[go: up one dir, main page]

MXPA05001389A - Piridinas y pirimidinas condensadas con actividad tie2 (tek). - Google Patents

Piridinas y pirimidinas condensadas con actividad tie2 (tek).

Info

Publication number
MXPA05001389A
MXPA05001389A MXPA05001389A MXPA05001389A MXPA05001389A MX PA05001389 A MXPA05001389 A MX PA05001389A MX PA05001389 A MXPA05001389 A MX PA05001389A MX PA05001389 A MXPA05001389 A MX PA05001389A MX PA05001389 A MXPA05001389 A MX PA05001389A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
imidazol
methyl
pyrimidin
amine
Prior art date
Application number
MXPA05001389A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry Raymond Hayter
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0218168A external-priority patent/GB0218168D0/en
Priority claimed from GB0312356A external-priority patent/GB0312356D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA05001389A publication Critical patent/MXPA05001389A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Se describe un compuesto de la formula (I), en donde A junto con los atomos de carbono a los cuales esta unido forma un anillo heteroarilo de 5 miembros fusionado, en donde el anillo heteroarilo contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, y en donde el anillo de 5 miembros que contiene G esta enlazado al anillo formado por A en la posicion meta al carbono de cabeza de puente marcado en la formula (I); G se selecciona de O, S y NR5; Z se selecciona de N y CR6 O1 se selecciona de arilo y heteroarilo sustituido opcionalmente, y los sustituyentes R1 a R6 son como se definio en el texto para usarse en la produccion de un efecto anti-angiogenico en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Description

PIRIDINAS Y PIRIMIDINAS CONDENSADAS CON ACTIVIDAD TIE2 (TEK) Descripción de la invención Esta invención se refiere a compuestos o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen actividad antiangiogénica y son en consecuencia útiles en métodos de tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis en el cuerpo humano o animal. La invención se refiere también a procedimientos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos como ingrediente activo y a métodos para el uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos para usarse en la producción de efectos antiangiogénicos en animales de sangre caliente tales como humanos. La tirosina cinasa receptora Tie2 (también conocida como TEK) es expresada predominantemente en células endoteliales y hematopoyéticas y es esencial para la formación y mantenimiento de vasos (Jones, N. et al., Nature Reviews Molecular Cell biology. 2001: 2, 257-67). La angiogénesis es un proceso fundamental definido como la generación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasculatura existente. Es un proceso biológico vital pero complejo requerido para la formación y funciones fisiológicas de casi todos los órganos. Normalmente es transitorio en la naturaleza y es controlado por el equilibrio local de factores REF.161416 angiogénicos y angiostáticos en un proceso de varias etapas que incluyen el brote de vasos, la ramificación y la formación de túbulos por células endoteliales (incluyendo procesos tales como la activación de las células endoteliales (ECs) , desestabilización de los vasos, síntesis y liberación de enzimas degradadoras , migración de EC, proliferación de EC, organización de las EC y diferenciación y maduración de los vasos) . La angiogénesis normal juega un papel importante en una variedad de procesos, y está bajo control severo. En el adulto, la angiogénesis fisiológica está ampliamente confinada a la sanación de heridas y a varios componentes de la función reproductiva femenina y desarrollo embrionario. En angiogénesis indeseable o patológica, el equilibrio local entre los factores angiogénicos y angiostáticos es mal regulado llevando a una formación de vasos sanguíneos anormal inadecuada y/o estructuralmente normal. La angiogénesis patológica ha estado asociada con estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacology. Science. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). En el cáncer, el crecimiento de tumores primarios y secundarios más allá de 1-2 mm3 requiere de angiogénesis (Folkman, J. New England Journal of Medicine 1995; 33, 1757-1763) .
En enfermedades tales como cáncer en las cuales la progresión es dependiente de la angiogénesis aberrante, el bloqueo del proceso puede llevar a la prevención del avance de la enfermedad (Folkman, J. 1995, Nature Medicine. 1:27-31). Muchos factores se describen en la literatura científica que se cree juegan papeles críticos importantes en la regulación de la angiogénesis. Dos clases principales de factores angiogénicos son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las angiopoyetinas . Estas porciones polipéptidas interactúan con sus receptores respectivos (tirosina cinasas de transmembranas las cuales son predominantemente específicas para células endoteliales) e inducen respuestas celulares por medio de transducción de señales mediadas por ligando. Se ha especulado que VEGF y las angiopoyetinas cooperan para regular varios aspectos de los procesos angiogénicos durante angiogénesis tanto normal como patológica por medio de la señalización a través de sus receptores respectivos. Las tirosina cinasas receptoras (RTKs) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana de plasma de las células . Estas moléculas de transmembrana consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma a un dominio de tirosina cinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad tirosina cinasa asociada a receptor que lleva a la fosforilación de residuos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares . Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que lleva a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, por- lo menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas por la homología de la secuencia de aminoácidos, han sido identificadas. Una de estas subfamilias está actualmente comprendida por el receptor de tirosina cinasa tipo fms, Flt o Fltl, el receptor que contiene el dominio de inserto de cinasa, KDR (también referido como Flk-1) , y otro receptor de tirosina cinasa tipo Fms, Flt4. Dos de estas RTKs emparentadas, Flt y KDR han mostrado unirse a VEGF con alta afinidad (De Vries et al, 1992, Science 255:989-991; Ter an et al, 1992, Biochem. Biophys . Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas ha estado asociada con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de las proteínas celulares y flujos de calcio. Recientemente se ha identificado una segunda familia de receptores específicos de células predominantemente endoteliales que regulan la desestabilización y maduración de los vasos. Los receptores Tie y sus ligandos, las angiopoyetinas , cooperan estrechamente con VEGF durante la angiogénesis tanto normal como patológica. Los receptores de transmembrana Tiel y Tie2 , constituyen una familia de receptores de tirosina cínasa específicos de células endoteliales implicados en el mantenimiento de la integridad de los vasos sanguíneos y los cuales están implicados en el crecimiento angiogénico y la remodelación de los vasos. Tiel y Tie2 estructuralmente comparten un' número de características (por ejemplo, los dominios intracelulares de ambos de estos receptores contienen cada uno un dominio de tirosina cinasa interrumpido por una región de inserto de cinasa) y constituyen así una subfamilia de RTK distinta. La identidad de secuencia completa entre los receptores Tiel y Tie2 al nivel de aminoácidos es de 44% mientras que sus dominios intracelulares exhiben 76% de homología. La ruptura dirigida del gen Tiel da como resultado un fenotipo letal caracterizado por extensa hemorragia y una deficiente integridad de los microvasos (Puri, M. et al. 1995 EMBO Journal : 1 : 5884-5891) . Ratones transgénicos deficientes en Tíe2 presentan defectos en el brote y la remodelación de los vasos, y despliegan un fenotipo letal en la gestación media (E9.5-10.5) causado por defectos severos en la vasculatura embrionaria (Sato, T. Et al. 1995 Nature 370:70-74) . Hasta la fecha no se han identificado ligandos para Tiel y se " conoce muy poco con respecto a sus capacidades de señalización. Sin embargo, se cree gue Tiel influencia la vía de señalización de Tie2 y la heterodimerización de la vía de señalización de Tie2 con el receptor Tie2 (por consiguiente modula potencialmente la capacidad de Tie2 para autofosforilar (Marrón, M. et al. 2000 Journal of biological Chemistry: 275, 39741-39746) y estudios recientes del receptor Tiel quimérico han indicado que Tiel puede inhibir la apoptosis por medio de la vía de transducción de señal Pl 3 cinasa/Akt (Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704-1713). En contraste, un número de ligandos, designados las angiopoyetinas han sido identificados para Tie2 de los cuales la angiopoyetina 1 (Angl) es la mejor caracterizada. La unión de Angl induce la fosforilación de tirosina del receptor Tie2 por medio de la autofosforilación y la subsecuente activación de sus vías de señalización por medio de la transducción de señales. Se ha reportado que Ang2 antagoniza estos efectos en células endoteliales (Maisonpierre , P. Et al. 1997 Science:277, 55-60). La manipulación con gen suprimido y transgénica de Tie2 y sus ligandos sugieren que el control espacial y temporal severo de la señalización de Tie2 es imperativo para el correcto desarrollo de vasculatura nueva. Existen también reportes de al menos otros dos ligandos (Ang3 y Ang4) así como de la posibilidad de la heterodimerización entre ligandos de angiopoyetina que tiene el potencial de modificar 'su actividad (agonista/antagonista) después de su asociación con el receptor. La activación del receptor Tie2 por Angl inhibe apoptosis (Papapetropoulos, A., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275 9102-9105) , promueve el brote en células endoteliales vasculares (Witzenbicher, B., et al., 1998 Journal of Biological Chemistry: 273, 18514-18521) y promueve in vivo la maduración de los vasos sanguíneos durante la angiogénesis asi como también reduce la permeabilidad y la fuga consecuente de microvasos adultos (Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6, 460-463) . Así, el receptor Tie2 activado se reporta que está implicado en la ramificación, brote y crecimiento de vasos nuevos y en el reclutamiento e interacción de células de soporte periendoteliales importantes para mantener la integridad de los vasos y parece completamente ser consistente con promover la estabilidad de los microvasos . La ausencia de la activación de tie2 o la inhibición de la autofosforilacion de Tie2 podría llevar a una pérdida de estructura vascular y a contactos matriz/célula (Brindle, N. , en Press, 2002) y a su vez podría desencadenar la muerte celular endotelial, especialmente en la ausencia de estímulos de supervivencia o crecimiento. Sobre la base de los efectos reportados arriba debido a la actividad de Tie2 cinasa, la inhibición de Tie2 cinasa podría proporcionar un efecto antiangiogénico y de esta manera tener aplicación en la terapia de estados de enfermedad asociados con angiogénesis patológica". La expresión de Tie2 ha mostrado ser sobrerregulada en la neovasculatura en una variedad de tumores (por ejemplo, Peters, K. G. et al, (British Journal of Cáncer 1998; 77, 51-56) sugiriendo que la inhibición de la actividad Tie2 cinasa daría como resultado actividad antiangiogénica . En soporte de esta hipótesis, estudios con receptor Tie2 soluble (dominio extracelular) (Pengnian, L. et al., 1997, Journal of Clinical Investigation 1997: 100, 2072-2078 y Pengnian, L. et al., 1998, Proceedings of the National Academym of Sciences 1998:95, 8829-8834) han mostrado actividad antitumoral en modelos de tumor in vivo. Además, estos experimentos indican también que la ruptura de las vías de señalización de Tie2 en un individuo saludable normal podría ser muy bien tolerada ya que no se observaron toxicidades adversas en estos estudios . El examen de muestras de cáncer de mama primario humano y de líneas de células cancerosas de mama humanas y murinas (Stratmann, A., et al., 2001, International Journal of Cáncer: 91,273-282) indica que las vías dependientes de Tie2 de angiogénesis tumoral podrían existir junto con vías dependientes de KD y, de hecho, pueden operar tanto independientemente (Siemeister G . , et al., 1999 Cáncer Research: 59, 3185-3191) así como en conjunto unas con otras (por ejemplo se reporta que VEGF A y Angl colaboran para inducir angiogénesis y producir vasos maduros no derramantes Thurston, G, et al., 1999 Science: 286, 2511-2514). Es bastante posible que una mezcla de estos procesos angiogenicos exista incluso con un solo tumor. También se ha mostrado que Tie2 juega un papel en la anormalidad vascular llamada malformación venosa (V ) (Mulliken, J. B. & Young, A. E. 1998, Vascular Birthmarks : W. B. Saunders, Philadelphia) . Estos defectos pueden ser ya sea heredados o pueden originarse esporádicamente. Las VMs se encuentran comúnmente en la piel o membranas mucosas pero pueden afectar cualquier órgano. Típicamente aparecen lesiones tales como masas vasculares azuladas a púrpuras y esponjosas compuestas de numerosos canales vasculares dilatados delineados por células endoteliales . Entre las formas heredadas de esta enfermedad el defecto más común aparece ser una mutación en la Tie2 cinasa C2545T en la secuencia de codificación de Tie2 (Calvert, J. T. , et al., 1999 Human Molecular Genetics: 8, 1279-1289), lo cual produce una sustitución de aminoácido R849W en el dominio de cinasa. El análisis de este mutante de Tie2 indica que es activado constitutivamente incluso en ausencia del ligando (Vikkula, M., et al., 1996 Cell: 87,1181-1190). La sobreregulación de la expresión de Tie2 también se ha encontrado dentro del paño sinovial vascular de articulaciones artríticas en humanos, lo cual es consistente con el papel de una neovascularización inadecuada. Estos ejemplos proporcionan indicaciones adicionales de que la inhibición de la fosforilación de Tie2 y la subsecuente transducción de señal serían útiles para tratar trastornos y otras ocurrencias de neovascularización inadecuada. Hasta la fecha sólo se conocen en la técnica pocos inhibidores de Tie2. Existe entonces la necesidad de identificar inhibidores de Tie2 adicionales que pudieran explotar el potencial terapéutico completo de inhibir/modular las vías de señalización de tie2. La solicitud copendiente WO03/035065 describe bencimidazoles y análogos que tienen actividad Tie2. La solicitud copendiente WO 03/00194 describe tienopiridinas y tienopirimidinas que son inhibidores de KDR/VEGF y de la familia erbB de proteínas tirosina cinasa tales como EGFR, erbB2 HER3 o HER4 y la solicitud copendiente WO 03/22852 describe derivados de furo y tienopirimidina los cuales son útiles como inhibidores de Tie2 y/o VEGFR2. WO95/10513 y EP 716855 describen benzotiofenos y compuestos relacionados como agonistas de estrégenos . W097/12615 describe derivados de bencimidazoles que son inhibidores de 15-lipooxigenasa . WO00/17202, WO00/17203 y WO 01/72751 describen pirrolopirimidinas las cuales son inhibidoras de actividad serina/treonina y de actividad tirosina cinasa. WO99/62908 y WO00/75145 describen tienopiridinas y tienopirimidinas que son compuestos antiinflamatorios inhibidores de la adhesión celular. WO 00/59449 y WO 01/49688 describen derivados de purina. EP" 1162196 y US 2003/0050320 describen bencimidazoles y sistemas de anillos relacionados los cuales tienen actividad contra el virus de la hepatitis C. JP 2002/105081 describe tienopirimidinas y compuestos relacionados los cuales son inhibidores de TNF alfa. WO 00/59902 describe compuestos de arilsulfonilo los cuales son inhibidores del factor X. US 2002/0091116 y WO 01/19798 describen benzotienilpirazoles que son inhibidores de factor X. Se ha encontrado que ciertos compuestos poseen actividad inhibitoria para la tirosina cinasa receptora Tie2 y en consecuencia tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis patológica tales como cáncer, artritis reumatoide y otras enfermedades en las que una angiogénesis activa es indeseable. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I: Fórmula I en donde : A junto con los átomos de carbono a los cuales está unido forma un anillo heteroarilo de 5 miembros fusionado, en donde el " anillo heteroarilo contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde el anillo de 5 miembros que contiene G está enlazado al anillo formado por A en la posición meta al carbono de cabeza de puente marcado con el signo # en la fórmula I; G se selecciona de 0, S y NR5; Z se selecciona de N y CRS; Q1 se selecciona de arilo y heteroarilo, y en donde Q1 es sustituido opcxonalmente por uno o más sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Cx-6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, alcoxi de Ci_6, alqueniloxi de C2-6, alquiniloxi de C _S/ alquiltio de CX-S, alquilsulfinilo de C-6, alquilsulfsulfonilo de Ci_s, alquilamino de C±.6l dialquilamino de Ci-6, alcoxicarbonilo de Ci_6/ N-alquilcarbamoilo de Cx-g, N, N-dialquilcarbamoilo de Ci_s, alcanoilo de C2-6 alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C2-6, -alquilo de Ci-6-alcanoilamino de C2-s, alquenoilamino de C3_s, -alquilo de Ci-6-alquenoilamino de C3-6, alquinoilamino de C3_s, -alquilo de C!-s-alquinoilamino de C3_6, N-alquilsulf moilo de QL_s, ?,?-dialquilsulfamoilo de Ca-S, alcansulfonilamino de Cn-s, N-alquilo de Ci-6-alcansulfonilamino de Ci-6, 3 -alquilureido de Ci-6, alcoxicarbonilamino de Ci-6 de un grupo de la fórmula: -Xx-R7 en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R8), en donde R8 es hidrógeno o alquilo de Cx-S, y R7 es halógeno-alquilo de Ci_e, hidroxi -alquilo de Ci-6, alcoxi-alquilo de Ci_6, cianoalquilo de Ci_6, aminoalquilo de Ca_s, alquilamino de Ca_e-alquilo de Ci_6 o dialquilamino de (¾_6-alquilo de Ci_s, y de un grupo de la fórmula: -X2-Q2 en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de 0, 5, SO, S02, N(R9) , CO, CH(0R9) , C0N(R9) , N(R9) C0, N (R9) CON (R9) , S02N(R9) , N(R9) S02, C(R9)20, C (R9) 2S y N(R )C(R9) 2, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de Ci_6/ y Q2 es arilo, arilalquilo de Ci-6/ heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_6, heterociclilo o heterociclilalquilo de 0.6, el cual opcionalmente porta 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de trifluorornetilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-a, alquinilo de C2_8, alcoxi de C1-6, alqueniloxi de C2-s, alquiniloxi de C2-s, alquiltio de <¾_6, alquilsulfinilo de Cx.g, alquilsulfonilo de Ci_S/ alquilamino de Ci-S/ dialquilamino de ¾_6/ alcoxicarbonilo de Ci_6, N-alquilcarbamoilo de Ci-6, N, N-dialquilcarbamoilo de C1-6, alcanoilo de C2-s, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C2-6, N-alquilo de Ca_6-alcanoilamino de C2.6/ N-alquilsulfamoilo de Cx_ 6, N^ T-dialquilsulfamoilo de Ci-e, alcansulfonilamino de ??_6 y N-alquilo de C;i._6-alcansulfonilamino de Ci-6, o de un grupo de la fórmula: -X3-R10 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de 0 y NÍR11), en donde R11 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y R10 es halógeno-alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, cianoalquilo de Ci-6, aminoalquilo de Ci-6, alquilamino de Cx.g-alquilo de Ci_6 o dialquilamino de Ci-6-alquilo de Ci-6, y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q2 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, mercapto, carbamoilo, alquilo de Ci_S/ alquenilo de C2_8, alquinilo de C2-8, alcoxi de QL-6, alqueniloxi de C2-s/ alquiniloxi de C2-6, alquiltio de Ca_s, alquilsulfinilo de Ci_s, alquilsulfonilo de CA_6, alquilamino de C1-6/ dialquilamino de Ci_6/ alcoxicarbonilo de Ca-6, N-alquilcarbamoilo de Cx.6, N,N-dialquilcarbamoilo de Ci-6, alcanoilo de C2-s, alcanoiloxi de C2- s, alcanoilamino de C2.s, N-alquilo de Ca_6-alcanoilamino de ¾.e, -alquilsulfamoilo de Ca-6, N, N-dialquilsulfamoilo de is, alcansulfonilamino de x.6 y -alquilo de Ci_e-alcansulfonilamino de Ci-6, R2 se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi, halógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, formilo, alquilamino de ¾-6 y dialquilamino de Ci_6; R3 ¿s independientemente, como se definió para R4 y Rs, siempre y cuando que R3 no sea hidrógeno, y cuando R3 esté unido a un átomo de nitrógeno en A, R3 no sea halógeno; R5 es independientemente como se definió para R4 y R6, siempre que R5 no sea halógeno; R4 y R6 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de Ci_ s, alquenilo de C2-B, alquinilo de C2-8i alcoxi de Ci-S/ alqueniloxi de C2-s, alquiniloxi de C2-s, alquiltio de Cx_6/ alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci_6, alquilamino de Ca_6, dialquilamino de QL-6, alcoxicarbonilo de Ci_6, N-alquilcarbamoilo de CX- L N, N-dialquilcarbamoilo de Ci_s, alcanoilo de C2-s, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C2.6, N-alquilo de Ci_s-alcanoilamino de C2-s, N-alquilsulfamoilo de Cx-s, ?,?-dialquilsulfamoilo de Ci_6, alcansulfonilamino de Ci_6 y N-alquilo de Ci-6-alcansulfonilamino de C1-6, o de ' un grupo de la fórmula: Q4-X5-en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, S02N(R12), N(R12)S02, OC(R12)2, SC(R1 )2 y N (R12) C (R12) 2; en donde R12 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y Q4 es arilo, arilalquilo de QL-6, cicloalquilo de C3_ii, cicloalquilo de C3-n-alquilo de Ci-6/ cicloalqueñilo de C3_ii, cicloalquenilo de C3-u-alquilo de Ci-6, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_6/ heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci_6, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alguileno de C2-e dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R6 son separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R13), CO, CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO; S02N(R13), N(R13)S02, CH=CH y C=C en donde R13 es hidrógeno o alquilo de Ci_6; y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC-=C- dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o Re porta opcionalmente en la posición terminal CH2= o HC= un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de Ci_6, N-alquilcarbamoilo de Ci-S, ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci_6, aminoalquilo de C1-6, alquilamino de d-6-alquilo de C1-6 y dialquilamino de Ci_6-alquilo de Ci_6 o de un grupo de la fórmula : Q5-Xe-en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R1 )C0, en donde R14 es hidrógeno o alquilo de Ci_G, y Q5 es arilo, arilalquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-n, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_6, heterociclilo o heterociclilalquilo de d-s; y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R6 porta opcionalmente sobre cada grupo CH2 o C¾ mencionado uno o más sustituyentes halógeno o alquilo de Ci_s o un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de Ci_6, alquiltio de Ci-6, alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci_6, alquilamino de Ci_6, dialquilamino de Ca.6, alcoxicarbonilo de Ci-6, N-alquilcarbamoilo de Ci-6, ?,?-dialquilcarbamoilo de C1-6, alcanoilo de C2-e , alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C2_6/ N-alquilo de Ci-6-alcanoilamino de C2-6, -alquilsulfamoilo de ^. s, ?,?-dialquilsulfamoilo de <¾_6, alcansulfonilamino de Ca_6 y N-alquilo de Cx_6-alcansulfonilamino de ¾_e, alcoxicarbonilamino de Ci-6, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino de C1-6, dialquilaminosulfonilamino de Ci-6, o de un grupo de la fórmula: -X7-Qs en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02/ N( 15), CO, CH(OR15) , CON(R15), N(Rls)CO, S02N(R1S) , N(R15)S02, C(R15)2°, C(R15)2S y N(R15)C(R15)2, en donde R15 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y Q6 es arilo, arilalquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-11, cicloalquilo de C3_n-alquilo de Ci_e, cicloalquenilo de C3-11, cicloalquenilo de C3_xi-alquilo de Ci_6, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_s, heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci_6, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dentro de un sustituyente en R3, R4, R5 o Rs porta opcionalmente 1 o más susti uyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci-6, alguenilo de C2-a, alquinilo de C2_8, alcoxi de C1-6, alqueniloxi de C2s, alquiniloxi de C2-6, alquiltio de Ci_6, alquilsulfinilo de Cx.6, alquilsulfonilo de 0.5? alquilamino de Ca-s, dialquilamino de Ci-ß? alcoxicarbonilo de Ci-6, N-alquilcarbamoilo de Ci-6, N, N-dialquilcarbamoilo de <¾.6, alcanoilo de C2_É, alcanoiloxi de C -&, alcanoilamino de C2-6, N-alquilo de Cx-g-alcanoilamino de C2-e> N-alquilsulfamoilo de (¾.. 5, M,N-dialquilsulfamoilo de Ci_6, alcansulfonilamino de Ci_6 y -alquilo de Ci-5-alcansulfonilamino de Ci_6, de un grupo de la fórmula: -Xa -R16 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de Ci_6í y R16 es halógeno-alquilo de Ca_6, hidroxialquilo de C -6f alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci-6, cianoalquilo de Ci_6, aminoalquilo de Ci_6, alquilamino de Ci-g-alquilo de Ci_6, dialquilamino de Ci_6-alquilo de Ci-6, alcanoilamino de C2-6-alquilo de Cx-e o alcoxicarbonilamino de Ci-6-alquilo de C1-s y de un grupo de la fórmula: -X9-Q7 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02( N(R18) , CO, CH(OR18) , CON(R18) , N(R18)CO, S02N(R18) , N(R18)S02, C(R18)20, C(R18)2S y N (R18) C (R18) 2, en donde R18 es hidrógeno 0 alquilo de Ci_6, y Q7 es arilo, arilalquilo de Ca-S/ cicloalquilo de C3-u, cicloalquilo de C3_ii-alquilo de Cx.6l cicloalquenilo de C3_u, cicloalquenilo de C3-H-alquilo de C -6, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ca_6, heterociclilo o heterociclilalquilo de Cx-e el cual porta opcionalraente uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de alquenilo de C2-a, alquinilo de C2- 8, alcoxi de Ci-S , alqueniloxi de C2-s, alquiniloxi de C -6 , alquil io de Ci-6 / alquilsulfinilo de Ci-e , alquilsulfonilo de 0?_6/ alquilamino de Ci_6 , dialquilamino de alcoxicarbonilo de Ci_6, N-alquilcarbamoilo de Ci_6, ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci-6, alcanoilo de C2.6 , alcanoiloxi de C2-6 , alcanoilamino de C2- 6, N-alquilo de Ci_6-alcanoilamino de C2_6/ -alquilsulfamoilo de Ci_6, N, N-dialquilsulfamoilo de Ci-S , alcansulfonilamino de Ca_s y N-alquilo de Ci-6-alcansulfonilamino de Ca-S , o cuando G es NR5, R4 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 6 6 miembros fusionado, y en donde el anillo de 5 ó 6 miembros fusionado porta opcionalmente uno o más sustituyentes como los definidos para R4, y cualquier anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros fusionado formado de esta manera porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y én donde cualquier grupo heterociclilo dentro de cualquier sustituyente R3, R4, R5 o Rs porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; m es 0, 1 ó 2 , y en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I: Fórmula I en donde : A junto con los átomos de carbono al cual está unido forma un anillo heteroarilo de 5 miembros fusionado, en donde el anillo heteroarilo contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde el anillo de 5 miembros que contiene G está enlazado al anillo formado por A en la posición meta al carbono de cabeza de puente marcado con # en la fórmula I G se selecciona de O, S y NR5; Z se selecciona de N y CR6,- Q1 se selecciona de arilo y heteroarilo, y en donde Q1 es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, araino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2.B, alquinilo de C2-a, alcoxi de C1-6, i alqueniloxi de C2_s, alquiniloxi de C2-e, alquiltio de Ci_6, alquilsulfinilo de Ci-S, alquilsulfonilo de Ci_6, alquilamino de Ci-6 , dialquilamino de Ci-6, alcoxicarbonilo de Ci_6, -alquilcarbamoilo de Ci_Si ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci_6, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C2-6; N-alquilo de Ci-g-alcanoilamino de C2.6, N-alquilsulfamoilo de C±. 6, N,N-.dialquilsulfamoilo de Ci_6, alcansulfonilamino de C1-6 y N-alquilo de Ci-g-alcansulfonilamino de Ca_g, de un grupo de la fórmula : -X^R en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R8) , en donde R8 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y R7 es halogenoalquilo de Ci-s, · hidroxialquilo de ¾_6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci_6, cianoalquilo de Cx-6t aminoalquilo de Ci_s, alquilamino de C _6-alquilo de Ci_6 o dialquilamino de Ci_6-alquilo de Ci-e, Y de un grupo de la fórmula: -X2-Q2 en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, ' N(R9), CO, CH(OR9), CON(R9), N(R9)CO, N (R9) CON (R9) , S02N(R9), N(R9)S02, C(R9)2°, C(R9)2S y N(R9)C(R9)2, en donde R9 es hidrógeno ó alquilo de Ci_6, y Q2 es arilo, arilalquilo de Ci-6, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_6, heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci_6 el cual porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Q e , alquenilo de C2-B, alquinilo de C2_8 , alcoxi de Ci-6 , alqueniloxi de C2-e , alquiniloxi de C2-s, alquiltio de Ci-6 , alquilsulfinilo de Ci-6 < alquilsulfonilo de 0?_e , alquilamino de Ci-6, dialquilamino de Ci_6 , alcoxicarbonilo de ?^, N-alquilcarbamoilo de Ci_G , N, N-dialquilcarbamoilo de C1-6, alcanoilo de C2-6/ alcanoiloxi de C2-S, alcanoilamino de C2-6, N-alquilo de Ca_6-alcanoilamino de C2-6, N-alquilsulfamoilo de Ci_ 6 , N^ -dialquilsulfamoilo de Ci-S , alcansulfonilamino de C1-e y -alquilo de Ca-6-alcansulfonilamino de Ci_6 / o de un grupo de la fórmula: -X3-R10 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R1:L) , en donde R11 es hidrógeno o alquilo de CX.6L y R10 es halógeno-alquilo de ¾_6, hidroxialquilo de ¾-6, alcoxi de Cx-g-alquilo de Cx-6, cianoalquilo de Ca-6, aminoalquilo de Cx_6, alquilamino de Ci_s-alquilo de Ci_6 o dialquilamino de Ci-6-alquilo de Ci_6 , y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q2 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo ; R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorométilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, mercapto, carbamoilo, alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2-8 , alquinilo de C2.8 , alcoxi de Ci-6 , alqueniloxi de C2_s , alquiniloxi de C2_6, alquiltio de CX-6, alquilsulfinilo de Ci-6, alguilsulfonilo de Cx-6l alquilamino de C^6, dialquilamino de Ci_6# alcoxicarbonilo de Ci-6, N-alquilcarbamoilo de Ci_6/ N,N-dialquilcarbamoilo de Ci_6, alcanoilo de C2-s, alcanoiloxi de C2_ s, alcanoilamino de C2-e, N-alquilo de Ci_s-alcanoilamino de C2-6, N-alquilsulfamoilo de Ci_5, ?,?-dialquilsulfamoilo de Ci_6, alcansulfonilamino de Ci_6 y N-alquilo de Ci_6-alcansulfonilamino de Ci_6, 2 se selecciona de hirogeno, amino, hidroxi, halógeno, alquilo de Ci_s, alcoxi de Ci_s, alquilamino de Ci-6 y dialquilamino de Ci_6; R3 es independientemente como se definió para R4 y R6, siempre que R3 no sea hidrógeno, y cuando R3 esté unido a un átomo de nitrógeno en A, R3 no sea halógeno; R5 es independientemente como se definió para R4 y R6, siempre y cuando R5 no sea halógeno; R4 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluoro etilo, trifluorometoxi, ciano, isociano, nitro, idroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, sulf moilo, alquilo de Ca. s, alquenilo de C2-a, alquinilo de C2-8i alcoxi de C .6, alqueniloxi de C2-&, alquiniloxi de C2-6, alquiltio de Ci_6, alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfonilo de ¾_6, alquilamino de Ci_s, dialquilamino de Ci_s, alcoxicarbonilo de CX-6, -alquilcarbamoilo de x.e, ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci-6, alcanoilo de C2-s, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C2-5, N-alq ilo de Ci-e-alcanoilamino de C2-s, N-alqúilsulfamoilo de 0?- 6/ ,N-dialquilsulfamoilo de <¾._6/ alcansulfonilamino de C^.Q y N-alquilo de Ci_6-alcansulfonilamino de Ci-6, o de un grupo de la fórmula : Q4-X5-en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, S02, N(R12) , CO, CH(0R12), C0N(R12) , N(R12)C0, S02N(R12) , N(R12)S02; 0C(R12)2, SC(R12)2 y N (R12) C (R12) 2 , en donde R12 es hidrógeno o alquilo de Cx-S, y Q4 es arilo, arilalquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de ¾_6, cicloalquenilo de C3_7, cicloalquenilo de C3.7-alquilo de Ci-6, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_s, heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci-6, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de C2-6 dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R6 se separan opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de 0, S, SO, S02, N(R13) , CO, CH(0R13), C0N(R13) , N(R13)C0, S02N(R13) , N(R13)S02, CH=CH y C=C en donde R13 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC=C- dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R6 porta opcionalmente en la posición terminal CH2= o HC= un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de Ci_6, N-alquilcarbamoilo de 0?.5, N, N-dialquilcarbamoilo de Ci_s, aminoalquilo de Ca_6, alquilamino de Ci-6-alquilo de Ci-g y dialquilamino de Cx.g-alquilo de Ci_s o de un grupo de la fórmul : Q5-X6-en donde Xs es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R14)C0, en donde R14 es hidrógeno o alquilo de Ci-6, Y Q5 es arilo, arilalquilo de Cx-6, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci-6/ heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci-6/ y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o Re porta opcionalmente sobre cada uno de los grupos C¾ o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo de 0?_5 o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_e, alquenilo de C2-8/ alquinilo de C2-8, alcoxi de Ca.6/ alqueniloxi de C2-s, alquiniloxi de C2-6/ alquiltio de Ci_s, alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci-S, alquilamino de Ca.s, dialquilamino de Ci-S, alcoxicarbonilo de Cx-6, N-alquilcarbamoilo de QL-6, N,N-dialquilcarbamoilo de Ci_6/ alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2_ s, alcanoilamino de C2-6/ -alguilo de Ci-6-alcanoilamino de C2_6, N-alquilsulfamoilo de Ci_s, ^N-dialquilsulfamoilo de Ci-6, alcansulfonilamino de Ci_6 y -alquilo de Ci_6-alcansulfonilamino de Ci-g, o de un grupo de la fórmula: -X7-Q6 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R15) , CO, CH(OR15) , ' COM(R15) , N(R15)CO, S02M(R15) , N(R15)S02, C(R15)20, y N(R15)C(R15)2, en donde es hidrógeno o alquilo de Ci_6 y Qs es arilo, arilalquilo de Ci_s , cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de 01-6, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenilo de C3~7-alquilo de Ci_6 , heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_6 , heterociclilo o heterociclilalquilo de Cx.s, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo con un sustituyente en R3, R4, Rs o Rs porta opcionalmente 1 o más susti uyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-8/ alquinilo de C2-e, alcoxi de Ci_6 , 'alqueniloxi de C2-e, alquiniloxi de C2-6, alquiltio de Ci_6 , alquilsulfinilo de Ci_s , alquilsulfonilo de Ci_6 , alquilamino de Ci-6, dialquilamino de C1- e , alcoxicarbonilo de Ci_S / - alquilcarbamoilo de Ci_6 , ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci_6 , alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C2_s, N- alquilo de Ci-6-alcanoilamino de C2-6, N-alquilsulfamoilo de CX- s, ?,?-dialquilsulfamoilo de Ci_6 / alcansulfonilamino de Ci_6 y N-alquilo de C!-6-alcansulfonilamino de C1-6, de un grupo de la fórmula : -X8-R16 en donde Xs es un enlace directo o se selecciona de O y N (R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de C -6, y R16 es halógeno-alquilo de Ci_s, hidroxialquilo de CA_6, alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-6, cianoalquilo de Ci_6( aminoalquilo de Ci_6, alquilamino de Ci-g-alquilo de Ci-6, dialquilamino de Ci-6-alquilo de Ci_6, alcanoilamino de C2_s, alquilo de Ci_s o alcoxicarbonilamino de Cx-6-alquilo de Ca_6 y de un grupo de la fórmula: -X9-Q7 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R18), CO, CH(OR18), CON(R18) , N(R18)CÓ, S02N(R18) , N(R18)S02, C(R18)2°, C(R18)2S y N (R18) C (R18) 2, en donde R18 es hidrógeno o alquilo de Cx_6, y Q7 es arilo, arilalquilo de Ci-s, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo ¦ de C3_7-alquilo de Ci-S, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenilo de C3,7-alquilo de ??.5, heteroarilo, heteroarilalquilo de <¾._6, heterociclilo o heterociclilalquilo de ¾_e el cual porta opcionalmente uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ca_s, alquenilo de C2-8 alquinilo de C2. a, alcoxi de Ci_s, alqueniloxi de C2-6/ alquiniloxi de C2-e, alquiltio de CA_6, alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci_6, alquilamino de Ci_6, dialquilamino de Ci-6, alcoxicarbonilo de L-6; -alquilcarbamoilo de Ca_6, ?,?-dialquilcarbamoilo de CA-6, alcanóilo de C2-e, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C2-e, -alquilo de Ci-S-alcanoilamino de C2-6, N-alquilsulfamoilo de -e, ?,?-dialquilsulfamoilo de Ci-6, alcansulfonilamino de Ci_6 y -alquilo de Ci-6-alcansulfonilamino de C¡-.-e , o cuando G es NRS, R4 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros fusionado, y en donde el anillo de 5 ó 6 miembros fusionado porta opcxonalmente 1 o más sustituyentes como los definidos para R4, y cualquier anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros fusionado formado de esta manera porta opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo o tioxo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de cualquier sustituyente R3, R4, R5 o R6 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; m es 0 , 1 ó 2 , y en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta descripción el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y ter-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta únicamente, las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente.
Una convención análoga aplica a las demás formas y a los demás términos genéricos, por ejemplo alcoxi de Cx-6 incluye metoxi, etoxi, alquilamino de <¾_6 incluye metilamino y etilamino y dialquilamino de Ci_6 incluye dimetilamino y dietilamino. Se debe entender que, toda vez que ciertos compuestos de la fórmula I definidos arriba pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de estas formas activas o racémicas ópticamente que posean la actividad mencionada arriba. La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por la resolución de una forma racémica. En forma similar, la actividad mencionada arriba puede ser evaluada usando técnicas de laboratorio estándares referidas más adelante en la presente.
Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos arriba incluyen aquellos descritos abajo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Q1 a Q7) cuando éste es arilo o para el grupo arilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, fenilo o naftilo, de preferencia fenilo . Un valor adecuado para cualquiera de los grupos WQ" (Q4, Q6 o "Q7) cuando éste es cicloalquilo de C3-11 o para el grupo cicloalquilo de C3-X1 dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, cicopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o b cilo [2.2.1] heptilo y un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Q4, Q6 o Q7) cuando éste es cicloalquenilo de C3.u o para el grupo cicloalquenilo de C3_n dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo exenilo o cicloheptenilo . Se entenderá que estos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden ser monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos y pueden ser puenteados y/o espiro. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Q1, Q2 o Q4 a Q7) cuando éste es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 6 6 miembros aromático a menos que se especifique lo contrario, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, los cuales pueden, a menos que se especifique lo contrario ser enlazados por carbono o nitrógeno. De preferencia, heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático con hasta cinco heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, los cuales pueden, a menos que se especifique lo contrario, ser enlazados por carbono o nitrógeno. Los anillos heteroarilo adecuados incluyen, por ejemplo, furilo, pirrolilo, " tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3, 5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoguinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo . De preferencia furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1 , 3 , 5-triazenilo . Un valor adecuado para el anillo heteroarilo de 5 miembros fusionado formado por A junto con los átomos de carbono a los cuales éste está unido incluye por ejemplo furo, pirrólo, tiofeno, oxazolo, imidazolo o trazólo. Como será claro el anillo formado por A está fusionado al anillo de piridina/pirimidina en la fórmula I para formar un sistema de anillo heteroarilo 6 , 5-bicíclico fusionado, por ejemplo [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidinilo, [1,3] oxazolo [5,4-d] pirimidinilo, 9H-purinilo, 7H-purinilo, furo [3,2-d] pirimidinilo, furo [2 , 3-d] pirimidinilo, tieno [3,2-d] pirimidinilo o tieno [2 , 3-d] pirimidinilo . El anillo fusionado formado por A porta opcionalmente uno o más sustituyentes representados por R3 los cuales pueden estar presentes en un átomo de carbono de anillo o en un átomo de nitrógeno de anillo, (siempre y cuando el nitrógeno no sea cuaternizado de esta manera) .
Un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Q2 a Q7) cuando éste es ' heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente saturado y no aromático el cual puede ser puenteado y/o espiro con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, los cuales pueden ser, a menos que se especifique lo contrario, enlazados por carbono o nitrógeno, en donde un átomo de anillo de azufre puede ser oxidado para formar los S-óxidos. De preferencia, un heterociclilo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente saturado y no aromático con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, los cuales pueden ser, a menos que se especifique lo contrario, enlazados por carbono o nitrógeno, en donde un átomo de azufre de anillo puede ser oxidado para formar los S-óxidos. Los heterociclilos adecuados incluyen, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2 , 3 -dihidro-1 , 3-tiazolilo, 1, 3-tiazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo (perhidro-1 , 4-tiazinilo) , (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octilo) , (7-oxa-3-azabiciclo"[3.1.1] heptilo) , perhidroazepinilo, perhidrooxazepinilo, tetrahidro-1 , 4-tiazinilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1, 1-dioxotetrahidro-l, 4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, de preferencia tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1 , l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo, muy preferiblemente tetrahidrofuran-3 -ilo, tetrahidropiran-4 -ilo, pirrolidin-3 -ilo, morfolino, 1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo o piperazin-l-ilo . Un valor adecuado para este grupo que porta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2 , 5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo . Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando éste es heteroarilalquilo de Ci-6, es por ejemplo, heteroarilmetilo, 2- eteroariletilo y 3 -heteroarilpropilo . La invención comprende valores adecuados correspondientes para los grupos "Q" cuando, por ejemplo, en lugar de un grupo heteroarilalquilo de está presente un grupo arilalquilo de CXs (tal como fenilalquilo de Cx-6 por ejemplo bencilo o feniletilo) , ciclalquiló de C3_7-alquilo de C-e, cicloalquenilo de C3.7-alquilo de ¾_6 o heterociclilalquilo de C1-6. Un valor adecuado cuando G es NR5 y R4 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros fusionado, incluye por ejemplo los derivados divalentes de los anillos heteroarilo y heterociclilo de 5 y 6 miembros mencionados anteriormente en la presente para los grupos "Q" que contengan al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, tiazolo, isotiazolo, 1, 3-tiazolidino, pirrolidino, pirrolino, oxazolo, isoxazolo, pirazolino, piridino, pirimidino o piridazino. Como se entenderá el anillo formado por R4 y R5 está fusionado al anillo que contiene G en la fórmula I para formar una estructura de anillo bicíclico 5,5 ó 5,6, a manera de ejemplo R4 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar, por ejemplo, un anillo biciclico fusionado imidazo [2 , 1-jb] [1, 3] tiazolilo, 2 , 3-dihidroimidazo [2 , 1-Jb] [1 , 3] tiazolilo o un anillo bicíclico fusionado imidazo [1,2-aj iridinilo. Para evitar cualquier duda no hay sustituyentes marcados X4 o Q3 incluidos en esta descripción. Los valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R1 a R18) , o para varios grupos dentro de un sustituyente R1 a R6, o para varios grupos dentro de Q1 son: para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alquilo de Cx.6 : metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo; para alquenilo de C2-e: vinilo, isopropenilo, alilo y but-2-enilo; para alquinilo de C2_8 = etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo; para alcoxi de Ci-6: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y bu oxi ; para alqueniloxi de C2-s: viniloxi y aliloxi; para alquiniloxi de C2-e : etiniloxi y 2 -propiniloxi ,- para alquiltio de Ci_6: metiltio, etiltio y propiltio para alquilsulfinilo de Ci_s : metilsulfin lo y etilsulfinilo; para alquilsulfonilo de Ci_6 : raetilsulfonilo y etilsulfonilo; para alquilamino de ^6: metilamino, etilamino, propilainino, isopropilamino, y butilamino; para dialquilaraino de C1-6: dietilamino, -etil-N-metilamino y diisopropilamino; para alcoxicarbonilo de C1-6 : metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo ; para -alquilcarbamoilo de i_£: -metilcarbamoilo, -etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo ; para ?,?-dialquilcarbamoilo de ?,?-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N,M-dietilcarbámoilo; para alcanoilo de C2.6: acetilo y propionilo; para alcanoiloxi de C2-e- acetoxi y pro ioniloxi ; para alcanoilamino de C2-6= acetamido y propionamido; para N-alquilo de Ci-6_alcanoilamino de C N- i metilacetamido y N-metilpropionamido ; para N-alquilsulfamoilo de Ci_6 : N-rnetilsulfamoilo y N-etilsulfamoilo; para N, -dialquilsulfamoilo de Ci_6 : N,N-dimetilsulfamoilo ; para alcansulfonilamino de ¾_ß : metansulfonilamino y etansulfoni1amino ; para N-alquilo de Ci_6-alcansulfonilamino de Ca_e: N-etilmetansulfonilamino y N-metiletansulfonilamino; para alquenoilamino de C3-6 : acrilamido, metacrilamido y crotonamido ; para N-alquilo de Ca-s-alquenoilamino de C3_6: -metilacrilamido y N-metilcrotonamido; para alquinoilamino de 03-e: propiolamido; para N-alquilo de Ci_s-alquinoilamino de C3_6: N-metilpropiolamido; para aminoalquilo de Ci_6 : aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquilamino de Ci-g-algu lo de Ci-6: metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-etilaminopropilo; para dialquilamino de Cx_6-alquilo de Ci-6: dimetilaminometilo, dietilaminometilo y 3-dimetilaminopropilo; para halógeno-alquilo de C1-6 : clorometilo, 2-cloroetilo, 1-cloroetilo y 3-cloropropilo; para hidroxialquilo de Ci-6: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; para alcoxi de Ci.g-alquilo de ¾_s: metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo; para cianoalquilo de Ci_6: clanometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo y 3-cianopropilo; para alquiltio de Ca.g-alquilo de Ci_6: metiltiometilo, etiltiometilo, 2 -metiltioetilo, 1-metiltioetilo y 3-metiltiopropilo; para alquilsulfinilo de Ci_6-alquilo de Ci_6: metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, 2-metilsulfiniletilo, 1-metilsulfiniletilo y 3-metilsulfinilpropilo; para alquilsulfonilo de Ci_e-alquilo de Ci_6 : metilsulfonilmetilo,' etisulfonilmetilo, 2-metilsulfoniletilo, 1-metilsulfoniletilo y 3-metilsulfonilpropilo; para alcanoilamino de C2-6-alquilo de Ci_6 : acetamidometilo, propionamidometilo y 2-acetamidoetilo; y para alcoxicarbonilamino de Cx-6-alquilo de ¾-6 : metoxicarbónilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo, ter-butoxicarbonilaminometilo y 2-metoxicarbonílaminoetilo. Cuando, como se definió anteriormente en la presente. un grupo R6 forma un grupo de la fórmula Q4-X5- y, por ejemplo, X5 es un grupo de enlace OC(R12)2/ es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo de enlace 0C(R12)2 el que está unido al anillo de piridina y el ¦ átomo de oxígeno está unido al grupo Q . En forma similar, cuando, por ejemplo un grupo CH3 dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o Rs porta un grupo de la fórmula -X7-Q6 y, por ejemplo, X7 es un grupo de enlace C(R15)20, es el átomo de carbono y no el átomo de oxígeno, del grupo de enlace C(R15)20 el que está unido al grupo CH3 y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q6. Como se definió anteriormente en la presente, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de C2-6 dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R6 pueden ser separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R13) o C=C. Por ejemplo, la inserción de un grupo C=C en la cadena etileno dentro de un grupo 2-morfolinoetoxi da origen a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena etileno dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da origen a, por ejemplo, un grupo 2- (2-metoxiacetamido) etoxi . Cuando, como se definió anteriormente en la presente, cualquier grupo CH2CH-_ o HC=C dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o Rs porta opcionalmente en la posición terminal CH2= o HC= un sustituyente tal como un grupo de la fórmula Q5-X6- en donde X6 es, por ejemplo, NHCO y Q5 es un grupo heterociclilalquilo de Ci-6/ los sustituyentes R3, R4, R5 o R6 adecuados formados de esta manera incluyen, por ejemplo, grupos N- [heterociclil-(alquilo de Ci-6) 1 carbamoilvinilo tales como N- (2-pirrolidin-l-iletil) carbamoilvinilo o N- [heterociclil- (alquilo de ¾. 6) ] carbamoiletinilo grupos tales como M- (2 -pirrolidin-1-iletil ) carbamoiletinilo . Cuando, como se definió anteriormente en la presente, cualquier grupo C¾ o CH3 dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R5 porta opcionalmente sobre cada grupo CH2 o C¾ mencionado uno o más sustituyentes halógeno o alquilo de Ci_6, éstos son adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes halógeno o alquilo de Ci_6 presentes en cada uno de los grupos C¾ y son adecuadamente 1, 2 ó 3 de estos sustituyentes presentes en cada uno de los grupos C¾ . Cuando, como se definió anteriormente, cualquier grupo C¾ o C¾ dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R6 porta opcionalmente sobre cada uno de los grupos CH2 o CH3 un sustituyente como el definido anteriormente en la presente, los sustituyentes adecuados formados de esta manera incluyen, por ejemplo, grupos heterociclilalcoxi de Ci_6 sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi~3-piperidinopropoxi y 2 -hidroxi-3 -morfolinopropoxi , grupos aminoalcoxi de C2-e sustituidos con hidroxi -tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi , grupos alquilamino de Ci_s-alcoxi de C2-s sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi , grupos dialquilamxno de (½.. 6-alcoxi de C2-6 sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos heterciclilalquilamino de Ci-g sustituidos con hidroxi tales como 2 -hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2 -hidroxi-3 -morfolinopropilamino, grupos aminoalquilo de C2-e sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquilamino de Ci_6-alquilamino de C2_6 sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos dialquilamino de C1-6-alquilamino de C2_s sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, grupos alcoxi de ¾_6 sustituidos con hidroxi tales como 2 -hidroxietoxi , grupos alcoxi de Ci_6 sustituidos con alcoxi de Ci-s tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos alcoxi de Ci-6 sustituidos con alquilsulfonilo de Ci_6 tales como 2-metilsulfoniletoxi y grupos alquilamino de C2-s-alquilo de C1-s sustituidos con heterociclilo tales como 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-l-iletilaminometilo y 3 -morfolinopropilaminometilo .
Cuando, como se definió anteriormente en la presente, cualquier grupo cicloalquilo o cicloalquenilo dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o Rs porta opcionalmente uno o más sustituyentes como los definidos anteriormente en la presente, el sustituyente puede estar presente en cualquier grupo CH2 o CH dentro' del grupo cicloalquilo o cicloalquenilo. Los sustituyentes adecuados formados de esta manera incluyen, por ejemplo, grupos cicloalquilo de C3-7 sustituidos con hidroxi tales como 1-hidroxiciclohex-l-ilo o 1-hidroxicicloprop-l-ilo, grupos alquilo de Ca_6cicloalquilo de C3-7 tales como 2- (1-hidroxiciclohex-l-il) etilo, 2- (l-hidroxiciclohex-4-il) etilo, 3- (1-hidroxiciclohex-l-il) ropilo o 3- (1-hidroxiciclopent-l-il) propilo, o grupos cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci_6 tales como 2- (1-hidroxiciclohex-l-il) etoxi o 3- (1-hidroxiclohex-l-il) propoxi . Para evitar cualquier duda se debe entender que cuando como se definió anteriormente en la presente, el anillo que contiene G está enlazado al anillo formado por A en la posición meta al carbono de puente de cabeza marcado con # en la fórmula I, la posición meta se refiere al segundo átomo en el anillo formado por A cuando se mueve alrededor del anillo A en la dirección levógira desde el carbono de cabeza de puente marcado # hacia el átomo de carbono de cabeza de puente adyacente al átomo de carbono que porta R1. A manera de ejemplo, cuando A junto con los átomos de carbono a los cuales está unido forma un anillo tieno, el anillo que contiene G está unido a la porción tieno del anillo en el átomo de carbono marcado "2" como se muestra a continuación: Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal acida de adición de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo una sal ácida de adición con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula I la cual sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal alcalina o de metal alcalinotérreo tal como una sal calcio o magnesio, o una sal amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los compuestos nuevos de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique lo contrario, cada uno de R1, R2 , R3, R4, R5, R6, G, Z y Q1 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente o en los párrafos (a) a (ggg) : (a) A se selecciona de -CH=C*-0-, -0-C*=CH-, -CH=C*-S-, -S-C*=CH-, -CH=C*-NH-, - H-C*=CH-, -N=C*-NH-, -NH-C*=N-, -O-C*=N-, -N=C*-0-7 -S-C*=N- y -N=C*-S- en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I , y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible (siempre y cuando el 'nitrógeno no sea cuaternizado de esta manera) por R3, en donde R3 es como se definió anteriormente en la presente ; (b) A se selecciona de -CH=C*-0-, -0-C*=CH-, -CH=C*-S-; -S-C*=CH-, -NH-C*=CH-, -N=C*-NH-, -NH-C*=N-, -0-C*=N-, -N=C*-0-, -S-C*=N- y -N=C*-S- en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible (siempre y cuando el nitrógeno no sea cuaternizado de esta manera) por R3, en donde R3 es como se definió anteriormente en la presente; (c) A se selecciona de -CH=C*-0-, -CH=C*-S-, -CH=C*-NH-, -N=C*- H-, -N=C*-0- y -N=C*-S, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, y en donde A es sustituido opcionalmente en un grupo -NH- por un sustituyente representado por R3, en donde R3 es como se definió anteriormente en la presente; (d) A se selecciona de -CH=C*-0-, -CH=C*-S-, -S-C*=CH-, -CH=C*-NH-f -N=C*-NH-, -N=C*-0- y -N=C*-S-, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I; (e) A se selecciona de -CH=C*-S-, -S-C*=CH-, -N=C*-S-, -S-C*=N-, -CH=C*-0-, -0-C*=CH-, -NH-C*=N- y -N=C*- H-, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo qué contiene G en la fórmula I ; y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier grupo CH o NH por R3, en donde R3 es como se definió anteriormente en la presente; (f) A se selecciona de -CH=C*-S-, -S-C*=CH-, -N=C*-S-, -S-C*=N-, -CH=C*-0-, -0-C*=CH-, -NH-C*=N- y -N=C*-NH- en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, y en donde A es sustituido opcionalmente en un grupo NH por R3, en donde R3 es como se definió anteriormente en la presente; (g) A se selecciona de -CH=C*-S-, -N=C*-NH- y -N=C*-S-, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I; y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier grupo NH por R3, en donde R3 es como se definió anteriormente en la presente; (h) A se selecciona de -CH=C*-0- y -0-C*-CH-, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I; (i) el anillo heteroaromático 6,5-bicílico fusionado formado por A junto con el anillo de piridina/pirimidina al cual está unido es un grupo de la fórmula: en donde R1, R2 y Z son como se definió anteriormente en la presente, X sé selecciona de CH y N, Y se selecciona de 0, S y -NH, y en donde cualquier grupo CH, NH representado por X o Y porta opcionalmente un sustituyente R3 como el definido anteriormente en la presente; i (j) Z es N; . (k) Z es CRS en donde R6 es como se definió anteriormente en la presente; (1) R1 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, mercapto, carbamoilo, alquilo de Cx.6l alquenilo de C2-8/ alguinilo de C2-8, alcoxi de Ci_6, alquiltio de Ci-6, alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfonilo de C-¡_.6, alquilamino de Ci_6 y N-alquilcarbamoilo de Ci-6; (m) R1 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6 alquiltio de Ci_s, alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfonilo de <¾_6 y alquilamino de Ci_s; (n) R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de C±-3, alcoxi de Ci_3, alquiltio de Ci_3 y alquilamino de C1-3; (o) R1 se selecciona de amino, mercapto, alquiltio de Ci_3 y alquilamino de Ci_3; (p) R1 se selecciona de hidrógeno, amino, mercapto, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, métilamino y etilamino; (q) R1 se selecciona de hidrógeno, amino y métilamino ; (r) R1 es hidrógeno; (s) R1 es amino; (t) 2 se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi, i alquilo de C3..3 , alcoxi de Ci_3 , alquilamino de C1-3 y dialquilamino de Ci_3; (u) R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Cx.2; (v) R2 es hidrógeno; (w) R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de Ci_3, alcoxi de C1-3 ,. alquiltio de Ci_3 y alquilamino de Ci_3, y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de ¾_3; (x) R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de C1-3, alcoxi de Ca_3, alquiltio de Ci_3 y alquilamino de C1-3 y R2 es hidrógeno ,- (y) R1 se selecciona de hidrógeno, mercapto, metiltio, amino y metilamino, y R2 es hidrógeno; (x) R1 se selecciona de amino, metilamino y metiltio y R2 es hidrógeno; (y) G es NR5,- (z) G se selecciona de O y S; (aa)- Q1 se selecciona de fenilo, naftilo y tienilo el cual es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-8 , alquinilo de C2-8 , alcoxi de Ci-g, alqueniloxi de C2-s/ alquiniloxi de C2-s, alquiltio de Ci_6, alguilsulfinilo de C .6r alquilsulfonilo de Ci_6, alquilamino de Ci_6, dialquilamino de Ci-s, alcoxicarbonilo de Ci-s, N-alquilcarbamoilo de Ci_6 / N,N-dialquilcarbamoilo de Ci_6, alcanoilo de C2-s, alcanoiloxi de C2-s, alcanoilamino de C2-6, N-alquilo de Ci-s-alcanoilamino de C2-6, alquenoilamino de C3-s, alquinoilamino de C3.e, N-alquilo de Ci_ 6-alquinoilamino de C3_s, N-alquilsulfamoilo de Ci-6, N-dialquilsulfamoilo de C^-s, alcansulfonilamino de Ci_s, N-alquilo de Ci_6-alcansulfonilamino de Ci_e, y de un grupo de la fórmula: -X2-Q2 en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N( S) , CO, CH(0R9) , CON(R9) , N(R9)CO, N (R9) CON (R9) , S02N(R9) , N(R9) S02, C(R9)2° , C (R9) 2S y N(R9) C(R9) 2, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y Q2 es arilo, arilalquilo de Ci_6, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ca_5, heterociclilo o heterociclilalquilo de Ca_s, el cual porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci-s, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci-5/ alqueniloxi de C2_6, alquiniloxi de C2-6, alquiltio de Ci_s, alquilsulfinilo de C1-6/ alquilsulfonilo de Cx-6, alquilamino de Ci-s, dialquilamino de Ci_6/ alcoxicarbonilo de Ci_6, N-alquilcarbamoilo de Ca_6, N, N-dialquilcarbamoilo de Ci_s, alcanoilo de C2-6 alcanoiloxi de C2-5, alcanoilamino de C2-s, N-alguilo de Ci-6-alcanoilamino de C2_6, N-alquilsulfamollo de Ci-6, N,N-dialquilsulfamoilo de Ci_6, alcansulfonilamino de Ca_6 y -alquilo de Ci_6-alcansulfonilamino de Ci_6, y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q2 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; (bb) Q1 se selecciona de fenilo y naftilo el cual es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci_s, alqueniloxi de C2-s, alquiniloxi de C2-6, alquiltio de Ca-S, alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci_6, alquilamino de ¾.6, dialquilamino de Ci_6, alcoxicarbonilo de C1-6, N-alquilcarbamoilo de Ci_s, N,N-dialquilcarbamoilo de Ci_6í alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2-s, alcanoilamino de C2_6, N-alquilo de Ci-g-alcanoilamino de C2_s, N-alquilsulfamoilo de Ci_6, N, N-dialquilsulfamoilo de Ci_6, alcansulfonilamino de ¾_6 y N-alquilo de Ci_6-alcansulfonilamino de Ca_6/ y de un grupo de la fórmula: -X2-Q2 en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R9) , CO, CH(0R9), C0N(R9) , N(R9) CO, N (R9) CON (R9) , S02N(R9) , N(Rs)S02, C(R9)20, C (R92S y N(R ) C(R9)2 en donde R9 es hidrógeno o alquilo de C1-6, y Q2 es arilo, arilalquilo de C^g, heteroarilo, heteroarilalquilo de i_6, el cual porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2. 8, alcoxi de Cx.6l alqueniloxi de C2_s, alquiniloxi de C2.6, alquiltio de Ci-6, alquilsulfinilo de Cx-6, alquilsulfonilo de Ci_6, alquilamino de Cx-&, dialquilamino de Ci_6, alcoxicarbonilo de Ci-6, -alquilcarbamoilo de Ci-6, ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci-S, alcanoilo de C2-e, alcanoiloxi de C2.6, alcanoilamino de C2. 6/ N-alquilo de Ca.6-alcanoilamino de C2.s, N-alquilsulfamoilo de Cxs, ^N-dialquilsulfamoilo de Ci-6, alcansulfonilamino de Cx.6 y N-alquilo de Ca-6-alcansulfonilamino de C3.-6; (ce) Q1 es un grupo de la fórmula: -Qla-X2-Q2 en donde Qla se selecciona de fenilo y naftilo el cual es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2.3, alquinilo de C2-3, alcoxi de C1-3, alqueniloxi de C2-3/ alquiniloxi de C2-3, alquiltio de C1-3, alquilsulfinilo de Ci-3, " alquilsulfonilo de Ci_3, alquilamino de C-±-2i dialquilamino de ¾_3? alcoxicarbonilo de Ci_3/ N-alquilcarbamoilo de Ci_3, ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci_3/ alcanoilo de C2_3, alcanoiloxi de C2-3, alcanoilamino de C2-3, N-alquilo de Cx.3-alcanoilamino de C2-3, N-alquilsulfamoilo de Cx-3, N, -dialquilsulfamoilo de Ci_3, alcansulfonilamino de Ca_3 y -alquilo de Ca_3-alcansulfonilamino de Ci_3/ X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, S02, N(R9) , CO, CON(R9) , N(R9)CO, N (RS) CON (R9) , S02N(R9)', N(R9)S02, C(R9)2°, C(R9)2S y N(R9)C(R9)2, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y Q2 es fenilo, fenilalquilo de Cx_e, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, furanilalquilo de Ci_6, tienilalquilo de ¾._6, oxazolilalquilo de Cx_e, isoxazolilalquilo de Cx-6 o piridilalquilo de C1-e, y en donde Q2 porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Cx_3, alquenilo de C2_3, alquinilo de C2-3/ alcoxi de C1-3, alqueniloxi de C2_3, alquiniloxi de C2-3, alquiltio de C^, alquilsulfinilo de Ci_3, alquilsulfonilo de Ca-3, alquilamino de Cx_3/ dialquilamino de Ci_3/ alcoxicarbonilo de Cx-3, N-alquilcarbamoilo de <¾._3? ?,?-dialquilcarbamoilo de Ca_3, alcanoilo de C2_3, alcanoiloxi de C2-3 alcanoilamino de C2_ 3, -alquilo de Ci-3-alcanoilamino de C2-3, N-alquilsulfamoilo de Ca_3, N, N-dialquilsulfamoilo de Ci_3, alcansulfonilamino de Ci_3 y N-alquiló de Ci-3- lcansulfonilamino de Cx-3, (dd) Q1 es un grupo de la fórmula: _Qla-X2-Q2 en donde Q es fenilo el cual es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_3, alcoxi de Ci-3, alguilamino de Ci-3, dialquilamino de Ca-3, N-alquilcarbamoilo de ¾._3, ?,?-alquilcarbamoilo de Cx_3í N-alquilsulfamoilo de Ci_3 y N,N-dialquilsulfamoilo de Ci_3, X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, S02, N(R9), CO, CON(R9), N(R9)CO, N (R9) CON (R9) , S02N(R9), N(R9)S02í C(R9)2°, C(R9)2S y N(R9)C(R9)2, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de Ci_3, y Q2 es fenilo, fenilalquilo de Ci_3, tienilo o tienilalquilo de Ci-3/ y en donde Q2 porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_3, alcoxi de Ci_3, alquilamino de Ci_3, dialquilamino de Ci_3, N-alquilcarbamoilo de Ci_3, ?,?-dialquilcarbamoilo de <¾_3, N-alquilsulfamoilo de Ci_3 y ?,?-dialquilsulfamoilo de CX-3; (ee) Q1 se selecciona de fenilo y naftilo el cual es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales puéden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci-3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2.3, alcoxi de Ci-3/ alqueniloxi de C2-3, alquiniloxi de C2-3, alquiltio de Cx.3l alquilsulfinilo de Ci-3/ alguilsulfonilo de Ci-3, alquilamino de ¾.3, dialquilamino de Ci-3, alcoxicarbonilo de Ci_3, -alquilcarbamoilo de Ci_3, ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci_3, alcanoilo de C2-3, alcanoiloxi de C2-3, alcanoilamino de C2_3, -alquilo de Ci_3-alcanoilamino de C2_3, -alquilsulfamoilo de Ci_ 3, ?,?-dialquilsulfamoilo de Ci_3, alcansulfonilamino de Ca.3 y N-alquilo de C!-3-alcansulfonilamino de ¾-3, (ff) Q1 se selecciona de fenilo y naftilo sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi y etoxi; (gg) Q1 se selecciona de 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2 -naftilo y 6-metoxi-2-naftilo; (hh) Q1 es fenilo; (ii) m es 0 ó 1, y 5 y cualquier sustituyente R3 que esté unido a un nitrógeno de anillo en A, el cual puede ser el mismo o diferente, se seleccionan de trifluorometilo, hidroxi, mercapto, formilo, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de 0?_6, alquenilo de .2-e> alquinilo de C2- , alquilsulfonilo de Ci_6/ alcoxicarbonilo de Ci-6, -alquilcarbamoilo de Cx_6, N,N-dialquilcarbamoilo de Ca~6, alcanoilo de C2-6/ -alquilsulfamoilo de Cis, ?,?-dialquilsulfamoilo de C -6, o de un grupo de la fórmula: Q4-X5-en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de S02, N (R12) , CO, CH(OR12) , CON(R12) , N(R1 )C0, N(R12)S02, OC(R12)2í SC(R12)2 y N(R12)C(R12)2, en donde R12 es hidrógeno o alquilo de QL-6/ y Q4 es arilo, arilalquilo de Ci_6í cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-6/ cicloalquenilo de C3_7, cicloalquenilo de C3_7-alquilo de Ca_s, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_s, heterociclilo o heterociclilalquilo de C1-s, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de C2_s dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R6 son separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R13) , CO, CH(0R13), C0N(R13) , N(R13)CO, S02N(R13) , N(R13)S02, CH=CH y C=C en donde R13 es hidrógeno o alquilo de Ci- 6/ y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC=C- dentro de un sustituyente R3 o R5 porta opcionalmente en la posición CH2= o HC= terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de Ci_6, N-alquilcarbamoilo de Ci_6, N, N-dialquilcarbamoilo de Ci_6, aminoalquilo de Ci_Sí alquilamino de Ci-e-alquilo de Ca_6/ dialquilamino de Cx_6-alquilo de d-6 Y de un grupo de la fórmula : Q5-X6- en donde Xe es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R14)CO, en donde R14 es hidrógeno o alquilo de x-6, y Q5 es arilo, arilalquilo de ¾_5, heteroarilo, heteroarilalquilo de CA-6/ heterociclilo o heterociclilalquilo de x-5, y en donde cualquier grupo CH2 o C¾ dentro de un sustituyente R3 o R5 porta opcionalmente en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyuentes halógeno o alquilo de Cx-6 o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de Ci_s, alquiltio de Ci-6/ alquilsulfinilo de Ci-6, alquilsulfonilo de Cx-e, alquilamino de <¼_6, dialquilamino de Ci-6, alcoxicarbonilo de Ci-S, N- alquilcarbamoilo de Cx_s, N, N-dialquilcarbamoilo de Ci_s, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de c2_s, alcanoilamino de C2-6, N- alquilo de Cx-S-alcanoilamino de C2.6, N-alquilsuflamoilo de Ci_ 6, N, N-dialquilsulfamoilo de QL_S, alquensulfonilamino de Ci_s, N-alquilo de Cx-6-alcansulfonilamino de Ci_6 y un grupo de la fórmula : -X7-Qs en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02í N(R15) , CO, CH(OR15) , CON(R15) , M(R15)CO, S02N(R15) , , N(R15)S02í C(R15)2°; C(R15)2S y N (R15) C (R15) 2, en donde R15 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y Q6 es arilo, arilalquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci_G, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenilo de C3-7-alquilo de C^e, heteroarilo, heteroarilalquilo de Cx.6, heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci-S, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dentro de un sustituyente en R3 o R5 porta opcionalmente 1 o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci_6, alqueniloxi de C2-e, alquiniloxi de C2_s, alquiltio de (-?_6, alquilsulfinilo de Ca-.6, alquilsulfonilo de Ci-S, alquilamino de d-6, dialquilamino de Cx_6, alcoxicarbonilo de Ci-S, N-alquilcarbamoilo de Ci_6, ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci.6/ alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2.6l alcanoilamino de C2~6, IT-alquilo de Ci-6-alcanoilamino de C2-s/ N-alquilsulfamoilo de Cx. s, ?,?-dialquilsulfamoilo de Ci-6, alcansulfonilamino de Ci-6 y -alquilo de Ci_6-alcansulfonilamino de C±.6, de un grupo de la fórmula : -X8-R16 en donde Xs es un enlace directo o se selecciona de O y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de Ca_6í y R16 es halogenoal uilo de Ci_s, hidroxialquilo de C s, alcoxi de C?.6-alquilo de Ci-6, cianoalquilo de Ci_6, aminoalquilo de Ci_G, alquilamino de Ci_6-alquilo de Ci_6, dialquilamino de Cx_e-alquilo de Ci_6, alcanoilamino de C -alqu.ilo de Ci_s o alcoxicarbonilamino de Ci_e-alquilo de ^e, y de un grupo de la fórmula : -X9-Q7 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R18), CO, CH(OR18), CON(R18), N(R18)CO, S02N(R18), N(R1B)S02, C(R18)2°, C(R18)2S y (R18) C (R18) 2, en donde R18 es hidrógeno o alquilo de Ci_6 , y Q7 es arilo, arilalquilo de Ci_6 , cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de 0?.5, cicloalquenilo de C3-7 , cicloalquenilo de C3-7-alquilo de Ci_s , heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_6 / heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci_6 í el cual porta opcionalmente uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ca_6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci_s/ alqueniloxi de C2-6, alquiniloxi de C2_6, alquiltio de ^-e, alquilsulfinilo de Ci_s , alquilsulfonilo de Ci_6 ; alquilamino de Cx-&, dialquilamino de Ci_s , alcoxicarbonilo de Cx-6, N-alquilcarbamoilo de ¾_6, N,N-dialquilcarbamoilo de QL-S, alcanoilo de C2.6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C2-6 -alquilo de Ci-6-alcanoilamino de C2.6, N-alquilsulfamoilo de ??-ß , ?,?-dialquilsulfamoilo de C1-6 , alcansulfonilamino de Ci_6 y -alquilo de Ci-6-alcansulfonilamino de Ca_e , y eh donde R5 también puede ser hidrógeno; (jj) m es 0 ó 1 y R3, cuando está presente, se localiza en la posición orto en relación al carbono de cabeza de puente marcado con signo de número en la fórmula I; (kk) m es 0 ó 1 y R3, cuando está presente, se selecciona de ciano, nitro, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, mercapto, amino, carbamoilo, sulfamoilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, acetilo, propionilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metilcarbamoilo, M, N-dimetilcarbamoilo , N-metilsulfamoilo , ?,?-dimetilsulfamoilo, metansulfonilamino y N-metilmetansulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: Q4-X5-en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, S, S02, NH, N (metilo), CO, CONH, HCO, S02NH, NHS02, OCH2, SCH2 y NHCH2, Q4 es fenilo; bencilo, 2-feniletilo, ciclopropilo , ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo , ciclopentilmetilo , ciclohexilmetilo, 2- (ciclopropil) etilo, 2- (ciclopentil) etilo, 2- (ciclohexil) etilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-1, 4-tiazinilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, tetrahidro-1 , 4-tiazinilmetilo, 2-pirroliniletilo, 2-pirrolidiniletilo, 2-piperidiniletilo, 2-piperaziniletilo, 2 -morfoliniletilo, 2-tetrahidro-l,4-tiaziniletilo, 3-pirrolinilpropilo, 3-pirrolidinilpropilo, 3-piperidinilpropilo, 3-piperazinilpropilo, 3 -morfolinilpropilo o 3-tetrahidro-l, -tiazinilpropilo, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R3 porta opcionalmente sobre cada uno de los grupos C¾ o C¾ uno o más sustituyentes fluoro, cloro, metilo o etilo o un sustituyente seleccionado de idroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, acetilo, acetoxi, metilsulfonilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo o cicloalquilo dentro de un sustituyente R3 porta opcionalmente uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilamino y dimetialmino, y en donde cualquier grupo heterociclilo denro de un sustituyente R3 porta opcxonamente 1 ó 2 sustituyentes oxo, siempre que cuando R3 esté presente en un átomo de nitrógeno en A, R3 no sea fluoro, cloro o bromo; (11) m es 0 ó 1 y R3, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono en A y se selecciona de halógeno, ciano, hidroxi, nitro, amino, carbamoilo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ca_4, alcanoilo de C2-4 , alcanoiloxi de C2-4 , alcoxicarbonilo de Ca_4, alquilamino de Ci_4, dialquilamino de , -alquilcarbámoilo de C1- y ?,?-dialquilcarbamoilo de C^; (mm) m es 0 ó 1 y R3, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono en A y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo; (nn) m es 0 ó 1 y 3, cuando está presente, está unido a un átomo de nitrógeno en A, siempre que cuando el anillo formado por A no sea cuaternizado de esta manera, y en donde R3 se selecciona de hidroxi, carbamoilo, alquilo de Ci-4, alquilsulfonilo de Ci_4, alcoxicarbonilo de Ci_4, -alquilcarbamoilo de Ci_4, ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci_4 y alcanoilo de C2-4; (oo) m es 0 ó 1 y R3, cuando está presente, está unido a un átomo de nitrógeno en A, siempre que el anillo formado por A no sea cuaternizado de esta manera, y en donde R3 se selecciona de hidroxi, carbamoilo, metilo, etiloi, propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo , etoxicarbonilo, metilsulfonilo, N-metilcarbamoilo y M,N-dimetilcarbamoilo; (pp) m es 0 ó 1 y R3, cuando está presente, es alquilo de Ci-S; (qq) m es 0, 1 ó 2 y R3, el cual puede ser el mismo o diferente, es alquilo de Ci_4; (rr) R5 se selecciona de trifluorometilo, hidroxi, formilo, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de QL_6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C alquilsulfonilo de Ci-6/ alcoxicarbonilo de Cx_6 N-alquilcarbamoilo de Ci_6, ?,?-dialquilcarbamoilo de Cx_6, alcanoilo de C2-s, N-alquilsulfamoilo de Ci_6, N,N-dialquilsulfamoilo de Ci_s; (ss) R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, carbamoilo, sulfamoilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-metilsulfamoilo, ?,?-dimetilsulfamoilo, o de un grupo de la fórmula: Q-X5-en donde Xs es un enlace directo o se selecciona de O, S, S02, N (metilo), CO, CONH, NHCO, S02 H, HS02, OCH2, SCH2 y NHC¾, Q4 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2- (ciclopropil) etilo, 2- (ciclopentil) etilo, 2- (ciclohexil) etilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 , 4-tiazinilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, tetrahidro-1 , 4-triazinilpropilo, y en donde cualquier grupo CH2 o C¾ dentro de un sustituyente R4 porta opcionalmente sobre cada uno de los grupos CH2 "o CH3 uno o más sustituyentes fluoro, cloro, metilo o etilo o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, acetilo, amino, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo heterociclilo o cicloalquilo dentro de un sustituyente R3 porta opcionaltnente uno o más i sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R3 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; (tt) R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci_S/ fenilo y fenilalquilo de Ci_s, en donde un grupo fenilo dentro de Rs porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C3.-3 y alcoxi de C1-3; (uu) R5 se selecciona de hidroxi, alquilo de Ci-6, fenilo y fenilalquilo de Ci-6, en donde un grupo fenilo dentro de R5 porta opcionalmente 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci_3 y alcoxi de C1-3; (w) R5 se selecciona de metilo, etilo, bencilo y 2-feniletilo, en donde un grupo fenilo dentro de R5 porta opcionalmente 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, metoxi y etoxi; (ww) R4 y Rs, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, ciano, nitro, hidroxi, halógeno, mercapto, amino, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-8/ alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci-s, alqueniloxi de C2_6, alquiniloxi de C2-6, alquiltio de Ci-6, alquilsulfinilo de Cx.6l alquilsulfonilo de Ci_6 , alquilamino de Ci-g , dialquilamino de 01-6, alcoxicarbonilo de 01-5, - i alquilcarbamoilo de Ca_6 , ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci_6 , alcanoilo de C2-e, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C2-6, -alquilo de Ci-6-alcanoilamino de C2-6 , N-alquilsulfamoilo de Ci_ 6, ?,?-dialquilsulfamoilo de Cx-6, alcansulfonilamino de C1-6 y N-alquilo de Ci-S-alcansulfonilamino de C-xs; (xx) R4 y Rs, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de Ci_4 , alquenilo de C2-4; alquenilo de C2-4, alcoxi de C2-4( alquilamino de Ci-4, dialquilamino de (¾- , N-alquilcarbamoilo de Ci_4 y N, N-dialquilcarbamoilo de Ci_4 ; (yy) R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_4 / alquenilo de C2_4, alquinilo de C2_4 y alcoxi de Ci_4 ; (zz) R4 es hidrógeno; (aaa) R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_4 , alquenilo de C2_ , alquinilo de C2- y alcoxi de Ci_4 ; (bbb) R6 es hidrógeno; (ccc) R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-3 ; m es 0 , 1 ó 2 y R3 los cuales pueden ser los mismos o diferentes es alquilo de Cx- ; y R4 y Rs, el cual puede ser el mismo o diferente, se seleccionan de hidrógeno, alquilo de Ci_4 , alquenilo de C2-4 , alquinilo de C2-4 y alcoxi de Ci_4 ; (ddd) R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-3; m es 0 ó 1 y R3 es como s definió anteriormente en la presente ; R4 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, alquilo de <¾-4/ alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 y alcoxi de Ci_4; Rs se selecciona de hidrógeno, hidroxi y alquilo de Ci-4/- (eee) R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-3; m es 0 ó 1 y R3 es alquilo de Ci-3; R4 y Re, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, alquilo de Ci_ , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 y alcoxi de C2_4; y R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi y alquilo de Ci-s; (fff) m es 0; y (ggg) R5 no es hidrógeno. Se debe entender que en los párrafos (a) a (h) anteriores, y más adelante en esta descripción, el átomo izquierdo en la cadena representado por A está unido al átomo de carbono de cabeza de puente unido al átomo de carbono que porta R1 en la fórmula I y el átomo derecho en la cadena que representa A está unido al átomo de carbono de cabeza de puente adyacente a Z en la fórmula I. En consecuencia, cuando A es -N=C*-S-, A junto con el grupo piridina/pirimidina al cual está unido forma un grupo de la fórmula: En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A se selecciona de -N=C*-0-, -0-C*=N, -N=C*-S-, -S-C*=N-, -N=C*- H-, -NH-C*=NH=, -CH=C*-S-, -S-C*=CH-, -0-C*=CH- , -CH=C*-0-, -CH=C*- H- y -NH-C*=CH-, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible (siempre que nitrógeno no esté cuaternizado de esta manera) por R3; G es R5; Z es N; Q1 es fenilo sustituido opcionalmente por halógeno, alcoxi de Ci_ , alquilo de Ci_4, trifluorometilo o trifluorometoxi (de preferencia fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi o trifluorometilo) R1 se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi, alcoxi de C1-3, mercapto, alquiltio de .2 Y alquilamino de Ci_3; R2 es hidrógeno; R3 es alquilo de Ci-5; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de £-_6; R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci_6, fenilo y fenilalquilo de C1-6í en donde un grupo fenilo dentro de R5 porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci_3 y alcoxi de Ci_3; y m es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A se selecciona de -N=C*-S-, -S-C*=N-, -CH=C*-S-, -S-C*=CH-, -NH-C*=N-, -N=C*-NH-, -CH=C*-0- y -0-C*=CH- ; en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula (I) , y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier grupo NH por R3; G es NRS; Z es N; Q1 es fenilo; R1 se selecciona de amino y alquiltio de Ci_3; R2 es hidrógeno; R3 es alquilo de Ci_4; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci_3; R5 se selecciona de alquilo de Ci_3/ fenilo y bencilo, en donde un grupo fenilo dentro de Rs porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-3 y alcoxi de Ci_3; es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: i A se selecciona de -N=C*-S- o -CH=C*-S-, R2 es H, Z es N, m es 0, G es NR5 y R1, R4, Rs y Q1 como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es -CH=C*-0-, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por R3; G es NR5; Z es N; Q1 es fenilo; R1 se selecciona de hidrógeno, mercapto, amino y alquiltio de C1-3; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci_3; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_3/ fenilo y bencilo, en donde un grupo fenilo dentro de R5 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-3 y alcoxi de Ci_3; y m es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A se selecciona de -N=C*-S- y -S-C*=N- en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por R3; G es NR5; Z es N; Q1 es fenilo; R1 se selecciona de hidrógeno, mercapto, amino y alquiltio de Ci-3; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ca_3; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_3, fenilo y bencilo, en donde un grupo fenilo dentro de R5 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de L-3 y alcoxi de Ci_3 y m es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es -N=C*-S- o -CH=C*-S-; G es NR5; Z es N; R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi , mercapto, amino, alquilamino de Ci_6 , dialquilamino de Cx_6 í alcanoilamino i de Ci-6 , arilalquilamino de C1- 6 , alcoxi de Ci_6 o alguiltio de Ci-e 2 es hidrógeno; m es 0 ; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de C3.-6 , alcoxi de Cx,6, alquiltio de Ci-6 , arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilcarbonilo, heterarilcarbonilo, arilalquilo de Ci- 6 , heteroarilalquilo de Cx,e, heterociclilalquilo de Cx-6 , arilalquiltio de Ci_s , heteroarilalquiltio de Cx_6 , cicloalquilo de C3_7-alquilo de Ci_6 , cicloalquilo de C3.7-alquiltio de Cx-6, en donde cada alquilo de Ci_6 es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes hidroxi, alcoxi de Ci_6 , alquiltio de Ci-6 , amino, alquilamino. de Ci-s , dialquilamino de Ci_6 ; o R4 es alquinilo de C2- s sustituido opcionalmente por amino, alquilamino de Ca_6 , dialquilamino de Ci-S , hidroxi, alcoxi de Ci_6 , heteroarilo o cicloalquilo de C3-7 en el cual cicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más amino o hidroxi; Rs se selecciona de hidrógeno, alquilo de Cx_s, alquenilo de C2-s , cicloalquilo de C3_n , cicloalquenilo de C3.11, cicloalquilo de C3_ii-alquilo de L_s, fenilalquilo de Ci_6 , [6-(8-oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) hexilo] , (tetrahidro-1 , 1-dioxido-3-tienil) amino] etilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tetrahidro-2H-piranilo, 2- (bencilcarbonilamino) etilo, 2- [ (2-cloropiridin-3-il) oximetilcarbonilamino] etilo, 2- (?,?-dimetilaminosulfonilamino) etilo, (2- (2,4-diclorobencensulfonamido) -fenil) metilo, 2 - ( ter-butoxicarbonilamino) etilo, 4- ( ter-butoxicarbonilamino) butilo, 2- (2 -propenilamino) etilo y 5- (morfolinocarbonilamino) ent-1-ilo, en donde un grupo fenilo dentro de Rs porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci_3, alcoxi de L-3, halo, trifluorometilo, piperidinilo, piperazinilo (sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de C1-4, piridiniloxi, amino, alquilamino de C1-6, dialquilamino de Ci_6, o morfolino y en donde cualquier alquilo de Ci_e o cicloalquilo de C3-n es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, fluoro, amino, alquilamino de C1-6, dialquilamino de Cx.6t anilino, metilsulfonilo, trifluorometilo, carboximetilo, alcoxi de ¾_3, alquiltio de Ci-3, piridilo, pirazolilo, im dazolilo, imidazo [1 , 2 -a] piridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1, 3-benzodioxinilo, 1,4-benzodioxinilo, (3 , 4-dihidro-lH-2-benzopiranilo) , 1,4-dioxanilo, o tetrahidrofurilo y en donde cualquier anillo heterocíclico en R5 es sustituido opcionalmentem por uno o más de los siguientes: alquilo de Ci-4, halo, hidroxi o fenilo; Q1 es fenilo, naftilo, benzotienilo, indolilo, en donde cualquier CH o Q1 es sustituido opcionalmente por uno o más halo, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-6, sustituido opcionalmente por uno o más fluoro, alcoxi de C .6l alquilsulfonilamino de C , 3, metansulfonilamino, benciloxi, feniltio, un grupo RtNHC0NH-en el cual Rfc se selecciona de fenilo, fenilalquilo de Ci_6 o alquilo de Ci_Sí o un grupo Rs-0-CO-NH- en el cual Rs se selecciona de alquilo de Ci-6, fenilo o fenilalquilo de Ci_e, en donde un anillo fenilo en benciloxi o feniltio es sustituido opcionalmente por uno o más alquilo de QL-6 O alcoxi de Ci-g; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia A es -N=C*-S-. Muy preferiblemente A es N=C*-S-R2 es H, Z es N, m es 0 y G es NR5 y R1, R4, R5, y Q1 son como se definió anteriormente.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (A) en donde : A R1 se selecciona de -hidrógeno, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino de Ci_6, dialquilamino de Ci_6, alcanoilamino de QL-6, arilalquilamino de Ci_6, alcoxi de Ci_s o alquiltio de Ci-6 ; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, alquiltio de ¾_6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilalquilo de QL-S/ heteroarilalquilo de Ci_s , heterociclilalguilo de Ci-S , arilalquiltio de C^s , heteroarilalquiltio de Ci_e , cicloalquilo de C3_7-alquilo de C1-6 , cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci_s , en donde cada alquilo de C ,e es sustituido opcxonalmente por uno o más de los siguientes hidroxi, alcoxi de Ci-6, alquiltio de X- 6 , amino, alquilamino de ¾_6, dialquilamino de Ci-S ; o R4 es alquinilo de C2-s sustituido opcxonalmente por amino, alquilamino de Ci-6 , dialquilamino de C1- 6 , hidroxi, alcoxi de Ci_s , heteroarilo o cicloalquilo de C3_7 en el cual el cicloalquilo está sustituido opcxonalmente por uno o más amino o hidroxi ; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_G , alquenilo de C2-S / cicloalquilo de C3-7 / cicloalquilo de C3_7-alquilo de Ci_ 6 y fenilalquilo de Ci-6 , en donde un grupo fenilo dentro de R5 porta opcxonalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de Ci_3 , alcoxi de Ci-3 y morfolino y en donde cualquier alquilo o cicloalquilo en R5 es sustituido opcionalmentem por 1 6 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alcoxi de Cx.3l alquiltio de ??_3 , piridilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro~2H-piranilo, tetrahidrofurilo el cual es sustituido opcxonalmente por emtilo; Q1 es fenilo o naftilo sustituido opcxonalmente por uno o más de los siguientes: halo, ciano, alcoxi de Ci-6 , alquilsulfonilamino de Ca_3 , alquilo de C -4-O-CO-NH- o benciloxi o feniltio en donde el anillo fenilo en benciloxi o feniltio es sustituido opcionalmente por uno o más alquilo de t Cx-6 o alcoxi de Cis; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores particulares de los sustituyentes R1, R4, R5 y Q1 se dan ahora. Se entenderá que estos valores se pueden usar cuando sea adecuado con cualquiera de las def niciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente en la presente o más adelante en la presente. En una modalidad R5 representa un grupo fenilalquilo de Ci_6 o un grupo heteroarilalquilo de C1-6 en el cual el anillo fenilo o el anillo heteroarilo están sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más de los siguientes: halo, alquilo de Ci-3, alcoxi de C1-3, heterociclilo (sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C3.-3) , o un grupo (C¾) zN ¾k en el cual z es 0 , 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y R? y Rk son independientemente H o alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente por uno o más alcoxi de Ci_3 o R5 representa un grupo cicloalquilo de C3_u-alquilo de Ci_6 en el cual el grupo cicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: haloalquilo de C3.-3, alcoxi de Ci_3, hidroxi, oxo, heterociclilo sustituido opcionalmente por uno o más alquilo de C1-.3, o un grupo (CH2) z RJRk "en el cual z es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y j y Rk son independientemente H o alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente por uno o más alcoxi de Ci_3.
En otra modalidad R5 representa un grupo fenilalguilo de Ci-C6 en el cual el anillo fenilo es sustituido opcionamente por uno o más de los siguientes: halo, alquilo de Ci_3 'alcoxi de Ci-3, heterociclilo sustituido opcionalmente por uno o más alquilo de Ci_3/ o un grupo (CH2)zNR:iRk en el cual z es 0 , 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y Rj y Rk son independientemente H o alquilo de Ci_ sustituido opcionalmente por uno o más alcoxi de C1-3. R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, mercapto, metoxi, amino, metilamino, diisopropilamino, acetilamino, bencilamino o metiltio. R4 se selecciona de hidrógeno, bromo, metoxi, amino, fenilo, 4-piridilo, 3-tienilo, propiltio, 2-metoxietiltio, 2-metoxietilo, etilo, hidroxi (2- tienil) metilo, (2-tienil) carbonilo, 2-furilcarbonilo, hidroxi (2 -furil) metilo, 5-metilisoxazol-3-ilcarbonilo, hidroxi (5-metilisoxazol-3-il) metilo, hidroxi (1 , 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) metilo, (1,3-dimetil-lJí-pirazol-5-il) carbonilo, 2- (dimetilamino) etiltio, 2-[ (metiltio) metil] tío, (liT-imidazol-l-il) etil] tio, (piridin-3-ilmetil)tio, ciclopropilmetiltio, benciltio, 4-metilpiperazin-1-ilo, 2- (1-aminociclohexil) etinilo, 3-hidroxibut-l-in-l-ilo, 2- (1-hidroxiciclohexil) etinilo, piridin-2 -iletinilo, 3-amino- 3 -metilbut-l-in-l-ilo, (3 -metoxiprop-l-in-l-ilo) , morfolin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, 3- (dimetilamino)prop-l-in-l-ilo, 1 (2H) -{ ter-butoxicarbonil) -3 , 6-dihidropiridin-4-ilo, (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo) , hidroxi (fenil) metilo, ¦ ciclopropil (hidroxi) metilo, (1, 3-benzodioxol-4- il) (hidroxi) metilo, 1 -hidroxi -3 -metilbut-l-ilo o (1-metil -IH- imidazol-2-il) (hidroxi) metilo . s se selecciona de. hidrógeno, metilo, etilo, butilo, ciclohexilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2- (hidroximetil) prop-l-ilo, 4-oxociclohex-l-ilmetilo, 4- hidroxiciclohex-l-ilmetilo, 1, 4-dioxaspiro [4,5] dec-8-ilmetilo, 2- (morfolin-4-il) bencilo o (2- (morfolin-4- il ) ciclohexil ) metilo . Q1 es fenilo. De preferencia, en los compuestos de la A R1 se selecciona de hidroxi, amino, mercapto o alcoxi de Ci-6 o alquiltio de Ci_6 ; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de d-e, alcoxi de Ci_6 , alquiltio de QL-6, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo , arilalquilo 'de Ci_6 , heteroarilalquilo de Cx-6 o heterociclilalquilo de Ca-6 en donde cada alquilo de Ci_6 es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes hidroxi, alcoxi de Ci-S o alquiltio de Cx-6; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7 , cicloalquilo de C3_7-alquilo de Ca_ 6 y fenilalquilo de Ci_6 , en donde un grupo fenilo en R5 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-3 y alcoxi de Ci_3 y morfolino, y en donde cualquier alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-7 es sustituido opcionalmente por 1 6 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alcoxi de Cx_ 2, alquiltio de Ci_3, piridilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo o dioxina o tetrahidrofurilo el cual es sustituido opcionalmente por metilo; Q1 es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halo, ciano, alcoxi de QL-6 alquilsulfonilamino de Ci-3, alquilo de Cx-4-0-CO-NH- o benciloxi o feniltio en donde el anillo fenilo en benciloxi o feniltio es sustituido opcionalmente por uno o más alquilo de QL-S O alcoxi de Cx-e; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, en los compuestos de la fórmula A, R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Cx-6-cicloalquilo de C3_7 o cicloalquilo de C3-7-alquilo de C .6 en donde cada C¾ es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes hidroxi, alcoxi de Ci_6 u oxo. De preferencia, en los compuestos de la fórmula A, Q1 es fenilo. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A se selecciona de -S-C*=CH- y -CH=C*-S- en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo qué contiene G en la fórmula I, y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier carbono disponible por R3; G es NR5; Z es N; Q1 es fenilo; R1 se selecciona de hidrógeno, mercapto, amino y alquiltio de x-3; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci_3; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_3, fenilo bencilo, en donde un grupo fenilo en R5 porta opcionalme te uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-3 y alcoxi de Ci_ ; y m es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, A se selecciona de -CH=C*-S-. Muy preferiblemente A es -CH=C*-S-, R2 es H, Z es N, m es 0, G es NR5 y R1, R4, R5 y Q1 como se definió anteriormente.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (B) en donde: B R1 " se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, alquilamino de Ci_6, dialquilamino de Ci_6, bencilamino, alcanoilamino de Ci_6, alquiltio de ??_3; R4 es hidrógeno; y R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 02_e, alquenilo de C2-s/ cicloalquilo de C3_n, cicloalquenilo de C3_n, cicloalquilo de C3-u-alquilo de Ci-6, fenilalquilo de Ci_6, [6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) exil] , (tetrahidro-1 , 1-dioxido-3-tienil) amino] etilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tetrahidr-2H-piranilo, 2-(bencilcarbonilaraino) etilo, 2- [ (2-cloropiridin-3 -il) oximetilcarbonilamino] etilo, 2- {N, N-dimetilaminosulfonilamino) etilo , (2- (2,4-diclorobencensulfonamido) -fenil) metilo, 2- ( ter-butoxicarbonilamino) etilo, 4- ( ter-butoxicarbonilamino) butilo, 2- (2-propenilamino) etilo y 5- (morfolinocarbonilamino) pent-1-ilo, en donde un grupo fenilo en R5 opcionalmente porta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci_3, alcoxi de Cx_3, halo, trifluorometilo, piperidinilo, piperazinilo (sustituido opcionalmente por un alquilo de ¾_ ) , piridiniloxi , amino, alquilamino de C1-6, dialquilamino de Ci_6 o morfolino y en donde cualquier alquilo de ¾_6 o cicloalquilo de C3_u es sustituido opcionalmente por 1 o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, fluoro, amino, alquilamino de Ci-6, dialquilamino de x-6, anilino, metilsulfonilo, trifluorometilo, carboximetilo, alcoxi de Cx.3, alquiltio de Ci_ 3, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazo [1, 2-a] iridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1, 3-benzodioxinilo, 1, 4-benzodioxinilo, (3,4-dihiro-lH-2-benzopiranilo) , 1 , 4-dioxanilo o tetrahidrofurilo y en donde cualquier anillo heterocíclico en R5 es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: alquilo de Ci-4, halo, hidroxi o fenilo; Q1 es fenilo, naftilo, benzotienilo, indolilo, en donde cualquier CH en Q1 es sustituido opcionalmente por uno o más halo, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente por uno o más fluoro, alcoxi de Ci-6, alquilsulfonilamino de Cx-3, metansulfonilamino, benciloxi, feniltio, un grupo R' HCO H-en el cual Rc se selecciona de fenilo, fenilalquilo de Ci_s o alquilo de ¾.6, o un grupo Rs-0-CO-NH- en el cual Rs se selecciona de alquilo de <¾..6, fenilo o fenilalquilo de Ca-6; o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. En un grupo particular de compuestos de la fórmula B: Q1 es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halo, ciano, alcoxi de Ci-G, alquilsulfonilamino de ??^, alquilo de C^-O-CO-NH- o benciloxi o feniltio en donde el anillo fenilo en benciloxi o feniltio es sustituido opcionalmente por uno o más alquilo de Ci_s o alcoxi de Ci-S; R1 se selecciona de amino, acetilamino y alquiltio de R4 es hidrógeno; y R5 se selecciona de alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-e, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de Ci_6 y fenilalquilo de Cx-6, en donde un grupo fenilo en R5 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-3 y alcoxi de Cx.3 y morfolino, y en donde cualquier alquilo de QL-S o cicloalquilo de C3-7 es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi de Ca-3/ alquiltio de C^, piridilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo o dioxina o tetrahidrofurilo el cual es sustituido opcionalmente por metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores particulares de los sustituyentes R1, R4, R5 y Q1 se dan ahora. Se entenderá que estos valores pueden usarse cuando sea adecuado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas más adelante en la presente o anteriormente en la presente. En una modalidad R5 representa un grupo fenilalquilo de QL-S o un grupo heteroarilalquilo de Ci_6 en el cual el anillo fenilo o el anillo heteroarilo son sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de los siguientes: halo, alquilo de QL-3, alcoxi de Ci_3, heterociclilo (sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de Ci_3, o un grupo (CH2)zNR:iRk en el cual z es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y R] y Rk son independientemente H o alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente por uno o más alcoxi de <¾_3 o R5 representa un grupo cicloalquilo de C3-X1-alquilo de Ci_6 en el cual el grupo cicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halo, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3 , hidroxi, oxo, heterociclilo sustituido opcionalmente por uno o más alquilo de Ci-3 , o un grupo ( C¾ ) zNRjRk en el cual z es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y Rj y Rk son independientemente H o alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-3. En otra modalidad R5 representa un grupo fenilalquilo de Cx-6 en el cual el anillo fenilo es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halo, alquilo de Ca.3, alcoxi de C1-3, heterociclilo sustituido opcionalmente por uno o más alquilo de Ci_3 , o un grupo ( CH2 ) zNRjRk en el cual z es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y R^ y Rk son independientemente H o alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente por uno o más alcoxi de Ci_3 . R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino o metiltio. R4 es hidrógeno . R5 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, butilo, isobutilo, 2-metilbutilo, 1 , 3-dimetilbutilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-metiletilo, 2-hidroxiprop-l-ilo, 3-hidroxiprop-l-ilo, 2,3-dihidroxi-prop-l-ilo, 3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxiprop- 1-ilo, l-hidroxihex-2-ilo, l-hidroxibut-2-ilo, 2-metoxietilo, 2-metoxi-l-metiletilo, 2 , 2-dimetoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 2-fluoroetilo, 2- (metilsulfonil) etilo, 4-aminobutilo, 4- (dietilamino) -1-metilbutilo, 2- (fenilamino) etilo, 3- (dimetilamino) -2 , 2 -dimetilpropilo, ciclopropilo, 4-hidroxiciclohex-l-ilo, 2-hidroxiciclohex-l-ilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, espiro [bicilo [2.2.1] hept-2 -ene-7 , 1 ' -ciclopropan] -5-ilmetilo, [(1S,5S) -6,6-dimetilbiciclo[3.2.1]hept-2-il]metilo, 2- (carboxiraetil) ciclohex-1-ilmetilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2- (2-propenilamino) etilo, (3-metilbut-2-en-l-ilo) , bencilo, 3 , 4-dimetoxibencilo, (2-fluorofenil) metilo, (2-metilfenil) metilo, (3-fluorofenil) metilo, fenilmetilo, (2-metoxifenil) metilo, [ [2- (1-piperidinil) fenil] metilo] , [[2- (2-piridiniloxi) fenil] metilo] , 2- (morfolin-4-il) bencilo, [2- (4-metil-l-piperazinil) fenil] metilo, (2-aminofenil)metilo, 2-hidroxi-2- (4-trifluorometilfenil) etilo, piridin-3-ilmetilo, (lH-imidazol-2-ilmetilo) , (imidazo [1, 2-a]piridin-2-ilmetilo) , 2- (metilpiperazin-l-il) etilo, 3- (4-metil-l-piperazinil) ropilo, 3- (hexahidro-lH-azepin-l-il)propilo, (tetrahidro-2 -furanil) metilo, 2- (4-morfolinil) etilo, 2- (3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) etilo, 2- (lH-imidazol-l-il) etilo, (3 , 4-dihidro-lH-2-benzopiran-l-il) metilo, (1 , 4-dioxan-2-ilmetilo) , [6- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] oct-3 -il) hexilo] , [ [2- (4-morfolinil) fenil] metilo] , [ (6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il)metilo], [3- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] ropilo] , 2- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) -2-hidroxietilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidro-2, 2-dimetil-2H-piran-4-ilo, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinilo, 2- (4- (hidroximetil) piperidin-1-ilo) , (l-metilpirrolidin-3-ilo) , 2- [ [ (4-fluorofenil) metil] atnino] etilo, 2- [ (tetrahidro-1, l-dioxido-3-tienil) amino] etilo, 2- (bencilcarbonilamino) etilo, 2- [ (2-cloropiridiri-3-il) oximetilcarbonilamino] etilo, 2- {N,N-dimetilaminosulfonilamino) etilo, (2- (2,4-diclorobencensulfonamido) -fenil) metilo, 2- (ter-butoxicarbonilamino) etilo, 4- ( ter-butoxicarbonilamino) butilo o 5- (morfolinocarbonilamino) ent-l-ilo . Q1 se selecciona de fenilo, 2 -clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-yodofenilo, 3 -bromofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-butoxifenilo, 3- (4-metilfeniltio) fenilo, 4- (benciloxi) fenilo, 4-butoxifenilo, 4-metansulfonilaminofenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, l-benzotien-2-ilo, líí-indol-5-ilo, 4- (benciloxi) -2-metilfenilo, 3- (benciloxi) fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-cianofenilo, 4-[(3,4-diclorobencilo) oi] fenilo, 3- (ter-butoxicarbonilamino) fenilo, 3- (fenilaminocarbonilamino) fenilo, 3- (bencilaminocarbonil-amino) fenilo, 4- (fenilaminocarbonilamino) fenilo, 4- (bencilaminocarbonilamino) fenilo, 3- [2-fluoro-5- (trifluoro-metil) fenilaminocarbonilamino] fenilo, 4- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilaminocarbonilamino] fenilo, 4- (bencil-carbonilaminofenil) fenilo, 3- (bencilcarbonilaminofenil) -fenilo, 3 - (benciloxicarbonilamino) fenilo, 3- (butiloxi-carbonilamino) fenilo o 3 - (feniloxicarbonilamino) fenilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A se selecciona de -NH-C*=N- y -N=C*-NH- en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, y en donde A es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por R3; G es R5; Z es N; Q1 es fenilo; R1 se selecciona de hidrógeno, mercapto, amino y alquiltio de Ci-3; R2 es hidrógeno; R3 es alquilo de 0?.3; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci_3; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_3, fenilo y bencilo, en donde un grupo fenilo en R5 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci_3 y alcoxi de Ci-3 y m es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular de acuerdo con la presente es cualquiera' de los compuestos descritos en los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los grupos particulares de estos compuestos se describen abajo.
Un compuesto seleccionado de: 8- (l-metil-4-fenil-líf-imidazol-5-il) -9H~purin-6-amina 9-metil-8- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -9íí-purin- 6-amina 7-metil-8- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7ff-purin- 6-amina o 8- (4-fenil-lH-imidazol-5-il) -9H-purin-6-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto seleccionado de: 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [3 , 2-d]pirimidina 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) tieno [3,2-d] pirimidin-4-amina o 5- [4- (metiltio) tieno [3 , 2-d] pirimin-6-il] -lH-imidazol-1 ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto seleccionado de: 5- [4- (metiltio) tieno [3 , 2-d] pirimin-6-il] -IH-imidazol-l ol o 9-ciclohexil-8- (l-metil-4-fenil-líí-imidazol-5-il) -9H-purin- 6 -amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto seleccionado de: 6- (l-metil-4-fenil-líí-imidazol-5-il) furo [2,3-d] pirimidina 6- (l-metil-4~fenil-ltf-imidazol-5-il) furo [2,3-d] irimidin- -amina o 6- [1- (4-metoxibencil) -4-fenil-lií-imidazol-5-il] furo [2 , 3-d] pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto seleccionado de: 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina 6- (4-fenil-líí-imidazol-5-il) tieno [3 , 2-d] pirimidina 2- (l-metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) [1, 3] oxazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina 2- [1- (4-metoxibencil) -4-fenil-líí-imidazol-5-il] furo [3 , 2 -c] piridina 6- (l-metil-4-fenil-lfí-imidazol-5-il) -5H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4 -amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la fórmula A seleccionado de uno o más de : 2- (l-metil-4-fenil-l£T-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina 2- (4-fenil-lfí-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina 2- (4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidina 2- (2-bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- (2-amino-l-metil-4-fenil-lfí~imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- (2-metoxi-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- (l-metil-2 , 4-difenil-lH-iraidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- (l-metil-4-fenil-lE-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] irimidin-7-tiol 7-metoxi-2- (l-metil-4-fenil-líf-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidina 2- [l-metil-4-fenil-2- (3-tienil) -ljí-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-7-amina 2- (l-metil-4-fenil-2-piridin-4-il-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- (2-etil-l-metil-4-fenil-lJí-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- [l-metil-4-fenil-2- (propiltio) -lH-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , -d] pirimidin-7-amina 2- {2- [ (metoxiraetil) tio] -l-metil-4-fenil-lJí-iraidazol-5 il } [1,3] tiazolo- [5 , 4-d] pirimidin-7-amina [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il) -1-metil 4-fenil-liT-imidazol-2-il] (5-metilisoxazol-3 -il) metanona [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil 4-fenil-lfí-imidazol-2-il] (5-metilisoxazol-3 -il) metanol [5- (7-amino [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2 -il ) -1-metil-4-fenil-liT-imidazol-2-il] (2-furil) metanona [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-lií-imidazol-2-il] (2-furil) metanol [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil- 4-fenil-lJí-imidazol-2-il] (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) metanona [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, -d] irimidin-2 -il) -1-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il] (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) metanol o [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , -d] pirimidin-2-il) -1-metil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il] (2-tienil) metanol 2- (l-etil-4-fenil-lií-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina 2- [1- (ciclohexilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 7- (diisopropilamino) -2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-S-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-carbaldehído 2- (2- { [2- (dimetilamino) etil] tio} -l-metil-4-fenil-lfí-imidazol-5-il) [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina 2- (l-metil-2- { [ (metiltio) metil] tio} -4-fenil-lfí-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , -d] pirimidin-7-amina 2- (2-{ [2- (lH-imidazol-l-il) etil] tio} -l-metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- {l-metil-4-fenil-2- [ (piridin-3 -ilmetil) tio] -1H-imidazol-5-il } [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- {2- [ (ciclopropilmetil) tio] -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il } [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- [2- (benciltio) -l-metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- [l-metil-2- (4-metilpiperazin-l-il) -4-fenil-lff-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- {2- [ (1-aminociclohexil) etinil] -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il} [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 4- [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-lff-imidazol-2-il] but-3 -in-2-ol 1- { [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, -d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-lií-imidazol-2-il] etinil}ciclohexanol 2- [l-metil-4-fenil-2- (piridin-2-iletinil) -1H-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- [2- (3-amino-3-metilbut-l-in-l-il) -l-metil-4-fenil-líí-imidazol-5-il] [1 , 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina 2- [2- (3-metoxiprop-l-in-l-il) -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- (l-metil-2-morfolin-4-il-4-fenil-líí-imidazol-5-il) [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- (1-metil-4-fenil-2-pirimidin-5-il-1H-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- (2- [3- (dimetilamino) prop-l-in-il] -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il} [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 4- [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -1-metil-4 -fenil-1H-imidazol-2-il] -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tez--butilo 2- [l-metil-4-fenil-2- (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) lH-imidazol-5-il] [1,3] iazolo [5, 4-d]pirimidin-7-amina [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil 4-fenil-lff-imidazol-2-il] (fenil) metanol [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil 4-fenil-lH-imidazol-2-il] (ciclopropil) metanol [5- (7-amino [1,3] iazolo [5, 4-d] irimidin-2-il ) -1-metil 4-fenil-lií-imidazol-2-il] (1 , 3 -benzodioxol-4-il) metanol 1- [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-ljy-imidazol-2-il] -3-metilbutan-l-ol [5- (7-amino [1 ,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil 4-fenil-lH-imidazol-2-il] (l-metil-lH-imidazol-2-il) metanol 2- [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -4-fenil-líí-imidazol-1-il] etanol 2- [1- (2-metoxietil) -4-fenil-lH-imidazolo-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] piximidin-2-il) -4-fenil-lií-imidazol-1-ilbutan-l-ol 2- (l-butil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina 2- [1- (1, 4-dioxaspiro [4,5] dec-8-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina 4- { [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] metiljciclohexanol 4- { [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il ) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] metil}ciclohexanona o 2- [1- (2 -morfolin-4-ilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la fórmula B seleccionado de uno o más de: 6- [1- (3 , 4-dimetoxibencil) -4-fenil-lH-iraidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidina 6- (l-metil-4-fenil-líf-imidazol-5-il) -4-(metiltio) tieno [2 , 3 -d] irimidina 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) ieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (3 , 4-dimetoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] irimidina 6- [1- (3 , 4-dimetoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina N-metil-6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina N- [6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] irimidin-4-il] acetamida 6- [4- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina 6- (l-bencil-4-fenil-lií-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] pirimidina 6- [4- (3-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] irimidin-4-amina 6- [4- (3-bromofenil) -l-metil-lií-imidazol-5-il] teino [2 , 3 d] pirimidin-4-amina 6- [4- (3-butoxifenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] ieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- {l-metil-4- [3- (4-metilfeniltio) fenil] -lJí-imidazol-5-il}tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- {4- [4- (benciloxi) fenil] -l-metil-lii-imidazol-5-il} tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- {4- [4-butoxifenil] -l-metil-lH-imidazol-5-il } tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina N-{4- [5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il ) -1-metil-lH imidazol-4-il] fenil}metansulfonamida 6- (l-etil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) ieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (3-metoxipropil) -4-fenil-lfi"-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -amina 6- (l-isobutil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 2- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4 -fenil -1H-imidazol-l-il] etanol 6- (l-ciclopropil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] irimidin-4 -amina 6- [1- (2-metoxietil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3 d] pirimidin-4-amina 6- (l-butil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) tieno [2 , 3-d] irimidin- -amina 6- [4-fenil-l- (piridin-3-ilmetil) -lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [1- (2 , 2-dimetoxietil) -4-fenil-líf-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- (4-fenil-l-pirrolidin-3-il-lH-imidazol-5-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 2- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lfí-imidazol-l-il]hexan-l-ol 2- [5- (4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] butan-l-ol 6- {l- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il } tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 2- (l-etil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina- 2- [1- (ciclohexilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) furo[3,2-d] irimidin-4-amina 6- [1- (2-fluoroetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2, 3 d] pirimidin-4-amina 6- [4- (2-clorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2, 3 d] pirimidin-4-amina 6- [4- (3-clorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3 d]pirimidin-4- mina 6- [4- (4-clorofenil) -l-metil-lií-imidazol-5-il [tieno [2 , 3 d] pirimidin-4 -amina 6- [l-metil-4- (2-naftil) -lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin- -amina 6- [4- (l-benzotien-2-il) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [4- (3-fluorofenil) -l-metil-l.ff-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [l-metil-4- (2-metilfenil) -lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3 d] pirimidin-4-amina 6- [4- (2 , 5-difluorofenil) -l-metil-lfl-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [4- (2 , 5-diclorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [l-metil-4- (1-naftil) -lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [4- (lH-indol-5-il) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- {4- [4- (benciloxi) -2-metilfenil] -1-metil-lJí-imidazol-5-il}tieno"[2, 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (ciclohexilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin- -amina 6- [1- [3- (4-metil-l-piperazinil)propil] -4-fenil-??-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-amina 6- [1- [3- (hexahidro-lH-azepin-l-il) propil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ol 6- [4-fenil-l- (tetrahidro-2,2-dimetil-2H-piran-4-il) -1H imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -beta-metil-4-fenil-IH-imidazol-1-etanol 6- [1- (2-metoxi-l-metiletil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -amina 6- [1- (1-metiletil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 d] pirimidin- -amina 6- [1- (1, 2-dimetilpropil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (1,3-dimetilbutil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [4-fenil-1- (2-propenil) -lH-imidazol-5-il] -tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [4-fenil-l- (2,2,6, 6-tetrametil-4-piperidinil) -IH-imidazol-5-il] -tieno [2, 3 -d] irimidin-4-amina 6- [1- (1-metilpropil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- - mina 4- [5- (4-aminotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol -1-il] -ciclohexanol 6- [4-fenil-l- [ (tetrahidro-2-furanil) metil] -lH-imidazol 5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [1- [2- (4-morfolinil) etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] iriraidin-4-amina 5- [1- [4- (dietilamino) -1-metilbutil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ (2-fluorofenil)metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ (2-metilfenil)metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ (3-fluorofenil)metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -amina 5- (4-arainotieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) -alfa-metil-4-fenil-lH-imidazol-l-etanol 3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] -1 , 2-propanodiol 6- [1- (2-metilbutil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [4-fenil-l- ( [2- (fenilamino) etil] -lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il ) -4-fenil-lH-imidazol - 1 -propanol 6- [1- [3- (dimetilamino) -2 , 2-dimetilpropil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 -amina 6- [1- (2-metil-2-propenil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -amina N- [2- [5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) -4-fenil-?? imidazol-l-il] etil] -4-hidroxi-bencenacetamida 6- [1- (2-metoxi-2-metilpropil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [4-fenil-l- (espiro [biciclo [2.2.1] ept-2-ene-7 , 1' -ciclopropan] -5-ilmetil) -lH-imidazol-5-il] -tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [2- (3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d [pirimidin-4-amina 6- [1- [2- (lH-imidazol-l-il) etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-amina 6- [1- [2- [ [ (4-fluorofenil)metil]amino] etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina 6- [1- [ (3 , 4-dihidro-lH-2-benzopiran-l-il) metil] -4-fenil lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -amina 6- [1- [2- (metilsulfonil) etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina N- [2- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH imidazol-l-il] etil] -2- [ (2-cloro-3-piridinil) oxi] -acetamida 6- [4-fenil-l- [2- [ (tetrahidro-1 , l-dioxido-3 -tienil) amino] etil] -lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-alfa-( trifluorometil ) - lH-imidazol -1-etanol 5- (4-aminotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) -4-fenil-alfa- [3- (trifluorometil) fenil] -IH-imidazol-l-etanol 6- [4-fenil-l- [2- (2 -propenilamino) etil] -lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -amina N- [5- [5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] irimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] pentil] -4-morfolincarboxamida 5- (4-aminotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) -alfa- (2,3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-etanol 6- [1- [3- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] ropil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -amina ?'- [2- [5- (4-aminotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil- IH-imidazol-l-il] etil] -?,?-dimetilsulfamida 6- [1- [6- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) hexil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d [pirimidin-4 -amina 6- [1- [ [2- (4-morfolinil) fenil] metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -amina 5- [1- (1, 4-dioxan-2-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 2 - [ [5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] metil] -, (1S,2R) -ciclohexanol 6- [1- (cicloheptilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2, 3-d]pirimidin-4-amina 6- [1- [ [ (1S,5S) -6, 6-dimetilbiciclo [3.1.1] ept-2-il]metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2, 3-d]pirimidin-4-amina ácido 1- [ [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-iraidazol-l-il] metil] -ciclohexanacético 6- [4-fenil-l- (fenilmetil) -lH-imidazol-5-il] -tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ (2-metoxifenil)metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 5- [4-fenil-l- [ [2- (1-piperidinil ) fenil [metil] -IH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -amina 6- [4-fenil-1- [ [2- (2-piridiniloxi) fenil] metil] -1H-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ [2- (4-metil-l-piperazinil) fenil] metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina 1- [2- [ [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] metil] fenil] -4-piperidinmetanol 6- [1- [ (2-aminofenil)metil] -4-fenil-lH-imidazol -5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina N- [2- [ [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] metil] fenil] -2 , 4-diclorobencensulfonamida 6- [1- (lH-imidazol-2-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ (6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) metil] -4-fenil lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-amina 6- [1- (imidazo [1, 2-a] piridin-2 -ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-B !!] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina -bencil-e (l-metil-4-fenil-líí-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] irimidin-4-amina 6- [1- (l-metilpirrolidin-3-il) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina {2- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lff-imidazol-l-il] etil }carbamato de ter-butilo {4- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-líí-imidazol-l-il] butil }carbamato de ter-butilo 6- {4- [3- (benciloxi) fenil] -l-metil-lH-imidazol-5-il } tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -amina 4- [5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) -l-metil-líf-imidazol-4-il] fenol 3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] piximidin-6-il) -1-metil-lJT-imidazol-4-il] benzonitrilo {3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -l-metil-lH-imidazol-4-il] fenil}carbamato de ter-butilo 6- (4-{4- [ (3,4-diclorobencil)oxi]fenil}-l-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina N- {3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil}-i\T' -fenilurea N- {3 - [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil}-iV' -bencilurea N-{3- [5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) -l-metil-lfí-imidazol-4 -il] fenil} -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilurea N-{4- [5- (4-aminotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil} -N' -fenilurea N- {4- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) -1-metil-lH-itnidazol-4-il] fenil } -N-bencilurea N-{4- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea 6- [1- (4-aminobutil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (3-metilbut-2-en-l-il) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-amina 6- [4- (4-fluorofenil) -1- (2-morfolin-4-ilbencil) -IH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina {3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) -l-metil-lH-imidazol-4-il] feniljcarbamato de fenilo {3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) -1-metil-liT-imidazol-4-il] fenil } carbamato de bencilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido como aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Estos procedimientos, cuando se usan para preparar un compuesto de la fórmula I se proporcionan como una característica más de la invención y se ilustran por medio de las siguientes variantes de procedimiento representativas . Los materiales de partida necesarios" pueden obtenerse mediante procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de estos materiales de partida se describe en conjunto con las siguientes variantes de procedimiento representativas y en los ejemplos anexos. Como alternativa los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos análogos a los ilustrados los cuales están dentro de la capacidad ordinaria de un químico orgánico. De acuerdo con un aspecto más de la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en donde A, 1, R2, R3, R4, Q1, G y m son, a menos que se indique lo contrario, como se definió en la fórmula I, el procedimiento comprende : (a) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde G es NR5 la reacción, convenientemente en presencia de una base, de la imina de la fórmula II en donde A, R1, R2, R3, R5, Z y m son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y en donde la imina está unida a A" en una posición meta o al carbono de cabeza de puente marcado con #, con un compuesto de la fórmula III ?? en donde Q1 es como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional es protegido si es necesario; (b) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde Z es N, R1 es amino y A junto con los átomos de carbono a los cuales está unido forma un anillo oxazolilo la reacción del compuesto de la fórmula IV IV en donde A es -NH=C*-0-* indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula IV, y R3, R4, G, Q1 y m son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional es protegido si es necesario, y en donde el anillo que contiene G está unido a A en la posición meta al grupo amino en la fórmula IV con una amidina, o una sal de la misma; (c) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde A es -N=C*-S- o -S-C*=N-, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, la sulfurización y ciclización del compuesto de la fórmula V al calentar el compuesto de la fórmula V en presencia de un agente tronante adecuado: en donde R1, R2 y Z son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, G1 es un grupo de la fórmula VI y G2 es OH, o G1 es OH y G2 es un grupo de la fórmula VI: en donde Q1, G y R4 son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; (d) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde A es -N=C*-NH- o -NH-C*=N-, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, la deshidratación y ciclización de un compuesto de la fórmula VII, en presenci de un agente deshidratante adecuado : en donde R1, R2 y Z son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, G3 es un grupo de la fórmula VI como el definido anteriormente en la presente y G4 es amino; (e) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde G es N-OH, la reacción, bajo condiciones ácidas, de la cetooxima de la fórmula VIII con acetato de amonio y paraformaldehido, convenientemente en presencia de ácido de Lewis : en donde "A, R1, R2, R3, Z, Q1 y m son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y en donde el grupo que porta el grupo cetooxima en la fórmula VIII está unido a A en la posición meta en relación al carbono de cabeza de puente marcdo #; (f) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde A es -CH=C*-NH-, -NH-C*=CH-, -CH=C*-0-, -0-C*=CH-, -CH=C*-S- o -S-C*=CH, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, la ciclización del alquilo de la fórmula IX: Fórmula IX en donde R1, R2 y Z son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y G5 es un grupo de la fórmula X y G6 es amino, o G5 es amino y G6 es un grupo de la fórmula X, o G5 es un grupo de la fórmula X y G6 es hidroxi, o G5 es hidroxi y G6 es un grupo de la fórmula X, o G5 es un grupo de la fórmula X y G6 es mercapto, o G5 es mercapto y G6 es un grupo de la fórmula X, Fórmula X en donde Q1, G y R4 son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; (g) Convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I; o (h) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde A es -N=C*-S- o -S-C*=N-, en donde * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, la ciclización del compuesto de la fórmula XXVI al calentar el compuesto de la fórmula XVI en presencia de un ácido o agente deshidratante adecuado: XXVI en donde R1, R2 y Z son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, G7 es un grupo de la fórmula VI y G8 es SH, o G7 es SH y G8 es un grupo de la fórmula VI; en donde el compuesto de la fórmula VI es como se definió anteriormente en la presente; y posteriormente, si es necesario, remover cualquier grupo protector y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Procedimiento (a) El procedimiento (a) se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base. Una base adecuada para el procedimiento (a) es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piperazina, piridina, 2 , 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o un alcóxido de metal tal como etóxido de sodio. El procedimiento (a) se lleva a cabo convenientemente en un solvente o diluyente inerte adecuado tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un éster tal como acetato de etilo, un alcohol o solución de alcohol-agua, por ejemplo metanol, etanol o alcohol isopropilico, o un solvente aprótico dipolar tal como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, -metilpirrolidin-2-ona o sulfóxido de ,N-dimetilo. El procedimiento (a) se lleva a cabo de preferencia a una temperatura de menos de 50 °C, por ejemplo 0 a 30°C, de preferencia a temperatura ambiente . El compuesto de la fórmula II puede prepararse mediante la reacción del aldehido de la fórmula XI : Fórmula XI en donde A, R1, R2, R3, Z y m son como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la fórmula R5N¾, en donde R5 es como se definió anteriormente en la presente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario . La reacción del aldehido de la fórmula XI se lleva a cabo de preferencia en presencia de un solvente inerte adecuado tal como solvente clorado, por ejemplo diclorometano . La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones de reflujo. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un tamiz molecular adecuado, por ejemplo un tamiz molecular de 4Á. En una variante del procedimiento (a) el compuesto de la fórmula I en donde G es NR5 se puede preparar directamente iniciando del aldehido de la fórmula XI, al combinar las etapas de procedimiento descritas arriba con el aislamiento de la imina de la fórmula XI; llámese mediante la reacción del aldehido de la fórmula XI con la amina de la fórmula R5N¾ como la descrita arriba, seguida directamente por la reacción del compuesto de la fórmula II resultante como el definido anteriormente en la presente con el compuesto de la fórmula III como el definido arriba en relación al procedimiento (a) .
El aldehido de la fórmula XI puede prepararse usando técnicas convencionales. Por ejemplo, cuando 1 es hidrógeno o alquiltio de Ci_s en la fórmula I, el aldehido de la fórmula XI en donde R1 es hidrógeno o alquiltio de Ci_6 se puede preparar de acuerdo con el esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 en donde Z y A son como se definió anteriormente en la presente, R1 es hidrógeno o alquiltio de Ci_6 y R es un grupo desplazable adecuado, por ejemplo alquilo de C1-6 o bencilo. En la etapa (i) del esquema de reacción 1 el éster de la fórmula Xla se hace reaccionar con metoxi (metil) amina en presencia de una base adecuada, por ejemplo cloruro de isopropilmagnesio . Convenientemente la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano . En la etapa (ii) del esquema de reacción (i) la carboxiamida se reduce al aldehido de la fórmula XI usando un agente reductor adecuado, por ejemplo hidruro de litio aluminio . Los sustituyentes adicionales (por ejemplo R2 y R3) se pueden añadir a los compuestos mostrados en el esquema de reacción 1 en cualquier etapa de la reacción o alternativamente después del procedimiento (a) usando métodos de modificación química convencionales, por ejemplo como los descritos en el procedimiento (g) en la presente. Los compuestos de la fórmula Xla y Xlb están disponibles comercialmente, o se conocen en la literatura, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas Xla y Xlb en las cuales R1 es alquiltio de Ci_6 pueden prepararse mediante la reacción del compuesto de la fórmula XIc o Xld adecuado con un tioalcóxido de Ci_6 de metal alcalino adecuado (por ejemplo tiometóxido de sodio cuando R1 sea metiltio) : Xlc Xld en donde L es un grupo desplazable y A, Z y R son como se definió anteriormente en la presente. Los grupos desplazables adecuados representados por L incluyen, por ejemplo halógeno (de preferencia cloro o bromo) o fenoxi.
Procedimiento (b) El procedimiento (b) se lleva a cabo convenientemente usando una amidina adecuada, o sal de la misma, por ejemplo acetato de formamidina. El procedimiento se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones anhidras, de preferencia en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente aprótico dipolar tal como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en la escala, por ejemplo, de 30 a 150°C, de preferencia en la escala de 50 a 120°C. El compuesto de la fórmula (IV) usado en el procedimiento (b) se puede preparar usando métodos convencionales por ejemplo como los ilustrados por el esquema de reacción 2, en donde ? es -N=C*-0- y * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula IV: Esquema de reacción 2 En "el esquema de reacción 2 el cloruro de carbonilo de la fórmula XII se hace reaccionar con para-toluensulfonato de aminomalonitrilo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo ?-2-metilpirrolidinona . El compuesto de la fórmula XII se puede preparar usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, cuando G es NR5 en la fórmula XII, el derivado imidazol de la fórmula XII puede 5 prepararse por ejemplo usando el esquema de reacción 3: Esquema de reacción 3 -JO X"a En el esquema de reacción 3 el compuesto isociano de la fórmula Xlla se hace reaccionar con metilamina y glioaldehído para formar el derivado imidazol-5-ilmetanol . El alcohol se oxida al aldehido correspondiente usando un agente oxidante 15 suave tal como un dióxido de manganeso. El aldehido se oxida después más al ácido carboxílico usando un agente oxidante adecuado, por ejemplo permanganato de potasio, o dióxido de manganeso, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio. El ácido carboxilico se hace 20 reaccionar después con un cloruro de ácido adecuado tal como cloruro de oxalilo para dar un compuesto de la fórmula XII en la cual G es NR5. Como alternativa, en el esquema de reacción 3 el derivado de imidazol-5-ilmetanol puede oxidarse directamente 25 al aldehido usando un agente oxidante adecuado tal como permanganato de potasio, de preferencia en presencia de una base como se describió arriba. Los compuestos de la fórmula Xlla están disponibles comercialmente o se conocen en la literatura, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica (por ejemplo como los descritos en Org. React . 11_ 198-205) . Los compuestos de la fórmula XII en la cual G es O o S se conocen o se pueden preparar usando procedimientos conocidos (por ejemplo J. Org. Chem. 2000, 65_, 1516-1524) . Procedimiento (c) Los agentes tionantes adecuados que pueden usarse en el procedimiento (c) se conocen bien en la técnica, por ejemplo pentasulfuro de fósforo, reactivo de La esson o reactivo de Davy. La reacción se lleva a cabo de preferencia bajo condiciones anhidras en un solvente inerte, por ejemplo un solvente de hidrocarburo tal como tolueno o xileno. Sin embargo, de preferencia la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico básico inerte por ejemplo piridina o picolina) . El procedimiento (c) se lleva a cabo de preferencia a una temperatura de 50 a 120 °C, por ejemplo 80 a 110 °C. Los compuestos de la fórmula V usados en el procedimiento (c) se pueden preparar usando técnicas convencionales, por ejemplo, los compuestos de la fórmula V en donde R1 es amino y R2 es H pueden prepararse al hacer reaccionar la anilina de la fórmula XIII con un compuesto de fórmula XII como el definido anteriormente en la presente Fórmula XIII en donde Gla es amino y G2a es hidroxi, o Gla es hidroxi y G2a es amino. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente o diluyente inerte, por ejemplo N-metilpirrolidinona, de preferencia bajo condiciones anhidras. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base. Las bases adecuadas son como las descritas arriba en relación al procedimiento (a) , por ejemplo trietilamina o piridina. Los compuestos de la fórmula XIII están disponibles comercialmente, o se conocen en la literatura, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica. Procedimiento (d) Un agente deshidratante adecuado que se puede usar en el procedimiento (d) es, por ejemplo pentóxido de fósforo, oxicloruro de fósforo, ácido fosfórico, ácido polifosfórico y/o un ácido fuerte. Los ácidos fuertes adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado o ácido sulfúrico concentrado. En modalidades una mezcla de agentes deshidratantes puede ser usada por ejemplo un pentóxido de fósforo y un ácido, por ejemplo pentóxido de fósforo y ácido fosfórico . En forma conveniente el procedimiento (d) se lleva a cabo en un solvente inerte adecuado, por ejemplo agua o un solvente orgánico inerte (por ejemplo un solvente de hidrocarburo adecuado tal como tolueno o xileno) . El procedimiento (d) se lleva a cabo convenientemente a una temperatura de -10 a 200 °C, de preferencia en o cerca de la temperatura ambiente . El compuesto de la fórmula VII usado en el procedimiento (d) se puede preparar usando métodos convencionales. Por ejemplo, para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la cual R1 es amino y R2 es hidrógeno, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula Fórmula XIV en donde G3a y G4a son ambos amino y Z es como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XII como el definido anteriormente en la presente. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente o diluyente inerte, por ejemplo N-metilpirrolidinona, de preferencia bajo condiciones anhidras. De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo aquellas descritas arriba en relación al procedimiento (a) . Los compuestos de la fórmula XIV están disponibles comercialmente, o se conocen en la literatura, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica. Como se entenderá, el compuesto de purina formado en el procedimiento (c) se tautomerizará entre los isómeros de 7-H y 9-H purina. Si se requieren los isómeros resultantes pueden ser fijados en una forma isomérica particular al sustituir los grupos NH en la mezcla de purinas con un sustituyente R3, por ejemplo al alquilar con un agente alquilante adecuado tal como un halogenuro de alquilo (por ejemplo yodometano) . Los dos isómeros se pueden separar después usando una técnica convencional, tal como HPLC. Procedimiento (e) El procedimiento (e) se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura de 90 a 150°C. La reacción se lleva a cabo convenientemente durante un periodo de 1 a 48 horas, por ejemplo alrededor de dos horas. De preferencia, la reacción se lleva a cabo al añadir el acetato de amonio a la cetooxima de la fórmula VIII y calentando la mezcla resultante . El paraformaldehído se añade después a la mezcla de reacción. Durante la reacción la cetooxima de la fórmula VIII se convierte en la iminaoxima correspondiente, la cual reacciona ín situ con el paraformaldehido para dar un compuesto de la fórmula I en la cual G es N-OH. Las condiciones acidas requeridas para el procedimiento (e) se pueden generar al llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido adecuado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo HCl o de preferencia en presencia de un ácido orgánico tal como ácido acético. La cetooxima de la fórmula VIII puede prepararse usando métodos convencionales. Por ejemplo los compuestos de la fórmula I en donde R1 es metiltio, R2 es hidrógeno, A es -S- C*=CH- y * indica el átomo que forma el enlace al anillo que contiene G en la fórmula I, se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 4 : Esquema de reacción. 4 en donde Z y Q1 son como se definió anteriormente en la presente y L es un grupo desplazable como el definido anteriormente en la presente, tal como halógeno, por ejemplo cloro o bromo. En el esquema de reacción 4 el compuesto de la fórmula XV se hace reaccionar con un tiometóxido de metal alcalino tal como tiometóxido de sodio. El compuesto resultante se hace reaccionar después con la amina de einreb de un ácido arilico o heteroarílico (Q1-CON (OMe) Me) para dar la cetona. La reacción con la amida de Weinreb se lleva a cabo de preferencia en presencia de una base adecuada tal como bis (trimetilsilil) amida de litio o diisopropilamida de litio. La reacción se lleva a cabo de preferencia en un solvente o diluyente inerte adecuado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano . La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura de -78 °C a 10 °C, por ejemplo a alrededor de 0°C. La cetona resultante se oxida a la cetooxima mediante la reacción con nitrito de sodio para dar el compuesto de la fórmula VIII. Los compuestos de la fórmula XV están disponibles comercialmente, o se conocen en la literatura, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica. Como se entenderá, un procedimiento análogo al mostrado en el esqéma de reacción 4 puede usarse para preparar otros compuestos de la fórmula I en donde A no es un anillo tieno al iniciar con un compuesto adecuado de la fórmula: en donde L, A y Z son como se definió anteriormente en la L presente. Estos compuestc onibles comercialmente, o se conocen en la liter tzjVMe =den prepararse medrante procedimientos estándares conocidos en la técnica. Procedimiento (f) Cuando A junto con los átomos de carbono a los cuales está unido forma un anillo fusionado furano o tieno, el procedimiento (f) se lleva a cabo de manera conveniente al calentar el compuesto de la fórmula IX (en donde- G5 es un grupo de la fórmula X y G6 es hidroxi, o G5 es hidroxi y G6 es un grupo de la fórmula X, G5 es un grupo de la fórmula X y G6 es mercapto, o G5 es mercapto y G6 es un grupo de la fórmula X) . Una temperatura de reacción adecuada es, por ejemplo de 0 a 80 °C, de preferencia de 20 a 50°C. Cuando A junto con los átomos de carbono a los cuales está unido forma un anillo fusionado pirrólo, el procedimiento (f) se lleva a cabo de manera conveniente al calentar el compuesto de la fórmula IX (en donde G5 es un grupo de la fórmula X y G6 es amino, o G5 es amino y G6 es un grupo de la fórmula (X) , en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base como la descrita "arriba en relación al procedimiento (a) , de preferencia un alcóxido (tal como ter-butóxido de potasio) o hidruro (tal como hidruro de potasio o sodio) de metal alcalino. Una temperatura de reacción adecuada es, por ejemplo de 0 a 80°C, de preferencia de 20 a 65°C. El procedimiento (f) se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente aprótico dipolar tal como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona . Como se reconocerá cuando cualquiera de G5 o G6 son mercapto o hidroxi, el compuesto de la fórmula IX puede existir en forma de tautómero oxo (=0) o tioxo (=S) correspondiente . El compuesto de la fórmula IX puede prepararse usando técnicas convencionales, por ejemplo al copular el compuesto de la fórmula XVI Fórmula XVI en donde R1, R2 y Z son como se definió anteriormente en la presente, G5a es un grupo desplazable y G6a se selecciona de amino, hidroxi o mercapto, o G6a "es un grupo desplazable y G5a se selecciona de amino, hidroxi o mercapto, con el compuesto etinilo de la fórmula XVII Fórmula XVII El procedimiento de copulación se lleva a cabo de manera conveniente usando la técnica de copulación de Sonogashira (Org. Prep. Proc . Int. 1995, 129-160). El procedimiento de copulación se lleva a cabo de manera conveniente en presencia de una fuente de iones de cobre (I) , por ejemplo de yoduro de cobre (I) en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base de amina orgánica tal como trietilamina . La reacción se lleva a cabo de manera conveniente usando un catalizador de metal adecuado, por ejemplo dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio, tetrakistrifenilfosfina paladio (0) o acetato de paladio (II) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente aprótico dipolar tal como ?,?-dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura de 0 a 150°C, de preferencia 20 a 80°C. Los grupos desplazables adecuados que pueden representarse con G5a o G6a incluyen, por ejemplo halógeno tal como cloro, bromo y yodo. Los compuestos de la fórmula XVII se pueden preparar, por ejemplo, al convertir el aldehido de la fórmula XVIII Fórmula XVIII en donde Q1, G y R4 son como se definió anteriormente en la presente , en la etina correspondiente de la fórmula XVII. La conversión puede llevarse a cabo usando cualquier método de conversión conocido, por ejemplo usando el procedimiento de Ohira (Chem. Commun. 1992, 721-722) , en donde el compuesto de la fórmula XVIII se hace reaccionar con n-butil-litio y trimetilsilildiazometano . La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente inerte o diluyente adecuado, por ejemplo un solvente de hidrocarburo tal como pentano o hexano, o un éter tal como tetrahidrofurano . La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, por ejemplo de -78 a 30°C. Los compuestos de la fórmula XVI y XVIII están disponibles comercialmente , o se conocen en la literatura, o se pueden preparar mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XVIII en la cual G es NR5 pueden prepararse, por ejemplo usando las etapas iniciales del procedimiento mostrado en el esquema de reacción 3 para dar el aldehido de la fórmula XVIII requerido. Procedimiento (g) Un compuesto de la fórmula I puede prepararse al convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I usando técnicas de modificación química convencionales. Por ejemplo, cuando 1 es un grupo alquiltio tal como metiltio, se puede oxidar al alquilsulfonilo correspondiente, usando un agente oxidante adecuado para estas reacciones, por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico (m-CPBA) . El grupo alquilsulfonilo puede ser desplazado después mediante sustitución nucleofílica usando un nucleófilo adecuado, tal como amoníaco o una amina para dar R1 como amino o amino sustituido. Como alternativa, el grupo alquiltio puede desplazarse directamente mediante reacción con un nucleófilo adecuado tal como amoniaco. Por ejemplo al calentar un compuesto en el cual R1 es metiltio con una solución de cloruro de amonio en un solvente inerte adecuado tal como N-metilpirrolidinona. Cuando R1 es alquiltio de Ci_6 o halógeno de la fórmula I , el grupo R1 puede reducirse para dar un compuesto de la fórmula I en el cual R1 es hidrógeno. Las condiciones adecuadas para estas reducciones se conocen bien, por ejemplo mediante la hidrogenación en presencia de un catalizador de níquel de Raney. El 1-hidroxiimidazol que resulta del procedimiento (e) se puede convertir en el imidazol correspondiente mediante reducción. Por ejemplo al calentar con un trialquilfosfito, o mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un catalizador de níquel de Raney. Un sustituyente R3 o R5 puede introducirse a un grupo H en el compuesto de la fórmula I usando técnicas convencionales. Por ejemplo, mediante la alquilación con un agene alquilante adecuado, por ejemplo un halogenuro de alquilo, éster de alquilsulfonato (tal como un tosilato o mesilato) , opcionalmente en presencia de una base adecuada y un solvente inerte adecuado. Procedimiento (h) La reacción de ciclización se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura de 50 a 120°C, por ejemplo 80 a 110 °C. Los ácidos adecuados para usarse en la reacción incluyen, por ejemplo ácido clorhídrico acuoso. Los agentes deshidratantes adecuados que se pueden usar incluyen, por ejemplo P0C13. En forma conveniente la reacción se lleva a cabo bajo un solvente orgánico inerte, por ejemplo un solvente de hidrocarburo tal como tolueno o xileno. El compuesto de la fórmula XVIX usado en el procedimiento (h) se puede preparar usando métodos convencionales . Por ej emplo usando un procedimiento análogo al descrito arriba en la preparación de los compuestos de la fórmula V "en relación al procedimiento (c) , excepto que se usa un compuesto de la fórmula XIII en el cual Gla es amino y G2a es mercapto, o Gla es mercapto y G2a es amino.
Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I se requiere, por ejemplo una sal ácida de adición, se puede obtener mediante, por ejemplo, la reacción de un compuesto de la fórmula I con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, usando un procedimiento convencional. Cuando la forma de base libre el compuesto de la fórmula I se requiere una sal ácida de adición el compuesto de la fórmula I se puede tratar con una base adecuada; por e emplo una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2 , 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, -metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido alcalino o de metal alcalino térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Ciertos compuestos de la fórmula I son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos incluyendo racematos . Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los isómeros pueden resolverse o separarse mediante técnicas " convencionales, por ejemplo vaporización o cristalización fraccional . Los enantiómeros pueden aislarse mediante la separación de una mezcla racémica o de otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales (por ejemplo, vaporización líquida de alta resolución quiral (CLAR) ) . Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden hacerse mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos adecuados bajo condiciones que no ocasionen racemización, o mediante derivación. Por ejemplo con un ácido quiral seguida por la separación de los derivados diastereoméricos mediante medios convencionales (por ejemplo, HPLC, vaporización sobre sílice) o pueden hacerse con materiales de partida aquirales y reactivos quirales . Todos los esteroisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la invención pueden aislarse de las mezclas de reacción usando técnicas convencionales. Se apreciará que en algunas de las reacciones "mencionadas en la presente podría ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos . Los casos en los que la protección sea necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección se conocen por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para una ilustración, véase T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . De esta manera, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi podría ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente . Los grupos protectores pueden removerse mediante cualquier método conveniente como el descrito en la literatura o conocido por el químico experto como adecuado para la remoción del grupo protector en cuestión, estos métodos siendo seleccionados de tal forma que se afecte la remoción del grupo protector con una alteración mínima de los grupos en cualquier lugar en la molécula. Ejemplos específicos de grupos protectores se dan abajo por motivos de conveniencia, en los cuales "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual éste es aplicado de preferencia tiene 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando los ejemplos de métodos específicos para la remoción de los grupos protectores se dan abajo éstos son similarmente no exhaustivos . El uso de grupos protectores y métodos de "Sesprotección no mencionados específicamente aquí, está, por supuesto, dentro del alance de la invención. Un grupo protector carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster o de un silanol formador de éster (el alcohol o silanol de preferencia contiene 1-20 átomos de carbono) . Ejemplos de grupos protectores carboxi incluyen grupos alquilo de Ci_i2 de cadena recta o ramificada (por ejemplo ispropilo y ter-butilo) ; grupos alcoxi inferior- lquilo inferior (por ejemplo grupos metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo) ; grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo) ; grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos trialquilo inferior sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsilo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de C2-6 (por ejemplo alilo) . Los métodos particularmente adecuados para la remoción de los grupos protectores carboxilo incluyen, por ejemplo el corte catalizado con ácido, base, metal o enzimáticamente . Ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo ter-butilo) , grupos alquenilo Tnferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ,· grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos arilo-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2 -nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsilo) y grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo) . Ejemplos de grupos protectores amino incluyen formilo, grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo; grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos arilo-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo) ; trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno) y bencilideno y grupos bencilideno sustituidos. Los métodos adecuados para la remoción de los grupos protectores hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada con ácido, base, metal o enzimáticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, la hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Se apreciará también que ciertos de los diferentes sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares o generarse mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales ya sea antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados arriba, y de esta manera se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Estas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes , alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para estos procedimientos se conocen bien en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un halogenuro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio (bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un halogenuro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la "reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo . Se cree que ciertos compuestos intermediarios de las fórmulas II a XXVI son nuevos y se reclaman en la presente como otro aspecto de la presente invención. También, ciertos de los compuestos intermediarios I a 108 se cree que son nuevos y uno o más de estos compuestos intermediarios como los reclamados en la presente es un aspecto más de la presente invenció . Ensayos Biológicos Se pueden usar los siguientes ensayos biológicos para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de Tie2 in vitro y como inhibidores de la autofosforilación de Tie2 en células enteras . a. Ensayo de inhibición de tirosina cinasa receptora in vitro Para probar la inhibición de la tirosina cinasa Tie2, se evalúan compuestos en un ensayo de proteina cinasa no a base de células mediante su capacidad para inhibir la fosforilación de la enzima proteína cinasa de un substrato polipéptido que contiene tirosina en un ensayo de placa de microtitulación a base de ELISA. En este caso particular, el ensayo fue para determinar la IC50, para tres tirosinas cinasas ""Humanas recombinantes diferentes Tie2 , KD y Flt . Para facilitar la producción de las tirosina cinasas, genes receptores recombinantes se produjeron usando técnicas estándares de mutagénesis y clonación de biología molecular. Estos fragmentos de proteína recombinates codificados dentro de estos genes consisten únicamente en la porción C-terminal intracelular del receptor respectivo, dentro del cual se encuentra el dominio de cinasa. Los genes recombinantes que codifican para el dominio de cinasa que contienen fragmentos fueron clonados y expresados en un sistema estándar de baculovirus/Sf21 (o equivalente alternativo) . Se prepararon lisados a partir de las células hospederas de insecto siguiendo la expresión de proteínas mediante tratamiento con regulador de pH de lisis helado (20 ttiM de ácido ?-2-hidroxietilpiperazin-N' -2-etansulfónico (HEPES) pH 7.5, 150 mM de NaCl, 10% de glicerol, 1% de Tritón X-100, 1.5 mM de MgCl2, 1 mM de éter bis (ß-aminoetílico) de etilenglicol , ácido ' ,?' ,?' ,?' -tetraacético (EGTA) , más inhibidores de proteasa y después se clarificó mediante centrifugación. Los lisados de Tie2, KDR y Fltl se almacenaron en alícuotas a -80°C. La actividad cinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes se determinó por su capacidad para fosforilar un péptido sintético (constituido de un copolímero aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina en la relación de 6:3:1). Específicamente, inmunoplacas de 96 pocilios Nunc Maxisorb™ fueron recubiertas con 100 microlitros de péptido sintético Sigma P3899 (solución de abastecimiento de 1 mg/ml en PBS diluida 1:500 en PBS antes del recubrimiento de las placas) y se incubaron a 4°C durante la noche. Las placas se lavaron en 50 mM de HEPES, pH 7.4 a temperatura ambiente para remover cualquier exceso de péptido sintético no unido . Las actividades de Tie2, KDR o Fltl se evaluaron mediante la incubación de los lisados recién diluidos adecuados (1:200, 1:400 y 1:1000 respectivamente) en placas recubiertas con péptidos durante 60 minutos (Tie2) o 20 minutos para ( DR, Flt) en 100 mM de HEPES, pH 7.4, trifosfato de adenosina (ATP) a 5 micromolar (o concentración de Km para la enzima respectiva, 10 M de MnCl2, 0.1 mM de Na3V04, 0.2 mM de DL-ditiotreitol (DTT) , 0.1% de Tritón X-100 junto con los compuestos de prueba y se disolvieron en DMSO (concentración final de 2.5%) con concentraciones de compuesto finales que variaban de 0.05 micromolar-100 micromolar. Las reacciones fueron concluidas mediante la remoción de los componentes líquidos del ensayo seguida por el lavado de las placas con PBS-T (solución salina de pH regulado con fosfato con 0.5% de Tween 20) o un regulador de pH de lavado equivalente y alternativo . El producto fosfo-péptido inmobilizado de la reacción se detectó mediante métodos inmunológicos . Primero, se ncubaron placas durante cuatro horas a temperatura ambiente con anticuerpos anti-fosfotirosina-HRP (peroxidasa de rábano) monoclonales de murino conjugados (4G10 de Upstate Biotechnology UBI 16-105) . Después de el extenso lavado con PBS-T, la actividad HRP en cada pocilio de la placa se midió colorimétricamente usando cristales de sal diamonio de sulfonato de 22 ' -azino-di- [3-etilbenztiazolina (6)] ABTS (Sigma P4922- preparado según las instrucciones del fabricamente) como un substrato incubado durante 30-45 minutos para permitir el revelado del color, antes de que 100 µ? de H2S04 1 M fueran añadidos para detener la reacción. La cuantificación del revelado del color y de esta manera la actividad enzimática se logró por medio de la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplaca Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de cinasa para un compuesto dado se expresó como un valor IC50. Esto fue determinado mediante el cálculo ' de la concentración del compuesto que se requirió para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. La escala de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP) . b. Ensayo de autofosforilacion de Tie2 celular Este ensayo se basa en medir la capacidad de los compuestos para inhibir la autofosforilacion del receptor Tie2 lo cual normalmente lleva a la producción de un receptor ~~ activado" que a su vez inicia las vías de transducción de señal particulares asociadas con la función del receptor. La autofosforilacion puede lograrse mediante un número de medios . Se conoce que la expresión de los dominios de cinasa recombinantes en sistemas baculovirales puede llevar a la producción de un receptor fosforilado y activado. También se reportó que la sobreexpresión de receptores en líneas de células recombinantes puede a su vez llevar a la autofosforilacion del receptor en ausencia del ligando (Heldin C-H. 1995 Cell: 80, 213-223; Blume-J. P, Hunter T. 2001 Nature : 411,355-65). Más aún, existen numerosos ejemplos en la literatura en los cuales receptores quiméricos han sido construidos . En estos casos el dominio de superficie de célula natural y externo del receptor ha sido reemplazado con el de un dominio que se conoce como fácilmente dimerizado por medio de la acción del ligando adecuado (por ejemplo ligando TrkA-Tie2/NGF (Marrón, M. B . , et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275:39741-39746) o ligando C-fms-Tie-l/CSF-1 (Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704-1713) . De esta manera, cuando el receptor quimérico expresado en una línea de células hospederas y el ligando respectivo se añade, éste induce la autofosforilación del dominio, de cinasa del receptor quimérico. Este enfoque tiene la ventaja de permitir comúnmente que se use un ligando conocido (y comúnmente fácilmente obtenido) en lugar de tener que identificar y aislar el ligando natural para cada receptor de interés . Naturalmente, si el ligando está disponible se pueden usar lineas de células naturales o células primarias que se sepan expresen al receptor de elección y estimulando simplemente con ligando para lograr la fosforilación inducida por ligando. La capacidad de los compuestos para inhibir la autofosforilación del receptor Tie2, el cual se expresa por ejemplo en células EA.hy926/B3 (suministradas por J. McLean/B. Tuchi, Univ. Of U. Carolina at Chapel Hill, CB-4100, 300 Bynum Hall, Chapel Hill, N. C. 27599-41000, USA) o HUVEC primarias (células endoteliales de vena umbilical humana - disponibles de varias fuentes comerciales) se puede medir mediante este ensayo . Ligando Angl natural puede ser aislado usando tecnología de purificación estándar ya sea de sobrenadantes de células tumorales o como alternativa el gen Angl puede clonarse y expresarse recombinantemente usando técnicas de biología molecular y sistemas de expresión estándares. En este caso se puede ya sea intentar producir el ligando en su estado nativo o como proteína recombinante el cual por ejemplo podría haber sido genéticamente manipulado para contener marcadores de purificación adicionales (por ejemplo péptidos de p lihistidina, dominios de anticuerpo Fe) para faciitar el proceso . ~~ Usando la estimulación con ligando ya sea de receptor celular Tie2 EA.hy926/B3 o HUVEC como el ejemplo, puede construirse un ensayo de fosforilación de receptor celular estimulado por ligando Angl el cual puede usarse para analizar y determinar el potencial de los compuestos para inhibir este proceso. Por ejemplo, células EA.hy926/B3 se cultivaron en el medio de cultivo de tejidos adecuado más 10% de suero de becerro fetal (FCS) durante dos días en placas de 6 pocilios iniciando con una densidad de siembra inicial de 5x105 células/pocilio. El tercer día las células fueron retiradas de suero para un total de 2 horas al reemplazar el medio anterior con un medio que contenía sólo 1% de FCS . Después de una hora 40 minutos de inanición de suero el medio se removió y se volvió a colocar con 1 mi de las diluciones del compuesto de prueba (diluciones de compuesto hechas en un medio de inanición de suero pero manteniendo la concentración de DMSO debajo de 0.8%) . Después de 1.5 horas de inanición de suero se añadió ortovanidato hasta una concentración final de 0.1 mM durante los 10 minutos finales de inanición de suero. Después de un total de dos horas de inanición de suero, el ligando más ortovandiato se añadieron para estimular la autofosforilación del receptor Tie2 celular (el ligando puede añadirse ya sea como material purificado diluido .en medio de inanición de suero o un sobrenadante de células no purificado que contenía ligando, por ejemplo, cuando se expresen "recombinantemente células de mamífero) . Después de 10 minutos de incubación a 37°C con el ligando, las células se enfriaron sobre hielo y se lavaron con aproximadamente 5 mis de PBS frío que contenía 1 mM de ortovanadato, después de lo cual 1 mi de regulador de pH de lisis helado ((20 mM de Tris pH 7.6, 150 mM de NaCl, 50 mM de NaF, 0.1% de SDS, 1% de NP40, 0.5% de DOC, 1 mM. de ortovanadato, 1 mM de EDTA, 1 mM de PMSF, 30 µ?/ml de Aprotinina, 10 µg/ml de pepstatina, 10 /¿g/ml de leupeptina) se añadió a las células y se dejó sobre hielo durante 10-20 minutos . El lisado se removió y se transfirió a un tubo Eppendorf de 1.5 mi y se centrifugó durante tres minutos a 13000 rpm a 4°C. Ochocientos microlitros de cada lisado se transfirieron a tubos Eppendorf de 2 mi frescos para la inmunoprecipitación. 3 mg = 15 µ? de anticuerpo anti-fosfotirosina (Santa Cruz PY99-sc-7020) se añadieron a los Usados y se dejó incubar durante dos horas a 4°C. Se añadieron a los lisados 600 µ? de esferas agnaBind lavadas (IgG anti-ratón de cabra, Pierce 21354) y los tubos se dejaron girar durante la noche a 4°C. Las muestras se trataron durante un minuto en el imán antes de retirar cuidadosamente el sobrenadante de lisis . Después- se añadió 1 mi de regulador de pH de lisis a las esferas y esta etapa se repitió dos veces más. Las esferas fueron suspendidas en 25 µ? de regulador de pH de carga de 2 X "Laemmli caliente a 94°C más beta-mercaptoetanol y se dejaron reposar durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las esferas se removieron al exponer los tubos durante un minuto en el imán, y el líquido total se separó de las esferas de cada inmunoprecipitado cargado sobre genes de poliacrilamida/proteína SDS (geles de 12 pocilios precolados al 4-12% BisTrisNuPAGE/MOPS de Novex) . Los geles de proteínas se corrieron a 200 V y después se absorbieron sobre una membrana NC durante una hora 30 minutos a 50 V/250 mA. Todas las absorciones fueron tratadas con 5% de arvel en PBS-Tween durante una hora a temperatura ambiente para reducir la unión no específica del anticuerpo de detección. Un anti-Tie2 de conejo (Santa Cruz sc-324) se añadió en una dilución 1:500 en 0.5% de Marvel/PBS-Tween y se dejó incubar durante la noche a 4°C. Las absorciones fueron lavadas rigurosamente con PBS- Tween antes de añadir el conjugado anticonejo de cabra-POD (Dako P0448) a una dilución 1:5000 en 0.5% de Marvel/PBS- Tween. El anticuerpo se dejó durante una hora a temperatura ambiente antes de lavar posteriormente las absorciones con PBS-Tween. Los western blots de las diferentes muestras inmuno-precipitadas fueron revelados con LumíGLO (NEB 7003) y transferidos a un cásete de rayos X y las películas expuestas durante- 15 segundos/30 segundos y 60 seg. La concentración relativa de la banda de protelna que pertenece al receptor Tie2 fosforilado se evaluó usando un sistema analizador de • ""Imágenes FluorS Bio ad. Se determinó el porcentaje de fosforilación para cada compuesto de prueba y de dilución en serie, a partir de lo cual los valores IC50 se calcularon mediante métodos estándares usando muestras de control adecuadas como referencia. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula I varían con el cambio estructural según se esperaba, en general la actividad poseída por los compuestos de la fórmula I, se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas (a) y (b) anteriores : 1(a) : IC50 en la escala, por ejemplo, <100µ?; Prueba (b) : IC50 en la escala, por ejemplo, < 50µ?; Por ejemplo, el ejemplo 2 tuvo una IC50 de 2.7 µ? y el ejemplo 7 tuvo una IC50 de 2.2 µ? en la prueba (b) . De acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas suaves o duras, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables , jarabes o elixires) , para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas) , para su administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para su administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una suspensión o solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal) .
Los compuestos de la invención se pueden obtener mediante procesos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. De esta manera, las composiciones diseñadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, savorizantes y/o conservadores. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosis necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y de la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación diseñada para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente -activo (más adecuadamente de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que pueden variar de alrededor de 5 a "aproximadamente 98 porciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos . Al usar un compuesto de la fórmula I para propósitos terapéuticos o profiláctivos generalmente se administrará de tal forma que se reciba una dosis diaria en la escala, por ejemplo de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg por peso del cuerpo, administrada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usa una dosis en la escala de, por ejemplo 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. Similarmente, para administración por inhalación, se usará una dosis en la escala, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de tabletas. Típicamente, las formas de dosis única contendrán alrededor de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención. Los compuestos de acuerdo con la presente invención como los definidos en la presente son de interés por, entre otras cosas, su efecto antiangiogénico . Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento o ""profilaxis de una amplia gama de estados de enfermedad asociados con angiogénesis indeseable o patológica, incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adhesiones, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales. El cáncer puede afectar cualquier tejido e incluye leucemia, mieloma múltiple y linfoma. En particular, se espera que estos compuestos de la invención hagan adecuadamente más lento el crecimiento de tumores primarios y sólidos recurrentes de, por ejemplo, el colon, mama, próstata, pulmones y piel. Se considera que las propiedades antiangiogénicas de los compuestos de acuerdo con la presente invención se originan de sus propiedades inhibitorias de tirosina cinasa receptora Tie2. En consecuencia, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para producir un efecto inhibitorio de Tie2 en un animal de sangre caliente que requiera de este tratamiento. De esta manera, los compuestos de la presente invención se pueden usar para producir un efecto antiangiogénico mediado solo o en parte por la inhibición de la tirosina cinasa receptora Tie2. Más particularmente, se espera que los compuestos de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado con Tie2. Por ejemplo, el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que estén asociados con Tie2 , especialmente de aquellos tumores que significativamente dependan de la tirosina cinasa receptora Tie2 para su crecimiento y expansión. De acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, para usarse como un medicamento. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para usarse como un inhibidor de tirosina cinasa receptora Tie2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto antiangiogénico en un animal de sangre caliente tal como el hombre . ¦ De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente tal como el hombre, De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemia, cáncer de mama, pulmón, colon, rectal, estómago, próstata, vejiga, páncreas, ovárico, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, de ductos biliares, de células renales, uterino, tiroides y piel en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para inhibir la actividad de tirosina cinasa receptora Tie2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que requiera de este tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiangiogénico en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que requiera de este tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente en la presente. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para tratar cánceres en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que requiera de este tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para tratar un cáncer seleccionado de leucemia, cáncer de mama, pulmón, colon, rectal, estómago, próstata, vejiga, páncreas, ovárico, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, de ductos biliares, células renales, uterino, tiroides o piel, en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que requiera de este tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable como el definido anteriormente en la presente . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, para usarse en inhibir tirosina cinasa receptora Tie2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, para usarse en la producción de un efecto antiangiogénico en un animal de sangre caliente, tal como el hombre . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el definido anteriormente en la presente, para usarse en el tratamiento de cáncer . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, para usarse en el tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemia, cáncer de mama, pulmón, colon, rectal, estómago, próstata, vejiga, páncreas, ovárico, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, ductos biliares, células renales, uterino, tiroide o piel. Como se mencionó anteriormente en la presente, se espera -además que un compuesto de la presente invención posea a-ctividad contra otras enfermedades mediadas por angiogenesis indeseable o patológica incluyendo psoriasis, artritis "reuraatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adhesiones, endometriosis , sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales. La actividad antiangiogénica definida en la presente se puede aplicar como una terapia única o puede incluir, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Este tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales de tratamiento. En el campo de la oncología médica es una práctica normal usar una combinación de formas diferentes de tratamientos para tratar a cada paciente con cáncer. En la oncología médica los demás componentes de este tratamiento conjunto además del tratamiento inhibitorio del ciclo celular definido anteriormente en la presente pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Esta quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat e inhibidores de la función- del receptor activador de plasminogeno de urocinasa) ; (ii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los ismos, como los usados en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosf mida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucilo , busulfan y " nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citocina arabinósido y hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea No. 562734 tal como ácido (2S) -2- {o-fluoro-p- [N- {2 , 7-dimetil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-6-ilmetil) -N- (prop-2-inil) amino] benzamido} -4- (tetrazol-5-il) butírico) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas tales como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo vinca alcaloides tales como vincristina, vinblastina, vindesina y venorelbina y taxoides tales como taxol y taxotero) ; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano y camptotecina) ; (iii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen y yodoxifen) , antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciprotérona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo tales como' amastrozol , letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5-a-reductasa tales como finasteride ; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo inhibidores tales que incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento, inhibidores de farmesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de tirosina-serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo los inhibidores de EGFR tirosina cinasa - (3-cloro-4-fluorofenil) - 7-metoxi-6- (3 -morfolinopropoxi) quinazolin-4-aina (ZD1839) , - (3-etinilfenil) -6 , 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3- morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos (v) agentes antiangiogénicos que funcionan mediante mecanismos diferentes a los definidos anteriormente en la presente, tales como aquellos que inhiban el factor de crecimiento endotelial vascular tales como los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO · 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y aquellos que funcionen mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, _j_nhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) enfoques bioterapéuticos por ejemplo aquellos que usen péptidos o proteínas (tales como anticuerpos o construcciones de dominios de receptor externo solubles) los cuales ya sea secuestren ligandos receptores, bloqueen la unión del ligando al receptor o reduzcan la señalización del receptor (por ejemplo debido a la degradación incrementada del receptor o a niveles de expresión reducidos) (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos listados arriba, tales como ISIS 2503, y antisentido anti-ras; (viii) enfogues de terapia génica, incluyendo por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2, GDEPT (terapia de profármacos enzimáticos dirigida a genes) tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfogues para incrementar la tolerancia de pacientes a quimioterapia o radioterapia tales como la terapia génica para resistencia a varios fármacos; y (ix) enfoques de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, tales como la transfección con citocinas tales como interleucina 2 , interleucina 4 o factor estimulador de colonia de granulocitos-macrófagos, enfoques para reducir la anergia de células T, enfoques que ""Usan células inmunotransfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, enfoques usando líneas de células tumorales transfectadas con citocina y enfoques usando anticuerpos antiidiot picos . Este tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Estos productos en combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de la escala de dosis descrita anteriormente en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su escala de dosis aprobada. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula I como el definido anteriormente en la presente y una sustancia antitumoral adicional como la definida anteriormente en la presente para el tratamiento conjunto de cáncer. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda por agentes terapéuticos "Huevos . La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se indique lo contrario : (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C) ; las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en la escala de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Pascales; 4.5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) vaporización significa vaporización de vaporización sobre gel de sílice; la vaporización de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-MS analítica, y los tiempos de reacción se dan por motivos de ilustración únicamente; (v) los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protones y/o datos espectrales de masas satisfactorios; (vi) los rendimientos se dan por motivos de ilustración únicamente y no necesariamente son aquellos que pueden obtenerse mediante el desarrollo de procedimientos diligentes; las preparaciones se repitieron si se requería más de un material ; (vii) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como una norma interna, determinada a 300 Hz usando sulfóxido de perdeuterio dimetilo (DMSO-ds) como solvente a menos que se indique lo contrario; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, mul iplete; b, ancho ; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados normales; se usan las unidades SI y símbolos; (ix) las relaciones de solvente se dan en términos de volumen ¡volumen (v/v) y (x) los espectros de masas (MS) fueron corridos con una energía electrónica de 70 voltios electrónicos en el modo de ionización química (CI) usando una sonda de exposición directa; cuando la ionización indicada se llevó a cabo mediante impacto de electrones (El) , bombardeo de átomo rápido (FAB) o electroaspersión (ESP); los valores para m/z se dan; generalmente, sólo los iones que indican la masa aparente se reportan; y a menos que se indique lo contrario, el ión de masa indicado es MH+; -(xi) a menos que se indique lo contrario los compuestos gue contienen un átomo de carbono y/o azufre sustituido asimétricamente no han sido resueltos; ~~ . · (xii) cuando una síntesis se describe como siendo análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades usadas son la relación minimolar equivalente a aquellas usadas en el e emplo anterior; (xvi) se han usado las siguientes abreviaturas: AcOH ácido acético AIBN 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMA. N/N-dimetilacetamida DMF ?,?-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DMTMM cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l , 3 , 5-triazin-2-il) - 4-metilmorfolin-4-io 5 dppf 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno EtOAc acetato de etilo HATU hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzo- triazol-l-il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio ^PrMgCl cloruro de isopropilmagnesio 0 LDA diisopropilamida de litio LHMDS bis (trimetilsilil) amida de litio m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeOH metanol ' MeCN acetonitrilo 5 MCX resina de intercambio catiónico mixta MTBE éter ter-butilico de metilo ¦ ^ ' LCMS vaporización de líquidos - espectrometría de masas P l-metil-2-pirrolidinona 0 PhTosMIC isocianuro de -tosilbencilo P0C13 oxicloruro de fósforo RPHPLC vaporización de líquidos de alto rendimiento de fase inversa TFA ácido trifluoroacético 5 THF tetrahidrofurano xviii) cuando una síntesis se describe como llevando a una sal cida de adición (por ejemplo sal HCl) , no se hace comentario acerca de la estoquiometría de esta sal . A menos que se indique lo contrario, todos los datos de RMN se reportan sobre el material de base libre, con sales aisladas siendo convertidas a la forma de base libre antes de la caracterización. Ejemplo 1 2- (l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] oxazolo [5,4- d] pirind.din-7-amina 5-Amino-2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -1,3-oxazol-4-carbonitrilo (intermediario 5) (650 mg) en DMF anhidra (2.0 mL) se añadió a acetato de formamidina (2.55 g) suspendido en DMF anhidra (20 mL) y se calentó a 100°C durante 0.5 horas. Después de la evaporación del solvente, la purificación mediante vaporización por vaporización en sílice eluyendo con DCM:MeOH (100:0 a 95:5) luego DCM:MeOH : H3 (94:5:1) dio el compuesto del título como un sólido beige (221 mg, 31%) ; 1H RMN (DMS0-d6) d 3.95 (s, 3H) , 7.24-7.41 (m, 3H) , 7.63-7.69 (m, 4H) , 8.02 (s, 1H) , 8.2 (s, 1H) ; MS m/e MH+ 293. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 1 (l-Metil-4-fenil-lfí-imidazol-5-il) metanol Metilamina (33% en alcoholes metilados industriales, 60.3 mL) se añadió a una solución de dimero de glicoaldehído (2.7 g) en THF (320 mL) . Después de 75 minutos se añadió 1- { [isociano (fenil) metil] sulfonil} -4-metilbenceno (PhTosMIC) (Orgr. Syn. , 77, 198-205) (10.8 g) , enfriando para mantener la temperatura de reacción debajo de 30°C. La reacción se filtró durante 90 minutos y el solvente se evaporó hasta un volumen de 100 mL. Se añadió agua (500 mL) y el compuesto del titulo (4.94 g, 66%) se recogió mediante filtración como un sólido blanco. El filtrado se extrajo en EtOAc, se secó y el solvente se removió al vacio. El residuo se trituró con EtOAc para dar 1.06 g (14%) adicionales como un sólido blanco. ¾ RMN (DMSO-dg) d 3.66 (s, 3H) , 4.53 (d, 2H) , 5.16 (t, __1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.36 (d, 2H) , 7.61-7.64 (m, 3H) . MS m/e MH+ 189. Intermediario 2 l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-carbaldehído Se añadió dióxido de manganeso (11.5 g) a una suspensión de (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) metanol (intermediario 1) (5.75 g) en dioxano (100 mL) , y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 8 horas y se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se volvió a calentar a 80°C, se filtró a través de tierra diatomácea y la torta se lavó bien con acetona. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con EtOAc :hexano (50:50 a 100:0) dio el compuesto del título (4.90 g, 86%) como un sólido claro. ¾ R (DMS0-ds) d 3.89 (s, 3H) , 7.43-7.50 (m, 3H) , 7.72 (d, 2H) , 8.03 (s, 1H) , 9.83 (s, 1H) . MS m/e MH+ 187 Intermediario 3 Ácido l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-carboxílico Se añadió carbonato de potasio (3.13 g) a l-metil-4- fenil-lH-imidazol-5-carbaldehído (intermediario 2) (2.33 g) disuelta en acetona (125 mL) y agua (25 mL) . Una vez disuelto, se añadió permanganato de potasio (4.23 g) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y la torta se lavó con agua (2 x 20 mL) . Se evaporó __acetona del filtrado que se extrajo con EtOAc (50 mL) . La capa acuosa se acidificó con ácido acético a pH 5, se redujo a la mitad del volumen y un precipitado color crema se filtró y se secó a 60°C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido crema (1.74 g, 69%); XH RMN (DMSO-ds) d 3.8 (s, 3H) , 7.3-7.4 (m, 3H) , 7.65 (m, 2H) , 7.9 (s, 1H) ; MS m/e MH+ 203.
Intermediario 4 Cloruro de l-metil-4-fenil-lií-imidazol-5-carbonilo Cloruro de oxalilo (0.35 mL) seguido por una gota de DMF se añadió a ácido l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-5 carboxílico (intermediario 3) (732 mg) suspendido en DCM anhidro (6 mL) . Después de agitar durante una hora bajo atmósfera inerte la mezcla se evaporó hasta la sequedad y se usó inmediatamente sin purificación adicional (800 mg, 100%) . Intermediario 5 0 5-Amino-2- (l-metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) -1, 3-oxazol-4- carbonitrilo Una suspensión de cloruro de l-metil-4-fenil-líf- imidazol-5-carbonilo (intermediario 4) (0,80 g) en NMP anhidra (2 mL') se añadió a p-toluensulfonato de aminomalonitrilo (0.92 5 g) en NMP anhidra (10 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua (10 mL) , se ¦¦ - extra o con EtOAc (3 x 20 mL) , los materiales orgánicos se combinaron y se lavaron más con agua (10 mL) , solución acuosa de carbonato ácido de sodio (10 mL) después salmuera (10 mL) . 0 Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar una goma pálida. La trituración con isohexano (5 mL) dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (650 mg, 68%) ; ¾ RMN (DMS0-d5) d 3.74 (s, 3H) , 7.3-7.4 (m, 3H) , 7.6 5 (m, 2H) , 7.9 (b s, 3H) ; MS m/e MH+ 266. Ejemplo 2 2- (l- etil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5, 4- d] pirimidin-7-amina Se añadió pentasulfuro de fósforo (411 mg) a N- (4- amino-6-hidroxipirimidin-5-il ) -1-metil-4-fenil-1H-imidazol -5- carboxamida (intermediario 6) (0.185 g) suspendida en piridina anhidra (1.0 mL) bajo una atmósfera inerte y se calentó a 110 °C durante 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se preabsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante vaporización en columna eluyendo con DCM:MeOH (100:0 a 90:10) luego DCM : eOH :NH3 (89:10:1). La trituración con agua y el secado a 60°C al vacío dieron el compuesto del título como un sólido amarillo (32 mg, 19%) . ¾ RMN (DMSO-ds) d 3.92 (s, 3H) , 7.35-7.42 (m, 3H) , __7.48-7.52 (m, 2H) , 7.74 (bs, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) ; MS m/e MH+ 309. El material de partida usado se preparó como sigue : Intermediario 6 N- (4-amino-6-hidroxipirimidin-5-il) -l-metil-4-fenil-lff- imidazol-5-carboxamida Cloruro de l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-carbonilo (intermediario 4) (0.50 g) en MP anhidra (1 mL) se añadió a 4 , 5-diamino-6-hidroxi-pirimidina (312 mg) en NMP anhidra (5 mL) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 mL) , se ajustó a pH 9 con N¾ acuoso y se agitó durante 15 minutos hasta que se completara la precipitación. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 60 °C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (185 mg, 24%) ; ¾ RM (DMS0-d6) d 3.76 (s, 3H) , 6.17 (bs, 2H) , 7.19-7.33 (m, 3H) , 7.73 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.94 (dd, 2H) , 8.70 (s, lh) , 11.72 (bs, 1H) . Ejemplo 3 8- (l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -9ff-purin-6-amina Se añadió pentóxido de fósforo (1.06 g) a .N-(4,6-diaminopirimidin-5-il) -1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-carboxamida (intermediario 7) (171 mg) seguido por ácido fosfórico (85%, 0.76 mL) y se calentó a 160°C durante 72 horas. Se añadió hielo a la mezcla enfriada, la cual se ajustó ^después a pH 5 con NH3 acuoso, el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido color crema (156 mg, 89%) .
XH RMN (DMSO-ds+AcOH-d4) d 3.64 (s, 3H) , 7.15-7.28 (m, 3H) , 7.43 (dd, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) ; MS m/e MH+ 292. El material de partida usado se preparó como sigue : Intermediario 7 N- (4, 6-diaminopirimidin-5-il) -l-metil-4-fenil-lif-imidazol-5-carboxamida Una suspensión de cloruro de l-metil-4-fenil-lü-imidazol-5-carbonilo (intermediario 4) (0.30 g) en NMP anhidra (1 mL) se añadió a 4 , 5 , 6-triaminopirimidina (358 mg) en NMP anhidra (2 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 24 horas, se vertió en agua (10 mL) , se ajustó a pH 9 con NH3 acuoso y se dejó agitar durante 10 minutos hasta que se completara la precipitación. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 60 °C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido color crema (171 mg, 37%) . ¾ R N (DMSO-ds) d 3.77 (s, 3H) , 5.79 (s, 4H) , 7.26-7.38 - (m, 3H) , 7.68 (dd, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) ; _. MS m/e MH+ 309. Ejemplos 4 y 5 9- etil-8- (l-metil-4-fenil-l#-imidazol-5-il) -9J-"-purin-6-amina y 7-metil-8- (1-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7H-purin-6- amina Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0.026 g) se añadió a una solución de 8- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -9Jí-purin-6-amina (ejemplo 3) (0.18 g) en DMF (25 mL) a 30 °C. Después de agitar a 30°C durante una hora, se añadió yodometano (0.088 g) y la reacción se agitó durante 5 horas.
El solvente se evaporó y se añadió carbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y cloroformo (20 mL) . La capa acuosa se volvió a extraer en cloroformo (3 x 20 mL) y los materiales orgánicos se combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron al vacio para dar un aceite café. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH (99:1) dio la separación de los compuestos del título como sólidos blancos: Isómero Rf superior; 0.081 g, 43%. ½ RM (CDC13) d 3.28 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 5.72 (s, b, 2H) , 7.27 (m, 3H) , 7.38 (d, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) ; MS m/e MH+ 306. Isómero Rf superior: 0.004 g, 2%. ¾ RMN (CDC13) d 3.42 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 5.05 (s, b, 2H) , 7.31 (m, 3H) , 7.41 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) ; — - MS m/e MH+ 306. La identidad del isómero específico en las fracciones retenidas superiores e inferiores no se determinó. Ejemplo 6 6- [1- (3 , 4-Dimetoxibencil) -4-fenil-lff-iniidazol-5-il3 tieno [2,3- d] irimidina N- (3 , 4-dimetoxibencil) -N- [tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 14) (76 mg) , PhTósMIC (99 mg) y piperazina (31 mg) en THF (5 mL) se agitaron bajo una atmósfera inerte durante seis días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 rtiL) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS0) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con hexanorEtOAc (1:4) dio el compuesto del título como un sólido .amarillo claro (50 mg, 48%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.74 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 5.07 (s, 2H) , 6.53-6.60 (m, 2H) , 6.76-6.79 (m, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.22- 7.30 (m, 3H) , 7.56-7.59 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) ; MS m/e MH+ 429. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 8 _4^.6-Dicloropirimidin-5-carbaldehído ' Se añadió DMF (7 mL) por goteo a P0C13 (22 mL) manteniendo la temperatura interna debajo de 30°C. Se añadió 4 , 6-dihidroxipirimidina (5.0 g) manteniendo la temperatura debajo de 30°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y después se calentó a reflujo durante cuatro horas.
Se removió el exceso de POCI3 mediante evaporación y la mezcla viscosa resultante se vertió en una solución de hielo agitada.
El producto se extrajo con éter dietílico (6 x 50 mL) . Los materiales orgánicos combinados se concentraron al vacío y luego se purificaron mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con hexano:EtOAc (7:1 a 2:1) para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (4.42 g, 56%) . ¾ RM (CDC13) d 8.89 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) . Intermediario 9 [ (6-Cloro-5-formilpirimidin-4-il) tio] acetato de metilo Se añadió DIPEA (4.1 mL) a una solución de 4,6- dicloropirimidin-5-carbaldehído (intermediario 8) (4.2 g) en DCM (85 mL) bajo una atmósfera inerte. La solución se enfrió a -10°C y se añadió por goteo durante 30 minutos tioglicolato de metilo (2.1 mL) en DCM (40 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente durante dos horas, se lavó con agua (4 x 50 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un __aceite anaranjado que se solidificó más tarde (5.4 g, 92%); ½ RMN (CDCI3) d 3.75 (s, 3H) , 3.99 (s, 2H) , 8.76 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) . Intermediario 10 4-Clorotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de metilo DIPEA (2.1 mL) se añadió a [ (6-cloro-5-formilpirimidin- 4-il) tio] acetato de metilo (intermediario 9) (2.9 g) en ciclohexanol (50 mL) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 90 minutos. El solvente se evaporó y el producto se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con hexano:éter dietílico (4:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.45 g, 53%) ; ¾ RMN (CDC13) d 4.01 (s, 3H) , 8.13 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) . Intermediario 11 Tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de metilo 4-Clorotieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxilato de metilo (intermediario 10) (114 mg) , óxido de magnesio (40 mg) y Pd/C (12 mg) en isopropanol (10 mL) se agitaron bajo hidrógeno durante 48 horas. La solución se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó con DCM (3 x 10 mL) y después se concentró al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con hexano:EtOAc (2:1) dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (76 __mg, 78%) . ' ¾ RMN (CDCI3) d 4.00 (s, 3H) , 8.07 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) ; MS m/e MH+ 195. Intermediario 12 N-metoxi-n-metiltieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxamida Se añadió por goteo aPrMgCl (2M en THF, 1.1 mL) a una solución de tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de metilo (intermediario 11) (138 mg) y n-metoxi-iV-metilamida (104 mg) en THF a -20 °C manteniendo la temperatura interna debajo de -5°C-. La reacción se dejó agitar a -10°C durante 30 minutos y después se enfrió rápidamente con NH4C1 (ac. sat . ) . La solución se diluyó con EtOAc y" la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL) y después los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:1 a 1:4) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro (107 mg, 67%) ; ¾ RMN (CDC13) d 3.46 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 8.22 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) . Intermediario 13 Tieno [2 , 3-d] pirimidin- 6-carbaldehído Se añadió por goteo LiAlH4 (1M en THF, 0.26 mL) a N-metoxi-iT-metiltieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxamida [Intermediario 12) (117 mg) en THF (6 mL) a -78°C bajo una atmósfera inerte. La reacción se dejó agitar a -78 °C durante 30 minutos y después se dejó calentar a 0°C. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 mL) y se dejó agitar a 0°C durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 15 mL) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con hexano :EtOAc (1 : 4) dio el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 70%) . ¾ RMN (CDC13) d 8.06 (S, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) ; MS m/e MH+ 165. Intermediario 14 N- (3 , 4-dimetoxibencil) -N- [tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- ilmetiliden] amina Tieno [2 , 3-d]pirimidin-6-carbaldehído (intermediario 13) (40 mg) , 3 , 4-dimetoxibencilamina (0.04 mL) y tamices moleculares de 4Á (150 mg) se calentaron a reflujo en DCM (5 mL) durante tres horas bajo una atmósfera inerte. Los tamices moleculares se removieron mediante filtración y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (76 mg, 100%) . V ¾ RMN (CDCI3) d 3.87-3.90 (m, 6H) , 4.84 (s, 2H) , 6.84- -JS.88 (m, 3H) , 7.51 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) . Ejemplo 7 6- (l-Metil-4-fenil-LH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2,3- d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 6 pero usando N- [4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- ilmetiliden] metanamina (intermediario 16) en lugar de iT-(3,4- dimetoxibencil) -N- [tieno [2,3-d]pirimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 14) . Sólido blanquecino (105 mg 81%) ; XH RMN (CDC13) d 2.73 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 7.19-7.30 (m, 3H) , 7.57-7.61 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) ; MS m/e MH+ 339. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 15 4- (Metiltio) tieno [2, 3 -d] irimidin-6-carbaldehído Se añadió 4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] pirimidina (J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 921-924) (1 g) en THF (5 mL) a una solución preformada de LDA (BuLi (1.6 M en hexanos, 3.8 mL) y diisopropilamina (0.85 mL) ] en THF (20 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante una hora a -78 °C y después se añadió DMF (1.1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se dejó calentar a la temperatura __ambiente y se agitó durante 3 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL) . Los extractos orgánico combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM dio el compuesto del título como un sólido blanco (1.17 g, 51%) . ¾ RMN (CDCI3) d 2.76 (s, 3H) , 8.03 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) . MS m/e MH+ 211 Intermediario 16 N- [4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] irimidin-6-ilmetiliden] metanamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 14 5 pero usando 4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] pirmidin-6-carbaldehído (intermediario 15) en lugar de tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- carbaldehído (intermediario 13) y metilamina (33% en alcoholes metilados) en lugar de 3 , 4-dimetoxibencilamina. Sólido incoloro (73 mg, 98%) . 0 XH RMN (CDC13) d 2.73 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 7.48 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) . Ejemplo 8 6- (l-Metil-4- £enil-lJ-"-imidazol-5-il) tieno] 2,3-d]pirimidin-4- amina 5 6- (l-Metil~4-fenil~lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 17) (30 ' - mg) y N¾ concentrado (0.75 mL) se agitaron en 1,4-dioxano (3 mL) durante una hora. El solvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en un volumen pequeño de DCM. Después 0 se añadió isohexano y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (25 mg, 100%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.61 (s, 3H) , 5.44 (b s, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 7.21-7.31 (m, 3H) , 7.58-7.61 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 8.53 5 (s, 1H) .
MS m/e MH+ 308. El material de partida usado se preparó como sigue: Intermediario 17 6- (l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil ) tieno [2 , 3 -d] irimidina Se añadió m-CPBA (70-75%, 105 mg) a una solución agitada de 6- (l-metil-4-fenil-lií-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] pirimidina (ejemplo 7) (72 mg) en DCM (5 mL) , se agitó durante seis horas y después se añadió Na2S203 2M (2.5 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 15 mL) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (10 mL) , se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:4) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (44 mg, 56%) . ¾ (CDC13) d 3.45 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 7.25-7.34 (m, 3H) , 7.54-7.57 (m, 2H) ; 7.70 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 9.16 8s, 1H) . MS m/e MH+ 371. Ej emplo 9 6- [1- (3 , 4-Dimetoxibencil) -4-fenil-lJí-imidazol-5-il] -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina El compuesto del título se preparó en 55 rendimiento usando un procedimiento similar al descrito el ejemplo 6 anterior pero iniciando a partir de N-(3,4- dimetoxibencil) -N- { [4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- il] metiliden} amina (intermediario 18) (76 mg) , en lugar de N- (3 , 4-dimetoxibencil) -N- [tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- 5 ilmetiliden] amina (intermediario 14). ¾ RMN (CDC13) d 2.71 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 5.05 (s, 2H) , 6.54-6.62 (m, 2H) , 6.79 (d, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.22-7.30 (m, 3H) , 7.58-7.61 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) . 10 MS m/e H+ 475. El material de partida usado se preparó como sigue: Intermediario 18 N- (3 , -dimetoxibencil) -N- { [4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidin- 6-il] metiliden} amina Í5 El compuesto del título se preparó mediante un __procedimiento similar al descrito para el intermediario 14 ' -1 pero" usando 4 - (metiltio) tieno [2 , 3 -d] pirmidin-6-carbaldehído (intermediario 15) en lugar de tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- carbaldehído (intermediario 13) . Sólido blanco (76 mg, 97%) . 20 ¾ RMN (CDCI3) d 2.71 (s, 3H) , 3.87-3.89 (m, 6H) , 4.81 (d, 2H) , 6.83-6.87 (m, 3H) , 7.50 (s, 1H) ; 8.45 (t, 1H) , 8.82 (s, 1H) . 25 Ejemplo 10 6- [1- (3, 4-Dimetoxibencil) -4-fenil--Lff-iird.dazol-5-il] tieno [2, 3- d] pirimidin-4 -amina El compuesto del título se preparó mediante un 5 procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8 pero usando 6- [1- (3 , 4-dimetoxibencil) -4-fenil-lJí-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) -tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 19) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 17) . 10 Sólido blanco (35 mg, 91%) . XH N (CDC13) d 3.72 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 4.96 (s, 2H) , 5.47 (b s, 2H) , 6.49-6.50 (m, 1H) , 6.54-6.58 (m, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 7.32-7.51 (ra, 3H) , 7.57-7.60 (m, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) . †5 MS m/e H+ 444. ;. El material de partida usado se preparó como sigue: ' - Intermediario 19 6- [1- (3 , -Dimetoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d] pirimidina 20 El compuesto del título se preparó en 75% de rendimiento de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el intermediario 17 anterior pero iniciando a partir de 6- [1- (3 , 4-dimetoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] - 4- (metiltio) tieno [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 9) en lugar de 6-25 (l-metil-4-fenil-líí-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2,3- d] irimidina (ejemplo 7). ¾ N (CDCI3) d 3.41 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 5.11 (s, 2H) , 6.54-6.60 (m, 2H) , 6.77 (d, 1H) , 7.12-7.31 (m, 3H) , 7.53-7.56 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 9.12 5 (s, 1H) . MS m/e MH+ 507. Ejemplo 11 6- (l-Metil-4-£eiiil-lg-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [3,2- d] irimidina 0 Se añadió metilamina (2M en THF, 2.5 mL) a una solución de 4- (raetltio) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (intermediario 21) (105 mg) en DCM (10 mL) que contenía tamices moleculares de 4Á (1 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas, punto en el cual PhTosMIC (149 mg) y 5 piperazina (90 mg) fueron añadidos. La reacción se agitó durante 72 horas más y después se añadió PhTosMIC (30 mg) ' - adicional . Después de agitar durante 1.5 horas más la mezcla se vertió en agua y se extrajo en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó y el solvente se removió. La purificación 0 mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con EtOAc :hexano (25:75 a 0:100) dio el compuesto del título como una espuma sólida clara (95 mg, 56%) . ¾ RMN (CDCI3) d 2.77 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 7.22-7.28 (m, 3H) , 7.47 (s, 1H) , 7.55 (dd, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 8.99 (s, 5 1H) .
Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 20 4- (Metiltio) tieno [3 , 2-d] irimidina Se añadió tiometóxido de sodio (9.1 g) a una solución de 4-clorotieno [3 , 2-d] pirimidina (W09849899, ejemplo 3A; WO9924440, ejemplo 1C) (17.0 g) en DMF (100 mL) . Después de agitar durante 90 minutos la mezcla se vertió en agua (400 mL) , se extrajo en EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM: EtOAc (4:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro (16.5- g, 69%) . ¾ RMN (CDC13) d 2.76 (s, 3H) , 7.50 (d, 1H) , 7.85 (d, 1?) , 8.97 (s, 1H) . MS m/e MH+ 182. Intermediario 21 4- (Metiltio) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 15 pero usando 4- (metiltio) tieno [3 , 2-d] pirimidina (intermediario 20) en lugar de 4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] pirimidina . Sólido amarillo (434 mg, 38%) . ¾ RMN (DMS0-ds) d 3.76 (s, 3H) , 8.52 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) . MS m/e MH+ 211. Ejemplo 12 6- (l- etil-4-fenil-lg-imidazol-5-il) tieno [3#2-<3]pirimidin-4- amina NH3 (0.5 mL) acuoso concentrado y solución de cloruro de amonio saturada (una gota) se añadieron a una solución de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [3 , 2- d] irimidina (ejemplo 11) (40 mg) en NMP (2 mL) . El recipiente se selló y se calentó en un microondas (CEM explorador, 200- 210°C, 110 W) durante 35 minutos. La dilución con agua (1.5 mL) y la purificación mediante RPHPLC eluyendo con MeCN:H20 (2:98 a 40:60) dio el compuesto del titulo como un sólido café claro' (24 mg, 67%) . 1H R N (DMSO-dg) d 3.73 (s, 3H) , 7.30-7.50 (m/ 5H) , 7.78 _Js, 1H) , 8.74 (s, b, 2H) , 9.03 (s, b, 2H) . MS m/e MH+ 308. Ejemplo 13 5- [4- (Metiltio) tieno [3 , 2-d] irimin- 6-il] -Lff-imidazol-l-ol Una mezcla de 1-oxima de 1- [4- (metiltio) tieno [3 , 2- d] pirimidin-6-il] -2-feniletano-1 , 2-diona (intermediario 23) (300 mg) , acetato cúprico (290 mg) y acetato de amonio (690 mg) en ácido acético (20 mL) se calentó a 95°C. Se añadió paraformaldehído en ácido acético (0.9 M) en porciones pequeñas durante cuatro horas. Después de la adición de 1.2 mL de la solución de abastecimiento de paraformaldehído, se completó la reacción. Después de la evaporación del solvente, el sólido residual se suspendió en una mezcla de acetonxtrilo (8 mL) y agua (8 mL) y se filtró. El compuesto del título se 5 obtuvo como un sólido café, el cual se lavó con agua (10 mL) , y éter dietílico (20 mL) , y se secó al aire (189 mg, 62%) . La PHPLC preparativa (eluyendo con una gradiente de MeCN y agua que contenía 0.1% de TFA) del filtrado y los lavados dieron una muestra del compuesto del título como un sólido blanco (47 0 mg, 15%) . ¾ RMN (CDC13) d 2.72 (s, 3H) , 7.4 (m, 3H) , 7.56 (d, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) . MS m/e MH+ 341. Los materiales de partida usados se prepararon como 5 sigue : Intermediario 22 ' - 6-Metil-4- (metiltio) tieno [3 , 2-d] irimidina Una solución de tiometóxido de sodio (245 mg) y 6- metil-4-clorotieno [3 , 2-d] pirimidina (Acta Pol. Pharm. (1986), 0 43 (2) , 97-100) (650 mg) en acetonitrilo (50 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo. El filtrado combinado y los lavados se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (665 mg, 97%) . 5 MS m/e MH+ 197.
Intermediario 23 1- [4 - (Metiltio) tieno [3 , 2-d] irimidin-6-il] -2-feniletan-1,2-diona 1-oxima 6-Metil-4- (metiltio) tieno [3 , 2-d] irimidina (intermediario 22) (665 mg) se disolvió en THF (10 mL) y se añadió lentamente, durante 15 minutos, a una solución agitada de LHMDS en THF (1M, 3.39 mL) a -78°C. Después de 10 minutos, se añadió -metoxi-IV-metilbenzamida (616 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 0°C. Después de dos horas a 0°C la solución resultante de 2- [4- (metiltio) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il] -1-feniletanona se acidificó con ácido acético (10 mL) , se diluyó con agua (10 mL) y se volvió a enfriar a 0°C. Se añadió nitrito de sodio (280 mg) y la mezcla se agitó durante la noche Después de la evaporación de los solventes el residuo sólido se recogió con agua mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido café (959 mg, 865) . MS m/e MH+ 330. Ejemplo 14 6- (4-Fenil-l,ff-imidazol-5-il) furo [2 , 3 -d] pirimidina Una suspensión de 5- [4-metiltio) furo [2 , 3-d] pirimidin-6-il] -4-fenil-lH-imidazol-l-ol (intermediario 25) (375 mg) y níquel de aney (Aldrich, suspensión en agua, 0.5 mL) en etanol (75 mL) y agua (75 mL) se agitó bajo reflujo en un balón de hidrógeno. Después de cuatro días la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y los sólidos se lavaron con una mezcla de etanol y agua. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante RPHPLC preparativa (eluyendo con una gradiente de eCN y agua que contenía 0.1% de TFA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (105 mg, 35%) . ½ RMN (DMSO-d6) d 7.16 (s, 1H) , 7.5 (m, 3H) , 7.6 (d, 2H) , 8.5 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) . MS m/e MH+ 263. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue: Intermediario 24 6-Metil-4 (metiltio) furo [2 , 3-d] irimidina Una solución de 6-metil-4-clorofuro [2 , 3-d] pirimidina (US3577420, ejemplo IG) (219 mg) en acetonitrilo (25 mL) se calentó bajo reflujo con tiometoxido de sodio (190 mg) durante 16 horas. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con acetonitrilo. La evaporación del solvente dio el compuesto del título como un sólido blanco (230 mg, 90%) . MS m/e MH+ 181. Intermediario 25 5- [4- (Metiltio) furo [2 , 3-d] pirimidin-6-il] -4-fenil-lH-imidazol-l-ol El compuesto del título se preparó en 35% de rendimiento usando un proceso similar al descrito para la preparación del intermediario 23 seguido por un proceso similar al descrito para la preparación del ejemplo 13 pero iniciando a partir de 6-metil -4 (metiltio) furo [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 24) (230 mg) en lugar de 6-metil-4- (metiltio) tieno [3 , 2-d] pirimidina (intermediario 22). El compuesto del título se usó sin purificación adicional. MS m/e MH+ 325. Ejemplo 15 6- (l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) furo [2 / 3 -d] irimidina Yoduro de cobre (I) (2 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (4 mg) y 4-hidroxi-5-yodopirimidina (Coll. Czech. Chem. Commun. , 1962, 27, 2550-25S0) (51.9 mg) se agitaron en una mezcla de DMF (6 mL) y NEt3 (2 mL) y después se desgasificaron con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió 5-etinil-l-metil-4-fenil-lJí-imidazol (intermediario 26) (42.6 mg) , la- mezcla de reacción se agitó después durante 16 horas y después se calentó a 50 °C durante ocho horas. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 mL) , los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL) y agua (4 x 10 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM-MeOH (40:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco (17.1 mg, 26%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.87 (s, 3H) , 6.78 (s, 1H) , 7.29-7.40 (m, 3H) , 7.60-7.66 (m, 2H) , 8.97 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) .
MS m/e MH+ 277. El material de partida usado se preparó como sigue : Intermediario 26 5-Etinil-l-metil-4-fenil-lif-imidazol n-Butil-litio (2M en pentano, 650 µ?) se añadió por goteo a trimetilsilildiazometano (2M en hexano, 750 µ?) en THF (1 mL) , se enfrió a -78°C y se agitó durante 30 minutos. Se añadió por goteo durante 5 minutos l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-carbaldehído (intermediario 2) (186 mg) y se continuó agitando a -78 °C durante 30 minutos, después se calentó a 0°C durante 30 minutos y se agitó durante 30 minutos más a 0°C. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (3 mL) , la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 5 mL) , los materiales orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificaciónmediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH (50:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (61.3 mg, 34%) . ¾ R N (DMSO-ds) d 3.68 (s, 3H) , 5.00 (b s, 1H) , 7.27-7.32 (m, 1H) , 7.40-7.49 (m, 2H) , 7.81 (b s, 1H) , 8.04-8.06 (m, 2H) . MS m/e MH+ 183. Ejemplo 16 6- (l- etil-4-fenil-l#-imidazol-5-il) furo [2 , 3 -d] piriraidin-4- amina compuesto del titulo se preparó en 13% rendimiento de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 15 anterior pero iniciando a partir de 4-amino-5-yodo-6-hidroxipirimidina (intermediario 27) en lugar de 4-hidroxi-5-yodopirimidina . ¾ RMN (CDC13) d 3.80 (s, 3H) , 5.25 (b s, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 7.29-7.38 (m, 3H) , 7.61-7.64 (m, 3H) , 8.42 (s, 1H) . MS m/e MH+ 292. El material de partida usado se preparó como sigue: Intermediario 27 4-Amino-5-yodo-6-hidroxipirimidina 4-Amino-6-hidroxipirmidina (1.77 g) se agitó en hidróxido de sodio acuoso (1.5 N, 12.7 mL) y se calentó a 60°C durante 30 minutos. Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadió yodo (4.04 g) y la mezcla se llevó a reflujo durante dos horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se filtró, se lavó con agua helada (10 mL) , se secó mediante succión después en un horno de vacío durante y sobre P205 a 60 °C durante 16 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (886 mg, 23%) . XH RMN (DMS0-d6) d 6.65 (b S, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 11.34 (b s, 2H) . MS m/e MH+ 238.
Ejemplo 17 6- (l- etil-4-fenil--Lg-iniidazol-5-il) -7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina Se añadió ter-butóxido de potasio (84 mg) a 5- [ (1-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) etinil] pirimidin-4-amina (intermediario 28) (41 mg) se agitó en MP (2 mL) y se calentó a 60°C durante cinco horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron agua (3 mL) y después DCM (10 mL) . La mezcla de reacción se lavó con agua (4 x 10 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacio. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM :MeOH (20:1 a 10:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco (13.6 mg, 33%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.70 (s, 3H) , 6.70 (s, 1H) , 7.27-7.30 (m, 3H) , 7.47-7.52 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 9.03 (S, 1H) , 9.40 (s, 1H) . S m/e MH+ 276. El material de partida usado se preparó como sigue : Intermediario 28 5- [ (l-Metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) etinil] irmidin-4-amina Yoduro de cobre (I) (4 mg) y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (8 mg) se agitaron en una mezcla de DMP (6 mL) y NEt3 (2 mL) y después se desgasificaron con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron 4-amino-5-yodopirimidina {Heterocycles, 1984, 22, 1195-1210) (122 mg) y 5-etinil-l-metil-4-fenil-lH-imidazol (intermediario 26) (101 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua (20 mL) , la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) , los materiales orgánicos se combinaron, se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM : MeOH (40:1 a 20:1) dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (63.6 mg, 42%) . aH RMN (CDC13) d 3.77 (s, 3H) , 5.48 (b s, 1H) , 7.30-7.45 (m, 3H) , 7.58 (s, 1H) , 8.08-8.11 (m, 2H) , 8.40 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) . S m/e MH+ 276 Ejemplo 18 6- (4-Fenil-lff-imidazol-5-il) tieno [3,2-d] pirimidina El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 14 pero usando el compuesto del ejemplo 13 como material de partida. Sólido blanco (25 mg, 50%) . MS m/e MH+ 279. Ejemplo 19 JJ-metil- 6 - (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 8, pero reemplazando NH3 con metilamina en alcohol (33% p/v) . Sólido blanco (74 mg, 90%) . MS m/e MH+ 322. Ejemplo 20 N- [6- (l-metil-4-£enil-lJI-i-TLÍdazol-5-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin- 4-il] acetamida 6- (l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) ieno [2,3-d] pirimidin-4-amina (ejemplo 8) (29 mg) , DMA (2 mL) , DIPEA (0.05 mL) y anhídrido acético (0.01 mL) se calentaron a 82 °C durante un día. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió agua (2 mL) y después la RPHPLC preparativa (eluyendo con una gradiente de MeCN y agua que contenía 0.1% de TFA) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (25 mg, 76%) . MS m/e MH+ 350. Ejemplo 21 6- [1- (4-Metoxibencil) -4-fenil-lff-imidazol-5-il] furo [2,3- d] irimidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 15, pero usando 5-etinil-1- (4-metoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol (intermediario 31) en lugar de 5-etinil-l-metil-4-fenil-lH-imidazol (intermediario 26) . Sólido blanco (110 mg, 40%) . XH RMN (DMSO-d6) d 3.66 (s, 3H) , 5.26 (s, 2H) , 6.78 (d, 2H) , 6.99 (d, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.23-7.35 (m, 3H) , 7.5 (d, 2H) , 8.2 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) .
MS m/e MH+ 383. El material de partida se preparó como sigue: Intermediario 29 5- (Dimetoximetil) -1- (4-metoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación del intermediario 1, excepto que se usó 4-metoxibencilamina en lugar de metilamina y dimetoxiacetaldehido en lugar de glicolaldehído . Aceite incoloro (1.5 g, 74%). MS m/e MH+ 339. Intermediario 30 1- (4-Metoxibencil) -4-fenil-liJ-imidazol-5-carbaldehído 5- (Dimetoximetil) -1- (4-metoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol (intermediario 29) (1.5 g) se disolvió en ácido fórmico (10 mL) y agua (10 mL) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporron al vacío, el residuo se destiló azeotropicamente con tolueno (2 x 10 mL) y el aceite residual se secó al vacío sobre P205 para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.29 g, 100%) . MS m/e MH+ 293. Intermediario 31 5-Etinil-l- (4-metoxibencil) -4-fenil-lff-imidazol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 26, pero usando 1- (4-metoxibencil) -4-fenil-lfí-imidazol-5-carbaldehído (intermediario 30) en lugar de l-metil-4-fenil-lJí-imidazol-5-carbaldehído (intermediario 2) . Aceite incoloro (420 mg, 33%) . MS m/e MH+ 289. Ejemplo 22 2- [1- (4-Metoxibencil) -4-fenil-lff-imidazol-5-il] furo [3,2- c] piridina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 15 pero usando 3-yodopiridin-4 (1H) -ona (SPECS chemical company) en lugar de 4-hidroxi-5-yodopirimidina. Sólido blanco (115 mg, 58%) . MS m/e MH+ 382. Ejemplo 23 2- (4-Fenil-lff-imidazol-5-:Ll) [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7- amina Pentasulfuro de fósforo (175 mg) se añadió a N- (4-amino-6-hidroxipirimidin-5-il) -4-fenil-l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-imidazol-5-carboxamida y N- (4-amino-6-hidroxipirmidin-5-il) -5-fenil-l-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] -metil } -lH-imidazol-4-carboxamida (intermediario 34) (0.11 g) se suspendió en piridina anhidra (0.41 mL) bajo una atmósfera inerte y luego se calentó a 100°C durante 24 horas. El solvente se evaporó, el residuo se trituró con agua (10 mL) , y el precipitado se aisló mediante filtración. La purificación mediante vaporización RPHPLC (agua:MeCN, 95:5 a 30:70, durante 12 minutos), dio el compuesto del título como una goma amarilla (22 mg, 30%) . ½ R N (DMSO-ds) d 7.4-7.48 (m, 2H) , 7.52-7.58 (ra, 2H) , 8.0 (s, 1H) , 8.08-8.12 (d, 2H) , 8.32 (s, 1H) . MS m/e MH+ 295. Intermediario 32 4-Fenil-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-imidazol-5-carboxilato de etilo y 5-fenil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi]metil)-lff-imidazol-4-carboxilato de etilo Una solución de etil-4-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato (J. Chem. Soc. 1925, 127, 576) (1 g) en THF (5 mL) se añadió a hidruro de sodio (60%) (0.20 g) en THF (5 mL) a 0°C. Se añadió cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (0.90 mL) y la reacción se agitó durante dos horas antes de añadir agua (10 mL) y de extraer con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos se secaron y el solvente se removió al vacío para dar una mezcla 2:1 de los compuestos del título, como una goma incolora (1.52 g, 95%). MS m/e MH+ 347 Intermediario 33 Ácido 4-fenil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-imidazol-5-carboxílico y ácido 5-fenil-1- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil) -lH-imidazol-4-carboxílico Una solución de NaOH 2M (3.62 mL) y pocas gotas de MeOH se añadieron a una mezcla de 2:1 de 4-fenil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-imidazol-5-carboxilato de etilo y 5-fenil-l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lff-imidazol-4-carboxilato de etilo (intermediario 32) (1.0 g) en THF (7 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. Se evaporó THF al vacío, se añadió agua (25 mL) y se extrajo en EtOAc (20 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH 4 con AcOH y un precipitado blanco se filtró y se secó para dar una mezcla 2:1 de los compuestos del título como un sólido blanco (0.52 g, 56%) . MS m/e MH+ 319. Intermediario 34 N- (4-Amino-6-hidroxipirmidin-5-il) -4-fenil-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-lff-imidazol-5-carboxamida y iV- (4-amino-6-hidroxipirmidin-5-il) -5-fenil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil}~lff-imidazol-4-carboxamida Se añadió 4, 5-diamino-6-hidroxi-pirimidina (119 mg) a una mezcla de ácido 4-fenil-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-imidazol-5-carboxílico y ácido 5-fenil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil}-lH-imidazol-4-carboxílico (intermediario 33) (0.20 g) en DMF anhidra (4 mL) . Se añadió DMTMM (0.26 g) y la solución resultante se calentó a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 mL) y se agitó durante 15 minutos hasta que se completara la precipitación. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (111 mg, 41%) . ¾ EM (DMSO-ds) d 0.81-0.86 (m, 2H) , 3.41-3.48 (m, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 6.36 (bs, 2H) , 7.48-7.5 (m, 3H) , 7.56-7.58 (mM, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.89 (a, 1H) , 11.93 (bs, 1H) . MS m/e MH+ 427. Ejemplo 24 2- (4-Fenil-lff-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5, -d] pirimidina Pentasulfuro de fósforo (109 mg) se añadió a una suspensión de N- (4-hidroxipirimidin-5-il) -4-fenil-1- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-imidazol-5-carboxamida y N- (4-hidroxipirimidin-5-il) -5-fenil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] -metil}-lH-imidazol-4-carboxamida (intermediario 35) (65 mg) en piridina anhidra (0.26 mL) y se calentó a 110 °C bajo una atmósfera inerte durante 24 horas . El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante vaporización RPHPLC (agua :MeCN, 95:5 a 30:70, durante 12 minutos) para dar el compuesto del título como una goma amarilla (9 mg, 20%) . XH RMN (DMSO-dg) d 7.42-7.48 (m, 1H) , 7.5-7.58 (m, 2H) , 7.9-8.4 (m, 2H) , 9.05 (s, 1H) , 9.1-9.15 (d, 1H) , 9.23 (s,lH) . MS m/e MH+ 280. El material de partida se preparó como sigue.
Intermediario 35 N- (4-hidroxipirimidin-5-il) -4-fenil-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -IH-imidazol-5-carboxamida y N- (4-hidroxipirimidin-5-il) -5-feriil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil ) -1H-imidazol-4-carboxamida 5-Aminopirimidin-4-ol (Collect. Czech. Chem. Conmun. , EN, 1986, 551, 1, 215-233) (105 mg) y DMTMM (0.26 g) se añadieron a una mezcla de ácido 4-fenil-1- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-imidazol-5-carboxílico y ácido 5-fenil-l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -1H-imidazol-4-carboxílico (intermediario 33) (0.20 g) en DMF anhidra (4 mL) . La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 mL) y se agitó durante 15 minutos hasta que se completara la precipitación. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C al vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (65 mg, 25%) . MS m/e MH+ 412. Ejemplo 25 8- (4-Fenil-Hf-imidazol-5-il) -9ff-purin-6-amina P2Os (0.29 g) y H3PO4 (0.21 mL) se añadieron a una mezcla de N- (4 , 6-diaminopirimidin-5-il) -4-fenil-1- { [2- ( rimetilsilil) etoxi] metil } -l#-imidazol-5-carboxamida y N- (4, 6-diaminopirimidin-5-il) -5-fenil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-imidazol-4-carboxamida (intermediario 36) (65 tng) y se calentaron a 160°C durante 24 horas . Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadió hielo y la mezcla de reacción se ajustó a pH 5 con solución de NH3. El solvente se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación mediante RPHPLC preparativa ( eCN:agua:TFA, 90:10:0.1) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (2.6 mg, 6%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 7.15 (d, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.98 (m, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 13.10 (bs, 2H) . S m/e MH+ 278. Los materiales de partida se prepararon como sigue: Intermediario 36 N~ (4 , 6-diaminopirimidin-5-il) -4-fenil-1- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil ) -lH-imidazol-5-carboxamida y N-(4, 6-diaminopirimidin-5-il) -5-fenil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lJJ-imidazol-4-carboxamida Se añadió DIPEA (0.09 mL) a una mezcla de ácido 4-fenil-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-imidazol-5-carboxílico y ácido 5-fenil-1- { [3- (trimetilsilil) propoxi] -metil} -lH-imidazol-4-carboxílico (intermediario 33) (40 mg) , sulfato de , 5 , 6-triaminopirimidina hidratado (42 mg) y HATU (114 mg) en DMF (1 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La mezcla de reacción se vertió en agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) , se lavó con salmuera (10 mL) , se secó y el solvente se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH (99:1) dio una mezcla 2:1 de los compuestos del título como un sólido amarillo (53 mg, 99%) . Ejemplo 26 2- (2-Bromo-l-metil-4-£enil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4- d] irimidin-7 -amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8 pero usando 2- (2-bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7- (metilsulfonil) [1 , 3] tiazolo- [5 , 4-d] irimidina (intermediario 38) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] pirimidina (intermediario 17). Sólido amarillo (52 mg, 61%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.95 (s, 3H) , 5.71 (bs, 2H) , 7.37 (m, 3H) , 7.50 (m, 2H) , 8.43 (s, 1H) . MS m/e MH+ 387, 389. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 37 2- (2-Bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7- (metiltio) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina Una mezcla de 2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-íl) -7- (metiltio) [1 , 3] tiazolo- [5, -d] pirimidina (intermediario 42) (0.25 g) , N-bromosuccinimida (0.26 g) y AIBN (37 mg) en tetracloru.ro de carbono (30 mL) se calentó a 70°C durante 18 horas. La suspensión se filtró y el residuo se lavó bien con CC14. El solvente se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con EtOAc :hexano (1:9) dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.12 g, 39%) . ¾ MM (CDCI3) d 2.71 (s, 3H) , 4.08 (s, 3H) , 7.42 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 8.77 (s, 1H) . MS m/e MH+ 418, 420. Intermediario 38 2- (2-Bromo-l-metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) -7- (metilsulfonil) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 17 pero usando 2- (2-bromo-l-metil-4-fenil-lií-imidazol-5-il) -7- (metiltio) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina (intermediario 37) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) ieno [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 7). Aceite amarillo (0.1 g, 93%) . MS m/e MH+ 450, 452. Ejemplo 27 2- (2-Amino-l-metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) [1, 3] tiazolo [5,4- d] pirimidin-7-amina Una solución de 2- (2 -bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7- (metiltio) [1 , 3] -tiazolo [5 , 4 -d] pirimidina (intermediario 37) (24 mg) en NH3 acuoso concentrado (1 mL) , 1,4-dioxano (1 mL) y cloruro de amonio acuoso (2 gotas) se calentó bajo condiciones de microondas (explorador CEM, 170°C, 90 minutos de mantenimiento) . El solvente se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM.-MeOH (9:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (2 mg, 9%) . XH RMN (CDC13) d 3.83 (s, 3H) , 4.60 (bs, 2H) , 5.65 (bs, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 8.38 (s, 1H) . MS m/e MH+ 324. Ejemplo 28 2- (2-Metoxi-l-metil-4-fenil--Lff-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4- d] pirimidin-? -amina Se añadió metóxido de sodio (31 mg) a una solución de 2- (2-bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo- [5,4-d] pirimidin-7-amina (ejemplo 26) (22 mg) en MeOH (1 mL) . La reacción se agitó y se llevó a reflujo durante cuatro días con metóxido de sodio adicional (31 mg) agregado cada día. El solvente se evaporó al vacío y se añadió agua (5 mL) . Se extrajo con DCM (2 x 5 mL) y los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se evaporó al vacío para dar un sólido blanco (15 mg, 78%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.79 (s, 3H) , 4.18 (s, 3H) , 7.40 (m, 3H) , 7.53 (m, 2H) , 8.38 (s, 1H) .
MS m/e MH+ 339. Ejemplo 29 2- (l-Metil-2/4-di£enil-lg-imida2ol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4- d] irimidin-7-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8, pero usando 2- (l-metil-2 , 4-difenil-lJÍ-imidazol-5-il) -7- (metilsulfonil) [1 , 3 [tiazolo [5 , 4-d] pirimidina (intermediario 40) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il) -4-(metilsulfonil) tieno [2 , 3-d]pirimidina (intermediario 17). Sólido amarillo (21 mg, 91%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.98 (s, 3H) , 5.77 (bs, 2H) , 7.39 (m, 3H) , 7.52 (m, 3H) , 7.60 (m, 2H) , 7.77 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) . MS m/e MH+ 335. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 39 2- (l-Metil-2, 4-difenil-lff-imidazol-5-il) -7-(metiltio) [1,3] tiazolo [5 , 4 -d] pirimidina Una mezcla de 2- (2-bromo-l-metil-4-fenil-lJÍ-imidazol-5-il) -7- (metiltio) - [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina (intermediario 37) (50 mg) , tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (28 mg) , carbonato de sodio (33 mg) y ácido fenilborónico (14 mg) en DME (2 mL) y agua (1 mL) se calentó a 90°C durante dos horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente y de la extracción en DCM (3 x 5mL) , se secaron los materiales orgánicos combinados, se filtraron y el solvente se evaporó al vacío para dar un aceite café . La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con EtOAc:hexano (1:9) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (25 mg, 50%) . ¾ RM (CDC13) d 2.71 (s, 3H) , 4.10 (s, 3H) , 7.43 (m, 3H) , 7.50 (m, 3H) , 7.60 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 8.77 (s, 1H) . MS m/e MH+ 416. Intermediario 40 2- (l-Metil-2 , -difenil-lH-imidazol-5-il) -7- (metilsulfonil) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 17 pero usando 2- (l-metil-2 , 4-difenil-liT-imidazol-5-il) -7- (metiltio) [1 , 3 [tiazolo [5 , 4-d] pirimidina (intermediario 39) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] irimidina (ejemplo 7). Sólido amarillo (26 mg, 97%) . MS m/e MH+ 448. Ejemplo 30 9-Ciclohexil-8- (l-metil-4-fenil-lg-imidazol-5-il) -9ff-purii_-6- amina Azodicarboxilato de diisopropilo (0.1 mL) se añadió a una solución de 8- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -9Jí-purin-6-amina (ejemplo 3) (75 mg) , ciclohexanol (0.07 mL) y trifenilfosfina (0.14 g) en THF (4 mL) bajo una atmósfera inerte. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 48 horas la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 48 horas y luego a 55°C durante 24 horas. El solvente se evaporó después al vacio para dar un aceite café. La purificación mediante LCMS preparativa dio el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 11%) . ¾ RMN (CDC13) d 1.25 (m, 4H) , 1.50 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 2.26 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.77 (m, 1H) , 5.82 (bs, 2H) , 7.27 (ra, 3H) , 7.40 (m, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) . MS m/e MH+ 374. Ejemplo 31 2- (l-Metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5, 4- d] pirimidin-7 -tiol 5-Aminopirimidin-4 , 6-ditiol (intermediario 41) (1.26 g) y ácido l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-carboxilico (intermediario 3) (1.6 g) se disolvieron/suspendieron en piridina (30 mL) y se calentaron a 55°C bajo una atmósfera inerte. Se añadió por goteo P0C13 (1.55 mL) durante 5 minutos, después de dos horas la mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadió cuidadosamente NaOH 2 (15 mL) . Después de agitar durante 15 minutos, HC1 concentrado se añadió para acidificar a pH 5, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (40 mL) , éter dietílico (50 mL) , luego se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.83 g, 71%). XH RM (DMSO-ds) d 3.93 (s, 3H) , 7.35-7.43 (m, 3H) , 7.50-7.55 (m, 2H) , 8.00 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) . MS m/e H+ 326. Intermediario 41 5-Aminopirimidin-4 , 6-ditiol Una suspensión de dicloroaminopiridina (28.9 g) e hidrosulfuro de sodio monohidratado (52.1 g) en agua (700 mL) se calentó a reflujo bajo una atmósfera inerte. Después de tres horas se añadió hidrosulfuro de sodio monohidratado adicional (19.5 g) , se continuó calentando durante tres horas y después se enfrió a la temperatura ambiente . Se añadió HCl concentrado para ajustar el pH a 6-7, el precipitado amarillo claro resultante se filtró después el filtrado se concentró al vacío a aproximadamente 500 mL. El filtrado se enfrió (baño de hielo) y HCl 2M se añadió para ajustar el pH a 3 , el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua helada, se secó bajo alto vacío a 60°c para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (24 g, 86%) . MS m/e MH+ 160. Ejemplo 32 2- (l-Metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4- d] pirimidin-7-ona 2- (l-Metil-4-fenil-lfT-imidazol-5-il) -7- (metiltio) [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] irimidina (intermediario 42) (1.26 g) se disolvió en DCM (60 mL) , se enfrió a 0°C y después se añadió mCPBA (2.29 g) en porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente durante dos horas, después se lavó con NaHC03 (1 x 40 mL) acuoso sturado, salmuera (1 x 30 mL) , se secó (MgS0) , se filtró y se concentró al vacío para dar la sulfona como una espuma café. La sulfona impura se disolvió en 1,4-dioxano, se añadió NH3 (50 mL) acuoso concentrado y luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró al vacio, se diluyó con NaHC03 (60 mL) saturado, se extrajo con DCM (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (1 x 30 mL) y se concentraron al vacío para dar un sólido amarillo. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con 5% de MeOH/DCM dio el compuesto del ejemplo 2 como un sólido incoloro (0.65 g, 57%) (datos reportados anteriormente). La capa acuosa se filtró, se lavó con éter dietílico, se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. XH RMW (DMS0-d6) d 3.84 (s, 3H) , 7.31-7.40 (m, 3H) , 7.46-7.51 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) . MS m/e MH+ 310 Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 42 2- (l-Metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) -7-(metiltio) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidina 2- (l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] irimidin-7-tiol (ejemplo 31) (2.91 g) se disolvió en NaOH 2M (50 mL) después se añadió yoduro de metilo (0.67 1) bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente . Después de 2.5 horas la mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua, se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido café claro (2.9 g, 95%). 2H MN (DMSO-dg) d 2.66 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 7.39-7.45 (m, 3H) , 7.51-7.56 (m, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) . Ejemplo 33 7-Metoxi-2- (l-metil-4-fenil- g-imidazol-5-il) [1,3] tiazoo [5, 4- d] pirimidina 2- (l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7-(metiltio) [1 , 3] tiazolo [5 , -d] pirimidina (intermediario 42) (2.88 g) se disolvió en DCM (120 mL) , se enfrió a 0°C y después se añadió JT?CPBA (5.23 g) en porciones durante 15 minutos . La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente durante 4 horas, después se lavó con NaHC03 (2 x 60 mL) , acuoso saturado, salmuera (60 mL) , se secó ( gS04) , se filtró y se concentró al vacío para dar la sulfona como una espuma café. La sulfona impura se disolvió en N¾/MeOH 7N, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se disolvió en DCM (150 mL) , se lavó con NaHC03 (100 mL) acuoso saturado, salmuera (40 mL) , luego se secó ( gS04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, después se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con 5% de MeOH/DCM para dar un lote adicional del compuesto del título (1.40 g en total, 50%) . ¾ RM (DMSO-d6) d 3.91 (s, 3H) , 4.14 (s, 3H) , 7.37-7.42 (m, 3H) , 7.46-7.52 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) . S m/e MH+ 324. Ejemplo 34 2- [l- etil-4-fenil-2- (3-tienil) -LH-imidazol-S- il] [1,3] tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina 7-Metoxi-2- [l-metil-4-fenil-2- (3-tienil) -lJí-imidazol-5-il] [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina (intermediario 44) (26 mg) se disolvió en NH3 0.5 M en 1,4-dioxano (3 mL) /NH3 acuoso concentrado (0.6 mL) , se selló y se calentó bajo condiciones de microonda (explorador CEM, 150°C, 150W) durante una hora. Después de esto la mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en EtOAc (20 mL) , se lavó con 2M de NaOH (2 x 10 mL) luego salmuera (1 x 15 mL) , se secó (MgS0) , se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con 4% de MeOh/DCM dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (17 mg, 68%) . a? RMN (DMSO-d6) d 4.00 (s, 3H) , 7.34-7.44 (m, 3H) , 7.53-7.59 (m, 2H) , 7.62 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.77 (bs, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) . MS m/e MH+ 391 El material de partida usado se preparó como sigue: Intermediario 43 2- (2-Bromo-l-metil-4-fenil-ltf-imidazol-5-il) -7-metoxi [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 37 pero usando 7-metoxi-2- (l-metil-4-fenil-lJí-imidazol-5-il) [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidina (ejemplo 33) en lugar de 2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7- (metiltio) [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidina (intermediario 42).
Sólido café claro (0.47 g, 45%). ¾ RMN (DMSO-dg) d 3.87 (s, 3H) , 4.15 (s, 3H) , 7.37-7.42 (m, 3H) , 7.45-7.50 (m, 2H) , 8.72 (s, 1H) . MS m/e MH+ 402, 404. Intermediario 44 7-Metoxi-2- [l-metil-4-fenil-2- (3-tienil) -lff-imidazol-5-il] [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina 2- (2-Bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7-metoxi [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina (intermediario 43) (50 mg) , [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (14 mg) , ácido tiofen-3-borónico (17 mg) y carbonato de potasio 2M (0.25 mL) se calentaron en tolueno (5 mL) /MeOH (1 mL) a 100°C bajo una atmósfera inerte. Después de 90 minutos la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con 35% de EtOAc/isohexano dio el compuesto del título como un sólido incoloro (40 mg, 82%) . ¾ R M (DMSO-ds) d 4.01 (s, 3H) , 4.16 (s, 3H) , 7.38-7.43 (m, 3H) , 7.50-7.55 (m, 2H) , 7.61 (m, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) . Ejemplo 35 2- (l-Metil-4-fenil-2-piridin-4-il-lg-imidazol-5- il) [1,3] tiazolo[5,4-d3pirimidin-7-aniina 2- (2-Bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (ejemplo 26) (20 mg) , PdCl2dppf (8 mg) , ácido piridin-4-borónico (8 mg) y carbonato de sodio 2 (2.0 mL) se calentaron en DMF (2.0 mL) a 100°C bajo una atmósfera inerte. Después de tres horas la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió EtOAc (25 mL) y después se lavó con agua (15 mL) , salmuera (2 x 10 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con 6% de MeOH/DCM dio un sólido café oscuro que se lavó con éter dietílico y después se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido café claro (6 mg, 31%) . aH MN (CDC13) d 4.06 (s, 3H) , 5.78 (bs, 2H) , 7.35-7.42 (m, 3H) , 7.54-7.59 (m, 3H) , 7.74 (m, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 8.82 (m, 1H) . MS m/e MH+ 386 Ejemplo 36 2- (2-Etil-l-metil-4-£enil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4- d] pirimidin-7 -amina Diez por ciento de paladio sobre carbón (6 mg) se añadió a una solución de 2- (2-etinil-l-metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-7-amina (intermediario 46) (6 mg) en EtOAc (20 mL) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó después bajo una atmósfera de hidrógeno durante 11 horas, se filtró y se concentró al vacío. El producto impuro se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (2 mg, 30%) . MS m/e MH+ 337 El material de partida usado se preparó como sigue: Intermediario 45 2-{l-Metil-4-fenil-2- [ (trimetilsilil) etinil] -lff-imidazol-5-il } [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- (2-Bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1, 3] tiazolo [5 , -d] irimidin-7-amina (ejemplo 26) (52 mg) , PdCl2dppf (10 mg) , yoduro de cobre (I) (2 mg) , trimetilsililacetileno (0.11 mL) y trietilamina (0.2 mL) se calentaron en DMF (4 mL) a 80 °C durante una hora bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se concentró al vacío, EtOAc (20 mL) /MeOH (0.3 mL) /agua (10 mL) se añadieron y la capa acuosa se removió . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró, se concentró al vacío, después de la purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con 4% de MeOH/DC dio el compuesto del título como un sólido café claro (48 mg, 100%) . ¾ EMN (DMSO-ds) d 0.30 (s, 9H) , 3.96 (s, 3H) , 7.37-7.42 (m, 3H) , 7.48-7.52 (m, 2H) , 7.78 (bs, 2H) , 8.27 (s, 1H) . MS m/e MH+ 405. Intermediario 46 2- (2-Etinil-l-metil-4-fenil-l#-imidazol-5-il) [1,3] trazólo [5, 4-d] irimidin-7-amina 2-{l-Metil-4-fenil-4- [ (trimetilsilil) etinil] -1H-imidazol-5-il) [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (intermediario 45) (48 mg) se disolvió/suspendió en MeOH (3 mL) /agua (1 mL) y carbonato de potasio (50 mg) se añadió, después se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con HC1 2M, se concentró al vacío, el residuo se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL) . Los extractos orgánico se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron al vacío y después se purificaron mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con 4% de MeOh/DCM para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (10 mg, 25%) . XH RMN (D SO-dg) d 3.99 (s, 3H) , 4.89 (s, 1H) , 7.37-7.45 (m, 3H) , 7.49-7.54 (m, 2H) , 7.79 (bs, 2H) , 8.30 (s, 1H) . MS m/e MH+ 333 Ejemplo 37 2- [l-Metil-4-fenil-2- (propiltio) -lj-~-imidazol-5- il] [1, 3] tiazolo [5, -d] pirimidin-7-amina 5- (7-Amino [1/3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-tiol (intermediario 47) (10 mg) se disolvió en NaOH 2M (0.5 mL) , yoduro de n-propilo (2 gotas) fue añadido y después se calentó a 60 °C durante cinco horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua (2 mL) y éter dietílico (2 mL) después se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (5 mg, 43%) . MS m/e MH+ 383. El material de partida usado se preparó como sigue : Intermediario 47 5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -l-metil-4-fenil-lff-imidazol-2-1iol 2- (2-Bromo-1-metil- -fenil-??-imidazol-5-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (ejemplo 26) (80 mg) y tiometóxido de sodio (58 mg) en DMF (5 mL) se calentaron a 80°C durante dos horas bajo una atmósfera inerte. Después de enfriar a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío, luego se disolvió en NaOH 2M (5 mL) y se lavó con DCM (5 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 2 , el precipitado sólido se lavó con agua (5 mL) , después éter dietílico (10 mL) y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (44 mg, 65%) . ¾ RMM (D S0-d6) d 3.86 (s, 3H) , 7.46-7.54 (m, 5H) , 7.76 (bs, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 13.15 (bs, 1H) . MS m/e MH+ 341. Ejemplo 38 2-{2- [ ( etoxietil) tioj -l-metil-4-feni -Lff-imidazol-5- il{ [1,3] tiazolo- [5,4-d3pirimidin-7-amina Usando un procedimiento similar al descrito arriba para el ejemplo 37, excepto que se intercambió yoduro de n-propilo por éter 2-bromoetilmetílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro (8 mg, 40%) . ¾ MN (DMS0-d6) d 3.28 (s, 3H) , 3.42 (t, 2H) , 3.66 (t, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 7.37-7.42 (m, 3H) , 7.48-7.55 (m, 2H) , 7.74 (bs, 2H) , 8.25 (s, 1H) . MS m/e MH+ 399. E emplo 39 [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-2 -il) -l-metil-4-fenil- li_"-imidazol-2-il] (5-metilisoxazol-3 -il)metanona 2- (l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1, 3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina (ejemplo 2) (50 mg) y cloruro de 5-metil-isoxazol-3 -carbonilo (140 mg) se agitaron en eCN (4 mL) durante 15 minutos y después se añadió trietilamina (0.14 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 días bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se encentró al va'cio, se añadieron NH3 7N en MeOH (5 mL) /N¾ (5 mL) acuoso concentrado luego se calentó a 55°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó en PHPLC para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (12 mg, 18%) . XH RMN (DMSO-dg) d 2.56 (s, 3H) , 4.19 (s, 3H) , 7.01 (s, 1H) , 7.40-7.45 (m, 3H) , 7.63-7.68 (m, 2H) , 8.01 (bs , 2H) , 8.37 (s, 1H) . MS m/e MH+ 418. Ejemplo 40 [5- (7-Amino [1, 3] tiazolo [5, -d] pirimidin-2-il) -l-metil-4-fenil- lH-imidazol-2 -il] (5 -metilisoxazol-3-il) metano1 [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-l.fi-imidazol -2- il] (5-metilisoxazol-3-il) metanona (ejemplo 39) (6 mg) se disolvió en MeOH (2 mL) , se añadió borohidruro de sodio (3 mg) y luego se agitó durante una hora. Se añadió agua (1 mL) , se continuó agitando durante 20 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo con DCM (2 x 6 mL) , los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3.6 rag, 60%) . S m/e MH+ 420. Ejemplo 41 [5- (7-Amino [1, 3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-2-il) -l-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2 - il] (2 - furil ) metanona Usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 39 arriba, excepto que se intercambió cloruro de 5-metil-isoxazol-3-carbonilo por cloruro de furan-2-carbonilo se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (5 mg, 8%) . ¾ M (DMSO-d6) 5 4.15 (s, 3H) , 6.86 (m, 1H) , 7.38-7.47 (m, 3H) , 7.57-7.63 (m, 2H) , 7.96 (bs, 2H) , 8.15 (d, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 8.36 (s, 1H) . MS m/e MH+ 403. Ejemplo 42 [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) - 1-metil-4- fenjillí- imidazol-2 -il] (2-furil)metanol Usando un procedimiento de reducción con cetona similar al descrito para el ejemplo 40 arriba, pero usando el compuesto del ejemplo 41 se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3.4 mg, 68%) . MS m/e MH+ 405.
Ejemplo 43 [5- (7 -Amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] irimidin-2 -il) -l-metil-4-fenil- lff-imidazol-2-il] (1,3 -dimetil-lff-pirazol-5 -il) metanona Usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 39 anterior, excepto que se sustituyó con cloruro de 5-metil-isoxazol-3 -carbonilo en cloruro de 1, 3 -dimetil-1H-pirazol-5-carbonilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (21 mg, 31%) . ¾ RMN (DMSO-dg) d 2.27 (s, 3H) , 4.11 (s, 3H) , 4.14 (s, 3H) , 7.38 (s, 1H) , 7.40-7.47 (m, 3H) , 7.56-7.61 (m, 2H) , 7.98 (bs, 2H) , 8.36 (s, 1H) . MS m/e MH+ 431. Ejemplo 44 15- (7-Amino [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -l-metil-4-fen.il- 1H-imidazol-2 -il] (1,3 -dimetil-lH-pirazol-5-il) metano1 Usando un procedimiento de reducción con cetona similar descrito para el ejemplo 40 arriba, pero usando el compuesto del ejemplo 43 anterior se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (10 mg, 65%) . MS m/e MH+ 433. Ejemplo 45 6- [1- (2-Fluoroetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3- dl pirimidin-4-amina El compuesto del título se preparó usando el método general del ejemplo 65 pero reemplazando 3-aminopirrolidina con 2-fluoroetilamina . Sólido incoloro (30 mg, 44%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 4.35 (dt, 2H) , 4.67 (dt, 2H) , 7.30 (t; 1H) , 7.36 (t, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.86 (bs, 2H) , 8.38 (s; 1H) , 8.56 (s, 1H) . MS m/e H+ 340. Ejemplo 46 [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-2-il) -l-mebil-4-fenil- 1H- imidazol-2-il] (2- tienil) metanol Usando un procedimiento de reducción con cetona similar descrito para el ejemplo 40 arriba, pero usando [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2 -il) -l-metil-4-fenil-ltf-imidazol-2-il] (2 -tienil) metanona (intermediario 48) se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro (9 mg, 89%) . ¾ RMN (DMSO-ds) d 3.79 (s, 3H) , 6.25 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H (intercambiable)), 6.95 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.30-7.39 (m, 3H) , 7.45-7.50 (m, 3H) , 7.77 (bs, 2H) , 8.26 (s, 1H) . MS m/e MH+ 421. Intermediario 48 [5- (7-Amino [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -l-metil-4-fenil-ÍH-imidazol -2-il] (2-tienil) metanona Usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 39 arriba, excepto que se sustituyó con cloruro de 5-metil-isoxazol-3 -carbonilo el cloruro de 2-tiofencarbonilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (19 mg, 66%) .
XH RMN (DMSO-dg) 5 4.12 (s, 3H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.37-7.45 (m( 3H) , 7.55-7.S2 (m, 2H) , 7.92 (bs, 2H) , 8.13 (d, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.47 (ra, 1H) . MS m/e MH+ 419. Ejemplo 47 6- [4- (4-Fluorofen.il) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] irimidin-4-amina El compuesto del título se preparó medíante un proceso similar al descrito para el ejemplo 8, pero usando 6- [4- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] irimidina (intermediario 50) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] pirimidina (intermediario 17). Sólido blanco (53 mg, 75%) . 2H RMN (CDC13) d 3.61 (s, 3H) , 5.43 (br s, 2H) , 6.93- 7.00 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 7.52-7.59 (m, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) . MS m/e MH+ 326. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 49 6- [4- (4-Fluorofenil) -l-metil-lJJ-imidazol-5-il] -4-(metiltio) tieno [2 , 3-dj pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un proceso similar al descrito para el ejemplo 6, pero usando N- [4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-ilmetiliden] metananamina (intermediario 15) en lugar de N- (3 , 4-dimetoxibencil) -N- [tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 14) y usando isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonometilo en lugar de P TosMIC. Sólido amarillo claro (105 mg, 67%) . ¾ RMN (CDC13) d 2.74 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 6.94-7.00 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.53-7.57 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 8.87 (S, 1H) . MS m/e H+ 357. Intermediario 50 6- [4- (4-Fluorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 17, pero usando 6- [4- (4-fluorofenil) -l-metil-lJT-imidazol-5-il] -4-(metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 49) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 7) . Sólido amarillo (80 mg, 73%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.45 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 6.96-7.04 (m, 2H) , 7.48-7.55 (m, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) . MS m/e MH+ 389. Ejemplo 48 6- (l-Bencil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) tieno [2 , 3 -d] irimidina El compuesto del título se preparó mediante un proceso similar al descrito para el ejemplo 6 pero usando N-bencil-N-[tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 51) en lugar de N- (3 , 4-dimetoxibencil) -N- [tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 14). Sólido amarillo claro (16 mg, 26%) . ¾ RM (CDC13) d 5.13 (s, 2H) , 7.00-7.03 (m, 2H) , 7.10 (S, 1H) , 7.21-7.32 (m, 6H) , 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) . MS m/e MH÷ 429. El material de partida usado se preparó como sigue: Intermediario 51 N-Bencil-N- [tieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] amina El compuesto del título se preparó mediante un proceso similar al descrito para el intermediario 14 pero usando bencilamina en lugar de 3 , 4-dimetoxibencilamina . Sólido amarillo claro (69 mg, 100%) , el cual se usó directamente sin purificación adicional . Ejemplo 49 6- [4- (3-Yodofenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina El compuesto del titulo se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8, pero usando 6- [4- (3-yodofenil) -l-metil-lfí-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [s, 3-d] pirimidina (intermediario 55) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-líí-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d] irimidina (intermediario 17). Sólido blanco (136 mg, 78%) . XH RMN (DMSO-ds) d 3.58 (s, 3H) , 7.06 (t, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.65 (ra, 3H) , 7.95 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) . MS m/e MH+ 434. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 52 ( (3-Yodofenil) [ (4-metilfenil) sulfonil] metil) formamida Cloruro de trimetilsililo (9.1 mL) se añadió a una solución agitada de 3 -yodobenzaldehído (15.1 g) y formamida (6.5 mL) en MeCN (34 mL) y tolueno (34 mL) bajo una atmósfera inerte. La reacción se calentó después a 50°C durante cinco horas. Se añadió ácido toluensulfinico (15.3 g) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante cinco horas más. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió éter metil-t-butílico (55 mL) y se agitó durante cinco minutos. Se añadió agua (275 mL) , la reacción se enfrió a 0°C y se agitó durante una hora. El sólido se filtró y el matraz de reacción se lavó con MTBE (2 x 35 mL) y se vertió sobre la torta filtrada. El sólido se secó en un horno de vacío a 60°C durante 10 horas para dar el compuesto del título impuro como un sólido (14 g, 51%) que se usó sin purificación adicional. Una pequeña muestra se cristalizó de EtOH: ¦'? RMN (DMSO-dg) para rotámero (6:1) principal d; 2.43 (s, 3H) , 6.42 (d, 1H) , 7.15-8.00 (m, 9H) , 9.73 (d, 1H) . MS m/e MH+ 416. Intermediario 53 (3-Yodofenil) (isociano) metil-4-metilfenilsulfona Se añadió POCl3 (3.05 mL) a una solución agitada de { (3-yodofenil) [ (4-metilfenil) sulfonil] metil}formamida (intermediario 52) (6.23 g) en THF seco (35 mL) a 25°C y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió por goteo Et3N (13.7 mL) durante 45 minutos, manteniendo la temperatura interna debajo de 10°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a 5-10°C durante 45 minutos más. Se añadieron EtOAc (140 mL) y agua (140 mL) y luego se agitó durante 5 minutos. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 140 mL) , NaHC03 (ac. Sat . , 140 mL) y después salmuera (140 mL) . La fase orgánica se concentró al vacío para dar una goma café oscuro. Esta se pasó después a través de una almohadilla de sílice lavando con DCM y concentrando al vacío para dr una goma café oscuro (aproximadamente 70% pura, 3.5 g, 58%) . 1H R N (CDC13) d 2.42 (s, 3H) , 5.45 (s, 1H) , 7.00-7.75 (m, 8H) . MS m/e ( -H)" 396. Intermediario 54 6- [4- (3-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4-(metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 6 pero usando N- [4- (metiltio) tieno [2 , 3-d [pirimidin-6-ilmetiliden] metanamina (intermediario 16) en lugar de N-(3,4-dimetoxibencil) -N- [tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 14) y usando (3-yodofenil) (isociano) metil 4-metilfenilsulfona (intermediario 53) en lugar de PhTosMIC. Sólido amarillo claro (1.50 g, 71%). ¾ RM (DMS0-d6) d 2.68 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 7.04 (t, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.94 (m, 2H) , 8.89 (s, 1H) . MS m/e MH+ 465. Intermediario 55 6- [4- (3-Yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d] irimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 17 pero usando 6- [4- (3-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 54) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2,3-d] irimidina (ejemplo 7) . Sólido amarillo (220 mg, 68%) . XH RMN (DMSO-d6) d 3.50 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 7.04 (t, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 8.00 (m, 3H) , 9.34 (s, 1H) . MS m/e MH+ 497.
Ejemplo 50 6- [4- (3 -Bromofen.il) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8, pero usando 6- [4- (3-bromofenil) -l-metil-lh-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 - d] pirimidina (intermediario 59) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lií-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] pirimidina (intermediario 17). Sólido (357 mg, 58%) . ¾ RM (DMS0-d6) d 3.60 (s, 3H) , 7.26 (t, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.65 (s, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) . MS m/e MH+ 386, 388. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 56 { (3-Bromofenil) [ (4-metilfenil) sulfonil] metil }formamida El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 52, pero usando 3-bromobenzaldehído en lugar de 3-yodobenzaldehído . Sólido (11 g, 28%) . ¾ RMN (DMS0-d6) para rotámero (5:1) principal d : 2.40 (s, 3H) , 6.45 (d, 1H) , 7.30-7.95 (m, 9H) , 9.73 (d, 1H) . MS m/e Mna+ 390, 392.
Intermediario 57 (3 -Bromofenil) (isociano) metil-4-metilfenilsulfona El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 53, pero usando { (3 -bromofenil) [ (4-metilfenil) sulfonil] tnetil}-formamida (intermediario 56) en lugar de { (3-yodofenil) [(4-metilfenil) sulfonil] metil}formamida (intermediario 52). Sólido café claro (3.2 g, 30%). ¾ RM (DMSO-ds) d 2.43 (s, 3H) , 6.98 (s, 1H) , 7.33-7.77 (m, 8H) . MS m/e (M-H) " 348, 350. Intermediario 58 6- [4- (3-Bromofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 6, pero usando N- [4- (metiltio) tieno [2 , 3-d [pirimidin-6-ilmetiliden] -metanamina (intermediario 16) en lugar de iV-(3,4-dimetoxibencil) -N- [tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 14) y usando ( (3-bromofenil) (isociano) metilo 4-metlfenilsulfona (intermediario 57) en lugar de PhTosMIC. Espuma (1.9 g, 91%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 2.68 (s, 3H) , 3.61 (s, 3H) , 7.20 (t, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.72 (m, 2H) , 7.96 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) . MS m/e MH+ 417,419.
Intermediario 59 6- [4- (3-Bromofenil) -l-metil-lJJ-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 17, pero usando 6- [4- (3-bromofenil) -l-metil-lJí-imidazol-5-il] -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 58) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2,3-d] irimidina (ejemplo 7) . Espuma amarillo claro (740 mg, 82%) . ¾ RMN (D S0-d6) d 3.50 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 7.20 (t, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) . MS m/e MH+ 451, 449. Ejemplo 51 6 - [4 - ( 3-Butoxifenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3 - d] pirintidin-4 -aitiina 6- [4- (3-yodofenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3-d]pirimidin-4-amina (ejemplo 49) (43 mg) , 1 , 10-fenantrolina (4 mg) , carbonato de cesio (49 mg) y Cul (4 mg) en n-BuOH (1 mL) se calentaron bajo una atmósfera inerte a 110°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se diluyó con EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) , se filtró y después se aplicó a una columna MCX (1 g) . La columna fue eluida con DCM:MeOH (1:1) y después N¾ concentrado al 5% en DCM:MeOH (1:1) . La fracción de producto se evaporó y se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con una gradiente de 0-100% de EtOAc, después 0-20% de MeOH, en DC para dar el compuesto del título como una goma (5 mg, 13%) . ¾ RMN (CDC13) d 0.90 (t, 3H) , 1.38 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 3.56 (S, 3H) , 3.84 (t, 2H) , 5.60 (s, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 7.10 (m, 3H) , 7.20 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) . MS m/e MH+ 380. Ejemplo 52 6-{l-Metil-4- [3- (4-metilfeniltio) fenil] -lH-imidazol-5- il}tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -amina 6- [4- (3-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina (ejemplo 49) (43 mg) , para-toluensulfinato de sodio (50 mg) y Cul (29 mg) en DMF (0.5 mL) se desgasificaron y se calentaron a 110°C bajo una atmósfera inerte durante 17 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se diluyó con EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y después se concentró. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante RPHPLG preparativa para dar el compuesto del título como un sólido (9 mg, 20%) . aH RMN (CDCI3) d 2.30 (s, 3H) , 3.52 (s, 3H9, 5.60 (s, 2H) , 6.95 (m, 3H) , 7.14 (m, 4H) , 7.43 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) . MS m/e MH+ 430.
Ejemplo 53 6-{4- [4- (Benciloxi) fenil] -l-metil-lH-imidazol-5-il)tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 51 pero usando 6- [4- ( -yodofenil ) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina (intermediario 64) en lugar de 6- [4- (3-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina (ejemplo 49) y usando alcohol bencílico en lugar de n-BuOH. Sólido (19 mg, 23%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.51 (s, 3H) , 5.02 (s, 2H) , 5.60 (s, 2H) , 6.87 (d, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 7.35 (m, 5H) , 7.50 (d, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) . MS m/e MH+ 414. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 60 { (4-Yodofenil) [ (4-metilfenil) sulfonil] metil jformamida El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 52 pero usando 4-yodobenzaldehído en lugar de 3-yodobenzaldehído.
Sólido (12.7 g, 57%) . ¾ RMN (DMS0-d6) para rotámero principal (5:1) d 2.43 (s, 3H) , 6.40 (d, 1H) , 7.1-8.3 (ra, 9H) , 9.74 (d, 1H) .
Intermediario 61 4-metilfenilsulfona de (4 -yodofenil) (isociano) -metilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 53, pero usando { (4-yodofenil) [ (4-metilfenil) sulfonil] -metil }formamida (intermediario 60) en lugar de { (3-yodofenil) [ (4-metilfenil) sulfonil] metil } formamida (intermediario 52) . Goma café (3.1 g, 20%) . aH RM (CDC13) d 2.41 (s, 3H) , 5.47 (s, 1H) , 7.01 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 7.57 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) . MS m/e ( -? 396. Intermediario 62 6- [4- (4-Yodofenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] -4-(metiltio) tieno [2 , 3-d] irimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 6, pero usando N- [4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] irimidin-6-ilmetiliden] -metanamina (intermediario 16) en lugar de iV-(3,4-dimetoxibencil) -N- [tieno [s, 3-d] irimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 14) y usando 4-metilfenilsulfona de (4-yodofenil) (isociano) metilo (intermediario 61) en lugar de PhTosMIC. Sólido (0.8 g, 37%). ¾ RMN (DMSO-d6) d 2.68 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 7.27 (d, 2H) , 7.62 (d, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) . MS m/e MH+ 465.
Intermediario 63 6- [4- (4-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 17, pero usando 6- [4- (4-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] irimidina (intermediario 62) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol -5-il) -4- (metiltio) -tieno [2 ; 3-d] irimidina (ejemplo 7). Sólido (200 mg, 100%). ¾ R (DMSO-dg) d 3.50 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 7.29 (d, 2H) , 7.64 (d, 2H) , 8.02 (s, 2H) , 9.34 (s, 1H) . MS m/e MH+ 497. Intermediario 64 6- [4- (4-yodofenil ) -l-metil-lif-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] irimidin- -amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8, pero usando 6- [4- (4-yodofenil) -l-metil-lfí-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d]pirimidina (intermediario 63) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 17). Sólido (116 mg, 74%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 3.58 (s, 3H) , 7.32 (d, 2H) , 7.65 (m, 5H) , 7.93 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . MS m/e MH+ 434.
Ejemplo 54 6-{4- [4-Butoxifenil] -l-metil-lH-imidazol-5-iljtieno [2,3- d] irimidin-4-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 51, pero usando 6- [4- (4-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina (intermediario 64) en lugar de 6- [4- (3-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-S-il] tieno [2, 3 -d] pirimidin-4 -amina (ejemplo 49) . Goma (5 mg, 13%) . ½ RMN (CDC13) d 0.95 (t, 3H) , 1.47 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 3.91 (t, 2H) , 5.62 (s, 2H) , 6.78 (d, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) . MS m/e H+ 380. Ejemplo 55 #-{4- [5- (4-Aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) -1-metil-lH- imidazol-4-il] £enil}metansulfonamida 6- [4- (4-Bromofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina (intermediario 69) (38 mg) , trans-1,2-ciclohexandiamina (11 mg) , K3P04 (42 mg) , metansulfonamida (19 mg) y Cul (10 mg) en dioxano (2 mL) se desgasificaron y se calentaron bajo una atmósfera inerte a 100 °C durante Idos horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y después MeOH, DC y agua fueron añadidos . La solución se introdujo sobre una columna MCX. La columna fue eluida con DCM : eOH (1:1) y después N¾ concentrado al 5% en DCM:MeOH (1:1). La fracción del producto se evaporó y se purificó mediante LC S preparativa para dar el compuesto del título como una goma (11 mg, 27%) . MS m/e MH+ 401. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 65 { (4-Bromofenil ) [ (4-metilfenil) sulfonil] metil }formamida El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 52 pero usando 4-bromobenzaldehído en lugar de 3-yodobenzaldehído . Sólido (31 g, 80%) . 1H RMN (DMS0-d6) para rotámero principal (4:1) d 2.40 (s, 3H) , 6.42 (d, 1H) , 7.2-8.3 (m, 9H) , 9.73 (d, 1H) . MS m/e Mna+ 390, 392. Intermediario 66 (4-Bromofenil) (isociano) metil 4-metilfenilsulfona El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 53, pero usando { (4-bromofenil) [ (4-metilfenil) sulfonil] metil}formamida (intermediario 65) en lugar de { (3-yodofenil) [ (4-metilfenil) sulfonil] metil}formamida (intermediario 52). Sólido café (3.1 g, 29%). ¾ RMN (DMSO-d6) d 2.43 (s, 3H) , 6.98 (s, 1H) , 7.28 (d, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 7.68 (m, 4H) .
MS m/e (?-?G 348, 350. Intermediario 67 6- [4- (4-Bromofenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] irimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 6, pero usando N- [4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] -metanamina (intermediario 16) en lugar de 2V-(3,4-dimetoxibencil) -N- [tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 14) y 4-metilfenilsulfona de (4-bromofenil) (isociano) metilo (intermediario 66) en lugar de PhTosMIC. Sólido amarillo claro (1.7 g, 81%). ½ RMN (DMSO-dg) d 2.68 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 7.43 (m, 4H) , 7.68 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) . MS m/e MH+ 417, 419. Intermediario 68 6- [4- (4-Bromofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4-(metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 17, pero usando 6- [4- (4-bromofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] -4-(metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 67) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2 ,3-d] pirimidina (ejemplo 7) . Sólido amarillo claro (715 mg, 79%) . ¾ RMN (DMSO-ds) d 3.51 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 7.45 (m, 4H) , 7.99 (s, 1?) , 8.02 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) . MS m/e MH+ 449, 451. Intermediario 69 g_ [4_ (4-Bromofenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin- -amina El compuesto . del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8, pero usando 6- [4- (4-bromofenil) -l-metil-lH-itnidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] pirimidina (intermediario 68) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] pirimidina (intermediario 17); sólido (568 mg, 95%) . ¾ MN (DMSO-ds) d 3.58 (s, 3H) , 7.48 (m, 4H) , 7.66 (m, 3H) , 7.94 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) . MS m/e MH+ 386, 388. Ejemplo 56 6- (l-Etil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) tieno [2, 3-d] pirimidin-4- amina Se añadió mCPBA (70-75%, 160 mg) a una solución agitada de 6- (l-etil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) -4- (metiltio) -tieno [2, 3-d] pirimidina (intermediario 70) (91 mg) en DCM (8 mL) y se dejó agitar a la temperatura ambiente durante 45 minutos. Después se añadió N¾ (0.5 M en dioxano) (10 mL) y la reacción se dejó agitar durante dos días con N¾ (0.5 M en dioxano) (5 mL) adicional añadido después de 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con isohexano:EtOAc (1:1) después 0-10% (7M N¾ en MeOH) en EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido (40 mg, 48%) . ¾ RMN (DMSO-dg) d 1.28 (t, 3H) , 3.95 (q, 2H) , 7.19 (t, 1H) , 7.28 (t, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 7.60 (s, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . MS m/e MH+ 322 El material de partida usado se preparó como sigue: Intermediario 70 6- (l-Etil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2,3-d] irimidina 4- (Metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carbaldehído (intermediario 15) (105 mg) y etilamina (70% ac.) (80 µ?) en THF (5 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron PhTosMIC (203 mg) y piperazina (100 mg) y la reacción se dejó agitar durante tres días. Se añadió una porción más de PhTosMIC (70 mg) y se dejó agitar durante tres días más . La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con HexrEtOAc (4:1 a 100% de EtOAc) para dar el compuesto del título como una goma amarilla (91 mg, 52%) (contiene 33% molar de l-etil-4,5-difenil-lH-imidazol) .
MS m/e MH+ 353 Los compuestos de los ejemplos 57 a 59 se prepararon usando el método general del ejemplo 56 y el intermediario 70 pero reemplazando etilamina con la amina adecuada. Ejemplo 57 6- [1- (3 -Metoxipropil) -4-fenil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] irimidin-4 -amina Sólido amarillo (40 mg, 51% rendimiento) ; S m/e MH+ 366. ¾ RMN (DMSO-d6) d 1.86 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.25-3.31 (m, 4H) , 3.98 (t, 2H) , 6.30 (s, 2H) , 7.18 (t, 1H) , 7.28 (t, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . Ejemplo 58 6- (l-Isobutil-4-fenil-lff-imidazol-S-il) tieno [2 , 3 -d] pirimidin- 4 -amina Sólido amarillo (60 mg, 51% rendimiento) ; MS m/e MH+ 350. ¾ RMN (DMSO-ds) d 0.80 (d, 6H) , 1.83-1.95 (m, 1H) , 3.76 (d, 2H) , 7.18 (t, 1H) , 7.27 (t, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 7.60 (s, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . Ejemplo 59 2- [5- (4-Aminotieno [2 , 3-d] pirimidin- 6 -il) -4-fenil-lff-imidazol- l-il] etanol Sólido amarillo (30 mg, 19% de rendimiento); MS m/e MH+ 338 ¾ MM (DMSO-d6) d 3.56-3.60 (m, 2H) , 3.95 (t, 2H) , 4.99 (t, 1H), 7.18 (t, 1H) , 7.28 (t, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 7.60 (s, 2H) , 7.64 (S, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) . Ejemplo 60 6- (l-Ciclopropil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina 6- (l-Ciclopropil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] pirimidina (intermediario 71) (25 mg) , H3 (ac. conc . ) y NHC1 (sat. ac.) en dioxano (2 mL) se calentaron bajo condiciones de microondas (explorador CEM, 170 °C, 4 horas) . La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y después los materiales orgánicos combinados se concentraron. El producto crudo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con He : EtOAc (1:1 a 100% de EtOAc , después MeOH:EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título como un sólido (8 mg, 35%) . XU RMN (DMSO-d6) d 0.87-0.93 (m, 2H) , 0.98-1.02 (m, 2H) , 3.30-3.45 (m, 1H), 7.20 (t, 1H) , 7.29 (t, 2H) , 752 (d, 2H) , 7.58 (s, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) . MS m/e MH+ 3.34 El material de partida usado se preparó como sigue: Intermediario 71 6- (l-Ciclopropil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] irimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 70, pero usando ciclopropilamina en lugar de etilamina. Sólido (25 mg, 14%) (contiene 30% de l-ciclopropil-4 , 5-difenil-lH-imidazol) ; MS m/e MH+ 365. Los compuestos de los ejemplos 61 a 64 se prepararon usando el método- general del ejemplo 60 y el intermediario 70, pero reemplazando etilamina con la amina adecuada y los compuestos finales se purificaron mediante LCMS preparativa en lugar de vaporización de sílice. Ejemplo 61 6- [1- (2- etoxietil) -4-£enil-_m-imidazol-5-ilj tieno [2,3- d] irimidin-4 -amina Sólido amarillo (11 mg, 16% de rendimiento) ; MS m/e MH+ 352. Ejemplo 62 6- (l-Butil-4-fenil-lH-imidazol-S-il) tieno [2,3-d]pirimidin-4- amina Sólido amarillo (9 mg, 11% de rendimiento) ; MS m/e MH+ 350.
Ejemplo 63 6- [4-Fenil-l- (piridin-3 -ilmetil) -lff-imidazol-5-il] tieno [2, 3- d] irimidin-4-amina Sólido amarillo (6 mg, 18% de rendimiento) ; MS m/e MH+ 5 385. Ejemplo 64 6- [1- (2, 2-Dimetoxietil) -4-fenil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] pirimidin-4 -amina Sólido amarillo (5 mg, 7% de rendimiento) ; MS m/e MH+ 0 382. Ejemplo 65 6- (4-Fenil-l-pirrolidin-3-il-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina ' Se añadió 3-aminopirrolidina (26 mg) en THF (1 tnL) a 4-5 aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carbaldehído (intermediario 73) (18 mg) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ¦ - ambiente durante 1.5 horas y después se añadió a una solución de PhTosMIC (30 mg) y morfolina (20 µ?) en THF (1 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante seis días y 0 después el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con EtOAc :N¾ 7N en MeOH (100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título (5 mg, 14%) como un sólido amarillo claro. 5 MS m/e MH+ 363.
Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 72 6- (Dietoximetil) -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina 5 4- (Metiltio) tieno [2, 3-d]pirimidin-6-carbaldehído (intermediario 15) (3.06 g) , conc. ¾S04 (0.25 mL) y MgS04 (7.6 g) se disolvieron en EtOH (100 mL) y se calentaron a 60°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar y después se filtró a través de K2C03 lavando con EtOH. La mezcla de 10 reacción se concentró al vacío para dar el producto crudo (3.95 g, 95%) (usado en la siguiente etapa sin purificación adicional) . ¾ N (CDC13) d 1.28 (t, 6H) , 3.60-6.75 (m, 4H) , 5.78 (s, líí) , 7.30 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) . T5 MS m/e MH+ 285 ^Intermediario 73 ' - 4-Aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carbaldehído Se añadió NaHC03 (7.75 g) a una solución de 6- (dietoximetil) -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina cruda 20 (intermediario 72) (3.95 g) y MCPBA (7.5 g) en DCM (125 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas y después MCPBA (4.0 g) y NaHC03 (4.0 g) adicional se añadieron y se dejaron agitar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se lavó bien con DC y después 25 se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dioxano (75 mL) y se añadió a NH3 concentrado (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente durante la noche . El volumen de la reacción se concentró a aproximadamente 100 mL y después se acidificó con HC1 (5 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se diluyó con DCM (250 mL) y NaHC03 acuoso saturado (50 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío . El producto se trituró con éter para dar el compuesto del título (1.74 g, 69%) como un sólido amarillo claro . ¾ MN (DMSO-dg) d 8.16 (s, 2H) , 8.48 (s 1H) , 8.59 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) . MS m/e MH+ 180. . Los compuestos de los ejemplos 66 y 67 se prepararon usando el método general del ejemplo 65 pero reemplazando 3-aminopirrolidina con la amina adecuada y los compuestos finales se purificaron mediante LCMS preparativa en lugar de vaporización de sílice. Ejemplo 66 2- [5- (4-Aminotiero [2, 3-d] pirimidiii-6-il) -4-fenil-LET-imidazol- 1-il] hexan-l-ol Sólido amarillo (6 mg, 15% de rendimiento) ; MS m/e MH+ 394.
Ejemplo 67 2- [5- (4-Aminotieno [2,3 -d] pirimidin-6-il) -4- fenil-lH-imidazol- l-il] butan-l-ol Sólido amarillo (5 mg, 14% de rendimiento) ; MS m/e MH+ 5 366 Ejemplo 68 6-{l- [2- (4-Metilpiperazin-l-il) etil] -4-feni1-1H-imidazol-5- il}tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina [5- (4-Aminotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) -4-fenil-lfl-0 imidazol-l-il] acetaldehído (intermediario 74) (100 mg) y N- metilpiperazina (100 µ?) se agitaron en AcOH (1 mL) durante 15 minutos. Se añadió Na(AcO)3BH (70 mg) y la reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se hizo básica con NaOH 2M (5? mL) y después el producto se extrajo con DCM (3 x 50 5 mL) . Los materiales orgánicos se lavaron con agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron al ¦ vació. El producto se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM:7N N¾ en MeOH (95:5) para dar el compuesto del título como un sólido (32 mg, 0 28%) . ¾ RMN (DMS0-d6) d 2.12 (s, 3H) , 2.20-2.40 (m, 8H) , 3.30 (m, 2H, obscurecido por H20) , 4.00 (t, 2H) ; 7.18 (t, 1H) , 7.28 (t, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 7.60 (s, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . 5 MS m/e MH+ 420.
Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 74 [5- (4-Aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lff-imidazol-1-5 il] acetaldehído HC1 2M (8 mL) y H2S04 conc . (0.5 mL) se añadieron a una solución de 6- [1- (2 , 2-dimetoxietil) -4-fenil-lH-imidazol-5- il] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina (ejemplo 64) (1.54 g) en THF (20 mL) . La reacción se calentó a 60 °C durante 72 horas, se 0 dejó enfriar a la temperatura ambiente y después se vertió en NaHC03 (ac. Al 50% sat . ) (100 mL) . El precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1 g, 74%) (usado sin purificación adicional) . ' MS m/e MH+ 354. 5 Ejemplo 69 2- (l-Etil-4-fenil-lff-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-¦ ^ d] irimidin-7-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 56 pero 0 usando 2- (l-etil-4-fenil-líí-imidazol-5-il) -7- (metiltio) [1,3]- tiazolo [5 , 4-d] irimidina (intermediario 78) en lugar de 6- (1- etil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno- [2,3- d]pirimidina (intermediario 70) . Sólido amarillo (60 mg, 64%) . ¾ (DMSO-ds) d 1.30 (t, 3H) , 4.39 (q, 2H) , 7.35-7.42 5 (m, 3H) , 7.50 (d, 2H) , 7.74 (s, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) . MS m/e MH+ 323. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 75 (7-Mercapto [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) metanol Una suspensión enfriada (baño de hielo) de 5-aminopirimidin- , 6-ditiol (intermediario 41) (40.0 g) en piridina (500 mL) se agitó bajo una atmósfera inerte. Se añadió cloruro de acetoxiacetilo (38 mL) durante 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno (200 mL) . El residuo se suspendió en HC1 2N y se calentó a 115°C durante V 5 horas, y se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (200s mL) y éter (200 mL) para dar el compuesto del título como un sólido café claro (48.3 g, 97%) (que contenía 10% de (7-mercapto [1,3] tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)metilacetato) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 4.81 (d, 2H) , 6.38 (s, br, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 14.15 (s, br, 5H) . MS m/e (MH)+ 200. Intermediario 76 [7- (Metiltio) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il] metanol Una solución de (7-mercapto [1 , 3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-2-il) metanol (intermediario 75) (48.3 g) y yodometano (16.6 mL) en NaOH 2M (450 mL) se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas . El producto crudo se recogió mediante filtración, se suspendió en agua y se acidificó mediante la adición de HCl 2N. El sólido floculante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (200 mL) y éter (200 mL) y se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo para dar el compuesto del titulo como un sólido café claro (27.5 g, 53%) . ¾ RMN (DMS0-d6) d 2.66 (s, 3H) , 4.90 (d, 2H) , 6.47 (s, br, 1H) , 8.90 (s, 1H) . MS m/e (MH)+ 214. Intermediario 77 7- (Metiltio) [1 , 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-carbaldehído Una suspensión de 7- (metiltio) [1,3] tiazolo [5, 4-d].pirimidin-2-il] metanol (intermediario 76) (25.0 g) y dióxido de manganeso activado (40.7 g) en dioxano (1,200 mL) se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó a través con THF (2000 mL) y se concentró al vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (22.5 g, 91%). ¾ RMN (DMSO-d6) d 2.84 (s, 3H) , 9.16 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) . MS m/e (MH+H20)+ 230.
Intermediario 78 2- (l-Etil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7-(metiltio) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 70, pero usando 7- (metiltio) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2 -carbaldehído (intermediario 77) en lugar de 4-(metiltio) ieno [2 , 3-d] pirimidin- 6-carbaldehído (intermediario 15). Sólido amarillo (103 mg, 58%); MS m/e MH+ 354. Ejemplo 70 2- [1- (Ciclo exilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5- il] [1, 3] tiazolo [5, 4-d] irimidin-7-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 56 pero V usando 2- [1- (ciclohexilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -7- (metiltio) [1, 3] -tiazolo [5, 4-d] pirimidina (intermediario 79) en lugar de 6- (l-etil-4-fenil-lir-imidazol-5-il) -4- (metiltio) ieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 70) y usando gas de N¾ en lugar de solución ¾ (0.5 M en dioxano) . Sólido (160 mg, 25%) . ¾ R N (DMS0-d6) d 0.90-1.20 (6H, m) , 1.40 (5H, m) , 4.34 (d, 2H) , 7.40-7.48 (m, 3H) , 7.51-7.57 (m, 2H) , 7.86 (s, br, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 3.42 (s, 1H) . MS m/e MH+ 391. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 79 2- [1- (Ciclohexilmetil) -4-fenil-lff-imidazol-5-il] -7- (metiltio) [1,3] tiazolo [5 , -d] irimidina 5 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 65 pero usando 7- (metiltio) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-carbaldehído (intermediario 77) en lugar de 4-aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6- carbaldehído (intermediario 73) y usando ciclohexametilamina 0 en lugar de 3-aminopirrolidina. Sólido amarillo (542 mg) (el producto contenía 33% de 1- (ciclohexilmetil) -4 , 5-difenil-lff- imidazol pero se usó en etapas subsecuentes sin purificación adicional) . - MS m/e MH+ 422. 5 1 Ejemplo 71 6- (1-Metil-4- fenil-1H-imidazol-5-il) furo [3 , 2 -d] pirimidin-4-< amina Una mezcla de 6- (l-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il) -4- (metiltio) furo [3 , 2-d] pirimidina (intermediario 87) (50 mg) y 0 solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 gotas) en H3 (1 mL) y 1,4-dioxano (2 mL) acuoso concentrado se calentó bajo condiciones de microondas (explorador CEM, 170 °C, 150 minutos) . Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo en EtOAc (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron y 5 se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice (0-5% de MeOH en EtOAc) dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (38 mg, 84%) . ¾ RM (DMS0-de) d 3.69 (s, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 7.20-7.34 (m, 4H) , 7.53 (d, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) . MS m/e MH+ 292. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 80 3-Furilcarbamato de ter-butilo Azida de difenilfosforilo (78.9 mL) se añadió por goteo a una solución de ácido 3-furoico (Aldrich) (27.2 g) en una mezcla de tolueno (400 mL) , trietilamina (52.5 mL) y ter-butanól (35.1 mL) . La solución se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió durante la noche y se añadió agua (500 mL) . La mezcla se extrajo en EtOAc (3 x 500 mL) y los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (400 mL) , salmuera (400 mL) , se decoloraron sobre carbón activado, se secaron (MgS04) y el solvente se removió para dar 73 g de un sólido parduzco. La trituración con 1:1 de DCM/isohexano dio el compuesto del título como un sólido blanco (31.5 g, 71%). XH RMN (CDC13) d 1.50 (s, 9H) , 6.22 (s, br, 1H) , '6.27 (s, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 7.69 (s, br, 1H) . MS m/e MH+ 184.
Intermediario 81 Ácido 3- [ ( ter-butoxicarbonil) amino] -2-furoico Butil-litio (como 1.6 M en hexanos, 45 mL) se añadió lentamente a una solución de 3-furilcarbamato de ter-butilo (intermediario 80) (5.49 g) en THF (60 mL) a -40°C manteniendo la temperatura de reacción interna en menos de 35°C. La reacción se agitó a -40 °C durante cuatro horas, después se vertió sobre C02 (100 mL) sólido bajo una cubierta de éter dietilico (300 mL) . Después de calentar a la temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (300 mL) con agitación y se añadieron 100 mL adicionales de éter dietilico. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo más en agua (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con éter, se acidificaron mediante la adición de HCl acuoso, y se extrajeron en EtOAc (4 x 250 mL) . Los extractos combinados se secaron y se evaporaron para dar un sólido amarillo claro (7.5 g) . Esto se trituró con ciclohexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.80 g, 70%) . ¾ RM (DMSO-d6) d 1.46 (s, 9H) , 7.05 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 13.36 (s, br, 1H) . MS m/e (M-H) " 226. Intermediario 82 2- (Aminocarbonil) -3-furilcarbamato de ter-butilo Se añadió diisopropiletilamina (14.75 mL) a una suspensión de PyBOP (10.4 g) , cloruro de amonio (1.81 g) y ácido 3- [ ( ter-butoxicarbonil) amino] -2-furoico (intermediario 81) (3.83 g) en DMF (50 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, se vertió en 0.4 M HC1 (250 mL) y se extrajo en DCM (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (80 mL) y salmuera (80 mL) , se secaron (MgS04) y se evaporaron. El producto se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice, eluyendo con 20-70% de EtOAc en isohexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.38 g, 89%) . ¾ MN (DMSO-ds) d 1.51 (s, 9H) , 5.67 (s, br, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) . MS m/e MH+ 227. Intermediario 83 Furo [3 , 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona 2- (Aminocarbonil) -3-furilcarbamato de ter-butilo _Jintermediario 82) (3.38 g) se agitó en TFA (25 mL) y DCM (25 mL) durante 30 minutos. El solvente se removió y el producto crudo se calentó a 80 °C en trietilortoformiato (20 mL) durante 30 minutos. La mezcla se enfrió, se vertió en éter (100 mL) se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar un primer cultivo del compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.31 g, 65%) . El filtrado se evaporó y se trituró con EtOAc para dar un cultivo adicional (296 mg, 15%) .
¾ RMN (DMSO-ds) d 6.96 (d, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 12.54 (s, br, 1H) .
MS m/e (M+MeCN)+ 187. Intermediario 84 4-Clorofuro [3 , 2-d] irimidina Furo [3 , 2-d] irimidin-4 (3H) -ona (intermediario 83) (1.49 g) y oxicloruro de fósforo (15 mL) se calentaron a 120°C durante 45 minutos, se enfriaron a la temperatura ambiente y se evaporaron bajo alto vacío. El residuo se añadió al 50% de carbonato de sodio saturado (100 mL) y se extrajo en DCM (3 x 100 mL) . Los materiales orgánicos combinados se secaron y el solvente se removió para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado (1.32 g, 78%). ¾ RM (CDC13) d 7.07 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.88 (s, 1H) . MS m/e (?+??G171, 173. V Intermediario 85 —4-- (Metiltio) furo [3 , 2-d] pirimidina Se añadió tiometóxido de sodio (1.2 g) a una solución de 4-clorofuro [3 , 2-d] pirimidina (intermediario 84) (1.32 g) en MeCN (100 mL) . La mezcla se calentó a 90°C durante 60 minutos, se enfrió y se añadió a una solución de carbonato de sodio al 50% (100 mL) . La mezcla resultante se extrajo en EtOAc (3 x 100 mL) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se removió para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado claro (1.21 g, 85%) . ¾ RMN (CDCI3) d 2.74 (s, 3H) , 6.95 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 8.86 (s, 1H) . MS m/e MH+ 167. Intermediario 86 4- (Metiltio) furo [3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehído Butil-litio (como 1.6 M en hexanos, 7 mL) se añadió a una solución de 4- (metiltio) fro [3 , 2-d] pirimidina (intermediario 85) (1.21 g) en THF (25 mL) a -70°C. La reacción se agitó durante cinco minutos, se añadió DMF (5 mL) y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente . Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio al 30% (50 mL) y la mezcla se extrajo en EtOAc (3 x 50 mL) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de carbonato de sodio al 50% (50 mL) , agua (50 mL) , se secaron y el solvente se removió para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.02 g) (el producto contenía 20% de material de partida no reaccionado pero se usó sin purificación adicional en etapas subsecuentes) . ¾ RMN (DMSO-ds) d 2.74 (s, 3H) , 8.09 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) . MS m/e (M+MeOH+H)+ 227. Intermediario 87 6- (l-Metil-4-fenil-lií-imidazol-5-il) -4- (metiltio) furo [3,2-d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 70, pero usando 4- (metiltio) furo [3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (intermediario 86) en lugar de 4- (metiltio) tieno [2 , 3 - d] irimidin- 6-carbaldehído (intermediario 15) y metilamina en lugar de etilamina. Sólido amarillo claro (105 mg, 54%) . 5 1H RM (DMSO-ds) d 2.62 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 7.25-7.38 (m, 4H) , 7.53 (d, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) . MS m/e MH+f 323. Ejemplo 72 6- (l-Metil-4-£enil-Ü?-imidazol-5-il) -5ff-pirrolo [3,2-10 d] irimidin-4 -amina 6- [ (l-Metil-4-fenil-lJí-imidazol-5-il) etinil] pirimidin- 4,5-diamina (intermediario 90) (50 mg ) y Cul (3 mg) en DMF (2 mL) se calentaron a 110°C bajo una atmósfera inerte durante 4 horas". La mezcla de reacción se cargó sobre una columna SCX de T5 1 g y prelavada con DCM : MeOH (3:1) . La columna se eluyó con __DCM : MeOH (3:1) y después el producto fue eluido con 7N ' -=· NH3/MeOH : DCM : MeOH (1:3:1) . La fracción de producto se concentró y después se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM :MeOH (9:1) para dar 20 el compuesto del título como un sólido amarillo (3 mg, 6%) . ¾ RMN (DMSO-ds) d 3j.60 (s, 3H) , 6.65-6.66 (m, 3H) , 7.17-7.31 (m, 3H) , 7.47-7.49 (m, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 11.19 (s, 1H) . M/e MH+ 291. Los materiales de partida usados se 25 prepararon como sigue : Intermediario 88 6-Cloropirimidin-4 , 5-diamina 4, 5-Diamino-6-hidroxipirimidina (1 g) y dimetilanilina (1 mL) en P0C13 (10 mL) se calentaron a reflujo bajo una atmósfera inerte durante 4 horas . La mezcla de reacción se concentró al vacio, se diluyó cuidadosamente con agua helada y después se neutralizó con NaHC03. El producto se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL) y después los materiales orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se trituró con DCM para dar el producto como un sólido gris claro (168 mg, 15%) . ¾ RM (CDC13) d 4.95 (br s, 2H) , 6.73 (s, 2H) , 7.65 (s, 1H) . M/e (MH+MeCN) + 186. Intermediario 89 j5-.Yodopirimidin-4 , 5-diamina 6-Clorpirimidin, 4 , 5-diamina (intermediario 88) (90 mg) se añadió lentamente a HI (57%, ac.) (2 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos y después a la temperatura ambiente durante 24 horas . Se añadió por goteo NaHC03 (sat. y ac . ) hasta que la mezcla de reacción tuviera un pH de 8. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 15 L) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido gris (144 mg, 98%) .
¾ RM (CDCI3) d 4.81 (bs, 2H) , 6.66 (s, 2H) , 7.61 (s, 1H) . MS m/e MH+ 237. Intermediario 90 6- [ (l-Metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) etinil] pirimidin-4 , 5-diamina 6-Yodopirimidin-4 , 5-diamina (intermediario 89) (50 mg) , Cul (2 mg) , PdCl2dppf (16 mg) , 5-etinil-l-metil-4-fenil-lH-imidazol (intermediario 26) (77 mg) , y trietilamina (0.33 mL) en DMF (7 mL) se mezclaron juntos y después se desgasificaron. La mezcla de reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó bien con DCM y después MeCN. Los materiales orgánicos se V concentraron y el residuo se purificó mediante vaporización jspbre sílice eluyendo con DCM.-MeOH (9:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (47 mg, 76%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.79 (s, 3H) , 5.29 (s, 2H) , 6.85 (s, 2H) , 7.29-7.34 (m, 1H) , 7.41-7.46 (m, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.10-8.12 (m, 2H) . MS m/e MH+ 221. Ejemplo 73 6- [4- (2-Clorofenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] irimidin-4 -amina 6- (4-Yodo-l-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3- d] irimidin-4-amina (intermediario 95) (50 mg) , ácido 2- clorofenilborónico (44 mg) y PdCl2d f (10 mg) en una solución de Na2C03 (2M, ac.) (0.21 mL) , EtOH (1.2 mL) y tolueno (2 mL) se desgasificaron y después se calentaron a 80°C bajo una 5 atmósfera inerte durante 30 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con DCM (10 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 mL) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El 0 producto crudo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCMtMeOH (9:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (15 mg, 31%) . ¾ RM (CDC13) d 3.80 (s, 3H) , 5.52 (bs, 2H) , 7.01 (s, 1H) , 7.22-7.27 (m, 2H) , 7.34-7.42 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 8.43 '5 (s, 1H) . . MS m/e MH+ 342. ' - * Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 91 0 4-Metiltio-6-yodo-tieno [2 , 3-d] pirimidina Butil-lito (1.6 M en hexano, 32.8 mL) se añadió por goteo a una solución agitada de diisopropilamina (7.36 mL) en THF (170 mL) a -78 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 0°C, se agitó durante 20 minutos, se 5 volvió a enfriar a -78°C y 4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina (J\ Heterocycl. Chem. 1975, 12, 921-924) (9.11 g) en THF (17 mL) se añadió. El resultado fue una solución púrpura y después se añadió yodo (19.0 g) en THF (20 mL) y se agitó a -78°C continuando durante una hora antes de calentar a la temperatura ambiente y agitando durante 1.5 horas más . Se añadieron NH4C1 saturado y acuosa (3 mL) , después agua (500 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (500 mL) , la capa orgánica se lavó con Na2S203 (2M, ac.) (2 x 50 mL) , agua (2 x 200 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con DCM (50 mL) para dar el compuesto del título como un sólido café (11.8 g, 77%) . ¾ RMN (CDC13) d 2.70 (s, 3H) , 7.60 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) . MS m/e MH+ 309. Intermediario 92 _5_-,Tributi1estani1 -4-yodo-1-meti1-1ff-imidazo1 , 5-Diodo-l-metil-lfí-imidazol (40.0 g) se agitó en THF anhidra (560 mL) a temperatura ambiente y se añadió bromuro de etilmagnesio (3M en éter, 42.0 mL) durante 20 minutos bajo una atmósfera inerte. El precipitado blanco resultante se agitó durante 30 minutos y después se añadió por goteo cloruro de tributilestaño (34.2 mL) . La solución transparente resultante se agitó durante una hora, después se añadieron N¾C1 (50 mL acuoso saturado y agua (300 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con DCM (500 mL) , se lavó con agua (3 x 300 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con hexanorEtOAc (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (45.1 g, 76%). ¾ R M (CDC13) d 0.89-0.95 (m, 9H) , 1.21-1.29 (m, 6H) , 1.30-1.40 (m, 6H) , 1.51-1.60 (m, 6H) , 3.66 (s, 3H) , 7.45 (s, 1H) . MS m/e MH+ 499 (120Sn) , 497 (118Sn) , 495 (116Sn) . Intermediario 93 6- (4-Yodo-l-metil-lff-imidazol-5-il) -4-metiltio-tieno [2,3- d] pirimidina 4-Metiltio-6-yodo-tieno [2 , 3-d] irimidina (intermediario 91) (949 mg) , 5-tributilestanil-4-yuodo-l-metil-lH-imidazol (intermediario 92) (2.76 g) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (178 mg) se agitaron en __DMF anhidra (50 mL) , se desgasificaron con nitrógeno durante 10 minutos, después se calentaron a 100°C durante 18 horas bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se trituró con DCM (20 mL) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (805 mg, 67%) . ¾ M (CDCI3) d 2.75 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 7.42 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) . MS m/e MH+ 389.
Intermediario 94 6- (4-Yodo-l-metil-lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] irimidina El compuesto del título se preparó mediante un 5 procedimiento similar al descrito para el intermediario 17, pero usando 6- (4-yodo-l-metil~lH-imidazol~5-il) -4- (metiltio) - tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 93) en lugar de 6- (1- metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2,3- d] pirimidina (ejemplo 7) . Sólido amarillo (273 mg, 85%) . 10 ¾ RMN (CDC13) d 3.46 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 7.63 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) . MS m/e MH+ 421. Intermediario 95 6- (4-yodo-l-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-Í5 amina _.. El compuesto del titulo se preparó mediante un ' procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8, pero usando 6- (4-yodo-l-metil-liT-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) - tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 94) en lugar de 6- (1-20 metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2,3- d] irimidina (intermediario 17) . Sólido beige (143 mg, 85%) . ¾ RMN (DMSO-Ds) d 3.72 (s, 3H) , 7.66 (s, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . MS m/e MH+ 359. 5 Los ejemplos 74 al ejemplo 84 se prepararon usando el método general del ejemplo 73, pero usando el ácido borónico adecuado en lugar de ácido 2 -clorofenilborónico . Ejemplo 74 6- [4- (3 -Clorofenil) -l-metil-Lff-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina Sólido beige (15 mg, 31%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.61 (s, 3H) , 5.43 (br s, 2H) , 7.11 (1H, s) , 7.15-7.18 (m, 2H) , 7.35-7.38 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) . MS m/e H+ 342. Ejemplo 75 6- [4- (4-Clorofenil) -l-metil-lüf-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] irimidin-4-amina Sólido beige (12 mg, 25%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.58 (s, 3H) , 5.63 (br s, 2H) , 7.09 - -1H, s) , 7.22 (d, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) . MS m/3 MH+ 342. Ejemplo 76 6- [l-Metil-4- (2-naftil) -lH-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] irimidin-4-amina Sólido café (18 mg, 36%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.55 (s, 3H) , 5.63 (br s, 2H) , 7.11 (1H, s) , 7.39-7.76 (m, 7H) , 8.14 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) . MS m/e MH+ 358.
Ejemplo 77 6- [4- (l-Benzotieii-2 -il) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] pirimidin-4 -amina Sólido beige (16 mg, 31%) . ¾ RMN (DMSO-De) d 3.61 (s, 3H) , 7.25-7.32 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.68 (br s, 2H) , 7.73-7.75 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.87-7.89 (m, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) . MS m/e MH+ 364. Ejemplo 78 6- [4- (3-Fluorofenil) -l-metil-li-r-imidazol-5-ilj tieno [2,3- d] pirimidin-4 -amina Sólido beige (23 mg, 50%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.59 (s, 3H) , 5.53 (br s, 2H) , 6.88-6.93 (m, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.21 (td, 1H) , 7.32-7.35 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) . - MS m/e MH+ 326. E emplo 79 6- [l- etil-4- (2-metilfenil) -lH-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] pirimidin- -amina Sólido beige (17 mg, 38%) . ¾ RMN (CDCI3) d 2.19 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 5.36 (br s, 2H) , 6.86 (1H, s) , 7.11-7.14 (m, 1H) , 7.18-7.26 (m, 3H) , 7.64 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) . MS m/e MH+ 322.
Ejemplo 80 6- [4- (2 , 5-Difluorofer.il) -l-metil-l.ff-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] pirimidin-4 -amina Sólido beige (11 mg, 23%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.73 (s, 3H) , 5.35 (br s, 2H) , 6.91- .97 (m, 2H) , 7.01 (1H, s) , 7.29-7.34 (m, 1H) , 7.69 (s, 1H) , .49 (s, 1H) . MS m/e MH+ 344. Ejemplo 81 6- [4- (2, 5-Dicloro£enil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] pirimidin- -amina Sólido verde (9 mg, 17%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.80 (s, 3H) , 5.41 (br s, 2H) , 6.91 (1H, s) , 7.22-7.30 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.68 s, 1H) , 8.46 (s, 1H) . MS m/e MH+ 376. Ejemplo 82 6- [l-Metil-4- (1-naftil) -lH-imidazol-5-il] tieno [2,3- d] irimidin-4 -amina Sólido beige (18 mg; 36%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.79 (s, 3H) , 5.39 (br s, 2H) , 6.87 (1H, s) , 7.33-7.47 (m, 4H) , 7.71 (s, 1H) , 7.78-7.84 (m, 2H) , .07-8.10 (m( 1H) , 8.46 (s, 1H) . MS m/e MH+ 358.
Ejemplo 83 6- [4- (lff-Indol-5-il) -l-metil-lH-imidazol-S-il] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina Sólido beige (5 mg, 10%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.64 (s, 3H) , 5.30 (br s, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.18 (t, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.41 (dt, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) . MS m/e H+ 347. Ejemplo 84 6-{4- [4- (Benciloxi) -2-metilfen.il] -l-metil-Lff-imidazol-5- il}tieno [2,3-d]pirimidin-4-amina Sólido beige (14 mg, 23%) . ¾ RMN (CDCI3) d 2.15 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 5.04 (s, 2H) , 5.50 (br s, 2H) , 6.73 (dd, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.31-7.43' (m, 5H) , 7.61 (s, 1H) , 8.42 (s, __1H) . MS m/e MH+ 428. Ejemplo 85 7- (Diisopropilamino) -2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5- il) [1, 3] tiazolo [5,4-d3pirimidiii-5-carbaldehído Una solución de 2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7- (metiltio) [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidina (intermediario 42) (0.1 g) en THF (4 mL) se añadió a una solución de LDA (2.2 ec.) en THF (6 mL) a -78°C, bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante una hora y después se añadió DMF (0.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante una hora más y luego se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) , se lavó con salmuera (10 mL) , se secó y el solvente se evaporó al vacío para dar un aceite café. La purificación mediante vaporización en columna por vaporización sobre sílice, eluendo con EtOAcrhexano (1:9) dio el compuesto del título como un aceite amarillo (14 mg, 11%) .
¾ R N (CDC13) d 1.32 (m, 12H) , 3.65 (sept. 1H) , 4.19 (s, 3H) , 4.61 (sept. 1H) , 7.35 (ra, 3H) , 7.57 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) . MS m/e MH+ 421. E emplo 86 2- (2-{ [2- (Dimetilamino) etil] tio}-l-metil-4-fenil-:Lff-imidazol- 5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina . Una mezcla de 5- (7-amino [1 , 3] tiazolo [5 , -d] pirimidin-2-il) -Í-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-tiol (intermediario 47) (10 mg) , clorhidrato de N, iV-dimetil-2 -cloroetilamina (9 mg) y NaOH 2M (1 mL) se calentó a 60 °C durante seis horas. Después de esto la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el compuesto del título se aisló mediante filtración como un sólido amarillo (6 mg, 50%) . ¾ RMN (CDCI3) d 2.30 (s, 6H) , 2.71 (t, 2H) , 3.46 (t, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 5.71 (bs, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 8.39 (s, 1H) .
S m/e MH+ 412. Ejemplo 87 2- (l-Metil-2-{ [ (metiltio)metil] tio}-4-fenil-lff-imidazol-5- il) [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina Una mezcla de 2- (2-bromo-l-metil-4-fenil-lff-imidazol-S-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (ejemplo 26) (0.2 g) , tiometóxido de sodio (0.14 g) y DMF (12 mL) se calentó a 80°C, bajo una atmósfera inerte, durante dos horas. El solvente se evaporó al vacio, el residuo se disolvió en NaOH 1M (10 mL) después se extrajo en DC (3 x 10 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH 4 y se extrajo en EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y el solvente se evaporó al vacío para dar un aceite café. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCMr eOH (9:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (26 mg, 15%) . ¾ RM (CDC13) d 2.30 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 4.41 (s, 2H) , 5.70 (bs, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.52 (m, 2H) , 8.41 (s, 1H) .
MS m/e MH+ 401. El ejemplo 88 a ejemplo 91 se prepararon usando el método general del ejemplo 86, pero usando el halogenuro de alquilo adecuado en lugar de clorhidrato de -V/-V-dimetil-2-cloroetilamina .
Ejemplo 88 2- (2-{ [2- CLff-xmidazol-l-il) etil] tio}-l-metil-4-fenil-lff- imidazol-5-il) [1/3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amin.a Sólido amarillo (9 mg, 99%), MS m/e MH+ 435. Ejemplo 89 2-{l-Metil-4-fenil-2- [ (piridin-3-ilmetil) tio] -lH-imidazol-5- il} [1,3] tiazolo [5, 4-d] irimidiii-7-amina Sólido amarillo (8.5 mg, 99%); MS m/e MH+ 432. Ejemplo 90 2-{2- [ (Ciclopropilmetil) tio] -l-metil-4-fenil-lg-imidazol-5- il} [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina Sólido amarillo (6.5 mg, 79%); MS m/e MH+ 395. Ejemplo 91 2- [2- (Benciltio) -l-metil-4-fenil-lff-imidazol-5- il] [1,3] tiazolo [5 ,4-d] pirimidin-7-amin.a Sólido amarillo (8.2 mg, 95%) ; MS m/e MH+ 431. Ejemplo 92 2- [l-Metil-2- (4-metilpiperazin-l-il) -4-fenil-XH-imidazol-5- il] [1,3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina Una mezcla de 2- (2-bromo-l-metil-4-fenil-liT-imidazol-5-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-7-amina (ejemplo 26) (0.02 g) y N-metilpiperazina (1 mL) se calentaron bajo condiciones de microondas (explorador CEM, 195°C, una hora) . El solvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (10 mL) , se lavó con agua (2 x 10 mL) , se secó y el solvente se evaporó al vacio para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (10 mg, 48%) . ¾ RMN (CDCI3) d 2.39 (s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 3.29 (m, 4H) , 3.78 (s, 3H) , 5.72 (bs, 2H) , 7.37 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 5 8.38 (s, 1H) . MS m/e MH+ 401. Ejemplo 93 2-{2- [ (1-Aminociclohexil) etinil] -l-metil-4-fenil-lH-imidazol- S-il} [1/ 3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina 0 Una mezcla de 2- (2-bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5- il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina (ejemplo 26) (0.02 g) , PdCl2dppf (3.5 mg) , trietilamina (0.1 mL) , DMF (5 mL) , yoduro de cobre (I) (1 mg) y 1-etinilciclohexilamina (0.034 mL) se calentaron a 90°C, bajo una atmósfera inerte, durante 1.5 5 horas. El solvente se evaporó al vacío y después de la _purificación mediante vaporización por vaporización sobre gel ' " de sílice eluyendo con DCM:MeOH (9:1) dio el compuesto del título como un sólido beige (9 mg, 41%) . ¾ RMN (CDCI3) d 1.30-2.10 (m, 10H) , 4.08 (s, 3H) , 5.80 0 (bs, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 8.41 (s, 1H) . MS m/e MH+ 430. Los ejemplos 94 a 98 se prepararon usando el método general del ejemplo 93 pero usando el alguino sustituido adecuado en lugar de 1-etinilciclohexilamina. 5 Ejemplo 94 4- [5- (7-Amino [1, 3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-2-il) -l-metil-4- £enil-lH-imidazol-2-il3but-3-in-2-ol Sólido amarillo (2 mg, 9%) . ¾ RMN (CDC13) d 1.61 (d, 3H) , 2.25 (bs, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 4.83 (m, 1H) , 5.73 (bs, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) . MS m/e MH+ 377. Ejemplo 95 l-{ [5- (7-Amino [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2 -il) -l-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il] etinil}ciclohexanol ¾ RMN (CDCI3) d 1.50-1.81 (m, 8H) , 2.09 (m, 2H) , 2.54 (bs, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 5.81 (bs, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 8.41 (s, 1H) . MS m/e MH+ 431. _ Ejemplo 96 2- [l-Metil-4-fenil-2- (piridin-2-iletinil) -lff-imidazol-5- il] [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7 -amina Sólido beige (9.4mg, 44%). ¾ RMN (CDCI3) d 4.17 (s, 3H) , 5.81 (bs, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.39 (m, 3H) , 7.57 (m, 2H) , 7.62 (d, 1H) , 7.75 (t, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) . MS m/e MH+ 410.
Ejemplo 97 2- [2- (3-Amino-3-metilbut-l-in-l-il) -l-metil-4-fenil-lH- imidazol-5-il] [1, 3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amiiia Sólido amarillo (7 mg, 33%) . ¾ RMN (CDC13) d 1.40 (s, 6H) , 4.01 (s, 3H) , 5.7S (bs, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.52 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) . MS m/e MH+ 390. Ejemplo 98 2- [2- (3-Metoxiprop-l-in-l-il) -l-metil-4-£enil-lH-imidazol-S- il] [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amiiia Sólido beige (9 mg, 45%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.51 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H) , 4.43 (s, 2H) , 5.91 (bs, 2H) , 7.39 (m, 3H) , 7.54 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) . MS m/e MH+ 377. — Ejemplo 99 2- (1-Metil-2 -mor£olin-4-il-4-£enil-lJ?-imidazol-S- il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 92, pero usando morfolina en lugar de .N-metilpiperazina . Sólido blanco (7 mg, 33%) . ¾ RMN (CDCI3) d 3.25 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 3.90 (m, 4H) , 5.63 (bs, 2H) , 7.39 (m, 3H) , 7.52 (m, 2H) , 8.39 (s, 1H) . MS m/e MH+ 394.
Ejemplo 100 2- (l-Metil-4-fenil-2 -pirimidin-5-il-lff-imidazol-5- il) [1,3] tiazolo [5 ,4-d] pirimidin-7-amiiia El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 35, pero usando ácido 5-pirimidilborónico en lugar de ácido piridin-4-borónico. Sólido incoloro (6 mg, 15%) . MS m/e MH+ 387. Ejemplo 101 2-{2- [3- (Dimetilamino)prop-l-in-l-il] -l-metil-4-fenil-lff- imidazol-5-il} [1, 3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 45 pero ' usando l-dimetilamino-2 -propino en lugar de trimetilsililacetileno . Sólido incoloro (25 mg, 64%). ¾ RMN (DMSO-de) d 2.28 (s, 6H) , 3.54 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , ; 7.31-7.40 (m, 3H) , 7.42-7.50 (m, 2H) , 7.74 (bs , 2H) , 8.23 (s, 1H) . MS m/e MH+ 390. Ejemplo 102 4- [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2 -il) -l-metil-4- f nil- H-imidazol-2-il] -3 , 6 -dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 35, pero usando 4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3,6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705) en lugar de ácido piridin-4-borónico . Espuma amarillo claro (60 mg, 56%) . ¾ MN (DMSO-ds) d 1.46 (s, 9H) , 2.58 (bs, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.10 (bs, 2H) , 6.23 (bs, 1H) , 7.31-7.41 (m, 3H) , 7.47-7.53 (m, 2H) , 7.78 (bs, 2H) , 8.29 (s, 1H) . MS m/e MH+ 490. Ejemplo 103 2- [l-Metil-4-fenil-2- (1, 2 , 3 , 6- tetrahidropiridin-4-il) -Iff- imidazol-5-il3 [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-aitiina 4- [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il] -3 , 6-dihiropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (ejemplo 102) (20 mg) se disolvió en DCM (0.5 mL) , se añadió TFA (2 mL) , se agitó a temperatura jambiente durante dos horas y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con DCM (2 x 5 mL) , los materiales orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización en columna por vaporización sobre gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH/DCM dio el compuesto del título como un sólido incoloro (11 mg, 69%) . MS m/e MH+ 390.
Ejemplo 104 [5- (7 -Amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2 -il) -2-metil-4-fenil- Uif-imidazol-2-il] (fenil)metano1 Dimetilcarbamato de [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5, 4- d] pirimidin-2 -il) -2-metil-4-fenil-lH-imidazol-2- il] (fenil) metilo (intermediario 97) (25 mg) se disolvió en THF (4 mL) , se añadieron TFA (0.1 mL) y agua (0.1 mL) y después se calentó a reflujo bajo una atmósfera inerte. Después de dos horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 mL) , se lavó con NaHC03 acuoso saturado, la capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con 4% de MeOH/DCM para dar el compuesto del título como una espuma incolora (21 mg, 99%) . ¾ RM (DMSO-ds) d 3.72 (s, (3H) , 6.06 (d, 1H) , 6.47 (d, _JLH (intercambiable)), 7.24-7.76 (m, 9H) , 7.74 (bs, 2H) , 7.85 (m, 1H) , 8.26 (s, 1H) . MS m/e MH+ 415. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 96 iV-benzoil-JV- [2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5- il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-il] benzamida 2- (l- etil-4-fenil-lií-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4- d] irimidin-7-amina (ejemplo 2) (0.56 g) se disolvió en piridina (10 mL) , se añadió cloruro de benzoilo (0.44 mL) y trietilamina (0.28 mL) y después se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después de cuatro horas se añadió NaHC03 (10 mL) acuoso saturado, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua, EtOAc, éter dietílico y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.63 g, 68%). ¾ RMN (DMSO-d6) d 3.66 (s, 3H) , 7.56-7.68 (m, 9H) , 7.71-7.79 (m, 2H) , 7.95 (m, 4H) , 8.08 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) . Intermediario 97 Dimetilcarbamato de [5- (7-amino [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2- il) -l-metil-4-fenil-lff-imidazol-2-il] (fenil) metilo N-benzoil-iV- [2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5- il) [?', 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-il] benzamida (intermediario 96) (0.05 g) se disolvió/suspendió en MeCN (5 mL) , se añadió __cloruro de dimetilcarbamilo (0.015 mL) , y después benzaldehído (16 mg) y DIPEA . (0.05 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y luego se añadieron cloruro de dimetilcarbamilo (0.015 mL) , benzaldehído (16 mg) y DIPEA (0.05 mL) adicionales. Después de calentar durante 5 días, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con solución saturada de NaHC03 (5 mL) después se extrajo con DC (2 x 10 mL) . Los materiales orgánicos combinados se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron al vacío para dr un residuo cfé que se disolvió en MeOh (2 mL) /N¾ (2 mL) acuoso concentrado. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante una hora y después se concentró al vacío, se diluyó con NaOH 2M (8 mL) y se extrajo con DCM (1 x 20 mL) . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró, se concentró al vacío dando un 5 residuo que se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice (2% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.033 g, 68%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 2.84 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 6.96 (s, 1H) , 7.26-7.53 (m, 8H) , 7.78 (bs, 2H) , 7.85 (m, 0 2H) , 8.26 (s, 1H) . MS m/e MH+ 486. Ejemplo 105 [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il) -l-metil-4-fenil- lff-imidazol^-il] (ciclopropil)metano! 5 El compuesto del título se preparó mediante un _p_rocedimiento similar al descrito para el ejemplo 104, pero ' - usando dimetilcarbamato de [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5,4- d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il] (ciclopropil) metilo (intermediario 98) en lugar de 0 dimetilcarbamato de [5- (7-amino [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2- il) -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2 -il] (fenil) metilo (intermediario 97) . Sólido incoloro (6 mg, 66%) ; MS m/e MH+ 379. Los materiales de partida usados se prepararon como 5 sigue: Intermediario 98 Dimetilcarbamato de [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin- 2-il) -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il] (ciclopropil) metilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 97, pero usando ciclopropancarboxaldehído en lugar de benzaldehído . Goma incolora (14 mg, 68%) . XH R N (CDC13) d 0.42-0.50 (m, 1H) , 0.61-0.76 (m, 3H) , 1.86 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 5.26 (d, 1H) , 5.74 (bs, 2H) , 7.31-7.38 (m, 3H) , 7.49-7.56 (ra, 2H) , 8.43 (s, 1H) . S m/e MH+ 450. Ejemplo 106 [5- (7-Amino [1,33 tiazolo [5,4-d] pirimidin-2 -il) -l-metil-4- fenil-lff-imidazol-2 -il] (1,3 -benzodioxol-4-il) metaño1 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 104, pero usando dimetilcarbamato de [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -l-mtil-4-fenil-lff-imidazol-2 -il] (1,3-benzodioxol-4-il) metilo (intermediario 99) en lugar de dimetilcarbamato de [5- (7-amino [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il] (fenil) metilo (intermediario 97) . Sólido incoloro (5 mg, 54%) . MS m/e MH+ 459. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 99 Dimetilcarbamato de [5- (7-Amino [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin- 2-il) -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il] (1, 3-benzodioxol-4-5 il) metilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 97 pero usando 2 , 3 - (metilendioxi) benzaldehído en lugar de benzaldehído . Aceite amarillo claro (65 mg, 82%) . 0 ½ R (CDC13) d 2.95 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 5.74 (bs, 2H) , 5.99 (d, 2H) , 6.80 (m, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.29-7.35 (m, 3H) , 7.32- 7.53 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) . MS m/e MH+ 530. 5 Ejemplo 107 1- [5- (7-Amino [1,3] tiazoo [5 , 4-d] irimidin-2 -il) -l-metil-4- ' - fenil-lH-imidazol-2-il] -3-metilbutan-l-ol El compuesto del titulo se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 104, pero 0 usando dimetilcarbamato de 1- [5- (7-amino [1 , 3] tiazolo [5 , 4- d] pirimidin- 2 -il) -l-metil-4-fenil-lJí-imidazol-2-il] -3 -metilo (intermediario 100) en lugar de dimetilcarbamato de [5- (7- amino [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -l-metil-4-fenil-lH- imidazol-2 -il] (fenil) metilo (intermediario 97) . Sólido 5 incoloro (5 mg, 63%) .
MS m/e MH+ 394. Los materiales de partida usados fueron preparados como sigue: Intermediario 100 5 Dimetilcarbamato de 1- [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5,4- d] pirimidin-2 -il) -l-metil-4-fenil-1H- imidazol -2 -il] -3- metilbutilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 97, 0 pero usando isovaleraldehído en lugar de benzaldehído . Aceite amarillo claro (54 mg, 77%) . MS m/e MH+ 466. Ejemplo 108 [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2 -il) -1-metil-4-5 fenil - 1H-imidazol-2 -il] (1-metil- 1H-imidazol-2 -il) metanol El compuesto del título se preparó mediante un • -> procedimiento similar al descrito para el ejemplo 104, pero usando dimetilcarbamato de [5- (7-amino [1 , 3] tiazolo [5 , 4- d] irimidin-2 -il) -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il] (1-metil-0 lJí-imidazol-2-il) metilo (intermediario 101) en lugar de [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2 -il) -l-metil-4-fenil- lH-imidazol-2-il] (fenil) metilo (intermediario 97). Sólido incoloro (20 mg, 825) ¾ RMN (DMS0-d6) d 3.77 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 6.24 5 (s, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.31-7.39 (m, 3H) , 7.41-7.47 (m, 2H) , 7.82 (bs, 2H) , 8.27 (a, 1H) . MS m/e MH+ 419. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 101 Dimetilcarbamato de [5- (7-amino [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -l-metil-4-fenil-lff-imidazol-2-il] (1-metil-lff-imidazol-2-il) metilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 97, pero usando l-metil-2 -imidazolcarboxaldehído en lugar de benzaldehído . Aceite amarillo claro (33 mg, 46%) . ½ RMN (DMS0-d6) d 2.86 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 6.86 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.30-7.39 (m, 3H) , 7.40-7.47 (m, 2H) , 7.82 (bs, 2H) , 8.29 (s, 1H) . . MS m/e MH+ 491. Ejemplo 109 6- [1- (Ciclohexilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno[2, 3- d] pirimidin-4 -amina El compuesto del título se preparó usando el método general del ejemplo 56 y el intermediario 70, pero reemplazando etilamina con la ciclohexilmetilamina . Sólido (20 mg, 19%) . XH RMN (DMS0-d6) d 0.70-1.70 (m, 11H) , 3.77 (d, 2H) , 7.18 (t, 1H) , 7.26 (t, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.60 (s, br, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . S m/e H+ 390. Ejemplo 110 6- [1- [3- (4-Metil-l-piperazinil) propil] -4-fenil-lH-imidazol-5 5 -il] -tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-amina El compuesto del título se preparó usando el método general del ejemplo 65 pero reemplazando 3 -aminopirrolidina con 1- (3-aminopropil) -4-metilpiperazina y usando piperazina en lugar de morfolina. Sólido (38 mg, 35%) . 0 MS m/e MH+ 434. Ejemplo 111 6- [1- [3- (Hexahidro-lH-azepin-l-il)propil] -4-fenil-lH- imidazol-5-il] - tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ol ' El compuesto del título se preparó usando el método 5 general del ejemplo 65, pero reemplazando 3 -aminopirrolidina con 3 -hexametilenimino-l-propilamina y usando piperazina en - ¿ lugar de morfolina. Sólido (17 mg, 16%) . MS m/e MH+ 434. Los ejemplos 112 a 169 se prepararon usando el método 0 general del ejemplo 65, pero reemplazando 3 -aminopirrolidina con la amina adecuada y usando THF, DMA o DMSO como solvente (sol. ) .
Ej em lo Nombre del Sol. MH+ XH RMN (DMSO-d6) compuesto Ejemplo 6-[4-fenil-l- THF 406 112 (tetrahidro-2 , 2- dimetil-2H-piran- 4-il) -IH-imidazol- 5-il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 5- (4- THF 352 113 aminotieno [2,3- d] irimidin-6-il) - beta-metil-4- fenil-lH-imidazol- 1-etanol Ej emplo Nombre del Sol. MH+ LR R N (DMSO-d6) compuesto E emplo 6- [1- (2-metoxi-l- THF 366 114 metiletil) -4- fenll-lH-imidazol- 5-il] tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[l-(l- THF 336 115 metiletil) -4- fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[l-(l,2- THF 364 116 " : dimetilpropil) -4- fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[l-(l,3- THF 378 117 dimetilpropil ) -4- fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo Nombre del Sol. MH+ LR RMN (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 6-[l-(l- THF 350 118 metilpropil) -4- fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2, 3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[4-fenil-l-(2- 334 119 propenil) -1H- imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] irimidin-4- amina Ej emplo 5- [4-fenil-l- THF 433 120 ' (2,2,6,6- tetrametil-4- piperidinil) -1H- imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ejemplo 4-[5-(4- THF 392 121 aminotieno [2,3- d] pirimidin-6-il ) - 4-fenil-lH- imidazol-l-il] - ciclohexanol Ej emplo Nombre del Sol. MH+ ?? RMN (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 6-[4-fenil-l- THF 378 122 [ (tetrahidro-2- furanil) metil] -1H- imidazol-5-il] - tieno [2, 3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[l-[2-(4- THF 407 123 morfolinil) etil] - 4-fenil-lH- imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6- [1- [4- THF 435 124 (dietilamino) -1- metilbutil] -4- fenil-lH-imidazol- i 5-il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[l-[ (2- THF 402 125 fluorofenil ) metil] -4-fenil-lH- imidazcl-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo Nombre del Sol. MH+ LE RMN (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 6-[l-(2- THF 398 126 metilfenil) metil] - 4-fenil-lH- imidazol-5-il] - tieno [2, 3- d] pirimidin-4- amina Ejemplo 6-[l-[ (3- THF 402 127 fluorofenil ) metil] -4-fenil-lH- imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 5- (4- THF 352 128 aminotieno [2,3- d] pirimidin-6-il ) - alfa-metil-4- fenil-lH-imidazol- 1-etanol Ejemplo 3-[5-(4- THF 368 129 aminotieno [2,3- d] pirimidin-6-il ) - 4-fenil-lH- imidazol-l-il] - 1, 2-propanodiol Ejemplo Nombre del Sol. MH+ XH RMN (DMSO-d6) compuesto Ejemplo 6-[l-(2- THF 364 130 metilbutil) -4- 5 fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2,3- d [pirimidin-4- amina Ej em lo 6-[4-fenil-l-[2- THF 413 131 (fenilamino) etil] - lH-imidazol-5-il] -0 tieno [2,3- d] irimidin-4- amina Ejemplo 5- (4- THF 352 132 ' aminotieno [2,3- d] pirimidin-6-il) -5 4-fenil-lH- imidazol-1- = - propanol Ejemplo 6-[l-[3- THF 407 133 (dimetilamino) - 2,2-0 dimetilpropil] -4- fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2, 3- d] pirimidin-4- amina 5 Ej emplo Nombre del Sol. MH+ XH R N (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 6- [1- (2-metil-2- THF 348 134 propenil) -4-fenil- lH-imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo N-[2-[5-(4- THF 471 135 aminotieno [2, 3- d] pirimidin-6-il) - 4-fenil-lH- imidazol-1- il] etil] -4- - hidroxi- bencenacetamida Ej emplo 6- [1- (2-metoxi-2- THF 380 136 metilpropil) -4- fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2, 3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo Nombre del Sol. MH+ XH RMN (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 6- [4-fenil-l- THF 426 137 (espiro [biciclo [2. 2.1] hept-2-ene- 1,1' -ciclopropan] - 5-ilmetil) -1H- imidazol-5-il] - tieno [2, 3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6- [1- [2- (3, 5- THF 416 138 dimetil-lH- pirazol-4- il) etil] -4-fenil- lH-imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6- [1- [2- (1H- THF 388 139 imidazol-1- il) etil] -4-fenil- lH-imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- araina ?j emplo Nombre del Sol. MH+ XR RMN (DMSO-d6) compuesto ?j emplo 6-[l-[2-[[ (4- THF 446 140 fluorofenil ) metil] amino] etil] -4- fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2 , 3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[l-[(3,4- THF 440 141 dihidro-lH-2- benzopiran-1- il) metil] -4-fenil- lH-imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[l-[2- THF 400 142 (metilsulfonil) eti 1] -4-fenil-lH- imidazol-5-il] - tieno [2, 3- d] pirimidin-4- amina Ejemplo Nombre del Sol. H+ AH RMN (DMSO-d6) compuesto Ejemplo N-[2-[5-(4- THF 505, 143 aminotieno [2,3- 507 d] pirimidin-6-il) - 4-fenil-lH- imidazol-l- il]etil]-2-[ (2- cloro-3- piridinil) oxi] - acetamida Ej emplo 6- [4-fenil-l- [2- THF 455 144 [ (tetrahidro-1, 1- dióxido-3- tienil) amino] etil] -lH-imidazol-5- il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 5- (4- THF 406 145 aminotieno [2, 3- d] pirimidin-6-il) - 4-fenil-alfa- (trifluorometil) - IH-imidazol-l- etanol E emplo Nombre del Sol. MH+ 1H RMN (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 5-(4- THF 482 146 aminotieno [2,3- d] piximidin-6-il) - 4-fenil-alfa-[3- (trifluorometil) fe nil] -IH-imidazol- 1-etanol Ejemplo 6- [4-fenil-l- [2- THF 377 147 (2- propenilamino) etil ] -lH-imidazol-5- il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo N-[5-[5-(4- THF 492 148 aminotieno [2,3- d] pirimidin- 6-il ) - 4-fenil-lH- imidazol-1- il]pentil] -4- morfolincarboxamid a Ejemplo .Nombre del Sol. MH+ 1H RMN (DMSO-d6) compuesto E emplo 5-(4- THF 472 149 aminotieno [2,3- d] iximidin-6-il) - alfa- (2 , 3-dihidro- 1, 4-benzodioxin-6- il) -4-fenil-lH- imidazol-l-etanol Ej emplo 6-[l-[3-[4-(2- THF 526 150 metoxifenil) -1- piperazinil] propil ] -4-fenil-lH- imidazol-5-il] - tieno [2, 3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo N'-[2-[5-(4- THF 444 151 aminotieno [2,3- d] pirimidin-6-il) - 4-fenil-lH- imidazol-1- il] etil] -N,N- dimetil-sulfamida.
Ejemplo Nombre del Sol. MH+ XH R N (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 6- [1- [6- (8-oxa-3- THF 489 152 azabiciclo [3.2.1] o ct-3-il)hexil]-4- fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[l-[[2-(4- THF 469 2.45-2.50 (m, 153 morfolinil) fenil]m 4H) , 4.06-4.10 etil] -4-fenil-lH- (m, 4H) , 5.36 (s, imidazol-5-il] - 2H) , 6.90 (dd, tieno [2,3- 1H) , 6.96 (d, d] pirimidin-4- 1H) , 7.03 (t, amina 1H) , 7.21-7.38 (m, 4H) , 7.44 (s, 1H) , 7.46-7.52 (m, 2H) , 7.83 (s, br, 2H), 8.29 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) ; Ej emplo Nombre del Sol. MH+ LR RMN (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 6- [1- (1, 4-dioxan- THF 394 3.17 (dd, 1H) , 154 2-ilmetil) -4- 3.43 (dt, 1H) , fenil-lH-imidazol- 3.53 (dt, 1H) , 5-il] -tieno [2, 3- 3.63 (dd, 2H) , d] piriitiidin-4- 3.69-3.76 (m, amina 2H) , 3.90-4.00 (m, 2H) , 7.19 (t, 1H), 7.27 (t, · 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.61 (s, br, 2H) , 7.65 (s, 1H), 7.91 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) Ej emplo Nombre del Sol. MH+ XH RMN (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 2-[ [5-(4- THF 406 0.70-1.20 (m, 155 aminotieno [2,3- 5H) , 1.32-1.54 d] pirimidin-6-il) - (m, 3H) , 1.64- 4-fenil-lH- 1.70 (m, 1H) , imidazol-1- 2.92-2.96 (m, il]metil] 1H) , 3.58 (dd, (1S,2R)- 1H) , 4.24 (dd, ciclohexanol 1H) , 4.53 (s, br, 1H), 7.07 (t, 1H) , 7.16 (t, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 7.48 (s, br, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) ; Ej emplo 6-[l- THF 404 1.03-1.85 (m, 156 (cicloheptilmetil) 13H) , 3.76 (d, -4-fenil-lH- 2H) , 7.18 (t, imidazol-5-il] - 1H) , 7.27 (t, tieno [2,3- 2H) , 7.51 (d, d] pirimidin-4- 2H) , 7.61 (s, br, amina 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) ; Ej emplo Nombre del Sol. MH+ lR R N (DMSO-d6) compuesto Ej emplo ß-[1-[ [ (1S,5S)- THF 430 0.70-2.30 (m, 157 6, 6- 17H) , 3.92 (d, dirnetilbiciclo [3.1 2H), 7.18 (t, .l]hept-2- 1H) , 7.28 (t, il]metil] -4-fenil- 2H) , 7.51 (d, lH-imidazol-5-il] - 2H) , 7.60 (s, br, tieno [2, 3- 2H) , 6.76 (s, d] pirimidin-4- 1H) , 8.00 (s, amina 1H) , 8.32 (s, 1H) ; Ej emplo Ácido 1- [ [5- (4- THF 448 1.07-1.51 (m, 158 aminotieno [2,3- 10H) , 2.25 (s, d] pirimidin-6-il) - 2H) , 4.23 (s, 4-fenil-lH- 2H) , 7.26 (t, imidazol-l- 1H) , 7.35 (t, il]metil] - 2H) , 7.56 (d, ciclohexanacético 2H) , 7.68 (s, br, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , C02H cambia a linea de base; Ej emplo Nombre del Sol. MH+ ?? RMN (DMSO-d6) compuesto Ejemplo 6-[4-fenil-l- DMSO 384 5.33 (s, 2H) , 159 (fenilmetil) -IH- 7.07 (dd, 2H) , imidazol-5-il] - 7.26-7.38 (m, tieno [2,3- 6H) , 7.51 (d, d [pirimidin-4- 2H) , 7.66 (s, amina 1H) , 7.87 (s, br, 2H) , 8.35 (s, - 1H) , 8.79 (s, 1H) ; Ej emplo 6-[l-[ (2- DMA 414 3.65 (s, 3H) , 160 metoxifenil ) metil] 5.22 (s, 2H) , -4-fenil-lH- 6.84-6.87 (m, imidazol-5-il] - 2H) , 6.96 (d, tieno [2, 3- 1H) , 7.26-7.40 d] pirimidin-4- (m, 4H) , 7.50- amina 7.57 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.78 (s, br, 2H), 8.34 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) ; Ej emplo Nombre del Sol. MH+ XH RMN (DMSO-d6) compuesto Ej emplo 6- [4-fen±l-l-[ [2- DMA 467 161 (1- piperidinil) fenil] metil] -IH- imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6- [4-fenil-l- [ [2- DMA 477 162 (2- piridiniloxi) fenil jmetil] -1H- imidazol-5-il] - tieno [2, 3- d] pirimidin-4- amina Ejemplo 6-[l- [ [2- (4-metil- DMA 482 163 1- piperazinil) fenil] metil] -4-fenil-lH- imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ejemplo Nombre del Sol. MH+ lñ RMN (DMSO-d6) compuesto Ej emplo l-[2-[ [5-(4- DMA 497 164 aminotieno [2,3- d] pirimidin-6-il) - 4-fenil-lH- imidazol-1- il] metil] fenil] -4- piperidinmetanol Ejemplo 6-[l-[{2- DMA 399 165 aminofenil) metil] - 4-fenil-lH- imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo N-[2-[ [5-(4- DMA 607, 5.37 (s, 2H), 166 aminotieno [2, 3- 609, 6.56 (d, 1H) , d] pirimidin-6-il ) - 611 6.83 (d, 1H), 4-fenil-lH- 7.14-7.36 (m, imidazol-1- 5H) , 7.46-7.51 il]metil] fenil] - (m, 3H) , 7.57 (s, 2,4- 1H) , 7.73 (d, diclorobencensulfo 1H) , 7.77-7.81 namida (m, 3H) , 8.31 (s, 1H) , 8.48 (s, br, 1H) , 9.87 (s, br, 1H) ; Ejemplo Nombre del Sol. MH+ LE RMN (DMSO-d6) compuesto E emplo 6- [1- (lH-imidazol- DMA 374 167 2-ilmetil) -4- fenil-lH-imidazol- 5-il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4- amina Ej emplo 6-[l-[ (6-fluoro- DMA 460 168 4H-1,3- benzodioxin-8- il) metil] -4-fenil- lH-imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4-¿ amina Ej emplo 6- [1- (imidazo [1,2- DMA 424 169 a] piridin-2- ilmetil) -4-fenil- lH-imidazol-5-il] - tieno [2,3- d] pirimidin-4- ami a Ejemplo 170 U-Bencil-6 (l-metil-4-£enil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3- d] pirimidin-4-amiiia El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8, pero usando bencilamina en lugar de ¾ . Sólido incoloro (7 mg, 18%) . MS m/e MH+ 338. Ejemplo 171 6- [1- (l-Metilpirrolidin-3-il) -4-fenil- 1H-imidazol-5- il] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-amina Una mezcla de hidruro de litio-aluminio en THF (1M, 0.1 mL) , THF (2 mL) y 3 - [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (intermediario 102) (31 mg) se llevó a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera inerte. Después de la adición de agua y TFA (1 gota) , la mezcla se evaporó y el residuo e purificó mediante RPHPLC preparativa (eluyendo con una gradiente de eCN y agua que contenía 0.1% de TFA) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (5 mg, 28%) . MS m/e MH+ 377. El intermediario 102 y los ejemplos 172 y 173 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 65, pero usando la amina adecuada en lugar de 3-aminopirrolidina seguida por la purificación mediante RPHPLC preparativa . Intermediario 102 3- [5- (4-Aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-feni1-1H-imidazol-1-ilJpirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo Sólido incoloro (96 mg, 14%); S m/e MH+ 463. Ejemplo 172 {2- [5- (4-Amiiiotieno [2 , 3-d] pirimidin.-6-il) -4-fenil-Lff-imidazol- etil}carbamato de ter-butilo Sólido incoloro (30 mg, 65%); MS m/e MH+ 437. E emplo 173 {4- [5- (4-Aminotieiio [2, 3-d] pirimidin-6-il) - -fen.il-l.ff-imidazol- l-il3butil carbamato de ter-butilo Sólido incoloro (35 mg, 75%), MS m/e MH+ 465. Ejemplo 174 2- [5- (7-Amino [1, 3 [tiazolo [5,4-d]pirimidin-2-il) -4-fenil-lff- imidazol-l-il] etanol Se añadió mCPBA (50 mg) a una solución de 2- [5- (7-metiltio [1,3] tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] etanol (intermediario 103) (52 mg) en DCM (40 mL) sobre MgS04 seco (0.5 g) . Después de 16 horas la mezcla se filtró y el sólido se lavó con DCM (2 x 10 mL) . El filtrado y los lavados combinados se evaporaron y la sulfona cruda residual se disolvió en 1,4-dioxano (20 mL) y se saturó con N¾ gaseoso. Después de 48 horas la mezcla se evaporó y el compuesto del título se obtuvo mediante RPHPLC preparativa como un sólido incoloro (34 rrtg, 72%) . MS m/e H+ 339. El material de partida usado se preparó como sigue: Intermediario 1Q3 2- [5- (7-Metiltio [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] etanol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 70, pero usando 7- (metiltio) [1, 3] tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-carbalde ído (intermediario 78) en lugar de 4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-carbaldeh£do (intermediario 15) y etanolamina en lugar de etilamina. Sólido incoloro (52 mg, 56%) . MS m/e MH+ 370. Los compuestos de los ejemplos 175 a 178 se prepararon usando el método general del ejemplo 174 y el intermediario 103, pero reemplazando etanolamina con la amina adecuada. Ejemplo 175 2- [1- (2-Metoxietil) -4-fenil-Ur-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5,4- d] irimidin-7-amina Sólido incoloro (46 mg, 90%); MS m/e MH+ 353. Ejemplo 176 2- [5- (7-¾mino [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -4-fenil-U-'- imidazol-l-ilbutan-l-ol Sólido incoloro (20 mg, 56%); MS m/e MH+ 367.
Ejemplo 177 2- (l-B til-4-fenil-Uy-imidazol-5-il) [1, 3] iazolo [5,4- d] irimidin-7-amina Sólido incoloro (42 mg, 80%); MS m/e MH+ 351. Ejemplo 178 2- [1- (1, -Dioxaspiro [4,5] dec-8-ilmetil) -4-fenil-Lff-imidazol-5- il] [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7 -amina Sólido incoloro (1.35 g, 88%); MS m/e MH+ 449. Ejemplo 179 4-f [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] irimidin-2 -il) -4-fenil-lff- imidazol-l-il] meti1}ciclohexanona 2- [1- (1, 4-Dioxaspiro [4, 5] dec-8-ilmetil) -4-fenil-líí-imidazol-5-il] [1 , 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina (ejemplo 178) (634 mg) se disolvió en MeCN (10 mL) y se añadieron agua (10 mL) y TFA (0.5 mL) . Después de 48 horas a temperatura ambiente el compuesto del título se obtuvo mediante RPHPLC preparativa (eluyendo con una gradiente de agua y MeCN que contenía 0.1% de TFA) como un sólido incoloro (570 mg, 99%) . MS m/e MH+ 405. Ejemplo 180 4-{ [5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5 , -d] pirimidin-2-il) -4-fenil-lH- imidazol-l-il]metil}ciclohexanol 4-{'[5- (7-Amino [1,3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-2-il) -4-fenil-lJÍ-imidazol-l-il]metil}ciclohexanona (ejemplo 179) , (100 mg) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (160 mg) y 1-raetilpiperazina (150 mg) en MeCN (20 mL) durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con MeCN (2 x 5 mL) . El filtrado y los lavados combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante RPHPLC preparativa (eluyendo con una gradiente de agua y MeCN que contenía 0.1% de TFA ) para dar el alcohol del título como un sólido incoloro (15 mg, 16%) . MS m/e MH+ 407. Ejemplo 181 6-{4- [3- (benciloxi) fenil] -l-metil-lff-imidazol-5-il}tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 51, pero usando alcohol bencílico en lugar de n-butanol. Goma (20 mg) . ¾ RMN (CDC13) d 3.55 (s, 3H) , 4.95 (s, 2H) , 5.50 (bs, 2H) , 6.85 (m, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.35 (m, 6H) , 7.62 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) . MS m/e MH+ 414. Ejemplo 182 4- [5- (4-Aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) -1-metí-1H-imidazol-4- il] fenol 6- {4- [4- (benciloxi) fenil] -l-metil-lH-imidazol-5-il}tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina (ejemplo 53) (19 mg) se llevó a reflujo con TFA (3 mL) y agua (0.05 mL) durante 6 horas. La mezcla se diluyó con 1:1 de DCM/MeOH y se pasó a través de un cartucho de extracción ácido (Waters Oasis ( MCX lg) . El cartucho se lavó con 1:1 de DCM/MeOH, después se eluyó con ¾ acuoso concentrado/DCM/MeOH 4:48:48. Las fracciones se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido (10 mg, 67%) . ¾ RMN (DMSO-dg) d 3.56 (s, 3H) , 6.68 (d, 2H) , 7.32 (d, 2H) , 7.55 (bs, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 9.36 (bs, 1H) . MS m/e MH+ 324. Ejemplo 183 3- [5- (4-Aminotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) -l-metil-lH-imidazol- 4-il] benzonitrilo 6- [4- (3-Bromofenil) -l-metil-lH-imidazol~5-il] tieno [2,3-d] irimidin-4-amina (ejemplo 50) (192 mg) se agitó con cianuro de zinc (118 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (116 mg) en DMF (7 mL) , se desgasificó, después se calentó bajo una atmósfera inerte a 80°C durante 20 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice usando 0-100% de EtOAc en DCM y luego 0-20% de MeOH en DCM como eluyente. La purificación adicional mediante RPHPLC preparativa usando MeCN/agua/ácido fórmico como gradiente dieron el compuesto del título como un sólido (28 mg, 16%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 3.60 (s, 3H) , 7.50 (m, 1H) , 7.60 (bs, 2H) , 7.66 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) . S m/e H+ 333. Ejemplo 184 {3- [5- (4-Aminotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) -l-metil-lff-imidazol- 4-il] £enil}carbamabo de fcer-butilo 6- [4- (3-Yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina (ejemplo 49) (43 mg) se agitó con carbamato de ter-butilo (24 mg) , ?,?' -dimetiletilendiamina (9 m9) yoduro de cobre (I) (10 mg) y fosfato de potasio (42 mg) en 1,4-dioxano (2 mL) , se desgasificó y se calentó bajo una atmósfera inerte a 100°C durante 24 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y N¾ acuoso diluido. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice usando una gradiente de 0-100% de EtOAc en DCM y luego 0-20% de MeOH en DCM como eluyente. Las fracciones se evaporaron para dar el compuesto del título como una goma (4 mg, 9%) . MS m/e MH+ 423. Ejemplo 185 6- (4-{4- [ (3,4-Diclorobencil)oxi] fenil)-l-metil-lff-imidazol-5- il) tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-amina A una suspensión de 4- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -l-metil-lH-imidazol-4-il] fenol (intermediario 108) (25 mg) en MeCN (2 mL) se le añadió bromuro de 4-clorobencilo (14 mg) , carbonato de potasio (53 mg) y 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (7 mg) . La mezcla de reacción se calentó bajo condiciones de microondas (explorador CEM, 140°C, 10 minutos) después se diluyó con EtOAc (10 mL) seguida por H20 (10 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 mL) , se secó, después se concentró al vacío y el producto crudo se purificó mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DC : eOH (0-10%) para dar el compuesto del título (42 mg, 56%) . ¾ RMN (DMS0-d6) d 3.56 (s, 3H) , 5.1 (s, 2H) , 6.92-6.96 (d, 2H) , 7.4-7.46 (m, 3H) , .58 (bs, 2H) , 7.61-7.65 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) . M/e MH+ 482. Los materiales de partida usados se prepararon como sigue : Intermediario 104 Isociano (4-metoxifenil) metil 4 -metilfenilsulfona El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 53, pero usando (4-metoxifenil) (fenilsulfonil) metilformamida (tetrahedron Lett. 1996, 37 (45), 8113) en lugar de { (3-yodofenil) [ (4 -metilfenil) sulfonil] metil} formamida (intermediario 52). Sólido pardo (26.15 g, 97%). ¾ RMN (CDC13) d 2.56 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 5.62 (s, 1H) , 6.97-7.00 (d, 2H) , 7.31-7.36 (d, 2H) , 7.40-7.44 (d, 2H) , 7.70-7.73 (d, 2H) .
Intermediario 105 6- [4- (4-Metoxifenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] -4- (metiltio) tieno [2 , 3 -d] irimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 6, pero usando 4-metilfenilsulfona de isociano ( -metoxifenil) metilo (intermediario 104) en lugar de PhTosMIC y N- [4-(metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- ilmetiliden] metanamina (intermediario 16) en lugar de N- (3 , 4-dimetoxibencil) -jff- [tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetiliden] amina (intermediario 14) para dar el compuesto del título como un sólido (2.69 g, 39%) .
¾ RMM (CDC13) d 2.72 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 6.79-6.84 (d, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.49-7.53 (d, 2H) , 7.63 (s, ' 1H) , 8.85 (s, 1H) . MS m/e MH+ 369. Intermediario 106 6- [4- (4-Metoxifenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3 -d] pirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 17, pero usando 6- [4- (4-metoxifenil) -l-metil-l.íf-imidazol-5-il] -4-(metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina (intermediario 105) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2,3-d] irimidina (ejemplo 7). Goma café (3.13 g, 100%). ¾ RMN (CDCI3) d 3.44 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 6.83-6.87 (d, 2?) , 7.46-7.48 (d, 2?) , 7.69 (s, 1?) , 8.02 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) . MS m/e MH+ 401. Intermediario 107 g- [4- (4-Metoxifenii) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] irimidin-4-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 8, pero usando 6- [4- (4-metoxifenil) -l-metil-lJT-imidazol-5-il] -4- (metilsulfonil) tieno [2 , 3-d] irimidina (intermediario 106) en lugar de 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metilsulfonil) tieno [2, 3-d] irimidina (intermediario 17) seguido por vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM :MeOH (0-10%), luego 1% de H3. Sólido pardo (0.91 g, 36%) . ¾ EM (DMS0-d6) d 3.56 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 6.77-6.87 (d, 2H) , 7.41-7.44 (d, 2H) , 7.57 (bs, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) . MS m/e H+ 338. Intermediario 108 4- [5- (4-Aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -1-metil-lJf-imidazol-4-il] fenol Tribromuro de boro (1.0M en DCM) (10.1 mL) se añadió por goteo a 6- [4- (4-metoxifenil) -l-metil-lfí-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -amina (intermediario 107) (0.91 g) en DCM (20 mL) después se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (3 x 20 mL) , la capa acuosa se ajustó después a pH 9 con N¾ acuoso concentrado, el sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido café (623 mg, 71%) . XE RM (DMSO-d6) d 3.56 (s, 3H) , 6.65-6.67 (d, 2H) , 7.29-7.33 (d, 2H) , 7.55-7.58 (bs, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) . MS m/e MH+ 324. Ejemplo 186 IV- (3- [5- (4-Aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -l-metil-Lff- imidazol-4-il3 fenil}-.OT -fenilurea Isocianato de fenilo (28 mg) se añadió a una suspensión agitada de 6- [4- (3-aminofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] ieno [2, 3-d]pirimidin-4-amina (intermediario 110) (40 mg) en THF (6 mL) bajo una atmósfera inerte. Después de 30 minutos se añadió metiletilendiamina-poliestireno (200 mg) , la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se cargó sobre una columna MCX lavada con DCM/MeOH (1:1), después se eluyó con 5% de trietilamina en DCM/MeOH (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (35 mg, 67%) . ¾ RMN (DMSO-dg) d 3.59 (s, 3H) , 6.93-6.97 (m, 1H) , 7.09-7.11 (m, 1H) , 7.15-7.19 (m, 1H) , 7.24-7.32 (m, 3H) , 7.36-7.39 (m, 2H) , 7.57 (bs, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.74-7.75 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) . MS m/e MH+ 442. El material de partida se preparó como sigue: Intermediario 109 6- (4-{3- [ (Di enilmetilen) amino] fenil} -l-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [2 , 3- ] pirimidin-4-amina 6- [4- (3-Yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d]pirimidin-4 -amina (ejemplo 49), benzofenona imina (549 mg) , 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (120 mg) , bis (bencilidenacetona) aladio (100 mg) y ter-butóxido de sodio (960 mg) en dioxano (40mL) se desgasificó y luego se calentó a 90 °C bajo una atmósfera inerte. Después de 17 horas la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) , se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) , los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con DCM/MeOH (0-10%) dio el compuesto del título (0.48 g, 50%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.32 (s, 3H) , 5.75 (bs , 2H) , 6.40-6.45 (m, 1H) , 6.85-6.94 (m, 4H) , 6.83-7.15 (m, 5H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.35-7.40 (m, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.57-7.62 (m, 2H) , 8.40 (s, 1H) . MS m/e MH+ 487.
Intermediario 110 6- [4- (3-aminofenil) -1-metil-lH-imidazol -5-il] tieno [2,3-d] irimidin-4-amina HC1 2M (0.75 rnL) se añadió a una solución de 6- (4- {3- [ (difenilmetilenamino] fenil} -l-metil-lií-imidazol-5-il) tieno [2 , 3-d] irimidin- -amina (intermediario 109) (0.45 g) en THF (15 mL) , se agitó durante 10 minutos y luego se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se separó, se ajustó a pH 9 con NH3 acuoso concentrado, se extrajo con DCM (3 x 30 mL) , los materiales orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.33 g, 100%). ¾ RN (DMSO~ds) d 3.54 (s, 3H) , 4.96 (bs, 2H) , 6.36-6.39 (m, 1H) , 6.55-6.57 (m, 1H) , 6.83-6.88 (m, 2H) , 7.56 (bs, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) . MS m/e MH+ 323. Ejemplo 187 ?-{3- [5- ( -Aminotieno /S-dl irimidin-S-il) -l-metil-lff- imidazol-4-il3 fenil)--Vf -bencilurea El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 186 pero usando isocianato de bencilo en lugar de isocianato de fenilo. Sólido incoloro (16 mg, 57%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 3.56 (s, 3H) , 4.26 (d, 2H) , 6.50 (t, 1H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 7.22-7.36 (m, 6H) , 7.57 (bs, 2H) , 7.63-7.65 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) . MS m/e MH+ 456. Ejemplo 188 N-{3- [5- (4-Aitiinotieno [2 , 3 -d] irimidin- 6-il) -l-metil-lff-imidazol-4-il] fen.il)-2f' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 186, pero usando 2-fluoro-5-trifluorometilisocianato en lugar de isocianato de fenilo. Sólido incoloro (59 mg, 90%) . ¾ RMN (DMS0-d6) d 3.57 (s, 3H) , 7.06-7.09 (m, 1H) , 7.15-7.21 (m, 1H) , 7.33-7.38 (m, 2H) , 7.43-7.50 (m, 1H) , 7.57 (bs, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.71-7.73 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.54-8.58 (m, 1H) , 8.76-8.78 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) . MS m/e MH+ 527. Ejemplo 189 ÍV-{4- [5- (4-Aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin- 6-il) -l-metil-llf- imidazol-4-il3 fenil}-iV' -fenilurea El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 186 pero usando 6- [4- (4-aminofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] ieno [2,3-d] irimidin-4 -amina (intermediario 112) en lugar de 6- [4- (3-aminofenil) -l-metil-lfí-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina (intermediario 110) . Sólido amarillo (15 mg, 56%) . ¾ RMN (DMS0-ds) d 3.57 (s, 3H) , 6.94-6.98 (m, 1H) , 7.18-7.55 (m, 8H) , 7.56-7.65 (m, 3H) , 7.87 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) . MS m/e MH+ 442. El material de partida se preparó como sigue: Intermediario 111 6- (4-{4- [ (Difenilmetilen) amino] fenil}-l-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [2 , 3- ] pirimidin-4-amina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 109 pero usando 6- [4- (4-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina (intermediario 64) en lugar de 6- [4- (3-yodofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina (ejemplo 49). Sólido incoloro (31 mg, 64%) . ¾ RMN (CDC13) d 3.53 (s, 3H) , 6.52-6.50 (m, 2H) , 6.62 (bs, 2H) , 7.01-7.03 (m, 1H) , 7.17-7.20 (m, 3H) , 7.31-7.34 (m, 4H) , 7.38-7.39 (m, 1H) , 7.44-7.45 (m, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.62-7.64 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) . MS m/e MH+ 487. Intermediario 112 6- [4- (4-Aminofenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina El " compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 110, pero usando 6- (4- {4- [ (difenilmetileno) amino] fenil} -1-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-amina (intermediario 111) en lugar de 6- (4- {3- [ (difenilmetileno) amino] fenil} -1-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina (intermediario 109) . Sólido incoloro (276 mg, 87%) . ¾ RMN (DMSO-ds) d 3.54 (s, 3H) , 5.04 (bs , 2H) , 6.42- 6.47 (m, 2H) , 7.15-7.19 (m, 2H) , 7.54 (bs, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) . MS m/e MH+ 323. Ejemplo 190 iV-{4- [5- (4-Aminotieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) -l-metil-lH- imidazol-4-il] fenil}-!?' -bencilurea El compuesto del titulo se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 186, pero usando 6- [4- (4-aminofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4 -amina (intermediario 112) en lugar de 6- [4- (3-aminofenil) -l-metil-lfí-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina (intermediario 110) y usando isocianato de bencilo en lugar de isocianato de fenilo. Sólido amarillo (10 mg, 36%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 3.57 (s, 3H) , 4.26-4.29 (m, 2H) , 6.56-6.59 (m, 1H) , 7.19-7.39 (m, 9H) , 7.58 (s, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) . MS m/e MH+ 456.
Ejemplo 191 N-{4- [5- (4-Aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-il) -1-metil-lff-imidazol-4-il] fenil}-Jf, - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 186, pero usando 6- [4- (4-aminofenil) -l-metil-lfí-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina (intermediario 112) en lugar de 6- [4- (3-aminofenil) -l-metil-lfí-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina (intermediario 110) y usando isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar de isocianato de fenilo. Sólido incoloro (48 mg, 73%) . 1H RMN (DMSO-d6) d 3.57 (s, 3H) , 7.36-7.47 (m, 6H) , 7.58 (bs, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.57-8.62 (m, 1H) , 8.86-8.89 (m, 1H) , 9.12 (s, 1H) . MS m/e MH+ 527. Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos análogos : Ejemplo 192 6- [1- (4-Aminobutil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina {4- [5- (4-Aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] butil} carbamato de ter-butilo (ejemplo 173) (23 mg) se añadió a una mezcla de TPA, agua y triisopropilsilano (5:5:1) (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante RPHPLC preparativa (eluyendo con una gradiente de MeCN y agua que contenía 0.1% de TFA) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (18 mg, 90%) . MS m/e MH+ 365. Ejemplo 193 6- [1- (3-Metilbut-2-en-l-il) -4-fenil-lfl-imidazol-5-il3 - tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-amina El compuesto del título se preparó usando el método general del ejemplo 65, pero reemplazando 3-aminopirrolidina con 3-metilbut-2-en-l-amina. Sólido incoloro (45 mg, 62%) . aH R M (D SO-d6) d 1.48 (s, 3H) , 1.65 (s, 3H) , 4.65 (d, 2H) , 5.25 (t, 1H) , 7.33 (t, 1H) , 7.38 (t, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.80 (s, br, 2H) , 8.36 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) . MS m/e MH+362. Ejemplo 194 2- [1- (2-Morfolin-4-ilbencil) -4-fenil-lff-imidazol-5- il) [1,3] tiazolo[5/4-d3 irimidin-7-amina Ejemplo 195 6- [4- (4-Fluorofenil) -1 (2-morfolin-4-ilbencil) -lH-imidazol-5- il] tieno [2, 3-d] irimidin- -amina El compuesto del título se preparó usando el método general del ejemplo 65, pero reemplazando 3-aminopirrolidina y PhTosMIC con los reactivos adecuados. Sólido incoloro (24 mg, 25%) . ¾ RM (DMSO-d6) d 2.40-2.50 (m, 4H) , 3.50-3.60 (m, 4H) , 5.23 (s, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.02 (t, 1H) , 7.09 (t, 2H) , 7.21 (t, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.49 (s, br, 2H) , 7.53 (dd, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) . MS m/e H+ 487. Ejemplo 196 {3- [5- (4-amin.otieno [2,3-d]pirimidin-6-il) -l-metil-lH-imidazol- 4-il] fenil carbamato de bencilo Cloroformiato de bencilo (0.027 mL) se añadió a una solución de 6- [4- (3-aminofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -amina (intermediario 110) (40 mg) y piridina (0.02 mL) en THF (7 mL) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera inerte durante una hora, después se enfrió rápidamente con H20 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los materiales orgánicos combinados se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante vaporización por vaporización sobre sílice eluyendo con C¾C12 : eOH (0-10%) dio el compuesto del titulo como una goma (16 mg, 28%) . ¾ RMN (DMS0-d6) d 3.47-3.57 (m, 3H) , 5.03 5.12 (m, 2H) , 7.05-7.23 (m, 2H) , 7.29-7.40 (m, 6H) , 7.55 (bs, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.75-7.77 (m, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 9.68 (bs, 1H) . MS m/e MH+ 457.
Ejemplo 197 {3 - [5- (4-Aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -l-metil-lH-imidazol- 4-il] fenil^carbamato de fenilo El compuesto del titulo se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 196, pero usando cloroformiato de fenilo en lugar de cloroformiato de bencilo. Sólido amarillo claro (9 mg, 16%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 3.58 (s, 3H) , 6.7-6.75 (d, 1H) , 7.1-7.25 (m, 3H) , 7.37-7.50 (ra, 5H) , 7.55-7.6 (bs, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 10.2 (bs, 1H) . MS m/e MH+ 443. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I :
  3. Fórmula I caracterizado porque: A junto con los átomos de carbono a los cuales está unido forma un anillo heteroarilo de 5 miembros fusionado, en donde el anillo heteroarilo contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde el anillo de 5 miembros que contiene G está enlazado al anillo formado por A en la posición meta al carbono de cabeza de puente marcado con el signo # en la fórmula I G se selecciona de O, S y R5 ; Z se selecciona de N y CRS; Q1 se selecciona de arilo y heteroarilo, y en donde Q1 es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci-6, alqueniloxi de C2-6, alquiniloxi de C2-er alquiltio de Ci-6, alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfsulfonilo de Ci_s, alquilamino de Ci_6, dialquilamino de alcoxicarbonilo de
  4. Ci-s, N-alquilcarbamoilo de C1-s, N^N-dialquilcarbamoilo de Ci_6, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2-6 alcanoilamino de C2-6, N-alquilo de Ca_s-alcanoilamino de C2-6/ alquenoilamino de C3.s, N-alquilo de Ci-6-alquenoilamino de C3_s, alquinoilamino de C3.6, N-alquilo de Ci_6-alquinoilamino de C2-6f N-alquilsulfamoilo de Cx-6, ?,?-dialquilsulfamoilo de ? -?, alcansulfonilamino de Ci_6, N-alquilo de Ci-g-alca sulfonilamino de Ci_6, 3-alquilureido de QL.S, alcoxicarbonilamino de Ci_s de un grupo de la fórmula: -Xx-R7 en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R8), en donde R8 es hidrógeno o alquilo de C1-6, y R7 es halógeno-alquilo de i-ß, hidroxi -alquilo de ^¿, alcoxi-alquilo de Cxs, cianoalquilo de Ci-6, aminoalquilo de x-s, alquilamino de Ci-6-alquilo de Ci_s o dialquilamino de Ci-6-alquilo de Ci_s, y de un grupo de la fórmula: -X2-Q2 en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, W(R9), CO, CH(OR9), CON(R9) , N(R9)CO, N (R9) CON (R9) , S02N(R9), N(R9)S02, C(R9)20, C(R9)2S y N(R9)C(R9)2; en donde R9 es hidrógeno o alquilo de Ci~s , y Q2 es arilo, arilalquilo de Ci_6 , heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-6, heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci-6 , el cual opcionalmente porta 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-a, alquinilo de C2-8/ alcoxi de C1-6/ alqueniloxi de 2-6i alquiniloxi de C2_e , alquiltio de Ci-6 , alquilsulfinilo de 0?-6, alquilsulfonilo de Ci_S ( alquilamino de Ci_6, dialquilamino de x,e, alcoxicarbonilo de Ci_6 , -alquilcarbamoilo de Ci_6 , N, N-dialquilcarbamoilo de Ci_6 , alcanoilo de C2-s, alcanoiloxi de C2-e, alcanoilamino de C2-6, N-alquilo de Ca_s-alcanoilamino de C2-S , N-alquilsulfamoilo de Ci_ 6, ?,?-dialquilsulfamoilo de C -6, alcansulfonilamino de Ci-S y N-alquilo de Ci-6-alcansulfonilamino de Ci_s , o de un grupo de la fórmula: -X3-R10 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O y ÍR11) , en donde R11 es hidrógeno o alquilo de ¾_6, y R10 es halógeno-alquilo de Cx-e, hidroxialquilo de C .e, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-g , cianoalquilo de ¾_6, aminoalquilo de Ci_6 , alquilamino de Ci-g-alquilo de Ci-s o dialquilamino de Ci-6-alquilo de d-6, y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q2 porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
  5. R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, amino, mercapto, carbamoilo, alquilo de Ci_s, alquenilo de C2.8/ alquinilo de C2-s, alcoxi de Ci_6, alqueniloxi de C2_g, alquiniloxi de C2_s, alquiltio de Ci-g, alquilsulfinilo de Ci- , alquilsulfonilo de Ci_g, alquilamino de Ci_s, dialquilamino de Ci-6, alcoxicarbonilo de Ci.e, N-alquilcarbamoilo de Ci_6, N,N-dialquilcarbamoilo de Ci_s, alcanoilo de C2-g, alcanoiloxi de C2-s, alcanoilamino de C2_g, N-alquilo de Ci-g-alcanoilamino de C2.g, N-alquilsulfamoilo de Cx_s, ?,?-dialquilsulfamoilo de Ci-g, alcansulfonilamino de ¾_6 y N-alquilo de Ci-e-alcansulfonilamino de Ci_6, R2 se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi, halógeno, alquilo de C^s, alcoxi de formilo, alquilamino de Ci_s y dialquilamino de Ca_s; R3 es independientemente, como se definió para R4 y Rs, siempre y cuando que R3 no sea hidrógeno, y cuando R3 esté unido a un átomo de nitrógeno en A, R3 no sea halógeno; R5 es independientemente como se definió para R4 y Rs, siempre que R5 no sea halógeno; R4 y R6 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de Ci_ 6, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8/ alcoxi de Ci- , alqueniloxi de C2-s, alquiniloxi de C2-6t alquiltio de Cx. l alquilsulfinilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci_6, alquilamino de Ci_6, dialquilamino de Ci-e, alcoxicarbonilo de Ca_6, N-alquilcarbamoilo de Cx-e, N, N-dialquilcarbamoilo de Ci_6, alcanoilo de C2~6/ alcanoiloxi de C2-&, alcanoilamino de C2-6, IT-alquilo de Ci-6-alcanoilamino de C2-6/ N-alquilsulfamoilo de Ci_ 6, N, N-dialquilsulfamoilo de Ci_6, alcansulfonilamino de Ci_6 y N-alquilo de Ci-6-alcansulfonilamino de Ci_6, o de un grupo de la fórmula: Q4-X5-en donde Xs es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N (R12) , CO, CH(OR12) , CON(R12) , N(R12)CO, S02N(R12) , N(R12)S02, OC(R12)2/ SC(R12)2 y N (R12) C (R12) 2 , en donde R12 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y Q4 es arilo, arilalquilo de Ci_s, cicloalquilo de C3-u, cicloalquilo de C3.1;L-alquilo de Ci-S, cicloalquenilo de C3_n, cicloalquenilo de C3_1:L-alquilo de Ci_e, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ca_s, heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci_s, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de C2-6 dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o Rs son separados opcxonalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R13) , CO, CH(OR13) , CON(R13) , N(R13)CO, S02N(R13) , N(R13)S02, CH=CH y C=C en donde R13 es hidrógeno o alquilo de Ci_6; y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC=C- dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R6 porta opcionalmente en la posición terminal CH2= o HC= un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de L-6, N-alquilcarbamoilo de C1-6/ N, N-dialquilcarbamoilo ' de L-6, aminoalquilo de QL-6/ alquilamino de Ci-6-alquilo de C1-6 y dialquilamino de Ci-g-alquilo de .-6 o de un grupo de la fórmula : Q5-X6-en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R14)CO, en donde R14 es hidrógeno o alquilo de L-6, y QS es arilo, arilalquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3_u, heteroarilo, heteroárilalquilo de C1-6( heterociclilo o heterociclilalquilo de Ca-6; y en donde cualquier grupo C¾ o CH3 dentro de un sustituyente R3, R4, R5 o R6 porta opcionalmente sobre cada grupo CH2 o CH3 mencionado uno o más sustituyentes halógeno o alquilo de QL-6 o un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 0?-6, alquiltio de Ci-e, alquilsulfinilo de C1-6, alquilsulfonilo de Ci_6, alquilamino de CJS, dialquilamino de L-S, alcoxicarbonilo de Ci_6, N-alquilcarbamoilo de ^-e, ?,?-dialquilcarbamoilo de Ci_6, alcanoilo de C2-6/ alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C2-6, -alquilo de Ci_6-alcanoilamino de C2_6, N-alquilsulfamoilo de Ci_ 6, ?,?-dialquilsulfamoilo de CX,6/ alcansulfonilamino de QL-6 y N-alquilo de Ci-S-alcansulfonilamino de Ci-6, alcoxicarbonilamino de ¾-6/ aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino de Ci-g, dialquilaminosulfonilamino de Ci-6, o de un grupo de la fórmula: -X7-Q6 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R15) , CO, CH(OR15) , CON(R15) , N(R15)CO, S02N(R15) , N(R15)S02, C(R15)2°, C(R15)2S y N (R15) C (R15) 2 , en donde R15 es hidrógeno o alquilo de Cx,Sl y Qs es arilo, arilalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-ii, cicloalquilo de C3-n-alquilo de C3._6, cicloalquenilo de C3.11, cicloalquenilo de C3_11-alquilo de Ca_6, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_s, heterociclilo o heterociclilalquilo de Ci_s, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dentro de un sustituyente en R3, R4, Rs o Rs porta opcionalmente 1 o más sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de C^6, alquenilo de C2-8# alquinilo de C2_a, alcoxi de Ci_6/ alqueniloxi de C2-6, alquiniloxi de C2_s, alquiltio de Ci_e, alquilsulfinilo de Cx-S, alquilsulfonilo de Ci_e, alquilamino de Ci_6, dialquilamino de 0__6, alcoxicarbonilo de Ci-6, -alquilcarbamoilo de Ci-S, N,N-dialquilcarbamoilo de Ci_6, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C2_s, N-alquilo de Ci_6-alcanoilamino de C2-6, N-alquilsulfamoilo de ~6? ?,?-dialquilsulfamoilo de Ci_6, alcansulfonilamino de C1-s y -alquilo de Ca_6 -alcansulfonilamino de C1-s, de un grupo de la fórmula : -X8-R16 en donde Xs es un enlace directo o se selecciona de O y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de Ci_6, y R16 es halógeno- alquilo de C -e, hidroxialquilo de <¾_6, alcoxi de Ci-S-alquilo de Cn-s, cianoalquilo de Ci-S, aminoalquilo de Ci_6, alquilamino de Ci-s-alquilo de Cx,6, dialquilamino de Ci-6-alquilo de Ci_6, alcanoilamino de C2_s-alquilo de Ci_s o alcoxicarbonilamino de Ci_6-alquilo de Cx-6 y de un grupo de la fórmula: -X9-Q7 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R18) , CO, CH(OR18) , CON(R18) , N(R18) CO( S02N(R18) , N(R18) S02, C (R18)20, C (R18)2S y N (R18) C (R18) 2 , en donde R18 es hidrógeno o alquilo de y Q7 es arilo. arilalquilo de Cl-6 / cicloalquilo de C3.U, cicloalquilo de C3 _n-alquilo de Cl-6/ cicloalquenilo de C3-n, cicloalquenilo de C3_ii-alquilo de Cl-6/ heteroarilo, heteroarilalquilo de Cx-6, heterociclil' O O heterociclilalquilo de Ci_6 el cual porta opcionalmente uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados . de halógeno, trifluorometilo, trifluorom'etoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-8/ alquinilo de C2. 8/ alcoxi de QL-6, alqueniloxi de C2-6, alquiniloxi de C2-6/ alguiltio de Ci-S , alquilsulfinilo de Ci-S , alquilsulfonilo de Ci-s , alquilamino de Ci-S , dialquilamino de Ci_e , alcoxicarbonilo de Ci-s / N-alquilcarbamoilo de Ci- S , ? , ?-dialquilcarbamoilo de Ci-6, alcanoilo de C2-s , alcanoiloxi de C2-e, alcanoilamino de C2-s , N-alquilo de Ci-g-alcanoilamino de C2-s , N-alquilsulfamoilo de Ci-s , N,N-dialquilsulfamoilo de Ci_6 , alcansulfonilamino de Ci-6 y N-alquilo de Ci-e-alcansulfonilamino de Ci_6 / o cuando G es NR5, R4 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo . heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros fusionado, y en donde el anillo de 5 ó 6 miembros fusionado porta opcionalmente uno o más sustituyentes como los definidos para R4, y cualquier anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros fusionado formado de esta manera porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de cualquier sustituyente R3, R4, R5 o Rs porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo ; m es 0, 1 ó 2, y en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -N=C*-S-, R2es H, Z es N, m es 0 y G es NR5. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -CH=C*-S-, R2es H, Z es N, m es 0 y G es NR5. 4. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de uno o más de los siguientes: 8- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -9H-purin-6-amina 9-metil-8- (l-metil-4-fenil-lií-imidazol-5-il) -9H-purin- 6-amina 7-metil-8- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7íT-purin- 6-amina 8- (4-fenil-lH-imidazol-5-il) -9H-purin-6-amína 6- (l-metil~4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [3 , 2-d] pirimidina 6- (l-metil-4-fenil-lfí-imidazol-5-il) tieno [3,2-d] pirimidin-4 -amina 5- [4- (metiltio) tieno [3 , 2-d] pirimin-6-il] -lJT-imidazol-1-ol 9-ciclohexil-8- (l-metil-4-fenil-lJJ-imidazol-5-il) -9H-purin- 6-amina 6- (l-metil-4-fenil-lJJ-imidazol-5-il) furo [2,3-d] pirimidina 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) furo [2,3-d] irimidin-4 -amina 6- [1- (4-metoxibencil) -4-fenil-lJí-imidazol-5-il] furo [2 , 3-d] pirimidina 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -7JÍ-pirrolo [2,3-d] pirimidina 6- (4-fenil-li?-imidazol-5-il) tieno [3 ,2-d] pirimidina 2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1, 3] oxazolo [5,4 d] piriraidin-7-amina 2- [1- (4-metoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] furo [3 , 2-c] piridina 6- (l-metil~4-fenil-lH-imidazol-5-il) -5H-pirrolo [3,2-d] pirimidin- -amina 2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4 d] pirimidin-7-amina 2- (4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina 2- (4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidina 2- (2-bromo-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , -d] irimidin-7-amina 2- (2-amino-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , -d] pirimidin-7-amina 2- (2-metoxi-l-metil-4-fenil-lJí-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina 2- (l-metil-2 , 4-difenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4 d] irimidin-7-tiol 7-metoxi-2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidina 2- [l-metil-4-fenil-2- (3-tienil) -lH-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- (l-metil-4-fenil-2-piridin-4-il-lif-imidazol-5-il) [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- (2-etil-l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- [l-metil-4-fenil-2- (propiltio) -lH-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , -d] irimidin-7-amina 2- {2- [ (metoximetil) tio] -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il} [1, 3] tiazolo- [5 , 4-d] pirimidin-7-amina [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, -d] pirimidin-2-il) -1-metil-4 -fenil - 1H- imidazol-2 -il] (5-metilisoxazol- 3 - il ) metanona [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-lH- imidazol -2 -il] (5-metilisoxazol -3 -il) metanol [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2 - il ) -1-metil-4-fenil- 1H- imidazol -2 -il] (2-furil) metanona [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2 -il) -1-metil-4-fenil-líí-imidazol-2-il] (2-furil) metanol [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-lJí-imidazol-2-il] (1, 3 -dimetil-lH-pirazol -5 -il) metanona [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil -1H-imidazol-2-il] (1, S-dimetil-lJí-pirazol-B-il) metanol o [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-lfí-imidazol-2-il] (2-tienil) metanol 2- (l-etil-4-fenil-lH-imidazol~5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina 2- [1- (ciclohexilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 7- (diisopropilamino) -2- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-carbaldehído 2- (2-{ [2- (dimetilamino) etil] tio} -l-metil-4-fenil-??-imidazol-5-il) [1, 3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina 2- (l-metil-2- { [ (metiltio) metil] tio} -4-fenil-l-ff-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d]p rimidin-7-amina 2- (2-{ [2- (lJÍ-imidazol-1-il) etil] tio} -l-metil-4-fenil-lír-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2-{l-metil-4-fenil-2- [ (piridin-3-ilmetil) tio] -IH-imidazol-5-il } [1, 3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina 2- {2- [ (ciclopropilmetil) tio] -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il } [1,3] tiazolo [5 , -d] pirimidin-7-amina 2- [2- (benciltio) -l-metil-4-fenil-líí-imidazol-5-il] [1, 3] iazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina 2- [l-metil-2- (4-metilpiperazin-l-il) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- {2- [ (1-aminociclohexil) etinil] -l-metil-4-fenil-lff-imidazol-5-il } [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 4- [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il]but-3-in-2-ol 1- { [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidixi-2-il) -1-metil-4-fenil-1H-imidazol -2-il] etinil}ciclohexanol 2- [l-metil-4-fenil-2- (piridin-2-iletinil) -1H-imidazol-5-il] [1, 3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina 2- [2- (3-amino-3-metilbut-l-in-l-il) -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il] [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- [2- (3-metoxiprop-l-in-l-il) -l-metil-4-fenil-lfí-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- (l-metil-2-morfolin-4-il-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5, -d] pirimidin-7-amina 2- (l-metil-4-fenil-2-pirimidin-5-il-lH-imidazol-5-il) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2- {2- [3- (dimetilamino) rop-l-in-il] -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il} [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 4- [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il] -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo 2- [l-metil-4-fenil-2- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -1H-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil- 4-fenil-lJí-imidazol-2-il] (fenil) metanol [5- (7-amino [1 , 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-líT-imidazol-2-il] (ciclopropil) metanol [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5, -d] pirimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-líí- imidazol -2-il] (1 , 3 -benzodioxol-4-il) metanol 1- [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il) -1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -3-metilbutan-l-ol [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2 -il) -1-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il] (1-metil-líí-imidazol-2 -il) metanol 2- [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] etanol 2- [1- (2-metoxietil) -4-fenil-lH-imidazolo-5-il] [1 , 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina 2- [5- (7-amino [1, 3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -4-fenil-1H-imidazol-1-ilbutan-1-ol 2- (l-butil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo[5,4-d] irimidin-7 -amina 2- [1- (l,4-dioxaspiro[4, 5] dec-8-ilmetil) -4-fenil-1H-imidazol-5-il] [1,3] tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 4-{ [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il) -4-fenil-1H-imidazol-1-il] metil }ciclohexanol 4-{ [5- (7-amino [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -4-fenil-lií-imidazol-1-il] metil }cielohexanona 2- [1- (2-morfolin-4-ilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina 6- [1- (3 , 4-dimetoxibencil) -4-fenil- 1H-imidazol -5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidina 6- ("l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) -4- (metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina 6- (l-metil-4-fenil-lfí-imidazol-5-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (3 , 4-dimetoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -4-(metiltio) tieno [2 , 3-d] pirimidina 6- [1- (3 , 4-dimetoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina N-metil-6- (l-metil-4-fenil-lJT-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina N- [6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] irimidin-4 -il] acetamida 6- [4- (4-fluorofenil) -l-metil-lii-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] irimidina 6- [4- (3-yodofenil ) -l-metil-lfí-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [4- (3-bromofenil) -l-metil-lií-imidazol-5-il] teino [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [4- (3-butoxifenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2, 3-d]pirimidin-4-amina 6-{l-metil~4- [3- (4-metilfeniltio) fenil] -lH-imidazol-5-il}tieno [2 , 3 -d] pirimidin- -amina 6_{4- [4- (benciloxi) fenil] -1-metil -lH-imidazol-5-il}tieno [2", 3-d] pirimidin- -amina 6- {4- [4-butoxifenil] -l-metil-lH-imidazol-5-il}tieno [2,3-d]pirimidin-4-amina N- {4- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) -l-metil-lff-imidazol-4-il] fenil }metansulfonamida 6- (l-etil-4-fenil-lfí-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (3-metoxipropil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- (l-isobutil-4-fenil-lH-imidazól-5-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 2- [5- (4-aminotieno [2, 3-d] irimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] etanol 6- (l-ciclopropil-4-fenil-lif-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (2-metoxietil) -4-fenil-lfí-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- (l-butil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [4-fenil-l- (piridin-3-ilmetil) -lJí-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (2 , 2-dimetoxietil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina 6- (4-feni1-1-pirrolidin-3 -i1-1H-imidazol-5-il) tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina 2- [5- (4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-il) -4-fenil-1H-imidazol-l-il] hexan-l-ol 2- [5- (4-aminotieno [2,3-d]pirimidin-5-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] butan-l-ol 6- {l- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il }tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 2- (l-etil-4-fenil-liT-imidazol-5-il) [1,3] tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina 2- [1- (ciclohexilmetil) -4-fenil -lH-imidazol-5-il] [1, 3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina 6- (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) furo [3,2-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (2-fluoroetil) -4-fenil-lJí-imidazol-5-il] tieno [2 , 3 d] pirimidin-4 -amina 6- [4- (2-clorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3 d] pirimidin-4-amina 6- [4- (3-clorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3 d] pirimidin-4-amina 6- [4- (4-clorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il [tieno [2 , 3 d] pirimidin- -amina 6- [l-metil-4- (2-naftil) -lH-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [4- (l-benzotien-2-il) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [4- (3-fluorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2", 3-d] pirimidin-4-amina 6- [l-metil-4- (2-metilfenil) -lH-imidazol-5-il] tieno[2,3 d] pirimidin-4-amina 6- [4- (2, 5-difluorofenil) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [4- (2 , 5-diclorofenil) -l-metil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] piriraidin-4-amina 6- [l-metil-4- (1-naftil) -li¾-imidazol-5-il] tieno [2,3-d] irimidin-4-amina 6- [4- (lH-indol-5-il) -l-metil-lff-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] iriraidin-4-amina 6- {4- [4- (benciloxi) -2 -raetilfenil] -1-metil-lH-imidazol-5-il} ieno [2, -d] pirimidin-4-amina 6- [1- (ciclohexilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina 6- [1- [3- (4-metil-l-piperazinil)propil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [1- [3- (hexahidro-lH-azepin-l-il) ropil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ol S- [4-fenil-l- (tetrahidro-2 , 2-dimetil-2H-piran-4-il) -1H imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina 5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) -beta-metil-4-fenil-lH-imidazol-l-etanol 5- [1- (2-metoxi-l-metiletil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [1- (1-metiletil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 d] pirimidin-4-amina 6- [1- (1,2-dimetilpropil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina 6- [1- (1, 3-dimetilbutil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [4-fenil-1- (2-propenil) -lH-imidazol-5-il] -tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [4-fenil-1- (2,2,6, 6-tetrametil-4 -piperidinil) -IH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] piriraidin-4-amina 6- [1- (1-metilpropil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina 4- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] -ciclohexanol 6- [4-fenil-1- [ (tetrahidro-2-furanil) metil] -IH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-amina 6- [1- [2- (4-morfolinil) etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [4- (dietilamino) -1-metilbutil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] pirimidin- -amina 6- [1- [ (2 -fluorofenil) metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ (2-metilfenil)metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ (3-fluorofenil)metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina 5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -alfa-metil-4-fenil-lH-imidazol-l-etanol 3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) -4-fenil-??-imidazol-l-il] -1 , 2-propanodiol 6- [1- (2-metilbutil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina 6- [4-fenil-l- ( [2- (fenilamino) etil] -lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina 5- (4-aminotieno [2 , 3 -d]pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol -1-propanol 6- [1- [3- (dimetilamino) -2 , 2-dimetilpropil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina 6- [1- (2-metil-2-propenil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2, 3-d]pirimidin-4-amina N- [2- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] etil] -4-hidroxi-bencenacetamida 6- [1- (2-metoxi-2-metilpropil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-amina 6- [4-fenil-1- (espiro [biciclo [2.2.1] hept-2-ene-7 , 1 ' -ciclopropan] -5-ilmetil) -lH-imidazol-5-il] -tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [2- (3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d [pirimidin-4-amina 6- [1- [2- (lH-imidazol-l-il) etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina 6- [1- [2- [ [ (4-fluorofenil) metil] amino] etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [1- [ (3 , -dihidro-lH-2-benzopiran-l-il)metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [2- (metilsulfonil) etil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2, 3-d]pirimidin-4-amina N- [2- [5- (4-aminotieno[2,3-d]piriraidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] etil] -2- [ (2 -cloro-3-piridinil) oxi] -acetamida 6- [4-fenil-l- [2- [ (tetrahidro-1 , l-dioxido-3-tienil) amino] etil] -lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-alfa- (trifluorometil) -IH-imidazol -1 -etanol 5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-alfa- [3-(trifluorometil) fenil] -1H-imidazol-1-etanol 6- [4-fenil-l- [2- (2-propenilamino) etil] -1H-imidazol- 5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina N- [5- [5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] irimidin-6-il ) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] entil] -4-morfolincarboxamida 5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -alfa- (2,3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-6 -il) -4-fenil-1H-imidazol-1-etanol 6- [1- [3- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] propil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina ?'- [2- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) -4-fenil-1H-imidazol-1-il] etil] -N, N-dimetilsulfamida 6- [1- [6- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) hexil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2, 3-d [pirimidin-4-amina 6- [1- [ [2- (4-morfolinil) fenil] metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina 6- [1- (1, 4-dioxan-2-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 2- [ [5- (4-aminotieno [2 , 3 -d] irimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] metil] - , (1S, 2 ) -ciclohexanol 6- [1- (cicloheptilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina 6- [1- [ [ (1S,5S) -6, 6-dimetilbiciclo [3.1. l]hept-2-il] metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-amina ácido 1- [ [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] metil] -ciclohexanacético 6- [4-fenil-1- (fenilmetil) -lH-imidazol-5-il] -tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ (2-metoxifenil) metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-amina 6- [4-fenil-l- [ [2- (1-piperidinil) fenil [metil] -1H-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 6- [4-fenil-l- [ [2- (2 -piridiniloxi) fenil] metil] -1H-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-amina 6- [1- [ [2- (4-metil -1-piperazinil) fenil] metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] irimidin-4-amina 1- [2- [ [5- (4-aminotieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] etil] fenil] -4-piperidinmetanol 6- [1- [ (2-aminofenil) metil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina N- [2- [ [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] piriraidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] metil] fenil] -2, 4-diclorobencensulfonamida 6- [1- (lH-imidazol-2-ilmetil) - -fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- [ (6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) metil] -4-fenil lH-imidazol-5-il] -tieno [2 ,3-d] pirimidin-4-amina 6- [1- (imidazo [1, 2-a]pirid n-2-ilmet l) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina N-bencil-6 (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il) tieno [2,3-d] irimidin-4-amina 6- [1- (l-metilpirrolidin-3-il) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina {2- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) -4-fenil-lH-imidazol-l-il] etil } carbamato de ter-butilo {4- [5- (4-aminotieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) -4-fenil-líí-imidazol-l-il] butil}carbamato de ter-butilo 6- {4- [3- (benciloxi) fenil] -l-metil-líí-ímidazol-5-il} tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 4- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -1-metil-1H-imidazol-4-il] fenol 3- [5- (4-aminotieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) -1-metil-lJí-imidazol-4-il] benzonitrilo {3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-S-il) -1-metil-1H-imidazol-4-il] fenil } carbamato de ter-butilo 6- (4-{4- [ (3, 4-diclorobencil) oxi] fenil} -1-metil-lH-imidazol-5-il) ieno [2 , 3-d] piriraidin-4-amina N-{3- [5- (4-aminotieno [2, 3-d] iriraidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil} -N' -fenilurea N- (3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirittiidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil}-N' -bencilurea N-{3- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil} -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilurea N-{4- [5- (4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil} -N' -fenilurea ?G-{4- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil} -N-bencilurea N- {4- [5- (4-aminotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil} -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea
  6. 6- [1- (4-aminobutil) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-amina 6- [1- (3-metilbut-2-en-l-il) -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -tieno [2 , 3-d] iriraidin-4-amina 6- [4- (4-fluorofenil) -1- (2-morfolin-4-ilbencil) -1H-imidazol-5-il] tieno [2, 3-d]pirimidin-4-amina {3- [5- (4-aminotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) -l-metil-lff-imidazol-4"-il] fenil}carbamato de fenilo {3- [5- (4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-il) -1-metil-lH-imidazol-4-il] fenil }carbamato de bencilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 6. El compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque es para usarse como un medicamento. 7. Uso del compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para usarse como un inhibidor de tirosina cinasa receptora Tie2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre . 8. Uso del compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto anti-angiogénico en un animal de sangre caliente tal como el hombre .
MXPA05001389A 2002-08-06 2003-08-01 Piridinas y pirimidinas condensadas con actividad tie2 (tek). MXPA05001389A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0218168A GB0218168D0 (en) 2002-08-06 2002-08-06 Compounds
GB0312356A GB0312356D0 (en) 2003-05-30 2003-05-30 Compounds
PCT/GB2003/003275 WO2004013141A1 (en) 2002-08-06 2003-08-01 Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05001389A true MXPA05001389A (es) 2005-04-28

Family

ID=31497259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05001389A MXPA05001389A (es) 2002-08-06 2003-08-01 Piridinas y pirimidinas condensadas con actividad tie2 (tek).

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7427616B2 (es)
EP (1) EP1537112B1 (es)
JP (1) JP2005538118A (es)
KR (1) KR20050067383A (es)
AR (1) AR041189A1 (es)
AT (1) ATE323702T1 (es)
AU (1) AU2003246972A1 (es)
BR (1) BR0313078A (es)
CA (1) CA2494421A1 (es)
DE (1) DE60304718T2 (es)
IL (1) IL166521A0 (es)
MX (1) MXPA05001389A (es)
NO (1) NO20050418L (es)
TW (1) TW200407116A (es)
WO (1) WO2004013141A1 (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0230089D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
MXPA06005578A (es) * 2003-11-17 2006-08-11 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolopirimidina utiles en el tratamiento del cancer.
TWI332003B (en) 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
GB0402518D0 (en) * 2004-02-05 2004-03-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN1922151A (zh) * 2004-02-12 2007-02-28 特兰斯泰克制药公司 取代的吡咯衍生物、组合物和使用方法
WO2005105803A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
MXPA06013805A (es) 2004-05-27 2007-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados de pirrolopirimidina de utilidad en el tratamiento contra el cancer.
ATE412651T1 (de) 2004-06-09 2008-11-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolopyridinderivate
WO2006019965A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0514094A (pt) * 2004-08-02 2008-05-27 Osi Pharm Inc composto, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
SG155222A1 (en) 2004-08-13 2009-09-30 Genentech Inc Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
EP1858877B1 (en) 2005-01-14 2014-03-12 Gilead Connecticut, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
MX2008008320A (es) * 2005-12-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de azaindol de aurora cinasas.
CA2649543A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Amgen Inc. Thieno-[2,3-d]pyrimidine and thieno-pyridazine compounds and methods of use
WO2008057280A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
EP2247596A2 (en) 2008-01-11 2010-11-10 Natco Pharma Limited Novel pyrazolo [3, 4 -d] pyrimidine derivatives as anti -cancer agents
CA2729012A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
CA2731228A1 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Synthetic intermediates and processes
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2011018894A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
US8722660B2 (en) 2010-02-17 2014-05-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2603216A4 (en) * 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
DK2614052T3 (en) 2010-09-08 2015-04-07 Bristol Myers Squibb Co PIPERAZINE ANALYSIS UNKNOWN AS WIDE-SPECTIFIED ANTIVIRAL INFLUENZAMENTS
EA201390476A1 (ru) 2010-09-28 2013-08-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Новые пиперазиновые аналоги с замещенными гетероарильными группами в качестве противовирусных средств широкого применения против гриппа
US9925193B2 (en) 2012-11-20 2018-03-27 Proqinase Gmbh Thioether derivatives as protein kinase inhibitors
EP2733146A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-21 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Thioether derivatives as protein kinase inhibitors
MX2016000669A (es) 2013-07-15 2016-11-11 Basf Se Compuestos plaguicidas.
EP3039020B1 (en) * 2013-08-27 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
WO2016100495A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Duquesne University Of The Holy Spirit CONFORMATIONALLY RESTRICTED 4-SUBSTITUTED-2,6-DIMETHYLFURO[2,3-d]PYRIMIDINES AS ANTITUMOR AGENTS
EP3632908A1 (en) 2018-10-02 2020-04-08 Inventiva Inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of cancer
AU2019385480B2 (en) * 2018-11-20 2025-04-24 Georgetown University Compositions and methods for treating neurodegenerative, myodegenerative, and lysosomal storage disorders
EP4553080A1 (en) 2023-11-07 2025-05-14 Ustav Organicke Chemie a Biochemie AV CR, v.v.i. Nucleoside derivatives as antiviral agents against coronaviruses

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD287503A5 (de) 1988-06-13 1991-02-28 Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-mercapto-thieno-/2,3-d/pyrimidinen bzw. 4-amino-2-alkylthio-thieno/2,3-d/-pyrimidinen
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
US5958930A (en) * 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
CA2263838A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Sugen, Inc. Crystal structures of a protein tyrosine kinase
JP2001516353A (ja) 1997-03-19 2001-09-25 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンおよびチロシンキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用
US6413975B1 (en) 1999-04-02 2002-07-02 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity
ID23978A (id) 1997-11-11 2000-06-14 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan tienopirimidin dan tienopiridin yang berguna sebagai zat-zat anti kangker
CA2331878A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 G.D. Searle & Co. 1,5-diaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JP2002517396A (ja) 1998-06-04 2002-06-18 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着阻害抗炎症性化合物
SE9802729D0 (sv) 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
PL346700A1 (en) 1998-09-18 2002-02-25 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
HK1039325B (en) 1998-09-18 2006-02-24 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
AU4327600A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
US6930101B1 (en) 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CN1390220A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的激酶抑制剂
DE60004685T2 (de) * 1999-09-17 2004-07-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidine als arzneimittel
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
HUP0203954A2 (hu) 1999-09-17 2003-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Xa faktor inhibitorok
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
MXPA02005106A (es) 1999-11-22 2002-11-07 Smithkline Beecham Plc Compuestos novedosos.
IL150061A0 (en) 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Purine derivatives
US7115589B2 (en) * 1999-12-17 2006-10-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives
NZ514403A (en) 1999-12-27 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Fused-ring compounds and use thereof as drugs
CA2396276A1 (en) 2000-01-07 2001-07-12 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
WO2001072751A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
HK1053844A1 (zh) 2000-03-29 2003-11-07 Knoll Gmbh 鉴定tie-2抑制剂的方法
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
JP2002105081A (ja) 2000-07-28 2002-04-10 Nikken Chem Co Ltd 新規チオフェンニ環化合物
WO2002020734A2 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Glaxo Group Limited Crystallized cytoplasmic tie2 receptor tyrosine kinase domain and method of determining and designing modulators of the same
US20020146472A1 (en) 2000-11-15 2002-10-10 Chen Kuang Yu Black tea extract for prevention of disease
JP2004517080A (ja) 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030096813A1 (en) 2001-04-20 2003-05-22 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of GSK-3
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002333524A1 (en) 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1436279B8 (en) 2001-09-21 2008-10-29 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1441725A1 (en) 2001-10-26 2004-08-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
US7247734B2 (en) 2001-12-21 2007-07-24 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
TW200306191A (en) 2002-02-22 2003-11-16 Teijin Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives
BR0308232A (pt) 2002-03-07 2004-12-28 Hoffmann La Roche Inibidores de cinase p38 de piridina e pirimidina bicìclicas

Also Published As

Publication number Publication date
DE60304718D1 (de) 2006-05-24
EP1537112B1 (en) 2006-04-19
AU2003246972A1 (en) 2004-02-23
NO20050418L (no) 2005-04-28
JP2005538118A (ja) 2005-12-15
BR0313078A (pt) 2005-07-12
US20050256140A1 (en) 2005-11-17
IL166521A0 (en) 2006-01-15
DE60304718T2 (de) 2007-04-26
EP1537112A1 (en) 2005-06-08
KR20050067383A (ko) 2005-07-01
AR041189A1 (es) 2005-05-04
CA2494421A1 (en) 2004-02-12
TW200407116A (en) 2004-05-16
WO2004013141A1 (en) 2004-02-12
US7427616B2 (en) 2008-09-23
ATE323702T1 (de) 2006-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7427616B2 (en) Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (TEK) activity
US8470850B2 (en) Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signalling
ES2377358T3 (es) Compuestos farmacéuticos
JP5275792B2 (ja) Ｖｅｇｆレセプターおよびｈｇｆレセプターシグナル伝達の阻害剤
US5679683A (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO2009049028A1 (en) Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP0861253A1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
JPH09508126A (ja) 上皮増殖因子受容体ファミリーのチロシンキナーゼを阻害することができる三環式化合物
MXPA06015223A (es) Furanopirimidinas.
EP1768984A1 (en) Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
TW201639845A (zh) 新的雜芳基和雜環化合物、其組成物及方法
WO2014106800A2 (en) Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
KR20050087852A (ko) 치료제
KR20140139023A (ko) 암을 치료하기 위한 6-(4-(1-아미노-3-하이드록시사이클로부틸)페닐)-5-페닐(퓨로, 싸이에노 또는 피롤로)[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체
CA2177392C (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO2025129135A2 (en) Compositions comprising usp1 inhibitors and methods of using the same
TW202529739A (zh) Parg之抑制劑