[go: up one dir, main page]

MXPA05006003A - Dihidrofenantridinosulfonamidas sustituidas. - Google Patents

Dihidrofenantridinosulfonamidas sustituidas.

Info

Publication number
MXPA05006003A
MXPA05006003A MXPA05006003A MXPA05006003A MXPA05006003A MX PA05006003 A MXPA05006003 A MX PA05006003A MX PA05006003 A MXPA05006003 A MX PA05006003A MX PA05006003 A MXPA05006003 A MX PA05006003A MX PA05006003 A MXPA05006003 A MX PA05006003A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
sulfonyl
phenol
ethyl
arh
mmol
Prior art date
Application number
MXPA05006003A
Other languages
English (en)
Inventor
Fay Moore William
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32474616&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA05006003(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MXPA05006003A publication Critical patent/MXPA05006003A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de las formulas (I)) o (II) que tienen la estructura (ver formulas (I) y (II)) o una sal farmaceuticamente acceptable de el que son utiles para el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades y son particularmente utiles en el tratamiento de aterosclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, diabetes tipo II, y enfermedades autoinmunes como esclerosis multiple y artritis reumatoide.

Description

DIHIDROFENANTRIDINOSULFONAMIDAS SUSTITUIDAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con ligandos para el receptor de estrógeno (RE) y se relaciona específicamente con dihidrofenantridinosulfonamidas útiles para el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades y son particularmente útiles en el tratamiento de aterosclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, diabetes tipo II, y enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
La capacidad de los ligandos para el receptor de estrógeno para inhibir la expresión del gene inflamatorio que produce una reducción de citocinas, guimiocinas, moléculas de adhesión y enzimas inflamatorias ofrece un medio para tratar el componente inflamatorio de las enfermedades como aterosclerosis, infarto de miocardio (IM) , insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) , enfermedad intestinal inflamatoria y artritis. Otras indicaciones terapéuticas potenciales para este tipo de moléculas incluyen diabetes tipo II (Cefalu, J Womens Health & Gender-based Med. , 2001, 10, 241 & Yuan et al., Science, 2001, 293, 1673), osteoartritís (Pelletíer et al., Arthr. & Rheum. , 2001, 44:1237 y Felson et al., Curr Opinión Rheum, 1998, 10, 269) asma (Chin-Chi Lin et . al . , Immunol . Lett. , 2000, 73, 57), enfermedad de Alzheimer (Roth, ?. et . al . , ; J. Neurosci . Res., 1999, 57, 399) y enfermedades eautoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
Un componente común de estas condiciones inflamatorias crónicas es la infiltración de leucocitos polimorfonucleares y monocitos en el sitio de la lesión a través de la expresión aumentada de citocinas y moléculas de adhesión responsables de su reclutamiento. La sobreproducción de la citocina interleucina (IL-6) ha sido asociada con estados de inflamación crónica (Bauer M. A., Herrmann F . , Ann. Hematol., 1991, 62, 203) . La síntesis del gene de IL-6 es inducida por el factor de transcripción, el factor nuclear ?? (FN-??) . La interferencia en este paso en el proceso inflamatorio puede regular eficazmente el proceso proliferativo controlado que ocurre en estas condiciones crónicas .
En las células endoteliales , 17 -estradiol (E2) inhibe la actividad del informante del NF-?? inducida por IL-?ß y la expresión de IL-6 en una forma que depende del RE (Kurebayashi S. et. al., J. Steroid Bioche . Molec. Biol . , 1997, 60, 11) . Esto se correlaciona con la acción antiinflamatori de E2 in vivo como se confirma en diferentes modelos de animales de inflamación. En los modelos de aterosclerosis, se demostró que E2 protege la integridad y la función de las células endoteliales y que reduce la adhesión de los leucocitos y la acumulación intima (Adams, M. R. et al., Arterío. , 1990, 1051, Sullivan, T. R. et al. J. Clin. Invst., 1995, 96, 2482, Nathan, L. et . al., Círc. Res., 1999, 85, 377) . También se han demostrado efectos similares del estrógeno sobre la pared vascular en modelos de animales de infarto de miocardio (Delyani, J. A. et al., J. Molec . Cell . Cardiol., 1996, 28, 1001) e insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha demostrado clínicamente que la terapia de reemplazo de estrógeno (TRE) reduce el riesgo de mortalidad en pacientes con ICC (Reis et . al., J. Am. Coll. Cardio., 2000, 36, 529) e IM (Grodstein, F. et . al., Ann. Int. Med. , 2000, 133, 933, Alexander et . al., J\ Am. Coll. Cardio., 2001, 38, 1 y Grodstein F. et . al., Ann. Int. Med, 2001, 135,1) . En la TRE, los estudios clínicos demostraron una influencia de E2 sobre la reducción en la producción de ß-amiloide 1-42 (Ap42) , un péptido central para la formación de placas seniles en la enfermedad de Alz eimer (Schonknecht , P . et . al., Neurosci. Lett., 2001, 307, 122) .
Sin embargo, 17-yff-estradiol también estimula fuertemente la expresión de creatina cinasa. Por lo tanto, en la TRE se han demostrado algunos efectos colaterales potenciales, por ejemplo un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares en el primer año de uso (Hulley, S. et . al., J. Am. Med. Assoc. , 1998, 280, 605) asi como efectos proliferativos sobre el tejido uterino y mamario .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invenció proporciona di idrofenantridinosulfonamidas sustituidas representadas por las fórmulas generales (I) y (II) que son útiles para el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades y son particularmente útiles en el tratamiento de aterosclerosis , infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, diabetes tipo II, y enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
Esta invención proporciona compuestos novedosos de las fórmulas (I) y (II) que tienen la estructura en donde Ra, R2í R3, R4, Ra, ¾o, ½, R-12/ Ru, y R15 son cada uno independientemente, hidrógeno, R17, monofluoroalguilo, monofluoroalquenilo, aril-Ra6-f heteroaril-R16- , hidroxialquilo, HO-Ris-, Ri7-X-Ris-, HS-R16-, Ri7-S(0)-, R17-S(0)2-, R17-S03-, R17-S (0)2NR-, -N(R)2, -NR-C (NH2) =NR, ciano, nitro, halógeno, -0R, -SR, -SO3R, -S (O) 2N(R) 2( -C(0)R, -C(R)=N-OR, -C(N¾)=NR, -C02R, -OC(0)R, o -C (0)N (R) 2 o se toman junto con Rp+1 o Rp.a unidos con un grupo -alquileno-, o -X-alquileno-; R5 es hidrógeno, R17, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-Rig-, heteroaril-Ri6- , hidroxialquilo, HO-Rie-, Ri7-X-RiS-, HS-R16-, -CR(O), -C02R, o -C(0)N(R)2; o Rs puede tomarse junto con Rs o R7 y unirse con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-; R6 es hidrógeno, Ri7, monofluoroalquilo , monofluoroalquenilo, aril-RiG-, heteroaril-Ri6- , hidroxialquilo, HO-Ri6-, R17-X-RiS-, HS-Ris-, -CR(O), -C02R, o -C(0)N(R)2; o Rg puede tomarse junto con R5 o R7 y unirse con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-; R13 es R, R17-X-Ri6-, R17-S(0)-; RX7-S(0)2-, -S03R, -S(0)2N(R)2, o D-glucuronidato; Ri6 es -alquileno-, -cicloalquileno- , -alquileno-X-alquileno- , -alquileno-X-cicloalquileno-, -cicloalquileno-X-alquileno- , o -cicloalquileno-X-cicloalquileno- ; Ri7 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenil-X-alquileno- , cicloalquenil-X-alquileno- , o perfluoroalquilo; R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, monofluoroalquilo , perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi- (C2-C3) alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NH2/ alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo ; o cuando un átomo contiene dos grupos R, los grupos R pueden tomarse juntos ligados con un grupo -alquileno- ; X es 0, -NR- , -S(0)m-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, o -C (0)NR- ; m es 0, 1, o 2 ; p es 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 13, o 14; ¾1/ ¾2/ ¾3 R-24/ R-27/ ¾8/ ¾S / ¾0( ¾1; ¾3 / ¾4 / Y ¾5 SOT1, independientemente, hidrógeno, R17, monofluoroalquio , monofluoroalquenilo , aril-Rls-, heteroarilo-Ri6- , hidroxialquilo , HO-Ris-, iv-Y-Ris-, HS-Ris-, R17-S(0)-, R17-S(0)2-, R17-S03-, R17-S (O) 2NR- , -N(R)2, -NR-C (NH2) =NR, ciano, nitro, halógeno, -0R, -SR, -SO3R, -S(0)2N(R)2, -C(0)R, -C(R)=N-OR, -C( H2)=NR, -C02R, -0C(O)R, o -C(0)N(R)2; o se toman juntos con Rq+i o Rg-a unido con un grupo -alquileno-, o -Y-alquileno; R25 es hidrógeno, R17, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R16-, heteroaril-R16- , hidroxialquilo, H0-R16-, R17-Y-R1S-, HS- ie-, -CR(0), -C02R, o -C(0)N(R)2; o R25 puede tomarse junto con R2e o R27 y ligarse con un grupo -alquileno- o -?-alquileno- ; R2S es hidrógeno, Ra7, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-Rie-, heteroaril-R16- , hidroxialquilo, HO-Ra6-, Ri7-Y-Rls-, HS-Ris-, -CR(O), -C02R, o -C(0)N(R)2; o R2e puede tomarse junto con R25 o R27 y unirse con un grupo -alquilene- o -Y-alquileno- ; R32 es R, R17-Y-Ris-, R17-S(0)-, Ri7-S(0)2-/ -S03R, -S(0)2N(R)2/ o D-glucuronidata; Y es O, -NR-, -S(0)n-, -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, o -C(0)NR-; n es 0, 1, o 2; q es 22, 23, 25, 27, 28, 29, 32, 33, o 34; El término "alquilo", empleado solo, se define aquí, a menos que se diga lo contrario, como un grupo hidrocarburo saturado monovalente de cadena recta (de Ca-C2o) o de cadena ramificada (de C3-C20) · Ejemplos de grupos hidrocarburo saturado incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Se prefiere que los grupos alquilo de cadena recta tengan de 1 a 6 átomos de carbono, y que grupos alquilo ramificados tengan de 3 a 8 átomos de carbono.
El término "alquenilo", empleado solo, se define, salvo que se diga lo contrario, como un grupo hidrocarburo monovalente de cadena recta (de C2-C2o) o de cadena ramificada (de C3-C2o) que contiene al menos un enlace doble. Esos grupos alquenilo de hidrocarburo pueden ser mono o poliinsaturados, y pueden existir en configuraciones de E o Z. Los compuestos de esta invención incluyen todas las configuraciones de ? y Z posibles. Ejemplos de grupos alquenilo de hidrocarburo mono o poliinsaturados incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2 -isopentenilo, butadienilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4-pentadienilo, 3 - (1 , 4-pentadienilo) y homólogos superiores, isómeros y similares. Se prefiere que los grupos alquenilo de cadena recta tengan de 2 a 7 átomos de carbono, y que los grupos alquenilo ramificados tengan de 3 a 8 átomos de carbono .
El término "alquinilo" empleado solo, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, . como un grupo hidrocarburo monovalente de cadena recta (de C2-C2o) o de cadena ramificada (de C3-C2o) que contiene al menos un enlace triple. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como etinilo, 1-propinilo, 1- (2-propinilo) , 3-butinilo, y homólogos superiores, isómeros y similares. Se prefiere que los grupos alquinilo de cadena recta tengan de 2 a 7 átomos de carbono, y que los grupos alquinilo ramificados tengan de 3 a 8 átomos de carbono.
El término "alquileno" empleado solo o en combinación con otros términos, se define, aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo hidrocarburo bivalente de cadena recta (de Ci-C0) o de cadena ramificada (de C2-C20) derivado de un alcano; o -un grupo hidrocarburo bivalente de cadena recta o de cadena ramificada (de C2-C2o) derivado de un alqueno. Esos grupos alquileno de hidrocarburo pueden ser totalmente saturados, o mono o poliinsaturados y pueden existir en las configuraciones de E o Z . Los compuestos de esta invención incluyen todas la configuraciones de E y Z posibles. Ejemplos de grupos alquileno de hidrocarburo saturados e insaturados incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos bovalentes tales como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH=CH-, -CH=CHCH=CH- , vinilideno, y homólogos superiores, y isómeros y similares. Las cadenas de alquileno preferidas tienen de 2 a 7 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aqui, a menos que se indique lo contrario, como un grupo hidrocarburo saturado monovalente monociclico, biciclico, tricíclico, fusionado, en puente, o espiro de 3 a 10 átomos de carbono, en donde los átomos de carbono están ubicados dentro o fuera del sistema del anillo. Todas las posiciones del anillo adecuadas del grupo cicloalquilo pueden unirse covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro [4.5] decanilo, y homólogos, isómeros y similares.
El término "cicloalquenilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo hidrocarburo insaturado monovalente monociclico, biciclico, tricíclico, fusionado, en puente, o espiro de 3 a 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble, en donde los átomos de carbono están ubicados dentro o fuera del sistema del anillo . Todas las posiciones del anillo adecuadas del grupo cicloalquenilo pueden unirse covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como ciclopropenilo, ciclopropenilmetilo ciclobutenilo , ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexenílmetilo , ciclohexeniletilo, cícloheptenilo , norbornenilo, y homólogos, isómeros, y similares.
El término "cicloalquileno", empleado solo, se define aquí a menos que se indique lo contrario, como un grupo bivalente de 3 a 10 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo, monocíclico, , bicíclico, tricíclico, fusionado, en puente o espiro. Esos grupos cicloalquileno de hidrocarburo pueden ser totalmente saturados, o nomo o poliinsaturados y pueden existir en las configuraciones de E o Z. Los compuestos de esta invención incluyen todas las configuraciones de E y Z posibles. Todas las posiciones del anillo adecuadas del grupo cicloalquileno pueden unirse covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de grupos cicloalquileno de hidrocarburo saturado e insaturado incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos bivalentes tales como ciclopropileno, ciclopentileno, cíclohexileno , ciclohexenileno, trans-decahidronaftalenileno, espiro [3.3] heptenileno, y homólogos superiores, isómreso y similares . Los términos "halo" o "halógeno" empleados solos o en combinación con otros términos, se definen aquí, a menos que se indique lo contrario, como un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "monofluoroalquilo" empleado solo, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo hidrocarburo saturado monovalente de cadena recta (de Ca-C10) o de cadena ramificada (de C3-C10) que contiene solamente un átomo de flúor. Ejemplos de grupos monofluoroalquilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como as -CH2P, -CH2CH2F, CH (CH3) CH2CH2F, y homólogos superiores, isómeros y similares. Las longitudes de cadena preferidas son de 1 a 6 átomos de carbono para las cadenas rectas y de 3 a 8 átomos de carbono para las cadenas ramificadas.
El término "monofluoroalquenilo" , empleado solo se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo hidrocarburo insaturado monovalente de cadena recta (de C2-C110) o de cadena ramificada (de C3-C10) , que contiene solamente un átomo de flúor y al menos un enlace doble. Ejemplos de grupos monofluoroalquenilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como -CH=CH2FÍ -CH2CH=C¾F, -CH=CHCH2F, -C(CH3)=CHF y homólogos superiores, isómeros y similares. Las longitudes de cadena preferidas son de 2 a 7 átomos de carbono para las cadenas rectas y de 3 a 8 átomos de carbono para las cadenas ramificadas.
El término "perfluoroalquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo hidrocarburo saturado monovalente de cadena recta (de Ci-Ci0) o de cadena ramificada (de C3-C10) que contiene dos o más átomos de flúor. Ejemplos de grupos perfluoroalquilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como trifluorometilo, -CH2CF3, -CF2CF3, and -CH(CF3)2, y homólogos, isómeros y similares. Las longitudes de cadena preferidas son de 1 a 7 átomos de carbono para cadenas rectas y de 3 a 8 átomos de carbono para cadenas ramificadas.
El término "arilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo carboxllico aromático de 5 a 20 átomos de carbono, que puede ser un solo anillo (monocíclico) o varios anillos (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o unidos covalentemente . Todas las posiciones del anillo adecuadas del grupo arilo pueden estar unidas covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de grupos arilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo y similares. Se prefiere que el grupo arilo contenga de 6 a 14 átomos de carbono .
El término "arilalquilo" empleado solo o en combinación con otros términos se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo arilo, definido anteriormente aqui, sustituido adecuadamente en una posición del anillo abierto con un grupo alquilo en donde la cadena de alquilo es un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta (de Cx-Cs) o de cadena ramificada 8de C2-C ) . Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3 -fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo , y homólogos, isómeros y similares.
El término "heteroarilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un sistema de anillo heterocíclico aromático de 5 a 20 átomos, que pueden ser un solo anillo (monociclico) o varios anillos (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o unidos covalentemente . Los anillos pueden contener de uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno (N) , oxígeno (O) , o azufre (S) , en donde el átomo de nitrógeno o azufre optativamente se oxidan, o el átomo de nitrógeno optativamente se sustituye o se cuarterniza. Todas las posiciones del anillo adecuadas del grupo heteroarilo pueden unirse covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de grupos hetaroarilo incluyen, en forma no taxativa, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, N-metilpirrol , pirazol, N-metilpirazol , imidazol, N-metilimidazol , oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, ??-tetrazol, 1-metiltetrazol , 1 , 3 , 4-oxadiazol , 1H-1, 2 , 4-triazol , 1-metil-l, 2 , 4-triazol , 1 , 3 , 4 -triazol , 1-metil-l , 3 , 4-triazol , piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, bencisoxazol , benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzo [b, d] furano, dibenzo [b, d] tiofeno, bencimidazol , N-metilbencimidazol , indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirina, pteridína, 9H-carbazol, ß-carbolina y similares.
El término "heteroarilalquilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo heteroarilo, definido anteriormente aquí, sustituido adecuadamente en cualquier posición del anillo abierto con un grupo alquilo, en donde la cadena de alquilo es un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta (de Ci-C3) o de cadena ramificada (de C2-C7) . Ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como furanilmetilo, tieniletilo, indolilmetilo, y similares .
Los grupos químicos heteroarilo , definidos anteriormente aquí, también incluyen anillos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados. Ejemplos de grupos heteroarilo saturados o parcialmente saturados incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como azetidilo, 1, 4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo , dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihídrobenzotienilo, dihidrobezoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo , dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo , dihidroquinolinilo , dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolílo, dihidrotiazolilo, di idrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1 , 4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y similares.
El término "acilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un alquilo, un grupo arilalquilo, hetaroarilalquilo, hidrocarburo monovalente de cadena recta (de C2-C10) , o de cadena ramificada (de C4-Cn) ; en donde el átomo de carbono, unido covalentemente unido a la estructura química definida, se oxida hacia el estado de oxidación de carbonilo.. Esos grupos hidrocarburo pueden ser mono o poliinsaturados , y pueden existir en las configu aciones de E o Z. Los compuestos de esta invención incluyen todas las configuraciones de E y Z posibles. Ejemplos de grupos acilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como acetilo, propionilo, butirilo, 3 , 3-dimetilbutirilo, trifluoroacetilo, pivaloilo, hexanoilo, hexenoilo, decanoilo, benzoilo, nicotinilo, isonicotinilo, y homólogos, isómeros, y similares .
El término "hidroxialquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un hidrocarburo de cadena recta (de Ci-Ci0) , sustituido en el extremo con un grupo hidroxilo. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen grupos químicos tales como C¾OH, -CH2CH20H, -CH2CH2CH2OH, y homólogos superiores.
El término "alcoxi" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un hidrocarburo de cadena recta (de Ci-Cio) o de cadena ramificada (de C3-Cao) enlazado en forma covalente a un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como metoxi, etoxi , isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi , decanoxi, y homólogo, isómeros y similares .
Los términos "ariloxí" o "heteroariloxi" empleados solos o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, son grupos arilo o heteroarilo, definidos anteriormente aquí, que además están enlazados covalentemente a un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos ariloxi o heteroariloxi incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como CsH50-, 4-piridilo-0- , y homólogos, isómeros y similares.
El término "carbonilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, salvo que se indique lo contrario, como un grupo de un carbono bivalente que además está enlazado a un átomo de oxígeno con un enlace doble. Un ejemplo es · El término "alcoxicarbonilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo alcoxi, definido aquí anteriormente, que además está enlazado a un grupo carbonilo para formar un grupo éster. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, decanoxicarbonilo y homólogos, isómeros y similares .
El término "alquiltio" empleado solo o en combinación con otros términos se define aquí, a menos que se indique lo contrario, como un grupo hidrocarburo de cadena recta (de Ci-C10) o de cadena ramificado (de C3-C10) enlazado en forma covalente a un átomo de azufre. Ejemplos de grupos alquiltio incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como metiltio, etiltio, isopropiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, decaniltio, y homólogos, isómeros y similares. Se prefiere que los grupos alquiltio de cadena recta tengan de 1 a 6 átomos de carbono y que los grupos alquiltio ramificados tengan de 3 a 8 átomos de carbono.
Los términos "ariltio" o "hetaroariltio" empleados solos o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario, son grupos arilo o heteroarilo, definidos anteriormente, que además están unidos en forma covalente a un átomo de azufre. Ejemplos de grupos ariltio o heteroariltio incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como C5H5S-, 4-pírídilo-S- ,y homólogos, isómeros y similares.
Los términos "alcoxialquilo" o "alquiltioalquilo", empleados o en combinación con otros términos, son un grupo alcoxi o alquiltio, definidos aqui, que además están enlazados en forma covalente a un hidrocarburo de cadena recta (de CI-QLO) no sustituido o de cadena ramificada (de C2-C10) no sustituido. Ejemplos de grupos alcoxialquilo o alquiltioalquilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como metoximetilo, metiltioetilo, etiltioetilo, isopropiltiometilo, sec-butiltioetilo, CH2CH (CH3) 0CH2CH3 , y homólogos, isómeros y similares. Se prefiere que los grupos alcoxialquilo o alquiltioalquilo de cadena recta tengan de 1 a G átomos de carbono, y que los grupos alcoxialquilo o alquiltioalquilo de cadena ramificada tengan de 3 a 8 átomos de carbono .
Los términos "ariloxialquilo" , "hetaroariloxialquilo" , "ariltioalquilo" o "hetaroariltioalquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, son grupos ariloxi, hetaroariloxi , ariltio o hetaroariltio, definidos anteriormente, que además están enlazados en forma covalente a un hidrocarburo de cadena recta (de C1-C10) no sustituido o de cadena ramificada (de C2-Ci0) no sustituido. Ejemplos de grupos ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, o heteroariltioalquilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como C6H50CH2-, CeH5OCH(CH3) 4-piridil-0-CH2CH2-, C6H5SCH2-, CSH5SCH (CH3) - , 4-piridil-S-CH2CH2- y homólogos, isómeros y similares. Se prefiere que los grupos ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, o heteroariltioalquilo tengan de 1 a 6 átomos de carbono, y que los grupos ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, o heteroariltioalquilo tengan de 3 a 8 átomos de carbono.
El término "alquilamino" empleado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, es un grupo con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena recta (de Ci-C6) no sustituida definido aquí anteriormente o un grupo cicloalquilo (de C3-C8) no sustituido definido anteriormente. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como -NH(CH3), NH(CH2CH3), -NH-ciclopentilo y homólogos y similares.
El término "dialquilamino" empleado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, es un grupo con dos grupos alquilo independientes, en donde los grupos alquilo son grupos alquilo de cadena recta (de C1-C6) no sustituido definidos anteriormente o grupos cicloalquilo (de C3-C8) no sustituidos definidos anteriormente aquí. Dos grupos pueden unirse para formar un grupo -alquileno- (de Cx-Ce) no sustituido. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como -N(CH3)2, -N (C¾CH3) 2, , y homólogos y similares.
El término "alquilaminoalquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, es un grupo alquilamino, definido anteriormente aqui, que además está enlazado en forma covalente a un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilaminoalquilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como -CH2NH(CH3), -CH2CH2NH(CH2CH3) , -CH2CH2C¾NH (CH2CH3) , y homólogos, y similares .
El término "dialquilamino" empleado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, es un grupo dialquilamino, definido anterioremente aquí, que además está enlazado en forma covalente a un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono . Ej emplos de grupos alquilaminoalquilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como -CH2N(C¾)2, -CH2C¾N (CH2CH3) 2, CH2CH2CH2NCH3 (CH2CH3) , y homólogos y similares.
Los términos "alquílaminocarbonilo" o "dialquilaminocarbonilo" , empleados solos, o a menos que se indique lo contrario, son grupos alquilamino o dialquilamino, definidos anteriormente aquí, que además están enlazados en forma covalente a un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos alquílaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo incluyen, en forma no taxativa, grupos químicos tales como -C (0) NH (C¾) , -C (0) N (CH2CH3) 2 , C (O) NCH3 (CH2CH3) , y homólogos y similares.
Cada uno de los términos precedentes (por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo) incluye formas no sustituidas, monosustituidas y polisustituidas del radical o grupo indicado. Los sustituyentes para cada tipo de grupo se proporcionan a continuación.
Los sustituyentes para el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquileno, cicloalquileno, la porción de alquilo de los anillos de arilalquilo y heteroarilalquilo, heterocíclico saturado o parcialmente saturado y grupos acilo o carbonilo, empleados solos o en combinación con otros términos, se seleccionan del grupo formado por -R' , OR' , =0, = R' , =N-0R' , -NR'R", -SR' , halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -0C(0)R', -C02R' , -C (O) NR'R", -0C(0)NR'R'\ -NR"C(0)R', -NR"C02R', -NR' C (0) NR' R" , -NH-C (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", ciano, y nitro; en donde R' o R" son cada uno, independientemente, hidrógeno, grupos alquilo (de Ci~Ce) no sustituido, cicloalquilo (de C3-C7) no sustituido, arilo, aril-alquilo (de C1-C3) , ariloxi-alquilo (de Cx-C3) , ariltio-alquilo (de Ci-C3) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (de Ci~C3) , heteroariloxi-alquilo (de C1-C3) , o heteroariltio-alquilo (de Ci-C3) ; o si optati amente se toman j ntos pueden unirse a un grupo -alquileno- para formar un anillo .
Los grupos arilo o hetaroarilo, empleados solos o en combinación con otros términos, pueden ser optativamente mono, di o trisustituidos con sustituyentes que se seleccionan del grupo formado por -R' , -0R' , -SR' , -C(0)R', -C02R' , -alcoxialquilo, alcoxialquiloxi , ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi , -NR'R", alquilaminoalquilo , dialquilaminoalquilo, idroxialquilo, -S(0)R', -S(0)2R', -S03R' , -S(0)2NR'R", -CO2R' , -C (O) NR'R", -OC (O) R' R" , -NR"C(0)R', NR"C02R' , -NR'C (O) R'R" , -NH-C (N¾) =NH, -NR' C (N¾) =NH, -NH~ C(NH2)=NR', -S(0)R', y -S(0)2R'; en donde R' o R" son cada uno, independientemente, hidrógeno, grupos alquilo (de C -C6) , cicloalquilo (de C3-C7) , arilo, aril-alquilo (de , ariloxi-alquilo (de ¾-¾) , ariltio-alquilo (de Ci-C3) , heteroarilo, eteroaril-alquilo (de C1-C3) , heteroariloxi-alquilo (de C1-C3) , o heteroariltio-alquilo (de Ca-C3) ; o si se toman juntos pueden unirse a un grupo -alquileno- para formar un anillo.
Una prodroga se define como un compuesto que puede convertirse in vivo mediante el metabolismo enzimático o no enzimático in vivo (por ejemplo hidrólisis) en un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) ; en donde Ri3 o R32, respectivamente es un átomo de hidrógeno .
Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo asimétrico, y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, que por lo tanto pueden dar origen a isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros . Si bien se muestra con respecto a la composición estereoquímica de la Fórmula (I) o (II) , la presente invención incluye esos isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros (isómeros geométricos) ; asi como estéreo!someros R y S racémicos y resueltos, enantioméricamente puros; asi como otras mezclas de estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de ellos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura mediante procedimientos conocidos para los expertos en el arte, e incluyen, en forma no taxativa, la formación de sales diasteroméricas, la resolución cinética, y la síntesis asimétrica. Se entiende también que esta invención abarca todos los regioisómeros posibles, y mezclas de ellos, que pueden obtenerse en forma pura mediante procedimientos de separación comunes conocidos para los expertos en el arte e incluyen, en forma no taxativa, cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, y cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Los compuestos de la presente invención pueden contener isótopos de átomos con fines de diagnóstico, terapéuticos, o metabólicos . Esos isótopos pueden o ser o no radioactivos.
Los compuestos de esta invención incluyen racematos, enantiómeros , isómeros geométricos, o prodrogas de los compuestos que muestran las fórmulas (I) o (II) .
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) y de la Fórmula (II) con un grupo ácido pueden formarse a partir de bases orgánicas o inorgánicas. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metales, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos , por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio; o sales con amoníaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o trialquilamina inferior, por ejemplo, etil-terc-butil- , dietil-diisopropil- , trietil-, tributil- o dimetilpropilamina o una mono, di o trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina . Además se pueden formar sales internas. En forma similar, cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo básico, se pueden formar sales a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo se pueden formar sales a partir de ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, alcanforsulfónico , y ácidos farmacéuticamente aceptables conocidos similares .
Como se utiliza de acuerdo con esta invención, el término "que proporciona" con respecto a un compuesto o una sustancia abarcada por esta invención, significa administrar directamente ese compuesto o sustancia, o administrar una prodroga, un derivado, o un análogo que forma la cantidad eficaz del compuesto o la sustancia dentro del cuerpo. Esta invención también incluye proporcionar los compuestos de esta invención para tratar los estados de enfermedad que se revelan aquí que los compuestos son útiles para tratar.
Los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en donde : (A) el compuesto es de la fórmula (II) , en donde los sustituyentes restantes son los definidos anteriormente . Los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos de (A) en donde : (B) R32 es hidrógeno, en donde los sustituyentes restantes son los definidos anteriormente.
Los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos de (B) en donde: (C) R21 R22/ ¾3í ¾4< ¾7/ ¾8í ¾9/ ¾0J ¾1; ¾3 / ¾4 / ¾5 SOI1 Cada uno independientemente hidrógneno, R , aril-Rlg_ R17-Y-Ri6-, hidroxialquilo, HO-R -, halógeno, -OR, -COR, o -C02R; R25 y ¾6 son cada uno independientemente hidrógeno o R17; R es -alquileno- ; R es alquilo, arilo, heteroarilo, o perfluoroalquilo ; R es hidrógeno o alquilo; en donde los sustituyentes restantes son lo definido anteriormente .
Los compuestos más preferidos de esta invención incluyen aquellos en donde : (D) el compuesto tiene la fórmula (I) , en donde los sustituyentes restantes son los definidos anteriormente . Los compuestos más preferidos de esta invención incluyen aquellos de (D) en donde : (E) 13 es hidrógeno, en donde los sustituyentes restantes son lo definido anteriormente .
Los compuestos más preferidos de esta invención incluyen aquellos de (E) en donde : (F) Ra, R2, R3, R4, ?r Rs/ Rio, ¾i, ¾2, ¾4, y R s son cada uno independientemente, hidrógeno, R , aril-R16_, R17-X-Ras-/ hidroxialquilo, HO-R16-, halógeno, -0R, -COR, o -C02R; ¾ y ¾/ son cada uno independientemente, hidrógeno o R1?; R,, es -alquileno- ; R es alquilo, arilo, heteroarilo, o perfluoroalquilo; R es hidrógeno o alquilo; en donde los sustituyentes restantes son lo definido anteriormente .
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles, compuestos conocidos en la bibliografía o compuestos intermedios fáciles de preparar, empleando métodos sintéticos y procedimientos comunes conocidos para los expertos en el arte . Los métodos sintéticos y procedimientos comunes para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones o manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener fácilmente a partir de la bibliografía científica relevante o a partir de textos comunes del campo. Aunque no se limita a una o varias fuentes cualquiera, los textos clásicos tales como Smith, M. B . ; March, J. arch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed. ; John Wiley & Sons: New York, 2001; y Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. ; John Wiley & Sons : New York, 1999 son textos de referencia útiles y reconocidos de la síntesis orgánica conocidos para los expertos en el arte. Los siguientes esquemas sintéticos ilustran, pero no limitan, los procedimientos generales para la preparación de compuestos de la Fórmula (I) y de la Fórmula (II) . Un ejemplo de procedimiento general para la preparación de componentes de esas dihidrofenantridinas polisustituidas se muestra en los siguientes esquemas: ? (5) a. 5Li, solvente éter, -78 °C a temperatura ambiente; b. (3) a -78°C a temperatura ambiente; c. (3), piridina, 80°C; d, Cuando R13 es metilo: BBr3 , ciclohexeno, cloruro de metileno, 2 - 24 horas, o cuando 0R13 es carbonato: 1N NaOH, metanol (1:1), 75 °C, 12 horas .
En el esquema I, paso a, una fenantridina sustituida adecuadamente (1) , comercialmente disponible, conocida en la bibliografía, o preparada de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para preparación de esas fenantridinas, que incluyen los esquemas que se describen a continuación; en donde Rx a R10 definidos anteriormente aquí, reaccionan con un reactivo R5-Li, comercialmente disponible, conocido en la bibliografía, o preparado de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la formación de reactivos de litio, en solvente adecuado, tal como éter dietllico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o similares, a temperaturas de entre -78 °C y la temperatura ambiente. La sal de amida de litio (2A) reacciona in situ con un cloruro de sulfonilo sustituido adecuadamente (3) , comercialmente disponible, conocido en la bibliografía o preparado de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de esos cloruros de sulfonilo, que incluyen los esquemas VII, VIII, IX, X y XI que se describen a continuación, y ejemplificados en la sección experimental a temperaturas de entre -78 °C y la temperatura ambiente. Alternativamente, la dihidrofenantridina sustituida adecuadamente (2B) puede aislarse y reaccionar en un paso separado con un cloruro de sulfonilo adecuado (3) , como se describió anteriormente, en un solvente no reactivo, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloroformo, 1,2-dicloroetano , o generalmente diclorometano y similares, a temperaturas de entre -78 °C y la temperatura ambiente.
Un éter metílico (4) ; en donde i3 es un grupo metilo, se puede desmetilar en el paso d hacia el fenol correspondiente (5) poniendo en contacto (4) con tribromuro de boro en la presencia de un exceso de olefina o cicloolefina, tal como ciclohexeno, que actúa como un depurador de bromo y bromuro de hidrógeno, en un solvente halogenado adecuadamente tal como cloroformo, 1,2-dicloroetano , o diclorometano, y similares. Alternativamente, el éter de metilo (4) puede desmetilarse al fenol (5) poniendo en contacto (4) con tricloruro de boro, en la presencia de yoduros de amonio cuaternarios, tales como yoduro de tetrabutilamonio, en un solvente halogenado adecuadamente, tal como cloroformo, 1,2-dicloroetano, o diclorometano , y similares, a temperaturas de entre -78 °C y la temperatura ambiente durante dos a veinticuatro horas .
Si Ri3 es un grupo protector benzoilo o difenilmetilo, la remoción mediante técnicas de hidrogenólisis compatibles adecuadamente, conocidas en la bibliografía para efectuar esas transformaciones, tales como hidrógeno y 5% de catalizadores de paladio sobre carbono dan el fenol deseado (5) .
Si -0¾3 es un grupo carbonato, el tratamiento de (4) con una solución de hidróxido de sodio 1N en metanol generalmente a una temperatura de 40 °C a 75 °C, durante un periodo de tiempo, generalmente de doce horas, remueve el grupo protector para dar el fenol deseado (5) .
Esquema II (12) e. Pd(dppf)Cl2, 5% en moles, THF, NaOH 5N, 23°C-70°C, 6-12 horas; f. R6C0C1 o (R6CO)20, CH2C12, 2-12 horas; g. P0C13, acetonitrilo, 85°C, 3 horas, o ácido polifosfórico, 120°C/ 24-48 horas; h. NaBH4 (8 equivalentes), ácido trifluoroacético (2 equivalentes), THF, reflujo, 8-16 horas; i. (3), trietilamina, CH2C12, 4-48 horas; o (3), piridina, 80 °C; d. Cuando Ra3 es metilo: BBr3, ciclohexeno, diclorometano, 2-24 horas, o cuando OR13 es carbonato: NaOH 1N, metanol (1:1), 75°C, 12 horas.
En el Esquema II, paso e, una haloanilina adecuadamente sustituida (6) ; en donde W es un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo triflato (-OS02CF3) , comercialmente disponible, conocido en la bibliografía o preparado de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de esas haloanilinas o triflatos, que incluyen procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta solicitud; en donde ¾ a R4 son lo definido aquí anteriormente, reacciona con un ácido fenilborónico o éater sustituido adecuadamente (7) , comercialmente disponible, conocido en la bibliografía o preparado de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de esos ácidos fenilborónicos ; en donde R7 a R10 son lo definido anteriormente aquí, y R36 y R37 son independientemente hidrógeno o grupos alquilo de cadena recta inferior (de Ci-C4) o de cadena ramificada (de C3-C6) , tales como metilo, etilo e isopropilo, o donde R36 y R37 se toman juntos, un grupo pinacol, en la presencia de un catalizador de acoplamiento. La bifenilanilina (8) reacciona en el paso f con un cloruro de ácido o anhídrido, en donde Rs es lo definido anteriormente, en un solvente adecuado tal como cloroformo, 1, 2-dicloroetano, o diclorometano, y similares, optativamente en la presencia de un depurador de ácido tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o carbonato de potasio, y similares, y también optativamente en la presencia de un promotor o catalizador de acilación conocido, tal como 4- (N, N-dimetilamino) iridina a una temperatura de -20°C a la temperatura ambiente durante varias horas. En el paso g, el tratamiento de la bifenilamina acilada (9) con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo a 85 °C generalmente durante tres horas o el tratamiento con ácido polifosfórico (puro) a 120 °C generalmente durante 24-48 horas dio la fenantridina (1) . La fenantridina (1) puede reducirse en el paso h a la dihidrofenantridina correspondiente (10) con diferentes agentes reductores, tales como borohidruro de sodio en la presencia de un promotor o catalizador de ácido tal como ácido acético, o ácido trifluoroacético, y similares, y en un solvente adecuado, tal como tretrahidrof rano , a una temperatura elevada durante ocho a dieciséis horas. La dihidrofenantridina (10) puede ser conocida también en la bibliografía, o prepararse de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para preparar las dihidrofenantridinas mencionadas. La dihidrofenantridina (10) puede sulfonilarse a la sulfonamida (11) poniendo en contacto (10) con un cloruro de sulfonilo (3) en la presencia de un depurador de ácido tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina, y similares, en un solvente adecuado tal como cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, o dielorómetaño de 4 a 48 horas a temperatura ambiente. Alternativamente, la dihidrofenantridina (10) el cloruro de sulfonilo (3) pueden calentarse a 80 °C en piridina durante varias horas para dar la sulfonamida (11) . El fenol protegido puede desprotegerse al fenol (12) como se describió previamente en el paso d.
Esquema III j . Bromo en exceso agregado durante 7 horas, ácido acético, 50 °C; e. Pd(dppf)Cl2, 5% en moles, THF, NaOH 5N, 23°C-70°C, 6-12 horas. O k. tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0), 15% en moles, R2-B (OR36) (OR37) (2 equivalentes) (15), Na2C03 2M (3 equivalentes), 1,4-dioxano, 100°C, 1-6 horas; d. BBr3, ciclohexeno, dielorómetaño, -30 °C a temperatura ambiente, 2- 24 horas.
En el esquema III, la sulfonamida (13) puede bromarse en el paso j con bromo en exceso en ácido acético glacial a 50 °C para dar (14) , seguido por la reacción de Suzuki en los pasos e o k con (15) ; en donde R2 es lo definido aquí anteriormente, en la presencia de 1%-10% de un catalizador de acoplamiento, tal como un complejo de [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) en tetrahidrofurano con dos equivalentes de una solución de hidróxido de sodio 5 N a temperatura ambiente hasta 70°C durante 6-12 horas para dar (4A) . Alternativamente, (14) puede reaccionar con dos equivalentes de (15) en la presencia de 1%-15% de un catalizador de acoplamiento, tal como tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M en 1,4 dioxano a 100 °C durante 1-6 horas. El fenol protegido (4A) puede desprotegerse al fenol (5) como se describió anteriormente en el paso d.
Esquema IV (19) 1. KBr (1,2 equivalente), (NH4) 5??7024 · 4 ¾0 (1% en moles), perborato de sodio (1,1 equivalente); e. Pd(dppf)Cl2, 5% en moles, THF, NaOH 5N, 23°C-70°C, 6-12 horas, o k. tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0), 15% en moles, R2- B(0R3S) (OR37) (2 equivalentes) (15), Na2C03 2M (3 equivalentes), 1,4-dioxano, 100°C, 1-6 horas; f. ReCOCl o (R6CO)20, CH2C12, 2-12 horas; g. P0C13/ acetonitrilo, 85°C, 3 horas, o ácido polifosfórico, 120 °C, 24-48 horas; h. NaBH (8 equivalentes) , ácido trifluoroacético (2 equivalentes) , THP, reflujo, 8-16 horas; i. (3B) (Esquema VII), trietilamina, CH2Cl2, 4-48 hors; o (3B) (Esquema VII) , piridina, 80 °C; d. BBr3, ciclohexeno, diclorometano, 2-24 horas.
En el Esquema IV, paso 1, una anilina sustituida adecuadamente (16) en donde T es un átomo de yodo, o un grupo triflato (-OS02CF3) , comercialmente disponible, conocido en la bibliografía o preparado de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de esas haloanilinas o triflatos, que incluyen procedimientos ejemplificados en 1 sección experimental de esta solicitud; en donde Ri, R3 y R son lo definido aquí anteriormente, reacciona con bromuro de potasio, molíbdato de amonio tetrahidratado y perborato de sodio en ácido acético glacial a temperatura ambiente durante tres horas para dar la 4-bromoanilina correspondiente (17) . El acoplamiento de la haloanilina (17) con un ácido fenilborónico (7) definido aquí anteriormente, de acuerdo con los pasos descritos previamente e, f , g, h, i da la 2-bromo dihidrofenantridlnosulfonamida (18) . Un nuevo acoplamiento de (18) con el ácido borónico o éster (15) definido aqui anteriormente, de acuerdo con los pasos descritos previamente e o k da la dihidrofenantridinosulfonamida 2-sustituida (11A) . Los fenoles protegidos (11A) o (18) pueden desprotegerse hacia los fenoles (12) o (18) correspondientes como se describió previamente para el paso d.
Esquema V (19) 1. KBr (1,2 equivalentes), (NH4) 6Mo7024 · 4 H20 (1% en moles) perborato de sodio (1,1 equivalente); f. ReCOCl o (R6CO)20, CH2C12, 2-12 horas; g. P0C13, acetonitrilo, 85°C, 3 horas, o ácido polifosfórico, 120°C, 24-48 horas; h. NaBH4 (8 equivalentes) , ácido trifluoroacético (2 equivalentes) , THF, reflujo, 8-16 horas; i. (3B) , trietilamina , CH2C12, 4-48 horas; o (3B) (Esquema VII) , piridina, 80°C; d. BBr3 , ciclohexeno, diclorometano, 2-24 horas.
Como una alternativa al esquema IV, se puede emplear el esquema V en donde la bifenilamina preformada (20) se broma de acuerdo con el paso 1 descrito previamente, seguido por los pasos previamente descritos f, g, h, i y optativamente d para dar el fenol protegido (18) o el fenol desprotegido (19) .
Esquema VI m. Ri3-Z, base, solvente Una prodroga es un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) que puede facilitar la absorción, inhibir o facilitar el metabolismo, afectar la distribución, o alterar la excreción del agente farmacéuticamente activo. Una prodroga puede convertirse en la especie farmacéutica activa mediante transformaciones hidrolíticas , enzimáticas o metabólicas. En el Esquema VI, el fenol (5) deseado puede protegerse mediante la alquilación o acilación del fenol (5) para preparar (4) . Esto puede tener el propósito de una nueva elaboración sintética, o con el motivo de preparar prodrogas, metabolitos, o conjugados de (5) . En consecuencia, R3.3-Z en donde R13 es lo definido anteriormente y Z es un grupo saliente, tal como en forma no taxativa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo triflato (-0S02CF3) o anhídrido, o un grupo hidroxi (tal como la composición química de Mitsunobu) , reacciona en condiciones de alquilación o acilación con (5) , optativamente en la presencia de una base, tal como en forma no taxativa, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, trifenilfosfina o carbonato de potasio, y similares, y también optativamente en la presencia de un promotor o catalizador conocido, tal como 4- (N, -dimetilamino) piridina a una temperatura de -78 °C a 80 °C durante varias horas para dar el fenol protegido (4) .
Esquema VII (23) (3B) n. a. NaOH, cloroformato de etilo, agua, 12 horas, b. dimetilformamida, cloruro de tionilo, tolueno, 100°C, 12 horas; o. Ácido clorosulfónico (2 equivalentes), 0°C hasta temperatura ambiente, 12 horas.
En el esquema VII, paso n, un ácido sulfónico sustituido adecuadamente (22) , comercialmente disponible, conocido en la bibliografía, o preparado de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de esos ácidos sulfónicos, que incluyen procedimientos e emplificados en la sección experimental de esta solicitud; en donde R1X, R12 , ¾.4 y ¾5 son lo definido anteriormente aquí, reacciona con una base tal como hidróxido de sodio o potasio y un cloroformato de alquilo en agua durante hasta 12 horas, seguido por cloruro de tionilo en un hidrocarburo aromático tal como tolueno hasta 100 °C durante hasta 12 horas para dar el cloruro de sulfonilo correspondiente (3?) . Alternativamente, en el esquema VI, paso o, un anisol sustituido adecuadamente (23), disponible comercialmente, conocido en la bibliografía, o preparado de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de los anisóles mencionados, que incluyen procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta solicitud; en donde Ria, Ri2, R1 y R15 son los definidos anteriormente, reaccionan con dos equivalentes de ácido clorosulf nico a 0°C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante hasta 12 horas para dar el cloruro de sulfonilo correspondiente (3B) . Las estructuras (3A) y (3B) son realizaciones específicas de la estructura (3) y pueden sustituirse por el (3) más general en los esquemas donde corresponda .
Esquema VIII q (3B) p. H2S04/ 20% S03/ 100 °C; q. PCl5 o dimetilformamida, cloruro de tionilo, toluene, 100°C.
En forma similar, en el esquema VIII, paso p, el anisol (23) reacciona con un complejo de ácido sulfúrico concentrado y 20% de trióxido de azufre a 100 °C, seguido en el paso q por pentacloruro de fósforo o dimetilformamida y cloruro de tionilo en un hidrocarburo aromático tal como tolueno a 100 °C para dar también (3B) .
Esquema IX (3C) (27) r. 38-C02H, anhídrido trifluoroacético, ácido trifluoroacético, 0°C-5°C; s. a. óleo (18%-24%) , anhídrido trifluoroacético (2 equivalentes) , ácido trifluoroacético, 0°C-5°C, b. Na2C03, agua (para la formación de sales); t. dimetilformamida, cloruro de tionilo, tolueno, 100 °C, 12 horas .
En el esquema IX, paso r, un fenol sustituido adecuadamente (25) , comercialmente disponible, conocido en la bibliografía, o preparado de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de esos fenoles, que incluyen procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta solicitud; en donde u, Ri2/ ¾3/ ¾ y R15 son lo definido anteriormente, reacciona con un ácido orgánico, R38-C02H; en donde R38 es R definido anteriormente o R17-X-Ri8-, y anhídrido trifluoroacético o ácido trifluoroacético a una temperatura de 0°C a 5°C para dar el (26) correspondiente. El tratamiento de (26) en el paso s con óleo (18%-24%) y anhídrido trifluoroacético (2 equivalentes) en ácido trifluoroacético a una temperatura de 0°C a 5°C, seguido optativamente por carbonato de sodio o potasio en agua, da el ácido sulfónico libre o su sal de sodio o potasio (27) correspondiente. El tratamiento de (27) en el paso t con dimetilformamida y cloruro de tionilo en un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno hasta 100 °C durante hasta 12 horas da el cloruro de sulfonilo acilado (3C) . El grupo acilado (3C) es una realización especifica de la estructura (3) y puede sustituirse por el (3) más general cuando corresponda para formar fenoles protegidos y prodrogas de acuerdo con la Fórmula (I) · Esquema X (3) NaN02/ HCl, -10 °C; v. dióxido de azufre, cloruro de cobre ), ácido acético, HCl, -10°C - +10°C.
En el esquema X, paso u, una para-anisidina sustituida adecuadamente (28) comercialmente disponible, conocida en la bibliografía, o preparada de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de esas para-anisidinas , que incluyen procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta solicitud; en donde lx, R12, R13, R14 y R15 son lo definido aqui anteriormente, reacciona con nitrito de sodio y ácido clorhídrico a -10 °C para formar la sal de diazonio (29) correspondiente. El tratamiento de (29) en el paso v con dióxido de azufre y cloruro de cobre (I) en ácido acético y ácido clorhídrico a una temperatura de -10 °C a +10 °C da el cloruro de sulfonilo (3) correspondiente.
Esquema XI u. NaN02, HCl, -10 °C; v. dióxido de azufre, cloruro de cobre (I) , ácido acético, HCl, -10°C a + 10°C En forma análoga, los compuestos de la Fórmula (II) pueden prepararse después de que todos los esquemas precedentes con los materiales iniciales sustituidos apropiadamente y reactivos. En particular, siguiendo nuevamente los pasos u y v en el esquema XI, una meta-anisidina adecuadamente sustituida (30) comercialmente disponible, conocida en la bibliografía, o preparada de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de las meta-anisidinas mencionadas, que incluyen procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta solicitud, en donde R31, R32, R33, R34 y R35 son los definidos aquí anteriormente, reacciona con nitrito de sodio y ácido clorhídrico a -10 °C para formar la sal de diazonio (31) correspondiente. El tratamiento de (31) en el paso v con dióxido de azufre y cloruro de cobre (I) en ácido acético y ácido clorhídrico a una temperatura de -10°C a +10°C da el cloruro de sulfonilo (32) correspondiente. El cloruro de sulfonilo (32) puede sustituirse con el cloruro de sulfonilo (3) en cualquier esquema para dar los fenoles meta-sustituidos o fenoles protegidos correspondientes de la Fórmula (II) .
Esquema XII aa. Pd(0Ac)2, 2C03, bromuro de tetrabuti1amonio, THF, 60°C, 2 - 12h; bb. NHOAc, MeOH, 60°C; ce. Cuando 5 es hidrógeno, NaCNBH3, MeOH, 60°C, 12h; dd. - (+ ) -2-hidroxi-4- (2- metoxifenil) -5 , 5-dimetil-l , 3 , 2 -dioxafosforinano, 2-butanona; ee. (3) o (32) en donde R13 o R32 es metilo: trietilamina, C¾C12, 2 - 12h; ff. K2C03, DMF , 100°C, 12h; gg . Cuando R13 o R32 es metilo: BBr3 , ciclohexeno, dicloromet no , 2 - 24h.
En el Esquema XII, paso aa, un ácido arilborónico o éster sustituido adecuadamente (33) , comercialmente disponible, conocido en la bibliografía, o preparado de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de los ácidos arilborónicos o ésteres mencionados, que incluyen procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta solicitud; en donde L es un átomo de flúor o cloro, x a R4 y R36 y 37 son lo definido aquí anteriormente, en la presencia de un catalizador de acoplamiento, reacciona con una alquil aril cetona sustituida adecuadamente (34) , comercialmente disponible, conocida en la bibliografía, o preparada de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la preparación de las alquil aril cetonas mencionadas, que incluyen procedimientos e emplificados en la sección experimental de esta solicitud; en donde W y R6 a R10 son lo definido aquí anteriormente. La bifenilcetona (35) reacciona en el paso bb con una fuente de amonio, tal como cloruro de amonio o acetato de amonio, y similares, que están comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, en un solvente adecuado tal como metanol, tolueno, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano y similares, optativamente en la presencia de un catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico o p-toluenosulfonato de piridinio, seguido en un segundo paso ce por la reducción del compuesto intermedio imina con una fuente de hidruro aceptable, tal como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, o hidruro de diisobutilaluminio, o similares. El compuesto intermido imina puede aislarse o no aislarse. La base del conjugado de un R5 nucleófilo adecuado tal como metillitio, terc-butillitio y similares, puede sustituirse con la fuente de hidruro para dar una bifenilamina terciaria como el producto del paso ce. La bifenilamina (36) puede separarse en sus respectivos enantiómeros (36S) y (36R) sometiendo (36) a una separación quiral analítica, una resolución enzimática o química, o una síntesis enantioespecífica a de novo de (36S) o (36R) de acuerdo con métodos conocidos y establecidos en la bibliografía para la síntesis enantioespecífica de las aminas bencílicas . La resolución química del paso dd se lleva a cabo empleando un ácido quiral adecuado, comercialmente disponible o conocido en la bibliografía, de acuerdo con métodos conocidos y establecidos para la resolución de aminas bencílicas. La bifenilamina, como el racemato o enantioméricamente pura, luego reacciona en el paso ee con (3) o (32) o un anhídrido, en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, 1, 2-dicloroetano, o dielorómeta o, y similares, optativamente en la presencia de un depurador de ácido tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o carbonato de potasio, y similares, y también optativamente en la presencia de un promotor o catalizador de acilación conocido, tal como 4- (N,N-dimetilamino) iridina a -20°C hasta temperatura ambiente durante varias horas. En el paso ff, el tratamiento de la sulfonamida (37) con carbonato de potasio en ?,?-dimetilformamida a 100 °C durante 24-48 horas da la fenantridina (4) , u optativamente se puede calentar una solución con irradiación de microondas generalmente durante siete a diez minutos en solventes adecuados que conducen a reacciones asistidas por microondas. El fenol protegido puede desprotegerse en el paso gg al fenol (5) que se describió previamente.
Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades y en consecuencia son particularmente útiles en el tratamiento de aterosclerosis , infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, diabetes tipo II, osteoartritis , asma y cualquier otra enfermedad autoinmune en humanos u otros mamíferos que comprende administrar a un humano u otro mamífero una cantidad eficaz antiinflamatoria de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos representativos de esta invención se evaluaron en los siguientes procedimientos de ensayo farmacológicos comunes que demostraron la actividad antiinflamatoria para los compuestos de esta invención. Los procedimientos de ensayo usados y los resultados obtenidos se describen previamente a continuación.
Procedimientos de Ensayo : a) Células Matraces T-175 de 100% células HAECT-1 confluyentes (células endoteliales aórticas humanas inmortalizadas) se lavaron con 8 mi de HBSS (solución salina con tampón HEPES) y se infectaron durante cuatro horas con 6 mi de una dilución 1:10 del virus Ad5-wt-hERoc (un vector de transfección de adenovirus que media la expresión de ERa humano impulsada por el promotor de CMV) en un medio Basal de Células Endoteliales sin rojo de fenol (Clonetics, San Diego, California, Catálogo N° CC-3129) que contiene 0,25% de albúmina de suero bovino (EBM-BSA) . Después de cuatro horas las células se lavaron con EVM-BSA y se incubaron toda la noche en el mismo medio. Después de la incubación durante toda la noche, las células se lavaron con EBM-BSA y se infetaron durante 2 horas con 6 mi de una dilución 1:10 de Ad5-3x (NFKB) . El virus de Luc (vector de expresión de luciferasa de Adenovirus impulsado por 3 repeticiones del sitio 5' de MHC NFKB al promotor de timidina cinasa) en EBM-BSA. Después de dos horas, las células se lavaron y se incubaron a 34 °C durante 1 hora. Las células se luego se lavaron, se tripsinizaron, se contaron y se resuspendieron en 95% FBS/5% sulfóxido de dimetilo a una concentración de 4x10s células/ml, se congelaron como alícuotas de 1 mi o 5 mi en crio-frascos y se almacenaron a -150 °C. Las células control (sin infección con ER) se procesaron como anteriormente sin infección con el virus AD5-wt-hERa .
Procedimiento de Ensayo de IL-6 y Creatina Cinasa (CK) Células HAECT-1 infectadas con ER o células control se derritieron, se diluyeron 42x en EBM-BSA caliente, se colocaron en placas de 96 receptáculos a 0,1 ml/receptáculo y se incubaron durante 4 horas a 34 °C. Los compuestos del ensayo se agregaron a las células como materiales 2x en EBM-BSA que contienen 2 ng/ml de IL-?ß (R&D Systems) y las placas de 96 receptáculos se devolvieron al incubador (34 °C) . Después de 15-20 horas, alícuotas de 100 µ? de medios se removieron de las células y se ensayó su contenido de IL-6 usando un Estuche de ELISA de IL-6 humana BioSource . Las células posteriormente se lavaron con 300 µ? de solución salina con tampón de fosfato de Dulbecco y se Usaron en 50 µ? del Reactivo de Lisis de Cultivo de Células (Promega) . Se determinó luciferasa en un Luminómetro Wallac Víctor2 (Gaithersburg, D) usando 10 µ? de lisado y mezclando con 100 µ? del reactivo de Ensayo de Luciferasa Promega. Se determinó creatina cinasa a partir del índice de aumento en A340 después de agregar 100 µ? del reactivo de ensayo de CC (Sigma, cat . N° 47-10) al resto del lisado de células.
Análisis de Datos Para los cálculos de IC50 y EC50, los valores de IL-6 media, luciferasa o CC contra log10 de la concentración del compuesto se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros. El valor de EC50/IC50, "pendiente de Hill" , límites superiores e inferiores de la curva se estimaron en forma reiterada.
Ratones Ratones C57BL/6 sometidos a ovariectomía (16 g - 20 g) (Taconic) se separaron en grupos de ocho ratones cada uno. Después de 5-7 días de recuperación, se alimentó a los ratones con una dieta alimentaria o una dieta aterogénica (15,75% de grasa, 1,25% de colesterol y 0,5% de colato de sodio) (dieta Purina N°21539) . Se admimnistró EE o el compuesto del ensayo solamente en forma diaria mediante cebadura en un vehículo metilcelulosa/tween (0,1 mi por ratón) durante 5 semanas. Al final del período experimental, se recogió el hígado y se anotó el peso húmedo uterino .
II. Análisis del ARN Se preparó el ARN total del hígado usando el reactivo de Trizol (BRL) . La regulación del estrógeno y del compuesto de genes blanco de NF- ? se verificaron mediante la reacción en cadena de transcriptasa-polimerasa invertida en tiempo real (RT-PCR) usando un Sistema de Detección de Secuencias ABI PRISM 7700 de acuerdo con el protocolo del fabricante (Applieda Biosystems) . Los datos se analizaron usando el software Detector de Secuencias vi .7 (Applied Biosystems) y se normalizaron a GAPDH usando el conjunto de iniciadores de Applied Biosystems.
La siguiente tabla resume los resultados que se obtuvieron en los procedimientos de los ensayos farmacológicos comunes que se describieron anteriormente .
Tabla 1. Efectos de los compuestos ensayados sobre la expresión de RE/NF-KB, IL-6 y CC en células HAECT-l infectadas con Ad5-wt- ERa.
Ej emplo RE/NFKB Interleucina- 6 Creatina Cinasa N° IC50 Eficacia ic50 Eficacia C5o Eficacia (nM) (%) * (nM) (%) (nM) (%) 84 447 80 ND ND <35%al0uM 90 2550 108 ND ND <35%al0uM 94 382 105 ND ND <35%3?0µ? 95 678 89 ND ND <35%al0µM 99 ND** ND 341 139 ND ND 100 ND ND 6.9 196 ND ND 101 ND ND 1281 74 ND ND 102 ND ND 5.4 156 ND ND 103 ND ND 47 141 85 9 104 ND ND 171 43 9 105 ND ND 92 >100 32 17 106 ND ND 43 104 1418 22 107 ND ND 1329 79 110 20 108 ND ND 43 92 152 11 109 ND ND ND ND ND ND 110 ND ND 2340 38 954 -7 111 ND ND 22 114 102 33 112 ?? ND 175 100 337 1 113 ND ND 173 100 284 40 Ejemplo RE/NFKB Interleucina- 6 Creatina Cinasa N° IC50 Eficacia IC50 Eficacia EC50 Eficacia (nM) (%)* (nM) (%) (nM) (%) 114 ND ND 78 98 23 115 ND ND 81 102 102 16 116 ND ND 130 99 326 23 117 ND ND 104 101 40 8 118 ND ND 96 103 -16 119 ND ND 18 35 21 120 ND ND 6 153 10 121 ND ND 30 113 107 29 122 ND ND 464 37 805 14 123 ND ND 7 154 2 124 ND ND 224 19 624 4 125 ND ND 54 94 22 126 ND ND 40 99 661 61 127 ND ND ND ND ND ND *Los valores de eficacia están en relación con la inhibición (procedimiento de ensayo de RE/NF-KB O IL-6) o estimulación (procedimiento de ensayo de CC) que se observó con E2. ND = no determinado .
E2 inhibe la expresión de NF-?? e IL-6 en células HECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER con un valor de IC50 de 1 nM e induce la expresión de creatina cinasa en las mismas células con una potencia similare (5,8 nM) (Tabla 1) . En cambio, los compuestos de la presente invención inhiben potente y eficazmente la expresión de NF-?? e IL-6 en células HAECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER pero no inducen la expresión de CC (Tabla 1) en una forma que depende de RE . La capacidad de los compuestos de la presente invención de inhibir la expresión de NF-?? e IL-6 sin inducir la actividad de CC (Tabla 1) demuestra la actividad antiinflamatoria en la ausencia de la actividad estrogénica clásica.
Basado en los resultados obtenidos en los procedimientos de ensayo farmacológico comunes, los compuestos de la presente invención son compuestos antiinflamatorios selectivos que se describen aquí que son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias crónicas sin estimular la proliferación de células uterinas y mamarias que se halla en los estrógenos clásicos.
Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o inhibición de la osteoporosis y en la inhibición de desmineralización ósea, que puede derivar de un desequilibrio en la formación de nuevos tejidos óseos de un individuo y la resorción de tejidos más viejos, que lleva a una pérdida ósea neta. Ese agotamiento óseo deriva en una gama de individuos, particularmente en mujeres postmenopáusicas , mujeres que han sido sometidas a ovariotomía bilateral, aquellas que reciben o que han recibido terapias con corticosteroides prolongadas, aquellas que experimentan disgénesis gonadal, y aquellas que sufren síndrome de Cushing . Las necesidades especiales de huesos, que incluyen huesos dentales y orales, reemplazo, también se pueden enfrentar usando estos compuestos en individuos con fracturas óseas, estructuras óseas defectuosas, y aquellos que reciben cirugías relacionadas con los huesos y/o la implantación de prótesis. Además de las condiciones que se describieron anteriormente, estos compuestos se pueden utilizar en el tratamiento o la inhibición de osteoartritis , hipocalcemia, hipercalcemia, enfermedad de Piaget, osteomalacia, osteohalisteresis, mieloma múltiple y otras formas de cáncer que tienen efectos perjudiciales sobre los tejidos óseos.
Los compuestos de esta invención son también activos en el cerebro y en consecuencia son útiles para inhibir o tratar la enfermedad de Alzheimer, decadencia cognitiva, libido reducida, demencia senil, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, insomnio, esquizofrenia, e infertilidad. Los compuestos de esta invención son también útiles en el tratamiento y la inhibición del crecimiento de tejidos anormales benignos o malignos que incluyen glomerulosclerosis , hipertrofia prostática, leiomiomas uterinos, cáncer de mamas, escleroderma, fibromatosis , endometriosis , cáncer endometrial, síndrome de ovario policístico, pólipos endometriales , enfermedad mamaria benigna, adenomiosis, cáncer ovárico, melanoma, cáncer de próstata, cánceres del colon, cánceres del sistema nervioso central, tales como glioma o astioblastomia .
Los compuestos de esta invención son cardioprotectores y son antioxidanates , y son útiles en la reducción de los niveles de colesterol, triglicéridos , Lipoproteína (a) (Lp(a)) y lipoproteína de baja densidad (LDL) ; en la inhibición o el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, síndrome coronario agudo, enfermedad vascular periférica, restenosis, y vasoespasmo y en la inhibición de la lesión de las paredes vasculares producidas por eventos celulares que producen lesión vascular mediada inmune.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos asociadso con inflamación o enfermedades autoinmunes, que incluyen enfermedad intestinal inflamatoria (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis indeterminada) , artritis (artritis reumatoide, espondiloartropatías , osteoartritis , artritis soriásica, artritis juvenil) , pleuresía, isquemia/lesión de reperfusión (por ejemplo, ataque, rechazo de trasplantes, infarto de miocardio, etc) , asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, arteritis de células gigantes, prostatitis, uveitis, soriasis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y sepsis.
Los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento o la inhibición de trastornos oculares que incluyen cataratas, uveitis, y degeneración macular y en el tratamiento de condiciones de la piel tales como envejecimiento, alopecia, y acné .
Los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento o la inhibición de trastornos metabólicos tales como trastornos del metabolismo de lípidos, apetito (por ejemplo anorexia nerviosa y bulimia) , o diabetes tipo II .
Los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento o la inhibición de trastornos hemorrágicos tales como telangiectasia hemorrágica hereditaria, sangrado uterino disfuncional, y choque hemorrágico.
Los compuestos de esta invención son útiles en estados de enfermedad en los cuales la amenorrea es ventajosa, por ejemplo, leucemia, ablaciones endometriales , enfermedad renal o hepática crónica o enfermedades o trastornos de la coagulación.
Se entiende que la dosificación eficaz de los compuestos activos de esta invención pueden variar según el compuesto particular que se utilice, la forma de administración, la condición, y su severidad, la condición que se está tratando, asi como los diferentes factores físicos relacionados con el individuo al que se está tratando. Se proyecta que los compuestos de esta invención se administrarán en una dosificación diaria oral de 0,05 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal, preferentemente se administrarán en dosis divididas de dos a seis veces por día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayor parte de los mamíferos grandes, la dosificación diaria total es de 3,5 mg a 2100 mg, preferentemente de 3,5 mg a 5 mg. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total generalmente es de 3,5 mg a 2100 mg y puede ajustarse para proporcionar el resultado terapéutico óptimo.
Los compuetos de esta invención pueden formularse puros o con un portador farmacéutico para la administración, cuya proporción está determinada por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica farmacológica habitual . El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Un portador sólido puede incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes , agentes edulcorantes, lubricantes, solubilizantes , agentes de suspensión, rellenos, deslizantes, auxiliares para la compresión, ligantes, o agentes de desintegración de tabletas; también puede ser un material encapsulante . En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido .
Las formas de unitarias de dosificación sólidas o composiciones tales como tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas, polvos, y similares pueden contener un ligante portador sólido tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrador tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sucrosa, lactosa, o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo precedente, un portador líquido tal como un aceite graso. Otros diferentes materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la dosificación unitaria. Por ejemplo, las tabletas se pueden recubrir con laca, azúcar o ambas.
Se usan portadores líquidos en la preparación de formas de dosificación líquidas tales como soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores , emulsionadores , tampones, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmorreguladorcs . Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente los aditivos precedentes, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio); alcoholes, que incluyen alcoholes monohídrícos tales como etanol y alcoholes polihídricos tales como glicoles y sus derivados; lecitinas y aceites tales como aceite de coco fraccionado y aceite de araquis. Para la administración parenteral, el portador líquido también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones en forma líquida estéril para la administración parenteral . El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica liquida tal como un jarabe o un elixir puede contener, además de uno o más portadores líquidos y los ingredientes activos, un agente edulcorante tal como sucrosa, conservantes tales como metil y propil parabenos, un colorante o un agente colorante farmacéuticamente aceptable, o un agente saborizante tal como un saborizante de cereza o naranja.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden administrarse en forma intraocular o parenteral, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o suspensiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectableá estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida siempre que exista una inyectabilidad f cil. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene un portador líquido, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de ellos, y aceites vegetales. El portador líquido puede mezclarse adecuadamente con un surfactante tal como hidroxipropilcelulosa .
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía rectal o vaginal en la forma de un supositorio convencional. Para la administración mediante inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial , los compuestos de esta invención pueden formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que puede entonces utilizarse en la forma de un aerosol . Los compuestos de esta invención pueden administrarse en forma tópica, o también en forma transdérmica usando un parche trar-sdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, que es no tóxico para la piel, y permite la administración del agente para la absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El portador puede tomar numerosas formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles, y aparatos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas del tipo de aceite en agua o de agua en aceite. Las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo también pueden ser adecuados. Una variedad de aparatos oclusivos se puede utilizar para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros aparatos oclusivos son conocidos en la bibliografía.
A continuación se describe la preparación de compuestos representativos de esta invención. Se determinó que compuestos que se describen como homogéneos eran el 98% o más de un solo pico (exclusivo de los enantiómeros) mediante análisis cromatográfico de fase invertida analítica con una detección deradiación ultravioleta de 254 nM. Los puntos de fusión se informan sin corregir en grados centígrados. Los datos de radiación infrarroja se informan como números de onda a la absorción máxima, vmax, en centímetros recíprocos, cm"1. Los datos del espectro de masa se informan como la relación de masa a carga, m/z y para los datos del espectro de masa de alta resolución, se informan las masas calculadas y halladas experimentalmente, [M+H]+, para las fórmulas neutras M. Los datos de la resonancia magnética nuclear se informan como d en partes por millón (ppm) en el campo debajo del estándar, tetrametilsilano; junto con los parámetros del solvente, el núcleo y el campo. Las constantes de acoplamiento homonuclear espín-espin se informan como valores de J en hertz; y las multiplicidades se informan como un: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; q, quinteto; o br, ensanchado. Los elementos o grupos escritos en bastardilla son aquellos responsables de los corrimientos químicos. Las asignaciones de corrimientos químicos de 13C MR se hicieron mediante la comparación razonable con una determinación de asignaciones de corrimiento químico total para el Ejemplo 1, Paso a. Los rendimientos que se dan a continuación tienen propósitos informativos y pueden variar de acuerdo con condiciones experimentales y técnicas individuales.
EJEMPLO 1 Paso a) 5- [ (4-Metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina Una solución agitada de fenantridina (3,58 g, 20 mmol) en éter dietílico anhidro (20 mi) se enfrió a -30°C y se trató gota a gota bajo nitrógeno a través de una jeringa con una solución de 1,4 M metillitio en éter dietílico (14,5 mi, 20,3 mmol) . La solución amarilla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -78 °C y se trató con cluroro de 4-metoxibencensulonilo (4,12 g, 20 mmol) , como un sólido, en una sola alícuota. La mezcla de la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una hora, se vertió en hidróxido de sodio 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en secuencia con agua, una solución de ácido clorhídrico 1N, y una solución de cloruro de sodio acuosa, saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la ' fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó en vacío para dar un aceite amarillo crudo (5,3 g, 73%) . El aceite crudo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre una columna de Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con una mezcla de éter metil terc-butílico - hexano (15:85) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro desde una mezcla de éter dietílico - hexano dio el compuesto del título (2,02 g, 5,6 mmol, 28%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, punto de fusión 167°C- 169°C. MS [(+ESI), m/z] : 366 [M+H] +; IR (Sólido), vmax : 1595, 1585, 1495, 1430, 1330, 1260, 1160, 1080, 770, 720 cm"1; XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d: 7,77 (dd, , J = 7,6, 1,4 Hz , 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-4) , 7,43 (d, J~ = 7,6 Hz, 1H, ArH-10) , 7,42 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H, ArH-3) , 7,38 (td, J = 7,5, 1.4 Hz, 1H, ArH-2) , 7,23 (dd, J = 7,3, 1,1, Hz, 1H, ArH-7) , 7,17 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H, ArH-8) , 7,12 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH-9) , 6,94 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6') , 6,54 (ddd, J = 9,0, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5') , 5,42 (q, J" = 6,9 Hz, 1H, H-6) , 3,62 (s, 3H, -OC¾-4'), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; 13C NMR (125 MHz , DMSO-dff) d: 162,2 (s, 1C, ArC'-4'), 136,3 (s, 1C, ArC-6a) , 132,5 (s, 1C, ArC-4a) , 129,3 (s, 1C, ArC-10b) , 128,8 (s, 1C, ArC-4) , 128,6 (s, 2C, ArC-2',6'), 128,4 (s, 1C, ArC-1'), 128,3 (s, 1C, ArC-10a) , 128,2 (s, 1C, ArC-3), 128,1 (s, 1C, ArC-8), 127,5 (s, 1C, ArC-2), 127,4 (s, 1C, ArC-9) , 126,0 (s, 1C, ArC-7) , 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,1 (s, 1C, ArC-10) , 113,4 (s, 2C, ArC'-3',5'), 55,5 (s, 1C, -OC¾-4'), 53,9 (s, 1C, C-6) , 21,7 (s, 1C, -CH3-6); Experimentos adicionales (NOE, COSY, HSQC, HMBC) confirmaron asignaciones estructurales y corrimientos químicos; análisis calculado para C2iHasN03S: C, 69,02; H, 5,24; N, 3,83. Hallado: C, 69,19; H, 5,24; N, 3,82.
Paso b) 4- [ (6-Metilfenan.tridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una suspensión agitada de 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,73 g, 2,0 ramol) y ciclohexeno (3,28 g, 40 mmol) se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en dielorómetaño (12 mi, 12 mmol) . Después agitar durante cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con metanol (20 mi) y se diluyó con diclorometano . La mezcla se lavó en secuencia con una solución de carbonato de potasio acuosa, una solución de cloruro sodio acuosa, saturada, y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se levigó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó en vacío hacia un residuo crudo (1,0 g) . El residuo crudo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) con levigación de gradiente de entre 10% y 30% de éter metíl terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min. y dio, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro desde una mezcla de éter dietílico - hexano dio el compuesto del título (0,525 g, 1,5 mmol, 75%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, punto de fusión 196°C-198°C. MS [(-ESI), m/z] : 350 [M-H]-; IR (Sólido), vmax : 3360, 1600, 1585, 1430, 1325, 1150, 1080, 830, 730 cm"1; ¾ MR (500 MHz, DMS0-dff) d: 10,17 (br s, 1H, -OH-4') , 7,77 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, ArH-1) , 7,62 (dd, J" = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-4) , 7,47 (d, J" = 7,4 Hz, 1H, ArH-10) , 7,41 (td, J = 7,5, 1,5 Hz , 1H, ArH-3), 7,36 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-2) , 7,22 (dd, J = 7,3, 1,2, Hz, 1H, ArH-7) , 7,18 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H, ArH-8) , 7,13 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H, ArH-9) , 6,84 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6') , 6,33 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d: 161,0 (s, 1C, ArC'-4'), 136,5 (s, 1C, ArC-6a) , 132,6 (s, 1C, ArC-4a) , 129,3 (s, 1C, ArC-10b) , 128,8 (s, 1C, ArC-4) , 128,7 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,3 (s, 1C, ArC -1') , 128,2 (s, 1C, ArC-10a) , 128,0 (s, 1C, ArC-3) , 127,4 (s, 1C, ArC-8) , 127,3 (s, 1C, ArC-2), 126,8 (s, 1G, ArC-9) , 125,9 (s, 1C, ArC-7), 123,6 (s, 1C, ArC-1) , 123,0 (s, 1C, ArC- 10) , 114,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 53,8 (s, 1C, C-6) , 21,8 (s, 1C, -C¾-6) ; Análisis calculado para C20Hi7NO3S : C, 68,36; H, 4,88; N, 3,99. Hallado: C, 68,05; H, 4,84; N, 3.88.
EJEMPLO 2 Paso a) (S) -5- [ ( -Metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6 -dihidrofenantridina* Los enantiomeros de 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] ~6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina, preprados en el Ejemplo 1, se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada en una columna Chiralpak AD® (25 ctn x 5 cm) , levigando con 10% de 2 -propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacio, el pico uno con un tiempo de retención de 10,2 minutos, monitoreado 254 nm, se aisló para dar (S) -5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - 6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina* como un solo enantiómero sólido blanco, punto de fusión de 183 ° C-185 °C; TR = 10,2 minutos. [ ]D25 = +242 , 9° (c = 1% solución, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z] : 366 [M+H]+; ¾ N R (500 MHz, DMSO-de) d: 7,77 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz , 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H, ArH-4) , 7,44 - 7,36 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,23 (d, «7 = 7,4 Hz, 1H, ArH-7) , 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-8), 7,12 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-9) , 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH' -3 ' , 5 ' ) , 5 41(q, J = 6,8 Hz, 1H, H-6) , 3,62 (s, 3H, -0C¾-4'), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, Ci¾-6) ; Análisis calculado para C2iH19N03S : C, 69,02; H, 5,24; N, 3,83. Hallado: C, 68,97; H, 5,26; N, 3,59. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente .
Paso b) 4-{ [ (S) - 6 -Me ilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol* El compuesto del título se preparó a partir de (S)-5-[(4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,32 g, 1,02 mmol) , cíclohexeno (0,26 mi, 2,54 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6,1 mi, 6,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, levigando con diclorometano, para dar 4-{ [ (S) -6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol* (0,25 g, 0,72 mmol, 71%) como un solo enantiómero sólido blanco, punto de fusión 176°C-178°C; [a]D25 = +298,0° (c = 1% solución, CHC13) ; MS [(-ESI), m/z] : 350 [?-?] " ; aH NMR (500 MHz, DMS0-d6) ü: 10,15 (s, 1H, OJÍ-4'), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-1) , 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4) , 7,48 (d, J" = 7,5 Hz, 1H, ArH-10) , 7,42 - 7,35 (m, 2H, ArH-2,3), 7,23 - 7,12 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,84 (d, J" = 8,7 Hz, 2H, ArH' -2 ' , 67 ) , 6,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-37,57), 5,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; Análisis Calculado para: C20H17 O3S · 0,30 H20: C, 67,32; H, 4,97; N, 3,93. Hallado: C, 67,09; H, 4,94; N, 3,70. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente .
EJEMPLO 3 Paso a) (R) -5- [ (4-Metoxifenil) sulfonil] -G-metil-B, 6-dihidrofenantridina* Los enantiómeros de 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina, preparados en el Ejemplo 1, se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AD® (25 cm x 5 cm) , levígando con 10% de 2-propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, el pico dos con un tiempo de retención de 12,5 minutos, monitoreado a 220 nm, se aisló para dar (R)-5-[(4-metoxifenil) sulfonil] -6-metíl-5 , 6-dihidrofenantridina* como un solo enantiómero sólido blanco, punto de fusión 183 °C-185 °C; TR = 12,5 minutos [a]D25 = -239,02° (c = 1% solución, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z : 366 [M+H]+; ¾ MR (500 MHz , DMSO-dff) d : 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (d, J" = 7,6 Hz, 1H, ArH-4) , 7,44 - 7,36 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-7) , 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-8), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H, ArH-9) , 6,94 (dd, J" = 11,4, 2,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,41(q, J" = 6,9 Hz, 1H, H-6) , 3,52 (s, 3H, -OCi¾-4'), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C2¾-6) ; Análisis calculado para: C2iHi9N03S : C, 69,02; H, 5,24; N, 3,83. Hallado: C, 69,34; H, 5,51; N, 3,6. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó en forma aleatoria.
Paso b) 4-{ [ (R) -6-Metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* El compuesto del titulo se preparó a partir de (R)-5-[(4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6 -dihidrofenantridina (0,38 g, 1,04 mmol) , ciclohexeno (0,27 mi, 2,61 mmol) , y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6,27 mi, 6,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice, levigando con diclorometano, para dar 4- { [ (R) -6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol* (0,26 g, 0,74 mmol, 71%)' como un solo enantiómero sólido blanco, punto de fusión 181°C-183°C. [a]D25 = -287,07° (c = 4.33 mg / 50 mL, CHCl3) ; MS [(-ESI) , m/z] : 350 [M-H] ~ ; MS [(+ESI) , m/z] : 352 [M+H]+; 2H R (500 MHz , DMS0-de) ü: 10,17 (s, 1H, Off-4'), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-1) , 7,61 (d, J = 7 , 8 Hz, 1H, ArH-4) , 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-10) , 7,42 - 7,35 (m, 2H, ArH-2,3), 7,23 - 7,12 (m, 3H, ArH-7,8,9) , 6,84 (d, J" = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,33 (d, J" = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5') , 5,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,13 (d, J- = 7,0 Hz, 3H, -Ci¾-6) ; Análisis calculado para C2oHi7N03S ' 0,50 H20: C, 66,65; H, 5,03; N, 3,89. Hallado: C, 66,60; H, 4,77; N, 3,61. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente.
EJEMPLO 4 Paso a) 2-Bromo-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina Una suspensión agitada de 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,73 g, 2,0 mmol) se calentó a 50°C en ácido acético glacial (20 mi) y se trató gota a gota durante siete horas con bromo en exceso (1,92 g, 12 mmol) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y el precipitado se filtró. El filtrado de fase orgánica se lavó en secuencia con una solución de tiosulfato de sodio acuoso, saturado, una solución de ácido clorhídrico 1 N, y agua. La fase orgánica se lavó nuevamente en secuencia con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2,5 N hasta que se obtuvo un extracto básico, agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el solvente se removió en vacío para dar un sólido amarillo crudo (0,75 g, 1,7 mmol, 85%) . El sólido crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasada (90 g) , levigando con una mezcla de éter metil terc-butílico - hexano (15:85) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente, un sólido. La cristalización del sólido a partir de una mezcla de éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,43 g, 0,97 mmol, 48%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 192 °C-194 °C; MS [(+ESI), m/z] : 444/446 [M+H]+, contiene un átomo de bromo; IR (Sólido) , vmaK : 1595, 1585, 1495, 1440, 1330, 1260, 1160, 1080 crrf1; XH MR (500 MHz, OMSO-d6) S : 7,99 (d, J = 2,3 Hz , 1H, ArH-1) , 7,62 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH-4 ) , 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-10) , 7,26 (dd, J = 7,5, 1,1, Hz, 1H, ArH-7) , 7,22 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H, ArH-8) , 7,14 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H, ArH-9) , 7,01 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6') , 6,58 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5') , 5,44 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,64 (s, 3H, -0C¾-4') , 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-d5) d: 162,4 (s, 1C, ArC'-4'), 136,4 (s, 1C, ArC-6a) , 131,8 (s, 1C, ArC-4a) , 131,5 (s, 1C) , 131,0 (s, 1C) , 130,8 (s, 1C) , 128,8 (s, 1C) , 128,7 (s, 2C, ArH'-2',6') , 128,2 (s, 1C, ArC'-l') , 127,5 (s, 1C) , 127,0 (s, 1C) , 126,4 (s, 1C) , 126,1 (s, 1G) , 123,5 (s, 1C) , 120,4 (s, 1C) , 113,6 (s, 2C, ArC -3', 5'), 55,5 (s, 1C, -OOÍ3-4'), 53,8 (s, 1C, C-6) , 21,8 (s, 1C, -CH3-6) ; Análisis calculado para C2iHiaBrN03S : C, 56,76; H, 4,08; N, 3,15. Hallado: C, 56,77; H, 4,04; N, 2,97.
Paso b) 4- t (2-Bromo-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una suspensión agitada de 2-bromo-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (333 mg, 0,75 mmol) y ciclohexeno (1,64 g, 20 mmol) se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (5 mi, 5 mmol) . Después de agitar durante cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con metanol (20 mi) y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó en secuencia con una solución de carbonato de potasio acuoso, una solución de cloruro de sodio acuoso, saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna de gel de sílice, y se levigó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó en vacío a un residuo naranja crudo (0,5 g) . El residuo crudo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasada (90 g) con levigación de gradiente de entre el 10% y elo 30% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min; y dio, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro a partir de una mezcla de éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,220 g, 0,51 mmol, 68%) como un sólido cristalino blancuzco homogéneo, punto de fusión 201°C-203 °C; MS [(-ESI), m/z] : 428/430 [M-H] " , contiene un átomo de bromo; IR (Sólido), Vmax : 3390, 1600, 1585, 1495, 1430, 1325, 1150, 1130, 1080, 1070, 830 cm"1; ¾ N R (500 MHz, DMS0-d&) d: 10,21 (br s, 1H, -Off-4'), 7,97 (d, , J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1) , 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,54 (d, J" = 8,6 Hz, 2H, ArH-4,10) , 7,24 (dd, J" = 7,4, 1,6, Hz, 1H, ArH-7) , 7,21 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H, ArH-8) , 7,14 (td, <T = 7,3, 1,4 Hz, 1H, ArH-9) , 6,89 (ddd, J = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6') , 6,36 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH' -3 ' , 5 ' ) , 5,41 (q, J" = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-de) Ü: 161,2 (s, 1C, ArC'-4'), 136,6 (s, 1C, ArC-6a) , 132,0 (s, 1C, ArC-4a) , 131,4 (s, 1C) , 130,9 (s, 1C) , 130,7 (s, 1C) , 128,8 (s, 1C) , 128,7 (s, 2C, ArC'-2',6'), 127,5 (s, 1C) , 127,1 (s, 1C) , 126,6 (s, 1C) , 126,3 (s, 1C) , 126,0 (s, 1C) , 123,4 (s, 1C) , 120,2 (s, 1C) , 114,7 (s, 2C, ArC-3',5'), 53,7 (s, 1C, C-6) , 21,8 (s, 1C, -CH3-6) ; Análisis calculado para C2oHisBrN03S : C, 55,82; H, 3,75; N, 3,25. Hallado: C, 55,5; H, 3,63; N, 3,15. EJEMPLO 5 Paso a) 5- [ (4-Metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] - 6 -metil - 5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (1,79 g, 10 mmol) , metillitio 1,4 M en éter dietílico (7,25 mi, 10,15 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3-metil~bencenosulfonilo (2,21 g, 10 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso a; y dio después de la purificación cromatográfica y la cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo-hexano, 5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (2,1 g, 5,5 mmol , 55%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 171°C-173°C; MS [(+ESI), m/z] : 380 [M+H]+; IR (Sólido), Vmax : 1600, 1580, 1490, 1440, 1330, 1270, 1165, 1124, 1080, 910, 770, 725 cm"1; 2H N R (500 MHz, DMSO-dff) d" : 7,75 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, ArH-4) , 7,44 - 7,35 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,22 (dd, J = 7,4, 1,5, Hz , 1H, ArH-7) , 7,17 (td, J" = 7,4, 1,2 Hz, 1H, ArH-8) , 7,10 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, ArH-9) , 6,80 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,75 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,39 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 3,65 (s, 3H, -OCH3-4'), 1,77 (s, 3H, -C¾-3'), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 3H, -Ci¾-6) ; 13C NMR (125 MHz , DMSO-dff) : 160,4 (s, 1C, ArC'-4'), 136,3 (s, 1C, ArC-6a) , 132,7 (s, 1C, ArC-4a) , 129,5 (s, 1C, ArC-10b) , 128,8 (s, 1C, ArC-4) , 128,6 (s, 1C) , 128,2 (s, 2C) , 127,9 (s, 1C) , 127,5 (S, 1C) , 127,4 (s, 1C) , 127,3 (s, 1G) , 126,7 (s, 1C) , 126,0 (s, 1C) , 125,8 (s, 1C) , 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 109,3 (s, 1C, ArC'-5'), 55,6 (s, 1C, -OCH3-4'), 53,9 (s, 1C, C-6) , 21,7 (s, 1C, -C¾-6) , 15,5 (s, 1C, CH3-3'); Análisis calculado para C22H21N03S : C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69. Hallado: C, 69,72; H, 5,33; N, 3,57.
Paso b) 2- etil-4- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del titulo se preparó a partir de 5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -S-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,758 g, 2 mmol) , ciclohexeno (3,28 g, 40 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (10 mi, 10 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en Ejemplo 1, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de éter dietílico-hexano, 2-metil-4- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,577 g, 1,58 mmol, 79%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 186°C-188°C; MS [(+ESI), m/z] : 366 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z]: 364 [M-H]~; IR (Sólido), Vatax : 3410, 1590, 1500, 1325, 1310, 1160, 1120, 1080, 725 cm"1; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-de) ü: 10,06 (br s, 1H, -OH-4 ' } , 7,75 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1) , 7,59 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H, ArH-4), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-10) , 7,39 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, ???-3), 7,35 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-2) , 7,23 (dd, J = 1,2, 1,1, Hz, 1H, ArH-7) , 7,18 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H, ArH-8) , 7,12 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-9) , 6,71 (d, J" = 2,0 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,64 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,38 (q, J" = 6,9 Hz, 1H, H-6) , 1,74 (s, 3H, -C¾-3'), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; 13C NMR (125 MHz , DMSO-d 5: 159,2 (s, 1C, ArC'-4'), 136,5 (s, 1C, ArC-6a) , 132,8 (s, 1C, ArC-4a) , 129,4 (s, 1C, ArC-10b) , 129,3 (s, 1C) , 128,7 (s, 1C, ArC-4), 128,3 (s, 1C) , 128,1 (s, 1C) , 127,8 (s, 1C) , 127,3 (s, 1C) , 127,2 (s, 1G) , 126,3 (s, 1C) , 126,2 (s, 1C) , 126,0 (s, 1C, ArC-7) , 124,0 (s, 1C) , 123,6 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 113,3 (s, 1C, ArC'-5'), 53,8 (s, 1C, C-6) , 21,7 (s, 1C, -CH3-6) , 15,4 (s, 1C, -CH3-3'); Análisis calculado para C2iH19N03S : C, 69,02; H, 5,24; N, 3,83. Hallado: C, 69,00; H, 5,20; N, 3,83. Ejemplo 6 Paso a) 2 -Bromo- 5- [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 5- [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (1,4 g, 3,7 mmol) y bromo (4,0 g, 25,0 mmol) de acuerdo con el procedmiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 4, paso a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano, 2-bromo-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (1,0 g, 2,2 mmol, 59%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 219°C-221°C; MS [(+ESI), m/z] : 458/460 [M+H]+, contiene un átomo de bromo; IR (Sólido), Vmax : 1590, 1580, 1490, 1480, 1440, 1330, 1260, 1170, 1130 cm"1; XH TTMR (500 MHz, DMSO-d*) d: 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1) , 7,60 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH-3), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH-4) , 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-10), 7,25 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1?, ArH-7) , 7,21 (td, J = 7,2, 1,0, Hz, 1H, ArH-8) , 7,11 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-9) , 6,84 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH' -6' ) , 6, 82 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH' -2' ) , 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz , 1H, H-6) , 3,66 (s, 3H, -0?¾-4' ) , 1,79 (S, 3H, -Ci¾-3'), 1,13 (d, <J = 7 , 0 Hz, 3H, -CH3-6) ; 13C MR (125 MHz, DMSO-d d: 160,5 (s, 1C, ArC'-4'), 136,5 (s, 1C, ArC-6a), 132,0 (s, 1C, ArC-4a) , 131,6 (s, 1C, ArC-10b) , 130,9 (S,1C), 130,8 (S,1C), 128,6 (s, 2C) , 127,5 (s, 1C) , 127,4 (s, 1C) , 127,0 (s, 1C) , 126,7 (s, 1C) , 126,3 (s, 1C) , 126,1 (s, 1C) , 126,0 (s, 1C) , 123,4 (s, 1C, ArC-1) , 120,4 (s, 1C, ArC-10) , 109,4 (s, 1C, ArC'-5'), 55,7 (s, 1C, -OCH3-4'), 53,8 (s, 1C, C-6), 21,7 (s, 1C, ~CH3-6) , 15,6 (s, 1C, -CH3-3') Experimentos de R adicionales (NOE) confirmaron las asignaciones estructurales de "?? NMR y los corrimientos químicos; Análisis calculado para C22H2oBrN03S : C, 57,65; H, 4,40; N, 3,06. Hallado: C, 57,67; H, 4,21; N, 2,94.
Paso b) 4- [ (2 -Bromo- 6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2 -metilfenol El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0,535 g, 1,17 mmol) , ciclohexeno (2,46 g, 30 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (8 mi, 8,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 4, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de éter dietílico-hexano, 4-[(2-bromo-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2 -metilfenol (0, 348 g, 0,78 mmol, 67%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 193°C-195°C; MS [ (+ESI) , m/z\ : 444/446 [M+H]+, contiene un átomo de bromo; MS [(-ESI), /z] : 442/444 [M-H]~, contiene un átomo de bromo; IR (Sólido) , vmax : 3420, 1605, 1590, 1500, 1440, 1325, 1280, 1160, 1120 cm_1; ¾ N R (500 MHz, DMSO-dff) d: 10,13 (br s, 1H, -OH-4') , 7,96 (d, J" = 2,3 Hz, 1H, ArH-1) , 7,58 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH-3) , 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH-4) , 7,51 (d, J" = 7,5 Hz, 1H, ArH-10) , 7,26 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, ArH-7) , 7,22 (td, J = 7,3, 0,9, Hz, 1H, ArH-8) , 7,13 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-9) , 6,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,68 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH'-6') , 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH' -5' ) , 5,40 (q, J = 7, 0 Hz, 1H, H-6) , 1,75 (s, 3H, -C¾-3'), 1,12 (d, J = 7,0 Hz , 3H, -C¾-6) ; 13C N R (125 MHz , DMSO-dg) ? : 159,4 (s, 1C, ArC'-4'), 136,6 (s, 1C, ArC-6a) , 132,1 (s, 1C, ArC-4a) , 131,5 (s, 1C, ArC-10b) , 130,9 (s,lC), 130,7 (3,10, 129,3 (s, 1C) , 128,5 (s, 1C) , 127,5 (s, 1C) , 127,0 (s, 1C) , 126,3 (s, 1C) , 126,2 (s, 1C) , 126,1 (s, 1C) , 126,0 (s, 1C) , 124,2 (s, 1C) , 123,4 (s, 1C, ArC-1) , 120,2 (s, 1C, ArC-10), 113,4 (s, 1C, ArC'-5'), 53,8 (s, 1C, C-6) , 21,8 (s, 1C, -C¾-6), 15,4 (s, 1C, -CH3-3'); Análisis calculado para C2iH18BrN03S : C, 56,76; H, 4,08; N, 3,15. Hallado: C, 56,62; H, 3,74; N, 3,02.
EJEMPLO 7 Paso a) 6-Butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (3,58 g, 20 mmol) , n-butillitio 1,6 M en hexanos (13,0 mi, 20,8 mraol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (4,12 g, 20 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de éter dietílico-hexano, 6-butil-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (5,16 g, 12,6 mmol, 63%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 127°C-129°C; MS [(+ESI), m/z] : 408 [M+H]+; IR (Sólido), vmax : 1595, 1580, 1495, 1330, 1270, 1170 cm"1; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-d5) d: 7,75 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, ArH-4) , 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-10) , 7,41 (td, «7 = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,36 (td, J" = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-2) , 7,20 - 7,15 (m, 2H, ArH-7,8), 7,11 (td, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H, ArH-9) , 6,93 (ddd, J = 9,0, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,52 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,16 (dd, J" = 9,5, 4,6 HZ, 1H, H-6), 3,61 (s, 3H, -OCH3-4'), 1,38 - 1,19 (m, 6H, -(C¾)3CH3), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H, -(CH2)3C¾); 13C NMR (125 MHz, DMSO-<¾) d: 162,2 (s, 1C, ArC'-4') , 135,5 (s, 1C, ArC-6a) , 132,5 (s, 1C, ArC-4a) , 129,6 (s, 1C, ArC-10b) , 128,7 (s, 1C, ArC-4) , 128,6 (s, 2C, ArC-2',6'), 128,5 (s, 2C, ArC-10a, ArC'-l'), 128,2 (s, 1C, ArC-3), 127,9 (s, 1C, ArC-8) , 127,5 (s, 1C, ArC-2) , 127,4 (s, 1C, ArC-9) , 126,4 (s, 1C, ArC-7) , 123,7 (s, 1C, ArC-1) , 123,1 (s, 1C, ArC-10), 113,4 (s, 2C, ArC'-3',5'), 58,0 (s, 1C, C-6) , 55,5 (s, 1C, -OCH3-4'), 33,8 (s, 1C, -CH2CH2CH2CH3) , 27,5 (s, 1C, - CH2 CH2CH2CH3 ) , 21,4 (s, 1C, CH2CH2 CH2CH3 ) , 13,8 (s, 1C, -CH2CH2CH2CH3) ; Análisis calculado para C24H2B 03S : C, 70,73; H, 6,18; N, 3,44. Hallado: C, 70,65; H, 6,05; N, 3,28.
Paso b) 4- [ (6-ButiÍfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (0,815 g, 2 mmol) , ciclohexeno (3,70 g, 45 mmol) , y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (14 mi, 14 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de éter dietilico-hexano , 4-[(6-butilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,63 g, 1,6 mmol, 80%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 149°C-151°C; MS [(+ESI), m/z] : 394 [M+H]+; MS [(-ESI) , /z : 392 [M-H] " ; IR (Sólido), i : 3320, 1600, 1590, 1500, 1430, 1310, 1280, 1130, 825, 725 era"1; ½ NMR (500 MHz , DMSO-d6) Ü: 10,13 (s, 1H, -Off-4'), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1) , 7,60 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz , 1H, ArH-4) , 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-10) , 7,39 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3 ) , 7,34 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-2) , 7,20 - 7,11 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,83 (ddd, J = 8,7, 2,9, 1,8 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,32 (ddd, J = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,14 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1H, H-6) , 1,39 - 1,16 (m, 6H, -(C¾)3CH3), 0,79 (t, <T = 7,2 Hz, 3H, - (CH2)3C¾) ; 13C MR (125 MHz, DMSO-de) Ü: 160,9 (s, 1C, ArC'-4'), 135,7 (s, 1C, ArC-6a) , 132,7 (s, 1C, ArC-4a) , 129,6 (s, 1C, ArC-10b) , 128,7 (s, 1C, ArC-4) , 128,6 (s, 2C, ArC -2 ' , 6 ' ) , 128,5 (s, 2C, ArC-lOa, ArC'-l'), 128,1 (s, 1C) , 127,8 (s, 1C) , 127,4 (s, 1C) , 127,3 (s, 1C) , 127,1 (s,lC), 126,3 (s, 1C, ArC-7) , 123,6 (s, 1C, ArC-1) , 123,0 (s, 1C, ArC-10) , 114,5 (s, 2C, ArC-3',5'), 57,9 (s, 1C, C-6) , 33,9 (s, 1C, -CH2CH2CH2CH3) , 27,5 (s, 1C, - CHsCHzCHsCHa ) , 21,3 (s, 1C, -CH2CH2CH2CH3) , 13,8 (s, 1C, -CH2CH2CH2CH3) ; Análisis calculado para C23H23N03S : C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Hallado: C, 70,09; H, 6,06; N, 3,53.
EJEMPLO 8 -Bromo- 6 -buti1 - 5 - [ (4-metoxifenil) sulfonil] dihidrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (1,22 g, 3,0 mmol) y bromo (0,96 g, 6,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se decribió en el Ejemplo 4, paso a: y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización a partir de una mezcla de éter dietxlico-hexano, 2-bromo-6-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, ß-dihidrofenantridina (0,72 g, 1,5 mmol, 50%) como un sólido cristalino incoloro, punto de fusión 108°C-111°C; MS [ (+ESI) , m/z] : 486/488 [M+H] + , contiene un átomo de bromo; IR (Sólido), Vmax: 1590, 1580, 1490, 1450, 1330, 1260, 1160 cm"1; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-de) : 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1) , 7,60 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH-4) , 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-10), 7,23 - 7,19 (m, 2H, ArH-7,8), 7,13 (td, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H, ArH-9) , 6,98 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,8 HZ, 2H, ArH'-2',6'), 6,56 (ddd, J" = 8,9, 2,9, 1,8 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,17 (dd, J = 9,3, 4,4 Hz, 1H, H-6) , 3,62 (s, 3H, -OC¾-4'), 1,37 - 1,20 (m, 6H, -(C¾)3CH3), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H, - (CH2)3C¾) ; 13C MR (125 MHz, DMS0-d5) 5: 162,3 (s, 1C, ArC'-4'), 135,7 (s, 1C, ArC-6a) , 131,8 (s, 1C, ArC-4a) , 131,7 (s, 1C) , 131,0 (s, 2C) , 130,6 (s, 1C) , 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,5 (s, 1C) , 127,5 (s, 1C) , 127,3 (s, 1C) , 126,5 (s, 1C) , 126,4 (s, 1C) , 123,5 (s, 1C, ArC-10) , 120,4 (s, 1C) , 113,5 (s, 2C, ArC-3',5'), 57,9 (s 1C, C-6) , 55,5 (s, 1C, -OCH3-4'), 33,9 (s, 1C, - CH2CH2CH2CH3) 27,5 (s, 1C, -CH2CH2CH2CH3) , 21,3 (s, 1C, -CH2CH2CH2CH3) , 13,8 (s 1C, -CH2CH2CH2CH3) ; Análisis calculado para C24H24BrN03S : C, 59,26; H, 4,97; N, 2,88 Hallado: C, 59,00; H, 4,82; N, 2,75.
Paso b) 4- [ (2-Bromo-6-butilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-bromo-6-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (0,565 g, 1,16 mmol) , ciclohexeno (2,46 g, 30 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (8 mi, 8,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 4, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización a partir de una mezcla de éter dietilico-hexano, 4- [ (2-bromo-6-butilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0 , 404 g, 0,85 mmol, 74%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 178 °C-180 °C ; MS [(-ESI), m/z] : 470/472 [M-H] " , contiene un átomo de bromo; IR (Sólido), Vmax: 3320, 1600, 1580, 1500, 1430, 1310, 1280, 1130, 1080, 830 cm"1; ¾ NMR (500 MHz, OMSO-d6) d" : 10,21 (br s, 1H, -OH-4' ) , 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH-1) , 7,58 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3) , 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH-4) , 7,53 (d, J" = 7 , 8 Hz, 1H, ArH-10) , 7,22 - 7,21 (m, 2H, ArH-7,8), 7,19 - 7,13 (m, 1H, ArH-9) , 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH' -3', 5'), 5,15 (dd, J" = 9,2, 4,1 Hz, 1H, H-6) , 1,38 - 1,17 (m, 6H, -(C¾)3CH3), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H, - (CH2) 3CJ¾) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-de) d: 161,1 (s, 1C, ArC'-4'), 135,9 (s, 1C, ArC-6a) , 132,0 (s, 1C, ArC-4a) , 131,7 (s, 1C) , 130,9 (s,lC), 130,6 (s, 1C) , 128,7 (s, 1C) , 128,6 (s, 2C, ArC'-2',S')( 127,5 (s, 1C) , 127,3 (s, 1C) , 126,8 (s, 1C) , 126,5 (s, 1C) , 126,3 (s, 1C) , 123,5 (s, 1C, ArC-1) , 120,2 (s, 1C, ArC-10) , 114,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 57,9 (s, 1C, C-6) , 33,9 (s, 1C, - CH2CH2CH2CH3) , 27,5 (s, 1C, -CH2CH2CH2CH3) , 21,3 (s, 1C, -CH2CH2CH2CH3) , 13,8 (s, 1C, - Análisis calculado para C23H22BrN03S : C, 58,48; H, 4,69; N, 2,97. Hallado: C, 58,65; H, 4,80; N, 2,99.
EJEMPLO 9 Paso a) 5- [ (4-Metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5, 6-dihidrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de fenantridina (5,37 g, 30,0 mmol) , fenillitio 1,8 M en ciclohexano-éter dietilico (70/30), (17, 0 mi, 30,6 mmol) , y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (6,20 g, 30,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de éter dietílico-hexano , 5-[(4-metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5 , 6-dihidrofenantridina (8,73 g, 20,4 mmol, 68%) como un sólido cristalino incoloro, punto de fusión 145°C~147°C.
Paso b) 4- [ (6-Fenilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5, 6-dihidrofenantridina (1,07 g, 2,5 mmol), ciclohexeno (4,10 g, 50 mmol), y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (15 mi, 15,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b; y dio, después de la puirificación cromatográfica y la cristalización a partir de una mezcla de éter dietílico-hexano, 4- [ (6-fenilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenil (0,89 g, 2,15 mmol, 86%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 217°C-220°C; MS [(-ESI), m/zl : 412 [M-H] " ; IR (Sólido), Vmax : 3400, 1600, 1590, 1500, 1440, 1320, 1280, 1140, 1085 ctrf1; XH NMR (500 MHz, D S0-dff) ü: 10,23 (br s, 1H, -0H-4'), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H, ArH-l) , 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ArH-10) , 7,56 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H, ArH-4), 7,40 (dd, J = 1,3, 1,5 Hz, 1H, ArH-7), 7,32 - 7,25 (m, 4H, ArH-2 ,3,8,9) , 7,18 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H, 6-ArH"-3" ,5") , 7,12 (t, J = 7,2 Hz, 1H, 6-ArH"-4"), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H, 6-ArH"-2" , 6") , 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH' -2', 6'), 6,49 (s, 1H, H-6) , 6,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H, ArH' -3 ' , 5 ' ) ; 13C NMR (125 MHz, DMS0-de) d: 161,2 (s, 1C, ArC'-4'), 139,2 (s, 1C, ArC-6a) , 133,1 (s, 1C, ArC-4a) , 132,8 (s, 1C) , 129,6 (s, 2C) , 128,9 (s, 2C) , 128,5 (s, 1C) , 128,2 (s, 4C) , 128,1 (s, 2C) , 127,9 (s, 1C) , 127,4 (s, 1C) , 127,2 (s, 1C) , 126,9 (s, 2C) , 123,7 (s, 1C, ArC-1) , 123,4 (s, 1C, ArC-10) , 114,7 (s, 2C, ArC-3',5'), 59,7 (s, 1C, C-6) ; Análisis calculado para C25H19 03S : C, 72,62; H, 4,63; N, 3,39. Hallado: C, 72,35; H, 4,78; N, 3,33.
EJEMPLO 10 Paso a) (R) -5- [ (4-Metoxifenil) sulfon.il] -6-£enil-5, 6-dihidrofenantridina* Los enantiómeros de 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5 , 6~ dihidrofenantridina (3,0 g, 7,02 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna (S,S) Whelk-O® (25 cm x 2 cm) , levigando con 20% de 2 -propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, el pico uno con un tiempo de retención de 12,61 minutos se aisló como un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro desde una mezcla de éter dietílico-hexano dio (R)-5-[(4~ metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5, 6-dihidrofenantridina* (1,40 g, 3,27 mmol, 47%) como un solo enantiómero cristalino incoloro homogéneo*, punto de fusión 145°C-147°C, TR = 12.61 minutos MS [(+ESI), m/z] : 428 [M+H]+; IR (Sólido), vmax : 1595, 1580, 1495, 1440, 1340, 1260, 1155, 1095, 1025 cm"1; [a]D25 = -123,4° (c = 1% solución, CHC13) ; ¾ NMR (500 MHz, OMS0-de) d: 7,74 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-1), 7,56 (dd, J" = 7,2, 1,1 Hz , 1H, ArH-10) , 7,54 (d, J" = 6,0 Hz, 1H, ArH-4) , 7,41 (dd, J" =7,6, 0,8 Hz, 1H, ArH-7) , 7,33 - 7,22 (m, 4H, ArH-2,3, 8, 9) , 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 2H, 6-ArH" -3" , 5" ) , 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H, 6-ArH"-4"), 7,06 (ddd, J = 9,0, 3,1, 2,9 Hz, 2H, ArH'-2/,6'), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H, 6-ArH" -2" , 6" ) , 6,59 (ddd, J = 9,0, 3,1, 2,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 6,51 (s, 1H, H-6) , 3, 64 (s, 3H, -OC¾-4' ) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d5) d: 162,4 (s, 1C, ArC'-4'), 139,0 (s, 1C, ArC-6a) , 133,0 (s, 1C, ArC-4a) , 132,6 (s, 1C) , 129,7 (s, 1C) , 129,6 (s, 1C) , 128,7 (s, 2C, ArC-2',6'), 128,6 (s, 1C) , 128,5 (s, 1C) , 128,3 (s, 1C) , 128,2 (s, 2C) , 128,1 (s, 2C) , 127,9 (s, 1C) , 127,4 (s, 2C) , 126,9 (s, 2C) , 123,7 (s, 1C, ArC-1) , 123,4 (s, 1C, ArC-10) , 113,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 59,8 (s, 1C, C-6) , 55,5 (s, 1C, -OCH3-4' ) ; Análisis calculado para C26H2iN03S : C, 73,05; H, 4,95; N, 3,28. Hallado: C, 72,90; H, 5,05; N, 3,19. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente .
Paso b) 4-{ [ (R) -6-Fenilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol* El compuesto del título se preparó a partir de (R)-5-[(4-metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5 , 6-dihidrofenantridina* (1,35 g, 3,16 mmol) , ciclohexeno (6,16 g, 75 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (20 mi, 20 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde éter dietílico-hexano, 4-{[(R)-6-fenilfenantridln-5 (6H) -il] sulfonil} fenol* (0,691 g, 1,67 mmol, 53%) como un solo enantiómero* cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 208°C-210°C; MS [(-ESI), m/z] : 412 [?-?G; IR (Sólido), vmax : 3410, 1600, 1590, 1500, 1440, 1330, 1280, 1155, 1095, 1020 cm_1; [a]D25 = -141,0° (c = 1% solución, CHC13) ; XH NMR (500 MHz, DMS0-de) S: 10,23 (br s, 1H, -OH-4') , 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1) , 7,58 (d, J = 8 , 7 Hz, 1H, ArH-10) , 7,56 (dd, J" = 7,8, 1,1 Hz, 1H, ArH-4) , 7,41 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz , 1H, ArH-7) , 7,32 - 7,24 (m, 4H, ArH-2,3,8,9), 7,17 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H, 6-ArH"-3" ,5") , 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H, 6-ArH" -4" ) , 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H, 6-ArH"-2" , ß") , 6,97 (ddd, J" = 8,9, 2,9, 1,8 Hz, 2H, ArH/-2',6'), 6,50 (s, 1H, H-6) , 6,39 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,8 Hz, 2H, ArH' -3' ,5' ) ; 13C NMR (125 MHz , DMSO-dff) ü: 161,2 (s, 1C, ArC-4'), 139,2 (s, 1C, ArC-6a), 133,1 (s, 1C, ArC-4a) , 132,8 (s, 1C) , 129,6 (s, 2C) , 128,9 (s, 2C) , 128,5 (s, 1C) , 128,2 (s, 4C) , 128,1 (s, 2C) , 127,9 (S, 1C) , 127,4 (S, 1C) , 127,2 (s, 1C) , 126,9 (s, 2C) , 123,7 (s, 1C, ArC-1) , 123,4 (s, 1C, ArC-10) , 114,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 59,7 (s, 1C, C-6) ; Análisis calculado para C25Hi9N03S : C, 72,62; H, 4,63; N, 3,39. Hallado: C, 71,67; H, 4,80; N, 3,24.
*La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente . EJEMPLO 11 Paso a) (S) -6- [ (4-Metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5, 6 -dihidrofenantridina* Los enantiómeros de 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5, 6-dihidrofenantridina (3,0 g, 7,02 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada en una columna (S,S) Whelk-O® (25 cm x 2 cm) , levigando con 20% de 2 -propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, el pico dos con un tiempo de retención de 14,15 minutos se aisló como un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro desde una mezcla de éter dietílico-hexano dio (S) -5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-fenil -5 , 6-dihidrofenantridina* como un solo enantiómero* cristalino incoloro homogéneo (1,40 g, 3,27 mmol, 47%), punto de fusión 145°C-147°C; TR = 14.15 minutos MS [(+ESI), m/z] : 428 [M+H]+; IR (Sólido), Vmax : 1595, 1580, 1495, 1440, 1340, 1260, 1155, 1095, 1025 cm"1; [a]D25 - +128,2° (c = 1% solución, CHCl3) ; ¾ N R (500 MHz, DMSO-de) Ü : 7,73 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-1), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-10) , 7,54 (d, J" = 6,3 Hz, 1H, ArH-4) , 7,40 (dd, J" = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH-7) , 7,33 - 7,22 (m, 4H, ArH-2,3,8.9) , 7,18 (t, J" = 7,6 Hz, 2H, 6-ArH" -3" , 5" ) , 7,13 (t, J" = 7,3 Hz, 1H, 6-ArH"-4"), 7,06 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H, 6-ArH" -2" , 6" ) , 6,59 (ddd, J" = 8,9, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 6,51 (s, 1H, H-6) , 3, 64 (s, 3H, -0C¾-4' ) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-de) d: 162,4 (s, 1C, ArC'-4'), 139,0 (s, 1C, ArC-6a), 133,0 (s, 1C, ArC-4a) , 132,6 (s, 1C) , 129,7 (s, 1C) , 129,6 (s, 1C) , 128,7 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,6 (s, 1C) , 128,5 (s, 1C) , 128,3 (s, 1C) , 128,2 (s, 2C) , 128,1 (s, 2C) , 127,9 (s, 1C) , 127,4 (s, 2C) , 127,0 (s, 2C) , 123,7 (s, 1G, ArC-1) , 123,4 (s, 1C, ArC-10) , 113,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 59,8 (s, 1C, C-6) , 55,6 (s, 1C, -0CH3-4'); Análisis calculado para C26H21NO3S : C, 73,05; H, 4,95; N, 3,28. Hallado: C, 72,66; H, 4,89; N, 3,26. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente .
Paso b) 4-{ [ (S) -6-Fenil£enantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol* El compuesto del título se preparó a partir de (S)-5-[(4-metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5 , 6-dihidrofenantridina* (1,35 g, 3,16 mmol) , ciclohexeno (6,16 g, 75 mmol) , y tribromuro de boro 1.0 M en diclorometano (20 mi, 20 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde éter dietílico-hexano, 4-{[(S)-6-fenilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol* (0,627 g, 1,52 mmol, 48%) como un solo enantiómero* cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 210 ° C-212 °C; MS [(-ESI), m/z] : 412 [M-H] " ; IR (Sólido), vmax : 3410, 1600, 1590, 1500, 1440, 1330, 1280, 1155, 1095, 1020 cnf1; [a]D25 = +153,3° (c = 1% solución, CHC13) ; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-dff) d: 10,22 (br s, 1H, -Off-4'), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1) , 7,58 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H, ArH-10), 7,56 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H, ArH-4) , 7,41 (dd, J = 8,7, 2.1 Hz, 1H, ArH-7) , 7,32 - 7,24 (m, 4H, ArH-2 ,3,8.9) , 7,18 (dd, J = 7,6, 7,0 Hz, 2H, 6-ArH" -3" , 5" ) , 7,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H, 6-ArH"-4"), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H, 6-ArH" -2" , 6" ) , 6,97 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,49 (s, 1H, H-6) , 6,39 (ddd, J= 8,9, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH' -3 ' , 5 ' ) ; 13C NMR (125 MHz , DMSO-d6) Ü: 161,1 (s, 1C, ArC'-4'), 139,2 (s, 1C, ArC-6a) , 133,1 (s, 1C, ArC-4a) , 132,8 (s, 1C) , 129,6 (s, 2C) , 128,9 (s, 2C) , 128,5 (s, 1C) , 128,2 (s, 4C) , 128,1 (s, 2C) , 127,9 (s, 1C) , 127,3 (s, 1C) , 127,2 (s, 1C) , 126,9 (s, 2C) , 123,7 (s, 1C, ArC-1) , 123,4 (s, 1C, ArC-10) , 114,7 (s, 2C, ArC'~3',5'), 59, 7 (S, 1C, C-6) ; Análisis calculado para C2s¾.9N03S : C, 72,62; H, 4,63; N, 3,39. Hallado: C, 72,43; H, 4,67; N, 3,28. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente.
EJEMPLO 12 Paso a) 2 -Bromo-5 - [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5, 6- dihidrofenantridina Una suspensión agitada de 5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5 , 6-dihidrofenantridina (4,27 g, 10 mmol) se calentó a 50 °C en ácido acético glacial (20 mi) y se trató gota a gota durante tres horas con bromo en exceso (8,0 g, 50 mmol) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y el precipitado se filtró. El filtrado de fase orgánica se lavó en secuencia con una solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado, una solución de ácido clorhídrico 1 N, y agua. La fase orgánica se lavó nuevamente en secuencia con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2,5 N hasta que se obtuvo un extracto básico, agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el solvente se removió en vacío para dar un sólido amarillo crudo (4,0 g, 7,9 mmol, 79%) . El sólido crudo se purificó mediante cromatografía preparativa repetitiva en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con diclorometano a una velocidad de flujo de 25 ml/min; para dar, después de la evaporación de las fracciones apropiadas, un compuesto monobromo y un compuesto dibromo, ambos como sólidos. La cristalización del compuesto monobromo desde una mezcla de diclorometano-éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (1,4 g, 2,76 mmool , 28%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 209°C-211°C; MS [(+ESI) , m/z] : 506/508 [M+H]+, contiene un átomo de bromo; IR (Sólido) , vmax : 1590, 1580, 1500, 1490, 1440, 1330, 1270, 1170, 1020 crrf1; ¾ N R (400 MHz, DMS0-de) d : 7,94 (d, J" = 1,2 Hz, 1H, ArH-1) , 7,62 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H, ArH-10) , 7,49 (s, 2H, ArH-3,4) , 7,43 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, ArH-7) , 7,30 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, ArH-8) , 7,24 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-9) , 7,22 - 7,15 (m, 3H, 6-ArH"-3",4",5") , 7,11 (ddd, J = 8,9, 3,0, 2,1 Hz, 2H, ArH'-2',6') , 6,99 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 2H, 6-ArH" -2" ,&") , 6,62 (ddd, J" = 9,0, 3,0, 2,1 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 6,54 (s, 1H, H-6) , 3,65 (s, 3H, -OC¾-4'); 13C NMR (75 MHz, DMS0-d5) d : 162,5 (s, 1C, ArC-4'), 138,7 (s, 1C, ArC-6a) , 132,7 (s, 1C, ArC-4a) , 132,3 (s, 1C) , 131,8 (s, 1C) , 131,1 (s, 1C) , 130,6 (s, 1C) , 128,8 (s, 2C, ArC -2 ' , 6 ' ) , 128,7 (s, 1C) , 128,4 (s, 2C) , 128,3 (s, 2C) , 128,2 (s, 2C) , 127,5 (s, 1C) , 126,9 (s, 2C) , 126,4 (s, 1C) , 123,9 (s, 1C, ArC-10) , 120,4 (s, 1C) , 113,7 (s, 2C, ArC-3',5'), 59,6 (s, 1C, C-6) , 55,6 (s, 1C, -OCH3-4'); Análisis calculado para C26H2oBrN03S : C, 61,67; H, 3,98; N, 2,77. Hallado: C, 61,56; H, 4,06; N, 2,72.
Paso b) 4- [ (2 -Bromo- 6 - fenilfenantridin-5 ( 6H) -il) sulfonil] fenol Una suspensión agitada de 2-bromo-5- [ ( -metoxifenil) sulfonil] - 6-fenil-5, 6-dihidrofenantridina (1,01 g, 2,0 mmol) y ciclohexeno (3,70 g, 45 mmol) se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (12 mi, 12 mmol) . Después de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con metanol (20 mi) y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó en secuencia con una solución de carbonato de potasio acuoso, una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y agua. La fase orgánica see secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se levigó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó en vacío a un residuo naranja crudo (1,10 g) . El residuo crudo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasada (90 g) con levigación de gradiente de entre 10% y 30% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min; y dio, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro desde una mezcla de acetato de etilo-éter díetílico-hexano dio el compuesto del título (0,845 g, 1,72 mmol , 86%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 262 °C-265°C; MS [(-ESI), m/z : 490/492 [M-H]", contiene un átomo de bromo; IR (Sólido), vmaK : 3400, 1600. 1590, 1500, 1490, 1440, 1430, 1330, 1145, 830, 760 cm"1; H NMR (400 MHz, DMS0-dff) d: 10,29 (s, 1H, -0H-4'), 7,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H, ArH-1) , 7,65 (d, J = 7,8 Hz , 1H, ArH-10) , 7,49 (s, 2H, ArH-3,4), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H, ArH-7) , 7,33 - 7,24 (m, 2H, ArH-8,9), 7,22 - 7,13 (m, 3H, 6-ArH" -3 " , 4" , 5" ) , 7,02 - 6,99 (m, 4H, ArH'-2',6', 6-ArH" -2" , 6") , 6,52 (s, 1?, ?-6) , 6,42 (ddd, -7 = 8,9, 2,1, 1,9 Hz, 2H, ArH' -3' ,5' ) ; 13C MR (75 MHz, DMS0-d5) d: 161,4 (s, 1C, ¾rC'-4'), 138,9 (s, 1C, ArC-6a) , 132,9 (s, 1C, ArC-4a) , 132,4 (s, 1C) , 131,7 (s, 1C) , 131,0 (s, 1C) , 130,5 (s, 1C) , 128,9 (s, 2C) , 128,6 (s, 1C) , 128,4 (s, 1C) , 128,3 (s, 3C) , 128,2 (s, 1C) , 127,5 (s, 1C) , 126,9 (s, 2C) , 126,7 (s, 1C) , 126,3 (s,lC), 123,8 (s, 1C, ArC-10) , 120,2 (s, 1C) , 114,9 (s, 2C, ArC-3',5') , 59,6 (s, 1C, C-6) ; Análisis calculado para C25Hi8Br 03S : C, 60,98; H, 3,68; N, 2,84. Hallado: C, 60,69; H, 3,63; N, 2,72.
ERJEMPLO 13 Paso a) 2-Bromo-5- [ (3 -bromo-4-metoxifenil) sulfonil] - 6 - fenil - 5 , 6- dihidrofenantridina Una suspensión agitada de 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5 , 6-di idrofenantridina (4,27 g, 10 mmol) se calentó a 50°C en ácido acético glacial (20 mi) y se trató gota a gota durante tres horas con exceso de bromo (8,0 g, 50 mmol) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo, y el precipitado se filtró. El filtrado de fase orgánica se lavó en secuencia con una solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado, una solución de ácido clorhídrico 1 N, y agua. La fase orgánica se lavó en secuencia con una solución de idróxido de sodio acuoso hasta que se obtuvo un extracto básico, agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el solvente se removió en vacio para dar un sólido amarillo crudo (4,0 g, 7,9 mmol, 79%) . El sólido crudo se purificó mediante cromatografía preparativa repetitiva sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con diclorometano a una velocidad de flujo de 25 ml/min; para dar un compuesto monobromo y un compuesto dibromo, ambos como sólidos. La cristalización del compuesto dibromo desde una mezcla de acetato de etilo-hexano dio el compeusto del título (0,663 g, 1,13 mmol, 11%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 205°C-207°C; MS [ (-i-ESI) , m/z : 584/586/588 [M+H]+, contiene dos átomos de bromo ; IR (Sólido), Vmax : 1580, 1480, 1440, 1330, 1270, 1170 crrf1; ¾ MR (400 MHz, DMSO-dg) d: 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1) , 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-10) , 7,52 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3 ) , 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH-4) , 7,47 (d, «7 = 8,5 Hz, 1H, ArH-7) , 7,32 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H, ArH-8) , 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH'-2'), 7,24 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H, ArH-9) , 7,20 (td, «7 = 7,4, 1,7 Hz, 2H, 6-ArH"-3" , 5" ) , 7,15 (tt, J" = 7,0, 1,3 Hz, 1H, 6-ArH"-4"), 7,07 (dd, J" = 8,8, 2,3 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,99 (dd, J = 7,1, 0,9 Hz, 2H, 6-ArH" -2" , 6" ) , 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ArH'-5'), 6,57 (s, 1H, H-6) , 3,75 (s, 3H, -OC¾-4') Análisis calculado para C26H19Br2N03S : C, 53,35; H, 3,27; N, 2.39. Hallado: C, 53,18; H, 3,24; N, 2,34.
Paso b) 2 -Bromo- 4- [ (2-bromo- 6-fenilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una suspensión agitada de 2-bromo-5- [ (3 -bromo-4-metoxifenil) sulfonil] -6-fenil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,527 g, 0,9 mmol) y ciclo exeno (2,05 g, 25 mmol) se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6 mi, 6 mmol) . Después de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con metanol (10 mi) y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó en se cuencia con una solución de carbonato de potasio acuoso, una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se levigó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó al vacio a un residuo naranja crudo (0,5 g) . El residuo crudo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) con levigación de grdiente de entre 10% y 30% de éter metil t-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min y dio después de la evaporación del solvente un aceite incoloro. La cristalización del acite incoloro desde una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano dio el compuesto del titulo (0,322 g, 0,56 mmol, 63%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 237°C-239°C; MS [(-ESI), /z] : 568/570/572 [M-H] " , contiene dos átomos de bromo ; IR (Sólido), vmax : 3480, 1575, 1480, 1440, 1360, 1330, 1175 cm"1; ¾ NMR (400 MHz, DMS0-dff) d: 11,18 (s, 1H, -0H-4'), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH-1) , 7,64 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H, ArH-10) , 7,50 (dd, J" = 8,6, 2,2 Hz, 1H, ArH-3), 7,47-7,45 (m, 2H, ArH-4,7), 7,33 (td, J = 7,4, 1,2 Hz , 1H, ArH-8), 7,26 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-9) , 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH'-2'), 7,20 (td, J = 7,4, 1,7 HZ, 2H, 6-ArH"-3" , 5" ) , 7,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H, 6-ArH"-4"), 6,99 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 2H, 6 -ArH" -2" , 6" ) , 6,92 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H, ArH' -6'), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH'-5'), 6,54 (s, 1H, H-6) ; 13C MR (75 MHz, DMS0-d5) 5: 158,2 (s, 1C, ArC'-4'), 138,6 (s, 1C, ArC-6a) , 132,6 (s, 1C, ArC-4a) , 132,1 (s, 1C) , 131,9 (s, 1C) , 131,7 (s, 1C) , 131,1 (s, 1C) , 130,7 (s, 1C) , 128,8 (s, 1C) , 128,3 (s, 2C) , 128,2 (s, 4C) , 127,6 (s, 2C) , 127,0 (s, 2C) , 126,4 (s, 1C) , 123,8 (s, 1C, ArC-10) , 120,6 (s, 1C) , 115,3 (s, 1C, ArC-5'), 109, l(s, 1C, ArC'-3'), 59,6 (s, 1C, C-6) ; Los experimentos de NMR adicionales (NOE) confirmaron las asignaciones estructurales de ¾ NMR y los corrimientos químicos; Análisis calculado para C25H17Br2N03S : C, 52,56; H, 3,00; N, 2,45. Hallado: C, 52,63; H, 3,08; N, 2,30.
EJEMPLO 14 so a) - terc-Butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfon.il] -5, 6 -dihidrofenantridina Una solución agitada de fenantridina (7,16 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) se enfrió a -30 °C, y se trató gota a gota bajo nitrógeno a través de una jeringa con una solución de terc-butillitio 1,7 M en pentano (24 mi, 40,8 mmol) . La solución amarilla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -78 °C y se trató con cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (8,27 g, 40 mmol) como un sólido en una sola alícuota. La mezcla de la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una hora, se vertió en hidróxido de sodio acuoso 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en secuencia con agua, una solución de ácido clorhídrico 1 N, y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó en vacío para dar un aciete amarillo crudo (16,2 g, 99%) . El aceite crudo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , le igando on una mezcla de éter metil terc-butílico-hexano (15:85) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro desde una mezcla de éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (3,7 g, 9,1 mmol, 23%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 156°C-158°C.
Paso b) 4- [ (6-terc-Butilfenantridin-5 (6H) -il) sulfon.il] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (0,815 g, 2 mmol), ciclohexeno (3,28 g, 40 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (12 mi, 12 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de éter dietílico-hexano, 4- [ (6-terc-butilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,598 g, 1,52 mmol, 76%) como un solido cristalino blancuzco homogéneo, punto de fusión 192 °C-194 °C; MS [(-ESI), /z] : 392 [M-H]-,- IR (Sólido), vmaK : 3420, 1600, 1580, 1500, 1480, 1430, 1420, 1320, 1280, 1140, 1130, 1090, 1060, 840, 750 cm"1; ¾ fflR (400 MHz, DMS0-dff) 5: 10,14 (s, 1H, -OH-4'), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H, ArH-l) , 7,64 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, ArH-4) , 7,50 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H, ArH-10) , 7,38 (td, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H, ArH-3), 7,31 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-2) , 7,19 -7,16 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6.84 (ddd, J = 8,9, 2,1, 1,9 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,31 (ddd, J = 8,7, 2,1, 1,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 4,94 (s, 1H, H-6) , 0,70 (s, 9H, terc-butilo); 13C NMR (75 MHz, DMS0-d<j) d: 160,9 (s, 1C, ArC-4'), 134,9 (s, 1C, ArC-6a) , 131,7 (s, 1C, ArC-4a) , 130,4 (s, 1C, ArC-10b) , 130,3 (s, 1C, ArC-4) , 129,1 (s, 1C, ArC-10a) , 128,6 (s, 2C, ArC-2',6'), 128,2 (S, 1C, ArC'-l'), 128,0 (s, 1C, ArC-3), 127,5 (s, 1C, ArC-8), 127,0 (s, 3C, ArC-2,7,9), 123,5 (s, 1C, ArC-1) , 122,8 (s, 1C, ArC-10), 114,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,4 (s, 1C, C-6) , 36,8 (s, 1C, -C(CH3)3-6), 26,5 (s, 3C, -C ( CH3) 3-6) ; Análiisis calculado para C23H23 O3S: C, 70, 20; H, 5,89; N, 3,56. Hallado: C, 69,89; H, 6,02; N, 3,54.
EJEMPLO 15 Paso a) (R) -6-terc-butil-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -5,6- dihidrofenantridina Los enantiómeros de 6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (4,26 g, 10,45 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna (S,S) Whelk-0® (25 cm x 2 cm) , levigando con 10% 2 -propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacio, el pico uno con un tiempo de retención de 11,88 minutos como un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro desde una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano dio (R) ~6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina* (1,47 g, 3,61 mmol, 35%) como un solo enantiómero* cristalino (agujas), incoloro, transparente, homogéneo, punto de fusión 157 °C-158 °C; TR = 11, 88 minutos MS [(+ESI), m/z] : 408 [M+H]+; IR (Sólido), Vmax : 1595, 1580, 1495, 1480, 1340, 1260, 1160, 1020, 830, 740 cm"1; [a]D25 = -275.16° (c = 5,257 mg / 0,526 mL, CHCl3) ; Pureza Enantiomérica : 99,7% mediante HPLC quiral; ¾ NMR (500 MHz , DMSO-d d : 7,72 (d, <J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1) , 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH-4) , 7,46 (dd, J" = 5,7, 2,4 Hz, 1H, ArH-10) , 7,40 (td, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H, ArH-3), 7,33 (t, J = 1,6 Hz, 1H, ArH-2), 7,16 - 7,13 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,95 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-2'-6') , 6,52 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-3',5') , 4,95 (s, 1H, H-6) , 3,61 (s, 3H, -OC¾-4'), 0,71 (s, 9H, terc-butilo) ; 13C NMR (125 MHz, DMS0-d5) d: 162,1 (s, 1C, ArC-4') , 134,8 (s, 1C, ArC-6a) , 131,5 (s, 1C, ArC-4a) , 130,5 (s, 1C, ) , 130,3 (s, 1C) , 129,2 (s, 1C) , 128,6 (s, 1C) , 128,5 (s, 2C, ArC'-2',6') , 128,3 (s, 1C) , 128,1 (s, 1C) , 127,5 (s, 1C) , 127,2 (s, 1C) , 127,1 (s, 1C) , 123,5 (s, 1C, ArC-10), 122,8 (s, 1C) , 113,3 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,5 (s, 1C, C-6) , 55,5 (s, 1C, -0CH3-4') , 36,8 (s, 1C, -C(CH3)3-6), 26,5 (s, 3C, -C(CH3)3-6); Análisis calculado para C24H2.3NO3S : C, 70,73; H, 6,18; N, 3,44.
Hallado: C, 70,48; H, 6,32; N, 3,24. *La configuración absoluta se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Paso b) 4-{ [ (R) -ß-tere-butilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* El compuesto del título se preparó a partir de (R) -6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil ) sulfonil] -5 , 6-di idrofenantridina (1,35 g, 3,31 mmol) , ciclohexeno (6,16 g, 75 mmol) , y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (20 ral, 20 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 12, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de éter dietilico-hexano, 4-{[(R-6-terc-butilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* (1,1 g, 2,8 mmo, 84%) como un solo enantiómero* cristalino, incoloro, homogéneo, punto de fusión 187 °C-189 °C; MS [(-ESI), m/z] : 392 [M-H]~; MS [(+ESI), m/z] : 394 [M+H]+; IR (Slidó) , Vmax : 3400, 1600, 1580, 1500, 1480, 1430, 1330, 1280, 1210, 1150, 1090, 1060, 830, 740 crrf1; [a]D25 = -305.4° (c = 1% solución, CHC13) ; Pureza Enantiomérica : 99,9% mediante HPLC quiral ; ¾ NMR (500 MHz, DMSO~dff) d: 10,13 (s, 1H, -OH-4'), 7,73 (d, J = 7,8 HZ, 1H, ArH-1) , 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH-4) , 7,50 (dd, J = 3,8, 3,2 Hz, 1H, ArH-10), 7,38 (td, J = 7,5, 1,4 Hz , 1H, ArH-3), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-2) , 7,19 - 7,16 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5')/ 4,94 (s, 1H, H-6) , 0,70 (s, 9H, tere-butilo) ; 13C NMR (125 MHz, OMS0-d6) d: 160,9 (s, 1C, ArC'-4'), 134,9 (s, 1C, ArC-6a) , 131,7 (s, 1C, ArC-4a) , 130,4 (s, 1C, ArC-10b) , 130,3 (s, 1C, ArC-4) , 129,1 (s, 1C, ArC-lOa) , 128,6 (s, 2C, ArC-2', 6') , 128,2 (s, 1C, ArC'-l'), 128,0 (s, 1C, ArC-3) , 127,5 (s, 1C, ArC-8) , 127,1 (s, 1C, ArC-2) , 127,0 (s, 2C, ArC-7,9), 123,5 (s, 1C, ArC-1) , 122,7 (s, 1C, ArC-10) , 114,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,4 (s, 1C, C-6) , 36,8 (s, 1C, -C(CH3)3-6) , 26,5 (s, 3C, -c(c¾)3-6) ; Análisis calculado para C23H23 03S : C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Hallado: C, 70,17; H, 5,91; N, 3,42. *La configuración absoluta se asignó mediante la comparación de las propiedades físicas y ópticas de los materiales iniciales y otros enantiómeros ópticos, y los resultados de los experimentos de difracción de rayos X de un solo cristal en (R) -6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina y 4- { [ (S) -6-terc-butilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol .
EJEMPLO 16 Paso a) (S) -6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6- dihidrofenantridina* Los enantiómeros de 6- terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (4,26 g, 10,45 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada en una columna (S,S) Whelk-O® (25 cm x 2 cm) , levigando con 10% de 2 -propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, el pico dos con un tiempo de retención a 14,25 minutos se aisló como un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro desde una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano dio (S) -6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina* (1,47 g, 3,61 mmol , 35%) como un solo enantiómero* cristalino, incoloro, homogéneo (agujas), punto de fusión 156°C-158°C; TR = 14.25 minutos MS [(+ESI), m/z : 408 [M+H]+; IR (Sólido) , Vmax : 1595, 1580, 1495, 1480, 1340, 1260, 1160, 1020, 830, 740 cm"1; [a]D25 = +272 , 81° (c = 5,364 mg / 0,536 mL, CHCl3) ; Pureza Enantiomérica : 99,5% mediante HPLC quiral ; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d^) d: 7,73 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H, ArH-1) , 7,65 (dd, J" = 8,1, 1,1 Hz, 1H, ArH-4) , 7,46 (dd, J" = 5,5, 2,9 Hz, 1H, ArH-10) , 7,40 (td, J = 7,5, 1,4 Hz , 1H, ArH-3), 7,33 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-2) , 7,17 - 7,13 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,51 (d, J = 9 , 0 Hz, 2H, ArH' -3', 5') , 4,95 (s, 1H, H-6) , 3,61 (s, 3H, -OCJ¾-4'), 0,71 (s, 9H, tere-butilo) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-de) 5: 162,1 (s, 1C, ArC'-4'), 134,8 (s, 1C, ArC-6a) , 131,5 (s, 1C, ArC-4a) , 130,5 (s, 1C) , 130,3 (s, 1C) , 129,2 (s, 1C) , 128,6 (s, 1C) , 128,5 (s, 2C, ArC-2',6'), 128,3 (s, 1C) , 128,1 (s, 1C) , 127,5 (s, 1C) , 127,2 (s, 1C) , 127,1 (s, 1C) , 123,5 (s, 1C, ArC-10) , 122,8 (s, 1C) , 113,3 (s, 2C, ArC-3', 5') , 65,5 (S, 1C, C-6) , 55,5 (s, 1C, -0CH3-4') , 36,8 (s, 1C, -C(CH3)3-6) , 26,5 (s, 3C, -C(CH3)3-6); Análisis calculado para C24H25N03S : C, 70,73; H, 6,18; N, 3,44. Hallado: C, 70,69; H, 6,04; N, 3,27. *La configuración absoluta se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Paso b) 4-{ [ (S) -6-terc-butilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol* El compuesto del título se preparó a partir de (S) -6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (1,35 g, 3,31 mmol) , ciclohexeno (6,16 g, 75 mmol) , y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (20 mi, 20 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 12, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de éter dietilico-hexano, 4-{ [ (S) -6-terc-butilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenil* (0, 975 g, 2,49 mmol, 75%) como un solo enantiómero* cristalino (prismas) incoloro homogéneo, punto de fusión 187°C-189°C; MS [(-ESI), m/z] : 392 [M-H] " ; MS [(+ESI), m/z] : 394 [M+H]+; IR (Sólido), Vmax : 3470, 3400, 1600, 1580, 1500, 1480, 1430, 1320, 1280, 1160, 1150, 1090, 1060, 830, 740 cm"1; [a]D25 = +310,5° (c = 1% solución, CHC13) ; Pureza Enantiomérica : 100,0% mediante HPLC quiral; ¾ WMR (400 MHz, DMS0-d?) d : 10,09 (s, 1H, -0JJ-4'), 7,69 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-1) , 7,60 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H, ArH-4) , 7,46 (dd, J = 5,3, 2,0 Hz, 1H, ArH-10) , 7,34 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,27 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, ArH-2 ) , 7,15 -7,12 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,81 (ddd, J" = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,28 (ddd, J = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 4,90 (s, 1H, H-6) , 0,67 (s, 9H, tere-butilo); 13C R (100 MHz, DMS0-c¾) d: 161,6 (s, 1C, ArC-4'), 135,6 (s, 1C, ArC-6a) , 132,4 (s, 1C, ArC-4a) , 131,1 (s, 1C, ArC-10b) , 131,0 (s, 1C, ArC-4) , 129,8 (s, 1C, ArC-10a) , 129,3 (s, 2C, ArC -2', 6'), 128,8 (S, 1C, ArC'-l'), 128,7 (s, 1C, ArC-3), 128.2 (s, 1C, ArC-8), 127.7 (s, 3C, ArC-2,7,9), 124.1 (s, 1C, ArC-1), 123,4 (s, 1C, ArC- 10) , 115,2 (s, 2C, ArC'-3',5'), 66,1 (s, 1C, C-6) , 37,4 (s, 1C, -C(CH3)3-6), 27,2 (a, 3C, -C(CH3)3-6); Análisis calculado para C23H23N03S : C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Hallado: C, 70,17; H, 5,93; N, 3,46.
*La configuración absoluta se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
EJEMPLO 17 Paso a) 2 -Bromo- 6- terc-butil-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -5,6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de 6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina (1,43 g, 3,5 mmol) y bromo (4,0 g, 25,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 4, paso a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano , 2 -bromo-6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina (1,13 g, 2,32 mmol, 66%) como un sólido cristalino incoloro, punto de fusión 195 °C-198 °C; S [(+ESI), m/z] : 486/488 [M+H]+, contiene un átomo de bromo; IR (Sólido) , Vmax : 1595, 1580, 1500, 1480, 1440, 1330, 1270, 1160 ctrf1; ¾ MR (400 MHz, DMS0-de) 5: 7,94 (s, 1H, ArH-1) , 7,58 (m, 2H, ArH-3,4), 7,19 (d, J = 7 , Hz, 1H, ArH-10) , 7,20 - 7,14 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,99 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,9 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,55 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), ), 4,97 (s, 1H, H-6) , 3,62 (s, 3H, -OCH3-4'), 0,71 (s, 9H, terc-butilo) ; 13C MR (75 Hz, DMSO-de) d" : 162,3 (s, 1C, ArC'-4'), 134,1 (s, 1C, ArC-6a) , 132,6 (s, 1C, ArC-4a) , 131,6 (s, 1G, ArC-10b) , 131,0 (s, 1C, ArC-4) , 130,1 (s, 1C, ArC-10a) , 129,3 (s,lC, ArC'-l'), 129,0 (s, 1C, ArC-3), 128,5 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,4 (s, 1C, ArC-8) , 127,8 (s, 1C, ArC-2), 127,7 (s, 1C, ArC-9) , 126,1 (s, 1C, ArC-7) , 123,2 (s, 1C, ArC-10) , 120,1 (s, 1C, ArC-1) , 113,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,4 (s, 1C, C-6) , 55,5 (s, 1C, -OC¾-4'), 36,9 (s, 1C, -C(CH3)3-6), 26,5 (s, 3C, ~C(CH3)3-6); Análisis calculado para C^I^Br CbS : C, 59,26; H, 4,97; N, 2,88. Hallado: C, 59,07; H, 5,03; N, 2,67.
Paso b) 4- [ (2-Bromo-6-terc-butilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo- 6-terc-butil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (0 , 610 g, 1,25 mmol) , ciclohexeno (3,28 g, 40 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (10 mi, 10 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 4, paso b, y dio, después de la purificación cromatografica y la cristalización desde una mezcla de éter dietilico-hexano, 4- [ (2-bromo- 6-tere-butilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,440 g, 0,93 mmol, 75%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 245°C-247°C; MS [(-ESI), m/z] : 470/472 [M-H] " , contiene un átomo de bromo; MS [(+ESI), m/z] : 472/474 [M+H]+, contiene un átomo de bromo; IR (Sólido), Vmax : 3400, 1600, 1580, 1495, 1480, 1440, 1320, 1150, 1145, 1080, 1060, 840 cm"1; H NMR (400 MHz, DMSO-d d : 10,20 (s, 1H, -OH- ' ) , 7,94 (s, 1H, ArH-1) , 7,58 - 7,55 (m, 3H, ArH-3,4,10), 7,21 - 7,16 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,89 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,9 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,35 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), ), 4,95 (s, 1H, H-6), 0,71 (s, 9H, tere-butilo); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) 5: 161,1 (s, 1C, ArC'-4'), 134,3 (s, 1C, ArC-6a) , 132,5 (s, 1C, ArC-4a) , 131,7 (s, 1C, ArC-10b) , 130,9 (s, 1C, ArC-4), 130,0 (s, 1C, ArC-10a) , 129,2 (s,lC, ArC'-l') , 129,0 (s, 1C, ArC-3), 128,7 (s, 2C, ArC'-2',6'), 127,7 (s, 2C, ArC-2,8), 126,8 (s, 1C, ArC-9) , 126,1 (s, 1C, ArC-7) , 123,1 (s, 1C, ArC-10) , 119,9 (s, 1C, ArC-1) , 114,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,4 (s, 1C, C-6) , 36,9 (s, 1C, -C(C¾)3-6), 26,5 (s, 3C, -C(CH3)3-6) ; Análisis calculado para C23H22Br 03S : C, 58,48; H, 4,69; N, 2,96. Hallado: C, 58,42; H, 4,70; N, 2,81.
EJEMPLO 18 Paso a) 6-Etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina Una solución agitada de fenantridina (25 g, 139 mmol) en éter dietílico anhidro (100 mi) se enfrió a -78°C y se trató gota a gota bajo nitrógeno a través de una jeringa con una solución de etillitio1 0,62 M en éter dietílico (225 mi, 139 mmol) . La solución amarilla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante tres a cuatro horas. La reacción se enfrió a -78 °C y se enfrió con agua. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se extrajo con éter dietílico, y la fase orgánica se lavó en secuencia con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se evaporó en vacío, para dar 6 -etil- 5 , 6 -dihidrofenantridina como un sólido crudo (26 g, 124 mmol, 89%) .
Una solución de 6-etil -5 , 6-dihidrofenantridina (14 g, 69,2 mmol) en clouro de 4 -metoxibencenosulfonilo (17,2 g, 83 mmol) en piridina (100 mi) se calentó a 80 °C toda la noche. El solvente se evaporó en vacío; y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna preparativa sobre gel de sílice, levigando con un gradiente y una mezcla de diclorometano-hexano (50:50 a 100:0) . Después de la evaporación del solvente, el residuo se cristalizó desde éter dietílico, dando el compuesto del titulo (22,8 g, 60,1 mmol, 87%) como un sólido cristalino incoloro, que se caracterizó por LCMS (ES+, FA, CV=5) y ¾ NMR.
Nota 1: El etillitio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Org. Synth., Coll. Vol . VII, 293.
Paso b) 4- [ (6-Etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una solución agitada y enfriada de 6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (38 mg, 100 µp???) en diclorometano (2 mi) se trató gota a gota bajo nitrógeno a -30 °C con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (500 µ?, 500 µp???) . Después de que se terminó el agregado, la mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas . La mezcla de la reacción se enfrió a -30 °C y se enfrió con metanol (600 µ?) . El solvente se removió en vacío para dar el compuesto del titulo (36,5 mg, 100 µt???, 100%), que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20 o 5) ; LCMS [(+ESI), m/z] : 366 [M+H] +; ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d" : 7,80 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (dd, .7 = 7,8, 2.1 Hz, 1H, ArH-4), 7,37 (td, J" = 7,8, 1,5 Hz, 1H, ArH-3 ) , 7,30 (td, L7" = 7,8, 1,5 Hz, 1H, ArH-2), 7,28 (d, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H, ArH-10) , 7,20 - 7,04 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,30 (d, J" = 9,0 Hz, 2H, ArH' -3', 5') , 5,08 (t, J" = 7,8 Hz, 1H, H-6) , 4,96 (s, 1H, -OH) , 1,48 (quinteto, J" = 7,2 Hz, 2H, -C¾CH3) , 1,00 (t, J" = 7,2 Hz, 3H, -CH2C¾) ; EJEMPLO 19 -Bromo-6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] dihidrofenantridina Una solución agitada de 6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-di idrofenantridina (6,0 g, 15,8 mmol) en dielorómetaño (800 mi) se trató gota a gota con exceso de bromo (2,1 mi, 41 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a reflujo y se agregó bromo adicional (1,0 mi, 10 mmol) . La reacción se enfrió y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se lavó en secuencia con una solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado, agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el solvente se removió en vacio para dar un sólido amarillo crudo. El sólido crudo se cristalizó desde una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:1) y dio el compuesto del título (6,3 g, 13,8 mmol, 87%) como un sólido cristalino incoloro. LCMS [ (+ES ) , m/z] : 458/460 [M+H]+, contiene un átomo de bromo.
Paso b) 4- [ (2-Bromo-6-etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (45,8 mg, 100 µp???) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (500 µ?, 500 µt???) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 18, paso b y dio, después de la evaporación del solvente en vacío, 4- [ (2-bromo-6-etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (44,4 mg, 100 µt??? , 100%), que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20 o 5) ; ¾ NMR (300 MHz, CDC13) 5: 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH-4) , 7,48 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,26 (dd, 1H, ArH-10), 7,24 - 7,10 (m, 2H, ArH-8-9) , 7,16 (dd, J- = 7,5, 2,1 Hz, 1H, ArH-7) , 6,95 (d, J = 9 , 0 Hz, 2H, ArH' - 2', 6'), 6,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,07 (t, 1H, H-6) , 4,83 (s, 1H, -0H-4'), 1,45 (quinteto, J = 7,5 Hz, 2H, -C¾C¾) , 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H, -CH2Ci¾) .
EJEMPLO 20 Paso a) 6 -Etil- 5 - [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -5,6- dihidrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de fenantridina, etillitio 0,62 M en éter dietilico, y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencensulfonilo de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 18, paso a y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde éter dietilico, 6-etil-5- [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino incoloro, que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV=5) y ½ MR.
Paso b) 4- [ (6-Etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2 -metilfenol El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-5- [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina (39,3 mg, 100 µ????) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (500 µt???, 500 µt???) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 18, paso b y dio, después de la evaporación del solvente en vacío, 4- [ (etilfenantridin-5 (6H) ~ il) sulfonil] -2-metilfenol (37,9 mg, 100 µt???, 100%), que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20) ; ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d" : 7,78 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (dd, J" = 7,5, 2,1 Hz, 1H, ArH-4) , 7,40 - 7,03 (m, 6H, ArH-2,3,7,8,9,10) , 6,80 (d, 1H, ArH'-2') , 6,75 (dd, 1H, ArH'-6'), 6,20 (d, 1H, ArH'-5') 5,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H, H-6) , 4,83 (s, 1H, -O -4'), 1,85 (s, 3H, -C¾-3'), 1,44 (quinteto, 2H, -C¾C¾) , 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, ~CH2C¾) .
EJEMPLO 21 Paso a) 2-Bromo-6-etil-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -5,6- dihidrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-etil-5- [ (4-metoxi—3-metilfenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina y bromo en exceso de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 19, paso a y dio después de la cristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano, 2-bromo-6-etil-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino incoloro que se caracterizó mediante LC S (ES+, FA, CV=5) y ¾ NMR; Paso b) 4- [ (2-Bromo-6-etilfenantridin—5 (6H) -il) sulfonil] -2 -metilfenol El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina (47, 2 mg, 100 µp???) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (500 µ?, 500 µp???) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 18, paso b y dio, después de la evaporación del solvente en vacio, 4- [ (2-bromo-6-etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2 -metilfenol (45,8 mg, 100 µ?a?? , 100%), que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20 o 5) ; LCMS [(+ESI), m/z] : 458/460 [M+H]+, contiene un átomo de bromo.
¾ NMR (300 Hz, CDCl3) d : 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH-4) , 7,48 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,24 (dd, 1H, ArH-10) , 7,19 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H, ArH-8), 7,16 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H, ArH-9) , 7,08 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H, ArH-7) , 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,78 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H, ArH' -6') , 6,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH' -5'), 5,07 (t, 1H, H-6) , 4,90 (s, 1H, -OH-4') , 1,87 (s, 3H, -Ci¾-3') , 1,44 (p, J = 7,5 Hz, 2H, -C¾C¾) , 1,00 (t, J = 6,9 Hz, 3H, -C¾C¾) .
EJEMPLO 22 o a) t (4-Metoxifenil) sulfonil] -{ (S*) -6- [ (R*) -1-metoxipropil] }· dihidrofenantridina Una solución agitada de fenantridina (3,58 g, 20 mmol) en éter dietilico anhidro (20 mi) se enfrió a -30°C y se trató gota a gota bajo nitrógeno a través de una jeringa con una solución de sec-butillitio 1,3 M en ciclohexano (15,5 mi, 20,15 mmol) . La solución amarilla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -78 °C y se trató con cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (4,12 g, 20 mmol) como un sólido en una sola alícuota. La mezcla de la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una hora, se diluyó con éter dietilico (80 mi) y el precipitado blanco (primer diastereómero A) (4,0 g, 10,17 mmol, 51%) se filtró.1,3 El filtrado se vertió en un hidróxido de sodio acuoso 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en secuencia con agua, una solución de ácido clorhídrico 1 N, y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó en vacío para dar un aceite amarillo crudo (3,87 g, 9,84 mmol, 49%) . El aceite crudo se cristalizó desde éter dietílico para dar el compuesto del título, se enriqueció en el segundo diastereomero B.2'3 Notas : 1. El precipitado blanco comprendía dos diastereómeros en una relación de 88(A) : 12(B), y se rotuló primer diastereomero A, (S*) (R* ) . 2. El sólido cristalizado comprendía dos diastereómeros en una relación de 27(A) :73(B), y se rotuló el segundo diastereomero B, (R* ) (R*) . 3. La relación diastereomérica se determinó mediante cromatografía de fase invertida analítica sobre una columna Chromolith® RP-C-18 (4,6 mm x 100 mm) levigando en forma isocrática con 70% de metanol en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético . Diastereomero A, tiempo de retención a 2,36 minutos. Diastereomero B, tiempo de retención a 2,51 minutos. También se utilizó ?. NMR para estimar la relación diastereomérica .
Paso b) 4-{ [ (S*) -6- [ (R*) -1-Metilpropil] fenantridin-5 (6H) - il] s lfonil}fenol El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(4~ metoxifenil) sulfonil] - { (S*) -6- [ (R* ) -1-metilpropil] } -5, 6-dihidrofenantridina (primer diastereómero A, 0,814 g, 2 mmol) , ciclohexeno (3,69 g, 45 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (12 mi, 12 mmol) de acuerdo con el procedimiento en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización desde una mezcla de éter dietílico-hexano, 4- { [ (S* ) -6- [ (R* ) -1-metilpropil] fenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol (0,425 g, 1,08 mmol, 54%) como un sólido cristalino incoloro, punto de fusión 115°C-118°C; MS [(-ESI), m/z : 392 [M-H] " ; IR (Sólido), vmax : 3430, 1595, 1580, 1500, 1480, 1440, 1320, 1130, 1090, 1075, 830, 725 cnf1; ¾ MR (500 MHz, DMSO-d6) d : 10,13 (s, 1H, -OH-4'), 7,76 (dd, , J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1) , 7,63 (dd, J" = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-4) , 7,46 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H, ArH-10) , 7,39 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3 ) , 7,34 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-2 ) , 7,19 -7,14 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,82 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,31 (ddd, J = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 4,79 (d, J" = 9,2 Hz, 1H, H-6) , 1,26 - 1,21 (m, 1H, CH(CH3)C¾CH3) , 1,14 - 1,05 (m, 2H, -CH(C¾) C¾C¾) , 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H, -CH(C¾) C¾CH3) , 0,69 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH(CH3)CH2C¾) ; 13C NMR (125 MHz, DMS0-d5) 5: 160,9 (s, 1C, ArC'-4'), 133,9 (s, 1C, ArC-6a) , 133,3 (s, 1C, ArC-4a) , 129,9 (s, 1C, ArC-lOb) , 129,1 (s, 1C, ArC-4) , 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,2 (s, 1C, ArC -1'), 128,1 (s, 1C, ArC-10a) , 128,0 (s, 1C, ArC-3), 127,5 (s, 1C, ArC-2) , 127,3 (s,lC, ArH-8), 127,2 (s, 2C, ArC-7,9), 123,7 (s, 1C, ArC-1) , 123,2 (s, 1C, ArC-10) , 114,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 62,5 (s, 1C, C-6) , 37,3 (s, 1C, - CH (CH3) CH2CH3) , 24,7 (s, 1C, -CH(CH3) CH2CH3) , 15,2 (s, 1C, -CH ( C¾) CH2CH3) , 11,0 (s, 1C, -CH (C¾) CH2CH3) ; Los experimentos de NMR adicionales ( OE, TOCSY) confirmaron las asignaciones estructurales de ¾ MMR y los corrimientos químicos; Análisis calculado para C23H23N03S : C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Hallado: C, 70,22; H, 5,93; N, 3,43.
EJEMPLO 23 Paso a) 5- [ (3 , 4-Dimetoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina Una solución agitada de fenantridina (3,58 g, 20 mmol) en éter dietilico anhidro (20 mi) se enfrió a -30 °C y se trató gota a gota bajo nitrógeno a través de una jeringa con una solución de metillitio 1,4 M en éter dietilico (14,5 mi, 20,3 mmol). La solución amarilla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -78 °C y se trató con cloruro de 3 , 4-dimetoxibencensulfonilo (4,73 g, 20 mmol) como un sólido en una sola alícuota. La mezcla de la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una hora, se vertió en una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en secuencia con agua, ácido clorhídrico 1 N, y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó en vacío para dar un sólido amarillo crudo (5,3 g, 67%) . La cristalización del sólido desde una mezcla de éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (2,93 g) y una segunda cosecha (0,8 g) (Total: 3,73 g, 9,43 mmol, 47%) como un sólido cristalino blancuzco homogéneo, punto de fusión 131DC-133°C; MS [(+ESI), m/z] : 396 [M+H]+; IR (Sólido), Vmax : 1590, 1505, 1440, 1330, 1275, 1230, 1160, 1130, 1080, 1020, 770, 730 cm"1; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-de) d: 7,77 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-1), 7,63 (dd, J" = 7,9, 1,1 Hz, 1H, ArH-4) , 7,45 - 7,41 (m, 2H, ArH-3,10), 7,38 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH-2), 7,24 (d, J" = 7,3 Hz, 1H, ArH-7) , 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-8) , 7,11 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH-9) , 6,60 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, ArH' -6'), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH'-5'), 6,38 (d, J" = 2,0 Hz, 1H, ArH'-2'), 5,44 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6) , 3,61 (s, 3H, -OC¾-4'), 3,38 (s, 3H, -OCi¾-3'), 1,14 (d, J = 7 , 0 Hz, 3H, -C¾-6) ; 13C MR (125 MHz , DMSO-c¾) d: 152,0 (s, 1C, ArC'-4'), 147,6 (s, 1C, ArC'-3'), 136,3 (s, 1C, ArC-6a) , 132,6 (s, 1C, ArC-4a) , 129,5 (s, 1C, ArC-10b) , 128,8 (s, 1C, ArC-4) , 128,3 (s, 1C, ArC-l'), 128,2 (s, 1C, ArC-lOa) , 128,0 (s, 2C, ArC-3,8), 127,5 (s, 1C, ArC-2), 127,4 (s, 1C, ArC-9) , 126,0 (s, 1C, ArC-7) , 123,6 (s, 1C, ArC-1) , 123,0 (s, 1C, ArC-10) , 120,6 (s, 1C, ArC'-6'), 110,4 (s, 1C, ArC'-2'), 108,9 (s, 1C, ArC'-5'), 55,7 (s, 1C, -OCH3-4'), 55,0 (B, 1C, -OCH3-3'), 53,9 (s, 1C, G-6) , 21,8 (s, 1C, -CH3-6) ; Análisis calculado para C22H2i 04S : C, 66,82; H, 5,35; N, 3,54. Hallado: C, 66,82; H, 5,27; N, 3,22.
Paso b) 4- [ (6-Metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] benceno- 1, 2-diol Una suspensión agitada de 5- [ (3 , 4-dimetoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (988 mg, 2,5 mmol) y ciclohexeno (4,11 g, 50 mmol) se trató con a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (15 mi, 15 mmol) . Después de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, al reacción se enfrió con metanol (20 mi) y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó en secuencia con una solución de carbonato de potasio acuoso, una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhiddro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se levigó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó en vacío a un residuo crudo (1,0 g) . El residuo crudo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) con levigación de gradiente de entre 10% y 70% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min; y dio, después de la evaporación del solvente, un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro desde una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,523 g, 1,42 mmol, 57%) como un sólido amorfo incoloro, punto de fusión 163 °C-165 °C; MS [(-ESI), m/z] : 366 [M-H]~; IR (Sólido), vmax : 3400, 1610, 1595, 1520, 1480, 1430, 1340, 1290, 1150, 1075, 775, 730 cm"1; a? NMR (500 ???, OMSO-d6) d: 9,59 (br s, 1H, -Oif-4'), 9,18 (bs , 1H, -OH-3'), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1) , 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4) , 7,52 (d, J" = 7,3 Hz, 1H, ArH-10) , 7,40 (t, J" = 7,3 HZ, 1H, ArH-3) , 7,35 (t, J = 7,5 Hz , 1H, ArH-2), 7,19 - 7,12 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,46 (d, «7 = 2,1 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,41 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,35 (q, J = 6,9 Ez , 1H, H-6) , 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H, -C¾-6) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-de) Ü : 149,5 (s, 1C, ArC'-4'), 144,5 (s, 1C, ArC-3'), 136,6 (s, 1C, ArC-6a) , 132,8 (s, 1C, ArC-4a) , 129,2 (s, 1C, ArC-10b) , 128,4 (s, 1C, ArC-4) , 128,3 (s, 1C, ArC'-l'), 128,1 (s, 1C, ArC-lOa) , 127,9 (s, 1C, ArC-3) , 127,4 (s, 1C, ArC-8), 127,1 (S, 2C, ArC-2, 9), 125,9 (s, 1C, ArC-7) , 123,7 (s, 1C, ArC-1) , 123,0 (s, 1C, ArC-10) , 119,1 (s, 1C, ArC'-6'), 114,4 (s, 1C, ArC'-2'), 113,8 (s, 1C, ArC'-5'), 53,8 (s, 1C, C-6) , 21,8 (s, 1C, -C¾-6) ; Análisis calculado para C2oH17N04S : C, 65,38; H, 4,66; N, 3,81. Hallado: C, 65,02; H, 4,65; N, 3,70.
EJEMPLO 24 Ácido 2-hidroxi-5- [ (6 -metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] benzoico Una solución agitada de fenantridina (7,16 g, 40 mmol) en éter dietílico anhidro (40 mi) se enfrió a -30 °C y se trató gota a gota bajo nitrógeno a través de una jeringa con una solución de metillitio a 1,4 M en éter dietílico (30 mi, 42 mmol) . La solución amarilla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -78°C y se trató con ácido 5- (clorosulfonil ) -2-hidroxibenzoico (9,47 g, 40 mmol) como un sólido en una sola alícuota. La mezcla de la reacción se diluyó con tetrahidrofurano anhidro (40 mi) , se calentó a temperatura ambiente, y se agregó una solución de N,Ardilsopropíletalamina (25,85 g, 200 mmol) en dimetilformamida anhidra (40 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de la reacción se vertió en una solución de ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en secuencia con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N, agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró y el solvente se evaporó en vacío para dar un sólido amarillo crudo (3,4 g, 21%) . El sólido crudo (1,0 g) se purificó mediante cromatografía preparativa de fase invertida sobre una columna Primesphere® 10 C-18 (25 cm x 5 cm) , levigando con 56% de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético a una velocidad de flujo de 90 ml/min. Después de la evaporación del solvente acetonitrilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en secuencia con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó en vacío hacia un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro desde una mezcla de éter dietilico-hexano dio el compuesto del título (0,46 g, 1,16 tmnol) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 225 "C-230 °C; MS [(-ESI), /z] : 394 [M-H] " IR (Sólido), vmax : 3300 (br) , 1670, 1605, 1580, 1480, 1440, 1250, 1175, 1080, 775, 730 era'1; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-dff) d" : 7,77 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H, ArH-1), 7,61 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H, ArH-4) , 7,45 (td, .7 = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,41 - 7,39 (m, 3H, ArH-2,10, ArH'-2'), 7,24 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H, ArH-7) , 7,13 (td, «J = 7,3, 0,9 Hz, 1H, ArH-8) , 7,10 (td, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H, ArH-9) , 6,93 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,51 (d, J = 8 , 9 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,13 (d, J = 7 , 0 Hz, 3H, -C¾-6) ; 13C NMR (125 MHz, DMS0-d6) d: 170,2 (s, 1C, -C=0-4'), 163,8 (s, 1C, ArC'-4'), 136,0 (s, 1C, ArC-6a) , 132,8 (s, 1C, ArC'-6'), 132,3 (s, 1C, ArC-4a) , 130,0 (s, 1C, ArC'-2') , 129,6 (s, 1C, ArC-10b) , 129,1 (s, 1C, ArC-10a) , 128,4 (s, 1C, ArC'-l'), 128,2 (s, 1C, ArC-3) , 128,1 (s, 1C, ArC-8) , 127,9 (s, 1C, ArC-2), 127,3 (s, 1C, ArC-9) , 126,5 (s, 1C, ArC-4), 126,1 (s, 1C, ArC-7) , 123,8 (s, 1C, ArC-1) , 123,1 (s, 1C, Ax"C-10), 116,9 (s, 1C, ArC'-3'), 112,5 (s, 1C, ArC'-5'), 54,1 (s, 1C, C-6) , 21,6 (s, 1C, -C¾-6) ; Análisis calculado para C2iHi7N05S : C, 63,79; H, 4,33; N, 3,54. Hallado: C, 63,40; H, 4,29; N, 3,39 EJEMPLO 25 Etil 2-etoxi-5- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfon.il] benzoato Una suspensión agitada de ácido 2 -hidroxi-5- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -benzoico (0,5 g, 1,26 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0,36 g, 2,6 mmol) en ?,?-dimetilformamida anhidra (5 mi) se trató gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de yodoetano (0,405 g, 2,6 mmol) en ?,?-dimetilformamida anhidra (1 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluyó con éter dietílico y agua. La fase orgánica se separó y se lavó en secuencia con una solución de ácido clorhídrico 1 N y agua. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó en vacío para dar un producto crudo (0,5 g) . el producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con una mezcla de éter metil terc-butllico-hexano (15:85) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente, un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro desde una mezcla de éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,239 g, 0,53 mmol, 42%) como un polvo blanco homogéneo, punto de fusión 113°C-115°C; MS [(+ESI), m/z] : 452 [M+H]+; IR (Sólido), vmax : 1710, 1600, 1480, 1440, 1330, 1175, 1150, 1100, 1080, 770, 725 cm"1 ; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 7,72 (dd, , J = 7,5, 1,6 Hz , 1H, ArH-1) , 7,58 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz , 1H, ArH-4) , 7,41 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H, ArH-3) , 7,38 - 7,34 (m, 2H, ArH-2,10), 7,18 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, ArH-7) , 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H, ArH'-2'), 7,10 - 7,05 (m, 2H, ArH-8,9), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH' -5'), 5,37 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H, -C (O) CJ¾CH3-3 ' ) , 3,92 (dq, J" = 14,0, 7,1 Hz, 2H, -OC¾CH3-4') 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H, -C (O) CH2C¾-3 ' ) , 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -OCH2C¾- ' ) , 1/10 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-dff) d: 163,5 (s, 1C, -C=0) , 160,5 (s, 1C, ArC'-4'), 135,9 (s, 1C, ArC-6a) , 132,3, (s, 1C, ArC-4a) , 131,7 (s, 1C, ArC'-6'), 129,7 (s, 1C, ArC'-2'), 129,5 (s, 1C, ArC-10b) , 128,9 (s, 1C, ArC-10a o ArC'-l'), 128,4 (s, 1C, ArC-3), 128,1 (s, 1C, ArC-8) , 127,8 (s, 1C, ArC-2), 127,5 (s, 1C, ArC-9) , 127,3 (s, 1C, ArC-4) , 126,0 (s, 1C, ArC-7) , 123', 8 (s, 1C, ArC-1) , 123,0 (s, 1C, ArC-10), 119,5 (s, 2C, ArC'-3'), 112,9 (s, 1C, ArC'-5'), 64,6 (s, 1C, -C(0) CH2CH3-3' ) , 60,5 (s, 1C, -OCH2CH3-4 ' ) , 54,1 (s, 1C, C-6) , 21,6 (s, 1C, -CH3-6) , 14,1 (s, 1C, -C (O) CH2C¾-3 ' ) , 14,0 (s, 1C, -OCH2CH3-4') ; Análisis calculado para C25H25N05S : C, 66,50; H, 5,58; N, 3,10. Hallado: C, 66,70; H, 5,62; N, 2,84. EJEMPLO 26 2- (Hidroximetil) -4- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una solución agitada de ácido 2-hidroxi-5- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) il) sulfonil] benzoico (1,75 g, 4,43 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) se trató gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrógeno a través de una jeringa con un complejo de borano-sulfato de metilo 10 M (1,5 mi, 15 mmol) . Después de agitar durante cuatro a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con metanol (20 mi) , se concentró en vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en secuencia con una solución acuosa de carbonato de potasio, agua, una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, una solución de ácido clorhídrico 1 TU, y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice y se levigó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó en vacío a un aceite crudo (1,2 g) . El aceite crudo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) con una levigación de gradiente de entre el 10% y el 55% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min; y dio, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro (0,687 g, 1,8 mmol) . La cristalización del aceite incoloro desde éter dietílico dio el compuesto del titulo (0,6 g, 1,57 mmol, 35%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 182 °C-184 °C; MS [(+ESI), /z] : 382 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 380 [M-H]~; IR (Sólido), vmax : 3520, 3400, 1600, 1590, 1500, 1480, 1440, 1305, 1280, 1155, 1120, 1075, 1010, 730 cm"1; 1H NMR (500 MHz , DMS0-dff) d: 10,14 (br s, 1H, -OH-4'), 7,76 (dd, , J = 7,6, 0,9 Hz, 1?, ArH-1) , 7,58 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H, ArH-4) , 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-10) , 7,40 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, ArH-3), 7,35 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-2), 7,18 -7,09 (m, 4H, ArH-7,8,9, ArH'-2'), 6,71 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H, ArH' -6'), 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH' -5'), 5,35 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6) , 4,87 (br s, 1H, -C¾0H-3'), 4,16 (d, J = 14,5 Hz, 1H, -C¾0H-3'), 4,07 (d, J = 14,5 Hz, 1H, -C¾OH-3'), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH3-6) ; 13C NMR (125 MHz, DMS0-ds) d: 157,7 (s, 1C, ArC'-4'), 136,5 (s, 1C, ArC-6a) , 132,8, (s, 1C, ArC-4a) , 129,3 (s, 1C, ArC-10b) , 128,7 (s, 1C, ArC-4) , 128,6 (s, 1C, ArC'-l'), 128,3 (s, 1C, ArC-10a) 128,1 (s, 1C, ArC-3), 127,8 (s, 1C, ArC-8) , 127,3 (s, 1C, ArC-2) , 127,2 (s, 1C, ArC-9) , 126,7 (s, 1C, ArC'~6'), 126,6 (s, 1C, ArC'-2'), 126,4 (s, 1C, ArC'-3'), 126,0 (s, 1C, ArC-7) , 123,6 (s, 1C, ArC-1) , 123,0 (s, 1C, ArC-10) , 113,5 (s, 1C, ArC'-5'), 57,2 (s, 1C, -CH2OH-3'), 53,8 (s, 1C, C-6) , 21,7 (s, 1C, -C¾-6) ; Análisis calculado para C2iH19 04S : C, 66,12; H, 5,02; N, 3,67. Hallado: C, 65,84; H, 5,11; N, 3,45.
EJEMPLO 27 2-Hidroxi-5- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] benzaldehido 4- [ (6-Metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,5 g, 1,42 mmol) , preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, y hexametilentetramina (0,6 g, 4,28 mmol) se suspendieron en ácido trifluoroacético (5 mi) y refluyó bajo argón durante dos horas. El sólido se disolvió gradualmente. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió con agua. El ácido trifluoroacético se removió en vacio, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en secuencia con agua, una solución de carbonato de sodio acuoso saturado, y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se evaporó en vacio para dar un aceite naranja rojizo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:3) para dar el compuesto del título (0,17 g, 0,45 mmol, 31%) como un sólido blanco, punto de fusión 143 °C-145 °C; MS [(-ESI) , m/z] : 378 [ -H] " ; XH NMR (500 MHz, DMS0-dff) 5: 11,41 (s, 1H, CHO) , 9,94 (s, 1H, -OH-é'), 7,76 (d, J" = 7,6 Hz, 1H, ArH-1) , 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4) , 7,46 - 7,38 (m, 3H, ArH-2,3,10) , 7,24 (d, J" = 2,5 Hz, 1H, ArH'-2') , 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-7), 7,13 - 7,08 (m, 2H, ArH-8,9) , 6,97 (dd, J" = 8,7, 2,6 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH'-5') , 5,39 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -Ci¾-6) ; Análisis calculado para C21H17NO4S ' 0,14 ¾0 : C, 66,04; H, 4,56; N, 3,67. Hallado: C, 66,05; H, 4,53; N, 3,54.
EJEMPLO 28 Paso a) 4- I (2 -Bromo- 6 -etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una solución agitada y enfriada de 2-bromo-6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantrxdina (1,13 g, 2,46 mmol) y ciclohexeno (2,5 mi, 24,6 mmol) en diclorometano (5 mi) se trató gota a gota bajo nitrógeno a -30 °C con tribromuro de boro (2,5 mi, 24,6 mmol) . Después de que se completó el agregado, la mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas. La reaccón se enfrió a -30°C y se enfrió con metanol (1 mi) . El solvente se removió en vacío para dar el compuesto del título como un polvo gris (0,982 g, 2,21 ramol, 90%) que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20 o 5) .
Paso b) 4- [ (5-Etil-2-tien-3-ilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una solución de 4- [ (2-bromo-6-etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,982 g, 2,21 mmol) y ácido 3 -tiofenoborónico (0,565 g, 4,42 mmol) en 1,4-dioxano se trató con una solución recién preparada y purgada con nitrógeno de tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (0,127 g, 0,110 mmol, 5% en moles) en 1,4-dioxano y una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (3,31 mi, 6,63 mmol) . La mezcla se. purgó con argón durante 30 minutos y se calentó a 100°C durante hasta seis horas. El avance de la reacción se monitoreó mediante cromatografía de líquidos a alta presión. Al terminar, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (3 mi') y una solución de hidróxido de sodio acuoso 0,5 M (2 mi) . Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice con levigación de gradiente de entre el 10% y el 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (0,643 g, 1,44 mmol, 65%) como un producto purificado, que se caracterizó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20 o 5), punto de fusión 174°C-176°C; MS [(-ESI), m/z] : 446 [M-H] " ; HRMS [(+ESI), m/z]: 448,10296 [M+H] + . Calculado para C25H22N03S2: 448,10356; IR (Sólido), 1 = 3410, 1600, 1590, 1495, 1490, 1450, 1325, 1150, 1080, 825 cm"1; ¾ MR (500 MHz, DMSO-dg) d: 10,14 (s, 1H, -OH-4 ' ) , 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H, ArH-1) , 8,04 (dd, J" = 2,8, 1,4 Hz, 1H, 2-tiofeno) , 7,76 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H, ArH-3) , 7,71 - 7,64 (m, 4H, ArH-4,10, 4,5-tiofeno) , 7,24 - 7,16 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,08 (dd, J = 9,8, 5,5 Hz , 1H, H-6) , 1,42 (d quinteto, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H, -C¾CH3-6) , 1,30 (ddq, J = 13,4, 9,8, 7,2 Hz, 1H, -C¾CH3-6) , 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH2C¾-6) .
EJEMPLO 29 4-{ [6-Etil-2- (3 -metoxifenil) fenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol Una solución de 4- [ (2-bromo-6-etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (1,25 g, 2,70 mmol) y ácido 3-metoxifenilborónico (0,822 g, 5,41 mmol) en 1,4-dioxano se trató con una solución de tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (0,156 g, 0,135 mmol, 5% en moles) en 1,4-dioxano y una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (4,0 mi, 8,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 28, paso b y dio, después de la purificción cromatográfica, 4-{ [6~etil-2- (3-metoxifenil) fenantridin-5 (6H) sulfonil} fenol (1, 05 g, 2,23 mmol, 83%) como un producto purificado, que se caracterizó mediante LC S (ES+, FA, CV=20 o 5) ; MS [(-ESI), m/z] : 470 [M-H]~; ¾ NMR (500 Hz, DMS0-d&) d: 10,19 (s, 1H, -OH-4'), 8,03 (s, 1H, ArH-1) , 7,71 (m, 3H) , 7,31 - 7,19 (m, 6H) , 6,94 (d, 2H, ArH' -2 ',ß'), 6,94 (d, 1H, ArH" -4"), 6,36 (d, 2H, ArH' -3 ',5'), 5,05 (dd, 1H, H-6) , 3,84 (s, 3H, -OC£¾-3"), 1,60 - 1,20 (m, 2H, -C¾CH3-6) , 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH2C¾-6) .
EJEMPLO 30 3-{6-Etil-5- [ (4-hidroxifenil) sulfonil] -5, 6 -dihidrofenantridin-2 - il}fenol Una solución agitada y enfriada de 4- { [etil-2- (3-metoxifenil) fenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol (0,545 g, 1,36 mmol) y ciclohexeno (1,1 mi, 10,9 mmol) en diclorometano (5 mi) se trató gota a gota bajo nitrógeno a -30°C con tribromuro de boro (1,03 mi, 10,9 mmol) . Después de que terminó la levigación, la mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas. La reacción se enfrió a -30°C y se enfrió con metanol (1 mi) . El solvente se removió en vacio, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:3) para dar el compuesto del título (0,473 g, 1,03 mmol, 76%) que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV=20 o 5) , punto de fusión 105 °C; MS [(+ESI), /z] : 458 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z : 456 [M-H] " ; HRMS [(+ESI), m/z] : 458,14179 [M+H]+. Calculado para C27H23N04S : 458, 14206; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-dg) d : 10,15 (s, TE, -OH-4'), 9,53 (s, 1H, -OH-3") , 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H, ArH-1) , 7,72 - 7,63 (m, 3H) , 7,29 - 7,15 (m, 5H) , 7,12 (s, 1H, ArH"-2"), 6,93 (d, J- = 8,7 Hz , 2H, ArH'-2',6'), 6,79 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H, ArH"-4"), 6,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,08 (dd, J = 9,6, 5,5 Hz , 1H, H-6) , 1,47 - 1,39 (d quinteto, J" = 13,6, 7,2 Hz, 1H, -CJ¾CH3-6) , 1,34 - 1,25 (ddq, J = 13,6, 9,6, 7,2 Hz, 1H, -C¾C¾-6) , 0,91 (t, J" = 7,2 Hz, 3H, -CH2CH3-6) .
EJEMPLO 31 Paso a) 2- (Dibenzo [b, d] furan-4-il) -6-etil-5~ [ (4-metoxifenil) sulfonil] - 5 6-dihidrofenantridina Una solución de 2-bromo-6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (1,5 g, 3,1 mmol) y ácido dibenzo [b, d] furan-4-ilborónico (1,34 g, 6,3 mmol) en 1,4-dioxano se trató con una solución de tetrakis (trifenilfosfino) paladxo (0) (0,182 g, 0,15 mmol, 5% en moles) en 1,4-dioxano y una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (4,74 mi, 9,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 28, paso b; y dio, después de la purificación cromatográfica sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo en hexano (1:9), 2- (dibenzo [b, d] furan-4-il) -5-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina (0,855 g, 1,56 mmol, 51%) como un producto purificado, que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV=20 o 5) .
Paso b) 4- [ (2 -Dibenzo [b, d] furan-4-il-6-etilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol Una solución agitada y enfriada de 2- (dibenzo [b, d] furan-4-il) -6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina (0, 855 g, 1,56 mmol) y ciclohexeno (1,26 mi, 12,5 mmol) en diclorometano (5 mi) se trató gota a gota bajo nitrógeno a -30 °C con tribromuro de boro (1,18 mi, 12,5 mmol) . Después de que se terminó el agregado, la mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas . La reacción se enfrió a -30°C y se enfrió con metanol (1 mi) . El solvente se removió en vacíoy el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,756 g, 1,42 mmol, 91%) que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV=20 o 5), punto de fusión 218°C-220°C; MS [(+ESI), m/z] : 532 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] 530 [M-H]"; HR S [(+ESI), m/z]: 532,15748 [M+H] + . Calculado para C33H25NO4S : 532,15771; IR (Sólido), Vmax : 3400, 1600, 1580, 1500, 1490, 1450, 1190, 1170, 1080, 830, 755 cm"1; 1H NMR (500 MHZ, D SO-dff) ?: 10,18 (s, 1H, -OH-4'), 8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H, ArH-1) , 8,22 (dd, J = 7,6, 0,6 Hz, 1H, ArH"-9"), 8,19, (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH"-l"), 8,02 (dd, J" = 8,4, 1,8 Hz, 1H, ArH-3 ) , 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH"-3"), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH-4) , 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH"-6"), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H, ArH-10) , 7,55 (td, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H, ArH" -7"), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H, ArH" -2"), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH"-8"), 7,26 - 7,18 (m, 3H, ArH-7,8,9), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,40 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,13 (dd, J" = 9,8, 5,5 Hz, 1H, H-6) , 1,48 (d quinteto, J" = 13,4, 7,2 Hz, 1H, -C_¾CH3-6) , 1,36 (ddq, J = 13,4, 9,8, 7,2 Hz, 1H, -CJÍ2CH3-6) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H, ~CH2C¾-6) .
EJEMPLO 32 Método ? Paso a) N- (4' -Fluorobifenil-2-il) acetamida Una solución agitada de 2 -yodoanilina (32,6 g, 149 mmol) y ácido -fluorofentilborónico (20,8 g, 149 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 L) se trató bajo nitrógeno con un complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (2,20 g, 2,69 mmol) y una solución de hidróxido de sodio 5 N (60 mi) . La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante doce horas, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mi) y se extrajo con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (100 mi) . La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío a un aceite marrón. El aceite marrón se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se levigó con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4) . Después de la evaporación del solvente en vacío, una solución de la ' -fluoro-bifenil-2-ilamina cruda en diclorometano (75 mi) se trató con piridina (27,7 mi, 343 mmol) , anhídrido acético (15,5 mi, 164 mmol) y 4- (?,?-dimetilamino) piridina (0,55 g, 4,5 mmol) . Después de agitar durante doce horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (250 mi) . La fase acuosa separada se extrajo- con diclorometano (3 x 75 mi) , y la fase orgánica combinada se lavó en secuencia con una solución de ácido clorhídrico 0,1 N (2 x 50 mi) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío a un segundo aceite marrón. Después de que se agregó tolueno y se removió en vacío (3x) , el sólido marrón resultante se cristalizó desde acetato de etilo-hexano para dar una primera cosecha del producto deseado (19,0 g) . El líquido madre se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo-hexano (1:4) para obtener una segunda cosecha (5,0 g) . Las cosechas combinadas dieron el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro homogéneo (24,0 g, 70%), punto de fusión 123 °C-124 °C; MS [(+ESI), m/z] : 230 [M+H]+; aH NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5: 9,24 (s, 1H) , 7,44 - 7,23 (m, 8H) , 1,87 (s, 3H) ; Análisis calculado para C14Ha2FNO: C, 73,35; H, 5,28; N, 6,11. Hallado: C, 73,09; H, 5,20; N, 5,89.
Paso b) 8-Fluoro-6-metilfenantridina La N- (4' -fluorofenil-2-il) acetamida (18,5 g, 80,7 mmol) se mezcló con ácido polifosfórico (250 g) y se calentó a 120 °C agitando vigorosamente durante 48 horas. La mezcla de la reacción caliente se vertió sobre hielo y se agitó vigorosamente hasta que fue homogénea. Se agregó hidróxido de amonio (28%-30%, acuoso) hasta que el pH fue superior a 8. Se filtró un precipitado blanco, se disolvió en acetato de etilo (250 mi), y se filtró nuevamente. El filtrado combinado se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó en vacio a un sólido marrón. El sólido marrón se purificó mediante cristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (15,9 g, 94%) , punto de fusión 92°C-93°C); MS [(+ESI) , m/z\ : 212 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, CDC13) d: 8,63 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H) , 8,49 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H) , 8,10 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J" = 9,6, 2,6 Hz, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,65 - 7,57 (m, 2H) , 3 , 01 (s, 3H) ; a? NMR (400 ??, DMS0-d5) d: 8,89 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H) , 8,70 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 10,1, 2,5 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 3, 01 (s, 3H) ; Análisis calculado para Ci4Hi0FN ' 0,10 H20 : C, 78,93; H, 4,83; N, 6,57. Hallado: C, 78,90; H, 4,57; N, 6,58.
Paso c) Carbonato de - (clorosulfonil) fenil etilo Una solución de 4-hidroxibencensulfonato de sodio dihidratado (50,0 g, 215 mmol) en hidróxido de sodio acuoso 1,25 N (170 mi, 213 mmol) se trató gota a gota con cloroformato de etilo (20,6 mi, 215 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó durante doce horas a temperatura ambiente. Después de enfriar la ttiezca a 0°C, un precipitado blanco, que se formó en las condiciones de la reacción, se filtró. El sólido se secó en vacío a 70 °C. El sólido blanco (40,0 g) se suspendió en tolueno (350 mi) y se trató con N, N-dimetilformamida (6,0 mi) y cloruro de tionilo (22,0 mi, 298 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante doce horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentró en vacío y el aceite resultante se solidificó al estar en reposo. El aceite solidificado se disolvió en acetato de etilo-hexano (1:4), se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el solvente se removió en vacio para dar el cloruro de sulfonilo como un sólido blanco (34,8 g, 61%) , punto de fusión 74°C~76°C; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7,60 (d, J = 8 , 7 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,23 (q, J" = 7,1 Hz, 2H) , 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
Paso d) Carbonato de etil 4- [ (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenilo Una solución agitada de 8-fluoro-6-metilfenantridina (8,00 g, 37,9 mmol) en tetrahidrofurano (152 mi) se trató con borohidruro de sodio recién comprimido (7,16 g, 189 mmol) . Se agregó ácido trifluoroacético (11,7 mi, 152 mmol) gota a gota a una velocidad adecuada para controlar la evolución de gas y condiciones de la reacción exotérmica. Después de que se terminó de agregar ácido trifluoroacético, la mezcla de la reacción heterogénea se agitó hasta que la reacción volvió a la temperatura ambiente; luego se recalentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó lentamente una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (250 mi) . La mezcla se filtró a través de un tapón de lana de vidrio, y se extrajo con éter dietllico (4 x 75 mi) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio para dar la dihidrofenantridina como una pasta de color marrón claro. Una solución de la dihidrofenantridina cruda en diclorometano (38 mi) se trató con trietilamina (31,7 mi, 227 mmol) y carbonato de 4- (clorosulfonil) fenil etilo (12,0 g, 45,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se enfrió con una solución de hidróxido de sodio 0,1 N (150 mi) y se extrajo con diclorometano (6 x 50 mi) . El extracto orgánico combinado se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2 N (2 x 40 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío a un aceite marrón viscoso. El aceite marrón se trituró con hexano (25 mi) para dar un sólido de color marrón claro. El sólido de color marrón claro se purificó mediante cristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hcxano para dar una primera cosecha del producto deseado . El líquido madre se concentró en vacío, y se purificó mediante la filtración a través de un tapón de gel de sílice, levigando con acetato de etilo-hexano (1:4) para obtener una segunda cosecha. Las cosechas combinadas dieron el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (15,2 g, 91%), punto de fusión 136°C-138°C; MS [(+ESI), m/z] : 442 [M+H]+; 2H NMR (500 ???, DMSO-dg) d" : 7,77 (d, J = 7 , 6 Hz , 1H) , 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,48 - 7,39 (m, 3H) , 7,19 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,93 (td, J = 8, 7, 2, 6 Hz, 1H) , 5,48 (q, J = 7, 0 Hz, 1H) , 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,25 (t, J" = 7,1 Hz , 3H) , 1,15 (t, J" = 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C23H20F O5S : C, 62,57; H, 4,57; N, 3,17. Hallado: C, 62,51; H, 4,47; N, 2,96.
Paso e) 4- [ (8-Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una solución de carbonato de etil 4- [ (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenilo (0,45 g, 1,02 mmol) en metanol (5,0 mi) se trató con una solución de hidróxido de sodio 1 N (5,1 mi) y se calentó a 75 °C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el metanol se evaporó en vacío. La mezcla acuosa resultante se acidificó con una solución de ácido clorhídrido 1 N, se diluyó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (100 mi) y se extrajo con diclorometano (5 x 15 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío para dar un sólido blanco. El sólido se purificó mediante filtración a través de una columna corta de gel de sílice, levigando con acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco homogéneo (0,34 g, 89%) , punto de fusión 188°C; MS [(-ESI) , m/z : 368 [M-H] " ; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-de) d: 10,24 (br s, 1H) , 7,76 (dd, J = 7 , 6 Hz, 1,5, 1H) , 7,60 (dd, «7 = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 6,96 (td, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C2oH16FN03S : C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Hallado: C, 64,77; H, 4,31; N, 3,76.
Método B Paso a) 8-Fluoro-5- (4-metoxifenilsulfonil) -6-metil-5/ 6- dihidrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina (5,27 g, 25,0 mmol) , borohidruro de sodio (4,72 g, 125 mmol) y ácido trifluoroacético (8 mi, 100 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) ; seguido por trietilamina (20 mi, 150 mmol) en cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (5,67 g, 27,5 mmol) en diclorometano (20 mi) , de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d, para dar el producto crudo como un sólido marrón. El producto crudo se purificó mediante la recristalización desde una mezcla de diclorometano-hexano para dar 8-fluoro-5- (4-metoxifenilsulfonil) -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina, como un sólido cristalino blanco homogéneo (8,31 g, 87%), punto de fusión 132°C - 138°C; MS [(+ESI) , m/zj : 384 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-d&) d: 7,75 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,16 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 6,98 - 6,92 (m, 3H) , 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; Análidis calculado para C2iH18FN03S : C, 65,78; H, 4,;, 3,65. Hallado: C, 65,64; H, 4,90; N, 3,51.
Paso b) 4- [ (8-Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una suspensión agitada de 8-fluoro-5- (4-metoxifenilsulfonil) -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (1,26 g, 3,29 mmol) y ciclohexeno (6,0 mi, 59 mmol) se trató gota a gota con una solución de tribromuro de boro 1 M (20 mi, 20 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mi) se agregó gota a gota, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (6 x 20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El material crudo se purificó mediante croamtografia de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:19 a 1:4), seguido por la recristalización desde una mezcla de diclorometano-hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco homogéneo (1,1 g, 90%). El punto de fusión, el espectro de masa, y el espectro de M de este producto fueron idénticos al material auténtico preparado en el Ejemplo 32, Método A, Paso e.
EJEMPLO 33 Método A Paso a) Carbonato de etil 4-{ [ (S) -8-fluoro-6-metilfenantridin- 5 (6H) il] sulfonil}fenilo* Los enantiómeros del carbonato de etil 4- [ (8-fluoro-6 metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil] fenilo (Ejemplo 32, Método A Paso d) se separaron mediante cromatografía de líquido de alt rendimiento de fase estacionaria quiral (columna Chiralcel® OJ-2 x 5 cm) en un Rainin Auto-Prep System®, levigando con etanol una velocidad de flujo de 10 ml/min. El primer pico con un tiempo de retención de 8,5 minutos fue el compuesto del título; TR 8,5 minutos ; Punto de fusión 159 °C; [a]D25 = +212,2° (c = 1% solución, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z] : 442 [M+H]+; ¾ MR (500 MHz, DMS0-ds) 5: 7,77 (d, J = 7 , 6 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,48 - 7,39 (m, 3H) , 7,19 (dd, J" = 9,0 Hz, 2,6, 1H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,93 (td, J = 8,7 Hz, 2,6, 1H) , 5,48 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,25 (t, «7 = 7,1 Hz, 3H) , 1, 15 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C23H2oF 05S : C, 62,57; H, 4,57; N, 3,17. Hallado: C, 62,44; H, 4,58; N, 3,03. *La configuración absoluta se asignó mediante la conversión en 4-{ [ (S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6ff) -il] sulfonil} fenol .
Paso b) 4- { [ (S) -8-Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* El compuesto del título se preparó a partir de carbonato de etil 4- { [ (S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenilo (0,05 g, 0,11 mmol) , hidróxido de sodio acuoso 2,5 N (2 mi, 5 mmol) y metanol (2 mi) , de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método ?, Paso e para dar 4- {[ (S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol como un sólido (0,04 g, 100%), punto de fusión 193 °C; [a]D25 = +267.2° (c = 1% solución, CHC13) ; MS [(-ESI), m/z] : 368 [M-H] " ; ¾ MR (500 MHz, DMSO-d6) d" : 10,24 (br s, 1H) , 7,76 (dd, J = 1,6 Hz, 1,5, 1H) , 7,60 (dd, J = 7,8 Hz, 1,4, 1H) , 7,52 (dd, J = 8,7 Hz, 5,0, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 6,96 (td, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,38 (d, J = 8 , 9 Hz , 2H) , 5,41 (q, J = 7 , 0 Hz, 1H) , 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C2oHi6FN03S : C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Hallado: C, 64,82; H, 4,47; N, 3,71.
*La configuración absoluta se asignó por analogía a (S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina . La configuración absoluta de la (S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina precedente se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Método B Paso a) (S) -8-Fluoro-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina* Los enantiómeros de 8-fluoro-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (Ejemplo 32, Método B, Paso a) se prepararon mediante cromatografía de líquido de alto remendimiento de fase estacionaria quiral (columna de 25 x 5 cm Chiralpak® AD) sobre un Rainin Auto-Prep System®, levigando con una mezcla de 2 -propanol -hexano (1:9) a una velocidad de flujo de 15 ml/min. El primer pico con un tiempo de retención de 10,0 minutos fue el compuesto del título. TR 10,0 minutos; Punto de fusión 181-182 °C; [a]D25 = +239,3° (c = 1% solución, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z : 384 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 5: 7,75 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,16 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 6,98 - 6,92 (m, 3H) , 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 3 , 64 (s, 3H) , 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . *La configuración absoluta de (S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal .
Paso b) 4 - { [ (S) - 8-Fluoro- 6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* El compuesto del título se preparó a partir de (S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, ß-dihidrofenantridina (0 , 75 g, 1,95 raraol) , ciclohexeno (7,1 mi, 70,1 mmol) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (23 mi, 23 mmol) de acuerdo con un procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método B, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4) para dar 4- { [ (S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (SH) -il] sulfonil}fenol*, como un sólido homogéneo (0,59 g, 82%), punto de fusión 193 °C; *El espectro de masa y el espectro de NM de este material fueron idénticos al espectro de masa y al espectro de NMR del material auténtico que se preparó en el Ejemplo 33, Método A, Paso b; [a]D25 = +263° (1% solución, CHCl3) .
MÉTODO C Paso a) 1- (2' , 4-Difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etanona Una solución agitada de 2-bromo-5-fluoroacetofenona (11,72 g, 54 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (7,55 g, 54 mmol) en tetrahidrofurano (600 mi) se trató bajo nitrógeno con un complejo de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (2,20 g, 2,69 mmol, 5% en moles) y una solución de hidróxido de sodio 5 N (21,6 mi, 108 mmol) . La reacción se calentó a 60 °C durante doce horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió en vacio. El residuo se disolvió en éter dietílico, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el solvente se evaporó en vacío a un aceite de color marrón crudo (11,72 g) . El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de líquido, preparativa, repetitiva sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasada (90 g) , levigando con un gradiente de entre el 3% y el 10% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente, el compuesto del título como un aceite incoloro purificado (10,2 g, 43,9 mmol, 81%).
Paso b) 1- (2' , 4-Difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina Una solución agitada de 1- (2 ' , 4-difluoro-1 , 1' -bifenil-2-il)etanona (9,10 g, 39,0 mmol) en metanol anhidro (800 mi) se trató con acetato de amonio seco (154,1 g, 2,0 mol) y cianoboro idruro de sodio (5,00 g, 80 mmol) . La reacción se calentó bajo nitrógeno a 60 °C durante quince horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió en vacío. El residuo se trató con una solución de amonio acuoso saturado y se extrajo con éter dietilico (2x) . La fase orgánica combinada se lavó en secuencia con agua y ocho veces (o hasta que la amina ya no estaba presente en la capa orgánica) con una solución de ácido clorhídrico acuoso 2 N. La capa acuosa acida combinada se filtró para dar un dímero dialquilado, clorhidrato de ?,?-bis [1- (2 ' , 4-difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] amina (1:1) (0,68 g, 1,40 mmol, 7,2%), como un sólido incoloro, punto de fusión 190°C-193°C. El filtrado acuoso se extrajo con éter dietilico (lx) y se neutralizó a pH 10 con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2,5 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietilico (3x) . La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió en vacío por debajo de la temperatura ambiente para dar el compuesto del título como un aceite incoloro transparente homogéneo (5,5 g, 23,6 mmol, 60%) que se solidificó en el congelador, punto de fusión 38°C~40°C; MS [(+ESI), m/z] : 234 [M+H]+; IR (película) , vmax : 2967, 1606, 1476, 1447, 1370, 1257, 1199, 1107, 871, 813, 757 crrf1; ¾ N R (400 MHz, OMS0-d6) 5: 1,08 (ancho d, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,82 (ancho s, 2H) , 3,82 (q, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,10 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H) , 7,15 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 7,27 - 7,35 (m, 3H) , 7,44 (m, 1H) , 7,54 (d, J = 10,4 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C14H13F2N: C, 72,09; H, 5,62; N, 6,00. Hallado: C, 71,51; H, 5,72; N, 6,08. Paso c) 2-Óxido de (1S) -1- (2 ' , 4-difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etanaminio · (4R) -4- (2-metoxifenil) -5 , 5-dimetil-l, 3 , 2-dioxafosfinan-2 -olato Una solución de 1- (2 ', 4-difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina (2,78, 11,9 mmol) en 2-butanona (15 mi) se agregó a una suspensión agitada de (R) - (+) -2-hidroxi-4- (2-metoxifenil) -5, 5-dimetil-1, 3 , 2-dioxafosforinano (3,27 g, 12 mmol) en 2-butanona (100 mi) . La mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución homogénea. Después de enfriar a temperatura ambiente, el matraz se cubrió y se dejó en reposo sin perturbar durante 64 horas. El precipitado blanco (2,74 g, 90,9% basado en la resolución del 50% teórica) se recogió mediante filtración. La pureza quiral del precipitado blanco se determinó mediante LC quiral (98,4%) (+) : : 1,6% (-)) , luego el sólido se resuspendió en 2-butanona (100 mi) y se calentó vigorosamente. La mezcla heterogénea se filtró mientras estaba caliente, el sólido se enjuagó con 2-butanona caliente adicional, y se secó a un peso constante (2,66 g, 97%), punto de fusión 269 , °C-272 °C; MS [(+ESI), m/z] : 234 [M+H]+; ¾ N R (400 MHz, DMS0-de) S: 0,54 (s, 3H) , 0,83 (s, 3H) , 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 3,41 (dd, J = 23,1, 10,7 Hz , 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,97 (ra, 2H) , 5,50 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,33 (m, 5H) , 7,50 (m, 1H) , 7,78 (d, <J = 10,4 Hz, 1H) , 8,74 (s, 3H) ; Análisis calculado para CiHi3F2N ' Ci2H1705P : C, 61,78; H, 5,98; N, 2,77. Hallado: C, 61,75; H, 5,70; N, 2,60.
Paso d) Parte 1) N- [ (1S) -1- (2' , -Difluoro-l,l' -bifenil-2 -il) etil] -4- metoxibencensulfonamida Una suspensión agitada de 2 -óxido de (1S) - 1- (2 ' , 4-difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2 -il) etanaminio · (4R) -4- (2-metoxifenil) -5 , 5-dimetil-1 , 3 , 2-dioxafosfinan-2-olato (2,53 g, 5,0 mmol) en acetonitrilo (50 mi) se trató secuencialmente con trietilamina (1,39 mi, 10 mmol) y cloruro de 4 -metoxibencensulfonilo (1,04 g, 5,05 mmol) . El avance de la reacción se monitoreó mediante LCMS . Después de ocho horas, aún estaba presente un 5% de la amina inicial. Se agregó una alícuota adicional de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (52 mg, 0,25 mmol , 5% en moles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. El monitoreo mediante LCMS indicó la formación completa de un solo producto. El solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso al 5%. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío a un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasada (90 g) levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar N- [ (1S) -1- (2 ' , 4-difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -4-metoxxbencensulfonamida (1, 8 g, 89%, 99,2% ee), punto de fusión 133 "C-135 °C; [a]D25 = -17° (c = 10,1 mg/mL en CHC13) ; Pureza mediante LC quiral : 99,2% ee; HRMS [(+ESI), m/z] : 404,11224 [M+H] + . Calculado para C21H19F2NO3S : 404,11265 1H MR (400 MHz, DMSO-de) d: 1,13 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 4,05 (m, 1H) , 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,05 (t, J= 6,9 Hz, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 7,20 (t, J" = 7,8 Hz, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,48 (m, 1H) , 8,10 (d, J = 7, 0 Hz, 1H) .
Paso d) Parte 2a) N- [1- (2' ,4-Difluoro-l, 1' -bifenil-2-il) etil] -4- metoxibencensulfonamida Una solución agitada de 1- (2 ' , 4-difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il)etilamina (0,26 g, 1,12 mmol) en dielorómetaño (10 mi) se trató con cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (0,23 g, 1,12 mmol) y piridina (0,09 g, 1,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, se diluyó con dielorómetaño, se lavó secuencialmente con una solución de ácido clorhídrico 1 N (2x) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se evaporó a un residuo que, después de la cristalización desde acetato de etilo-hexano, dio el compuesto del título (0,22 g, 0,53 mmol, 48%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo racemico, punto de fusión 182 °C-18 °C; MS [(+ESI), Jn/z] : 404 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 402 [M-H] " ; IR (Sólido), Vmax: 3241, 1594, 1480, 1325, 1263, 1154, 1083, 1026, 917, 835, 768, 671 cm"1; aH NMR (400 MHz, DMSO-dí) ü: 1,13 (d, J = ß,? Hz, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 4,05 (d, J" = 7,1 Hz, 1H, rotómero principal), 4,10 (ancho s, 1H, rotómero minoritario), 6,92 (d, J" = 8,5 Hz, 2H) , 7,11 (t, ¿r = 8.3 Hz, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 8 9 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,45 - 7,50 (m, 1H) , 8,05 (ancho s, 1H, rotómero minoritario) , 8,09 (ancho s, 1H, rotómero principal) , existe como una relación de 2:1 de los rotómeros; Análisis calculado para C2iHlsF2 03S : C, 62,52; H, 4,75; N, 3,47. Hallado: C, 62,54; H, 4,84; N, 3,24.
Paso d) Parte 2b) N- [ (IR) - 1- (2 ' ,4-Difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -4- metoxibencensulfonamida* Los enantiómeros de IST- [1- (2 ', 4-difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2 -il) etil] -4 -metoxibencensulfonamida se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AD-H® (2 x 25 cm) levigando con una mezcla de 50% de etanol en hexano a una velocidad de flujo de 15 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, el pico uno con un tiempo de retención a 5,4 minutos y se monitoreó mediante detección de radiación ultravioleta dio N- [ (IR) -1- (2 ' , 4-difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -4-metoxibencensulfonamida* (0,05 g, 0,13 mmol, 50%) como un sólido amorfo incoloro homogéneo, punto de fusión 133°C-135°C; TR = 5.4 minutos ; [a]D25 = +14,9° (c = 10,0 mg/mL in CHC13) ; HRMS [(+ESI), m/z] : 404,11216 [M+H] + . Calculado para C21H19F2N03S : 404,11265; XH NMR (400 MHz, DMSO-dff) d: 1,13 (d, J" = 6 , 7 Hz, 3H, rotómero mayoritario) , 3,79 (s, 3H) , 4,05 (ancho q, 1H, rotómero mayoritario) , 4,10 (ancho q, 1H, rotómero minoritario), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,11 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,45 - 7,50 (m, 1H) , 8,05 (d, J = 7 , 0 Hz, 1H, rotómero minoritario), 8,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H, rotómero mayoritario), existe como una relación de rotómeros de 2:1. *La configuración estereoquímica es absoluta y se asignó mediante la conversión en {6R) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina. La configuración absoluta se determinó por analogía con (6S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina que se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal .
Paso d) Parte 2c) N- [ (1S) -1- (2' ,4-Difluoro-l,l' -bifenil-2-il) etil] -4- metoxibencensulfonamida* Los enantiómeros de N- [1- (2 ' , -difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etil] -4-metoxibencensulfonamida se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AD-H® (2 x 25 cm) levigando con una mezcla de 50% de etanol en hexano a una velocidad de flujo de 15 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacio, el pico dos con un tiempo de retención a 6,7 minutos y se monitoreó mediante detección de radiación ultravioleta, dio N- [ (1S) -1- (2 ' , 4-difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etil] -4-metoxibencensulfonamida* (0,05 g, 0,13 mmol, 50%) como un sólido amorfo incoloro homogéneo, punto de fusión 133°C-135°; TR = 6,7 minutos ; [a]D25 = -15,8° (c = 10,0 mg/mL en CHC13) ; HRMS [(+ESI), m/z] : 404,11224 [M+H] + . Calculado para C21^wY2^02S : 404, 11265; aH NMR (400 MHz , DMSO-dff) d : 1,08 (d, J = 1 , 0 Hz, 3H, rotómero minoritario), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H, rotómero principal), 3,79 (s, 3H) , 4,05 (ancho s, 1H, rotómero principal), 4,10 (ancho s, 1H, rotómero minoritario), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,11 (t, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 8 9 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,45 - 7,50 (m, 1H) , 8,05 (ancho s, 1H, rotómero minoritario) , 8,09 (ancho s, 1H, rotómero principal), existe como una relación de rotómeros de 2:1. *La configuración estereoquímica es absoluta y se asignó mediante la conversión en (6S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil -5 , 6-dih.idrofenantridina . La configuración absoluta se asignó mediante la comparación con la muestra auténtica de {5S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina determinada mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Paso e) (6S) -8-Fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina* Una suspensión agitada de N- [ (1S) -1- (2 ' , 4-difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etil] -4-metoxibencensulfonamida (1,7 g, 4,2 mmol) y carbonato de potasio (1,16 g, 8,4 mmol) en ?,?-dimetilformamda (25 mi) se calentó a 100°C y el progreso de la reacción se monitoreó mediante LCMS . Después de 96 horas, se agregó agua (300 mi) con agitación. Un precipitado se filtró y se lavó con cantidades copiosas de agua. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 30% - 50% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar un sólido purificado. La recristalización del sólido dio (6S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina* (1,4 g, 87%, >99,9% ee) , punto de fusión 196, 8°C-198°C; [a]D25 = +209° (c = 11,0 mg/mL in CHCl3) ; Pureza de LC quiral : >99,9% ee; MS [(+ESI), m/z : 384 [M+H]+; ¾ NMR (400 MHz, DMS0-de) : d: 1,14 (d, J" = 7,0 Hz, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 5,44 (q, J = 6 , 8 Hz, 1H) , 6,61 (m, 2H) , 6,97 (m, 3H) , 7,18 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,50 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C2iH18FN03S : C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Hallado: C, 65,65; H, 4,65; N, 3,65. *La configuración estereoquímica es absoluta y se asignó mediante la comparación con una muestra auténtica de (65) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfoinil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina sintetizada en el Ejemplo 33, Métoodo B, paso a. La configuración absoluta de la (6£?) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Paso f) 4 - { [ [63) -8-Fluoro-6-metilfenantridiii-5 (6H) -il] sulfonil} fenol El compuesto del título puede obtenerse a partir de N-[(1S)-1-(2 ' , 4-difluoro-1 , 1' -bífenil-2-il) etil] -4-metoxibencensulfonamida (Ejemplo 33, Método C, Paso d, Partes 1 o 2c) siguiendo primero el procedimiento que se describió en el Ejemplo 33, Método C, Paso e, seguido por el procedimiento de desmetilación que se describió en el Ejemplo 33, Método B, Paso b.
EJEMPLO 34 Método A Paso a) Carbonato de etil 4-{ [ (R) -8-fluoro-6 -metilfenantridin-5 (6H) il] sulfonil} fenilo Los enantiómeros de carbonato de etil 4- { [ (R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenilo (Ejemplo 32, Método A, Paso d) se separaron mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase estacionaria quiral (columna de 25 x 5 cm Chiralcel® OJ) sobre un Rainin Auto-Prep System®, levigando con etanol a una -velocidad de flujo de 10 ml/min. El segundo pico con un tiempo de retención a 12,6 minutos fue el compuesto del título ; TR 12,6 minutos; Punto de fusión 159 °C; [a]D25 = -217,0° (c = 1% solución, CHCl3) ; MS [(+ESI), m/z] : 442 [M+H] +; ¾ N R (500 MHz, DMSO-de) d: 7,77 (d, J" = 7,6 Hz , 1H) , 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,48 - 7,39 (m, 3H) , 7,19 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,93 (td, J" = 8,7, 2 , 6 Hz, 1H) , 5,48 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,21 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) , 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1, 15 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C23H2oFN05S : C, 62,57; H, 4,57; N, 3,17. Hallado: C, 62,50; H, 4,59; N, 3,06. *La configuración absoluta se asignó mediante la conversión en 4-{ [ (i?) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol .
Paso b) 4-{ [ (R) -8-Pluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol* El compuesto del título se preparó a partir de carbonato de etil 4- { [ (R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenilo (0,05 g, 0,11 mmol) , una solución de hidróxido de sodio acuoso 2,5 N (2 mi, 5 mmol) y metanol (2 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso e para dar 4- { [ (R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol* como un sólido (0,04 g, 100%) , punto de fusión 193 °C; [a]D2S = -263,0° (c = 1% solución, CHC13) ; MS [(-ESI) , m/z] : 368 [M-H] " ; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-ds) ü: 10,24 (br s, 1H) , 7,76 (dd, J = 7,6 Hz, 1,5, 1H) , 7,60 (dd, ,7 = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 8 , 7 , 5,0 Hz, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 6,96 (td, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,38 (d, J = 8,9 Hz , 2H) , 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C2oHi6F 03S ¦ 0,30 ¾0 : C, 64,09; H, 4,46; N, 3,74. Hallado: C, 63,88; H, 4,31; N, 3,59. *La configuración absoluta se asignó por analogía con (£>)-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina . La configuración absoluta de la (£) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina precedente se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal .
Método B Paso a) (R) -8-Fluoro-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina* Los enantiomeros de 8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (Ejemplo 32, Método B, Paso a) se preparó mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase estacionaria quiral (columna de 25 x 5 cm Chiralpak® AD) sobre un Rainin Auto-Prep System®, levigando con una mezcla de 2 -propanol -hexano (1:9) a una velocidad de flujo de 15 ml/min. El segundo pico con un tiempo de retención de 12,8 minutos fue el compuesto del título.
TR 12,8 minutos; Punto de fusión 181-182 °C; [ ]D25 = -251, 0o (1% solución, CHC13) ; MS [(+ESI), m/zj : 384 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d: 7,75 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz , 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,16 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 6,98 - 6,92 (m, 3H) , 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . *La configuración absoluta se asignó por analogía con (S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina .
Paso b) 4- { [ (R) - 8 -Fluoro- 6 -metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* El compuesto del título se preparó a partir de (R) -8-fluoro-5-[ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0, 74 g, 1,93 mmol) , ciclohexeno (7,0 mi, 70,0 mmol) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (23 mi, 23 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método B, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4), seguido por la trituración desde hexano caliente para dar 4- { [ (R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol* como un sólido (0,52 g, 73%), punto de fusión 193°C; *Los espectros de masa y los espectros de NMR de este material fueron idénticos al espectro de masa y a los espectros de NMR del material auténtico que se preparó en el Ejemplo 34, Método A, [a]D25 = -251° (1% solución, CHC13) .
EJEMPLO 35 Paso a) 8-Fluoro-5- [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- di idrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina, (Ejemplo 32, Método A, Paso b, 0; g, 3,3 mmol) , mediante el tratamiento boro idruro de sodio (0,5 g, 13,2 mmol) y ácido trifluoroacético (0,5 mi, 6,6 mmol) en tetrahidrofurano (35 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,0 mi, 7,4 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencenosulfonilo (0,82 g, 3,7 mmol, 2 equivalentes) en diclorometano (10 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4) para dar 8-fluoro-5- [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido blanco homogéneo (0,36 g, 49% desde la dihidrofenantridina) MS [(+ESI), m/z] : 420 [M+Na]+; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7,75 (dd, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,36 (td, 1H) , 7,30 (td, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 6,76 - 6,71 (m, 3H) , 6,30 (d, 1H) , 5,32 (q, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,22 (d, 3H) .
Paso b) 4- [ ( 8 -Fluoro- 6 -metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2 -metilfenol Una mezcla de 8-fluoro-5- [ (4--metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,30 g, 0,75 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,69 g, 1,9 mmol) se trató con tricloruro de boro 1 M en diclorometano (1,9 mi, 1,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató secuencialmente con agua (20 mi) , una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) y éter (20 mi) . La fase acuosa separada se extrajo con éter dietílico (3 x 25 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío a un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:4 a 3:7) para dar el compuesto del título como un sólido homogéneo (0,21 g, 73%), punto de fusión 196°.C; MS [(+ESI), m/z] : 384 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, CDCl3) 5: 7,78 (dd, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,39 (td, 1H) , 7,33 (td, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 6,82 - 6,75 (m, 3H) , 6,28 (d, 2H) , 5,36 (q, 1H) , 4,88 (s, 1H) , 1,90 (s, 3H) , 1,25 (d, 3H) ; Análisis calculado para C2iH18FN03S: C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65.
Hallado: C, 65,66; H, 4,81; N, 3,50.
EJEMPLO 36 Paso a) ?- (3' -Metoxi-1, 1' -bifenil-2-il) acetamida Se preparó 3 ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil-2 -ilamina a partir de 2-yodoanilina (3,64 g, 16,7 mmol) , ácido 3-metoxifenilborónico (2,54 g, 16,7 mmol), un complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) con diclorometano (0,41 g, 0,50 mmol) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 5 N (6,7 mi, 33,5 mmol), de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso a, para dar el compuesto intermedio bifenil amina como un aceite (2,79 g, 84%) . El compuesto del título se preparó a partir del compuesto intermedio precedente bifenil amina (0,75 g, 3,8 mmol) , anhídrido acético (1,4 mi, 15 mmol) , 4- (N, -dimetilamino) piridina (0,05 g, 0,4 mmol) y piridina (1,2 mi, 15 mmol) de acuerdo con el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso a para dar N- (3 ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil-2-il) acetamida como un sólido (0,60 g, 66%), punto de fusión 105°C-107°C; MS [(+ESI), m/z] : 242 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, CDCl3) d: 8,29 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 7,40 - 7,35 (m, 2H) , 7,24 (d, J = 7,3 Hz , 1H) , 7,16 (m, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) ; Análisis calculado para Ci5H15N02 : C, 74,67; H, 6,27; N, 5,80. Hallado: C, 74,35; H, 6,25; N, 5,63.
Paso b) 7 -Metoxi- 6 -metilfenantridina y 9 -Metoxi- 6-metilfenantridina Una solución agitada de N- (3 ' -metoxi-1, 1' -bifenil-2-il) acetamida (2,04 g, 10,2 mmol) en acetamida (205 mi) se trató con oxicloruro fosforoso (4,8 mi, 51 mmol) y se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (500 mi) , idróxido de amonio (hasta H >10) , y acetato de etilo (200 mi) . La fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío a un producto crudo. El análisis del producto crudo mediante cromatografía de líquido con un detector de espectros de masa indicó una mezcla de regioisómeros de 2:1. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 0:1 a 3:7), para dar los regioisómeros separados, ambos como sólidos homogéneos: el regioisómero A 7-metoxi (0,61 g, 24%) y el regioisómero B 9-metoxi (1,19 g, 52%); Regioisómero A: 7-Metoxi-6-metilfenantridina, punto de fusión 85 °C; MS [(+ESI), m/z] : 224 [M+H]+; ¾ MR (500 MHz , CDCl3) d : 8,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,21 (d, J" = 8,0 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J" = 8 , 3 , 0,8 Hz, 1H) , 7,73 (t , J = 8,2, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 3 , 18 (s, 3H) ; Análisis calculado para <¾.5??3?? · 0,60 ?20: C, 76,97; ?, 6,11; ?, 5,98. Hallado: C, 76,98; ?, 6,15; ?, 5,80. Regioisómero ?: 9-Metoxi-6-metilfenantridina, punto de fusión 85 °C; MS [(+ESI), m/z] : 224 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, CDC13) 5: 8,46 (m, 1H) , 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,29 (dd, J = 8,9 Hz, 2,5, 1H) , 4,05 (S, 3H) , 3 , 00 (s, 3H) ; Análisis calculado para C15H13NO : C, 80,69; H, 5,87; N, 6,27. Hallado: C, 80,71; H, 5,83; N, 6,20.
Paso c) 9-Metoxi-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6~metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 9-metoxi-6-metilfenantridina (0,7 g, 3,1 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (0,48 g, 12,6 mmol) y ácido trifluoroacético (0,5 mi, 6,3 mmol) en tetrahidrofurano (35 mi). En un segundo paso por separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,0 mi, 7,5 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (0,77 g, 3,7 mmol, 2 equivalentes) en diclorometano (10 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4) para dar 9-metoxi-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido blanco homogéneo (0,45 g, 61% a partir de la dihidrofenantridina) , punto de fusión 129°C-130°C; MS [(+ESI), m/z] : 396 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, CDC13) d: 7,79 (dd, J = 8,0 Hz, 1,4, 1H) , 7,53 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 6,95 (m, 3H) , 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H) , 6,37 (m, 2H) , 5,37 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) , 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C22H21NO4S : C, 66,82; H, 5,35; N, 3,54. Hallado: C, 66,79; H, 5,33; N, 3,44.
Paso d) 5- [ (4-Hidroxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de 9-metoxi~5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6~metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,35 g, 0,89 mmol) , yoduro de tetrahidrofenantridina (0,82 g, 2,2 mmol) , y tricloruro de boro 1 M en dielorómetaño (4,44 mi, 4,44 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 35, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 a 1:1) , para dar 5- [ (4-hídroxifenil) sulfonil] -6-metíl-5, 6-dihidrofenantridin-9-ol como un sólido (0,18 g, 56%), punto de fusión 212 °C; MS [(+ESI), m/z] : 368 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz , CDC13) 5: 7,80 (dd, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,40 (td, 1H) , 7,33 (td, 1E) , 6,95 - 6,91 (m, 3H) , 6,77 (d, 1H) , 6,65 (dd, 1H) , 6,36 (d, 2H) , 5,37 (q, 1H) , 5,05 (br s, 1H) , 4,66 (br S, III) , 1, 23 (d, 3H) ; Análisis calculado para C20H17NO4S : C, 65,38; H, 4,66; N, 3,81. Hallado: C, 65,02; H, 4,88; N, 3,56.
EJEMPLO 37 Paso a) 9 -Metoxi-5- [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 9-metoxi-6-metilfenantridina (Ejemplo 36, Paso b, 0,7 g, 3,1 mrnol) mediante el tratamiento con borohídruro de sodio (0,48 g, 12,6 mrnol) y ácido trifluoroacético (0,5 mi, 6,3 mrnol) en tetrahidrofurano (35 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,1 mi, 7,9 mrnol) y cloruro de 4-metoxi—3-metilbencensulfonilo (0,87 g, 3,9 mrnol, 2 equivalentes) en diclorometano (10 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la mism'a forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 3:7) para dar 9-metoxi-5- [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido blanco homogéneo (0,27 g, 33% desde la dihidrofenantridina) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d: 7,75 (dd, 1H) , 7,51 (dd, III), 7,37 (td, 1H) , 7,29 (td, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 6,70 - 6,66 (m, 3H) , 6,26 (d, 1H) , 5,33 (q, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 1, 80 (s, 3H) , 1,20 (d, 3H) .
Paso b) 5- [ (4- etoxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 9-metoxi-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,27 g, 0,66 mmol) , yoduro de tetrabutilamonio (0,61 g, 1,7 mmol) y tricloruro de boro 1 M en dioclorometano (3,3 mi, 3,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma que se describió en el Ejemplo 35, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 a 1:1) , seguido por la recristalización desde una mezcla de diclorometano-hexano, para dar 5- [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridin-9-ol como un sólido homogéneo (0,10 g, 40%); MS [(-ESI), m/z] : 380 [M-H]~; 1H NMR (500 MHz , DMS0-d6) 5: 10,07 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,37 (t, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 5,30 (q, 1H) , 1,78 (s, 3H) , 1,07 (d, 3H) ; Análisis calculado para C2iH19N04S ' 0,20 ¾0 : C, 65,51; H, 5,08; N, 3,64. Hallado: C, 65,49; H, 4,84; N, 3,51.
EJEMPLO 38 Paso a) 7-Metoxi-5- [ (4-metoxi-3-metilferi.il) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 7-metoxi-6-metilfenantridina (Ejemplo 36, Paso b, 0,61 g, 2,7 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (0,62 g, 16 mmol) y ácido trifluoroacético (0,84 mi, 10,8 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (0,85 mi, 6,1 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencensulfonilo (0,67 g, 3,0 mmol, 2 equivalentes) en diclorometano (3 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4) para dar 7-metoxi-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido blanco homogéneo (0,21 g, 34% a partix de dihidrofenantridina) ; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d: 7,70 (dd, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,40 - 7,31 (m, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 6,80 (dd, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 5,58 (q, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H) , 1,76 (s, 3H) , 1,03 (d, 3H) .
Paso b) 5- [ (4-Hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridin-7-ol El compuesto del titulo se preparó a partir de 7-metoxi-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -S-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0,21 g, 0,51 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0,47 g, 1,3 mmol) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (3,1 mi, 3,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 35, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 a 3:2), seguido por la titulación desde diclorometano, para dar 5- [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridin-7-ol como un sólido homogéneo (0,10g, 53%), punto de fusión 258 °C; MS [(-ESI), m/z] : 380 [M-H] - ; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-de) d: 10,03 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,37 (t, 1H) , 7,31 (t, 1H) , 6,91 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6,34 (d, 1H) , 5,64 (q, 1H) , 1,77 (s, 3H) , 1,07 (d, 3?) ; Análisis calculado para C2iH19N0S " 0,5 ¾0 : C, 64,60; H, 5,16; N, 3,59. Hallado: C, 64,64; H, 4,93; N, 3,55.
EJEMPLO 39 Paso a) 7-Metoxi-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - 6 -metil-5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir 7-metoxi-6-metilfenantridina (Ejemplo 36, Paso b, 0,61 g, 2,7 mmol) mediante el tratamiento con borohidru.ro de sodio (0,62 g, 16 mmol) y ácido trifluoroacético (0,84 mi, 10,8 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (0,77 mi, 5,5 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (0,57 g, 2,8 mmol, 2 equivalentes) en diclorometano (3 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4) para dar 7-metoxi-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina como un' sólido blanco (0,17 g, 33% a partir de dihidrofenantridina) ; XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d : 7,71 (dd, 1H) , 7,56 (dd, 1H) , 7,40 - 7,31 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 6,79 (dd, 1H) , 6,53 (m, 2H) , 5,59 (q, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H) , 1,03 (d, 3H) .
Paso b) 5- [ (4-Hidroxifenil) sulfonil] -6 -metil-5, 6 -dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de 7-metoxi-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,17 g, 0,43 mmol) , yoduro de tetrabutilamonio (0,39 g, 1,1 mmol) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (2,6 mi, 2,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 35, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:1) seguido por la trituración desde diclorometano, para dar 5- [4-hidroxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridin-7-ol como un sólido homogéneo (0,096 g, 61%) ; MS [(-ESI), m/z : 366 [M-H]~; ¾ ZSTMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 10,15 (br s, 1H) , 9,72 (br s, 1H) , 7,70 (dd, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,37 (td, 1H) , 7,33 (td, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 6,67 (dd, 1H) , 6,35 (d, 2H) , 5,64 (q, 1H) , 1, 07 (d, 3H) ; Análisis calculado para C2oH17N0 S - 0,20 H20 : C, 64,74; H, 4,73; N, 3,78. Hallado: C, 64,79; H, 4,64; N, 3,69.
EJEMPLO 40 Paso a) N- (4' -Fluoro-1, 1' -bifenil-2-il) propanamida El compuesto intermedio 1 , 1 ' -bifenilamina se preparó a partir de 2-yodoanilina (16,5 g, 75,3 mmol) , ácido 4-fluorofenilborónico (10,5 g, 75,3 mmol), un complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (0,60 g, 0,73 mmol) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 5 N (30 mi, 150 mmol) . En un segundo paso separado la 1 , 1 ' -bifenilamina se trató con anhídrido propiónico (10,6 m, 82,8 mmol), 4- (?,?-dimetilamino) piridina (0,46 g, 3,8 mmol) y piridina (24,0 mi, 301 mmol) en diclorometano, de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso a, para dar N- (4 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) propanamida como un sólido (10,6 g, 58%), punto de fusión 101°C; MS [(+ESI), m/z : 244 [M+H]+; ¾ NMR (400 MHz, OMS0-de) d: 9,12 (s, 1H) , 7,40 - 7,18 (m, 8H) , 2, 10 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 0, 93 (t, J" = 7 , 5 Hz , 3H) ,-Análisis calculado para C15H14FNO: C, 74,06; H, 5,80; N, 5,76. Hallado: C, 73,91; H, 5,83; ?, 5,63.
Paso b) 6 -Etil - 8 - fluorofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N- (4 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) propanamida (5,00 g, 20,6 mmol) y oxicloruro fosforoso (9,6 mi, 103 mmol) , de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 36, Paso b para dar, después de la purificación mediante recristalización desde una mezcla de acetato de etilc-hexano, 6-etil-8-fluorofenantridina como un sólido blanco (1,43 g, 31%, punto de fusión 105°C-106°C; MS [(+ESI), m/z] : 226 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8,93 (dd, «7 = 9,1, 5,6 Hz, 1H) , 8,74 (d, J- = 7,8 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J = 10,3, 2,6 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 3,34 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C15H12FN: C, 79,98; H, 5,37; N, 6,22. Hallado: C, 79,71; H, 5,20; N, 6,09.
Paso c) 6-Etil-8-£luoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 6-etil-8-fluorofenantridina (1,10 g, 4,88 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (1,11 g, 29,3 mmol) y ácido trifluoroacético (1,50 mi, 19,5 mmol) en tetrahidrofurano (18 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (4,1 g, 29,3 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (1,11 g, 5,37 mmol) en diclorometano (5 ml) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 3:7) para dar 6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino blanco homogéneo (1,67 g, 87%), punto de fusión 153°C-156°C; MS [(+ESI), m/z] : 398 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMS0-ds) d: 7,74 (m, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,43 - 7,35 (m, 2H) , 7,16 (dd, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 6,96 (m, 1H) , 6,60 (d, 2H) , 5,12 (dd, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 1,42 (m, 1H) , 1, 22 (m, 1H) , 0 , 90 (t, 3H) ; Análisis calculado para C22H20F O3 S : C, 66,48; H, 5,07; N, 3,52. Hallado: C, 66,25; H, 4,96; N, 3,45. Paso d) 4- [ (6-Etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) sulfon.il] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 5-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (0,51 g, 1,3 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (1,2 g, 3,2 mmol) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (9,0 ml , 9,0 mmol) de acuerdo al procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 35, Paso b. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 2:3), seguido por la recristalización desde una mezcla de diclorometano-hexano, para dar 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) sulfonil] fenol como un sólido (0,36 g, 94%), punto de fusión 151 °C; MS [(+ESI), m/z] : 384 [M+H]+; ¾ MR (500 MHz, DMSO-d6) d : 10,21 (s, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,52 (dd, 1H) , 7,41 - 7,34 (m, 2H) , 7,16 (dd, 1H) , 6,96 (td, 1H) , 6,87 (d, 2H) , 6,37 (d, 2H) , 5,09 (dd, 1H) , 1,42 (m, 1H) , 1,23 (m, 1H) , 0,89 (t, 3H) ; Análisis calculado para C2iH18FN03S: C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Hallado: C, 65,55; H, 4,64; N, 3,56.
EJEMPLO 41 Paso a) 6-Etil- 8- fluoro-5- [ (4-metoxi-3 -metilfenil) sulfonil] -5,6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-fenantridina (Ejemplo 40, Paso b, 0,79 g, 3,48 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (0,79 g, 21 mmol) y ácido trifluoroacético (1,1 mi, 14 mmol) en tetrahidrofurano (18 mi) . En un segundo paso separado la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (0,8 mi, 6 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencensulfonilo (0 , 66 g, 3,0 mmol, 2 equivalentes) en diclorometano (5 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:19 a 3:7) para dar 6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido blanco homogéneo (0,57 g, 92% desde la dihidrofenantridina) , punto de fusión 140 °C; MS [(+ES1), m/z] : 434 [M+Na]+; ¾ NM (500 MHz, DMSO-ds) 5: 7,72 (m, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,42 - 7,35 (m, 2H) , 7,16 (dd, 1H) , 6,93 (td, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 6,59 (d, 1H) , 5,09 (dd, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,42 (m, 1H) , 1,22 (m, 1H) , 0,90 (t, 3H) . Paso b) 4- [ (6-Etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2-metilfenol El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxi-3-metilfenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina (0, 53 g, 1,3 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (1,2 g, 3,2 mmol) y tricloruro de boro 1 M en dielorómetaño (8,9 mi, 8,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 35, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:1) , seguido por la recristalización desde una mezcla de diclorometano-hexano para dar 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -2-metilfenol como un sólido homogéneo (0,25 g, 50%), punto de fusión 181 °C; MS [(-ESI), m/z] 396 [M-H] " ; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 : 10,11 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,49 - 7,33 (m, 2H) , 7,17 (dd, 1H) , 6,95 (td, 1H) , 6,77 (d, 1?) , 6,66 (dd, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 5,09 (dd, 1H) , 1,78 (s, 3H) , 1,56 (m, 1H) , 1,22 (m, 1H) , 0,89 (t, 3H) ; 7Análisis calculado para C22H2oF 03S ' 0,50 H20: C, 65,01; H, 5,21; N, 3,45. Hallado: C, 65,23; H, 4,97; N, 3,40.
EJEMPLO 42 Paso a) N- (3' -Metil-1, 1' -bifenil-2-il)propanamida 3 ' -Metil-1 , 1 ' -bifenil-2-ilamina se preparó a partir de 2-yodoanilina (2,97 g, 13,5 mmol), ácido 3 -metilfenilborónico (1,84 g, 13,5 mmol), un complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con dielorómetaño (0,33 g, 0,41 mmol) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 5 ?G (5,4 mi, 27 mmol) , de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso a, para dar el compuesto intermedioo bifenilamina como un aceite (2,05 g, 83%) . El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto intermedio precedente bifenilamina (1,89 g, 10,3 mmol) , anhídrido propiónico (2,64 mi, 20,6 mmol), ácido 4- (?,?-dimetilamino) piridina (0,12 g, 1,0 mmol) y piridina (3,3 mi, 41 mmol) de acuerdo con el mismo procedimiento, para dar N- (3 ' -metil-1 , 1 ' -bifenil-2 -il) propanamida como un sólido (2,45 g, 99%), punto de fusión 83°C; MS [(-ESI), m/z] : 238 [M-H]" ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6) ü: 9,08 (s, 1H) , 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,34 - 7,24 (m, 4H) , 7,13 (t, «7 = 8,4 Hz, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,14 (g, J = 7,4 Hz, 2H) , 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; Análisis calculado para ClsHi7NO: C, 80,30; H, 7,16; N, 5,85. Hallado: C, 80,47; H, 7,12; N, 5,78.
Paso b) 6 -Etil -7 -metilfenantridina y 6 -Etil - 9 -metilfenantridina Los compuestos del titulo se prepararon a partir de N- (3 ' -metil-1, 1' -bifenil-2-il)propanamida (2,35 g, 9,82 mmol) y oxicloruro de fosforoso (4,6 nal, 49 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 36, Paso b. Los regioisomeros se purificaron mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo-hexano (1:9) para dar los regioisómeros separados como sólidos blancos: regiosiómero A 7-metilo (0,25 g, 12%) y regioisómero B 9-metilo (1,59 g, 73%) ; Regioisómero A: 6-Etil-7-metilfenantridina, MS [(+ESI), m/z] : 222 [M+H]+; XH MR (400 MHz , CDC13) d: 8,53 (dd, J = 8,2, 0,5 Hz, 1H) , 8,49 (m, 1H) , 8,04 (dd, J = 8,2 Hz, 1,0, 1H) , 7,67 - 7,62 (m, 1H) , 7,57 - 7,49 (m, 2H) , 7,47 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 3,50 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 1,41 (t, J= 7,4 Hz, 3H) . Regioisómero B: 6-Etil-9-metilfenantridina, MS [(+ESI), m/z]: 222 [M+H]+; ¾ TtfMR (400 MHz, CDC13) 5: 8,50 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J" = 8,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,66 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H) , 3,36 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 1,47 (t, J" = 7,5 Hz, 3H) .
Paso c) 6-Etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -7-metil-5, 6- dihidrofenan.tridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 6-etil-7-metilfenantridina (0,25 g, 1,1 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (0,26 g, 6,8 mmol) y ácido trifluoroacético (0,35 ral, 4,6 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi).
En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,0 mi, 6,8 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (0,47 g, 2,3 mmol) en diclorometano (4 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se utilizó sin nueva purificación. S [(+ESI), m/z] : 416 [M+Na]+; ¾ NMR (400 MHz , DMS0-dG) d: 7,71 (dd, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,40 - 7,31 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 6,98 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 6,50 (m, 2H) , 5,10 (dd, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 1,40 (m, 1H) , 1,08 (m, 1H) , 0,90 (t, 3H) . Paso d) 4- [ ( 6 -Etil-7 -metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -7-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0,45 g, 1,1 mmol), yoduro de tetrabuti1amonio (1,00 g, 2,71 mmol) y tricloruro de boro 1 M en dielorómetaño (8,0 mi, 8,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 35, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 a 1:1), seguido por la recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano para dar 4- [ (6-etil-7-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol como un sólido homogéneo (0,11 g, 25%), punto de fusión 167°C-169°C; MS [(-ESI), m/z] : 378 [M-H]"; ½ NMR (500 MHz, DMS0-d6) ü: 10,17 (br s, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,41 - 7,31 (m, 3H) , 7,05 - 7,01 (m, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 6,33 (d, 2H) , 5,13 (dd, 1?) , 2,30 (s, 3H) , 1,43 (m, 1?) , 1,12 (m, 1H) , 0,93 (t, 3H) ; análisis calculado para C22H21 O3S : C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69. Hallado: C, 69,35; H, 5,67; N, 3,63.
EJEMPLO 43 Paso a) 6-Etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -9-metil-5, 6- dihidrof enantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 6-etil-9-metilfenantridina (Ejemplo 32, Paso b, 0,50 g, 2,3 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (0,51 g, 13,5 mmol) y ácido trifluoroacético (0,7 mi, 9 mmol) en tetrahidrofurano (11 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,9 mi, 14 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (0,93 g, 4,50 mmol) en diclorometano (11 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano para dar 6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -9-metil- 5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino blanco homogéneo, punto de fusión 133 °C; MS [(+ESI), m/z] : 394 [M+H] +; ¾ NMR (500 MHz , DMSO-de) ü: 7,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,41 - 7,33 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,07 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,90 (d, J" = 9,0 Hz, 2H) , 6,53 (d, J" = 9,0 Hz, 2H) , 5,02 (dd, J = 9,5, 5,7 Hz, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 1,36 (m, 1H) , 1,23 (m, 1H) , 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C23H23 O3S ' 0,10 ¾0 ' 0,26 C6HasN: C, 69,97; H, 6,48; N, 4,19. Hallado: C, 69,79; H, 5,97; N, 3,57.
Paso b) 4- [ (6-Etil-9-metilfenantridin-6 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonilj -9-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,67 g, 1,7 mmol), yoduro de tetrabutilamino (1,5 g, 4,1 mmol) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (11,9 mi, 11,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 35, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápiada sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 a 1:1), seguido por la trituración desde una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 4- [ (6-etil-9-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol como un sólido homogéneo (0,23 g, 36%), punto de fusión de 167 °C-170°C; MS [(+ESI), m/z] : 380 [M+H]+; ½ N R (500 MHz, DMS0-ds) d: 10,17 (br s, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,39 - 7,32 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,81 (d, 2H) , 6,33 (d, 2H) , 5,01 (dd, 1H) , 2,23 (s, 3H) , 1,36 (m, 1H) , 1,23 (m, 1H) , 0,87 (t, 3H) ; Análisis calculado para C22H21 O3S : C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69. Hallado: C, 69,59; H, 5,47; N, 3,58. EJEMPLO 44 Paso a) N- (5 -Bromo-4' -fluoro-1, 1' -bifenil-2 -il) ropanamida Una suspensión agitada vigorosamente de 2-yodoanilna (10,0 g, 45,7 mmol) , bromuro de potasio (6,52 g, 54,8 mmol) y molibdato de amonio tetrahidratado (0,57 g, 0,46 mmol) en ácido acético (54 mi) se enfrió a 0°C, se trató con perborato de sodio (7,74 g, 50,3 mmol) y se agitó durante dos horas cuando la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agregar agua y de agitar otra hora, la mezcla de la reacción se vertió en agua helada y se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua, se disolvió en acetato de etilo (250 mi) y se lavó con una solución de carbonato de potasio acuoso saturado (2 x 75 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio para dar el compuesto intermedio, 4-bromo-2-yodoanilina, como un sólido rojo (12,56 g, 92%) . 5-Bromo- ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-2 -ilamina se preparó a partir del compuesto intermedio precedente, 4~bromo-2-yodoanilina (12,6 g, 42,2 mmol), ácido 4-fluorofenilboronico (5,9 g, 42 mmol), un complejo de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (0,69 g, 0,84 mmol) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 5 N (85 mi, 425 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso a.
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo- ' -fluoro-1 , 1' -bifenil-2-ilamina (10,1 g, 37,8 mmol) , anhídrido propiónico (5,33 mi, 41,6 mmol), 4 - (N, N-dimetilamino) piridina (0,46 g, 3,8 mmol) y piridina (12,3 mi, 151 mmol), de acuerdo con el mismo procedimiento, para dar N- (5-bromo-4 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-il) propanamida como un sólido (7,74 g, 64% desde 4-bromo-2-yodoanilina) , punto de fusión 133°C; MS [(-ESI), m/z] : 320 [M-H] " ; ¾ MR (500 MHz, DMSO-d6) : 9,21 (s, 1H) , 7,52 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1?) , 7,43 - 7,38 (m, 3H) , 7,28 - 7,23 (m, 2H) , 2,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; Análisis calculado para CiSH13BrFNO: C, 55,92; H, 4,07; N, 4,35. Hallado: C, 55,79; H, 4,08; N, 4,31.
Paso b) 2 -Bromo- 6 - etil - 8 - fluorofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N- (5-bromo-4 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) propanamida (3,94 g, 12,2 mmol) y ácido polifosfórico (74 g) , de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso b, para dar, después de la recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano, 2-bromo-6-etil-8-fluorofenantridina como un sólido blanco (3,32 g, 89%), punto de fusión 111°C; S [(+ESI), m/z] : 304 [M+H]÷; XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) ü: 8,99 (m, 2H) , 8,15 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,95 (d, J" = 8,7 Hz , 1H) , 7,87 - 7,81 (m, 2H) , 3,33 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,39 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C15HiiBrFN: C, 59,23; H, 3,55; W, 4,60. Hallado: C, 59,00; H, 3,52; N, 4,44.
Paso c) 2-Bromo-6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-8-fluorofenantridina (3,27 g, 10,8 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (2,03 g, 53,8 mmol) y ácido trifluoroacético (3,31 mi, 43,0 mmol) en tetrahidrofurano (43 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (9,0 mi, 65 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (2,44 g, 11,8 mmol) en diclorometano (11 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4) para dar 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino amarillo homogéneo, punto de fusión 133°C-136°C; S [(+ESI), m/z] : 498/500 [M+Na]+, contiene un átomo de bromo; XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d : 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,65, -7,47 (m, 3H) , 7,15 (m, 1H) , 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,93 (td, J = 8,8, 2 , 8 Hz, 1H) , 6, 60 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 5,10 (dd, J = 10, 0, 5,5 Hz, 1?) , 3,61 (s, 3H) , 1,36 (m, 1H) , 1,16 (m, 1H) , 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Paso d) 4- [ (2-Bromo-6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina (0, 61 g, 1,3 mmol) , yoduro de tetrabutilamonio (1,1 g, 3,1 mmol) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (9,0 mi, 9,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 35, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 a 1:1), seguido por la titulación desde una mezcla de acetato de etilo-hexano para dar 4- [ (2-bromo-6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol como un sólido homogéneo (0,23 g, 38%), punto de fusión 220 °C-221 °C; MS [(-ESI), m/z] : 460 [M-H]"; ¾ R (500 MHz , DMSO-d6) ü: 10,27 (br s, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,62 - 7,58 (m, 2H) , 7,54 (d, 1H) , 7,19 (dd, 1H) , 6,97 (td, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 6,41 (d, 2H) , 5,11 (dd, 1H) , 1,43 (m, 1H) , 1,21 (m, 1H) , 0, 89 (t, 3H) ; Análisis calculado para C2iH17BrFN03S : C, 54,56; H, 3,71; N, 3,03. Hallado: C, 54,33; H, 3,77; N, 2,97.
EJEMPLO 45 4- [ (2-Bromo-8-£luoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol 8-Fluoro—5- (4-metoxifenilsulfonil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0,64 g, 1,7 mmol) se trató con tribromuro de boro 1 M en dielorómetaño (6,6 mi, 6,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante doce horas . Una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) se agregó lentamente a la reacción, seguido por la extracción de la mezcla con diclorometano (6 x 20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio a un material crudo. El material crudo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, se levigó con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), y el filtrado se concentró en vacío a un sólido. Después de la trituración con diclorometano y de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido homogéneo (0,23 g, 37 % ) , punto de fusión 237°C-239°C; MS [(-ESI), m/z] : 446 [M-H]~; ¾ WMR (500 MHz, D SO-ds) d: 10,30 (br s, 1H) , 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,61 - 7, 57 (m, 2H) , 7,51 (d, J" = 8,6 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 6, 95 (td, J = 8,8 Hz, 2,7, 1H) , 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 1,11 (d, J= 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C2oH15BrFN03S : C, 53,58; H, 3, 37 ; N, 3,12. Hallado: C, 53,29; H, 3,17; N, 2, 97 .
EJEMPLO 46 Paso a) Cloruro de 3 -cloro-4-metoxibencensulfonilo Una solución agitada de 2 -cloroanisol (8,90 mi, 70,1 mmol) en cloroformo (100 mi) se enfrió a 0°C, y se trató gota a gota con ácido clorosulfónico (9,3 mi, 140 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla de la reacción se vertió en agua helada (250 mi) y la fase acuosa separada se extra o con cloroformo (2 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío a un aceite viscoso que se cristalizó al estar en reposo (8,58 g, 52%), punto de fusión 78°C; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d" : 7,50 - 7,45 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3, 81 (s, 3H) .
Paso b) 6-Etil-8-fluoro-5- [ (3-cloro-4-metoxifenil) sulfonil] -5, 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 6-etil - 8 -fluorofenantridina (Ejemplo 40, Paso b, 0,40 g, 1,8 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (0,40 g, 10,6 mmol) y ácido trifluoroacético (0,55 mi, 7,1 mmol) en tetrahidrofurano (7 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (0,9 mi, 6,4 mmol) y cloruro de 3-cloro-4-metoxibencensulfonilo (0,51 g, 2,1 mmol, 2,1 equivalentes) en diclorometano (5 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d, para dar 6-etil-8-fluoro-5- [ (3-cloro-4-metoxifenil) sulfonil] -5 , -dihidrofenantridina como un producto crudo, que se utilizó sin nueva purificación. MS [(+ESI), m/z] : 454 [M+Na]+; XH NMR (400 MHz, DMS0-ds) d : 7,72 (dd, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,48 - 7,35 (m, 3H) , 7,18 (dd, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,95 - 6,87 (m, 2H) , 6,79 (d, 1H) , 5,11 (dd, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 1,38 (m, 1H) , 1,19 (m, 1H) , 0, 87 (t, 3H) .
Paso c) 2 -Cloro-4- [ (6-etil-8- fluorofenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-5- [ (3-cloro-4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (0 , 41 g, 0,96 mmol) , yoduro de tetrabutilamonio (0,85 g, 2,3 mmol) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (6,7 mi, 6,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 20:80 a 35:65) , seguido por la recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 2-cloro-4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin—5 (6H) -il) sulfonil] fenol como un sólido homogéneo (0,16 g, 41%), punto de fusión 174°C-177°C; MS [(-ESI), m/z] : 416 [M-H] " ; ¾ MR (500 MHz, D SO-ds) d : 11,09 (s, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,45 - 7,37 (m, 2H) , 7,22 (dd, 1H) , 7,00 - 6,92 (m, 2H) , 6,77 (m, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 5,12 (dd, 1H) , 1,42 (m, 1H) , 1,20 (m, 1H) , 0,90 (t, 3H) ; Análisis calculado para C2iH17ClF 03S : C, 60,36; H, 4,10; N, 3,35. Hallado: C, 60,00; H, 4,09; N, 3,24.
EJEMPLO 47 Paso a) 6-Etil-8-fluoro-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -2-fenil-5, 6- dihidrofenantridina Una solución agitada de 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5- [ (4~ metoxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridina (Ejemplo 44, Paso c, 0,25 g, 0,52 mmol) y ácido fenilborónico (0,06 g, 0,52 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se trató bajo nitrógeno con un complejo de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (0,01 g, 0,02 mmol) y una solución de idróxido de sodio 5 N (0,2 mi, 1 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante doce horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se enfrió con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (10 mi) y éter dietílico (50 mi) . La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío a un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4) para dar el compuesto del título como un sólido (0,13 g, 50%); MS [(+ESI), m/z] : 474 [M+H]+; a? MR (500 ???, DMSO-d6) 5: 8,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,81 (m, 2H) , 7,72 (m, 3H) , 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J" = 8,9 Hz, 2H) , 6,98 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 5,14 (dd, J = 10,0, 5,4 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 1,46 (m, 1H) , 1,28 (m, 1H) , 0,93 (t, J" = 7,3 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C28H24FNO3 S : C, 71,02; H, 5,11; N, 2,96. Hallado: C, 70,84; H, 5,24; N, 2,80.
Paso b) 4- [ (6-Etil-8-fl oro-2-fenilfenantridin—5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una suspensión agitada de 6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2-fenil-5, 6-dihidrofenantridina (0, 13 g, 0,26 mmol) y ciclohexeno (0,48 mi, 4,8 mmol) se trató gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1 M en dielorómeta o (1,6 mi, 1,6 mmol) . Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió agregando gota a gota una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mi) , seguido por la extracción con diclorometano (6 x 20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío a un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:4 a 3:7), seguido por la recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 4- [ (6-etil-8-fluoro-2-fenilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol como un sólido homogéneo (0,09 g, 71%), punto de fusión 207°C; MS [(-ESI), m/z] : 458 [M-H]~; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-ds) d: 10,22 (br s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,81 (m, 2H) , 7,77 - 7,68 (m, 3H) , 7,48 (t, 2H) , 7,39 (t, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,01 - 6,96 (m, 3H) , 6,41 (d, 2H) , 5,13 (dd, 1H) , 1,46 (m, 1H) , 1,29 (m, 1H) , 0,92 (t, 3H) ; Análisis calculado para C27H22FNO3 S : C, 70,57; H, 4,83; N, 3,05. Hallado: C, 70,27; H, 4,69; N, 2,94.
EJEMPLO 48 Paso a) 8-Fluoro-5- [ (3-metoxifenil) sulfonil] - 6 -metil-5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina (Ejemplo 32, Método A, Paso b, 2,00 g, 9,45 mmol) mediante le tratamiento con borohidruro de sodio (1,79 g, 47,4 mmol) y ácido trifluoroacético (2,9 mi, 37,9 mmol) en tetrahidrofurano (38 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (2,9 mi, 21 mmol) y cloruro de 3 -metoxibencensulfonilo (0,78 g, 3,8 mmol, 1,1 equivalente) en diclorometano (5 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano para dar 8-fluoro-5- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido homogéneo (1,02 g, 78% desde dihidrofenantridina) , punto de fusión 130oC-13Io C; MS [(+ESI), m/z] : 384 [M+H]+; 1H ISIMR (500 MHz , CDC13) 5: 7,81 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,80 - 6,74 (m, 2H) , 6,71 - 6,67 (m, 2H) , 6,52 (m, 1H) , 5,38 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,48 (s, 3H) , 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C2iH18FN03S " 0,15 CSH15N * 0,50 H20: C, 64,53; H, 5,25; N, 3,95. Hallado: G, 64,87; H, 5,05; N, 3,92.
Paso b) 3- [ (8-Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) s lfonil] fenol El compuesto del titulo se preparó a partir de 8-fluoro-5- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0,50 g, 1,3 mmol), ciclohexeno (2,4 mi, 24 mmol) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (7,8 mi, 7,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 47, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), seguido por la trituración desde hexano, para dar 3- [ (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol como un sólido homogéneo (0,37 g, 71%), punto de fusión 161 °C; MS [(-ESI), m/z] : 368 [M-H]~; XH R (500 MHz, DMS0-d6) d : 9,73 (br S, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,43 - 7,37 (m, 2H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,95 (td, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 6,65 (dd, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,42 (q, 1H) , 1,14 (d, 3H) ; Análisis calculado para C2oH16FN03S · 0,10 C4H802 ' 0,10 H20: C, 64,48; H, 4,51; N, 3,69. Hallado: C, 64,47; H, 4,29; N, 3,48.
EJEMPLO 49 Paso a) Cloruro de 3 -Fluoro-4-metoxibencensulfonilo Una solución agitada de 2 -fluoroanisol (33,7 mi, 301 mmol) en cloroformo (250 mi) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con ácido clorosulfónico (50,0 mi, 752 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla de la reacción se vertió en agua helada (700 mi) y la fase acuosa separada se extrajo con cloroformo (2 x 200 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío para dar cloruro de 3-fluoro-4-metoxibencensulfonilo como un sólido blanco fino (58,6 g, 87%), punto de fusión 80°C; ¾ MR (400 MHz, DMSO-d6) d" : 7,32 (m, 1H) , 7,25 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,05 (t, J" = 8,5 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H) .
Paso b) 8-Fluoro-5- [ (3 - fluoro-4 -metoxifenil) sulfonil] -6 -metil -5, 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina (Ejemplo 32, Método A, Paso b, 2,00 g, 9,45 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (1,79 g, 47,7 mmol) y ácido trifluoroacético (2,9 mi, 37,9 mmol) en tetrahidrofurano (38 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (2,7 mi, 19 mmol) y cloruro de 3 -fluoro-4-metoxibencensulfonilo (0,78 g, 3,5 mmol, 1,1 equivalente) en diclorometano (5 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-.hexano para dar 8-fluoro-5- [ (3-fluoro-4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina como un sólido homogéneo (1,08 g, 84% desde dihidrofenantridina) , punto de fusión 146°C-147°C; MS [(-ESI), m/z] : 460 [ +AcO~] ~ ; ¾ NMR (500 MHZ, CDC13) d" : 7,77 (m, 1H) , 7,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H) , 7,31 (dd, J" = 8,1, 5,4 Hz, 1H) , 6,89 (dt, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H) , 6,82 (td, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J = 10,7, 2,2 Hz, 1H) , 6,51 (m, 1H) , 5,35 (q, J = 7,0 Hz , 1H) , 3,77 (s, 3H) , 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C21H17F2 O3 S : C, 62,83; H, 4,27; N, 3,49. Hallado: C, 62,59; H, 4,46; N, 3,49.
Paso c) 2-Fluoro-4- [ (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 8-fluoro-5- [ (3-fluoro-4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,50 g, 1,3 mmol) , ciclohexeno (2,3 mi, 22 mmol) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (7,5 mi, 7,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 47, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice , levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), seguido mediante la trituración desde hexano, para dar 2-fluoro-4- [ (8-fluoro- 6-metilfenantridin-586H) -il) sulfonil] fenol como un sólido homogéneo (0,40 g, 82%), punto de fusión 191 °C; S [(-ESI), m/z] : 386 [M-H]~; ¾ MR (500 MHz , DMSO-ds) C: 10,79 (br s, 1H) , 7,79 (dd, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,45 - 7,38 (m, 2H) , 7,21 (dd, 1H) , 6,98 (td, 1H) , 6,74 (dd, 1H) , 6,67 (dd, 1H) , 6,58 (t, 1H) , 5,44 (q, 1H) , 1,44 (d, 3H) ; Análisis calculado para C2oH15F2 03S : C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Hallado: C, 61,75; H, 3,80; N, 3,41.
EJEMPLO 50 Paso a) 5- [ (3 , 4-Dimetoxifenil) sulfonil] -8-fl oro-6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina (Ejemplo 32, Método A, Paso b, 2,00 g, 9,45 mmol) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (1,79 g, 47,4 mmol) y ácido trifluoroacético (2,9 mi, 37,9 mmol) en tetrahidrofurano (38 mi) . En un segundo paso separado, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (3,0 mi, 22 mmol) y cloruro de 3 , 4-dimetoxibencensulfonilo (0,94 g, 3,97 mmol, 1,1 equivalente) en diclorometano (5 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso d. El producto crudo se purificó mediante recristalización desde una mezcla de acetato de etílo-hexano para dar 5- [ (3 , 4 -dimetoxifenil ) sulfonil] -8-fluoro-6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido homogéneo (1,03 g, 69% a partir de dihidrofenantridina) , punto de fusión 152 °C-153 °C; MS [(+ESI), m/z] : 414 [M+H]+; ¾ MR (500 MHz, CDC13) ü: 7,82 (dd, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 6,81 - 6,75 (m, 3H) , 6,41 (d, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 5,38 (q, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 1,26 (d, 3H) ; Análisis calculado para C22H20FNO4S : C, 63,91; H, 4,88; N, 3,39.
Hallado: C, 63,54; H, 4,97; N, 3,30.
Paso b) 4- [ (8-Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil]bencen-l,2-diol El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(3,4-dimetoxifenil) sulfonil] -8-fluoro-6-metil-5 , 6 -dihidrofenantridina (0,50 g, 1,2 mmol) , ciclohexeno (4,4 mi, 44 mmol) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (14,5 mi, 14,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 47, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:1 a 7:3), seguido por la recristalización desde una mezcla de diclorometano-hexano (2x) , para dar 4- [ (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -bencen-1, 2-diol como un sólido homogéneo (0,23 g, 50%), punto de fusión 165 °C-170 °C; MS [(-ESI), m/z] : 384 [M-H] " ; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6) S: 9,64 (br s, 1H) , 9,22 (br s, 1H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,41 - 7,32 (m, 2H) , 7,31 (dd, 1H) , 6,95 (td, 1H) , 6,44 - 6,41 (m, 2H) , 6,36 (d, 1H) , 5,37 (q, 1H) , 1, 13 (d, 3H) ; Análisis calculado para C20H16FNO4S " 0,50 CH2C12 : C, 57,55; H, 4,00; N, 3,27. Hallado: C, 57,18; H, 4,14; N, 3,21.
EJEMPLO 51 Paso a) 6-Etil-8-fluoro-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -2-metil-5, 6- dihidrofenantridina Una solución agitada de 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (Ejemplo 44, Paso c, 0,30 g, 0,63 mmol) en tetrahidrofurano (7 mi) se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota bajo nitrógeno con una solución de n-butillitio 1,4 M en hexano (0,9 mi, 1,26 mmol) . Después de agitar durante 10 minutos, se agregó yodometano (0,08 mi, 1,26 mmol), y la reacción se agitó hasta que llegó a la temperatura ambiente.
La reacción se enfrió con una solución de ácido clorhídrico 0,1 N (15 mi, 1,5 mmol) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (150 mi) . La fase acuosa separada se extrajo con éter dietílico (3 x 20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio a un producto crudo, que se usó sin nueva purificación; S [(+ESI) , m/zl : 434 [M+Na]+; ½ NMR (400 MHz , DMS0-d6) d: 7,51 (s, 1H) , 7,47 - 7,41 (m, 2H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,10 (dd, 1H) , 6,97 - 6,89 (m, 3H) , 6,56 (d, 2H) , 5,04 (dd, 1H) , 3,60 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 1,37 (m, 1H) , 1,19 (m, 1H) , 0, 85 (t, 3H) .
Paso b) 4- [ (6-Etil-8-fluoro-2 -metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2 -metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,24 g, 0,58 mmol), ciclohexeno (2,1 mi, 21 mmol) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (7,0 mi, 7,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 47, Paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), seguido por la recristalización desde una mezcla de de acetato de etilo-hexano (2x) , para dar 4- [ (6-etil-8-fluoro-2-metilfenantridin- 5 (6H) -il) sulfonil] fenol como un sólido (0,14 g, 59%), punto de fusión 197°C-200 °C; MS [(-ESI), m/z] : 396 [M-H]~; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-ds) d: 10,18 (br s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,51 - 7,47 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 6,95 (td, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 6,38 (d, 2H) , 5,07 (dd, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1,40 (m, 1H) , 1,21 (m, 1H) , 0,88 (t, 3H) ; Análisis calculado para C22H20F O3S ' 0,50 H20 : C, 65,01; H, 5,21; N, 3,45. Hallado: C, 64,98; H, 5,08; N, 3,26.
EJEMPLO 52 Paso a) 6-Etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2 - tien-3 -il-5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (Ejemplo 44, Paso c, 0,35 g, 0,73 mmol) , ácido 3 -tiofenborónico (0,09 g, 0,73 mmol), un complejo [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorome ano (0,02 g, 0,02 mmol) y una solución de hidróxido de sodio acuoso (0,3 mi, 1,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 47, Paso a. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4) para dar 6-etil-5-fluoro-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2-tien-3-il-5 , 6-dihidrofenantridina como un sólido (0,18 g, 51%) ; MS [(+ESI), m/z] : 480 [M+H]+; ½ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d" : 8,06 (m, 2H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,68 (m, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 7,04 (d, 2H) , 6,99 (td, 1H) , 6,62 (d, 2H) , 5,13 (dd, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 1,45 (m, 1H) , 1,27 (m, 1H) , 0,93 (t, 3H) ; Análisis calculado para C26H22F 03S2 · 0,10 CSH14 : C, 65,44; H, 4,83; N, 2,87. Hallado: C, 65,74; H, 5,05; N, 2,73.
Paso b) 4- [ (6-Etil-8-fl oro-2-tien-3-ilfenantridin-5 (6H) il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2-tien-3-il-5 , 6-dihidrofenantridina (0,28 g, 0,58 mmol) , ciclohexeno (13 mi, 10,5 mmol) y tribromuro de boro 1 M (3,5 mi, 3,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 47, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4) para dar 4- [ (6-etil-8-fluoro-2 -tien-3-ilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol como un sólido homnogéneo (0,17 g, 63%) ; MS [(-ESI), m/z] : 64 [M-H]"; ¾ MR (500 MHz, DMS0-d6) ü : 10,20 (br s, 1H) , 8,06 (m, 2H) , 7,78 - 7,66 (m, 4H) , 7,63 (d, 1H) , 7,17 (dd, 1H) , 7,00 (td, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 6,40 (d, 2H) , 5,11 (dd,. 1H) , 1,44 (m, 1H) , 1,26 (m, 1H) , 0, 91 (t, 3H) .
EJEMPLO 53 4- [ (6-Etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenil 3,3- dimetilb tanoato Una solución agitada de 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (Ejemplo 40, Paso d, 0,05 g, 0,13 mmol) en diclorometano (2 mi) se trató secuencialmente piridina (0,04 mi, 0,52 mmol) y cloruro de t-butilacetilo (0,04 mi, 0,26 mmol) . Después de agitar durante doce horas a temperatura ambiente, la reacción . se enfrió con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) . La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio a un producto crudo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,05 g, 71%), punto de fusión 128°C; MS [(+ESI), m/z] : 482 [M+H]+; ¾ NMR (500 Hz, DMS0-d6) d" : 7,75 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,48 -7,39 (m, 3H) , 7,17 (dd, 1H) , 7,11 (d, 2H) , 6,89 (m, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 5,14 (dd, 1H) , 2,29 (s, 2H) , 1,44 (m, 1H) , 1,23 (m, 1H) , 1, 02 (s, 9H) , 0, 91 (t, 3H) ; Análisis calculado para C27H28F 04S ' 0,15 C6Hi4 ' 0,30 H20: C, 67,03; H, 6,19; N, 2,80. Hallado: C, 67,15; H, 6,40; N, 2,40.
EJEMPLO 54 Propionato de 4- [ (6-Etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenilo Una solución agitada de 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (Ejemplo 40, Paso d, 0,06 g, 0,16 mmol) en dielorómetaño (2 mi) se trató secuencialmente con piridina (0,05 mi, 0,63 mmol) y cloruro de propionilo (0,03 mi, 0,3 mmol) . Después de agitar durante doce horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) . La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío a un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4) para dar el compuesto del título (0, 05, 77%), punto de fusión 111°C-112 °C; MS [(+ESI), m/z\ : 440 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, OMSO-de) d~ : 7,76 (d, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,45 - 7,37 (m, 2H) , 7,19 (dd, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 6,93 (m, 1H) , 6,86 (d, 2H) , 5,16 (dd, 1H) , 2,54 (q, 2H) , 1,44 (m, 1H) , 1,24 (m, 1H) , 1,07 (t, 3H) , 0,91 (t, 3H) ; Análisis calculado para C24H22F O4S : C, 65,59; H, 5,05; N, 3,19. Hallado: C, 65,20; H, 4,98; N, 3,00.
EJEMPLO 55 Benzoato de 4- [ (6-Etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenilo Una solución agitada de 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (Ejemplo 40, Paso d, 0,05 g, 0,13 mmol) en diclorometano (2 mi) se trató secuencialmente con piridina (0,04 mi, 0,52 mmol) y cloruro de benzoilo (0,03 mi, 0,26 mmol). Después de agitar durante doce horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) . La fase acuosoa separada se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . La ase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio a un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 a 1:4), seguido por la recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0, 04 g, 59%) ; MS [(+ESI), m/z] : 488 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, D SO-ds) d : 8,06 (m, 2H) , 7,78 (d, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,66 (ra, 1H) , 7,59 (t, 2H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,46 - 7,39 (m, 2H) , 7,22 (dd, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 6,97 (td, 1H) , 5,20 (dd, 1H) , 1,46 (m, 1H) , 1,25 (m, 1H) , 0,93 (t, 3H) ; Análisis calculado para C28H22FNO4S " 0,10 H20: C, 68,73; H, 4,57; N, 2,86. Hallado: C, 68,56; H, 4,30; N, 2,71.
EJEMPLO 56 Paso a) 5- [ (3-Fluoro-4-metoxifenil) sulfonil] - 6 -metil- 5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (7,17 g, 40 mmol) , metillitio 1,4 M en éter dietílico (29 mi, 40,6 mmol) y cloruro de 3-fluoro-4-metoxibencensulfonilo (8,99 g, 40 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso a. El producto crudo se purificó mediante recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano para dar 5- [ (3-fluoro-4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-di idrofenantridina (6,79 g, 17,7 mmol, 44%) como un sólido blancuzco; S [ (El) , m/z] : 383 [M] + ; ¾ NMR (500 MHz , DMS0-¾) d: 7,79 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, ArH-4) , 7,39 - 7,47 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,26 (d, J = 6,6 Hz, 1H, ArH-7) , 7,12 - 7,21 (m, 2H, ArH-8,9), 6,73 - 6,82 (m, 3H, ArH' ) , 5,42 (q, J = 7 Hz, 1H, H-6) , 3,71 (s, 3H, -0Ci¾-4') , 1,11 (d, J" = 7 Hz, 3H, -C2¾-6) ; Análisis calculado para C2iH18FN03S: C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Hallado: C, 65,84; H, 4,69; N, 3,57.
Paso b) 2-Fluoro-4- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) ] sulfonil] fenol El ompuesto del titulo se preparó a partir de 5- [ (3-fluoro-4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0,5 g, 1,3 mmol) , ciclohexeno (0,33 mi, 3,25 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (7,8 mi, 7,8 mmol) de acuerdo conel procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando secuencialmente con con diclorometano y acetato de etilo para dar 2-fluoro-4- [ (6-metilfenantridin-5- (6H) -il) sulfonil] fenol (0,35 g, 0,96 mmol , 74%) como un sólido amarillo claro, punto de fusión 172 °C-174 °C; MS [(-ESI) m/z] : 368 [ -H] " ; 1H NMR (500 MHz, DMS0-de) 5: 10,71(s, 1H, -OH-4'), 7,79 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H, ArH-1) , 7,60 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, ArH-4) , 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-10), 7,37 - 7,45 (m, 2H, ArH-2,3), 7,25 (d, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-7) , 7,13 - 7,21 (m, 2H, ArH-8,9), 6,68 (dd, J" = 10,7, 2,1 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,63 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H, ArH-6 ' ) , 6,53 (dd, J = 10,7, 8,9 Hz, 1H, ArH' -5'), 5,41 (g, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -Ci¾-6) ; Análisis calculado para C2oHlsFN03S- 0 , 15 H20: C, 64,56; H, 4,42; N, 3,76. Hallado: C, 64,31; H, 4,17; N, 3,56.
EJEMPLO 57 Paso a) 2 -Bromo- 5- [ (3 -fluoro-4 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de 5- [ (3-fluoro-4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (1,15 g, 3,0 mmol), bromo (0,61 mi, 12,0 mmol) y ácido acético (30 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 4, paso a. El producto crudo se purificó mediante recristalización desde acetato de etilo para dar 2-bromo-5- [ (3-fluoro-4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dih.idrofenantridina (1,03 g, 2,22 mmol, 74%); MS [(+ESI), m/z] : 461 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz , DMS0-ds) ü: 8,00 (d, J" = 2,3 Hz, 1H, ArH-1) , 7,63 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH-3), 7,53 - 7,55 (m, 2H, ArH-4,10), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-7) , 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-8) , 7,15 (t, J = Hz, 1H, ArH-9) , 6,80 - 6,87 (m, 3H, ArH' -2', 5', 6'), 5,44 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 3,72 (s, 3H, -OC¾-4'), 1,14 (d, J- = 7,0 Hz, 3H, -Ci¾-6) .
Paso b) 4- [ (2 -Bromo-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2-fluorofenol El compuesto del título se preparó a partir de 2 -bromo-5 - [ (3 -fluoro-4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0,5g, 1,08 mmol), ciclohexeno (0,27 mi, 3,58 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6,49 mi, 6,49 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 4, paso b. El producto crudo se purificó mediante recristalización desde diclorometano para dar 4- [ (2-bromo-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) ] sulfonil] -2-fluorofenol (0,15 g, 0,34 mmol, 31%) como un sólido blancuzco, punto de fusión 203°C-206°C; MS [(-ESI), m/z] : 446 [M-H] ~ ; H NMR (500 MHz , DMSO-dff) o" : 10,77 (s, 1H, -OH-4'), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH-1) , 7,62 (dd, J" = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH-4) , 7,52 -7,57 (m, 2H, ArH-3,10), 7,28 (d, <T = 7,3 Hz, 1H, ArH-7) , 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-8) , 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-9) , 6,79 (dd, J" = 10,7, 2,1 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,67 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH' -6'), 6,57 (t, J = 8,6 Hz, 1H, ArH' -5'), 5,43 (q, <J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,14 (d, J" = 7 , 0 Hz, 3H, -C¾-6); Análisis calculado para C20Hi5BrFNO3S ' 0,35 H20: C, 52,84; H, 3,48; N, 3,08. Hallado: C, 52,76; H, 3,33; N, 2,98.
EJEMPLO 58 Paso a) l-Metoxi-2 - (trifluorometil) benceno Una solución agitada de 2 -hidroxibenzotrifluoruro (23,0 g, 142 mmol) en 2-butanona (107 mi) se trató con carbonato de potasio (25,51 g, 185 mmol) y yodometano (13,3 mi, 213 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo toda la noche bajo argón hasta que la cromatografía de capa delgada mostró la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomácea. El sólido filtrado se lavó con acetona y el filtrado se concentró cuidadosamente en vacío sin calentar. El liquido crudo resultante se purificó mediante destilación al vacío para dar el compuesto del título (21,79 g, 0,124 mol, 74%) como un líquido incoloro. 7,56 (m, 2H, ArH-4,5) , 7,20 (m, 1H, ArH-6) , 7,03 (m, 1H, ArH-3), 3, 83 (s, 3H, -OCJ¾-l) .
Paso b) Cloruro de 4- etoxi-3- (trifluorometil) bencenosulfonilo Una solución de l-metoxi-2- (trifluorometil) benceno (10,0 g, 56,8 mmol) en cloroformo seco (76 mi) se enfrió a 0°C y se trató con ácido clorosulfónico (7,55 mi, 113,5 mmol) gota a gota bajo argón. Después de que se termina el agregado, la mezcla de la reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se enfrió vertiendo la mezcla lentamente sobre hielo. La fase acuosa separada se extrajo con cloroformo (3x) La fase orgánica combinada se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (2x) y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró en vacío para dar el compuesto del título (8,77 g, 31,9 mmol, 56%) como un sólido gris; MS [(+ESI), m/z~\ : 274 [M+H]+; ½ R (500 MHz, OMSO-dg) d" : 7,81 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, ArH-6) , 7,75 (d, 1H, J" = 2,1 Hz, ArH-2), 7,20 (d, 1H, J" = 8,7 Hz, ArH-5), 3,89 (s, 3H, -0C¾-4) ; Análisis calculado para C8H6C1F303S : C, 34,99; H, 2,2. Hallado: C, 34,98, H, 2,1.
Paso c) 5- [ (4- etoxi-3 - ( trifluorometil) fenil] sulfonil] - 6 -metil - 5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (5,38 g, 30 mmol) , metillitio 1,4 M en éter dietilico (21,8 mi, 30,5 mmol) , y cloruro de 4-metoxi-3- (trifluorometil) bencensulfonilo (8,24 g, 30 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso a. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:8) para dar 5- { [4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] sulfonil} -6-metil-5, 6-dih.idrofenantridina (5,75 g, 13,27 mmol, 44%) como un solido blanco; MS [(+ESI), m/z] : 434 [M+H]+; ¾ MR (500 MHz, DMSO-dff) d : 7,77 (d, J = 7 , 8 Hz, 1H, ArH-1) , 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH-4) , 7,49 - 7,36 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-7) , 7,18 - 7,09 (m, 3H, ArH-8,9, ArH' -6'), 6, 98 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH' -2'), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH' -5'), 5,43 (q, J = 7,0 Hz , 1H, H-6) , 3,77 (s, 3H, -OC¾-4') , 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; Análisis calculado para C22H18F3NO3S : C, 60, 96; H, 4,19; N, 3,23. Hallado: C, 60,88; H, 4,1; N, 3,03.
Paso d) 4- [ (6-Metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2- ( trifluorometil) fenol El compuesto del título se preparó a partir de 5- { [4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] sulfonil } -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,5 g, 1,15 mmol) , ciclohexeno (0,29 mi, 2,88 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6,92 mi, 6,92 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con diclorometano para dar 4- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2- (trifluorometil) fenol (0,044 g, 0,104 mmol, 9%) como un sólido blancuzco, punto de fusión 213 °C-215°C; MS [(-ESI) m/z] : 418 [M-H]~; ¾ MR (500 MHz, DMSO-d*) d: 11,44 (s, 1H, OH-4') , 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1) , 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H, ArH-4) , 7.47 - 7,40 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,24 (d, J" = 7,3 Hz, 1H, ArH-7) , 7,18 - 7,10 (m, 2H, ArH-8,9) , 6,99 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,94 (s, 1H, ArH'-2'), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,41 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6) , 1,14 (d, J = 7 , 0 Hz, 3H, -C¾-6) ; Análisis calculado para C21H16F3NO3S ' 0,20 CH2C12 ' 0,20 ¾0 : C, 57,87; H, 3,85; N, 3,18. Hallado: C, 57,75; H, 3,91; N, 3,05.
EJEMPLO 59 Paso a) Cloruro de 4-Metoxi-3 , 5-dimetilbencensulfonilo El compuesto del título se preparó a partir de 2-metoxi-l , 3-dimetilbenceno (6,81 g, 50 mmol) y ácido clorosulfónico (6,65 mi, 100 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 58, paso b para dar cloruro de 4-metoxi~3 , 5-dimetilbencensulfonilo (7,43 g, 31,3 mmol, 63%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), m/z] : 234 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-de) d : 7,24 (s, 2H, ArH-2,6), 3,62 (s, 3H, -OCJ¾-4) , 2,19 (s, 6H, -C¾-3,5) ; Análisis calculado para C9HaiCl03S' 0,3 ¾0: C, 45,02; H, 4,87. Hallado: C, 44,92; H, 4,78.
Paso b) 5- [ (4-Metoxi-3 , 5 -dimetilfenil) sulfonil] - 6 -metil - 5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (3,58 g, 20 mmol) , metillitio 1,4 M en éter dietílico (14,5 mi, 20,3 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3 , 5-dimetilbencensulfonilo (4,69 g, 20 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso a. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:8) para dar 5- [ (4-metoxi-3 , 5-dimetilfenil ) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (4,86 g, 12,6 mmol, 62%) como un sólido; MS [(+ESI), m/z] : 394 [M+H]+; ¾ MR (500 MHz, DMSO-d^) 5: 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1) , 7.59 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4), 7,45 - 7,38 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,21 - 7,16 (m, 2H, ArH-7,8), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-9) , 6.60 (s, 2H, ArH'-2',6'), 5,35 (q, J = 7,1 Hz, 1H, H-6) , 3,48 (s, 3H, -0C¾-4'), 1,85 (s, 6H, -C¾-3',5'), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H, -CH3-G) ; Análisis calculado para C23H23N03S : C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Hallado: C, 80,08; H, 5,84; N, 3,45.
Paso c) 2 , 6-Dimetil-4- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 5- [ (4-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) sulfonil] - 6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (1,0 g, 2,54 mmol), ciclohexeno (0,54 mi, 6,36 mmol) y tribromuro de boro 1,0 en dielorómetaño (15,3 mi, 15,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con dielorómetaño para dar 2 , 6-dimetil-4- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,79 g, 2,0 mmol, 82%) como un sólido blanco, punto de fusión 211°C-213 °C; MS [(+ESI), m/z] : 380 [M+H] +; ½ NMR (500 MHz, DMS0-d5) 5: 8,93 (s, 1H, -Off-4') , 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1) , 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4) , 7,44 - 7,34 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,22 - 7,17 (m, 2H, ArH-7,8), 7,11 (t, J" = 7,2 Hz, 1H, ArH-9) , 6,52 (s, 2H, ArH'-2',6'), 5,36 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,79 (s, 6H, -C¾-3',5') , 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; Análisis calculado para C22H21 O3S · 0,65 H20 : C, 67,55; H, 5,75; N, 3,58. Hallado: C, 67,43; H, 5,55; N, 3,44.
EJEMPLO 60 Paso a) 4' -Metil-1, 1' -bifenil-2-amina Una solución agitada de 2-yodoanilina (5,0 g, 22,8 mmol), y ácido 4-metilfenilborónico (3,1 g, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano se trató bajo argón con un complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,37 g, 0,46 mmol) y una solución de hidróxido de sodio 5,0 N (9,1 mi, 45,7 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó bajo reflujo durante 24 horas, se enfrió a temeperatura ambiente, y se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó en vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:12) para dar el compuesto del título (3,26 g, 17,8 mmol, 78%) como un gel naranja; MS [(+ESI), m/z] : 184 [M+H]+; ¾ MR (500 MHz, OMSO-dg) 5: 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H, ArH' -2', 6'), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H, ArH' -3 ',5'), 7,02 (t, 1H, ArH-5), 6,95 (d, J = 7,6, 1H, ArH-6) , 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH-3), 6,61 (t, J = 7,4 Hz, 1H, ArH-4) , 4,69 (s, 2H, -N¾-2), 2,33 (s, 3H, -C¾-4'); Análisis calculado para C13Ha3N: C, 85,21; H, 7,15; N, 7,64. Hallado: C, 85,0, H, 7,15; N, 7,55.
Paso b) N- (4' -Metil-1,1' -bifenil-2-il) acetamida Una solución agitada de 4 ' -metil-1, 1' -bifenil-2 -amina (3,09 g, 16,87 mmol) en diclorometano se trató con anhídrido acético (1,75 mi, 18,6 mmol), piridina (3,14 mi, 38,8 mmol) y 4- (N,N-dimetilamino) piridina (0,062 g, 0,506 mmol) . Después de agitar bajo argón durante 16 horas, una solución de amonio acuoso saturado (5 mi) se agregó a la mezcla de la reacción y se continuó agitando otros 30 minutos. La mezcla de la reacción se vertió en una solución de ácido clorhídrico 0,1 N. La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (3x) . La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con una solución de ácido clorhídrico 0,1 N y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió en vacío. El producto crudo se purificó mediante recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (3,17 g, 14,1 mmol, 83%) como un sólido cristalino incoloro; MS [(+ESI), m/z] : 226 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d 5: 9,16 (s, 1H, NH) , 7,45 - 7,22 (m, 8H, ArH) , 2,34 (s, 3H, 0¾-3',5') , 1,88 (s, 3H, -C(0)C¾); Análisis calculado para C15H15NO: C, 79,97; H, 6,71; N, 6,22. Hallado: C, 80,13; H, 6,76; N, 6,11.
Paso c) 6/ 8-Dimetilfenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N- (4 ' -metil-1 , 1' -bifenil-2-il) acetamida (3,05 g, 13,5 mmol) y ácido polifosfórico (40 g) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, paso b. El producto crudo se purificó mediante recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexno para dar 6 , 8-dimetilfenantridina (2,04 g, 9,82 mmol, 73%) como un sólido amarillo claro; MS [(+ESI), m/z] : 208 [M+H]+; 2H MR (500 MHz , DMS0-de) d: 8,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH-1) , 8,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-4) , 8,11 (s, 1H, ArH-7) , 7,97 (d, J = 8,1, 1H, ArH-10) , 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH-9) , 7,71 - 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H, ArH-2) , 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-3 ) , 2,94 (S, 3H, -C¾-6) , 2,58 (s, 3H, -C¾-8) ; Análisis calculado para C1EHa3N: C, 86,92; H, 6,32; N, 6,76. Hallado: C, 86,65; H, 6,35; N, 6,62.
Paso d) 5- [ (4- etoxifenil) sulfonil] - 6 , 8-dimetil-5, 6 -dihidrofenantridina Una solución agitada de 6, 8-dimetilfenantridina (1,95 g, 9,41 mmol) en tetrahidrofurano (90 mi) se trató con borohidruro de sodio (1,42 g, 37,6 mmol) y ácido trifluoroacético (0,72 mi, 9,41 mmol) . Después de agitar toda la noche bajo argón, se agregó otro equivalente de borohidruro de sodio y la mezcla se calentó a reflujo durante cinco horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con una mezcla de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó en vacío a una dihidrofenantridina cruda. Una solución de dihidrofenantridina cruda en diclorometano (25 mi) se trató con trietilamina (5,25 mi, 37,63 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (2,14 g, 10,3 mmol) . Después de agitar durante 18 hors bajo argón a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se enfrió con una solución de hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con diclorometano (2x) . La fase orgánica combinada se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2 N, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó en vacío a un sólido naranja. El sólido naranja se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:8) para dar el compuesto del título (1,61 g, 4,24 mmol, 45%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), m/z] : 380 [M+H]+; XH N R (500 MHz, DMS0-de) ü: 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1) , 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH-4) , 7,39 - 7,31 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,00 (s, 1H, ArH-7) , 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-9) , 6,55 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,31 (q, J~ = 6,9 Hz, 1H, H-6) , 3,63 (s, 3H, -0C¾-4'), 2,25 (s, 3H, -C¾-8) , 1,12 (d, J" = 7,0 Hz, 3H, -C¾-6) ; Análisis calculado para C22H21 O3S : C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69. Hallado: C, 69,31; H, 5,42; N, 3,57.
Paso e) 4- [ (6, 8-Dimetilfenantridin- 5 (6H) -il) sulfon.il] fenol El compuesto del titulo se preparó a partir de 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6 , 8-dimetil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,6 g, 1,58 mmol), ciclohexeno (0,4 mi, 3,95 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (9,5 mi, 9,49 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con diclorometano para dar 4- [ (6 , 8-dimetilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,31 g, 0,85 mmol, 54%) como un sólido blanco, punto de fusión 111°C-113 °C; MS [(-ESI), m/z : 364 [M-H]"; ¾ MR (500 MHz, DMS0-de) 5: 10,20 (s, 1H, OH-4'), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1) , 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H( ArH-4) , 7,38 - 7,31 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,01 (s, 1H, ArH-7) , 6,95 (d, J" = 7,9 Hz, 1H, ArH-9), 6,84 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H, ArH'-2';6'), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5') , 5,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6) , 2,25 (s, 3H, -C¾-8) , 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H, -C¾-6) ; Análisis calculado para C2iHi9N03S ' 0,40 ¾0: C, 67,68; H, 5,36; N, 3,76. Hallado: C, 67,45; H, 5,16; N, 3,64.
EJEMPLO 61 Paso a) 4' -Cloro-1, 1' -bifeni1 - 2 -amina El compuesto del título se preparó a partir de 2-yodoanilina (5,0 g, 22,83 mmol) , ácido 4-clorofenilborónico (3,57 g, 22,8 mmol) , un complejo de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (0,373 g, 0,46 mmol) y una solución de hidróxido de sodio 5,0 M (9,1 mi, 45,65 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 60, paso a. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:12) para dar 4 ' -cloro-1 , 1 ' -bifenil-2-amina (3,67 g, 18,0 mmol, 79%) como un aceite naranja; MS [(+ESI), m/z] : 204 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-dff) d: , 47 (d, J = 8 , Hz, 2H, ArH' -3 ' , 5' ) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH' -2' , 6' ) , 7, 04 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H, ArH-5) , 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH- 6) , 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-3) , 6,62 (t, J = 7,5 Hz , 1H, ArH-4) , 4,80 (s, 2H, N¾-2) ; Análisis calculado para C12H10ClN ' 0,05 H20 : C, 70,46; H, 4,98; N, 6,85. Hallado: C, 70,3; H, 4,88; ?G, 6,86.
Paso b) N' - (4' -Cloro-1, 1' -bifenil-2-il) acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 4' -cloro-1, 1 ' -bifenil-2-amina (3,5 g, 17,19 mmol) , anhídrido acético (1,79 mi, 18,9 mmol), piridina (3,2 mi, 39,5 mmol) y 4- (N,N-dimetilamino) iridina (0,06 g, 0,52 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en ele Ejemplo 60, paso b. El producto se purificó mediante recristalización desde una mezcla de acetato de etilo-hexano para dar N-(4'-cloro-1, 1' -bifenil-2-il) acetamida (2,16 g, 8,78 mmol, 51%) como un sólido blanco; MS [(-ESI,) m/z] : 244 [M-H]~; ¾ N (500 MHz, DMSO-de) 5: 9,28 (s, 1H, -NJí) , 7,49 - 7,26 (m, 8H, ArH) , 1,87 (s, 3H, -C(0)C¾); Análisis calculado para Ci4H12ClNO: C, 68,44; H, 4,92; N, 5,7. Hallado: C, 68,39; H, 4,92; ?, 5,62.
Paso c) 8 -Cloro- 6 -meti1fenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de N- (4 ' -cloro- 1 , 1 ' -bifenil-2-il) acetamida (2,1 g, 8,55 mmol) y ácido polifosfórico (25,3 g) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 32, Método A, Paso b. El producto crudo se recristalizó desde una mezcla de hexano-acetato de etilo para dar 8-cloro-6-metilfenantridina (1,66 g, 7,28 mmol, 85%) como un sólido blancuzco; MS [(+ESI) , m/z : 228 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d d: 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH-1) , 8,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH-4) , 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH-7) , 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-10) , 7,95 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H, ArH-9) , 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H, AxH-2), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-3), 2,96 (s, 3H, -C¾-6) ; Análisis calculado para Ca4H10GlN: C, 73,85; H, 4,43; N, 6,15. Hallado: C, 73,53; H, 4,37; N, 6,05.
Paso d) 8-Cloro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina Una solución agitada de 8-cloro-6-metilfenantridina (1,6 g, 7,03 mmol) en tetrahidrofurano (67 mi) se trató con borohidruro de sodio (2,13 g, 56,2 mmol) y ácido trifluoroacético (1,08 mi, 3,51 mmol) y se calentó a reflujo durante 5,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con una mezcla de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó en vacío a una dihidrofenantridina cruda. Una solución de la dihidrofenantridina en diclorometano (19 mi) se trató con trietilamina (3,9 mi, 28,1 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (1,60 g, 7,73 mmol). Después de agitar durante 18 horas bajo argón a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se enfrió con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N, y se extrajo con diclorometano (2x) . La fase orgánica combinada se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2 N, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó en vacío a un sólido naranja. El sólido naranja se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:8) para dar el compuesto del título (1,65 g, 4,11 mmol, 59%) como un sólido blanco ; MS [(+ESI), m/z] : 400 [M+H]+; ¾ N R (500 MHz, DMS0-d6) 5: 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-l) , 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H, ArH-4) , 7,48 - 7,36 (m, 4H, ArH-2,3,7,10), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H, ArH-9), 6,99 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,60 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 2H, ArH'3',5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 3,66 (s, 3H, -OC¾-4'), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -Ci¾-6) ; /Análisis calculado para C2iH18ClN03S : C, 63,07; H, 4,54; N, 3,5. Hallado: C, 62,96; H, 4,67; N, 3,34.
Paso e) 4- [ (8-Cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,6 g, 1,50 mmol) , ciclohexeno (0,304 mi, 3,75 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (9,0 mi, 9,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con diclorometano para dar 4- [ (8-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,24 g, 0,63 mmol, 42%) como un sólido blanco, punto de fusión 176°C-178°C; MS [(-ESI), m/z] : 384 [M-H]~; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-d5) d: 10,23 (s, 1H, -Oií-4'), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H, ArH-1) , 7,60 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, ArH-4) , 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH-10) , 7,46 - 7,36 (m, 3H, ArH-2,3,7), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H, ArH-9) , 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6) , 1,12 (d, J = 7 , 0 Hz, 3H, -CH3-6) ; Análisis calculado para C2oH16ClN03S · 0,45 ¾0: C, 60,97; H, 4,32; N, 3,56. Hallado: C, 60,95; H, 4,01; N, 3,43.
EJEMPLO 62 Paso a) 2 -Bromo- 8 -cloro- 5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - 6 -metil - 5 , 6- di idrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 8-cloro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,9 g, 2,38 mmol) , bromo (0,12 mi, 9,50 mmol) y ácido acético glacial (24 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 4, paso a. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:3 a 1:1) para dar 2-bromo-8-cloro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,70 g, 1,46 mmol, 61%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), ffl/z] : 478 [M+H]+; ¾ MR (500 MHz, DMS0-de) d: 8 , 01 (d, J = 2 , 1 Hz, 1H, ArH-1) , 7,64 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-4) , 7,56 - 7,53 (m, 2H, ArH-3,10), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-7) , 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H, ArH-9), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-3',5') , 5,43 (q, J" = 7,0 Hz , 1H, H-6) , 3,67 (s, 3H, -OC¾-4') , 1,14 (d, J" = 7 , 0 Hz, 3H, -C¾-6) ; Análisis calculado para C2iH17BrClN03S : C, 52,68; H, 3,58; N, 2,93. Hallado: C, 52,98; H, 3,71; N, 2,9.
Paso b) 4- [ (4 -Bromo- 8 -cloro-6 -metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 2 -bromo-8-cloro- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-díhidrofenantridina (0,6 g, 1,25 mmol) , ciclohexeno (0,32 mi, 3,13 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en dielorómetaño (7,52 mi, 7,52 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 1, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, levigando con dielorómeta o, para dar 4- [ (2-bromo-8-cloro~6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (0,33 g, 0,71 mmol, 56%) como un sólido amarillo claro, punto de fusión 213 °C-215 °C; MS [(-ESI) m/z] : 462 [?-?G; ½ MR (500 MHz, DMSO-d&) 5: 10,29 (s, 1H, -OH-4'), 8,01 (d, J" = 2,0 Hz, 1H, ArH-1) , 7,63 - 7,52 (m, 3H, ArH-3,4,10), 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H, ArH-7) , 7,18 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H, ArH-9), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH' -3' ,5' ) , 5,43 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6) , 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 3H, -C¾-G) ; Análisis calculado para C2oHi5BrClN03S : C, 51,69; H, 3,25; N, 3,01. Hallado: C, 51,53; H, 3,26; N, 2,93.
Los ejemplos 63 a 96 se sintetizaron como un conjunto dirigido, automatizado en una forma combinatoria de acuerdo con el Procedimiento General A que se describe a continuación.
Procedimiento General A Paso a) Una solución 0,25 M de 2-bromo-6-etil-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5 , 6-dihidrofenantridina (400 µ?-? , 45,8 mg, 100 µp???) en 1,4-dioxano y una solución 0,25 M del ácido aril (o alquil) borónico (800 µ?., 200 µp???) en 1,4-dioxano se mezclaron juntos en un frasco de dos dracmas y se trataron con una solución 0,05 M recién preparada de tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (300 µ?-?, 5,78 mg, 15 µp???) y una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (150 µ?^, 41,5 mg, 300 µp???) . La mezcla se purgó con argón durante 30 minutos y se calentó a 100°C durante hasta seis horas . El avance de la reacción se monitoreó mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento. Al terminar, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (3 mi) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 0,5 M (2 mi) . Después de agitar durante 30 minutos y de centrifugar, la fase orgánica se separó y se concentró a un residuo en un frasco limpio, y el producto se confirmó mediante MS (APC1+) .
Una solución agitada del producto acoplado de Suzuki del Procedimiento General A, Paso a, y ciclohexeno (100 µ?^ 1,0 mmol) en diclorometano (600 µ?,) se trató bajo argón en una caja de guantes a -30°C con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (800 µ?, 800 µ?t???) . Después de que se terminó el agregado, la mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante cinco horas. La reacción se enfrió a -30 °C y se enfrió con metanol (200 µ??) a una velocidad de 1 ml/min. La mezcla se diluyó con diclorometano (2 mi) y agua (2 mi) , se agitó y la fase orgánica se separó y se concentró mediante centrifugación a un residuo. El residuo se diluyó con sulfóxido de dimetilo (800 µL) y se purificó mediante tecnologías de purificación de alto rendimiento para dar el compuesto purificado, que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20 o 5) .
EJEMPLO 63 2 - {6 -Etil-5- [ (4-hidroxifenil) sulfonil] -5, 6 -dihidrofenantridin-2 - il} fenol HRMS [(+ESI), m/z] : 458,14151 [M+H]+. Calculado para C27H23 O4S 458, 14206.
EJEMPLO 64 4-{ [6-Etil-2- [4- (metiltio) fenil] fenantridin-5 [6H) - il] sulfonil} fenol HRMS [(+ESI), m/z] : 488,13407 [M+H]+. Calculado para Cas^NC^Sa 488,13487.
EJEMPLO 65 4-{ [6-Etil-2- [ (E) -2-feniletenil] fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil}fenol HRMS [(+ESI), m/z] : 468,16250 [M+H] + . Calculado para C29H25 O3S 468, 16279.
EJEMPLO 66 4-{ [2- (1, 1' -Bifenil-4-il) -6-etilfenantridin-5 (6H) - il] sulfonil} fenol HRMS [(+ESI) , m/z] : 518,17747 [M+H]+. Calculado para C33H27NO3S 518, 1784 .
EJEMPLO 67 4- { [2- (3-Clorofenil) -6-etilfenantridiii-5 (6H) -il] sulfonil}fenol HRMS [(+ESI), m/z] : 476,10774 [M+H] +. Calculado para C27H22C1N03S 476,10817.
EJEMPLO 68 4- [ (6-Etil-2-quinolin-8-ilfenantridin-5 (6iT) -il) sulfonil] fenol HRMS [(+ESI) , m/z] : 493,15815 [M+H]+. Calculado para C30H24N2O3S 493,15804.
EJEMPLO 69 4- [ (6-Etil-2-fenilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol HRMS [(+ESI), m/z] : 442,14691 [M+H] + . Calculado C27H23 03S 442,14714.
EJEMPLO 70 4-{ [6-Etil-2- (2-metilfenil) fenantridin-5 (6JT) -il] sulfonil} fenol HRMS [(+ESI) , m/z]' : 456,16263 [M+H] + . Calculado para C28H2s 03S 456,16279.
EJEMPLO 71 4- [ (6-Etil-2-tiantren-l-ilfenantridin-5 (6JT) -il) sulfonil] fenol HRMS [(+ESI), m/z] : 580, 10708 [M+H]+. Calculado para C33H25NO3S3 580,10694.
EJEMPLO 72 4-{ [2- (l-Benzofuran-2-il) -6-etilfenantridin-5 (6H) - il] sulfonil} fenol HRMS [(+ESI), /z] : 482,14186 [M+H] + . Calculado para C^H^M^S 482,14206.
EJEMPLO 73 4 - { [6-Etil-2- (4-hidroxifenil) fenantridin-5 (6JT) - il] sulfonil} fenol HRMS [(+BSI), m/z] : 458,14136 [M+H] + . Calculado para C27H23NO4S 458,14206.
EJEMPLO 74 4-{ [2- (2-Clorofenil) -6-etilfenantridin-5 (6fT) -il] sulfonil}fenol HRMS [(+ESI), m/z] : 476,10818 [M+H]+. Calculado para C27H22C1N03S 476,10817.
EJEMPLO 75 4-{ [6-Etil-2- (4-etilfenil) fenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol HRMS [(+ESI), m/z] : 470,17797 [M+H] + . Calculado para C29H27N03S 470,17844.
EJEMPLO 76 1- (5-{6-Etil-5- [ (4-hidroxifenil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridin- 2-il}tien-2-il) etanona HRMS [(+ESI), m/z] : 490,11440 [M+H]+. Calculado para C27H23N04S2 490, 11413.
EJEMPLO 77 5-{6-Etil-5- [ (4-hidroxifenil) sulfonil] -5, 6 -iihidrofenantridin-2 - il}pirimidino-2, 4-diol HRMS [(+ESI), m/z] : 476,12804 [M+H]+. Calculado para C25H21 305S 476,12747.
EJEMPLO 78 4-{ [6-Etil-2- (2-hidrox fenil) fenantridin-5 ( 6H) -il] sulfonil}-2- metilfenol HRMS [(+ESI), /z] : 472,15783 [M+H]+. Calculado para C28H25 O4S 472,15771.
EJEMPLO 79 4- [ (6-Etil-2- tien-3 -ilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2-metilfenol HRMS [(+ESI), /z] : 462,11896 [M+H] + . Calculado para C26H23 03 S2 : 462,11921.
EJEMPLO 80 4-{ [6-Etil-2- [4- (metiltio) fenil] fenantridin-5 (6JT) -il] sulfonil}-2- metilfenol HR S [(+ESI) , m/z] : 502,15006 [M+H] + . Calculado para C29ll27^03S2 502,15052.
EJEMPLO 81 4-{ [6-Etil-2- [ (E) -2-feniletenil] fenantridin- 5 (6JT) -il] sulfonil}-2 metilfenol HRMS ?+ESI) , m/z] : 482,17829 [M+H] + . Calculado para C30H27 O3S 482 , 17844.
EJEMPLO 82 4-{6-Etil-5- [ (4-hidroxi-3 -metilfenil) sulfonil] -5, 6- dihidrofenantridin-2 -il}benzeno-l, 2 -diol HRMS [(+ESI) , m/z] : 488,15249 [M+H]+. Calculado para C2sH25N05S 488,15262.
EJEMPLO 83 4-{ [2- (1, 1' -Bifenil-4-il) -6-etilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}-2 metilfenol HRMS [(+ESI) , /z] : 532,19391 [M+H]+. Calculado para C34H29N03S 532,19409.
EJEMPLO 84 4-{ [6-Etil-2- (3 -hidroxifenil) fenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}-2- metilfenol HRMS [(+ESI) , m/z : 472,15779 [M+H] + . Calculado para C^HasNC^S 472 ,15771.
EJEMPLO 85 4-{ [2- (3-Clorofenil) -6-etilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}-2- metilfenol HRMS [(+ESI) , m/z] : 490,12370 [M+H]+. Calculado para C28H24CINO3S 490, 12382.
EJEMPLO 86 4-{ [6-Etil-2- [ (E) -hept-l-eniol] £enantridin-5 ( 6H) -il] sulfonil}-2- metilfenol HRMS [(+ESI), m/z] : 476,22567 [M+H] + . Calculado pra C29H33 03S 476,22539.
EJEMPLO 87 4- [ (6-Etil-2-piridin-4-ilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2- metilfenol HRMS [(+ESI), m/z] : 457,15770 [M+H] + . Calculado ¾7?24?2033 457,15804.
EJEMPLO 88 4- [ (6-Etil-2-quinolin-8-ilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2- metilfenol HRMS [(+ESI) , m/z] : 507,17306 [M+H] + . Calculado para C31H26 203S 507, 17369.
EJEMPLO 89 4-{ [6-Etil-2- (2-metilfenil) fenantridin-5 (6JT) -il] sulfonil}-2- metilfenol HRMS [(+ESI) , /z] : 470,17835 [M+H] + . Calculado para C29H27 O3S 470,17844.
EJEMPLO 90 4-{ [2- (l-Benzotien-2-il) -6-etilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}-2- metilfenol HRMS [(+ESI) , m/z] : 512,13482 [M+H] + . Calculado para C30H25NO3S2 512,13487.
EJEMPLO 91 4-{ [2- (l-Benzotien-3-il) - 6 -etilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}-2- metilfenol HRMS [(+ESI) , m/z] : 512,13470 [M+H] + . Calculado para C30H25 O3S2 512,13487.
EJEMPLO 92 4 - [ (2-Dibenzo [jb,d] furan- 4 -il- 6 -etilfenantridin-5 (6H) il) sulfonil] -2 -metilfenol HRMS [(+ESI), m/z] : 546,17342 [M+H]+. Calculado para C34H27NO4S 546, 17336.
EJEMPLO 93 4-{ [2- (l-Benzofuran-2-il) -6-etilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} -2 metilfenol HRMS [(+ESI), m/z] : 496,15765 [M+H]+. Calculado para C3oH25 04S 496, 15771.
EJEMPLO 94 4-{ [6-Etil-2- (4-hidroxifenil) fenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}-2- metilfenol HRMS [(+ESI), m/z] : 472,15758 [M+H] + . Calculado C2aH25N04S 472,15771.
EJEMPLO 95 4-{ [2- (2-Clorofenil) - 6 -etilfenantridin-5 (5H) -il] sulfonil} -2 - metilfenol HRMS [(+ESI), m/z] : 490,12405 [M+H] + . Calculado para C28H24ClN03S 490,12382.
EJEMPLO 96 4-{ [6-Etil-2- (4-etilfenil) fenantridin-5 (6H) -il] s lfonil}-2- metilfenol HRMS [(+ESI), m/z] : 484,19412 [ +H] + . Calculado para C3oH29 03S : 484, 19409.
EJEMPLO 97 1- (5-{6-Etil-5- [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] -5,6- dihidrofenantridin-2 -il}tien-2 -il) etanona HRMS [(+ESI), m/z] : 504,12969 [M+H]+. Calculado para C28H25 O4S2 : 504,12978.
EJEMPLO 98 5-{6-Etil-5- [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] -5,6- dihidrofenantridin-2 -il}pirimidino-2, 4-diol HRMS [(+ESI), m/z] : 490,14349 [M+H]+. Calculado para C26H23N3O5S 490, 14312.
EJEMPLO 99 Paso a) 1- (2' ,4,4' -Trifluoro-1, 1' -bifenil-2 -il) etanona Una solución agitada de 2-bromo-5-fluoroacetofenona (11,72 g, 54 mmol) y ácido 2 , 4-difluorofenilborónico (8,53 g, 54 mmol) en tetrahidrofurano (600 mi) se trató bajo nitrógeno con un complejo de [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (2,20 g, 2,69 mmol, 5% en moles) y una solución de hidróxido de sodio (21,6 mi, 108 mmol) . La reacción se calentó a 60 °C durante doce horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el solvente se evaporó en vacio hacia un aceite marrón crudo (11,72 g) . El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de entre 3% y 10% de éter metil terc-butilico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente, el compuesto del título como un aceite incoloro purificado (7,11 g, 28,4 mmol, 52%) ; HRMS [(+ESI), m/z] : 251,06705 [M+H] + . Calculado para Ci4H9F30 : 251, 06783 ; IR (Película), vmax : 2918, 1695, 1604, 1481, 1424, 1267, 1186, 1139, 1100, 962, 850, 814 cm"1; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d d: 2,44 (s, 3H) , 7,16 (tdd, J = 8,5, 2,5, 0,9 Hz, 1H) , 7,28 (ddd, J = 10,5, 9,4, 2,6 Hz, 1H) , 7,37 -7,45 (m, 2H) , 7,50 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 9,4, 2, 7 Hz, 1H) ; Análisis calculado para Ci4HsF30: C, 67,20; H, 3,63; N, 0,00. Hallado: C, 67,37; H, 3,46; N, 0,00.
Paso b) 1- (2,4,4' -Trifluoro-1, 1' -bifenil-2 -il) etilamina Una solución agitada de 1- (2 ', 4, 4 ' -trifluoro-1, 1 ' -bifenil-2 -il)etanona (6,80 g, 27,2 mmol) en metanol anhidro (560 mi) se trató con acetato de amonio seco (108 g, 1,4 mol) y cianoborohidruro de sodio (3,64 g, 56 mmol) . La reacción se calentó bajo nitrógeno a 60 °C durante quince horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió en vacío. El residuo se trató con una solución de amoníaco acuoso saturado y se extrajo dos veces con éter dietílico. La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua y ocho veces (o hasta que la amina ya no estaba presente en la capa orgánica) con una solución de ácido clorhídrico acuoso. La capa acuosa cida combinada se filtró para dar un dímero dialquilado, clorhidrato de ?,?-bis [1-2' , 4 , 4' trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina (1:1) (0,86 g, 1,77 mmol, 13%) como un sólido incoloro, punto de fusión 285 °C. El filtrado acuoso se extrajo con éter dietílico (Ix) y se neutralizó a pH 10 con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2,5 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x) . La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió en vacío por debajo de la temperatura ambiente para dar el compuesto del titulo, como un aceite incoloro transparente homogéneo (4,30 g, 17, 1 mmol, 61%) ; HRMS [(+BSI), m/z] : 252,09935 [M+H] + . Calculado para C^H^FsN: 252, 09946; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d5) d: 1,07 (ancho s, 3H) , 2,01 (ancho s, 2H) , 3,77 (g, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,07 - 7,18 (m, 3H) , 7,32 - 7,46 (m, 2H) , 7,53 (d, J = 10,5 Hz, 1H) .
Paso c) 4-Metoxi-N- [1- (2' ,4,4' - rifluoro-1, 1' -bifenil-2- il) etil] bencensulfonamida Una solución agitada de 1- (2 ' , 4 , ' -trifluoro-1 , 1 ' -bifenil-2 -il) etilamina (0,71 g, 2,84 mmol) en diclorometano (5 mi) se trató con cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (0,62 g, 3,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,77 g, 6,0 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, y el solvente se evaporó en vacío a un aceite crudo. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de entre el 5% y el 50% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 40 ml/min, para dar, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro desde éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,80 g, 1,90 mmol, 67%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 178 °C-180°C; MS [(+ESI), m/z] : 422 [M+H]+; MS [(-ESI), /z] : 420 [M-H] " ; IR (Sólido), Vmax: 3241, 1594, 1481, 1425, 1325, 1264, 1145, 1024, 835, 670 cm"1; ½ NMR (400 MHz, DMS0-de) 5: 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 4,04 (m, 1H) , 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,05 - 7,38 (m, 6H) , 7,42 (ddd, J = 8,9, 2,8, 2,2 Hz, 2H) , 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H, rotómero principal), 8,11 (d, J = 4,9 Hz, 1H, rotómero minoritario), existe como una relación de 2:1 de los rotómeros; Análisis calculado para C2iH18F3 03S : C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32. Hallado: C, 59,93; H, 4,33 N, 3,34.
Paso d) 3, 8-Difluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -S-metil-S, 6- dihidrofenantridina Una suspensión agitada de 4-metoxi-N- [1- (2 ' , 4 , 4 ' -trifluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etil] bencensulfonamida (0,74 g, 1,74 mmol) y carbonato de potasio (0,48 g, 3,50 mmol) en ?,?-dimetilformamida (5 mi) se trató durante doce horas a 100°C. La mezcla de la reacción se enfrió y se vertió en agua destilada. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se filtró un precipitado y se secó bajo alto vacío. El precipitado se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con una mezcla de 15% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min par dar, después de la evaporación del solvente, un sólido incoloro. La cristalización desde éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,67 g, 1,65 mmol, 95%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 141°C-143°C; MS [(+ESI), m/z] : 402 [M+H]+; IR (Solid) , Vmax: 1593, 1479, 1340,1240, 1150, 1071, 960, 811, 699 cm"1; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg-) d: 1,16 (d, J" = 7 , 0 Hz, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 5,46 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,64 (ddd, J = 9,1, 3,1, 2,1 Hz, 2H) , 6,97 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 7,06 (ddd, J = 9,1, 3,1, 2,1 Hz, 2H) , 7,19 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,27 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H) , 7,50 (dd, «7 = 8,8, 5,4 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J" = 8,8, 6,2 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C21H17F2N03S : C, 62,83; H, 4,27; N, 3,49. Hallado: C, 63,07; H, 4,22; N, 3,39.
Paso e) 4-{ [ (6R) -3, 8-Difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* Una suspensión agitada de 3 , 8-difluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,73 g, 1,74 mmol) y ciclohexeno (4,10 g, 50,0 mmol) se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (15 mi, 15,0 mmol). Después de agitar durante cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a -20 °C y se enfrió con metanol (5 mi) . El solvente se evaporó en vacio hacia un aceite oscuro. El aceite oscuro se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de entre 5% y 30% de éter metil terc-butílico en exano a una velocidad de flujo de 50 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente en vacío y la trituración con hexano, 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-n5 (6H) -il) sulfonil] fenol como un sólido racémico incoloro (0,44 g, 1,13 mmol, 65%) .
Los enantiómeros de 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal, preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AD-H® (2 x 25 cm) levigando con una mezcla de 10% de 2-propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, el pico uno con un tiempo de retención a 13,2 minutos y monitoreado mediante detección de radiación ultravioleta dio, después de la trituración con 2-propanol-hexano, 4- { [ (6R) -3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* (0,15 g, 0,40 mmol, 23%) como un sólido amorfo incoloro homogéneo, punto de fusión 194°C-195°C; TR = 13,2 minutos ; [a]D25 = -225° (c = 11,7 mg/mL in MeOH) ; MS [(+ESI), m/z : 388 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z : 386 [M-H]~; IR (Sólido), Vmax: 3397, 3320, 1586, 1482, 1440, 1241, 1147, 952, 812, 70 crrf1; ¾ MR (400 MHz, DMSO-dff) d : 1,15 (d, J = 7 , 0 Hz , 3H) , 5,45 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,43 (ddd, J = 8 , 8 , 2,8, 2 , 1 Hz , 2H) , 6,95 (ddd, J = 6,7, 2,8, 2,1 Hz , 2H) , 6,98 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,26 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J" = 8 , 8 , 5,4 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) , 10,29 (s, 1H) Análisis calculado para C20H15F2 O3S : C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Hallado: C, 61,67; H, 3,72; N, 3,59. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente .
EJEMPLO 100 4-{ [ (63) -3, 8 -Difluoro- 6 -metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* Los enantióraeros de 4- [ (3 , 8 -difluoro- 6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol se separaron mediante cromatografía guiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak 7AD-H® (2 x 25 cm) levigando con una mezcla de 10% 2-propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, el pico dos con un tiempo de retención a 17,6 minutos y monitoreado mediante detección de radiación ultravioleta, dio después de la trituración con 2-propaol-hexano, 4- { [ (6S) -3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol* (0,15 g, 0,39 mmol, 22%) como un sólido amorfo incoloro homogéneo, punto de fusión 194 °C-196°C; TR = 17,6 minutos; [a]D25 = +233° (c = 11,0 mg/mL in McOH) ; MS [(+ESI) , m/z] : 388 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 386 [ -H] " ; IR (Sólido), Vmax: 3396, 3329, 1586, 1481, 1439, 1327, 1241, 1147, 951, 812, 701 era"1; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d: 1,15 (d, J = 7 , 0 Hz, 3H) , 5,45 (q, J = 7,0 Ez, 1H) , 6,43 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,8 Hz, 2H) , 6,96 (ddd, J" = 8,8, 2,8, 2,1 Hz, 2H) , 6,98 (td, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J" = .9,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,26 (td, J" = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H) , 7, 85 (dd, J" = 8,8, 6,2 Hz, 1H) , 10,29 (s, 1H) ; Análisis calculado para C2oH15F2N03S : C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Hallado: C, 60,94; H, 3,52; N, 3,50. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente .
EJEMPLO 101 Paso a) 3-Metoxi-N- (1'-(2',4,4' - trifluoro-1, 1' -bifenil-2- il) etxl] bencensulfonamxda El compuesto del título se preparó a partir de l-(2',4,4'-trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina (0,71 g, 2,84 mmol) , cloruro de 3 -metoxibencensulfonilo (0,62 g, 3,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,77 g, 6,0 mmol) en diclorometano (5 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 99, paso c. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi sobre gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de entre 5% y 50% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 40 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro.
La cristalización del aceite incoloro desde acetato de etilo- exano dio el compuesto del titulo (0,96 g, 2,28 mmol, 80%) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión 129°C-130°C; MS [(+ESI), /z] : 422 [M+H]+; MS [(-ESI) , m/z]: 420 [M-H]~; IR (Sólido), vmax : 3260, 1594, 1479, 1426, 1325, 1248, 1153, 1079, 917, 866, 681 cm"1; ¾ NMR (400 Hz, DMS0-d5) d: 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 3,71, (s, 3H, rotámero minoritario), 3,74 (s, 3H, rotámero principal), 4,04 - 4,11 (m, 1H) , 6,98 - 7,38 (m, 10H) , 8,25 (ancho s, 1H, rotámero minoritario), 8,28 (ancho s, 1H,' rotámero principal), existe como una mezcla 2:1 de rotámeros; Análisis calculado para CaiHisFs OsS : C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32. Hallado: C, 59,67; H, 4,11; N, 3,17.
Paso b) 3, 8-Difluoro-5- [ (3 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina Una suspensión agitada de 3-metoxi-N- [1- (2 ' , 4 , 4 ' -trifluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etil] bencensulfonamida (0,88 g, 2,1 mmol) y carbonato de potasio (0,58 g, 4,2 mmol) en ?,?-dimetilformamida (5 mi) se calentó durante doce horas a 100 °C. La mezcla de la reacción se enfrió y se vertió en agua destilada. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, un precipitado se filtró y se secó bajo alto vacío. El compuesto del título (0,81 g, 2,0 mmol, 96%) se obtuvo como un polvo cristalino fino incoloro, punto de fusión 147°C-149°C; S [(+ESI), m/z] : 402 [M+H]+; IR (Sólido), Vmax : 1597, 1477, 1342, 1241, 1160, 1046, 955, 815, 705 cm"1; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) S: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 5,53 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 1H) , 6,67 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H) , 6,88 (ddd, J" = 8,3, 2,5, 0,8 Hz, 1H) , 6,95 (td, J" = 8,8, 2,8 Hz, 1H) , 7,04 (t, J" = 8,0 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz , 1H) , 7,30 (td, J" = 8,7, 2,8 Hz , 1H) , 7,44 (dd, J = 10, 0, 2,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8 , 8 , 5,4 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C2iH17F2N03S : C, 62,83; H, 4,27; N, 3,49. Hallado: C, 62,65; H, 3,92; N, 3,44.
Paso c) 3 - { [ (6R) -3, 8-Difluoro-6-metil£enantridin-5 (6H) -il] s lfonil}fenol* Una suspensión agitada de 3 , 8-difluoro-5- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,90 g, 2,24 mmol) y ciclohexeno (4,10 g, 50,0 mmol) se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en dielorómetaño (15 mi, 15,0 mmol). Después de agitar durante cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a -20 °C y se enfrió con metanol (5 mi) . El solvente se evaporó en vacio a un aceite oscuro . El aceite oscuro se purificó mediante cromatografía de liquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de entre 5% y 30% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente en vacio y la trituración con hexano, 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol , como un sólido racémico incoloro (0,55 g, 1, 2 mmol, 63%) .
Los enantiómeros de 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AS-H® (2 x 25 cm) levigando con una mezcla de 15% de 2 -propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, el pico uno con un tiempo de retención de 18,1 minutos y monitoreado mediante detección de radiación ultravioleta dio, después de la trituración con éter dietílico-hexano, 3- { [ (6R) -3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfoniljfenol* (0,08 g, 0,20 mmol, 8,9%) como un sólido amorfo incoloro homogéneo, punto de fusión 181°C-183°C; TR = 18,1 minutos; [a]D25 = -218° (c = 10,5 mg/mL in MeOH) ; MS [(+ESI), /z] : 388 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]~; IR (Sólido), Vmax : 3404, 1605, 1478, 1446, 1305, 1239, 1158, 1067, 959, 822, 709 cm'1; ¾ MR (400 MHz, DMS0-d5) d: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,46 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,53 (t, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,59 (ddd, J = 7,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H) , 6,68 (ddd, J = 8,1, 2,5, 0,8 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,93 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,28 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) , 9,8 (s, 1H) ; Análisis calculado para C2oHi5F2N03S : C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Hallado: C, 61,60; H, 3,76; N, 3,31. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente .
EJEMPLO 102 3-{ [6S) -3, 8-Difluoro-S-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* Los enantiómeros de 3- [ (3 , 8-difluoro- 6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AS-H® (2 x 25 cm) levigando con una mezcla de 15% de 2-propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, el pico dos con un tiempo de retención a 19,6 minutos y monitoreado mediante detección de radiación ultravioleta dio, después de la trituración con éter dietílico-hexano, 3- { [ (6S) -3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol* (0,08 g, 0,20 mmol , 8,9%) como un sólido amorfo incoloro homogéneo, punto de fusión 181°C-182°C; TR = 19,6 minutos; [a]D25 = +241° (c = 10,0 mg/mL in CHCl3) ; MS [(-ESI), m/z] : 386 [M-H] " ; IR (Sólido), Vmax: 3406, 1606, 1479, 1446, 1259, 1160, 1068, 823, 711 cm"1; ¾ NMR (400 Hz, DMS0-dff) 5: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,46 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,53 (t, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,59 (ddd, J = 7,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H) , 6,68 (ddd, «7 = 8,1, 2,5, 0,8 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,93 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,28 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 7,41 (dd, «7 = 10,1, 2,6 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) , 9,8 (s, 1H) ; Análisis calculado para C2oH15F2N03S : C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Hallado: C, 61,83; H, 3,87; N, 3,51. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente .
EJEMPLO 103 Paso a) 2,4-Dimetoxi-N- [1- (2' ,4,4' -trifluoro-1, 1' -bifenil-2- il) bencensulfomanida Una solución agitada de 1- (2 ' , 4 , 4 ' - trifluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il)etilamina (0,71 g, 2,84 mmol) en diclorometano (5 mi) se trató con cloruro de 2 , 4 -dimetoxibencensulfonilo (0,71 g, 3,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,77 g, 6,0 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, y el solvente se evaporó en vacío a un aceite crudo. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de entre 5% y 50% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 40 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro desde acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título (0, 93 g, 2,07 mmol, 73 % ) como un sólido cristalino incoloro homogéneo, punto de fusión de 192°C-194°C; MS [(+ESI), /z] : 452 [M+H]+; MS [(-ESI), /z] : 450 [M-H] " ; IR (Sólido), Vmax: 3281, 1592, 1470, 1421, 1319, 1136, 1022, 817, 681 cm"1; ¾ NMR (400 Hz, DMSO-d¡j) 75: 1,18 (d, J = 6 , 7 Hz, 3H) , 3 , 79 (s, 6H) , 4,05 (m, 1H) , 6,36 - 6,56 (m, 2H) , 6,98 - 7,14 (m, 3H) , 7,22 (ancho t, 1H) , 7,26 - 7,42 (m, 3H) , 7,81 (ancho d, J = 8,0 Hz, 1H) , existe como una mezcla de rot meros 1:1. Análisis calculado para C22H2oF3 C>4S : C, 58, 53 ; H, 4 , 47 ; N, 3,10. Hallado: C, 58,52; H, 4 , 45 N, 3,13.
Paso b) 5- [ (2 , 4-Dimetoxifenil) sulfonil] -3, 8-difluoro-6-metil-5, 6- dihidrofenatridina Una suspensión agitada de 2 , 4-dimetoxi-N- [1- (2 ' , 4 , 4 ' -trifluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etil] bencensulfonamida (0,86 g, 1,91 mmol) y carbonato de potasio (0,53 g, 3,82 mmol) en N, -dimetilformamida (5 mi) se trató durante doce horas a 100 °C. La mezcla de la reacción se enfrió y se vertió en agua destilada. Después de agitar a temperatura ambiente, un precipitado se filtró y se secó bajo alto vacío. El compuesto del título (0,75 g, 1,74 mmol, 91%) se obtuvo como un polvo cristalino fino incoloro, punto de fusión 112°C-115°C; MS [(+ESI), m/z] : 432 [M+H]+; IR (Sólido), vmax : 1596, 1480, 1345, 1163, 1067, 965, 811, 699 cm"1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d d: 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,15 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 5,35 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,47 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H) , 7,08 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 7,16 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1?) , 7,76 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) ; Análisis calculado para CaaH^Fs C^S : C, 61,24; H, 4,44; N, 3,25. Hallado: C, 61,20; H, 4,42; N, 3,24.
Paso c) 4-{[(6S)-3, 8-Difluorofenantridin-5 (6H) -il] sulfonilj-benceno-l, 3 - diol Una suspensión agitada de 5- [ (2 , 4-dimetoxifenil) sulfonil] -3 , 8-difluoro-6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0,69 g, 1,60 mmol) y ciclohexeno (4,10 g, 50,0 mmol) se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1,0 M en dielorómetaño (15 mi, 15 mmol) . Después de agitar durante cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a -20° y se enfrió conmetanol (5 mi) . El solvente se evaporó en vacio a un aceite oscuro. El aceite oscuro se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de entre 5% y 30% de éter metil terc-butílico en hexano a una velocidad de flujo de 50 ml/min para dar, después de la evaporación del solvente en vacío y de la trituración con hexano, 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil]benceno-l,3-diol, como un sólido racémico incoloro (0,55 g, 1,42 mmol, 63%) .
Los enantiómeros de 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil]benceno-l,2-diol se separaron mediante cromatografía guiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AS-H® (2 x 25 cm) levigando con una mezcla de hexano-2-propanol-etnol en una relación de 72/18/10% a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacío, pico uno con un tiempo de retención de 11,2 minutos y monitoreado mediante detección de radiación ultravioleta, después de la trituración con hexano, 4- { [ (6S) -3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] benceno-1, 3-diol* (0,07 g, 0,17 mmol, 10,8%) como un sólido amorfo incoloro homogéneo, punto de fusión 163 "C-165 °C; TR = 11,2 minutos; [a]D25 = +197° (c = 10,4 mg/mL in CHC13) ; HRMS [(+ESI), m/z] : 404,07690 [M+H] + . Calculado para C2oH15F2N04S : 404, 07627; IR (Sólido), Vmax : 3394, 1596, 1475, 1404, 1337, 1255, 1145, 1061, 957, 811, 715 cm"1; ¾ MR (400 MHz, DMS0-de) 5: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,40 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 6, 05 (d, J" = 2,3 Hz, 1H) , 6 , 13 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H) , 7,06 - 7,15 (m, 3H) , 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 10,7, 2,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8 , 5 , 5,4 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H) . *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente.
EJEMPLO 104 4-{ [ (6R) -3 , 8-Difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) - il] sulfonil}benceno-l, 3-diol* Los enantiómeros de 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il ) sulfonil] benceno-1 , 3-diol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AS-H® (2 x 25 cm) levigando con una mezcla de hexano-2-propanol-etanol en una relación de 72/18/10% a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la evaporación del solvente en vacio, el pico dos con un tiempo d retención a 15,7 minutos y monitoreado mediante la detección por radiación ultravioleta dio, después de la trituración con éter dietílico-hexano, 4-{[(6R)-3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil }benceno-1, 3-diol* (0,07 g, 0,17 mmol, 10,8%) como un sólido amorfo incoloro homogéneo, punto de fusión 153 °C-156°C; TR = 15.7 minutos; [a]D2S = -199° (c = 10.1 mg/mL in CHC13) ; S [(+ESI), m/z] : 404 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 402 [M-H] " ; IR (Sólido), vmax: 3393, 1596, 1475, 1337, 1239, 1145, 1061, 957, 840 cm"1; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dff) ü: 1,15 (d, J" = 7 , 0 Hz, 3H) , 5,40 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,05 (d, J = 2,3 Hz, 1?) , 6,13 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H) , 6,05 - 7,15 (m, 3H) , 7,28 (d, «7 = 8,8 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J" = 10,7, 2,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H) ; /Análisis calculado para C20H15F2NO4S : C, 59,55; H, 3,75; N, 3,47. Hallado: C, 58,82; H, 3,54; N, 2,34.
*La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente .
EJEMPLO 105 Paso a) 1- (2' ,4' -Difluoro-1, 1" -bifenil-2-il) etanona Ácido 2 , 4-difluorofenilborónico (9,47 g, 60 mmol) , bromuro tetrabutilamonio (16,1 g, 50 mmol) y carbonato de potasio (20,7 g, 150 mmol) se agregaron a un matraz seguido por agua (50 mi) . Los contenidos se mezclaron hasta que la mayor parte de los líquidos disolubles estuvieron en solución. A la suspensión restante se agregó 2 ' -bromoacetofenona (9,95 g, 50 mmol) y acetato de paladio (1,12 g, 5 mmol) . Los contenidos agitados se calentaron a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. El análisis de cromatografía de capa delgada indicó la formación de un solo producto. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (500 mi) y la fase orgánica se extrajo con agua (3 x 100 mi) . La fase acuosa combinada se extrajo una vez con acetato de etilo adicional y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite crudo. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 5% -20% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el compuesto del título (5,7 g, 59%) como un aceite amarillo; S [(+ESI), m/z] : 233 [M+H]+; ¾ NMR (400 MHz, DMS0-de) d: 2,42 (s, 3H) , 7,16 (m, J = 8,5, 8.5, 2,6, 1,0 Hz, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,56 (td, J = 7.6, 1,5 Hz, 1H) , 7,64 (td, J" = 7,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,86 (m, J = 7,6, 0,7, 0,7, 0,4 Hz, 1H) .
Paso b) 1- (2' , ' -Difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina A una solución agitada de 1- (2 ' , 4 ' -difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2 -il)etanona (3,67 g, 15,8 mmol) en metanol anhidro (200 mi) se agregó acetato de amonio sólido (12,2 g, 158 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a 60 °C durante una hora, seguido por el agregado de una solución metanólica de cianoborohidruro de sodio (5 mi, 1,99 g, 31,6 mmol) . Después de 16 horas, el metanol se removió en vacio y se agregó hidróxido de amonio . La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 200 mi) hasta que la amina ya no estaba presente en la fase acuosa. La fase orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (3 x 100 mi) y las fases orgánicas se combinaron. Se determinó que el sólido que se formó durante el lavado con ácido era la amina dialquilada y see segregó desde la fase acuosa. Se agregó hidroxido de sodio acuoso a la fase acuosa ácida hasta que la solución se neutralizó a pH 8 a 9. La fase acuosa básica se extrajo con éter etílico hasta que la amina primaria ya no se detectó en la fase acuosa. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite transparente que se utilizó sin nueva purificación. S [(+ESI), m/z] : 217 [M+H-17]+, catión bencílico como resultado de la pérdida de N¾; ¾ MR (400 MHz, DMSO-d*) d: 1,10 (d, J = 25,6 Hz, 3H) 3,80 (q, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 7,5 Hz , 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,27 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H) , 7,34 (td, J = 9,7, 2,6 Hz, 2H) , 7,43 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 6,1, 2,7 Hz, 1H) .
Paso c) N- [1- (2' , 4' -Difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -4- metoxibencensulfonamida Cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (341 mg, 1,7 mmol) se agregó a una solución de 1- (2 ' , 4 ' -difluoro-bifenil-2-il) etilamina (350 mg, 1,5 mmol) y trietilanina (418 L, 3 mmol) en acetonitrilo . El avance de la reacción se monitoreó mediante LCMS y después de 2 horas la reacción pareció terminar. Se agregó agua y el sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , le igando con un gradiente de 30% -50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) , para dar el compuesto del título (473 mg, 78%) como un sólido blanco, punto de fusión 154°C-155°C; S [(El), m/z : 403.11 (M+.); MS [(+ESI), jn/z] : 404 [M+H] +) ; MS [(-ESI), m/z] : 402 [M-H] " ; ¾ NM (400 Hz, DMSO-d*) d: 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,99 (m, 1H) , 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,07 (m, 1H) , 7,23 (m, 4H) , 7,32 (m, 1H) , 7,42 (d, J= 8,8 Hz, 3H) , 8,06 (d, J= 6,7 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C2iH19F2 03S : C, 62,52; H, 4,75; N, 3,47. Hallado: C, 62,37; H, 4,80; N, 3,25.
Paso d) 3 -Fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina N- [1- (2' ,4'-Difluoro-l,l'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencensulfonamida (347 mg, 0,86 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamdia anhidra (2 mi) y carbonato de potasio (238 mg, 1,72 mmol) se agregó como un sólido en una porción. La mezcla se calentó a 100 °C con agitación hasta que se habla formado un solo producto que se midió mediante LCMS (5-6 horas) . Se agregó agua (10 mi) y un sólido blanco precipitó desde la solución turbia. La mezcla se dejó en reposo hasta que la solución fue transparente, y el sólido que precipitó se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto deseado (324 mg, 98%) como un sólido blanco, punto de fusión 137 , 5 "C-139 °C; MS [(El), m/z] : 383.1 (M+ . ) ; MS [(+ESI), m/z]: 384 [ +H]+; ¾ MR (400 MHz, DMS0-d¿) : d: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 5,44 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,58 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 7,16 (m, J" = 19,6, 7,3, 7,3, 1,4 Hz, 2H) , 7,26 (m, 2H) , 7,42 (dd, J = 10,1, 2,9 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J" = 8,8, 6,2 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C2iHi8FN03S : C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Hallado: C, 65,67; H, 4,68; N, 3,52.
Paso e) 4- [ (3-Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol ? una suspensión agitada de 3-fluoro-5- [ (4 -metoxifenil ) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (262 mg, 0,68 mmol) en ciclohexeno (1,38 mi, 14 mmol) bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se agregó una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (4,1 mi) . El avance de la reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada y después de 2,5 horas la reacción se consideró terminada. Los contenidos de la reacción se enfriaron a 0°C y se agregó metanol lentamente. Los componentes volátiles se removieron en vacío y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el compuesto del título (77 mg, 30%) como un sólido, punto de fusión 162 °C-165°C; MS [(+ESI), m/z] : 370 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z]: 368 [ -H] " ; XH NMR (400 Hz, DMSO-d^) 1,15 (d, J" = 7 , 0 Hz, 3H) , 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,38 (ddd, J = 9,4, 2,9, 2,5 Hz , 2H) , 6,93 (m, 2H) , 7,17 (ddd, J = 8,6, 7,2, 1,6 Hz, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 7,41 (dd, J = 10,1, 2,9 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz , 1H) , 7,86 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) , 10,23 (s, 1H) , pequeñas impurezas.
EJEMPLO 106 Paso a) N- [1- (2' ,4' -Difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -3- metoxibencensulfonamida El compuesto del titulo se preparó a partir de cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (341 mg, 1,7 mmol) , 1- (2 ' , 4 ' -difluoro-bifenil-2-il) etilamina (350 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (418 L, 3 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso c. El sólido se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en exano (35 min) y el producto (473 mg, 78%) se aisló como un sólido blanco, punto de fusión 127 , 5°C-129°C; MS [(+ESI), m/z] : 404 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z]: 402 [ -H] ") ; ¾ NMR (400 MHz, DMS0-<¾) 5: 1,15 (br d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,71 (m, J = 13,5 Hz, 3H) , 4,05 (m, 1 H) , 7,0 (s, 1H) , 7,07 (m; 3H) , 7,15 (br m, 1H) , 7,23 (t, J" = 7,4 Hz, 2H) 7,31 (br m, 3H) , 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1?) , 8,24 (br d, J = 6,7 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C2iH19F2 03S : C, 62,52; H, 4,75; N, 3,47. Hallado: C, 62,34; H, 4,75; N, 3,23.
Paso b) 3-Fluoro-5- [ (3 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N-[l-(2',4'-difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il ) etil] -3 -metoxibencensulfonamida (454 mg, 1,12 mmol) , ?,?-dimetilformamida anhidra (2 mi) y carbonato de potasio (311 mg, 2,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d y el producto (426 mg, 99%) se aisló como un sólido blanco, punto de fusión 115°C-117°C; MS [(+ESI), m/z] : 384 [M+H]+; XH MR (400 MHz, DMSO-d^) d: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,51 (s, 3H) , 5,49 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,59 (dd, J = 2,6, 1,8 Hz , 1H) , 6,67 (ddd, J = 7,7, 1,8, 0,9 Hz , 1H) , 6,84 (ddd, J = 8,4, 2,6, 0,9 Hz, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,27 (dt, J" = 5,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,45 (ddd, J = 7,2, 5,0, 2,2 Hz, 2H) , 7,88 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C21H18FN03S : C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Hallado: C, 65,54; H, 4,83; N, 3,52.
Paso c) 3- [ (3 -Fluoro- 6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 3 -fluoro-5 - [ (3 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-dihidrofenantridina (350 mg, 0,91 mmol), ciclohexeno (1,85 mi, 18 mmol) y una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (5,5 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso e. Los componentes volátiles se removieron en vacío y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (77 mg; 30%) como un sólido, punto de fusión 164 °C-167 °C; MS [(+ESI) , m/z : 370 [M+H]+; MS [(-ESI) , m/z] : 368 [M-H] " ; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,43 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 6,57 (m, 1H) , 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,9 Hz, 1H) , 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,19 (m, 3H) , 7,27 (m, 1H) , 7,42 (dd, J = 10,1, 2,9 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 8 , 8 , 6,2 Hz, 1H) , 9,73 (s, 1H) ; Análisis calculado para C2oH16FN03S : C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Hallado: C, 64,85; H, 4,35; N, 3,51.
EJEMPLO 107 3-{ [ (6R) -3 -Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol Los enantiómeros de 3- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (200 mg, 0,54 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) levigando con una mezcla de hexano-2-propanol-etanol (85:10:5) a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se evaporaron en vacío y un pico (99,8%) con un tiempo de retención de 9,18 minutos se aisló como un sólido blanco (55 mg, 55% basado en un relación de los enantiómeros de 1:1 con una cantidad máxima teórica de 100 mg) ; [a]D25 = -233° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI) m/z] : 370 [M+H]+; S [(-ESI), m/z] 368 [M-H]~; ¾ MR (400 MHz, DMS0-de) 5: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,43 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 6,57 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H) , 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H) , 6,88 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,18 (m, 3H) , 7,27 (td, J" = 8,6, 2,7 Hz , 1H) , 7,42 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) , 9,73 (s, 1 H) ; Análisis calculado para C2oHlsFN03S : C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Hallado: C, 65,35; H, 4,77; N, 3,47.
EJEMPLO 108 3-{ [ (6S) - 3 -Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol Los enantiómeros de 3- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (200 mg, 0,54 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) levigando con una mezcla de hexano-2-propanol-etanol (85:15:10) a una velocidad de flu o de 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se evaporaron en vacio, y un pico (99,9%) con un tiempo de retención de 11,54 minutos se aisló como un sólido blanco (60 mg, 60% basado en una relación de los enantiómeros de 1:1 con una cantidad máxima teórica de 100 mg) ; [a]D25 = +218° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z] : 370 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 368 [M-H] " ; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 6,57 (ddd, J" = 7,8, 1,7, 0,9 Hz , 1H) , 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H) , 6,88 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,18 (m, 3H) , 7,27 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) , 9,73 (s, 1H) . [a]D25 = +249° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) MS [(+ESI), m/z]: 370 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z : 368 [M-H]"; ¾ NMR (400 MHz, DMS0-dff) d" : 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 6,57 (ddd, J = 7,8, 1,7, 0,9 Hz , 1H) , 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H) , 6,88 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,18 (m, 3H) , 7,27 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J" = 7,4, 1,7 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) , 9,73 (s, 1H) .
EJEMPLO 109 Paso a) N- [1- (2' ,4' -Difluoro-1,1' -bifenil-2-il) etil] -2,4- dimetoxibencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 2,4-dimetoxibencensulfonilo (473 mg, 2,0 mmol), 1- (2 ' , 4 ' -difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina (466 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (334 µ??, 2,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) para dar el compuesto deseado (600 mg, 69%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), m/z] : 434 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z]: 432 [M-H] " ; ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5: 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 4,05 (m, 1H) , 6,49 (m, 2H) , 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7, 60 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7, 71 (d, J= 7,8 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C22H2i:F2 04S : C, 60, 96; H, 4,88; N, 3,23. Hallado: C, 60,74; H, 4,82; N, 3,05.
Paso b) 3 -Fluoro- 5- [(2, -dimetoxifenil) sulfonil] - 6 -metil-5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de JNT- [1- (21 , 41 -difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etil] -2 , 4 -dimetoxibencensulfonamida (550 mg, 1,27 mmol) , N, JV-dimetilformamida anhidra (1 mL) , y carbonato de potasio (351 mg, 2,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d, y el producto (525 mg, 99%) se aisló como un sólido blanco ; MS [(+ESI), m/z] : 414 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 412 [M-H] " ; ½ NMR (400 MHz, DMSO-d&) d : 1,19 (d, J = 7 , 0 Hz, 3H) , 3,11 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 5,32 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,46 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H) , 7,15 (m, 3H) , 7,26 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 10,7, 2,6 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7, 72 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7, 93 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) .
Paso c) 4- [3-Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sul£onil]benceno-l,3-diol El compuesto del título se preparó a partir de 3-fluoro-5- [ (2 , 4-dimetoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (490 mg, 1,2 mmol) , ciclohexenc (1,08 mL, 10,7 mmol) , y una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclororaetano (8,3 mL) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso e. Los componentes volátiles se removieron en vacío y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 30% -50% de éter metil te n-butílico en hexano, para dar el producto (252 mg, 55%) como un sólido; MS [(+ESI), m/z] : 386 [M+H] * ; MS [(-ESI), m/z] : 384 [M-H] " .
EJEMPLO 110 4- { [ (6R) -3 -Fluoro- 6 -metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}benceno- 1,3-diol Los enantiómeros de 4- [3-fluoro- 6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil] benceno-1 , 3-diol (252 mg, 0,65 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) levigando con 30% de etanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se evaporaron en vacio, y un pico (99,8%) con un tiempo de retención de 6,00 minutos con una rotación óptica se aisló como un sólido blanco (78 mg, 61% basado en la relación de enantiómeros de 1:1 con una cantidad máxima teórica de 126 mg) , punto de fusión 150 °C-152 °C; [a]D25 = -221° (c = 10,7 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z] : 386 [M+H]+; S [(-ESI), m/z] : 384 [M-H]~; HRMS [ (+ESI_FT) , m/z]: 386,08530 [M+H] + . Calculado para C2oHaSFN04S: 386,08569; ¾ NMR (400 Hz, DMS0-de) d: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,36 (g, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,15 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H) , 7,11 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H) , 7,24 (m, 3H) , 7,36 (m, 2H) , 7,72 (d, «7 = 7,5 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz , 1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,23 (s, 1H) .
EJEMPLO 111 4 - { [ (6S) -3 -Fluoro- 6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}benceno- 1,3-diol Los enantiómeros de 4- [3-fluoro-6-metilfenatridin-5 (6H) -il] sulfonil}benceno-l,3-diol (252 mg, 0,65 mmol) se prepararon mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa sobre una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) levigando con 30% de etanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se evaporaron en vacío, y un pico (99,5%) con un tiempo de retención de 6,80 minutos con una rotación óptica positiva se aisló como un sólido blanco (76 mg, 60% basado en una relación de 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 126 mg) , punto de fusión 151°C-153 °C; [a]D25 = +247° (c = 11,1 mg/mL, CHC13) ; S [(+ESI), ffl/z] : 386 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 384 [M-H]"; HRMS [(+ESI_FT) , m/z] : 386,08511 [M+H] + . Calculado para C2oH16F 04S: 386,08569; ½ NMR (400 MHz, DMSO-de) 5: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,36 (m, 1H) , 6,07 (d, J" = 2,1 Hz, 1H) , 6,15 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz , 1H) , 7,11 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 7,24 (m, 3H) , 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 1H) , 7,72 (d, «J = 7,5 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,23 (s, 1 H) .
EJEMPLO 112 Paso a) 1- (2' ,5' -Difl oro-1, 1' -bifenil-2 -il) etanona El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2,5-difluorofenilboronico (1,74 g, 11 mmol) , bromuro de tetrabutllamonio (3,22 g, 10 mmol) , carbonato de potasio (4,15 g, 30 mmol), 2 ' -bromoacetofenona (1,99 g, 10 mmol) y acetato de paladio (224 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 99, paso a. El producto se purificó mediante cromatografía de liquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 10% -30% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (2,31 g, 99%) como un aceite amarillo; MS [(El), m/z : 232.07 (M+ . ) ; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dff) d: 2,46 (s, 3H) , 7,25 (m, 3H) , 7,41 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H) , 7,58 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 7,65 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,89 (dt, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H) .
Paso b) 1- (2' , 5' -Difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina El compuesto del título se preparó a partir de 1- (2 ' , 5 ' -difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etanona (2,0 g, 8,6 mmol), metanol anhidro (100 mi), acetato de amonio (13,3 g, 172 mmol) y cianoborohidruro de sodio (1,08 g, 17,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso b; MS [(+ESI), m/z} : 234 [M+H]+; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds) ? : 1,10 (d, J = 19,1 Hz, 3H) , 1,81 (s, 2H) , 3,83 (q, J" = 6,5 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H) , 7,30 (m, 4H) , 7,44 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 5,7 Hz, 1H) .
Paso c) N- [1- (2' ,5' -Difluoro-1,1' -bifenil-2-il) etil] -4- metoxibencensulfonamida Cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (326 mg, 1,6 mmol) se agregó a una solución de 1- (2' , 5' -difluoro-1, 1' -bifenil-2 -il) etilamina (350 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (418 uL, 3 mmol) en acetonitrilo . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se agregó diclorometano y la reacción se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de liquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) , para dar el producto (540 mg, 89%) como un sólido blanco, punto de fusión 143-144°C; MS [(-ESI), m/z] : 402 [M-H] " ; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d: 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 3,98 (m, 1H) , 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,06 (d, J" = 7,50 Hz, 1H) , 7,26 (m, 5H) , 7,35 (m, 2H) , 7,45 (d, J = 7 , 8 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , existe como una mezcla de rotómeros; Análisis calculado para C21H19F2 O3S : C, 62,52; H, 4,75; N, 3,47. Hallado: C, 62,44; H, 4,61; N, 3,45.
Paso d) 2-Fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-irtetil-5, 6- dihid.rofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N- [1-2,5'-difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -4-metoxibencensulfonamida (450 mg, 1,1 mmol) , ?,?-dimetilformamida anhidra (2 mi) y carbonato de potasio (304 mg, 2,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d. El producto se purificó mediante cromatografía de columna preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) , para dar el compuesto deseado (280 mg, 65%) como un sólido blanco, punto de fusión 167°C-168°C; MS [(+ESI), m/z] : 384 [M+H]+; XH NMR (400 MHz, DMS0-d5) d: 1,11 (d, J = 7 , 0 Hz, 3H) , 3,60 (s, 3H) , 5,39 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,52 (m, 2H) , 6,91 (m, 2H) , 7,09 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,22 (m, 3H) , 7,43 (d, «7 = 7,8 Hz, 1H) , 7, 62 (m, 2H) .
Pso e) 4- [ (2-Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (220 mg, 0,57 mmol) , ciclohexeno (1,2 mi, 11,5 mmol) y una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (3,4 mi) de acuerdo el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso e. Los componentes volátiles se removieron en vacio y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levxgando con un gradiente de 5%-30% de éter metil terc-butxlico en hexano, para dax el producto (164 mg, 77%) como un sólido, punto de fusión 216°C-218°C; aH NMR (400 MHz, OMS0-de) <5 : 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,38 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,31 (m, 2H) , 6,81 (ddd, J = 9,4, 2,9, 2,5 Hz, 2H) , 7,11 (td, J" = 7,3, 1,7 Hz, 1H) , 7,21 (m, 3H) , 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H) , 10, 15 (s, 1H) ; Análisis calculado para C2DHISFN03S : C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Hallado: C, 65,01; H, 4,19; N, 3,53.
EJEMPLO 113 Paso a) N- [1- (2 ' , 5 ' -Difluoro-1, 1' -bifenil-2 - il) etil] -3- metoxibencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (326 mg, 1,6 mmol) , 1- (-2 ' , 5' -difluoro-bifenil-2-il) etilamina (350 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (418 µ?,, 3 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 112, paso c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) para dar el compuesto deseado (570 mg, 94%) como un vidrio transparente; MS [(+ESI) , m/z] : 404 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z : 402 [M-H] " ; K ItfMR (400 MHz, DMSO-dff) 5: 1,15 (br d, J = 6,7 Hz, 3H) , 3,67 (br s, 3H) , 4,04 (m, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 6,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,03 (m, 3H) , 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,27 (m, 4H) , 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,25 (s, 1H) .
Paso b) 2-Fluoro-5- [ (3 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de N- [1- (2 ' , 5 ' -difluoro-1 , 1' -bifenil-2-il) etil] -3-metoxibencensulfonamida (440 mg, 1,1 mmol) , ?,?-dimetilformamida anhidra (2 mi) y carbonato de potasio (301 mg, 2,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) para dar el compuesto deseado (100 mg, 24%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), /z] : 384 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 382 [M-H] " .
Paso c) 3- [ (2-Fluoro-6-metilfenantridin—5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-5- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (100 mg, 0,26 mmol), ciclohexeno (528 µ??, 5,2 mmol) y una solución de tribromuro de boro 1,0 en diclorometano (1,6 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso e. Los componentes volátiles se removieron en vacío, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de 5%-30% de éter metil terc-butílico en exano, para dar el compuesto deseado (86 mg, 89%) como un sólido, punto de fusión 195°C-198°C; MS [(+ESI), m/z] : 370 [M+H]+; S [(-ESI), m/z] : 368 [M-H] " ; ¾ MR (400 MHz, DMSO-d^) d: 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,37 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,41 (m, 1H) , 6,45 (m, 1H) , 6,59 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,9 Hz, 1H) , 6,82 (t, J" = 8,0 Hz, 1H) , 7,09 (ddd, J = 7,8, 6,6, 2,2 Hz, 1H) , 7,18 (ddd, J = 14,4, 7,8, 1,7 Hz, 2H) , 7,25 (td, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 7,5 Hz , 1H) , 7,60 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J" = 10,1, 2,9 Hz, 1H) , 9,66 (s, 1H) .
EJEMPLO 114 Paso a) 1- (2' ,4' , 5# -Trifluoro-1, 1' -bifenil-2 -il) etanona El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2,4-difluorofenilboronico (2,0 g, 12,7 mmol) , bromuro de tetrabutilamonio (3,71 g, 11,5 mmol), carbonato de potasio (4,78 g, 34,6 mmol), 2 ' -bromo-4 ' -fluoroacetofenona (2,5 g, 11,5 mmol) y acetato de paladio (259 mg, 1,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso a. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de 10%-30% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (850 mg, 30%) como un aceite amarillo claro; MS [(El), m/z] : 250,1 (M+ . ) ; ¾ MR (400 MHz, DMS0-d¡r) ü: 2,42 (s, 3H) , 7,17 (m, J = 8 , 5 , 8,5, 2,6, 0,9 Hz, 1H) , 7,29 (m, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 7,97 (dd, J = 8,7, 5, 8 Hz, 1H) .
Paso b) 1- (2' ,4' , 5' -Trifluoro-1, 1' -bifenil-2 -il) etilamina El compuesto del título se preparó a partir de l-(2',4',5'-trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etanona (720 mg, 2,9 mmol), metanol anhidro (10 mi), acetato de amonio (4,44 g, 58 mmol) y cianoborohidruro de sodio (362 g, 5,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso b. La amina cruda se usó inmediatamente sin nueva purificación en el Ejemplo 114, paso c; MS [(+ESI), m/z] : 252 [M+H]+, 235 [M+H-17]+, catión bencílico como resultado de la pérdida de H3.
Paso c) N- [1- (2 ' ,4' ,5' -Trifluoro-1,1' -bifenil-2-il) etil] -4- metoxibencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (146 mg, 0,7 mmol) , 1- (-2 ', 4 ', 5 ' -trifluoro-1,1' -bifenil-2-il) etilamina (169 mg, 0,67 mmol) y trietilamina (187 µ??, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) para dar el compuesto deseado (197 mg, 70%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), m/z]: 422 [M+H]+; MS [(-ESI), /z] : 420 [M-H] " .
Paso d) 2 , 9 -Difluoro- 5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] - 6 -metil-5, 6 - dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N- [1- (2 ' , 4 ' , 5 ' -trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -4-metoxibencensulfonamida (161 mg, 0,38 mmol), N, N-dimetilformamida anhidra (1 mi) y carbonato de potasio (106 mg, 0,76 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d que deriva en el aislamiento de 143 mg (93%) de un sólido blanco. Este material se usó sin nueva purificación en el Ejemplo 114, paso e; MS [(+ESI), m/z] : 402 [M+H]+; ¾ MR (400 MHz, DMSO-d^) d: 1,14 (d, J" = 7 , 0 Hz, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 5,48 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,63 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,43 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) . Paao e) 4- [ (3, 9 -Difluoro- 6 -metilfenantridin- 6 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 3 , 9-difluoro-5- [ (4-metoxifeniil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (130 mg, 0,32 mmol), ciclohexeno (656 µ?_, 6,5 mmol) y una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (1,94 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso e. Los componentes volátiles se removieron en vacío y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 5%-50% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el producto (98 mg, 78%) como un sólido, punto de fusión 178, 5 °C— 186 °C; MS [(+ESI), itt/z] : 388 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 386 [M-H] " ; ¾ MR (400 MHz, D SO-d*) d : 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 5,46 (g, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,42 (m, 2H) , 6,93 (m, 2H) , 7,03 (td, «J = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 7,29 (m, 2H) , 7,36 (dd, J = 10,4, 2,6 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J" = 10,1, 2,9 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J" = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H) .
EJEMPLO 115 Paso a) N- [1- (2' ,4' ,5' -Trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -3- metoxibencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (146 mg, 0,7 mmol) , 1- ( -2 ' , 4 ' , 5 ' -trifluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etilamina (169 mg, 0,67 mmol) y trietilamina (187 µ]_?, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado para dar el compuesto deseado (235 mg, 83%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), m/z] : 422 [M+H] ; MS (-ESI) , m/z] : 420 [M-H] " .
Paso b) 3, 9-Difluoro-5- [ (3 -metoxifenil) sulfonil] -6 -metil- 5, 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N- [1- (2 ' , 4 ' , 5 ' -trifluoro-1, 1' -bifenil-2 -il) etil] -3 -metoxibencensulfonamida (234 mg, 0,55 mmol), ?,?-dimetilformamida anhidra (1 mi) y carbonato de potasio (154 mg, 1,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d que deriva en el aislamiento de 211 mg (95%) de un sólido blanco. Este material se utilizó sin nueva purificación en el Ejemplo 115, paso c; MS [(+ESI), m/z] : 402 [M+H]+; ¾ NMR (400 MHz , DMS0-d6) d: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H) 3,55 (s, 3H) , 5,53 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J = 2,3, 1,8 Hz, 1H) , 6,66 (ddd, J = 7,7, 1,8, 0,9 Hz, 1H) , 6,91 (ddd, J = 8,4, 2,6, 0,9 Hz, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 7,32 (m, 3H) , 7,46 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) .
Paso c) 3- [ (3, 9-Difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 3 , 9-difluoro-5- [ (3 -metoxifenil ) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (150 mg, 0,37 mmol) , ciclohexeno (757 µ?? , 7,5 mmol) y una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (2,24 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso e. Los componentes volátiles se removieron en vacio, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de liquido preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasada (90 g) levigando con un gradiente de 5% - 50% de éter- metil terc-butllico en hexano, para dar el producto (98 mg, 78%) como un sólido, punto de fusión 167, 2°C-173 °C; MS [(+ESI), m/z]: 388 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 386 [M-H] " ; ¾ NMR (400 MHz , DMSO-de) ü: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,46 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,50 (m, 1H) , 6,57 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H) , 6,70 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,9 Hz , 1H) , 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,00 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,36 (dd, J = 10,4, 2,6 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J= 10,l, 2,6 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H) , 9,78 (s, 1H) .
EJEMPLO 116 Paso a) 1- (2',5' , 5' -Trifluoro-1, 1' -bifenil-2 - il) etanona El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2,5-difluorofenilborónico (2,0 g, 12,7 mmol) , bromuro de tetrabutilamonio (3,71 g, 11,5 mmol), carbonato de potasio (4,78 g, 34,6 mmol), 2 ' -bromo- ' -fluoroacetofenona (2,5 g, 11,5 mmol) y acetato de paladio (259 mg, 1,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso a. El producto se purificó mediante cromatografía de liquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi (90 g) , levigando con un gradiente de 10% - 30% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (784 mg, 27%) como un aceite amarillo transparente.
Paso b) 1- (2' , 5' , 5' -Trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina El compuesto del título se preparó a partir de l-(2',5'5'-trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etanona (650 mg, 2,6 mmol), metanol anhidro (10 mi), acetato de amonio (4,0 g, 52 mmol) y cianoborohidruro de sodio (326 g, 5,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso b. La amina cruda se utilizó inmediatamente sin nueva purificación en el Ejemplo 1116, paso c; MS [(+ESI), m/z] : 252 [M+H]+, 235 [M+H-17]+, catión bencílico como resultado de la pérdida de NH3.
Paso c) N- [1- (2' ,5' ,5' -Trifluoro-1,1' -bifenil-2 -il) etil] -4- metoxibencensulfonamida El compuesto del titulo se preparó a partir de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (153 mg, 0,74 mmol), 1- (-2 ' , 5 ' , 57 -trifluoro-1,1' -bifenil-2 -il) etilamina (177 mg, 0,70 mmol) y trietilamina (147 µ??, 1,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) para dar el compuesto deseado (259 mg, 91%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), m/z]: 422 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z : 420 [M-H] " .
Paso d) 2, 9-Difluoro-6 5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N- [1- (2 ' , ' , 5 ' -trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -4 -metoxibencensulfonamida (210 mg, 0,50 mmol) , ?,?-dimetilformamida anhidra (1 mi) y carbonato de potasio (138 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d que derivó en el aislamiento de 200 mg (99%) de un sólido blanco. Este material se utilizó sin nueva purificación en el Ejemplo 116, paso e; MS [(+ESI), m/z] : 402 [M+H]+; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dff) d: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 5,46 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,61 (m, 2H) , 6,94 (m, 2H) , 7,06 (td, J" = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 7,65 (dd, J" = 9,1, 5,4 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, 1H) .
Paso e) 4- [ (2 , 9-Difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 2 , 9-difluoro-5-[ (4-metoxifenil) sulfonil] - 6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (150 mg, 0,37 mmol) , ciclohexeno (757 µ?., 7,5 mmol), y una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (2,24 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso e. Los componentes volátiles se removieron en vacio y el residuo crudo se purificó sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 5%-50% de éter metil terc-butilico en hexano, para dar el compuesto deseado (117 mg, 81%) como un sólido blanco, punto de fusión 194 °C-196 °C; MS [(+ESI), m/z] : 388 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H] ~ ; LH MR (400 MHz, DMSO-d5) 5: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,45 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,40 (m, 2H) , 6,85 (ddd, J = 9,4, 2,9, 2,5 Hz, 2H) , 7,06 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 7,31 (qd, J = 5,7, 2,9 Hz, 2H) , 7,40 (dd, J = 10,4, 2,6 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J" = 9,8, 2,9 Hz, 1H) , 10,27 (s, 1H) .
EJEMPLO 117 Paso a) N- [1- (2',5',5'-Trifluoro-l,l',',-bifenil-2-il)etil] -3- metoxibencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (153 mg, 0,74 mmol), l-(-2',5',5'~ trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina (177 mg, 0,70 mmol) y trietilamina (147 uL, 1,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 30% -50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) , para dar el compuesto deseado (295 mg, 100%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), m/z] : 422 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z] : 420 [M-H] " .
Paso b) 2, 9-Difluoro-5- [ (3 -metoxifenil) sulfonil] - 6 -metil - 5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N- [1- (2 ' , 4 ' , 5 ' -trifluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -3-metoxibencensulfonamida (221 mg, 0,52 mmol), ?,?-dimetilformamida anhidra (1 mi) y carbonato de potasio (138 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso de que derivó en el aislamiento de 208 mg (99%) de un sólido blanco. Este material se utilizó sin nueva purificación en el Ejemplo 117, paso c; MS [(+ESI), m/z' : 402 [M+H]+; ½ NMR (400 MHz, DMSO-<¾) d: 1,15 (d, J" = 7,0 Hz, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 5,52 (g, J~ = 6,8 Hz, 1H) , 6,54 (m, 1H) , 6,57 (ddd, J" = 7,6, 1,7, 1,0 Hz, 1H) , 6,89 (ddd, J = 8,4, 2,6, 0,9 Hz, 1H) , 7,04 (m, 2H) , 7,35 (m, 3H) , 7,67 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 9,8, 2, 9 Hz, 1H) .
Paso c) 3 - [ (2 , 9-Difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del titulo se preparó a partir de 2 , 9-difluoro-5-[ (3-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (156 mg, 0,39 mmol) , ciclohexeno (760 µ??, 7,7 mmol) y una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (2,33 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso e. Los componentes volátiles se removieron en vacío y el residuo crudo se pux'ificó media te cromatografía de líquido preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 5% - 50% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (139 mg, 92%) como un sólido blanco, punto de fusión 165, 5DC-171°C; MS [(+ESI), m/z]: 388 [M+H)+; MS [(-ESI), m/z : 386 [M-H]-; ½ NMR (400 MHz, DMSO-de) <5 1,14 (d, J" = 7,0 Hz, 3H) , J = 6,9 Hz, 1H) , 6,42 (m, 1H) , 6,49 (ddd, J = 7,8, 1,8 1H) , 6,S8 (ddd, J" = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H) , 6,90 (t, J" 1H) , 7,04 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 7,39 10,4, 2,6 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 9,1, 5,4 Hz, 1H) , 7,76 9,8, 2,9 Hz, 1H) , 9,65 (br s, 1H) .
EJEMPLO 118 MÉTODO A Paso a) 4 -Cloro- 1, 1' -bifenil-2 -ilamina Una solución agitada de 2-bromo-5-cloronitrobenceno (5,00 g, 21,2 mmol) y ácido fenilborónico (2,58 g, 21,2 mmol) en tetrahidrofurano (85 mi) se trató bajo nitrógeno con un complejo de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (0,52 g, 0,63 mmol, 3% en moles) y una solución de hidróxido de sodio 5 N (8,5 mi, 42,5 mmol) . La reacción se calentó a 60 °C durante doce horas, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió en vacío. El residuo se trató con acetato de etilo (200 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (100 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se concentró en vacio. El aceite marrón resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice (20:80 acetato de etilo :hexano) . Después de la concentración del solvente en vacío, el 4-cloro-2-nitro-bifenilo puro (4,66 g, 19,0 mmol, 94%) se disolvió en ácido acético (13,2 mi) y etanol (13,2 mi) . Se agregaron gránulos de hierro (15,6 g, 278 mmol) y la mezcla se agitó con una barra de agitación mecánica durante 12 horas. La mezcla se diluyó con etanol y luego se filtró a través de un auxiliar de filtro Celite®. La solución resultante se concentró en vacío, se diluyó con tolueno y se concentró en vacío (x3) para dar un aceite viscoso. El aceite viscoso se purificó mediante cromatografía de columna rápida, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4) para dar el compuesto del título como un aceite homogéneo (3,46 g, 85%); ¾ N R (400 MHz, DMSO-de) d: 7,45 - 7,30 (m, 5H) , 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,78 (d, J" = 2,1 Hz, 1H) , 6,61 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz , 1H) , 5,07 (s, 2H) .
Paso b) N- (4-Cloro-l, 1' -bifenil-2-il) acetamida Una solución agitada de 4-cloro-l, 1' -bifenil-2-ilamina (3,46 g, 17,0 mmol) en diclorometano (8,5 mi) se trató con piridina (3,2 mi, 39 mmol) , anhídrido acético (1,77 mi, 18,7 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,62 g, 0,51 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 75 mi) . La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con una solución de ácido clorhídrico 0,1 N (2 x 50 mi) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se evaporó en vacío para dar un aceite marrón. Se agregó tolueno y se removió en vacío (x3) para dar un sólido marrón que, al triturarse con acetato de etilo/hexano, dio el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro homogéneo (2,28 g, 93%) , punto de fusión 125°C-127°C; MS [(-ESI), m/z] : 244 [M-H]~; ½ NMR (500 MHz , DMSO-ds) d: 9,27 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,43 -7,28 (m, 7H) , 1,86 (s, 3H) ; Análisis calculado para Ci4H12ClNO : C, 68,44; H, 4,92; N, 5,70. Hallado: C, 68,25; H, 4,73; N, 5,37.
Paso c) 3 -Cloro- 6 -metilfenantridina N- (4-Cloro-l, 1 ' -bifenil-2-il) acetamida (2,65 g, 10,8 mmol) se mezcló con ácido polifosfórico (50 g) y se calentó a 120°C agitando vigorosamente durante 12 horas. La mezcla de la reacción caliente se vertió en un vaso de precipitado que contenía hielo y se agitó vigorosamente hasta que fue homogénea . La solución se neutralizó a pH >8 con amoniaco acuoso concentrado. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El sólido blanco se disolvió en acetato de etilo (250 mi) y se refiltró. El filtrado se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se concentró en vacío hacia un sólido marrón. El sólido marrón se purificó mediante trituración con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como cristales blancos (2,28 g, 93%), punto de fusión 129°C-131°C; MS [(+ESI) , m/z] : 228 [M+H] +; XH NMR (500 MHz, DMSO-d5) 5: 8,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,30 (dd, J" = 8 , 2 , 0,6 Hz, 1H) , 7,98 (d, J" = 2 , 2 Hz, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,64 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H) , 2, 93 (s, 3H) ; Análisis calculado para C1Hi0ClN: C, 73,85; H, 4,43; N, 6,15. Hallado: C, 73,53; H, 4,10; N, 5,83.
Paso d) 3 -Cloro-5- [ (3 -metoxifenil) sulfonil] - 6 -metil- 5 , 6- dihidrofenantridina Una solución agitada de 3 -cloro-6-metilfenantridina (0,40 g, 17,6 mmol) en tetrahidrofurano (7 mi) se trate con borohidruro de sodio recién comprimido (0,33 g, 8,8 mmol) . Se agregó ácido trifluoroacético (0,4 mi, 7,0 mmol) gota a gota a una velocidad para mantener la reacción exotérmica y la evolución de gas bajo control. Después que se terminó el agregado, la mezcla de la reacción heterogénea se agitó hasta que la temperatura volvió a 23 °C. La mezcla luego se calentó a reflujo durante 14 horas . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mi) . La mezcla se filtró a través de un tapón de lana de vidrio en un embudo separador y se extrajo con éter dietílico (4 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio hacia una pasta marrón claro. La 3-cloro-6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina cruda se disolvió en piridina (12 mi) , se trató con cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (0,55 g, 2,64 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,01 g, 0,08 mmol) y se agitó a 80°C durante 14 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 0,1 N (100 mi, 10 mmol) y se extrajo con diclorometano (6 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2 N (2 x 40 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio hacia un sólido marrón. El sólido marrón se purificó mediante cromatografía de columna rápida levigando con una mezcla de acetato de etilo : hexano (1:4) seguido por mediante cristalización desde acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco homogéneo (0,38 g, 54%), punto de fusión 117°C-118°C; MS [(-ESI), m/z] : 398 [M-H] " ; XH MR (500 MHz , DMS0-de) 5: 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,65 (d, «7 = 2,3 Hz, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,27 (dd, J = 7,5 , 1,2 Hz, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,13 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H) , 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H) , 5,49 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,51 (s, 3H) , 1,17 (d, J= 7,0 Hz , 3H) ; Análisis calculado para C2IHI8C1N03S ' 0,20 ¾0 : C, 62,51; H, 4,60; N, 3,47. Hallado: C, 62,19; ?, 4,46; IT, 3,28.
Paso e) 3- [ (3-Cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una suspensión agitada de 3-cloro-5- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0,38 g, 0,95 mmol) y ciclohexeno (1,73 mi, 17,1 mmol) se trató gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución 1,0 M de tribromuro de boro (5,7 mi, 5,7 mmol) en diclorometano . Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) y se extrajo con diclorometano (6 x 20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio hacia un residuo crudo. El residuo crudo se trituró con hexano y se purificó mediante cromatografía de columna rápida, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (30:70), para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco homogéneo (0,17 g, 73%), punto de fusión 215°C; MS [(-ESI), m/z] : 384 [M-H] ~ ; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-dff) d: 9,73 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,62 (d, J- = 2,3 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H) , 7,23 - 7,12 (m, 3H) , 6,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,55 (m, 1H) , 6,50 (t, J = 2 , 0 Hz, 1H) , 5,41 (q, J = 5,9 Hz, 1H) , 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C2oHi6ClN03S : C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Hallado: C, 61,88; H, 4,31; N, 3,49.
MÉTODO B Paso a) 1- (47 -Cloro-2" -fluoro-1,1' -bifenil-2 -il) etanona Acido 2-acetílfenilborónico (5 g, 30,5 mmol) y 4-cloro-2-fluoroyodobenceno (8,6 g, 33,5 mmol) se disolvió en una mezcla de tolueno/etanol (6:1, 175 mi) . Una solución acuosa de carbonato de potasio (2 M, 60 mi) y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (1,06 g, 0,91 mmol) se agregaron a la solución y la mezcla completa se desgasificó usando vacío y agitando con una purga de nitrógeno intermitente. La mezcla se calentó a 85 °C agitando durante 14 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se agregó agua. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hacia un aceite crudo. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 5%-20% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el producto deseado (4,07 g, 54%) como un aceite amarillo; MS [(El), m/z] : 248,0/250,0 [M+ . ] , contiene patrón de un átomo de cloro ,· ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg-) ü: 2.45 (s, 3H) , 7,37 (m, 3H) , 7,44 (m, 1H) , 7,57 (td, J" = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 7,65 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H) , 7,90 (ddd, J = 7 , 6 , 1,4, 0,5 Hz, 1H) .
Paso b) 1- (4' -Cloro-2' -fluoro-1, 1' -bifenil-2 - il) etilamina ? una solución de 1- (4' -cloro-2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etanona (3,2 g, 12,9 mmol) en raetanol anhidro (200 mi) se agregó acetato de amonio sólido (19,8 g, 257 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a 60 °C durante una hora, luego se agregó una solución metanólica de cianoborohidruro de sodio (1,62 g, 25,8 mmol). Después de 16 horas, el metanol se removió en vacio y se agregó hidróxido de amonio acuoso. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 200 mi) hasta que la amina ya no estaba presente en la fase acuosa. La fase orgánica luego se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (3 x 100 mi) y las fases acuosas se combinaron. Se determinó que el sólido que se formó durante el lavado con ácido era la amina dialquilada y se segregó desde la fase acuosa. Se agregó hidróxido de sodio acuoso a las fases acuosas ácidas hasta que la sollución se neutralizó a pH 8 a 9. La fase acuosa básica se extrajo con éter dietilico hasta que la amina primaria ya no se detectó en la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite transparente que se utilizó sin nueva purificación; MS [(+ESI), m/z] : 233 [ +H-17]+, catión bencílico como resultado de la pérdida de N¾ ; Paso c) N- [1- ( ' -Cloro-2' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -3- metoxibencensulfonamida Cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (331 mg, 1,6 mmol) se agregó a una solución de 1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etilamina (400 mg, 1,6 mmol) y trietilamina (246 µ??, 1,7 mmol) en acetonitrilo . La reacción se mezcló a temperatura ambiente durante 24 horas, después de lo cual el acetonitrilo se removió en vacío. El sólido restante se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 5%-50% de éter metil terc-butílico en hexano (35 min) para dar el producto deseado (694 mg, 99%) como un sólido blanco; S [(+ESI), m/z] : 420/422 [M+H]+, contiene patrón de un átomo de cloro; MS [(-ESI), /z]: 418/420 [M-H]~, contiene patrón de un átomo de cloro ; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d" : 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,72 (m, J = 13,5 Hz, 3H) , 4,03 (m, 1H) , 6,97 (dd, J = 2,5, 1,7 Hz, 1H) , 7,09 (m, 3H) , 7,24 (t, J = 7,2 Hz , 2H) , 7,36 (m, 3H) , 7,50 (m, 2H) , 8,25 (d, J" = 7,0 Hz, 1H) .
Paso d) 3-Cloro-5- t (3 -metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- di idrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de N- [1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -3 -metoxibencensulfonamida (686 mg, 1,6 mmol), ?,?-dimetilformamida anhidra (2 mi) y carbonato de potasio (442 mg, 3,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d que derivó en el aislamiento de 547 mg (84%) de un sólido blanco que se utilizó sin nueva purificación; MS [(+ESI), m/z] : 400/402 [M+H] +, contiene patrón de un átomo de cloro ; MS [(-ESI), m/z]: 398/400 [M-H]-, contiene patrón de un átomo de cloro .
Paso e) 3- [ (3 -Cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-5- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 118, Método A, paso e. El producto racémico resultante se resolvió ópticamente en los Ejemplos 119 y 120. EJEMPLO 119 3 - { [ (6R) -3 -Cloro- 6 -metilfenantridin-5 (6H) il] sulfonil} fenol Los enantiómeros de 3- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (280 mg, 0,73 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal, preparativa, automatizada sobre una columna Chiralpak® AS (20 mm x 250 mm) levigando con 20% de 2-propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la combinación de las fracciones y de la evaporación del solvente en vacío, un pico (99,8%) con un tiempo de retención de 6,94 minutos se aisló como un sólido blanco (122 mg, 44% basado en una relación de los enantiómeros de 1:1 con una cantidad máxima teórica de 140 mg) , punto de fusión 220, 9°C-223 °C; [a]D2S = -100,6° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z] : 386/388 [M+H]+, contiene patrón de un átomo de cloro; MS [(-ESI), m/z]: 384/386 [M-H]~, contiene patrón de un átomo de cloro ; XH NMR (400 MHz, DMSO-d&) ü: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,42 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,51 (m, 1H) , 6,57 (m, 1H) , 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,0 Hz, 1H) , 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 7,47 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J" = 7,6, 0,9 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 9,74 (s, 1H) / Análisis calculado para C2oHiSCl 03S : C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Hallado: C, 61,86; H, 4,28; N, 3,44.
EJEMPLO 120 3-{ [ (6S) -3-Cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfon.il} fenol Los enantiomeros de 3- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (280 mg, 0,73 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal, preparativa, automatizada sobre una columna Chiralpak® AS (20 mm x 250 mm) levigando con 20% de 2 -propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la combinación de las fracciones y de la evaporación del solvente en vacio, un pico (99,9%) con un tiempo de retención de 9,38 minutos se aisló como un sólido blanco (120 mg, 43% basado en una relación de los enantiomeros de 1:1 con una cantidad máxima teórica de 140 mg) , punto de fusión 219°C-223°C; [a]D25 = +91,6° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z] : 386/388 [M+H] +, contiene patrón de un átomo de cloro; MS [(-ESI), m/z] : 384/386 [M-H]~, contiene patrón de un átomo de cloro; ¾ MR (400 MHz , DMSO-dff) d: 1,17 (d, J" = 7,0 Hz, 3H) , 5,42 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,51 (m, 1H) , 6,57 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H) , 6,65 (ddd, J = 8,3, 2,5, 0,9 Hz, 1H) , 6,89 (t, J" = 8,0 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J" = 7,0, 1,8 Hz, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,47 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 9,74 (s, 1H) ; Análisis calculado para C2oHi6Cl 03S : C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Hallado: C, 62,14; H, 4,45; N, 3,54.
EJEMPLO 121 MÉTODO A 4- [ (3 -Cloro- 6 -metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol Una solución agitada de 3-cloro-6-metilfenantridina (0,40 g, 1,76 mmol) en tetrahidrofurano (7 mi) se trató con borohidruro de sodio recién comprimido (0,33 g, 8,8 mmol) . Se agregó ácido trifluoroacético (0,54 mi, 7,0 mmol) gota a gota a una velocidad para mantener la reacción exotérmica y la evolución de gas bajo control. Después de que se terminó de agregar, la mezcla de la reacción heterogénea se agitó hasta que la temperatura volvió a 23 °C. La mezcla luego se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mi) . La mezcla se filtró a través de un tapón de lana de vidrio en un embudo separador y se extrajo con éter dietílico (4 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacio hacia una pasta marrón claro. La 3~cloro-6~metil-5, 6-dihidrofenantridina se disolvió en piridina (12 mi) , se trató con éster etílico de éster de 4-cloro sulfonil-fenilo de ácido carbónico (0,599 g, 2,64 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,01 g, 0,08 mmol) y se agitó a 80 °C durante 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 0,1 N (100 mi, 10 mmol) y se extrajo con diclorometano (6 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2 N (2 x 40 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío hacia un aceite marrón viscoso. El aceite viscoso se purificó mediante filtración a través de un tapón de gel de sílice, levigando con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4) . La concentración del filtrado en vacío, seguida por la filtración con acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco homogéneo (0,25 g, 37%), punto de fusión 204°C; MS [(-ESI), m/z] : 384 [ -H]~; ¾ MR (500 MHz, DMSO-de) d : 10,25 (br s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 61 (d, J" = 2,3 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J" = 8,6, 2,2 Hz, 1H) , 7,25 - 7,13 (m, 3H) , 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,37 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1?) , 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C2oHieClN03S : C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Hallado: C, 62,03; H, 4,06; N, 3,42.
MÉTODO B Paso A N- [1- (4' -Cloro-2' - fluoro-1, 1' -bifenil-2 -il) etil] -4- metoxibencensulfonamida El compuesto del titulo se preparó a partir de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (331 mg, 1,6 mmol) , 1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-2 -il ) etilamina (400 mg, 1,6 mmol) y trietilamina (246 µ??, 1,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso c que derivó en el aislamiento de 644 mg (96%) de un sólido blanco; MS [(+ESI), /z] : 420/422 [M+H]+, contiene patrón de un átomo de cloro ; MS [(-ESI), m/z]: 418/420 [M-H]-, contiene patrón de un átomo de cloro; ¾ MR (400 MHz, DMSO-d6) ü: 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,96 (m, 1H) , 6,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,09 (m, 1H) , 7,21 (m, 3H) , 7,33 (m, 1H) , 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,51 (m, 2H) , 8,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H) .
Paso b) 3 -Cloro-5- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] - 6 -metil - 5 , 6- dihidrofenantridina El compuesto del titulo se preparó a partir de N- [1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -4-metoxibencensulfonamida (617 mg, 1,5 mmol) , ?,?-dimetilformamida anhidra (2 mi) y carbonato de potasio (414 mg, 3,0 nmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d que deriva en el aislamiento de 607 mg (93%) de un sólido blanco que se utilizó sin nueva purificación; MS [(+ESI), zn/z] : 400/402 [M+H]+, contiene patrón de un átomo de cloro ; MS [(-ESI), m/z] : 398/400 [M-H]~, contiene patrón de un átomo de cloro .
Paso c) 4- [ (3-Cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol El compuesto del título see preparó a partir de 3-cloro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 118, Método A, paso e. El producto racémico resultante se resolvió ópticamente en los Ejemplos 122 y 123.
EJEMPLO 122 4-{ [ (6R) -6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol Los enantiómeros de 4- [ (3-cloro-6-metilfenantridin~5 (6H) -il) sulfonil] fenol (400 mg, 1,0 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak® AS (20 mm x 250 mm) levigando con 15% de 2 -propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la combinación de las fracciones y de la evaporación del solvente en vacío, un pico (99,9%) con un tiempo de retención de 10,25 minutos se aisló como un sólido blanco (151 mg, 43% basado en una relación de enantiómeros de 1:1 con una cantidad máxima teórica de 200 mg) , punto de fusión 217°C-221°C; [Ü]D25 = -103, 6° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI), /z] : 386/388 [M+H] +, contiene patrón de un átomo de cloro ; MS [(-ESI), m/z] -. 384/386 [M-H]~, contiene patrón de un átomo de cloro ; ¾ MR (400 MHz , DMSO-d6) 0: 1,15 (d, J = ?,? Hz, 3H) , 5,42 (m, 1H) , 6,38 (m, 2H) , 6,92 (m, 2H) , 7,17 (ddd, J" = 14,1, 6,6, 1,6 Hz, 1H) , 7,24 (ddd, J = 12,7, 7,3, 1,4 Hz, 2H) , 7,45 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,5 Hz , 1H) , 10,23 (s, 1H) .
EJEMPLO 123 4-{ [ (6S) -3-Cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol Los enantiómeros de 4- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol (400 mg, 1,0 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak® AS (20 mm x 250 mmol) levigando con 15% de 2 -propanol en hexano a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Después de la combinación de las fracciones y de la evaporación del solvente en vacío, un pico (98,9%) con un tiempo de retención de 13,90 minutos se aisló como un sólido blanco (151 mg, 43% basado en una relación de enantiómeros de 1:1 con una cantidad máxima teórica de 200 mg) , punto de fusión 213,5°C-220°C; [a]D25 = +96 , 4° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z] : 386/388 [M+H]+, contiene patrón de un átomo de cloro ; S [(-ESI), m/z] : 384/386 [M-H] ~ , contiene patrón de un átomo de clo o; 1H NMR (400 MHz, DMS0-de) ü: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,42 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,38 (ddd, J = 9,4, 2,9, 2,5 Hz, 2H) , 6,92 (m, 2H) , 7,17 (ddd, J = 14,1, 6,5, 1,7 Hz, 1H) , 7,24 (ddd, J = 12,7, 7,3, 1,4 Hz, 2H) , 7,45 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J~ = 7,6, 0, 9 Hz, 1H) , 7, 62 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7, 84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 10,24 (s, 1H) .
EJEMPLO 124 Paso a) N- [1- (4' -Cloro-2' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -2,4- dimetoxibencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 2,4-dimetoxibencensulfonilo (379 mg, 1,6 mmol), 1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etilamina (400 mg, 1,6 mmol) y trietilamina (246 µ??, 1,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso c que derivó en el aislamiento de 480 mg (67%) como un sólido blanco; MS [(+ESI), m/z] : 450/452 [M+H]+, contiene patrón de un átomo de cloro ; MS [(-ESI), m/z] : 448/450 [M-H]~, contiene patrón de un átomo de cloro; ½ NMR (400 MHz , DMSO-d d: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,75 (br s, 3H) , 3,79 (br s, 3H) , 4,02 (m, 1H) , 6,47 (m, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 8,5 Hz , 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,47 (d, J" = 8,5 Hz, 1H) , 7,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 7, 5 Hz, 1H) . Paso b) 3-Cloro-5- [ (2, 4 -dimetoxifen.il) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridina El compuesto del título se preparó a partir de N- [1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -2, 4-dimetoxibencensulfonamida (470 mg, 1,04 mmol) , ?,?-dimetilformamida (2 mi) y carbonato de potasio (287 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso d que deriva en el aislamiento de 447 mg (100%) de un sólido blanco que se utilizó sin nueva purificación; MS [(+ESI), m/z]: 430/432 [M+H]+, contiene patrón de un átomo de cloro.
Paso c) 4 - { [-3-Cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}benceno-l, 3- diol El compuesto del titulo se preparó a partir de 3 -cloro-5- [ (2 , 4-dimetoxifen.il) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (429 mg, 1,0 mmol) , ciclohexeno (3,0 mi, 30 mmol) y una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (6,0 mi) de acuerdo con el procedimiento y en la misma forma que se describió en el Ejemplo 105, paso e. Los componentes volátiles se removieron en vacio y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de liquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (400 mg, 99%) como un sólido MS [(-ESI), m/z] : 400/402 [M-H] contiene patrón de un átomo de cloro .
Paso d) 4-{ [ (6R) -3 -Cloro- 6 -metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}benceno- 1,3-diol Los enantiómeros de 4- { [3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil }benceno-l, 3-diol (340 mg, 0,85 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) levigando con una mezcla de etanol y hexano (1:1) a una velocidad de flujo de 14 ml/min. Después de la combinación de las fracciones y la evaporación del solvente en vacío, un pico (99,9%) con una línea de retención de 4,36 minutos se aisló como un sólido blanco (103 mg, 30% basado en una relación de enantiomeros 1:1 con una cantidad máxima teórica de 170 mg) , punto de fusión 178 , 2 °C~182 °C; [a]D25 = -72, 01° (c = 10,0 mg/mL, CHCl3) ; MS [(+ESI), m/z] 402/404 [M+H]+, contiene patrón de un átomo de cloro; MS [(-ESI), m/z]: 400/402 [M-H] " , contiene patrón de un átomo de cloro; ¾ MR (400 MHz, OMS0-de) d: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,32 (m, 1H) , 6,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,15 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H) , 7,21 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,32 (td, J = 5,7, 3,1 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7, 75 (dd, J = 7, 8, 1, 0 Hz, 1H) , 7, 89 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 10,13 (s, III) , 10,24 (s, 1H) ; Análisis calculado para C20HisClNO4S : C, 59,78; H, 4,01; N, 3,49. Hallado: C, 59,99; H, 3,86; N, 3,24.
EJEMPLO 125 4-{ [ (6S) -3-Cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}benceno- 1,3-diol Los enantiomeros de 4- { [3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil }benceno-l , 3-diol (340 mg, 0,85 mmol) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa automatizada sobre una columna Chiralpak® (20 mm x 250 mm) levigando con una mezcla de etanol y hexano (1:1) a una velocidad de flujo de 14 ml/min. Después de la combinación de las fracciones y de la evaporación del solvente en vacio, un pico (99,7%) con un tiempo de retención de 5,42 mintuos se aisló como un sólido blanco (100 mg, 29% basado en una relación de los enantiómeros 1:1 con una cantidad máxima teórica de 170 mg) , punto de fusión 180 , 2 °C-183 , 1 °C; [a]D25 = +66, 7° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z] : 402/404 [M+H]+, contiene patrón de un átomo de cloro; MS [(-ESI), m/z] 400/402 [M-H] ", contiene patrón de un átomo de cloro; ¾ R (400 MHz, DMS0-de) d: 1,13 (d, J" = 7 , 0 Hz, 3H) , 5,32 (m, 1H) , 6,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,15 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H) , 7,21 (ddd, J= 13,4, 7,2, 1,4 Hz, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,32 (td, J = 5,6, 2,6 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H) , 7,89 (d, <T = 8,5 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) .
EJEMPLO 126 Sulfamato de 4- { [ (6S) -8-Fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) - il] sulfonil}fenilo A una solución agitada de 4- { [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol (1,11 g, 3,0 mmol) en dimetilacetamida (10 mi) que se enfrió a 0°C, se agregó cloruro de sulfamoilo (1,39 g, 12,0 mmol) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 horas. Se agregó agua (100 mi) y un precipitado blanco se depositó sobre el interior del recipiente de la reacción. El agua se removió y el matraz se lavó con agua adicional . El sólido blanco se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía de líquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) levigando con un gradiente de 30%-50% de éter metil terc-butílico en hexano, para dar el compuesto del título (1,16 g, 87%) como un sólido blanco, punto de fusión 166,5°C~167°C; MS [(+ESI), m/zl : 449 [M+H]+; MS [(-ESI), /zl : 447 [ -H]~; XH MR (400 MHz , DMSO-dff) d: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 5,49 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,97 (m, 3H) , 7,14 (ddd, J = 9,2, 2,9, 2,5 Hz, 2H) , 7,20 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 7,63 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H) , 8,13 (s, 2H) ; Análisis calculado para C2oH17F 205S2 : C, 53,56; H, 3,82; N, 6,25. Hallado: C, 53,47; H, 3,82; N, 6,10. Punto de fusión 165, 5°C - 167, 3°C; [a]D25 = +211° (c = 10,0 g/mL, CHCl3) ; S [(+ESI), m/z] : 449 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z]: 447 [M-H]~; HRMS [(+ES1), m/z]: 449,06289 [M+H] + . Calculado para C2oH17FN205S2 : 449,06357; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d: CONSISTENTE; Análisis calculado para C2oH17P 205S2 : C, 53,56; H, 3,82 ; N, 6,25.
Hallado: C, 52,70; H, 3,55; N, 6,14. Punto de fusión 148°C-150°C; [a]D25 = +188° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z]: 449 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z]: 447 [M-H] ~ ; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d: CONSISTENTE; Análisis calculado para C2oHi7F 205S2 : C, 53,56; H, 3,82; N, 6,25. Hallado: C, 53,27; H, 3,58; N, 6,15. punto de fusión 148 °C-150 °C; [a]D25 = +154° (c = 10,0 mg/mL, CHC13) ; MS [(+ESI), m/z]: 449 [M+H]+; MS [(-ESI), m/z]: 447 [M-H]"; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d: CONSISTENTE; Análisis calculado para C2oH17FN205S2 : C, 53,56; H, 3,82; N, 6,25. Hallado: C, 53,42; H, 3,58; N, 6,23. punto de fusión 151 °C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d: CONSISTENTE, vestigios de impurezas incluyen acetato de etilo, pero bien por debajo del mínimo cuantificable de 0,1 equivalente en moles.
EJEMPLO 127 Paso a) 6 -Etil-8-fluoro— [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2 -piridin-3 -il-5, 6- dihidrofenantridina Una solución agitada de 2-bromo~6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] 5, 6-dihidrofenantridina (0,35 g, 0,73 mmol) y ácido 3-piridinoborónico (0,09 g, 0,73 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 mi) se trató bajo nitrógeno con un complejo [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferxoceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (18,0 mg, 0,02 mmol) y una solución de hidróxido de sodio 5 N (0,29 mi, 1,46 mmol) . La mezcla de la rección se calentó a reflujo durante doce horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mi) y se extrajo con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (10 mi) . La fase acuosa se extrajo también con acetato de etilo (2 x 25 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío hacia un aceite marrón. El aceite marrón se purificó mediante cromatografía de liquido preparativa sobre una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice previamente envasado (90 g) , levigando con un gradiente de 20% - 75% de acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto del título (0,26 g, 75%) como un sólido blanco homogéneo; MS [(+ESI), m/z] : 475 [M+H] +; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) ü: 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,13 -1,27 (m, 1H) , 1,39 - 1,45 (m, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 5,12 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1H) , 6,60 (ddd, J = 8,9, 3,0, 2,1 Hz, 2H) , 6,95 (td, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,05 (ddd, J = 8,9, 3,0, 2,0 Hz, 2H) , 7,14 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J" = 8,3 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,19 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,5 Hz, 1H) , 8,55 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H) , 9,00 (d, J = 1, 9 Hz, 1H) ; Análisis calculado para C27H23FN2O3 S : C, 68,34; H, 4,89; N, 5,90. Hallado: C, 68,05; H, 5,01; N, 5,63.
Psao b) 4- [ (6-Etil-8-fl oro-2-piridin-3-ilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol Uns suspensión agitada de 6-etil-8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2-piridin-3-il-5 , 6-dihidrofenantridina (0,24 g, 0,51 mmol) y ciclohexeno (11,4 mi, 9,22 mmol) se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1,0 en diclorometano (3,1 mi, 3,1 mmol) . Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mi) y se extrajo con diclorometano (6 x 20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se concentró en vacío. El residuo crudo se trituró con hexano, se filtró y se recristalizó desde diclorometano-metanol para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco homogéneo (0,17 g, 73%), punto de fusión 195°C-200°C; MS [(+ESI), /z] : 461 [M+H]+; XH MR (500 MHz, DMSO-ds) d: 10,22 (br s, 1H) , 9,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,78 (m, 2H) , 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J = 8,1, 5,5 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J" = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,01 (td, J" = 8 , 8 , 2,7 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 5,13 (dd, J = 9,9, 5,4 Hz, 1H) , 1,43 (m, 1H) , 1,23 (m, 1H) , 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de las fórmulas (I) o (II) que tienen estructura en donde R- , R2 R3 / R4 / R7 Rs / R9 / Rio n R12 / R14 / ? R15 son cada uno independientemente hidrógeno R17, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-Ri6-, heteroaril-Rls- , hidroxialquilo, HO-R16- , R17-X-R16-, HS-R16-, R17-S(0)-, Ri7-S(0)2-, R17-SO3-, R17-S (0)2NR-, -N(R)2, -NR-C (N¾) =NR, ciano, nitro, halógeno, -OR, -SR, -S03R, -S(0)2N(R)2, -C(0)R, -C(R)=N-OR, -C(NH2)=NR, -C02R, -0C(0)R, o -C(0)N(R)2 o se toman junto con Rp+i o p-1 unido con un grupo -alquileno-, o -X-alquileno- ; R5 es hidrógeno, R17, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R16-, heteroaril-Ris- , hidroxialquilo, H0-R16~, R17-X-R16-, HS-Ris-, -CR(0), -C02R, o -C(0)N(R)2; o 5 puede tomerse junto con Rs o R7 y unirse con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-; Re es hidrógeno, R17, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R16-, heteroaril-Ri6- , hidroxialquilo, HO-R16~, R17-X-R16-, HS-Ris-, -CR(O), -C02R, o -C(0)N(R)2; o Rg puede tomarse junto con R5 o R7 y unirse con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-; i3 es R, R17-X-R1S-, R17-S(0)-, Ra7-S(0)2-, -S03R, -S(0)2N(R)2, o D-glucuronidato; Ri6 es -alquileno-, -cicloalquileno- , -alquileno-X-alquileno- , -alquileno-X-cicloalquileno- , -cicloalquileno-X-alquileno- , o -cicloalquileno-X-cicloalquileno- ; R17 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenil-X-alquileno- , cicloalquenil-X-alquileno- , o perfluoroalquilo; R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo (de C2-C6) , alcoxialquilo , alquiltioalquilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; o cuando un átomo contiene dos grupos R, los grupos R pueden tomarse juntos unidos con un grupo - alquileno- ; X es 0, -NR-, -S(0)ra-, -C(0)-, -0C(0)-7 -C(0)0-, -NRC (0) - , o -C(0)TSTR-; m es 0 , 1, o 2 ; p es 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 13, o 14; 21 22Í R23 24 27/ K-28 R-29 30/ R3a R33 R34 Y R35 son, independientemente, hidrógeno, R17i monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-Ri6-, heteroaril-R16- , hidroxialquilo, H0-Rls-, R17-Y-R1S-, HS-R1S-, R17-S(0)-, ½-S(0)2-, R17~S03-, R17-S (0)2H -, -N(R)2, -NR-C (NH2) =NR, ciano, nitro, halógeno, -0R, -SR, -S03R, -S(0)2N(R)2, -C(0)R, -C(R)=N-0R, -C( H2)=NR, -C02R, -0C(0)R, o -C(0)N(R)2; o se toman junto con Rq+1 o Rq-i unido con un gruop -alquileno-, o -Y-alquioleno- ; R25 es hidrógeno, R7, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-Ri6-, heteroaril-Ri6- , hidroxialquil , HO-Ri6-, Ri7-Y-RiS- , HS-R1S-, -CR(0), -C02R, o -C(0)N(R)2; o R25 puede tomarse junto con R26 o R27 y unirse con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno- ; R26 es hidrógeno, Ra7, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-Ri6-, heteroaril-Ris- , hidroxialquilo, HO-RiS-, R17-Y-R16-, HS-Rie-, -CR(O), -C02R, o -C(0)N(R)2; o R26 puede tomarse junto con R25 o R27 y unirse con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno-; R32 es R, R17-Y-R16-, R17-S(0)-, Ra7-S(0)2-, -S03R, -S(0)2N(R)2, o D-glucuronidato; Y es O, -NR-, -S(0)n-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, o -C(0)NR-; n es 0, 1, o 2 ; q es 22, 23, 26, 27, 2B, 29, 32, 33, o 34; o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde 13 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde ¾/ K-2 ¾ ¾, R7/ Re, ¾, Rio/ ½/ ¾2, ¾4, y R15 son cada uno independientemente, hidrógeno, , aril-Rlo R17-X-R16~, hidroxialquilo, HO-R1(_-, halógeno, -0R, -COR, o -C02R; 5 y RG son cada uno independientemente, hidrógeno o R ; LG es -alquileno-; 17 es alquilo, arilo, heteroarilo, o perfluoroalquilo ; R es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R32 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: R21 R22 23/ 24/ 27 28/ R2SÍ R30 R31/ R33 R34/ y R35 son cada uno independientemente, hidrógeno, R 17. aril-R.X,6 R17-Y-R16-, hidroxialquilo, H0-RLG-, halógeno, -OR, -COR, o -C02R; R25 y 26 son cada uno independientemente hidrógeno o 17; es -alquileno- ; R17 es alquilo, arilo, heteroarilo, o perfluoroalquilo,· R es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es a) 4- [ (6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il) sulfonil] fenol; b) 4-{ [ ( S) -6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] sulfonil } fenol; c) 4-{ [ (R) -6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol ; d) 4- [ (2-bromo-6-raetilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol ; e) 2-metil-4- [ (6-metilfenantridin-5 Í 6H) -il) sulfonil] fenol; f) 4- [ (2 -bromo- 6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2- metilfenol ; g) 4- [ ( 6 -butilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol ; h) 4- [ (2 -bromo- 6 -butilfenantridin-5 [ 6H) -il) sulfonil] fenol; i) 4- [ (6-fenilfenantridin-5 ( 6H) -il) sulfonil] fenol; j) 4-{ [ (S) -6-fenilfenantridin-5 ( 6H) -il] sulfonil }fenol ; k) 4-{ [ (i¾) -6-fenilfenantridin-5 ( 6H) -il] sulfonil} fenol ; 1) 4- [ (2-bromo-6-fenilfenantridin-5 Í 6H) -il) sulfonil] fenol ; m) 2 -bromo-4- [ (2 -bromo- 6-fenilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol; n) 4- [ (6- terc-butilfenantridin-5 ( 6H) -il) sulfonil] fenol ; o) 4-{ [ (R) - 6 - terc-butilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenol ; p) 4-{ [ (S) -6- terc-butilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol ; q) 4- [ (2-bromo-6- terc-butilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol ; r) 4- [ (6-etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol; s) 4- [ (2-bromo-6-etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol; t) 4- [ (6-etilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2-metilfenol ; u) 4- [ (2-bromo-6-etilfenantridin-5 (6Jí) -il) sulfonil] -2- metilfenol ; v) 4-{ [ (S*) -6- [ (J * ) -1-metilpropil] fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil } fenol ; ) 4- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] benceno-1, 2- diol ; x) ácido 2-hidroxi-5- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) il) sulfonil] benzoico; y) etil 2-etoxi-5- [ (6-metilfenantridin-5 (6?) il) sulfonil] enzoato; z) 2- ( idroximetil ) -4- [ (6-metilfenantridin-5 (6íT) - il) sulfonil] fenol ; aa) 2-hidroxi-5- [ ( 6-metilfenantridin-5 [6tí) - il ) sulfonil] benzaldehído ; bb) 4- [ (6-etil-2-tien-3-ilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol ; ce) 4- { [6-etil-2- (3 -metoxifenil ) fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil} fenol; dd) 3- {6-etil-5- [ (4-hidroxifenil) sulfonil] -5, 6- iihidrofenantridin-2 - il } fenol ; ee) 4- [ (2-dibenzo [b, d] furan-4-il-6-etilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol; ff) 4- [ (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol; gg) 4- { [ (S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) - il] sulfonil } fenol ; hh) 4-{ [ {R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) - il] sulfonil } fenol ; ii) 4- [ (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 [6H) -il) sulfonil] -2- metilfenol ; j j ) 5- [ (4-hidroxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- di idrofenantridin- 9 -ol ; kk) 5- [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridin- 9-ol ; 11) 5- [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridin- 7 -ol ; mm) 5- [ (4-hidroxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6- dihidrofenantridin- 7 -ol ; nn) 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6ff) -il) sulfonil] fenol ; oo) 4- [ (6-etil-8~fluorofenantridin-5 [6H) -il) sulfonil] -2- metilfenol ; pp) 4- [ (6-etil-7-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol; gg) 4- [ (6-etil-9-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol; rr) 4- [ (2-bromo-6-etil-8-fluorofenantridín-5 (6H) - il) sulfonil] fenol ; ss) 4- [ (2 -bromo- 8 -fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol ; tt) 2-cloro-4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol ; uu) 4- [ (6-etil-8-fluoro-2-fenilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol ; w) 3- [ (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol; ww) 2-fluoro-4- t (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol ; x) 4- [ (8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] benceno-1, 2 -diol; yy) 4- [ (6-etil-8-fluoro-2 -metilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol ; zz) 4- [ (6-etil-8-fluoro-2-tien-3-ilfenantridin-5 (6Jí) - il) sulfonil] fenol ; aaa) 3 , 3-dimetilbutanoato de 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin 5 (6H) -il) sulfonil] fenilo; bbb) propionato de 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) il) sulfonil] fenilo; ccc) benzoato de 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) il) sulfonil] fenilo,· ddd) 2-fluoro-4- [ (6-metilfenantridin-5 [6H) -il) sulfonil] fenol; 4- [ (2 -bromo-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2-fluorofenol ; 4- [ (6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il) sulfonil] -2- (trifluorometil) fenol; 2 , 6-dimetil-4- [ (6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol; 4- [ (6, 8-dimetilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol; 4- [ (8-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol 4- [ (2-bromo-8-cloro-6-metilfenantridin-5 (6jtf) -il) sulfonil] fenol; 2-{6-etil-5- [ (4-hidroxifenoil) sulfonil] -5, 6-dihidrofenantridin-2 -i1 } fenol ; 4- { [6-etil-2- [4- (metiltio) fenil] fenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol ; 4- { [6-etil-2- [ (E) -2 -feniletenil] fenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol ; 4- { [2- (1,1· -bifenil-4-il) -6-etilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol ; 4- { [2- (3-clorofenil) - 6-etilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil } fenol ; 4- [ (6-etil-2-quinolin-8-ilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol; 4- [ (6-etil-2-fenilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] fenol ; rrr) 4- { [6-etil-2- (2-metilfenil) fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil} fenol ; sss) 4- [ (6-etil-2-tiantren-l-ilfenantridin-5 (6H) - il) sulfonil] fenol ; ttt) 4- { [2- (l-benzofuran-2-il) -6-etilfenantridin- 5 {6H) - il] sulfonil } fenol ; uuu) 4- { [6-etil-2- (4-hidroxifenil) fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil} fenol ; vw) 4- { [2- (2-clorofenil) - 6-etilfenantridin-5 (6H) - il] sulfonil } fenol ; www) 4- { [6-etil-2- (4-etilfenil) fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil } fenol ; xx) 1- (5-{6-etil-5- [ (4-hidroxifenil ) sulfonil] -5,6- dihidrofenantridin-2 - il } tien-2 - il ) etanona ; yyy) 5- { 6-etil-5- [ ( -hidroxifenil) sulfonil] -5 , 6- dihidrofenantridin-2 -il }pirimidina-2 , 4-diol ¡ zzz) 4-{ [6-etil-2- (2 -hidroxifenil) fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil } -2-metilfenol ; aaaa) 4- [ (6-etil-2-tien-3-ilfenantridin-5 (6H) -il) sulfonil] -2- metilfenol; bbbb) 4- { [6-etil-2- [4- (metiltio) fenil] fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil} -2-metilfenol ; cccc) 4- { [6-etil-2- [ (E) -2-feniletenil] fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil} -2 -metilfenol ; dddd) 4- {6-etil-5- [ (4-hidroxi-3-metilfenll) sulfonil] -5, 6- dihidrofenantridin-2-il }benceno- 1 , 2 -diol ; eeee) 4- [2- (1, 1 ' -bifenil-4-il) -6-etilfenantridin-5 (6H) - il sulfonil} -2-metilfenol ; ffff) 4- [6-etil-2- (3 -hidroxifenil) fenantridin-5 (6JT) - il sulfonil} -2-metilfenol ; ggggj 4- [2- (3-clorofenil) -6-etilfenantridin-5 (6H) - il sulfonil } -2 -metilfenol ; hhhh) 4- [6-etil-2- [ (E) -hept-l-enil] fenantridin-5 [6H) - il sulfonil } -2 -metilfenol ; 1111, 4- (6-etil-2-piridin-4-ilfenantridin-5 (6H) -il) sulf 2-metilfenol ; jjjj) 4- [6-etil-2-quinolin-8-ilfenantridin-5 {6H) -il) sulfonil] 2 -metilfenol ; kkkk) 4- [6-etil-2- (2-metilfenil) fenantridin-5 (6Jí) - il sulfonil} -2-metilfenol 1111) 4- [2- (l-benzotien-2-il) -6-etilfenantridin-5 (6H) - il sulfonil } -2 -metilfenol ; mmmra) 4- [2- (l-benzotien-3-il) -6-etilfenantridin-5 (6fí) - il sulfonil } -2 -metilfenol ; nnnn) 4- (2-dibenzo [i?, d] furan-4-il-6-etilfenantridin-5 (6H) - il sulfonil] -2-metilfenol ; oooo) 4- [2- (l-benzofuran-2-il) -6-etilfenantridin-5 (6H) - il sulfonil } - 2 -metilfenol ; ppp) 4-{ [6-etil-2- (4-hidroxifenil) fenantridin-5 (6H) - il] sulfonil } -2 -metilfenol ; gqqq) 4- { [2- (2-clorofenil) - 6-etilfenantridin-5 (6H) - il] sulfonil } -2 -metilfenol; rrrr 4-{ [6-etil-2- (4-etilfenil) fenantridin-5 ( SH) -il] sulfonil }- 2 -metilfenol ; ssss, 1- (5- {6-etil-5- [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] -5, 6- dihidrofenantridin-2 - il } tien-2 -li ) etanona ; tttt) 5- {6-etil-5- [ (4 -hidroxi-3 -metilfenil) sulfonil] -5, 6- dihidrofenantridin-2 -il }pirimidina-2 , 4-diol , o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas (I) o (II) que tienen la estructura donde ¾ ¾ R-4, B-7/ Rs, ¾, Rao, ¾i, ¾2/ ¾ , y ¾s son cada uno independientemente, hidrógeno, Ra7, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-RiS-, heteroaril-Ri6- , hidroxialquilo, HO-R16-, R17-X-R16-, ES-Rie- , R17-S(0)-, Ra7-S(0)2-, R17-SO3-, R17-S (0)2NR-, -N(R)2, -NR-C (N¾) =NR, ciano, nitro, halógeno, -0R, -SR, -S03R, -S(0)2N(R)2, -C(0)R, -C(R)=N-OR, -C(NH2)=NR, -C02R, -OC(0)R, o -C(0)N(R)2; o se toman junto con Rp+i o Rp-i unido a un grupo -alquileno-, o -X-alquileno- ; es hidrógeno, R17, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R16-, heteroaril-R16- , hidroxialquilo, HO-R16-, Riv-X-Ris-, HS- 16-, -CR(O), -C02R, o -C(0)N(R)2; o R5 puede tomarse junto con Rs o R7 y unirse con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-; es hidrógeno, R17, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-Rig-, heteroaril-Ri6- , hidroxialquilo, HO-Rie-, Ri7-X-Ris-, HS-Rie-, -CR(O), -C02R, o -C(0)N(R)2; o R5 puede tomarse junto con R5 o R7 y unirse con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-; es R, Rav- -Ras-, R17-S(0)-, R17-S(0)2-, -S03R, -S(0)2N(R)2, o D-glucuronidato; R16 es -alquileno-, -cicloalquileno- , -alquileno-X-alquileno- , -alquileno-X-cicloalquileno- , -cicloalquileno-X-alquileno- , o -cicloalquileno-X-cicloalquileno- ; R17 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenil-X-alquileno- , cicloalquenil-X-alquileno- , o perfluoroalquilo; R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo (de C2-C6) , alcoxialquilo, alquilhioalquilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NH2/ alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo ; o cuando un átomo contiene dos gruops R, los grupos R pueden tomarse juntos unidos a un grupo - alquileno- ; X es O, -NR-, -S(0)m-, -C(O)-, -00(0)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, o -C(0)NR-; m es 0, 1, o 2 ; p es 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 13, o 14; 21 / 22/ 23 / 2 / 27Í 28 / ¾9/ R30Í 31Í R33 / R34 Í y R35 son, independientemente, hidrógeno, Ra7; monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-RiS-, heteroaril-Rls- , hidroxialquilo, H0-R16-, R17-Y-R16-, HS-R16-, R17-S(0)-, R17-S(0)2-, R17-SO3-, R17-S(0)2NR-, -N(R)2, -NR-C (NH2) =NR, ciano, nitro, halógeno, -0R, -SR, -S03R, -S(0)2N(R)2, -C(0)R, -C(R)=N-OR, -C(N¾)=NR, -C02R, -OC(0)R, o -C(0)N(R)2; o se toman junto con Rq+1 o Rq-a. unido a un grupo -alquileno-, o -Y-alquileno- ; R25 es hidrógeno, Ri7, monofluoroalquilo , monofluoroalquenilo , aril-R16-, heteroaril-Ri6- , hidroxialquilo, HO-R16-, Ri7-Y-R16-, HS-Ris-, -CR(O), -C02R, o -C(0)N(R)2; o R25 puede tomarse junto con R2S o R27 y unirse con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno-; R26 es hidrógeno, Ri?, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R16-, heteroaril-Rls- , hidroxialquilo, HO-R16-, R17-Y-Ra6-, HS-Ris-, -CR(O), -C02R, o -C(0)N(R)2; o R26 puede tomarse junto con R25 o R27 y unirse con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno-; R32 es R, R17-Y-Ra6-, R17-S(0)-, R17-S(0)2-, -S03R, -S(0)2N(R)2, o D-glucuronidato ; Y es O, -NR-, -S(0)n-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -NRC (O) - , o -G (O)NR- ; n es 0, 1, o 2 ,· q es 22, 23, 26, 27, 28, 29, 32, 33, o 34; o una sal farmacéuticamente aceptable de él y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Un método de tratamiento o inhibición de una enfermedad inflamatoria crónica en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
11. Un método de tratamiento o inhibición de artritis reumatoide, espondiloartropatías , osteoartritis , artritis soriásica, o artritis juvenil en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
12. Un método de tratamiento o inhibición de enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o colitis indeterminada en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
13. Un método de tratamiento o inhibición de la soriasis en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
14. Un método de tratamiento o inhibición de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
15. Un método de tratamiento o inhibición de ataque, isquemia o lesión por reperfusión en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
16. Un método para disminuir los niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a), y LDL; para inhibir o tratar hipercolesteremia, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, síndrome coronario agudo, enfermedad vascular periférica, restenosis, o vasoespasmo en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
17. Un método de tratamiento o inhibición de enfermedad de Alzheimer, decadencia cognitiva, o demencia senil en un mamífero que lo necesita, 'que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
18. Un método de tratamiento o inhibición de diabetes tipo II en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
19. Un método de tratamiento o inhibición de sepsis en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
MXPA05006003A 2002-12-04 2003-12-02 Dihidrofenantridinosulfonamidas sustituidas. MXPA05006003A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43094902P 2002-12-04 2002-12-04
US10/718,461 US6894061B2 (en) 2002-12-04 2003-11-20 Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
PCT/US2003/038290 WO2004050631A1 (en) 2002-12-04 2003-12-02 Substituted dihydrophenanthridinesul fonamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05006003A true MXPA05006003A (es) 2005-08-18

Family

ID=32474616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05006003A MXPA05006003A (es) 2002-12-04 2003-12-02 Dihidrofenantridinosulfonamidas sustituidas.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6894061B2 (es)
EP (1) EP1567502B1 (es)
JP (1) JP4465280B2 (es)
KR (1) KR20050085321A (es)
AT (1) ATE370934T1 (es)
AU (1) AU2003298819A1 (es)
BR (1) BR0316196A (es)
CA (1) CA2508329A1 (es)
CR (1) CR7854A (es)
DE (1) DE60315874T2 (es)
DK (1) DK1567502T3 (es)
EC (1) ECSP055832A (es)
ES (1) ES2291739T3 (es)
MX (1) MXPA05006003A (es)
NO (1) NO20053204L (es)
NZ (1) NZ540440A (es)
RU (1) RU2005118070A (es)
TW (1) TW200510322A (es)
WO (1) WO2004050631A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050113405A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-26 Wyeth Methods of treating rheumatoid arthritis using NF-kB inhibitors
US20050119276A1 (en) * 2003-09-24 2005-06-02 Wyeth Methods of treating inflammatory bowel disease using NF-kB inhibitors
EP1652841A1 (en) * 2004-04-30 2006-05-03 Switch Biotech Aktiengesellschaft Novel phenantridine analogues and their use as inhibitors of hyperproliferation of T cells and/or keratinocytes
JP2008503482A (ja) * 2004-06-18 2008-02-07 ワイス ６−アルキル−５−アリールスルホニル−ジヒドロフェナントリジンの製造方法
US7304073B2 (en) * 2004-08-20 2007-12-04 Wyeth Method of treating myocardial ischemia-reperfusion injury using NF-kB inhibitors
CA2578933A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Wyeth Phenanthridine carbonyl phenols as cytokine modulators
AU2006206534A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Wyeth Estrogen receptor structure
HU230518B1 (hu) * 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
TW200848021A (en) 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
EP3150589A1 (en) 2007-06-08 2017-04-05 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
UY31832A (es) 2008-05-20 2010-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de indazol sustituidos con fenilo y benzodioxinilo
EP3209641A4 (en) 2014-05-05 2018-06-06 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease
US9896441B2 (en) 2014-05-05 2018-02-20 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
JP2018515491A (ja) * 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
JP6838004B2 (ja) 2015-06-11 2021-03-03 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患の治療のためのアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
WO2020117894A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Isocarbostyril alkaloids and functionalization thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1135947A (en) 1965-04-20 1968-12-11 Aspro Nicholas Ltd Novel biologically active derivatives of phenanthridone
EP0509780A1 (en) 1991-04-16 1992-10-21 Merck & Co. Inc. 2-phenanthridonyl carbapenems
US5153185A (en) 1991-04-16 1992-10-06 Merck & Co., Inc. 2-phenanthridonyl carbapenems
EP0509756A1 (en) 1991-04-16 1992-10-21 Merck & Co. Inc. 2-Phenanthridonyl carbapenems having cationizeable substituents
US5726186A (en) 1995-09-08 1998-03-10 Eli Lilly And Company Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
PL191094B1 (pl) 1997-07-25 2006-03-31 Altana Pharma Ag Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie
JP2002534506A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン
CZ300366B6 (cs) 1999-01-15 2009-05-06 Nycomed Gmbh Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití
US6531464B1 (en) 1999-12-07 2003-03-11 Inotek Pharmaceutical Corporation Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives
WO2002005616A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
US6777446B2 (en) 2000-09-05 2004-08-17 Tularik, Inc. FXR modulators

Also Published As

Publication number Publication date
BR0316196A (pt) 2005-09-27
ES2291739T3 (es) 2008-03-01
ATE370934T1 (de) 2007-09-15
DK1567502T3 (da) 2007-10-29
CA2508329A1 (en) 2004-06-17
DE60315874T2 (de) 2008-05-15
ECSP055832A (es) 2005-08-11
EP1567502A1 (en) 2005-08-31
JP2006510631A (ja) 2006-03-30
RU2005118070A (ru) 2006-01-27
EP1567502B1 (en) 2007-08-22
WO2004050631A1 (en) 2004-06-17
CR7854A (es) 2006-04-28
NO20053204L (no) 2005-09-05
DE60315874D1 (de) 2007-10-04
JP4465280B2 (ja) 2010-05-19
NZ540440A (en) 2006-11-30
NO20053204D0 (no) 2005-06-30
US20040167155A1 (en) 2004-08-26
US6894061B2 (en) 2005-05-17
AU2003298819A1 (en) 2004-06-23
TW200510322A (en) 2005-03-16
KR20050085321A (ko) 2005-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05006003A (es) Dihidrofenantridinosulfonamidas sustituidas.
KR102482673B1 (ko) 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
DE3834204C2 (es)
US5348962A (en) Hydroxyquinolone derivatives compounds which have pharmaceutical utility
US5891895A (en) Hydroxypyridine derivatives their production and use
AU1983799A (en) Novel tricyclic compound
CA2535385A1 (en) Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
IE77776B1 (en) New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA2486764A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
CN114349714B (zh) 一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用
IL31146A (en) 1,2,4,5-Tetrahydro-H3-1,4-Benzodiazepine-2,5-Discussions, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
WO2012014963A1 (ja) 縮環ピリジン化合物
RS604A (sr) Nova jedinjenja koja su jaki inhibitori mehanizma za izmenu na+/ca2+ i korisni su kod lecenja aritmija
CN113248511B (zh) 一种吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法
KR102674919B1 (ko) 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성
MXPA06014565A (es) Procesos para preparar 6-alquil-5-arilsulfonil-dihidrofenantridinas.
CN107573336B (zh) 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
El‐Deen Use of 3–(2′‐formyl‐1′‐chlorovinyl) coumarin in the syntheses of pyrazol, salicylaldazine and pyrimidine derivatives
ZA200504531B (en) Substituted dihydrophenanthridine sulfonamides
Gale et al. Studies in the indazole series. Ring opening of some 1-Arylindazole-3-carboxylic acids during decarboxylation
JP4433253B2 (ja) 新規ピリミジン誘導体
JPS6331470B2 (es)
WO1995008539A1 (en) Improved methods for preparing bis-imide compounds
JPWO1999036408A1 (ja) 新規ピリミジン誘導体
JP2000044572A (ja) 新規８Ｈ―チエノ―〔２，３―ｂ〕ピロリジン―８―オン化合物、その製造の方法及びそれらを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration