MXPA05003999A - Tabletas dispersables de deferacirox. - Google Patents

Abstract

La invencion pertenece a tabletas dispersables que comprenden, como ingrediente activo, acido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1,2,4]-triazol-1-il]-benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una cantidad del 5 al 40 por ciento en peso por el peso de la tableta total.

Description

TABLETAS D1SPERSABLES DE DEFERACIROX La presente invención se refiere a tabletas dispersables, por ejemplo a tabletas farmacéuticas dispersables, las cuales comprenden ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que es referido posteriormente en la presente como el Compuesto I. El Compuesto I es un quelante oralmente activo que se indica en el tratamiento de sobrecarga de hierro en las anemias dependientes de transfusión, en particular talasemia mayor, talasemia intermedia, y en la enfermedad d repanocítica , para reducir la patología y mortalidad relacionadas con el hierro. El Compuesto I también se puede utilizar en el tratamiento de hemocromatosis. La talasemia clínica (mayor e intermedia) son desórdenes hereditarios caracterizados por una producción defectuosa de hemoglobina, la cual conduce a una producción reducida y a una mayor destrucción de los glóbulos rojos sanguíneos. La enfermedad d re p a n o c íti ca es causada por una mutación en el gen de hemoglobina-Beta, que conduce a la producción de hemoglobina anormal S. Los glóbulos rojos sanguíneos normales mueren después de 120 días, y los drepanocitos (glóbulos rojos sanguíneos con hemoglobina S) son destruidos más rápidamente (de 10 a 20 días), provocando anemia. Esta anemia es lo que da a la enfermedad su nombre comúnmente conocido - anemia drepanocítica. La hemocromatosis, la forma más común de enfermedad de sobrecarga de hierro, es un desorden heredado que hace que el cuerpo absorba y almacene demasiado hierro. El hierro extra se acumula en los órganos y los daña. Sin tratamiento, la enfermedad puede hacer que estos órganos fallen. Los pacientes con la enfermedad drepanocítica o con talasemia, quienes reciben números significativos de transfusiones de sangre, y los pacientes con hemocromatosis, requieren de terapia para remover el hierro del cuerpo, denominada terapia de quelación. El Compuesto I tiene la siguiente fórmula: El Compuesto I en la forma de ácido libre, las sales del mismo, y sus formas cristalinas, se dan a conocer en la Publicación de Patente Internacional Número WO 97/49395, la cual se incorpora a la presente como referencia (publicada el 31 de diciembre de 1997). Normalmente, las dosificaciones diarias prescritas del Compuesto I para el tratamiento de talasemia son altas, por ejemplo de 5 a 40 miligramos/kilogramo de peso corporal/ día en adultos o niños. En los niños, la dosificación es de preferencia de 5 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal/ día. Debido a la alta concentración de la dosificación, las dimensiones de las tabletas no permiten la formulación de una tableta convencional. Por consiguiente, existe una necesidad de una forma de dosificación oral que sea conveniente de administrar a adultos y a niños, y que proporcione una cantidad de dosificación diaria farmacológicamente activa del Compuesto I. De una manera sorprendente, los presentes inventores han encontrado ahora que la formulación del Compuesto I en la forma de una tableta dispersable permite tener una forma de dosificación oral con una alta carga de fármaco, y que es conveniente para administrarse, por ejemplo, a niños y ancianos, y es estable. "Tableta dispersable" significa una tableta que se dispersa en fase acuosa, por ejemplo en agua, antes de su administración. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona una tableta dispersable con una alta carga de fármaco, la cual comprende al Compuesto I como ingrediente activo, estando el ingrediente activo presente en una cantidad de aproximadamente el 5 por ciento al 40 por ciento, por ejemplo de cuando menos aproximadamente el 10, 15, 20, ó 25 por ciento, de preferencia más del 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. En particular, la cantidad del Compuesto I puede variar del 25 al 40 por ciento, por ejemplo del 28 al 32 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. La presente invención pertenece a una tableta dispersable que comprende una cantidad quelante de hierro farmacológicamente efectiva del Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en una cantidad del 5 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. En un aspecto de la invención, se proporciona una tableta dispersable que comprende al Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en una cantidad del 5 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. El Compuesto I puede estar en la forma de ácido libre o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de preferencia en la forma de ácido libre. La fracción activa corresponde al Compuesto I en la forma de ácido libre. Dentro del contexto de esta divulgación, se entiende que la referencia al Compuesto I incluye al Compuesto I en su forma de ácido libre o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas de cristal del mismo, incluyendo hidratos o solvatos, si no se indica de otra manera, y donde sea apropiado y conveniente. La presente invención también proporciona una tableta dispersable que comprende: (a) El Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de tabletas dispersables, en donde la cantidad del Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como el porcentaje del contenido en peso de la fracción activa, basándose en el peso total de la tableta dispersable, es de aproximadamente el 5 por ciento al 40 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 10, 15, 20, ó 25 por ciento, de preferencia mayor al 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. En particular, la cantidad del Compuesto I como ingrediente activo puede variar desde el 25 hasta el 40 por ciento, por ejemplo del 28 al 32 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. En una modalidad preferida de la invención, la presente invención proporciona una tableta dispersable en donde el Compuesto I está en la forma de ácido libre (forma de ácido libre del Compuesto I). En un aspecto más preferido de la invención, el Compuesto I en la forma de ácido libre, está en una forma cristalina. Puede haber uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables presentes en las tabletas dispersables, por ejemplo aquéllos co n ve n c i o n a I m e n te utilizados, por ejemplo (1.1) cuando menos un relleno, por ejemplo lactosa, etil-celulosa, celulosa m i ero c r i sta I i n a , (1.2) cuando menos un desintegrante, por ejemplo po I i - vi n i I- p i rro I i d i n o n a reticulada, por ejemplo Crospovidone®, (1.3) cuando menos un aglutinante, por ejemplo poli-vinil-piridona, hidroxi-propil-m et i I - ce I u I o s a , (1 -4) cuando menos un tensoactivo, por ejemplo lauril-sulfato de sodio, (1.5) cuando menos un derrapante, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, (1.6) cuando menos un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio. Se hace referencia a la extensa literatura sobre la materia para éstos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y los procedimientos mencionados en la misma; ver en particular Handbook of Pharmaceutical Excipiente , Tercera Edición, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, E.U.A. y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, editado por H . P. Fiedler, 4a. Edición, Edito Cantor, Aulendorf, y ediciones anteriores, los cuales se incorporan a la presente como referencia. Los rellenos (1.1) de acuerdo con la invención, son lactosa, en especial monohidrato de lactosa, de preferencia monohidrato de lactosa (malla 200) y lactosa secada por pulverización, celulosa microcristalina, en especial PH 102, PH 101. Los desintegrantes (1.2) adecuados de acuerdo con la invención incluyen, pero no están restringidos a, almidón de maíz, CMC-Ca, CMC-Na, celulosa microcristalina, PVP reticulada, por ejemplo como se conoce y está comercialmente disponible bajo los nombres comerciales registrados Crospovidone®, Polyplasdone®, disponibles comercialmente en ISP Company, o ollidon® XL, ácido algínico, alginato de sodio, y goma guar. De preferencia, se utiliza PVP reticulada, por ejemplo Crospovidone®. Los aglutinantes (1.3) incluyen, pero no están restringidos a, almidones, por ejemplo almidón de papa o almidón de maíz, celulosa microcristalina, por ejemplo productos tales como Avicel®, Filtrak®, o Pharmacel®; h i d rox i -p ro p i l-ce I u I o s a , hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa , por ejemplo hidroxi-propil-metil-celuIosa-TIpo 2910 USP, hidromelosa, y poli-vinil-pirrolidona, por ejemplo Povidone® K30 de BASF. De preferencia, se utiliza poli-vinil-pirrolidona, y más preferiblemente PVP K30. Tensoactivo (1.4) apropiado de acuerdo con la invención que se puede usar: lauril-sulfato de sodio, betaina, sales de amonio cuaternario, polisorbatos, ésteres de sorbitán, y poloxámero. De preferencia el tensoactivo es lauril-sulfato de sodio. Como derrapantes (1.5), se pueden utilizar uno o más de los siguientes: sílice coloidal, por ejemplo sílice coloidal anhidra, por ejemplo Aerosil® 200, tri-silicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, y talco. De preferencia se utiliza dióxido de silicio coloidal. Como lubricantes (1.6), se pueden utilizar uno o más de los siguientes: estearato de Mg, de Al, ó de Ca; PEG 4000-8000, talco, benzoato de sodio, mono-ácido graso de glicerilo, por ejemplo que tenga un peso molecular de 200 a 800 Dáltones, por ejemplo m o n o e s te a ra t o de glicerilo (por ejemplo, Danisco, Reino Unido), dibehenato de glicerilo (por ejemplo, CompritolAT0888MR, Gattefossé, Francia), éster palmito-esteárico de glicerilo (por ejemplo, PrecirolMR, Gattefossé, Francia), polioxi-etilen-glicol (PEG, BASF), aceite de semilla de algodón hidrogenado (Lubitrab, Edward Mendell Co. Inc.), aceite de semilla de ricino (Cutina HR, Henkel). De preferencia, se utiliza estearato de magnesio. Se pueden seleccionar y utilizar uno o más de estos excipientes farmacéuticamente aceptables, teniendo consideración de las propiedades particulares deseadas de la tableta dispersable mediante experimentación de rutina. De conformidad con la presente invención, la cantidad de relleno (1.1) puede variar dentro de un intervalo de aproximadamente el 35 al 55 por ciento, en particular del 40 al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. La cantidad de desintegrante (1.2) puede variar dentro de un intervalo del 5 al 40 por ciento, por ejemplo del 10 al 35 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. La cantidad de aglutinante (1.3) puede variar del 1 al 10 por ciento, de preferencia del 1.5 al 5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. La cantidad de tensoactivo (1.4) puede variar el 0.1 al 2 por ciento, de preferencia del 0.2 al 1 por ciento. La cantidad de derrapante (1.5) puede variar dentro de intervalos del 0.1 al 5 por ciento, en particular del 0.1 al 2.5 por ciento, por ejemplo del 0.1 al 0.5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. La cantidad de lubricante (1.6) puede estar debajo del 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, de preferencia debajo del 0.5 por ciento, más preferiblemente debajo del 0.4 por ciento, y todavía de una manera más preferible la cantidad de lubricante está en el intervalo entre el 0.01 por ciento y el 0.4 por ciento. De una forma muy preferible, la cantidad de lubricante está arriba del 0.02 por ciento y debajo del 0.4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. Se apreciará que cualquier excipiente dado puede servir para más de una función, por ejemplo como relleno, desintegrante, aglutinante, derrapante, y/o lubricante. En un aspecto de la invención, un lubricante está presente en menos del 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, de preferencia en menos del 0.4 por ciento. La invención también pertenece a una tableta dispersable en la que el lubricante es estearato de magnesio. En un aspecto preferido de la invención, la tableta dispersable comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o más rellenos en una cantidad total de aproximadamente el 40 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, uno o más aglutinantes en una cantidad total de aproximadamente el 1.5 por ciento al 5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, uno o más desintegrantes en una cantidad total de aproximadamente el 10 por ciento al 35 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, uno o más derrapantes en una cantidad total de aproximadamente el 0.1 por ciento al 0.5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, y/o uno o más lubricantes en una cantidad total de aproximadamente el 0.01 por ciento al 0.5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. En un aspecto preferido de la invención, la tableta dispersable comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o más rellenos en una cantidad total de aproximadamente el 40 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, uno o más aglutinantes en una cantidad total de aproximadamente el 1.5 por ciento al 5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, uno o más desintegrantes en una cantidad total de aproximadamente el 10 por ciento al 35 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, uno o más tensoactivos en una cantidad total de aproximadamente el 0.2 por ciento al 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, uno o más derrapantes en una cantidad total de aproximadamente el 0.1 por ciento al 0.5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, y/o uno o más lubricantes en una cantidad total de aproximadamente el 0.01 por ciento al 0.4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable.

Las cantidades absolutas de cada excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades relativas de los otros excipientes farmacéuticamente aceptables, dependen similarmente de las propiedades deseadas de la tableta dispersable, y se pueden seleccionar mediante experimentación de rutina. Los presentes inventores han encontrado dificultades en la producción de tabletas dispersables que comprendan al Compuesto I, lo cual puede deberse a la baja densidad del ingrediente activo, a sus características electrostáticas que puedan conducir a una mala fluidez, y a su tendencia a adherirse. De conformidad con la presente invención, ahora se ha encontrado de una manera inesperada, que se pueden obtener formas de dosificación sólida oral farmacéuticamente aceptables en las formas de tabletas dispersables convenientes para administrarse al paciente, y dispersables en 5 minutos o menos, de preferencia en 3 minutos o menos, mediante la preparación de tabletas mediante métodos de compresión. De una manera más específica, las tabletas dispersables de la invención se pueden preparar mediante granulación, de preferencia granulación húmeda, seguida por métodos de compresión, de preferencia bajo lubricación por rociado. En general, se puede emplear la granulación húmeda para mejorar la fluidez y la tendencia a adherirse; sin embargo, el proceso de granulación húmeda no es el preferido cuando la composición farmacéutica va a ser una tableta dispersable. En realidad, la granulación húmeda aumenta la cohesión de las partículas de ingrediente activo e incrementa el tiempo de desintegración de la tableta final, lo cual no está de acuerdo con el cumplimiento del paciente o con la Farmacopea Europea que requiere tiempos de desintegración de 3 minutos o menos para una tableta dispersable. Más aún, los presentes inventores han encontrado el problema de que, incluso después de la granulación húmeda, el ingrediente activo sigue siendo pegajoso y es difícil de manejar en una máquina formadora de tabletas. Los presentes inventores han encontrado ahora, de una manera sorprendente, que se puede resolver la pegajosidad, por ejemplo mediante la adición de un lubricante a la composición de la tableta, sin aumentar el tiempo de desintegración, por ejemplo arriba de los valores aceptables, por ejemplo arriba de 5 minutos. Las tabletas dispersables de la invención tienen un tiempo de desintegración, por ejemplo en un medio acuoso, por ejemplo en agua, de 5 minutos o menor de 5 minutos. Las tabletas dispersables de la invención, a pesar de la alta carga de fármaco, son dispersables, por ejemplo en un medio acuoso, por ejemplo en agua, en menos de 5 minutos, de preferencia en menos de 3 minutos, y por consiguiente, son convenientes de administrar, por ejemplo a niños o ancianos. Esto conduce a un mejor cumplimiento del paciente. En otra modalidad, esta invención proporciona una tableta dispersable que comprende de 100 miligramos a 800 miligramos del Compuesto I como ingrediente activo, por ejemplo de 100 miligramos a aproximadamente 600 miligramos, de una manera más preferible, las tabletas dispersables de acuerdo con la invención son tabletas dispersables que contienen 125 miligramos, 250 miligramos, ó 500 miligramos del Compuesto I como ingrediente activo. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona tabletas dispersables, por ejemplo tabletas dispersables que contienen una cantidad del Compuesto I igual a 125 miligramos, 250 miligramos, ó 500 miligramos de la forma de ácido libre del Compuesto I. De una manera más preferible, el Compuesto I en la forma de ácido libre utilizado para la tableta dispersable de acuerdo con la invención, está en la forma cristalina, en especial la forma cristalina cuya preparación se describe en el Ejemplo 5 de la Publicación Internacional Número WO 97/49395, la cual se incorpora a la presente como referencia. De acuerdo con la invención, el proceso para la preparación de las tabletas dispersables consiste en granular una fase interna, mezclarla (junto) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y comprimir la mezcla obtenida bajo condiciones de lubricación por rociado. La fase interna comprende al Compuesto I. De preferencia, la fase interna comprende al Compuesto 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De preferencia, los excipientes farmacéuticamente aceptables de la fase interna son uno o más rellenos, uno o más desintegrantes, uno o más aglutinantes, y uno o más tensoacti vos . Preferiblemente, la cantidad de uno o más rellenos en la fase interna está en el intervalo de a roximadamente el 5 al 35 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, más preferiblemente del 10 al 30 por ciento, y de una manera muy preferible del 15 al 25 por ciento. El relleno de acuerdo con la invención es de preferencia monohidrato de lactosa. El desintegrante es de preferencia Crospovidone XL. La cantidad de desintegrante presente en la fase interna de preferencia está en el intervalo del 5 al 30 por ciento, más preferiblemente del 7 al 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. El Compuesto I y uno o más rellenos y uno o más desintegrantes, se mezclan entre sí con una solución humectante que comprenda uno o más tensoactivos, agua, y uno o más aglutinantes. El aglutinante preferido es PVP K.30. La mezcla se procesa para la granulación, por ejemplo utilizando un granulador de alto esfuerzo cortante, para formar los granulados húmedos. Los granulados húmedos entonces se pueden secar, por ejemplo empleando una secadora de lecho fluido, y se pueden calibrar, por ejemplo utilizando un granulador oscilatorio. La fase externa consiste en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y se mezcla con la fase interna empleando, por ejemplo, una mezcladora de caída libre. De preferencia, se agregan uno o más rellenos y uno o más derrapantes. De una manera más preferible, se agregan como rellenos celulosa m i ero cri s ta I i n a y lactosa. Todavía de una manera muy preferible, la celulosa m icrocristalina se agrega en el intervalo del 5 al 20 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, y la lactosa se agrega en el intervalo del 5 al 20 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. La fase externa de acuerdo con la invención también puede contener uno o más derrapantes, más preferiblemente dióxido de silicio coloidal. En una modalidad preferida, la cantidad de derrapante en la fase externa está en el intervalo de aproximadamente el 0.1 al 5 por ciento, de preferencia del 0.1 al 2.5 por ciento, más preferiblemente del 0.1 al 0.5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable. En un aspecto de la invención, se pueden depositar uno o más lubricantes, en lugar de incorporarse en la mezcla de la fase interna y externa, sobre las perforadoras de la máquina formadora de tabletas antes de la compresión. De acuerdo con la invención, se pueden rociar uno o más lubricantes sobre las superficies de contacto con el material de las herramientas de compresión, por ejemplo las perforadoras y/o los troqueles, de la máquina formadora de tabletas, antes de la compresión. De preferencia, se rocían uno o más lubricantes sobre las superficies de contacto con el material de las herramientas de compresión, por ejemplo las perforadoras y los troqueles, de la máquina formadora de tabletas, antes de la compresión. En una modalidad de la invención, el proceso para la preparación de una tableta dispersable comprende: (a) formar una fase interna que comprende: (i) mezclar el Compuesto I junto con los excipientes farmacéuticamente aceptables, (i i) granular en húmedo la mezcla obtenida en (i); (b) formar una fase externa que comprende: (iii) agregar excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales a la fase interna obtenida en (ii), y mezclar; (c) formar la tableta dispersable mediante: (iv) comprimir la mezcla obtenida en el paso (iii) bajo condiciones de lubricación por rociado.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso que comprende: (i) mezclar el Compuesto I y excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo uno o más rellenos, por ejemplo lactosa, y uno o más desintegrantes, por ejemplo Crospovidone XL, en una mezcladora de alto esfuerzo cortante; (i¡) agregar una solución de uno o más tensoactivos y uno o más aglutinantes, someter la mezcla a humedecimiento/amasado, por ejemplo en una mezcladora de alto esfuerzo cortante, granular en húmedo utilizando, por ejemplo, una hélice giratoria, secar, por ejemplo en una secadora de lecho fluidizado, luego calibrar en un granulador oscilatorio, y (iii) agregar los excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los excipientes tamizados, tales como uno o más rellenos, por ejemplo celulosa microcristalina o lactosa, uno o más derrapantes, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, y mezclar, por ejemplo en una mezcladora de caída libre; (iv) formar tabletas de la mezcla obtenida en el paso (iü) mediante compresión, por ejemplo en una prensa de tabletas convencional, de preferencia una máquina rotatoria, y rociar el lubricante sobre los materiales que hagan contacto con las superficies de las herramientas de compresión. Los procedimientos que se pueden emplear son con encionales o se conocen en la técnica, o se basan en tales procedimientos, por ejemplo los descritos en L. Lachman y colaboradores, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a. Edición, 1986; H. Sucker y colaboradores, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991 , Hagers Handbuch der pharmazeutlschen Praxis, 4a. Edición (Springer Verlag, 1971), y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13a. Edición (Mack Publ., Co. 1970) o ediciones posteriores. "Fase interna" significa la fase granulada (pasos (i) y (ii)), incluyendo el ingrediente activo del Compuesto I y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. "Fase externa" significa uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables agregados a la fase interna (granulados) (paso (iii)). "Peso total de la tableta dispersable" significa el peso de una tableta que es la fase interna y la externa. La estabilidad física y química se puede probar de una manera convencional, por ejemplo las tabletas dispersables se pueden probar como tales mediante la medición de la disolución, fragilidad, tiempo de desintegración, ensayo para determinar los productos de degradación del Compuesto I, apariencia y/o microscopía, por ejemplo después de almacenarse a temperatura ambiente, es decir, a 25°C, y/o al almacenarse a 40°C. Las tabletas dispersables pueden variar en su forma, y pueden ser, por ejemplo, redondas, ovaladas, oblongas, cilindricas, o de cualquier otra forma adecuada. En un aspecto, las tabletas dispersables de acuerdo con la invención contienen una pequeña cantidad de estearato de magnesio, por ejemplo de aproximadamente el 0.01 por ciento al 0.4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta dispersable, teniendo consideración de la cantidad del Compuesto I contenida en la misma, dando de esta manera un tiempo de desintegración que cumpla con las Especificaciones de la Farmacopea Europea. En la modalidad preferida de la invención, las tabletas dispersables obtenidas mediante el método de compresión descrito anteriormente, son redondas u ovaladas. Las orillas de las tabletas dispersables se pueden biselar o redondear. De una manera más preferible, las tabletas dispersables son redondas con orillas biseladas. Las tabletas dispersables de acuerdo con la invención se pueden marcar, realzar, o repujar. La tableta dispersable de acuerdo con la invención de preferencia es redonda y plana con orillas biseladas. La tableta dispersable de 125 miligramos tiene un diámetro en el intervalo entre 10 y 20 milímetros, más preferiblemente entre 10 y 15 milímetros. El diámetro preferido de la tableta dispersable de 125 miligramos es de 12 milímetros. Su grosor está en el intervalo de 2.5 a 4.5 milímetros, de preferencia entre 3.2 y 3.9 milímetros. La tableta dispersable de 250 miligramos tiene un diámetro en el intervalo de 12 a 20 milímetros, de preferencia entre 14 y 18 milímetros, y el diámetro más preferido es de 15 milímetros. Su grosor está en el intervalo de 3.5 a 5.5 milímetros, más preferiblemente entre 4 y 5 milímetros. La tableta dispersable de 500 miligramos tiene un diámetro en el intervalo de 15 a 30 milímetros, de preferencia entre 15 y 25 milímetros, y el diámetro más preferido es de 20 milímetros. Su grosor está en el intervalo de 4.5 a 6.5 milímetros, más preferiblemente entre 5 y 6 milímetros. Las tabletas dispersables de la invención, que comprenden aproximadamente 125 miligramos del Compuesto I como fracción activa, pueden tener una dureza de aproximadamente 50 a 120 N, de preferencia de 60 a 100 N. Las tabletas dispersables de la invención, que comprenden aproximadamente 250 miligramos del Compuesto I, pueden tener una dureza de 70 a 150 N, de preferencia de 90 a 130 N. Las tabletas dispersables de la invención, que comprenden aproximadamente 500 miligramos del Compuesto I, pueden tener una dureza de aproximadamente 80 a 190 N, de preferencia de 110 a 160 N.

De preferencia, el tiempo de desintegración no es mayor de 5 minutos, más preferiblemente el tiempo de desintegración es menor a 3 minutos, medidos utilizando un aparato de tiempo de desintegración. "Tiempo de desintegración" significa el tiempo que necesita la tableta dispersable para desintegrarse en agua a temperatura ambiente en un dispositivo de tiempo de desintegración. La tableta dispersable de la presente invención es dispersable en una fase acuosa, de preferencia agua. Las tabletas dispersables de la invención se pueden colorear y/o marcar para impartir una apariencia individual, y para hacerlas instantáneamente reconocibles. El uso de tintes puede servir para mejorar la apariencia, así como para identificar las tabletas dispersables. Los tintes adecuados para utilizarse en farmacia normalmente incluyen carotinoides, óxidos de hierro, o clorofila. Las tabletas dispersables de la ¡nvenció se pueden marcar utilizando un código de impresión. Las tabletas dispersables de la invención son útiles para el tratamiento de sobrecarga de hierro en las anemias dependientes de transfusión, en particular talasemia mayor, talasemia intermedia, y enfermedad drepanocítica, y en el tratamiento de hemocromatosis. La actividad y las características de las tabletas dispersables de la invención se pueden indicar en estudios clínicos convencionales y/o en estudios con animales. Las tabletas dispersables de la invención son estables tanto para el proceso de producción como durante el almacenamiento, por ejemplo durante 2 años o incluso 3 años en un empaque convencional, por ejemplo paquetes de ampolla de aluminio sellados o paquetes de ampolla triplex. Durante este tiempo se puede degradar menos de aproximadamente el 5 por ciento, por ejemplo el 2 ó 3 por ciento o menos del Compuesto I como ingrediente activo, como se determinó en pruebas convencionales. Por ejemplo, se degrada menos del 1 por ciento del Compuesto I como ingrediente activo en un año en frascos rellenos de HDPE. Dependiendo de la edad, de la condición individual, del modo de administración, y del cuadro clínico en cuestión, se administra una dosificación diaria efectiva, por ejemplo de 350 a 2800 miligramos del Compuesto I, a pacientes de un peso corporal de 70 kilogramos. La invención se refiere además también a un método para administrar a un mamífero, de preferencia un sujeto humano, que necesite dicho tratamiento, el Compuesto I en la forma de una tableta dispersable. La invención se refiere en especial al método en donde se administra a un paciente una dosis diaria de 5 a 40 miligramos/kilogramo de peso corporal del Compuesto I como ingrediente activo. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, la combinación del fármaco con uno o más fármacos activos, el tipo y severidad de la enfermedad.

La invención proporciona ad icionalmente un paquete de medicamento que comprende tabletas dispersables de acuerdo con la invención, e instrucciones impresas que instruyen que se administren oralmente una o más tabletas dispersables del Compuesto I.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la in ención.

Ejemplo 1 : Formulación de tableta dispersable (tabletas dispersables de 125 mg, 250 mg. y 500 mg) con un tiempo de desintegración mayor a 3 minutos.

Ejemplo 2: Formulación de tableta dispersable (tabletas dispersables de 125 mg, 250 mq, y 500 mg) con un tiempo de desintegración menor a 3 minutos.

Las tabletas dispersables del ácido libre del Compuesto I de acuerdo con la invención, se preparan formando una fase interna mediante la granulación húmeda de una mezcla de ingredientes de la Fase I y de la Fase II. Los ingredientes de la Fase III forman la fase externa, y se rocía el lubricante (Fase IV) directamente sobre las perforadoras de la máquina formadora de tabletas. * 0.1 por ciento en peso/peso de estearato de magnesio es equivalente a 1 ,000 ppm.

Ejemplo 3: Propiedades de la tableta dispersable de 125 mg del Ejemplo 2.

Prueba Especificaciones de Liberación Forma de la tableta 12 mm de diámetro, redonda, plana, orilla biselada con repujado (IA/NVR) Apariencia de la tableta Blanca Fragilidad Max.1 % (0 unidad rota) Resistencia a la trituración (media) Media > = 70 N Velocidad de disolución Q = 75% dentro de 30 min. Tiempo de desintegración Todas las unidades < = 3.0 min. Masa promedio 403.75 - 446.25 mq Uniformidad de masa 18/20 dentro de +/- 5% 20/20 dentro de +/-10% Uniformidad de contenido 10/10 unidades dentro de 85.0% - 115.0% / RSD < = 6.0% Contenido medio 95.0 - 105.0% Determinación de productos de Producto de degradación desconocido: degradación individual < = 0.5% total < = 2.0% Fineza de la dispersión Dispersión suave que pasa a través de una malla de tamiz con una abertura de malla nominal de 710 pm Ejemplo 4: Propiedades de la tableta dispersable de 250 mq del Ejemplo 2.

Ejemplo 4: Propiedades de la tableta dispersable de 250 mq del Ejemplo 2.

Prueba Especificaciones de Liberación Forma de la tableta 20 mm de diámetro, redonda, plana, orilla biselada con repujado (IC/NVR) Apariencia de la tableta Blanca Fragilidad Max.1% (0 unidad rota) Resistencia a la trituración (media) Media >= 110 N Velocidad de disolución Q = 70% dentro de 30 min. Tiempo de desintegración Todas las unidades < = 3.0 min. Masa promedio 1615- 1785 mg Uniformidad de masa 18/20 dentro de +/- 5% 20/20 dentro de +/- 0% Contenido medio 95.0- 105.0 % Uniformidad de contenido 10/10 unidades dentro de 85.0% - 115.0% /RSD< = 6.0% Determinación de productos de Producto de degradación desconocido: degradación individual < = 0.5 % total < = 2.0 % Fineza de la dispersión Dispersión suave que pasa a través de una malla de tamiz con una abertura de malla nominal de 710 pm Ejemplo 6: Ensayo de Estearato de Magnesio.

L.P.: fase de laboratorio, Piloto: fase Piloto (2 veces el tamaño del lote de la fase de laboratorio), FSP: (lotes de tamaño de producción), P.T.: estudio preliminar, 0.1% peso/peso de estearato de magnesio es equivalente a 1000 ppm. RSD: desviación estándar relativa.

Ejemplo 7: Propiedades de la tableta dispersable de 250 mg del Ejemplo 2.

Prueba Especificaciones de Liberación Forma de la tableta 15 mm de diámetro, redonda, plana, orilla biselada con repujado (IB/NVR) Apariencia de la tableta Blanca Fragilidad Max.1% (0 unidad rota) Resistencia a la trituración (media) Media > = 90 N Velocidad de disolución Q = 75% dentro de 30 min. Tiempo de desintegración Todas las unidades < = 3.0 min. Masa promedio 807.5 - 892.5 mg Uniformidad de masa 18/20 dentro de +1-5% 20/20 dentro de +/- 0% Uniformidad de contenido 10/10 unidades dentro de 85.0% - 115.0% / RSD < = 6.0% Contenido medio 95.0 - 105.0% Determinación de productos de Producto de degradación desconocido: degradación individual < = 0.5 % total < = 2.0 % Fineza de la dispersión Dispersión suave que pasa a través de una malla de tamiz con una abertura de malla nominal de 710 µ?t?

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una tableta dispersable que comprende al Compuesto I de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en una cantidad del" 5 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta.

2. Una tableta dispersable que comprende: (a) el Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de tabletas, en donde el Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad del 5 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta .

3. Una tableta dispersable que comprende una cantidad quelante de hierro farmacológicamente efectiva del Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en una cantidad del 5 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta.

4. La tableta dispersable de acuerdo con la reivindicación 1, 2, ó 3, en donde el Compuesto I está en la forma de ácido libre.

5. La tableta dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el Compuesto I está en una forma cristalina.

6. La tableta dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde está presente un lubricante en menos del 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta.

7. La tableta dispersable de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el lubricante está presente en menos del 0.4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta.

8. La tableta dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el tiempo de desintegración de la tableta es de 5 minutos o menos.

9. La tableta dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el tiempo de desintegración de la tableta es de 3 minutos o menos.

10. La tableta dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden: (i) cuando menos un relleno en una cantidad total de aproximadamente el 35 al 55 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta, (¡i) cuando menos un desintegrante en una cantidad total de aproximadamente el 10 por ciento al 35 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta, (iii) cuando menos un aglutinante en una cantidad total de aproximadamente el 1.5 por ciento al 5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta, (iv) cuando menos un tensoactivo en una cantidad total de aproximadamente el 0.2 por ciento al 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta, (v) cuando menos un derrapante en una cantidad total de aproximadamente el 0.1 por ciento al 0.5 por ciento, basándose en el peso total de la tableta, y/o (vi) cuando menos un lubricante en una cantidad total de menos de aproximadamente el 0.4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta.

11. La tableta dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde el lubricante es estearato de magnesio.

12. La tableta dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , la cual contiene al Compuesto I en su forma de ácido libre en una cantidad de aproximadamente 100 miligramos a 600 miligramos.

13. Un método para administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una dosis diaria de 5 a 40 m i I i g ra m o s/ k i I o g ra m o de peso corporal del Compuesto I como ingrediente activo.

14. Un proceso para la preparación de la tableta dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuyo proceso comprende: (i) mezclar el Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; (ii) granular en húmedo la mezcla obtenida en (i); (¡ii) mezclar los granulados obtenidos en (¡i) con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla; y (iv) rociar el lubricante sobre los materiales que hagan contacto con las superficies de las herramientas de compresión de la máquina formadora de tabletas, y comprimir la mezcla obtenida en el paso (iii) para formar una tableta.

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el lubricante es estearato de magnesio.