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MXPA05000870A - Analogos de tiomolibdato y sus usos. - Google Patents

Analogos de tiomolibdato y sus usos.

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Publication number
MXPA05000870A
MXPA05000870A MXPA05000870A MXPA05000870A MXPA05000870A MX PA05000870 A MXPA05000870 A MX PA05000870A MX PA05000870 A MXPA05000870 A MX PA05000870A MX PA05000870 A MXPA05000870 A MX PA05000870A MX PA05000870 A MXPA05000870 A MX PA05000870A
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MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
compound
patient
taken together
alkylene
Prior art date
Application number
MXPA05000870A
Other languages
English (en)
Inventor
Dimitri Coucouvanis
Original Assignee
Attenuon Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/202,346 external-priority patent/US20040019043A1/en
Application filed by Attenuon Llc filed Critical Attenuon Llc
Publication of MXPA05000870A publication Critical patent/MXPA05000870A/es

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Abstract

La presente invencion proporciona nuevos derivados de tiomolibdato, metodos para elaborar nuevos derivados de tiomolibdato, composiciones farmaceuticas de nuevos derivados de tiomolibdato, metodos para utilizar nuevos derivados de tiomolibdato para tratar enfermedades asociadas con la vascularizacion aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulacion NF-KB y metodos para utilizar las composiciones farmaceuticas de los derivados de tiomolibdato para tratar enfermedades asociadas con la vascularizacion aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulacion NF-?B.

Description

ANÁLOGOS DE TIOMOLIBDATO Y SUS USOS Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a nuevos derivados de tiomolibdato, métodos para elaborar nuevos derivados de tiomolibdato, composiciones farmacéuticas de nuevos derivados de tiomolibdato y métodos para utilizar nuevos derivados de tiomolibdato y composiciones farmacéuticas de nuevos derivados de tiomolibdato para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación de NF-KB. Antecedentes de la Invención La mayoría de las formas de cáncer se derivan de tumores sólidos (Shockley et al., Ann. N.Y. Acad.Sci. 1991, 617:367-382) , que son clínicamente resistentes a las terapias tales como el uso de anticuerpos monoclonales e inmunotoxinas . La terapia anti-angiogénica para el tratamiento del cáncer se desarrolló a partir del reconocimiento de que los tumores sólidos requieren de la angiogénesis (i.e., formación de nuevos vasos sanguíneos) para el crecimiento sostenido (Folkman, Ann. Surg. 1972, 175:409-416; Folkman, Mol. Med. 1995, 1(2) : 120-122; Folkman, Breast Cáncer Res. Treat. (Trat. e Ivest. del Cáncer de Mama) 1995, 36 (2) :109-118; Hanahan et al., Cell, 1996, 86(3) :353-364) . Se ha demostrado la eficacia de la terapia anti-angiogénica en modelos animales (Millauer et al., Cáncer Res. 1996, 56:1615-1620; Borgstrom et al., Prostrate (Próstata) 1998, 35:1-10; Benjamin et al., J. Clin. Invest, 1999, 103:159-165; Merajver et al., Proceedings of Special AACR Conference on Angiogenesis and Cáncer (Procedimientos de la Conferencia Especial de ACCR sobre Angiogenesis y Cáncer) 1998, Resumen #B-11, Enero 22-24) . En ausencia de la angiogenesis, las capas celulares internas de los tumores sólidos se alimentan inadecuadamente. Además, la angiogénesis (i.e., vascularización aberrante) se ha implicado en otras numerosas enfermedades (e.g. , enfermedad ocular neovascular, degeneración macular, artritis reumatoide, etc.). Más recientemente, la inhibición de la angiogenesis se ha correlacionado directamente con la pérdida del tejido adiposo y pérdida de peso en modelos animales, lo cual sugiere que puede ser útil una terapia anti-angiogénica en la prevención de la obesidad (Rupnick et al., Proc. Nati. Acad Sci 2002, 99:10730-10735). De manera contrastante, el tejido normal no requiere angiogénesis excepto bajo circunstancias especializadas {e.g., reparación de heridas, proliferación del recubrimiento interno del útero durante el ciclo menstrual, etc.) . De acuerdo con esto, el requerimiento para la angiogénesis es una diferencia significativa entre las células tumorales y el tejido normal. De manera importante, la dependencia de las células tumorales de la angiogénesis , en comparación con las células normales, es cuantitativamente mayor que las diferencias en la replicación celular y en la muerte celular entre el tejido normal y el tejido tumoral , que frecuentemente se explotan en la terapia del cáncer. La angiogénesis requiere cobre, como se ha mostrado por numerosos estudios (Parke et al., Am. J. Pathol. 1988, 137:173-178; Raju et al., Nati. Cáncer Inst. 1982, 69:1183-1188; Ziche et al., Nati. Cáncer Inst. 1982, 69:475-482; Gullino, Anticancer Res. 1986, 6 (2 ): 153-158) . Se han reportado en la técnica intentos para prevenir la angiogénesis y por tanto el crecimiento tumoral en modelos animales reduciendo in vivo las cantidades de cobre (Brem et al., Neurosurgery (Neurocirugía) 1990, 26:391-396; Brem et al., Am. J. Pathol. 1990, 137 (5) : 1121-1142 ; Yoshida et al., Neurosurgery (Neurocirugía) 1995 37 (2) : 287-295) . Estos procedimientos incorporaron tanto queladores de cobre como dietas bajas en cobre. Más recientemente, Brewer et al., Solicitud Internacional No. PCT/US99/20374 ha mostrado que los queladores de cobre {e.g., tetratiomolibdato) pueden ser efectivos para tratar enfermedades {e.g., crecimiento de tumores sólidos), que requieren de la angiogénesis. Además de la inducción de la angiogénesis, el cobre también puede tener un papel directo en el crecimiento y supervivencia de las células tumorales . Existen altos niveles de cobre tanto en el plasma como en el tejido tumoral de pacientes con muy diferentes cánceres sólidos (Chakravarty et al., J. Cáncer Res. Clin. Oncol . 1984, 108:312-315). Recientemente, el tetratiomolibdato ha demostrado sub-regular la expresión de NF-?? así como inhibir su translocación al núcleo en la línea celular del cáncer inflamatorio de mama SUM 149 (Pan et al., Cáncer Res. 2002, 62:4854-4859). El sistema NF-?? puede estar involucrado en la mediación de la supervivencia de la célula tumoral y por tanto la subregulación de su expresión en células tumorales mediante el tetratiomolibdato sugiere un efecto directo de quelación del cobre sobre la supervivencia del tumor. De acuerdo con esto, se requieren nuevos compuestos de tiomolibdato, que son queladores de cobre, para explorar completamente el potencial de los queladores de cobre para tratar y/o prevenir la angiogénesis y para reducir la viabilidad celular del tumor. Tales nuevos compuestos de tiomolibdato pueden ser efectivos para tratar varias enfermedades asociadas con la angiogénesis tales como el cáncer, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos u obesidad así como para tratar enfermedades tales como los trastornos inflamatorios en donde la trayectoria de NF-?? se encuentra desregulada. Sumario de la Invención La presente invención satisface esta y otras necesidades proporcionando nuevos derivados de tiomolibdato, métodos para elaborar nuevos derivados de tiomolibdato, composiciones farmacéuticas de nuevos derivados de tiomolibdato, métodos para utilizar nuevos derivados de tiomolibdato y composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar enfermedades asociadas con la vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación de NF-KB. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula estructural (I) : o un solvato o hidrato o M-óxido del mismo en donde : R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido ,- R4 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o se encuentran ausentes cuando N es parte de un anillo aromático; opcionalmente, R1 y R2 tomados juntos son alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiílo o heteroalquildiílo sustituido; opcionalmente, R5 y R6 tomados juntos son alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiílo o heteroalquildiílo sustituido; opcionalmente, R1 y R2 tomados juntos, R2 y R3 tomados juntos y R2 y R4 tomados juntos son alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiílo o heteroalquildiílo sustituido; opcionalmente, R5 y R6 tomados juntos, Rs y R7 tomados juntos y R6 y R8 tomados juntos son alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiílo o heteroalquildiílo sustituido; opcionalmente, R3 y R7 tomados juntos son alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiílo o heteroalquildiílo sustituido; y Y"2 es (??34G2, (??2512G2, (Mo2S9)"2, (Mo2S7r2, (Mo2S8)'2, (Mo2Sxlr2, (Mo2S6)"2 o (Mo2SX3)"2, con la condición de que si Y es ( oS4)~2 y 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son idénticos, entonces cada R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 no es hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de nuevos derivados de tiomolibdato . Las composiciones farmacéuticas comprenden en general uno o más derivados de tiomolibdato, hidratos, solvatos o N-óxidos de los mismos y un diluyente, vehículo, excipiente y adyuvante farmacéuticamente aceptable. La elección del diluyente, vehículo, excipiente y adyuvante dependerá, entre otros factores, del modo de administración deseado . En un tercer aspecto la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación de NF-kB. Los métodos generalmente implican administrar a un paciente que necesite tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de los nuevos derivados de tiomolibdato y/o una composición farmacéutica de los mismos . Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra el efecto de bis (colina) tetratiomolibdato sobre la producción de células endoteliales ; La Figura 2 ilustra que el bis (colina) tetratiomolibdato no induce la apoptosis en células endoteliales; La Figura 3 ilustra que el bis (colina) tetratiomolibdato es anti-angiogénico en un ensayo de obturador de matrigel ,- La Figura 4 ilustra que el bis (colina) tetratiomolibdato sub-regula la secreción de IL-8 de células endoteliales confluentes ; La Figura 5 ilustra que bis (colina) tetratiomolibdato sub-regula la expresión de IL-8 de monocitos activados; y La Figura 6 ilustra que el bis (colina) tetratiomolibdato ocasiona una disminución en los niveles de plasma de KC murino . Descripción Detallada de la Invención Definiciones "Compuestos de la Invención" se refiere a los compuestos abarcados por la fórmula estructural (I) descrita en la presente e incluyen cualquier compuesto especifico dentro de esa fórmula genérica cuya estructura se describe en la presente . Los compuestos de la invención pueden identificarse ya sea por su estructura química y/o por su nombre químico . Cuando entra en conflicto la estructura química con el nombre químico, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y en consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, tales como los isómeros de doble enlace ( I.e., isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros . De acuerdo con esto, las estructuras químicas ilustradas en la presente abarcan todos los enatiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (e.g., geométricamente pura, entioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas . Los compuestos de la invención también pueden existir en varias formas tautoméricas . De acuerdo con esto, las estructuras químicas ilustradas en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos de la invención incluyen también compuestos isotópicamente marcados en donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada convencionalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 170, 180, etc. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas como N-óxidos. En general, las formas hidratadas, solvatadas y N-óxido se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden encontrarse dentro del alcance de la presente invención. Además, debe entenderse, cuando se ilustran las estructuras parciales de los compuestos de la invención, que los corchetes indican el punto de unión de la estructura parcial al resto de la molécula. "Alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado, de cadena recta o cíclico derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original . Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo, propilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-l-ilo, prop-l-en-l-il , prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc. ; butilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-l-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2~ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2~ilo, ciclobut-l-en-1-ilo, ciclobut-l-en-3 -ilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l-ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y lo similar. El término "alquilo" específicamente pretende incluir grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, i.e., grupos que tienen exclusivamente enlaces únicos de carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces dobles de carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces triples de carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces únicos, dobles y triples de carbono-carbono . Cuando se pretende un nivel de saturación específico, se utilizan las expresiones "alcanilo" , "alquenilo" y "alquinilo" . Preferentemente, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferentemente, de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono . "Alcanilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo saturado ramificado, de cadena recta o cíclico derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano original. Los grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo (isopropilo) , ciclopropan-l-ilo, etc. ; butanilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, (sec-butilo) , 2-metil-propan-l-il (isobutilo) , 2-metil-propan-2-ilo, (t-butilo), ciclobutan-l-ilo, etc. ; y lo similar. "Alquenilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena recta o cíclico que tiene al menos un enlace doble de carbono-carbono derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alqueno original . El grupo puede encontrarse en cualquiera de las conformaciones cis o trans alrededor de el (los) enlace (s) doble (s) . Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo, cicloprop-2 -en-l-ilo; butenilos tales como but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2 -en-l-ilo, but-2-en-2 -ilo, buta-1,3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3 -ilo, ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo, etc.; y lo similar. "Alquiñilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena recta o cíclico que tiene al menos un triple enlace de carbono-carbono derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alquino original . Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc. ; butinilos tales como but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc. ; y lo similar. "Alqui1dií1o" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburo di alente saturado o insaturado, ramificado, de cadena recta o cíclico derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos diferentes átomos de carbono de un alcano, alqueno o alquino original, o por el retiro de dos átomos de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original . Los dos centros del radical monovalente o cada valencia del centro del radical divalente pueden formar enlaces con el mismo o diferentes átomos . Los grupos alquildiilo típicos incluyen, pero no se limitan a metandiílo etildiílos tales como etan-1, 1-diílo, etan-1,2-diílo, eten-1, 1-diílo, eten-1 , 2-diílo; propildiílos tales como propan-1 , 1-diílo, propan-1 , 2-diílo, propan-2 , 2-diílo, propan-1 , 3-diílo, ciclopropan-1 , 1-diílo, ciclopropan-1, 2-diílo, prop-l-en-1 , 1-diílo, prop-l-en-1, 2-diílo, prop-2-en-1, 2-diílo, prop-l-en-1, 3-diílo, cicloprop-l-en-1 , 2-diílo, cicloprop-2-en-l , 2-diílo, cicloprop-2-en-l , 1-diílo, prop-1-in-1, 3-diílo, etc. ; butildiílos tales como butan-1 , 1-diílo, butan-1, 2-diílo, butan-1, 3-diílo, butan-1, 4-diílo, butan-2,2-diílo, 2-metil-propan-1, 1-diílo, 2-metil-propan-1 , 2-diílo, ciclobutan-1, 1-diílo,¦ ciclobutan-1, 2-diílo, ciclobutan-1, 3-diílo, but-l-en-1, 1-diílo, but-l-en-1 , 2-diílo, but-l-en-1 , 3 -diílo, but-l-en-1 , 4-diílo, 2-metil-prop-l-en-l, 1-diílo, 2-metaniliden-propan-1 , 1-diílo, buta-1 , 3-dien-l , 1-diílo, buta-1 , 3-dien-l , 2-diílo, buta-1, 3-dien-l, 3-diílo, buta-1 , 3-dien-1,4-dixlo, ciclobut-l-en-1 , 2-diílo, ciclobut-l-en-1, 3-diílo, ciclobut-2-en-l, 2-diílo, ciclobuta-1 , 3-dien-l , 2-diilo, ciclobuta-l,3-dien-l,3-diilo, but-l-in-1 , 3 -diilo, but-l-in-1,4-diílo, buta-1, 3-diin-l, 4-diílo, etc. ; y lo similar. Cuando se pretenden niveles específicos de saturación, se utiliza la nomenclatura alcanildiilo, alguenildiílo, y/o alquinildiílo . Preferentemente, el grupo alguildiilo es alquildiílo (Q1.-C20) / más preferentemente alguildiilo (C -C1Q) , más preferentemente alguildiilo {Cx-C6) . Se prefieren los grupos alcanildiilo saturados acíclicos en los cuales los centros del radical se encuentran en los carbonos terminales, e.g., metandiilo (metano); etan-1, 2-diílo (etano) ; propan-1,3-diílo (propano) ; butan- 1 , 4-diílo (butano); y lo similar (también referido como alquileno, definido infra) . "Alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiílo de cadena recta que tiene dos centros terminales de radical monovalente derivados por el retiro de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de alcano, algueno o alquino de cadena recta original. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos tales como propano, prop[l]eno, propa [1 , 2] dieno, prop[l]ino, etc. ; butilenos tales como butano, but[l]eno, but[2]eno, buta [1, 3] dieno, but[l]ino, but[2]ino, but [1 , 3] diíno, etc. ; y lo similar. Cuando se pretenden niveles específicos de saturación, se utiliza la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino. Preferentemente, el grupo alquileno es alquileno (Cx-C2o) / niás preferentemente alquileno {Cx-C10) , más preferentemente alquileno (Ci-C6) . Se prefieren los grupos alcano saturados de cadena recta, e.g., metano, etano, propano, butano y lo similar. "Acilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -C(0)R30, en donde R30 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo , heteroarilo, heteroarilalquilo como se definió en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y lo similar. "Acilamino" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -NR31C (O) R32, en donde R31 y R32 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se definió en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilamino, acetilamino, cielohexi1carboni1amino, cic1ohexiImeti1-carboni1amino , benzoilamino, bencilcarbonilamino y lo similar. "Alcoxi" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -OR en donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se definió en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi , y lo similar. "Alcoxicarbonilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -C (O) OR34 en donde R34 representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se definió en la presente . "Arilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical monovalente de hidrocarburo aromático derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático de origen. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleño, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y lo similar. Preferentemente, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 6 a 12 átomos de carbono .
"Arilalquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono,- típicamente a un átomo de carbono terminal o sp3 , se reemplaza con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l. ilo, naftilmetilo, 2 -naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, naftobencilo, 2 -naftofeniletan-l-ilo, y lo similar. Cuando se pretenden residuos alquilo específicos, se utiliza la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo . Preferentemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo (Ce-C20) , e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (Cx-C10) y el residuo arilo es (C6-C2o) más preferentemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo (Ce-C20) , e.g. , el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (Ci-C8) y el residuo arilo es (Ce-C12) - "Cicloalquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se utiliza la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo" . Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, los grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y lo similar. Preferentemente el grupo cicloalquilo es cicloalquilo (C3-Ci0) , más preferentemente cicloalquilo (C3-C7) . "Cicloheteroalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado en el cual uno o más átomos de carbono (y todo átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroátomo. Los heteroátomos típicos para reemplazar el (los) átomo (s) de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, P, 0, S, Si, etc. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se utiliza la nomenclatura "cicloheteroalcanilo" o "cicloheteroalquenilo" . Los grupos cicloheteroalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, los grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiirano, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina y lo similar. "Heteroalquilo, Heteroalcanilo, Heteroalquenilo, Heteroalcanilo, Heteroalquildiílo y Heteroalquileno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiílo y alquileno, respectivamente, en los cuales uno o más de los átomos de carbono (y todo átomo de hidrógeno asociados) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico . Los grupos heteroatómicos típicos que pueden incluirse en estos grupos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -0-S-, -NR35R36-, =N-N=, -N=N-NR37R38, -PR39-, -P(0)2-, -POR40- , -0-P(0)2-, -SO-, -S02-, -SNR41R42- y lo similar, en donde R35, R3e, R37, R38, R39, R40, R41 y R42 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo , cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. "Heteroarilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno e un único átomo de un sistema de anillo heteroaromático de origen. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindolo, carbazolo, ß-carboline, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazolo, indazolo, indolo, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindolo, isoindolina, isoquinolina, isotiazolo, isoxazolo, naftiridina, oxadiazolo, oxazolo, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazolo, piridazina, piridina, pirimidina, pirrólo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazolo, tiadiazolo, tiazolo, tiofeno, triazolo, xanteno, y lo similar. Preferentemente, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-20 miembros, más preferentemente heteroarilo de 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo preferidos son aquellos derivados de tiofeno, pirrólo, benzotiofeno, benzofurano, indolo, piridina, quinolina, imidazolo, oxazolo y pirazina. "Heteroarilalquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo aciclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden residuos alquilo específicos, se utiliza la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo . En modalidades preferidas, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-30 miembros, e.g.r el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1-10 miembros y el residuo heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, más preferentemente, heteroarilalquilo de 6-20 miembros, e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1-8 miembros y el residuo heteroarilo es un heteroarilo de 5-12 miembros. "Sistema de Anillo Aromático de Origen" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un sistema insaturado de anillo cíclico o policíclico que tiene un sistema de electrón p conjugado. Específicamente incluidos dentro de la definición del "sistema de anillo aromático de origen" se encuentran los sistemas de anillo fusionado en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tal como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas típicos de anillo aromático de origen incluyen, pero no se limitan a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, exafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleño, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y lo similar. "Sistema de Anillo Heteroaromático de Origen" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un sistema de anillo aromático de origen en el cual uno o más átomos de carbono (y todo átomo de, hidrógeno asociado) se reemplaza independientemente con el mismo o diferente heteroátomo . Los heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, P. O, S, Si, etc. Específicamente incluidos dentro de la definición del "sistema de anillo heteroaromático de origen" se encuentran los sistemas de anillo fusionado en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tal como, por ejemplo arsindolo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indolo, indolina, xanteno, etc. Los sistemas típicos de anillo heteroaromático de origen incluyen, pero no se limitan a, arsindolo, carbazolo, ß-carboline, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazolo, indazolo, indolo, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindolo, isoindolina, isoquinolina, isotiazolo, isoxazolo, naftiridina, oxadiazolo, oxazolo, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazolo, piridazina, piridina, pirimidina, pirrólo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazolo, tiadiazolo, tiazolo, tiofeno, triazolo, xanteno, y lo similar. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a una sal de un compuesto de la invención, que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar; o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2 -etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2 -naftalenosulfónico, ácido 4-toulenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicllico, ácido esteárico, ácido mucónico y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón acidico presente en el compuesto se reemplaza por un ion metálico, e.g. , un ión de metal álcali, un ión de tierra alcalina, o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y lo similar. "Vehxculo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra un compuesto de la invención. "Paciente" incluye humanos . Los términos "humano" y "paciente" se utilizan en la presente de manera intercambiable . "Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (i.e., ocasionando que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad 'no se desarrolle en un paciente que pueda encontrarse expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra los síntomas de la enfermedad) . "Prodroga" se refiere a un derivado de una molécula de droga que requiere una transformación dentro del cuerpo para liberar la droga activa. Las prodrogas son frecuentemente, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivas hasta convertirse en la droga de origen. Una droga que contiene hidroxilo puede convertirse, por ejemplo, en una prodroga sulfonato, éster o carbonato, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el compuesto hidroxilo. Una droga que contiene amino puede convertirse, por ejemplo, en una prodroga carbamato, amida, enamina, imina, N-fosfonilo, N-fosforilo o N-sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el compuesto amino . Una droga de ácido carboxílico puede convertirse en una prodroga éster (incluyendo silil esteres y tioésteres) , amida o hidracida, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el compuesto de ácido carboxílico. Las prodrogas para drogas cuyos grupos funcionales son diferentes de los anteriormente, listados son muy conocidas por el experto artesano . "Pro-residuo" se refiere a una forma de grupo protector que al utilizarse para enmascarar un grupo funcional dentro de una molécula de droga convierte la droga en una prodroga. Típicamente, el pro-residuo se encontrará unido a la droga a través de enlace (s) que se separa (n) mediante medios enzimáticos o no enzimáticos in vivo. "Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que cuando se une a un grupo reactivo funcional en una molécula enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry" ("Grupos protectores en la Química Orgánica"), (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", ("Compendio de Métodos Orgánicos Sintéticos"), Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos amino protectores representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ter-butoxicarbonilo ("Boc") , trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsililo-etanosulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro- eratriloxicarbonilo ("NVOC") y lo similar. Los grupos hidroxi protectores representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales el grupo hidroxi es ya sea acilado o alquilado tal como los éteres de bencilo, y tritilo así como los alquil esteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil ésteres y alil éteres.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente con el mismo o diferente (s) sustituyente (s) . Los sustituyente típicos incluyen, pero no se limitan a, -M, -Reo, -0", =0, -OR60, -SR60, -S~, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)20", -S(0)20H, -S(0)2RSO, -0S(02)0', -OS(0)2R60, -P(0)(0_)2, -P (O) (OR60) (O") , -0P (O) (OR60) (OR61) , -C(0)R6°, -C(S)R60, -C(0)0R60, -C(O)NR60R61, -C(0)0", -C(S)0R60, -NR62C (O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C (NR63) NR60NRS1 y C (NRS2)NR60RS1 en donde M es independientemente un halógeno; R60, R61, R62 y R63 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, u opcionalmente R60 y R61 junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados forman' un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R64 y R65 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, u opcionalmente R64 y R55 junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.
Preferentemente, los sustituyentes incluyen , -M, -R , =0, -ORS0, -SR60, -S", =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -0CN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)2R60, -0S(02)0', -OS(0)2R60, -P(0) (0")2, -P(O) (OR60) (O") , -0P(0) (OR60) (0RS1) , -C(0)R60, -C(S)R60, C(0)ORSO, -C (O) NReoR61, -C(0)0~, -NR62C (O) NReoR61 , más preferentemente , -M, -R50, =0, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -N02, -S(0)2R60, -OP (O) (OR60) (OR61) , -C(0)R60, -C(0)OR6°, -C(0)0", en donde R60 , R61 y R62 son como de definió anteriormente . "Tratar" o ''tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, al mejoramiento de la enfermedad o trastorno (i.e., detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos) . En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el paciente. Aún en otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (e.g., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, {e.g., estabilización de un parámetro físico), o ambos. Aún en otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retardar el inicio de la enfermedad o trastorno. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, al administrarse a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc. , del paciente que va a tratarse . Ahora se hará referencia en detalle a las modalidades preferidas de la invención. Aunque la invención se describirá en conjunción con las modalidades preferidas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a las modalidades preferidas. Por el contrario, se pretende cubrir las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan incluirse dentro del espíritu y alcance de la invención como se definió mediante las reivindicaciones anexas . Compuestos de la Fórmula Estructural (I) En una primera modalidad, los compuestos de la invención incluyen el compuesto de la fórmula estructural (I) : ) o un solvato o hidrato o N-óxido del mismo en donde: R1, R2, 3, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o eteroalquilo sustituido ; R4 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o se encuentran ausentes cuando N es parte de un anillo aromático; opcionalmente, R1 y R2 tomados juntos son alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildixlo sustituido; opcionalmente, R5 y R6 tomados juntos son alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; opcionalmente, R1 y R2 tomados juntos, R2 y R3 tomados juntos y R2 y R4 tomados juntos son alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; opcionalmente, R5 y Rs tomados juntos, R6 y R7 tomados juntos y Rs y R8 tomados juntos son alquildiilo, alquildillo sustituido, heteroalquildiílo o heteroalquildiílo sustituido; opcionalmente, R3 y R7 tomados juntos son alquildillo, alquildillo sustituido, heteroalquildiílo o heteroalquildiílo sustituido; y Y"2 es (MoS4)"2, (M02S9)~2, (Mo2S9)-2, (Mo2S7)-2, (Mo2S8) ' 2, (Mo2Sn)-2, (??2e6G2 o (Mo2S13)-2, con la condición de que si Y es (M0S4)"2 y R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 son idénticos entonces cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 no es hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo. En una modalidad, Y es (MoS4)~2. En otra modalidad R1, R2, R3, R4, RB, R6, R7 y R8 no son alquilo. Aún en otra modalidad, preferentemente Y es (MoS)"2. En una modalidad, al menos uno de R1, R2, R3, y R4, no es alquilo. En otra modalidad, R1, R2, y R4, son hidrógeno, alcanilo, o alcanilo sustituido. Preferentemente, cada R1, R2, y R4, son hidrógeno, metilo o etilo. Aún en otra modalidad, cada R1, y R2, son alcanilo. Preferentemente R1, y R2, son metilo o etilo.
Aún en otra modalidad R1 es alcanilo, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. Preferentemente, R1 y R2 tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquxleno o heteroalquxleno sustituido. Más preferentemente, R1 y R2 tomados juntos son alquileno o heteroalquxleno. Aún en otra modalidad, R1 y R2 tomados juntos, R2, y R4, tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquxleno o heteroalquxleno sustituido.
Preferentemente R1, y R2, tomados juntos, R2, y R3, tomados juntos y R2 y R4 tomados juntos son alquileno. Preferentemente cada R^R2) (R3) (R4)N tiene la estructura: Aún en otra modalidad, R3, y R7, tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquxleno o heteroalquxleno sustituido. Preferentemente R3,y R7, tomados juntos son alquileno o heteroalquxleno. Aún en otra modalidad, R1, R2, y R4, son hidrógeno, alcanilo o alcanilo sustituido y R3, es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o R3, y R7 tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido.
Preferentemente R1, R2 y R4 son metilo o etilo y R3 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o R3 y R7 tomados juntos son alquileno o heteroalquileno. Preferentemente R1, R2 y R4 son metilo o etilo y R3 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, arilo, arilalquilo, o cicloalquilo. Aún en otra modalidad, R^R2) (R3) (R4)N es Aún en otra modalidad, R^R2) (R3) (R4)N es Aún en otra modalidad, R1 (R2) (R3) (R)N es Aún en otra modalidad, R1, R2 y R4 son metilo etilo y R3 y R7 tornados juntos son alquileno heteroalquileno. Preferentemente RX(R2) (R3) (R4)N tiene estructura : Aún en otra modalidad, R1, R2, y R4, son hidrógeno, y R3, es alquilo sustituido, cicloalquilo o heteroarilo sustituido o R3, y R7 tomados juntos son alquileno. Aún en otra modalidad R1 y R2 son alcanilo y R3 y R4 son alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo o alquileno. Preferentemente R1, y R2 son metilo o etilo y R3 y R4 son alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, o alquileno. Aún en otra modalidad, R1(R2) (R3) (R4)N son en donde R es una mezcla de grupos alcanilo de cadena recta que tiene al menos ocho átomos de carbono y no más de dieciocho átomos de carbono. Aún en otra modalidad, R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es alquilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o alquileno. Preferentemente R1 (R2) (R3) (R4) N tiene la estructura: Aún en otra modalidad, R1 y R2 tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido, R3 es alquilo o alquilo sustituido y R4 es hidrógeno o se encuentra ausente. Preferentemente R1(R2) (R3)N o R1 (R2) (R3) (R4) tiene la estructura : Sxntesis de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención pueden obtenerse a través de los métodos sintéticos convencionales ilustrados en los Esquemas 1 y 2. Los materiales de inicio útiles para la preparación de los compuestos de la invención y sus intermediarios se encuentran comercialmente disponibles o pueden preparase mediante métodos sintéticos muy conocidos. Por ejemplo, el tiomolibdato de amonio puede adquirirse de distribuidores de químicos muy conocidos (e.gr. , Aldrich Chemical Company, ilwaukee, I) . Las sales de amonio sustituido {e.g., hidróxido de amonio y haluros de amonio) pueden adquirirse ya sea de fuentes comerciales o pueden sintetizarse fácilmente utilizando métodos sintéticos muy conocidos (Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods" ("Compendio de Métodos Orgánicos Sintéticos"), Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) "Beilstein Handbook of Organic Chemistry" ("Manual Beilstein de Química Orgánica"), Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Alemania; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis" ("Reactivos para la Síntesis Orgánica"), Volúmenes 1-17, Wiley Interscience ; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis" ("Síntesis Orgánica Completa"), Pergamon Press, 1991; "Theilheimer' s Synthetic Methods of Organic Chemistry" ("Métodos Sintéticos de Química Orgánica de Theilheimer"), Volúmenes 1-45, arger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry" ("Química Orgánica Avanzada"), Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations" ("Transformaciones Orgánicas Completas"), VCH Publishers, 1989; Paquete, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" ("Enciclopedia de Reactivos para la Síntesis Orgánica"), John Wiley & Sons, 1995). Otros métodos para la síntesis de los compuestos descritos en la presente y/o de los materiales de inicio ya sea se describen en la técnica o serán fácilmente aparentes para el artesano experto. De acuerdo con esto, los métodos presentados en los Esquemas 1 y 2 en la presente son ilustrativos antes que determinantes. Esquema 1 MoS4 1 Como se mostró arriba, en el Esquema 1 la adición de un hidróxido de amonio cuaternario al tiomolibdato en presencia de agua conduce al intercambio de catión (el equilibrio al producto se conduce mediante el retiro del amoniaco volátil) para proporcionar el derivado de tiomolibdato deseado. Esquema 2 MoS4 Como se mostró arriba, en el Esquema 2 la adición de haluro de amonio cuaternario al tiomolibdato en presencia de acetonitrilo conduce al intercambio de catión (el equilibrio al producto se conduce mediante la formación de haluro de amonio) para proporcionar el derivado de tiomolibdato deseado. Los derivados de tiomolibdato en donde los contra iones de amonio son diferentes pueden prepararse a partir de los compuestos 3 continuos tratando con un equivalente de otro contra ión de amonio. Se espera que tal reacción produzca una mezcla estadística de productos. Ensayos para los Compuestos de la Invención Los expertos en la técnica apreciarán que los ensayos ía vitro e in vivo útiles para medir la actividad de los compuestos de la invención descritos en la presente son ilustrativos antes que determinantes. Ensayo para Migración de Células Endoteliales Para la migración de células endoteliales, se recubren trans-pozos con colágeno tipo I (50 µg/ml) agregando 200 µ? de la solución de colágeno por trans-pozo, después incubando durante la noche a 37 °C. Los trans-pozos se montan en una placa de 24 pozos y se agrega un quimioatrayente (e.g., FGF-2) a la cámara inferior en un volumen total de 0.8 mi de medio. Las células endoteliales tales como las células endoteliales de vena umbilical humana ("HUVEC"), que se han separado del cultivo mono-capa utilizando tripsina, se diluyen a una concentración final de aproximadamente 106 células/ml con un medio libre de suero y 0.2 mi de esta suspensión celular se agregan a la cámara superior de cada trans-pozo. Se agregan inhibidores tanto a la cámara superior como a la cámara inferior, y se deja proceder la migración durante 5 horas en una atmósfera humidificada a 37°C. Los trans-pozos se retiran de la placa marcada utilizando DiffQuik® . Las células que no migraron se retiran de la cámara superior raspando con un hisopo de algodón y las membranas se separan, se montan en los portaobjetos y se cuentan bajo un campo de alto poder (400x) para determinar el número de células migradas . Ensayo Biológico de la Actividad Anti-Invasiva Los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención se prueban por su capacidad anti-invasiva . La capacidad de las células tales como las células endoteliales o las células tumorales [e.g., células PC-3 de carcinoma prostático humano) para invadir a través de una membrana de base reconstituida (Matrigel®) en un ensayo conocido como ensayo de invasión de Matrigel® (Kleinman et al., Biochemistry 1986, '25:312-318; Parish et al., Int. J. Cáncer 1992, 52:378-383). Matrigel® es una membrana de base reconstituida que contiene colágeno tipo IV, laminina, proteoglxcanos de heparan sulfato tales como perlecan, que se enlazan a y localizan bFGF, vitronectina asi como la transformación del factor de crecimiento ß [TGFfi, activador plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) , activador plasminógeno de tejido (tPA) , y la serpina conocida como inhibidor del activador plasminógeno tipo I (PAI-1) (Chambers et al., Canc.
Res. 1995, 55:1578-1585). Los resultados obtenidos en este ensayo para compuestos que se dirigen a receptores o enzimas extracelulares típicamente predicen la eficacia de estos compuestos in vivo (Rabbani et al., 1995, T t. J. Cáncer 63 :840-845) . Tales ensayos emplean insertos de cultivo de tejido de trans-pozo. Las células invasivas se definen como células que son capaces de atravesar a través del Matrigel® y aspecto superior de una membrana de policarbonato y adherirse al fondo de la membrana. Los trans-pozos (Costar) que contienen membranas de policarbonato (tamaño de poro 8.0 µp?) se encuentran recubiertos con Matrigel® (Collaborative Research) , que se ha diluido en PBS estéril hasta una concentración final de 75 µg/mL (60 µ? de Matrigel® diluido por inserto) , y se colocan en los pozos de una placa de 24 pozos . Las membranas se secan durante la noche en una cabina biológica de seguridad, después se re-hidratan agregando 100 µ? de DMEM conteniendo antibióticos durante 1 hora en una mesa de agitador. El DMEM se retira de cada inserto mediante aspiración y se agrega 0.8 mi de DMEM/10% FBS/antibióticos a cada pozo de la placa de 24 pozos de modo que rodea el lado externo del trans-pozo ("cámara inferior"). Se agrega DMEM/antibióticos (100 µ?) nuevo, plasminógeno Glu humano (5 µg/ml) y cualquier inhibidor que va a probarse a la parte superior, dentro del trans-pozo ("cámara superior"). Las células que van a probarse se tripsinizan y se resuspenden en DMEM/antibióticos , después ser agregan a la cámara superior del trans-pozo en una concentración final de 800,000 células/ml. El volumen final de la cámara superior se ajusta a 200 µ? . La placa ensamblada se incuba entonces en una atmósfera de C02 húmeda al 5% durante 72 horas. Después de la incubación, las células se fijan y se tiñen utilizando DiffQuik® (Giemsa satín) y la cámara superior se raspa entonces utilizando un hisopo de algodón para retirar el Matrigel® y toda célula que no invadió a través de la membrana. La membrana se separa del trans-pozo utilizando una cuchilla X-acto®, montada en un portaobjetos utilizando Permount® y cubreobjetos después se cuenta bajo un campo de alto poder (400x) . Se determina un porcentaje de las células invadidas de 5-10 campos contados y separados como una función de concentración del inhibidor. Ensayos de Formación de Tubos de Actividad Anti-Angiogénica Los compuestos de la invención pueden probarse por su actividad anti-angiogénica en uno de dos sistemas diferentes de ensayo in vitro. Las células endoteliales, por ejemplo, las células endoteliales de cordón umbilical humano ("HUVEC") o las células endoteliales microvasculares humanas ("HMVEC") que pueden prepararse u obtenerse comercialmente, se mezclan en una concentración de 2 x 105 células/ml con fibrinogen (5 mg/ml en salina amortiguada con fosfato (""PBS") en una proporción de 1:1 (v/v) . Se agrega trombina (5 unidades/ml concentración final) y la mezcla se transfiere inmediatamente a una placa de 24 pozos (0.5 mi por pozo) . Se deja formar el gel de fibrina y después se agrega VEGF y bFGF a los pozos (cada uno a 5 ng/ml concentración final) junto con el compuesto de prueba. Las células se incuban a 37°C en C02 al 5% durante 4 días en cuyo tiempo las células en cada pozo se cuentan y se clasifican ya sea como redondeadas, alargadas sin ramificaciones, alargadas con una ramificación, o alargadas con 2 o más ramificaciones. Los resultados se expresan como el promedio de 5 pozos diferentes para cada concentración del compuesto. Típicamente, en presencia de inhibidores angiogénicos, las células permanecen ya sea redondeadas o forman tubos no diferenciados (e.gr. , de 0 a 1 ramificación) . Se reconoce en la técnica que este ensayo predice la eficacia angiogénica (o anti-angiogénica) in vivo (Min et al., Cáncer Res. 1996 56:2428-2433). En un ensayo alternativo, la formación de tubos de células endoteliales se observa cuando las células endoteliales ser cultivan en Matrigel® (Schnaper et al., J. Cell Physiol. 1995 165:107-118) . Las células endoteliales (1 x 104 células/pozo) se transfieren sobre placas de 24 pozos recubiertas con Matrigel® y se cuantifica la formación de tubos después de 48 horas. Los inhibidores se prueban mediante la adición ya sea en el mismo momento que las células endoteliales o en varios puntos en el tiempo después de esto. La formación de tubos también puede estimularse agregando factores de crecimiento angiogénicos tales como agentes de estimulación de diferenciación bFGF o VEGF, (e.gr. , P A) o combinaciones de los mismos. Este ensayo modela la angiogenesis presentando un tipo particular de membrana de base a las células endoteliales, a saber la capa de matriz que se espera que encuentren primero las células endoteliales de diferenciación. Además a los factores de crecimiento enlazados, los componentes de la matriz encontrados en Matrigel® (y en las membranas de base in si tu) o sus productos proteolíticos también pueden ser estimuladores para la formación de los tubos de células endoteliales lo que hace a este modelo complementario al modelo de angiogénesis de gel de fibrina previamente descrito (Blood et al., Biochim. Biophys. Acta 1990, 1032:89-118; Odedra et al., Pharmac. Ther. 1991, 45:111-124) . Los compuestos de esta invención inhiben la formación de tubos de células endoteliales en ambos ensayos, lo cual sugiere que los compuestos también tendrán una actividad anti-angiogénica . Ensayos para la Inhibición de la Proliferación La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la proliferación de las células endoteliales puede determinarse en un formato de 96 pozos. El colágeno tipo I (gelatina) se utiliza para recubrir los pozos de la placa (0.1-1 mg/ml en PBS, 0.1 mi por pozo durante 30 minutos a temperatura ambiente) . Después de lavar la placa (3x w/PBS) , se emplacan 3-6,000 células por pozo y se dejan unir durante 4 horas (37°C/C02 5%) en Endotelial Grouth Media (Medio de Crecimiento Endotelial) (EGM; Clonetics) o medio M199 conteniendo FBS al 0.1-2%. El medio y toda célula no unida se retira al final de las 4 horas y se agrega a cada pozo un medio fresco conteniendo bFGF (1-10 ng/ml) o VEGF (1-10 ng/ml) . Los compuestos que van a probarse se agregan al final y la placa se deja incubar (37°C/C02 5%) durante 24-48 horas. Se agrega MTS (Promega) a cada pozo y se deja incubar de 1-4 horas. La absorbencia a 490 nm, que es proporcional al número de células, se mide entonces para determinar las diferencias en proliferación entre los pozos de control y los que contienen compuestos de prueba. Puede establecerse un sistema de ensayo similar con células tumorales adherentes cultivadas. Sin embargo, puede omitirse el colágeno en este formato. Las células tumorales (e.gr., 3 , 000-10 , 000/pozo) se emplacan y se dejan unir durante la noche. Se agrega entonces a los pozos un medio libre de suero, y las células se sincronizan durante 24 horas. Se agrega entonces un medio conteniendo FBS al 10% a cada pozo para estimular la proliferación. Los compuestos que van a probarse se incluyen en algunos de los pozos. Después de 24 horas, se agrega MTS a la placa y el ensayo se desarrolla y se lee como se describió anteriormente . También puede emplearse una metodología similar para evaluar los efectos de los compuestos de la invención en la proliferación de otros tipos celulares incluyendo células tumorales excepto que no se utilizan VEGF y bFGF para estimular el crecimiento de las células. Si existe evidencia de actividad anti-proliferativa, puede medirse la inducción de la apoptosis utilizando TumorTACS (Genzyme) . Ensayos de Citotoxicidad Los efectos citotóxicos de los compuestos de la invención pueden determinarse para varios tipos celulares incluyendo células tumorales, células endoteliales , fibroblastos y macrófagos. Un ensayo típico implica emplacar las células a una densidad de 5-10,000 células por pozo en una placa de 96 pozos. El compuesto que va a probarse se agrega en una variedad de concentraciones y se deja incubar con las células durante 24 horas. Las células se lavan 3X con medio. Para ensayos de citotoxicidad (medición de lisis celular) , se utiliza un equipo para citotoxicidad Promega de 96 pozos. Modelo de Angiogénesis de Córnea El protocolo utilizado es esencialmente idéntico al descrito por Volpert et al., J. Clin. Invest. 1996, 98:611-679. Brevemente, se anestesian ratas Fischer hembra (120-140 gms) y se implantan pildoras (5 µ?) comprendidas de Hydron®, bFGF (150 nM) , y los compuestos que van a probarse, en pequeñas incisiones hechas en la córnea 1.0-1.5 mm desde el limbo. Se evalúa la neovascularización a 5 y 7 días después del implante. En el dia 7, los animales se anestesian y se infunden con un tinte tal como carbono coloidal para teñir los vasos. Los animales se eutanizan entonces, las córneas se fijan con formalina, y las córneas se aplanan y se fotografían para evaluar el grado de neovascularización. Los neovasos pueden cuantificarse visualizando el área o longitud total de vaso o simplemente contando los vasos . Ensayo de Obturador de Matrigel® Este ensayo se lleva a cabo eséncialmente como se describió por Passaniti et al., Lab. Invest. 1992, 67-519-528. Se mezcla Matrigel® congelado (e.g., 500 µ?) (Collaborative Biomedical Products, Inc. , Bedford, ??) con heparina (e.g., 50 pg/ml) , FGF-2 (e.g., 400 ng/ml) y el compuesto que va a probarse . En algunos ensayos , el bFGF puede sustituirse con células tumorales como estímulo angiogénico. La mezcla de Matrigel® se inyecta subcutáneamente en ratones atímicos de 4-8 semanas de edad en sitios cercanos a la línea media abdominal, preferentemente 3 inyecciones por ratón. El Matrigel® inyectado forma un gel sólido palpable. Los sitios de inyección se seleccionan de modo que cada animal recibe un obturador positivo de control (tal como FGF-2 + heparina) , un obturador negativo de control (e.g., amortiguador + heparina) y un obturador que incluye el compuesto que se prueba por su efecto en la angiogenesis {e.g. , FGF-2 + heparina + compuesto) . Todos los tratamientos se conducen preferentemente por triplicado. Los animales se sacrifican a través de dislocación cervical en aproximadamente 7 días posteriores a la inyección o en otro momento que pueda ser óptimo para observar la angiogenesis . La piel del ratón se separa a lo largo de la linea media abdominal y los obturadores de Matrigel® se recuperan y se exploran inmediatamente a alta resolución. Los obturadores se dispersan entonces en agua y se incuban a 37 °C durante la noche. Se determinan los niveles de hemoglobina (Hb) utilizando solución de Drabkin (e.g-., obtenida de Sigma) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La cantidad de Hb en el obturador es una medida indirecta de la angiogénesis dado que refleja la cantidad de sangre en la muestra. En adición, o alternativamente, los animales pueden inyectarse previo a sacrificarlos con un amortiguador 0.1 mi (preferentemente PBS) conteniendo un dextrano de alto peso molecular al cual se conjuga un fluoróforo. La cantidad de fluorescencia en el obturador dispersado se determina fluorométricamente y también sirve como una medida de angiogénesis en el obturador. El teñido con mAb anti-CD31 (CD31 es la molécula de adhesión plaqueta-célula endotelial o "PECAM") también puede utilizarse para confirmar la formación neovasal y la densidad microvasal en los obturadores . Ensayo de angiogénesis en membrana corioalantónica de pollo (CAM) Este ensayo se lleva a cabo esencialmente como se describió por Nguyen et al., Microvascular Res. 1994, 47:31-40. Una malla conteniendo ya sea factores angiogénicos (bFGF) o células tumorales más inhibidores se coloca sobre la CAM de un embrión de pollo de 8 días de nacido y la CAM se observa durante 3-9 días después de la implantación de la muestra. La angiogénesis se cuantifica determinando el porcentaje de cuadros en la malla que contiene vasos sanguíneos . Evaluación in vivo de la Inhibición de la Angiogénesis y de los Efectos Anti-Tumorales Utilizando el Ensayo de Obturador de atrigel® con Células Tumorales En este ensayo, las células tumorales, por ejemplo, células 1-5 x 106 del carcinoma pulmonar 3LL Lewis o de la línea celular de próstata de rata MatLyLu, se mezclan con Matrigel® y después se inyectan en el costado de un ratón siguiendo el protocolo descrito en la sección 5,4,7 anterior. Puede observarse una masa de células tumorales y una poderosa respuesta angiogénica en los obturadores después de aproximadamente 5 a 7 días. La acción anti-tumor y anti-angiogénica de un compuesto en un ambiente tumoral real puede evaluarse incluyéndola en el obturador. Se realiza entonces la medición del peso del tumor, los niveles de Hb o los niveles de fluorescencia (de un conjugado de dextrano-fluoróforo inyectado previo al sacrificio) . Para medir la Hb o la fluorescencia, los obturadores se homogenizan primero con un homogenizador de tejido. Modelo de Xenoinjerto de Crecimiento Tumoral Subcutáneo Se inoculan ratones atímicos con células MDA-MB-231 (carcinoma humano de seno) y Matrigel® (1 x 106 células en 0.2 mi) subcutáneamente en el costado derecho de los animales. Los tumores se gradúan a 200 mm3 y después se inicia el tratamiento con un compuesto de prueba. Se obtienen los volúmenes del tumor cada tercer día y los animales se sacrifican después de 2 semanas de tratamiento. Los tumores se extirpan, se pesan y se empapan en parafina. Se analizan secciones histológicas de los tumores por teñido H y E, anti-CD31, Ki-67, TUNEL y CD68. También pueden utilizarse otras lineas celulares tumorales humanas incluyendo pero sin limitarse a PC-3, CWR22 , SK-OV-3, A2780, A549, HCT116, HT29 para probar la actividad anti tumoral de los compuestos de la invención de una manera similar. Modelo de Xenoinjerto de Metástasis Los compuestos de la invención también pueden probarse por la inhibición de metástasis tardía utilizando un modelo experimental de metástasis (Crowley et al., Proc. Nati. Acad Sci USA 1993, 50:5021-5025) . La metástasis tardía implica las etapas de unión y extravasación de células tumorales, invasión local, siembra, proliferación y angiogénesis . Las células de carcinoma prostático humano (PC-3) transfectadas con un gen indicador, preferentemente el gen de proteina verde fluorescente (GFP) , pero como alternativa con un gen que codifica para las enzimas de cloranfenicol acetil -transferasa (CAT) , luciferasa o LacZ, se inoculan en ratones atímicos. Este procedimiento permite la utilización de cualquiera de estos marcadores (detección de fluorescencia de GFP o detección histoquímica colorimétrica de la actividad enzimática) para seguir el destino de estas células. Las células se inyectan, preferentemente de manera intravenosa, y se identifican las metástasis aproximadamente 14 días, particularmente en los pulmones pero también en los nodos linfáticos regionales, fémures y cerebro. Esto imita el tropismo del órgano de las metástasis que se presentan naturalmente en el cáncer prostático humano. Por ejemplo, se inyectan de manera intravenosa células PC-3 que expresan GFP (1 x 10s células por ratón) en las venas de la cola de ratones atímicos (nu/nu) . Los animales se tratan con una composición de prueba a 100 g/animal/día dada q.d. IP. Las únicas células metastásicas y focos se visualizan y cuantifican mediante microscopía de fluorescencia o histoquímica de luz microscópica o mediante la granulación del tejido y el ensayo colorimétrico cuantitativo de la marca detectable . Inhibición de la Metástasis Espontánea In vivo mediante HPRG y Derivados Funcionales El sistema singeneico del cáncer de seno de rata (Xing et al., Int. J. Cáncer 67:423-429 (1996) emplea células atBIII de cáncer de seno de rata. Las células tumorales, por ejemplo aproximadamente 106 suspendidas en 0.1 mi de PBS, se inoculan en las capas mamarias de grasa de ratas Fisher hembra. Al momento de la inoculación, se implanta intraperitonealmente una mini-bomba osmótica Alza de 14 días para suministrar el compuesto de prueba. El compuesto se disuelve en PBS (e.g., reserva de 200 mM) , se filtra de manera estéril y se coloca en la mini-bomba para lograr una proporción de liberación de aproximadamente 4 mg/kg/dia. Los animales de control reciben solo vehículo (PBS) o un péptido vehículo de control en la mini-bomba. Los animales se sacrifican aproximadamente en el día 14. Pueden utilizarse también otros modelos de metástasis experimental para evaluar los compuestos de la invención. Estos modelos utilizarían las líneas celulares de tumor humano descritas supra inyectadas de manera intravenosa a través de la vena de la cola de un ratón atímico. Típicamente, estos ratones se sacrifican 28 días después de la inoculación con células tumorales y se evalúan sus pulmones por la presencia de metástasis. Carcinoma Pulmonar 3LL Lewis; Crecimiento Primario del Tumor Esta linea tumoral surgió espontáneamente en 1951 como el carcinoma de pulmón en un ratón C57BL/6 {Cáncer Res. 1955, 25:39. Ver, también Malave et al., J. Nati. Canc . Inst. 1979, 62: 83-88) . Éste se propaga mediante el paso en ratones C57BL/6 mediante inoculación subcutánea y se prueba en ratones C57BL/6 x DBA/2 Fi semialogeneicos o en ratones C3H alogeneicos. Típicamente se utilizan seis animales por grupo para " un implante subcutáneo o diez para implante intramuscular. El tumor puede implantarse mediante inoculación subcutánea como un fragmento de 2-4 mm, p se implanta intramusculármente o se implanta subcutáneamente como un inoculo de células suspendidas de aproximadamente 0.5-2 x 10s células. El tratamiento comienza 24 horas después del implante o se retrasa hasta que pueda paparse un tumor de una tamaño especificado (comúnmente de aproximadamente 400 mg) . El compuesto de prueba se administra intraperitonealmente a diario durante 11 días. Se sigue a los animales pesando, palpando y midiendo el tamaño del tumor. El peso típico el tumor en receptores no tratados en el día 12 después de la inoculación intramuscular es de 500-2500 mg. El tiempo medio de supervivencia típico es de 18-28 días. Se utiliza un compuesto positivo de control, por ejemplo ciclofosfamida a 20 mg/kg/inyección por día en los días 1-11. Los resultados computados incluyen peso medio del animal, tamaño del tumor, tiempo de supervivencia. Para una actividad terapéutica confirmada, la composición de prueba debe probarse en dos ensayos de dosis múltiple. Carcinoma Pulmonar 3LL Lewis: Crecimiento Primario y Modelo de Metástasis Espontáneo Este modelo se ha utilizado por un número de investigadores (Gorelik et al., 1980, J". Nati. Canc. Inst. 65:1257-1264; Gorelik et al., 1980, Rec. Results Canc. Res. 75:20-28; Isakov et al., Invasión Metas. 1982, 2:12-32; Talmadge et al., J. Nati. Canc. Inst. 1982, 69:975-980; Hilgard et al., Br. J. Cáncer 1977, 35:78-86). Los ratones de prueba son ratones C57BL/6 macho de 2-3 meses de edad. Siguiendo a la implantación subcutánea, intramuscular o intra-planta del pie, este tumor produce metástasis, preferencialmente en los pulmones . Con algunas lineas del tumor, el tumor primario ejerce efectos anti-metastásicos y debe extirparse antes del estudio de la fase metastásica (Patente de los Estados Unidos No. 5,639,725). Se preparan suspensiones celulares únicas a partir de tumores sólidos tratando el tejido tumoral triturado con una solución de tripsina al 0.3%. Las células se lavan 3 veces con PBS (pH 7.4) y se suspenden en PBS. La viabilidad de las células 3LL preparadas de esta manera es generalmente de aproximadamente 95-99% (mediante exclusión con tinte azul de tripano) . Las células tumorales viables (3 x 104 - 5 x 106) suspendidas en 0.05 mi de PBS se inyectan subcutáneamente, ya sea en la región dorsal o en la planta de la pata trasera de ratones C57BL/6. Aparecen tumores visibles después de 3-4 días después de la inyección dorsal subcutánea de 106 células. El día de la aparición del tumor se miden por calibrador cada dos días los diámetros de los tumores establecidos. El tratamiento se da como una o dos dosis de péptido o derivado, por semana. En otra modalidad, el péptido se suministra mediante una mini-bomba osmótica. En los experimentos que implican extirpación tumoral de los tumores dorsales, cuando los tumores alcanzan aproximadamente 1500 mm3 de tamaño, los ratones se aleatorizan en dos grupos: (1) el tumor primario se extirpa complet mente; o (2) se lleva a cabo una falsa cirugía y el tumor se deja intacto. Aunque los tumores de 500-3000 mm3 inhiben el crecimiento de la metástasis, 1500 mm3 es el tamaño más grande de tumor primario que puede seccionarse de manera segura con un alto nivel de supervivencia y sin recrecimiento local. Después de 21 días todos los ratones son sacrificados y autopsiados. Los pulmones se retiran y se pesan. Los pulmones se fijan en solución de Bouin y se registra el número de metástasis visibles. Los diámetros de las metástasis también se miden utilizando un estereoscopio binocular equipado con un ocular conteniendo un micrómetro bajo 8X de magnificación. En base a los diámetros registrados, es posible calcular el volumen de cada metástasis . Para determinar el volumen total de metástasis por pulmón, el número medio de metástasis visibles se multiplica por el volumen medio de las metástasis. Para determinar además el crecimiento metastásico, es posible medir la incorporación de 125IdUrd en células pulmonares (Thakur et al., <J. Lab. Clin. Med. 1977, 85:217-228) . Diez días siguiendo la amputación del tumor, 25 \ig de fluorodesoxiuridina se inoculan dentro de peritoneums del alojamiento del tumor (y, si se utilizan, ratones extirpados del tumor) . Después de 30 min, se da a lo ratones 1 µ?? de 125IdUrd (yododesoxiuridina) . Un dia después, los pulmones y los bazos se retiran y se pesan y se mide un grado de incorporación 125IdUrd utilizando un contador gama. En tumores de la planta de la pata en ratones, cuando los tumores alcanzan aproximadamente 8-10 mm de diámetro, los ratones se aleatorizan en dos grupos: (1) las piernas con tumores se amputan después de la ligación por encima de las articulaciones de la rodilla; o (2) los ratones se dejan intactos como controles portadores de tumor no amputados . (La amputación de una pierna libre de tumor en un ratón portador de tumor no tiene un efecto conocido en la subsecuente metástasis, descartando posibles efectos de la anestesia, tensión o cirugía) . Los ratones se sacrifican de 10-14 días después de la amputación. Las metástasis se evalúan como se describió anteriormente. Usos Terapéuticos De acuerdo con la invención, un compuesto de la fórmula estructural (I) y/o una composición farmacéutica de la misma se administra a un paciente, preferentemente un humano, que sufre de una enfermedad caracterizada por trastornos de vascularización aberrante del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación de NF-??. La vascularización aberrante incluye neovascularización anormal tal como la formación de nuevos vasos sanguíneos, vasos sanguíneos más grandes, vasos sanguíneos más ramificados y cualquier otro mecanismo, que conduce a una capacidad mejorada de conducción sanguínea a un tejido o sitio deseado. Las enfermedades caracterizadas por la vascularización aberrante incluyen, pero no se limitan a, cáncer (e.g., cualquier tumor vascularizado, preferentemente, un tumor sólido, incluyendo pero sin limitarse a, carcinomas del pulmón, seno, ovario, estómago, páncreas, laringe, esófago, testículos, hígado, prótidas, tracto biliar, colon, recto, cerviz, útero, endometrio, riñon, vejiga, próstata, tiroide, carcinomas de célula escamosa, adenocarcinomas, carcinomas de célula pequeña, melanomas, gliomas, neuroblastomas, sarcomas {e.g., angiosarcomas , condrosarcomas) ) , artritis, diabetes, arteroesclerosis , arteriovenoso, malformaciones, neovascularización de injerto córneo, curación de heridas retardada, retinopatia diabética, degeneración macular relacionada con la edad, granulaciones, quemaduras, articulaciones hemofílicas, artritis reumatoide, escaras hipertrópicas , glaucoma neovascular, fracturas no de unión, Síndrome de Osier Weber, psoriasis, granuloma, fibroplasia retrolental, pterigium, escleroderma, tracoma, adhesiones vasculares, neovascularización ocular, enfermedades parasíticas, hipertrofia siguiente a la cirugía, inhibición del crecimiento del cabello, degeneración macular (incluyendo el tipo tanto húmedo como seco) , artritis reumatoide y osteoartritis . En una modalidad las enfermedades caracterizadas por la vascularización aberrante son cáncer, degeneración macular y artritis reumatoide. Además, de acuerdo con la invención, puede administrarse un compuesto de la fórmula estructural (I) y/o una composición farmacéutica de la misma a un paciente, preferentemente un humano, que sufre de una enfermedad asociada con trastornos del metabolismo del cobre {e.g., enfermedad de Wilson) para tratar tal enfermedad. Aún adicionalmente, de acuerdo con la invención, puede administrarse un compuesto de la fórmula estructural (I) y/o una composición farmacéutica de la misma, a un paciente, preferentemente un humano, para tratar la obesidad. Los compuestos de la fórmula estructural (I) pueden utilizarse para reducir los niveles de citosinas inflamatorias {e.g., TNF-a, TNF-ß, IL-8, etc.) y de inhibidor del activador de plasminógeno, que pueden asociarse con la angiogénesis y la obesidad (Loskutoff et al., Aun. N.Y. Acad. Sci. 2000, 902:272-281; Pan et al., Cáncer Res. 2002, 62:4854-4859; Hanada et al., Cytokine Grouth Factor Rev. 2002, 13:413-421; Chen et al., Science 2002, 296:1634-5; Miyake et al., J. Neuropathol Exp. Neurol. 59:18-28; Koch et al., Science 1992, 258:1798-801; Osa a et al., Infect. I mun. 2002, 70:6294-6301; Bajou et al., Nat. Med. 1998, 4 923-8) . Aún adicionalmente , de acuerdo con la invención, puede administrarse un compuesto de la fórmula estructural (I) y/o una composición farmacéutica de la misma, a un paciente, preferentemente un humano, que sufre de un trastorno neurodegenerativo, para tratar el trastorno degenerativo. Se han reportado en la técnica elevados niveles de cobre para mediar la patobiologxa de varios trastornos neurodegenerativos incluyendo la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad prión (Llanos et al., DNA Cell Biol . 2002, 21:259-270; Carri et al., Funct. Neurol. 2001, 16:181-188; Perry et al., CNS Drugs 2002, 16:339-352; Kowalik-Jankowska et al . , Environ. Health Perspect. 2002, 5:869-870; Maynard et al. , J. Biol. Chem. 2002, Septiembre 4; Gnjec et al., Front Biosci. 2002, 16-23; Strausak et al . , Brain Res. Bull. 2001, 55:175-185; Brown, Brain Res. Bull. 2002, 55:165-173; Brown, Biochem. Soc. Trans. 2002, 30:742-745) . Aún adicionalmente, de acuerdo con la invención, puede administrarse un compuesto de la fórmula estructural (I) y/o una composición farmacéutica de la misma, a un paciente, preferentemente un humano, para tratar enfermedades caracterizadas por la actividad desregulada del NF-?? O la inflamación desregulada de la respuesta inflamatoria. Además, en ciertas modalidades, los compuestos de la invención y/o sus composiciones farmacéuticas se administran a un paciente, preferentemente un humano, como una medida preventiva contra varias enfermedades o trastornos caracterizados por la vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación del NF-??. De acuerdo con esto, los compuestos de la fórmula estructural (I) y/o sus composiciones farmacéuticas pueden utilizarse para la prevención de una enfermedad o trastorno y concurrentemente tratar otra {e.g., prevenir la enfermedad de Wilson o Alzheimer mientras se trata el cáncer) . La adaptabilidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) y/o las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la Fórmula (I) para tratar o prevenir varias enfermedades o trastornos caracterizados por la vascularización aberrante, los trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación del NF-?? puede determinarse mediante métodos descritos en la técnica y en la presente. De acuerdo con esto, se encuentra en la capacidad de los expertos en la técnica el ensayo y la utilización de los compuestos de la Fórmula estructural (I) y/o sus composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir la vascularización aberrante, los trastornos del metabolismo del cobre, los trastornos neurodegenerativos, la obesidad o la desregulación del NF-KB. Administración Terapéutica/Profiláctica Los compuestos de la invención y/o sus composiciones farmacéuticas pueden utilizarse ventajosamente en la medicina humana. Como se describió previamente en la Sección 5.5 anterior, los compuestos de la Fórmula estructural (I) y/o sus composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento o la prevención de varias enfermedades caracterizadas por la vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación del NF-KB. Al utilizarse para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos anteriores, los compuestos de la invención y/o sus composiciones farmacéuticas pueden administrarse o aplicarse solos o en combinación con otros agentes . Los compuestos de la invención y/o sus composiciones farmacéuticas también pueden administrarse o aplicarse solos, en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos (e.g., otros agentes anti-cáncer, otros agentes anti-angiogénicos , otros queladores tales como zinc, penicilamina, etc. , y otros agentes anti-obesidad) , incluyendo otros compuestos de la invención. La presente invención proporciona métodos de tratamiento y profilaxis mediante la administración a un paciente necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica y/o un compuesto de la invención. El paciente puede ser un animal, más preferentemente, es un mamífero y de mayor preferencia, es un humano. Los presentes compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención, que comprenden uno o más compuestos de la invención, se administran de preferencia oralmente. Los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse mediante cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección rápida, mediante absorción a través de las cubiertas epitelial o mucocutánea {e.g., mucosa oral, y mucosa rectal e intestinal, etc.) . La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de suministro, {e.g., encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que pueden utilizarse para administrar un compuesto y/o composición farmacéutica de la invención. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal , . intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral , intravaginal , transdérmico, rectalmente, por inhalación, o tópicamente, particularmente en los oidos, nariz, ojos o piel. El modo de administración preferido se deja a la discreción del practicante y dependerá en parte del sitio de la condición médica. En la mayoría de las instancias, la administración dará como resultado la liberación de los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención en la corriente sanguínea. En modalidades específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención localmente en el área necesitada de tratamiento. Esto puede lograrse, por ejemplo, y no a modo de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, la aplicación tópica, e.g., en conjunción con un aposito para herida después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como las membranas sialásticas o fibras. En una modalidad, la administración puede ser mediante la inyección directa en el sitio (o sitio anterior) del cáncer o artritis. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir uno o más compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central mediante cualquier via adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal y epidural . La inyección intraventricular puede facilitarse por medio de un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito Ommaya. Un compuesto y/o composición farmacéutica de la invención también puede administrarse directamente al pulmón mediante inhalación. Para la administración por inhalación, puede suministrarse convenientemente al pulmón un compuesto y/o composición farmacéutica de la invención mediante un número de diferentes dispositivos. Por ejemplo, puede utilizarse un Metered Dose Inhaler (Inhalador de Dosis Medida) ( ¾MDI" ) , que utiliza recipientes que contienen un propelente adecuado de baja combustión, (e.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono o cualquier gas adecuado) para suministrar los compuestos de la invención directamente al pulmón.
Alternativamente, puede utilizarse un dispositivo Dry Powder Inhaler (Inhalador de Polvo en Seco) ("DPT") para administrar un compuesto o composición farmacéutica de la invención al pulmón. Los dispositivos DPI utilizan típicamente un mecanismo tal como una descarga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un contenedor, que entonces puede inhalarse por el paciente. Los dispositivos DPI también son muy conocidos en la técnica. Una variación popular es el sistema DPT ("MDDPI") de dosis múltiple, que permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos MDDPI se encuentran disponibles de compañías tales como AstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma y Vectura. Por ejemplo, pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos sistemas . Otro tipo de dispositivo que puede utilizarse para suministrar un compuesto y/o composición farmacéutica de la invención al pulmón es un dispositivo de rocío líquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm Corporation. Los sistemas en rocío líquido utilizan orificios de tobera extremadamente pequeños para aerosolizar formulaciones líquidas de drogas que entonces pueden inhalarse directamente en el pulmón.
En una modalidad, se utiliza un nebulizador para suministrar un compuesto y/o composición farmacéutica de la invención al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones de droga líquida utilizando, por ejemplo, energía ultrasónica para formar finas partículas que pueden inhalarse fácilmente (ver, e.g., Verschoyle et al., British J. Cáncer 1999, 80, Supl . 2, 96, que se incorpora en la presente por referencia) . Ejemplos de nebulizadores incluyen los dispositivos suministrados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. {Ver, Arraer et al., Patente de Estados Unidos No. 5,954,047; van der Linden et al., Patente de Estados Unidos No. 5,950,619; van der Linden et al., Patente de Estados Unidos No. 5,970,974), Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics. En otra modalidad, se utiliza un dispositivo electrohidrodinámico ("EHD") de aerosol para suministrar un compuesto y/o composición farmacéutica de la invención al pulmón. Los dispositivos EHD de aerosol utilizan energía eléctrica para aerosolizar soluciones o suspensiones de droga líquida (ver, e.g., Noakes et al., Patente de Estados Unidos No. 4,765,539) . Las propiedades electromecánicas de la formulación pueden ser parámetros importantes a optimizar al suministrar un compuesto y/o una composición farmacéutica de la invención al pulmón con un dispositivo EHD de aerosol y tal optimización se lleva a cabo de manera rutinaria por el experto en la técnica. Los dispositivos EHD de aerosol pueden suministrar drogas de manera más eficiente al pulmón que las tecnologías de suministro pulmonar existentes. En otra modalidad, los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención pueden suministrarse en una vesícula, en particular un liposoma {Ver, Langer, 1990, Science, 249:1527-1533; Treta et al., en "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer", Lopez-Berestein and Fidler (eds.) Liss, New York, pp. 353-365 (1989); ver en general "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer", Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989) ) . En otra modalidad, los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención pueden suministrarse a través de sistemas de liberación sostenida, preferentemente sistemas orales de liberación sostenida. En una modalidad, puede utilizarse una bomba {Ver, Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl . J. Med. 321:574) . En otra modalidad, pueden utilizarse materiales poliméricos (ver "Medical Applications of Controlled •Reléase", Langer and Wise (eds.), CRC Pres . , Boca Ratón, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability" , Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), iley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol .
Sci . Rev. Macxomol Chem. 23:61; ver también Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al . , 1989, Ann. Neurol . 25:351; Howard et al . , 1989, J". Neurosurg. 71:105). En otra modalidad, se utilizan materiales poliméricos para el suministro oral de liberación sostenida. Los polímeros preferidos incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa (de mayor preferencia, hidroxipropil metilcelulosa) . Se han descrito otros éteres de celulosa preferidos (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. , 1984 5(3) 1-9) . Los factores que afectan la liberación de la droga son muy conocidos para el artesano experto y se han descrito en la técnica (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307) . En otra modalidad, pueden utilizarse preparaciones con cubierta entérica para administración oral de liberación sostenida. Los materiales preferidos incluyen polímeros con una solubilidad dependiente del pH (i.e., liberación controlada por el pH) , polímeros con una proporción lenta o dependiente del pH de dilatación, disolución o erosión (i.e., liberación controlada por tiempo) , polímeros que se degradan mediante enzimas (i.e., liberación controlada por enzimas) y polímeros que forman capas firmes que se destruyen mediante un incremento en la presión (i.e., liberación controlada por presión) .
Aún en otra modalidad, se utilizan sistemas de suministro osmótico para la administración oral de liberación sostenida (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708) . En otra modalidad, se utilizan dispositivos OROS™ para dispositivos de suministro oral de liberación sostenida (Theeuwes et al., Patente de Estados Unidos No. 3,845,770; Theeuwes et al., Patente de Estados Unidos No. 3,916,899) . Aún en otra modalidad, puede colocarse un sistema de liberación controlada en proximidad del objetivo de los compuestos y/o composición farmacéutica de la invención, requiriendo asi solo una fracción de la dosis sistémica (Ver, e.g., Goodson, en "Medical Applications of Controlled Reléase", supra, vol . 2 pp. 115-138 (1984)). También pueden utilizarse otros sistemas de liberación controlada tratados en Langer, 1990, Science 249:1527-1533. Composiciones Farmacéuticas de la Invención Las presentes composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la invención, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable, a fin de proporcionar una forma de administración apropiada para un paciente. Al administrarse a un paciente, los compuestos de la invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables son preferentemente estériles. El agua es un vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra de manera intravenosa. También pueden emplearse soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos líquidos, particul rmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen también excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y lo similar. Las presentes composiciones farmacéuticas, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humidificadores o emulsificantes, o agentes amortiguadores de pH. En adición, pueden utilizarse agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención pueden fabricarse por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigado, emulsificación, encapsulación, oclusión o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de la manera convencional utilizando uno o más vehículos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesamiento de los compuestos de la invención en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada . Las presentes composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pastillas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (ver, e.g. , Grosswald et a.1., Patente de los Estados Unidos No. 5,968,155) . Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se han descrito en la técnica (ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20a Edición, 2000) . Para la administración tópica, puede formularse un compuesto como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc. como bien se sabe en la técnica. Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para administración por inyección, e.g., inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal, o intraperitoneal , así como las diseñadas para administración transdérmica, transmucosa, oral, o pulmonar. Las formulaciones sistémicas pueden prepararse en combinación con un agente activo adicional que mejora la limpieza mucociliaria del moco aéreo o reduce la viscosidad del moco.
Estos ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a, bloqueadores de canal de sodio, antibióticos, N-acetil cisteína, homocisteína y fosfolxpidos. En una modalidad, los compuestos de la invención se formulan de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a seres humanos. Típicamente, los compuestos de la invención para administración intravenosa son soluciones en amortiguador estéril isotónico acuoso. Para inyección, puede formularse un compuesto de la invención en soluciones acuosas, preferentemente, en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hank, solución de Ringer o amortiguador fisiológico de salina. La solución puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Cuando es necesario, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir un agente solubilizante . Las composiciones farmacéuticas para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaxna para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea por separado o mezclados juntos en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado o concentrado libre de agua en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampolleta o sachet indicando la cantidad de agente activo . Cuando el compuesto de la invención se administra mediante infusión, puede suministrarse, por ejemplo, con una botella de infusión conteniendo agua o salina a un grado farmacéutico estéril. Cuando el compuesto de la invención se administra por inyección, puede proporcionarse una ampolleta de agua estéril para inyección o salina de modo que los ingredientes pueden mezclarse previo a la administración. Para administración transmucosa, los penetrantes apropiados para la barrera que va a permearse se utilizan en la formulación. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica. Las composiciones farmacéuticas para suministro oral pueden encontrarse en forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleaginosas, gránulos polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires, por ejemplo. Las composiciones farmacéuticas administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionalmente, por ejemplo, agentes endulzantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes saborizantes tales como pimienta, aceite de piróla o agentes colorantes de cereza y agentes preservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente paladeable. Además, al encontrarse en forma de tableta o pildora, las composiciones pueden recubrirse para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de este mofo una acción sostenida a lo largo de un extenso período de tiempo. También son adecuadas las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de conducción osmóticamente activo y también son adecuadas para compuestos de la invención administrados oralmente. En estas plataformas posteriores, el liquido del ambiente que rodea la cápsula se embebe por el compuesto de conducción, que se dilata para desplazar al agente o la composición de agentes través de una abertura. ¦ Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente del orden de cero opuesto a los perfiles pico de las formulaciones de liberación inmediatas . También puede utilizarse un material retardador de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol . Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales vehículos son preferentemente de grado farmacéutico . Para preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, salina, alquilenoglicoles (e.g., propilen glicol) , polialquilen glicoles {e.g., polietilen glicol), aceites, alcoholes, amortiguadores ligeramente acídicos entre pH 4 y pH 6 (e.g. , acetato, citrato, ascorbato a entre aproximadamente 5.0 mM hasta aproximadamente 50.0 mM) etc. Adicionalmente, pueden agregarse agentes saborizantes , preservativos, agentes colorantes, sales de bilis, acilcarnitinas y lo similar. Para administración bucal, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de tabletas, pastillas, etc., formuladas de la manera convencional. Las formulaciones de droga líquidas adecuadas para su uso con nebulizadores y dispositivos de rocío líquido y dispositivos EHD de aerosol incluirán típicamente un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilen glicol, o un perfluorocarbono . Opcionalmente, puede agregarse otro material para alterar las propiedades aerosol de la solución o suspensión de los compuestos de la invención. Preferentemente, este material es líquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol, o un ácido graso. Se conocen por los expertos en la técnica otros métodos para formular soluciones o suspensiones de droga líquida adecuadas para su uso en dispositivos aerosol (ver, e.g., Biesalski, Patente de Estados Unidos No. 5,112,598; Biesalski, Patente de Estados Unidos No. 5,566,611). Un compuesto de la invención también puede formularse en composiciones farmacéuticas rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, e.g., conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos . Además a las formulaciones descritas previamente, también puede formularse un compuesto de la invención como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramusculármente) o mediante inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, un compuesto de la invención puede formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de ion, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. Cuando un compuesto de la invención es acídico, puede incluirse en cualquiera de las formulaciones antes descritas como el ácido libre, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato. Las sales farmacéuticamente aceptables que retienen sustancialmente la actividad del ácido libre, pueden prepararse por medio de la reacción con bases que tienden a ser más solubles en solventes acuosos y otros próticos que la forma de ácido libre correspondiente . Dosis terapéuticas Un compuesto de la invención, o sus composiciones farmacéuticas, se utilizará generalmente en una cantidad efectiva para lograr el propósito pretendido. Para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos caracterizados por la vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos y obesidad, los compuestos de la Fórmula estructural (I) y/o sus composiciones farmacéuticas, se administran o se aplican en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad de un compuesto de la invención que será efectiva en el tratamiento de un trastorno o condición particular descrita en la presente, dependerá de la naturaleza del trastorno o condición, y puede determinarse mediante técnicas clínicas estándar conocidas en la técnica como se describió previamente. En adición, los ensayos in vitro o in vivo pueden emplearse opcionalmente para ayudar a la identificación de los rangos de dosis óptima. La cantidad administrada de un compuesto de la invención, dependerá, por supuesto, entre otros factores, del sujeto que se trata, del peso del sujeto', la severidad de la aflicción, la manera de administración y el juicio del médico que la prescribe. Por ejemplo, la dosis puede administrarse en una composición farmacéutica mediante una sola administración, mediante múltiples aplicaciones o liberación controlada. En una modalidad, los compuestos de la invención se suministran por administración oral de liberación sostenida. Preferentemente, en esta modalidad, los compuestos de la invención se administran dos veces al día (más preferentemente, una vez al día) . La dosis puede repetirse intermitentemente, puede proporcionarse sola o en combinación con otras drogas y puede continuar tanto como se requiera para el tratamiento efectivo del estado de enfermedad o trastorno . Los rangos de dosis adecuados para la administración oral dependen de la potencia de la droga, pero se encuentran generalmente entre aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 200 mg de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal. Los rangos de dosis pueden determinarse fácilmente mediante métodos conocidos para el artesano de experiencia ordinaria. Los rangos de dosis adecuados para administración (i.v.) son de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal. Los rangos de dosis adecuados para la administración intranasal son generalmente de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal . Los supositorios generalmente contienen aproximadamente 0.01 miligramos hasta aproximadamente 50 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal y comprenden el ingrediente activo en el rango de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% por peso. Las dosis recomendadas para la administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , subcutánea, epidural, sublingual o intracerebral se encuentran en el rango de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis efectivas pueden extrapolarse desde las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba en modelos in vit.ro o animales. Tales modelos y sistemas animales son muy conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención se ensayan preferentemente in vitro e in vivo, por la actividad terapéutica o profiláctica deseada, previo a su uso en humanos. Por ejemplo, los ensayos in vitro pueden utilizarse para determinar si la administración de un compuesto específico de la invención o una combinación de los compuestos de la invención se prefiere para reducir la convulsión. Puede demostrarse también que los compuestos de la invención son efectivos y seguros utilizando sistemas de modelos animales . Preferentemente, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención descrito en la presente proporcionará un beneficio terapéutico sin ocasionar una toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos de la invención puede determinarse utilizando procedimientos farmacéuticos estándar y puede determinarse fácilmente por el artesano experto. La proporción de dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el Indice terapéutico. Un compuesto de la invención exhibirá preferentemente Indices terapéuticos particularmente altos para tratar enfermedades y trastornos . La dosis de un compuesto de la invención descrito en la presente se encontrará preferentemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen una dosis efectiva con poca o ninguna toxicidad. Terapia en Combinación En ciertas modalidades de la presente invención, los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse en terapia en combinación con al menos otro agente terapéutico. El compuesto y/o composición farmacéutica de la invención y el agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, más preferentemente, sinergísticamente . En una modalidad preferida, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención se administra concurrentemente con la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma composición farmacéutica como el compuesto de la invención o una composición farmacéutica diferente. En otra modalidad, se administra una composición farmacéutica de un compuesto de la invención previo o subsecuente a la administración de otro agente terapéutico. En particular, en una modalidad preferida, los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse en terapia de combinación con otros agentes quimioterapéuticos [e.g., agentes de alquilación (e.g., mostazas de nitrógeno {e.g., ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalen, clorambucil, hexametilmetilamina, tiotepa) , alquil sulfonatos {e.g., busulfan) , nitrosoureas , triazinas) antimetabolitos {e.g., análogos de ácido fólico, análogos de pirimidina {e.g., fluoroacilo, floxuridina, citosina arabinosida, etc. ) , análogos de purina {e.g. , mercaptopurina, tiogunaina, pentostatina, etc.), productos naturales {e.g., vinblastina, vincristina, etoposida, tertiposida, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, mitrmicina, mitomicina C, L-asaparaginasa, interferón alfa), complejos de coordinación de platino {e.g., cis-platina, carboplatina, etc.), mitoxantrona, hidroxiurea, procarbazina, hormonas y antagonistas {e.g., prednisona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, dietilstilbestrol , etinil estradiol, tamoxifen, propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, leuprolida, etc.), agentes o inhibidores anti-angiogénesis {e.g., angiostatina, ácidos retinoicos y paclitaxel, derivados de estradiol, derivados de tiazolopirimidina, etc. ) , agentes que inducen la apoptosis {e.g., nucleótidos de antisentido que bloquean los oncógenos que inhiben la apoptosis, supresores de tumor, TRAIL, polipéptido TRAIL, factor 1 Fas-asociado, enzima de conversión de interleucina-?ß, inhibidores de fosfotirosina, agonistas receptores de retinoide RXR, derivados de carbostirilo, etc.), queladores (penicilamina, zinc, trientina, etc.) y otros agentes anti-obesidad. Equipos Terapéuticos La presente invención proporciona equipos terapéuticos que comprenden los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas de la invención. Los equipos terapéuticos también pueden contener otros compuestos {e.g. , agentes quimioterapéuticos , productos naturales, hormonas o antagonistas, agentes o inhibidores anti-angiogénesis, agentes o queladores que inducen la apoptosis) o composiciones farmacéuticas de estos otros compuestos. Los equipos terapéuticos pueden tener un solo envase que contiene el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas de la invención con o sin otros componentes {e.g-., otros componentes o composiciones farmacéuticas de estos otros compuestos) o pueden tener un envase distinto para cada componente. Preferentemente, los equipos terapéuticos de la invención incluyen un compuesto de la invención o una composición farmacéutica de la invención empacada para su uso en combinación con la co-administración de un segundo compuesto (preferentemente, un agente quimioterapéutico, un producto natural, una hormona o antagonista, un agente o inhibidor anti-angiogénesis, un agente o un quelador que induce la apoptosis) o una composición farmacéutica de los mismos . Los componentes del equipo pueden encontrarse pre-complej ados o cada componente puede encontrarse en un envase separado distinto previo a la administración a un paciente . Los componentes del equipo puede proporcionarse en una o más soluciones líquidas, preferentemente, una solución acuosa, más preferentemente, una solución acuosa estéril. Los componentes del equipo también pueden proporcionarse como sólidos, que pueden convertirse en líquidos mediante la adición de solventes adecuados, que se proporcionan preferentemente en otro envase distinto. El envase de un equipo terapéutico pueden ser un vial, tubo de ensayo, frasco, botella, jeringa o cualquier otro medio para encerrar un sólido o liquido. Comúnmente, cuando se encuentra más de un componente, el equipo contendrá un segundo vial u otro envase, que permite la dosificación por separado. El equipo también puede contener otro envase para un líquido farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, un equipo terapéutico contendrá aparatos (e.g., una o más agujas, jeringas, goteros, pipetas, etc.) que permiten la administración de los componentes del equipo . Ejemplos La invención se define además por referencia a los siguientes ejemplos, que describen en detalle, la preparación de los compuestos de la invención y los métodos para ensayar por la actividad biológica. Será aparente para los expertos en la técnica que pueden practicarse muchas modificaciones, tanto en materiales como en métodos, sin apartarse del alcance de la invención. Ejemplo 1: Procedimiento General para la Síntesis de Derivados de Tetratiomolibdato La solución acuosa comercialmente disponible de hidróxido de amonio cuaternario (2 eq) se agregó a tetratiomolibdato de amonio (1 eq) , seguido por agua desionizada hasta que se disolvió todo el material sólido. La solución se colocó en un evaporador giratorio bajo vacío (ca 5-10 torr) a 20°C durante 2 horas y se reemplazó el agua según fue necesario para mantener un volumen constante. Si este procedimiento dio como resultado un precipitado, el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con isopropanol, etanol, y dietil éster y después se secó bajo alto vacío durante 24 horas en un deseacador al vacío en presencia de P205. Si la solución permaneció clara, la mezcla de reacción se filtró primero para retirar pequeñas cantidades de impurezas sólidas, y el producto se precipitó desde el filtrado con isopropanol. El sólido se colectó mediante filtración, se lavó con isopropanol, etanol, y dietil éster y después se secó bajo alto vacío durante 24 horas en un desecador al vacío en presencia de P205. Ejemplo 2: Procedimiento General para la Síntesis de o Derivados Tetratiomolibdato El haluro de amonio cuaternario sólido (2 eq) se agregó a una suspensión de tetratiomolibdato de amonio (1 eq) en acetonitrilo seco (5 mi por mmol de T ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. Si este procedimiento dio como resultado un precipitado, el sólido se colectó mediante filtración, se lavó con agua, isopropanol, etanol y dietil éter, y después se secó bajo alto vacío durante 24 horas en un desecador al vacio en presencia de P2O5. Si la solución permaneció clara, la mezcla de reacción se filtró primero y el filtrado se concentró in vacuo. El sólido resultante se suspendió en agua y se filtró, y el sólido se lavó con isopropanol, etanol, y dietil éster y después se secó bajo alto vacio durante 24 horas en un desecador al vacío en presencia de P205. Ejemplo 3 : Tetratiomolibdato, bis (trietilmetil amonio) Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato de amonio (994 mg, 3.82 mmol) y una solución acuosa al 20% por peso de hidróxido de trietilmetilamonio (5.12 g, 7.69 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 y proporcionó 1.05 g (60%) del compuesto del título como un sólido naranja-rojizo. IR (KBr, cm_1)472; ½ NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 3.27 (q, J=7.3 Hz, 12H) , 2.89 (s, 6H) , 1.19 (tt, J=7.3 , 1.8 Hz, 18H) ; 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) d 55.1 (6C), 46.1 (2C) , 7.7 (6C) ; ES MS m/z (trietilmetil amonio) +116.3 ; UV (H20) 468 nm (e=12000) . Análisis: Calculado para Ci4H36 oN2S4 : C, 36, 82; H, 7.95; N, 6.13. Encontrado: C, 37.07; H, 7.88; N, 6.24. Ejemplo 4: Tetratiomolibdato, bis (trietilfenil amonio) Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato de amonio (1.00 g, 3.85 mmol) y una solución acuosa al 10% por peso de hidróxido de trietilfenilamonio (15.1 g, 7.71 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 y proporcionó 388 mg (17%) del compuesto del título como un sólido naranja. IR ( Br, cm_:L)470; XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7.91 (d, J=8.2 Hz, 4H) , 7.69-7.55 (m, 6H) , 3.89 (q, <J=6.9 Hz, 12H) ; 1.04 (t, J=6.9 Hz, 18H) ; 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) d 141.9 (2C) , 130.5 (4C) , 130.1 (2C) , 122.7 (4C) , 55.3 (6C) , 8.0 (6C) ; ES MS m/z (trietilfenil amonio) +178.2 ; UV (H20) 468 nm (e=12300). 7Análisis: Calculado para C24H4oMo 2S : C, 49, 63; H, 6.94; N, 4.82; S, 22.08. Encontrado: C, 49.39; H, 7.23; N, 5.15; S, 22.41. Ejemplo 5: Tetratiomolibdato, bis (colina) En la presente solicitud, el tetratiomolibdato de bis (colina) tiene la misma estructura química que el tetratiomolibdato de bis [2-hidroxietil) trimetil amonio]. Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato de amonio (1.08 g, 4.15 mmol) y una solución acuosa al 50% por peso de hidróxido de colina (2.01 g, 8.29 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 y produjo 1.30 g (73%) del compuesto del título como un sólido naranja. IR ( Br, cm" 1) 3389, 474; 1H MR (300 MHz , DMSO-d6) d 5.21 (t, J=4.6 Hz, 2H) , 3.87-3.79 (m, 4H) , 3.43 (t, J=4.6 Hz, 4H) ; 3.13 (s, 18H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 67.1 (2C) , 55.5 (2C) , 53.3 (6C) ; ES MS m/z (colina) +104.2 ; UV (H20) 468 nm (e=12900). Análisis: Calculado para C10H28 oN2S4 : C, 27.77; H, 6.52; N, 6.48; S, 29.65; Mo, 22.18. Encontrado: C, 27.63; H, 6.84; N, 6.39; S, 29.86; Mo, 22.23. Ejemplo 6: Tetratiomolibdato, bis (acetilcolina) Este compuesto se preparó de cloruro de acetilcolina (732 mg, 4.03 mmol) y tetratiomolibdato de amonio (500 mg, 1.92 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 y produjo 390 mg (39%) del compuesto del título como un sólido naranja rojizo. IR (KBr, cm_1)1747, 1728, 482, 469, 461; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.47-4.41 (m, 4H) , 3.72-3.69 (m, 4H) , 3.16 (s, 18H) , 2.07 (s, 6H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 170.1 (2C) , 63.9 (2C) , 58.0 (2C) , 53.1 (6C), 20.9 (2C) ; ES MS m/z (acetilcolina) +146.4 ; UV (¾0) 468 nm (e=13300) . Análisis: Calculado para Ca4H32MoN2S4 : C, 32.55; H, 6.24; N, 5.42; S, 24.82. Encontrado: C, 32.66; H, 6.23; N, 5.51; S, 24.97. Ejemplo 7: Tetratiomolibdato, bis [2- (metoxi) etiltrimetil amonio] Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato de amonio (5 g, 19.2 mmol) y cloruro de 2- (metoxi) etiltrimetilamonio (6.199 g, 40.3 mmol, ver abajo en este ejemplo para síntesis) en una suspensión de agitación de acetonitrilo (125 mi) . La suspensión se agitó durante 2 horas, durante cuyo tiempo se formó un fino polvo rojo pálido. El precipitado se filtró sobre un vidrio poroso, y el acetonitrilo se evaporó para producir 1.76 g (20%) del compuesto del titulo y se secó en vacío. Análisis: Calculado para C14H32MoN2S4 : C, 31.293; H, 7.003; N, 6.082. Encontrado: C, 30.85; H, 6.89; N, 6.11. El cloruro de 2- (metoxi) etiltrimetilamonio se preparó combinando l-cloro-2-metoxietano (3.636 g, 38.5 mmol, ver abajo en este ejemplo para síntesis) en un matraz de 25 mi de fondo redondo con trimetil amina (40% en agua, 7.77 mi, 50 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se lavó tres veces con 15 mi dietil éter. El solvente se evaporó de la capa acuosa dejando un sólido blanco grumoso que se lavó con isopropanol y se secó bajo vacío para producir 4.136 g (70%) del compuesto . El l-cloro-2-metoxietano se preparó combinando 20 mi de cloroformo con 2-metoxietanol (5.4 mi, 69 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó cloruro de tionilo (5.0 mi, 69 mmol) y piridina (5.5 mi, 69 mmol) secuencialmente mediante jeringa, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y ascendió durante 1 hora adicional . Los componentes de reacción se enfriaron, se atenuaron con agua, se lavaron dos veces con 25 mi 1M HC1, y el solvente se evaporó. Los productos de reacción se filtraron sobre gel de sílice y se eluyeron con acetona para producir 5.94 g (91%) del componente café claro. El mecanismo para la síntesis del tetratiomolibdato de bis [2- (metoxi) etiltrimetilamonio] de acuerdo con el presente ejemplo, es como sigue: Ejemplo 8 : Tetratiomolibdato,bis [alquildimetil (fenilmetil) amonio] Este compuesto se preparó a partir de tetratiomolibdato de amonio (1.00 g, 3.84 mmol) y cloruro de benzalconio (2.90 g, 8.07 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 y produjo 2.75 g (82%) del compuesto del título como un aceite rojo espeso. IR (película, cm"1) 471; 2H MR (300 MHz, DMS0-d6) d 7.58-7.46 (m, 10H) , 4.54 (s, 4H) , 3.24-3.20 (m, 4H) , 2.95 (s, 12H) , 1.83-1.71 (m, 4H) , 1.30-1.21 (m, 40H) , 0.88-0.81 (m, 6H) ; ES MS m/z [dodecildimetil (fenilmetil) amonio] + 304.7, [tetradecildimetil (fenilmetil) amonio] + 332.7; UV (DMSO) 473.5 nm (e=10100) . Ejemplo 9: Tetratiomolibdato, bis (l-etil-3 -raetil-lj-T-imidazolio) Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato, bis (amonio) (1.00 g, 3.84 mmol) y cloruro de l-etil-3-metil-lH-imidazolio (1.18 g, 8.06 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 con las siguientes modificaciones; la mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo y los sólidos resultantes se filtraron, se enjuagaron con EtOH y etil éter y se secó en un desecador de alto vacío durante 24 horas dando el compuesto del título (0.419 g, 24%) como un sólido café rojizo. IR (pildora KBr, cm"1) 3064, 1566, 1167, 465; XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9.24 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 4.20 (q, J=7.3 Hz) , 3.86 (s, 3H) , 1.40 (t, J=7.3 Hz) ; 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) d 136.9, 123.5, 121.8, 44.1, 35.7, 15.3; MS m/z {C6B. iN2)+ 111.2; UV (¾0) 468 nm (e=11016). Análisis: Calculado para C12H22N4M0S4 : C, 32.28; H, 4.97; N, 12.55; S, 28.72. Encontrado: C, 31.88; H, 4.87; N, 12.56; S, 28.79.
Ejemplo 10: Tetratiomolibdato, bis (fenilbrimetilamonio) Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato, bis (amonio) (1.00 g, 3.84 mmol) y cloruro de feniltrimetilamonio (1.38 g, 8.06 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, y proporcionó el compuesto del titulo (0.859 g, 45%) como un sólido naranja. IR (pildora KB , cm"1) 3032, 3005, 1485, 1458, 473; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.98 (m, 4H) , 7.61 (m, 6H) , 3.62 (s, 18H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 147.2, 130.0, 129.9, 120.5, 56.3; MS m/z (C9Ha4N)+ 136.2; UV (H20) 468 nm (e=12900) . Análisis: Calculado para C18H28N2MoS4 : C, 43.53; H, 5.68; K, 5.64; S, 25.83. Encontrado: C, 43.66; H, 5.98; N, 5.76; S, 25.73. Ejemplo 11: Tetratiomolibdato, bis (benziltrimetilamonio) Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato, bis (amonio) (0.500 g, 1.92 mmol) e hidróxido de benziltrimetilamonio (1.60 g, de una solución acuosa al 40%, 3.84 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, proporcionando el compuesto del título (0.869 g, 91%) como un sólido rojo. Mp 179-181 °C(descomp) ; IR (pildora KBr, cm"1) 2995, 1483, 1454, 474; ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 7.52 (m, 10H) , 4.56 (s, 4H) , 3.04 (s, 18H) ; 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) d 132.9, 130.2, 128.9, 128.4, 67.7, 51.7; MS m/z (Ci0HlsN) + 150.3; UV (¾0) 468 nm (e=12008) . Análisis: Calculado para C20H32N2MoS4 : C, 45.78; H, 6.15; N, 5.34; S, 24.44. Encontrado: C, 45.67; H, 6.15; N, 5.62; S, 24.41.
Ejemplo 12: Tetratiomolibdato, pen ano-1, 5-bis (trimetilarnonio) A una suspensión de tetratiomolibdato, bis (amonio) (0.100 g, 0.226 mmol) en CH3CN (2 mi) se agregó una solución de yoduro de pentano-l, 5-bis (trimetilarnonio) (0.054 g, 0.205 mmol) disuelto en agua (2 mi) . Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, los sólidos café rojizo se filtraron, se suspendieron en agua después se refiltraron y se lavaron con EtOH, iPrOH y Et20. Después del secado en un desecador a alto vacio durante la noche se obtuvo un sólido rojo proporcionando el compuesto del título (0.051 g, 60%) . IR (pildora KBr, cm"1) 2997, 472; ¾ NMR (300 MHz, MeOH-d5) d 3.22 (m, 4H) , 2.98 (s, 18H) , 1.70 (m, 4H) , 1.31 (2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 79.4, 64.9, 52.2, 21.6; UV (H20) 468 nm (e=12025). Análisis: Calculado para ?p?28?2??54 : C, 32.03; H, 6.84; N, 6.79; S, 31.09. Encontrado: C, 32.40; H, 6.74; N, 6.80; S, 30.87. Ejemplo 13: Tetratiomolibdato, bis (2-hidroxiiminometil-l-metil-piridinio) Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato, bis (amonio) (1.00 g, 3.84 mmol) y cloruro de 2-hidroxiiminometil-l-metil-piridinio (1.39 g, 8.06 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 con la siguiente modificación: se agregó agua (10 mi) para disolver el haluro de amonio. Se proporcionó el compuesto del título (1.20 g, 66%) como un sólido rojo. IR (pildora KBr, crtf1) 1002, 477; ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9.05 (app d, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.54 (app t, 1H) , 8.08 (app d, 1H) , 8.04 (app t, 1H) , 4.39 (s, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 147.6, 147.1 145.1, 142.0, 127.4, 124.9, 46.3; MS m/z (C7H9N20)+ 137.1; UV (¾0) 468 nm (e=12092) . Ejemplo 14: Tetratiomolibdato, bis (1,1-dimetilpirrolidinio) Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato, de amonio (0.644 g, 2.47· mmol) y yoduro de 1,1-dimetilpirrolidinio (1.18 g, 5.19 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, y proporcionó un sólido naranja. IR (KBr, cnf1) 471; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.09 (m, 4H) , 3.10 (s, 6H) , 3.47 (t, J=6 Hz, 4H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 21.44, 50.86, 64.68; ES MS m/z (1 , 1-dimetilpirrolidinio) + 100; UV (H20) 468 nm (e=14130). Análisis: Calculado para Cx2H28 2MoS4 : C, 33.94; H, 6.64; N, 6.59; S, 30.21. Encontrado: C, 33.68; H, 6.97; N, 6.58; S, 30.06. Ejemplo 15: Tetratiomolibdato, etileno bis amonio Cloruro de amonio (0.411 g, 7.68 mmol) y etilen diamina (0.230 g, 3.84 mmol) se disolvieron en 50 mi de agua. ? esta solución se agregó tetratiomolibdato de amonio (1.0 g, 3.84 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. El sólido rojo ladrillo formado se colectó mediante filtración (233 mg) , se enjuagó con isopropanol y Et20 y se secó bajo vacío durante 24 horas en un desecador al vacío en presencia de P205. Los licores madre se concentraron hasta -1/3 de su volumen original y los cristales nuevamente formados se colectaron de nuevo mediante filtración y se enjuagaron (387 mg) . La recuperación total del compuesto del titulo fue de 620 mg, (56.8%). IR (KBr, era"1) 474; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.08 (s, 4H) , 7.79 (br s, 4H) ; 13C NMR (75 MHz , DMSO-d6) d 37.08; ES MS m/z (etileno bis-amonio)+ 60.5; UV (¾0) 468 nm (e=12310) . Análisis: Calculado para C2H10MoN2S4: C, 8.39; H, 3.52; N, 9.78; S, 44.80. Encontrado: C, 8.75; H, 3.28; N, 10.05; S, 44.99. Ejemplo 16: Tetratiomolibdato, bis (1,4-dimetilpiridinio) Este compuesto se preparó de tetratiomolibdato, de amonio (0.50 g, 1.92 mmol) y yoduro de 1,4-dimetilpiridinio (0.95 g, 4.03 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, y proporcionó 203 mg (24%) del compuesto del título como un sólido naranja. IR (KBr, cm"1) 469; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.49 (s, 3H) , 4.30 (s, 3H) , 7.93 (d, J=6 Hz, 2H) , 8.85 (d, J=6 Hz, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) d 21.31, 47.03, 127.94 (2C) , 144.77, 157.93; ES MS m/z bis (1,4-dimetilpiridinio) + 108.2; UV (H20) 468 nm (e=13480). Análisis: Calculado para C14H20N2M0S4 : C, 38.17; H, 4.57; N, 6.35; S, 29.11. Encontrado: C, 38.27; H, 4.24; N, 6.36; S, 28.89. Ejemplo 17: Tetratiomolibdato, bis (feniltrimetilamonio) Este compuesto se . preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. IR (crrf1) 470; XH NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 7.99-7.97 (d, J=8.4 Hz, 4H) , 7.6S-7.56 (m, 6H) , 3.62 (s, 18H) ; UV (H20) 468 nm (e=13151). Análisis: Calculado para Ca8H28MoN2S4 : C, 43.53; H, 5.64; N, 6.59; S, 25.83. Encontrado: C, 42.72; H, 5.20; N, 5.27; S, 27.54. Ejemplo 18: Tetratiomolibdato, bis (viniltrimetilamonio) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. IR (crrf1) 470; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.62-6.56 (m, 2H) , 5.76 (d, J=15.2 Hz, 2H) , 5.54 (m, 2H) , 3.24 (s, 18H) ; UV (¾0) 468 nm (e=18012). Ejemplo 19: Tetratiomolibda o, bis (ciclopropilmetiltrimetilamonio) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. IR (crrf1) 474; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.24 (d, .7=7.2 Hz, 4H) , 3.11 (s, 18H) , 1.16 (m, 2H) , 0.72-0.69 (m, 4H) , 0.42-0.38 (m, 4H) ; UV (¾0) 468 nm (e=14239) . Ejemplo 20: Tetratiomolibdato, bis (bencilfenildimetilamonio) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. IR (crrf1) 470; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.76-6.60 (m) , 5.00 (s) , 2.87 (s) ; UV (¾0) 468 nm (e=15606) . Ejemplo 21: Tetratiomolibdato, hexano-1, 6-bis (trimetilamonio) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. IR (era"1) 478; UV (DMSO) 468 nm (e=12666) . Ejemplo 22: Tetratiomolibdato, bis [ (2 -hidroxietil) trimetil amonio] Se agregó hidróxido colina (50% w/w en agua, 2.56 mi, 11.3 mmol) a una solución de tetrahidrato de molibdatos de amonio (1.0 g, 5.66 mmol de Mo) en 2.5 mi de agua desionizada. Se burbujeó un gas de sulfuro de hidrógeno a través de la solución durante 50 minutos a temperatura ambiente, durante cuyo tiempo el color de la solución cambió de café a rojo. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 min para purgar la mezcla de reacción de sulfuro de hidrógeno disuelto y el solvente se retiró bajo presión reducida. El sólido tojo se disolvió en agua desionizada (3 x 25 mi) y el solvente se retiró repetidamente bajo presión reducida para retirar el amoniaco disuelto. El producto crudo se disolvió en 20 mi de agua desionizada y se filtró. El producto se precipitó mediante la adición de isopropanol a la capa acuosa. Los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron con etanol (3x) y dietil éter (3x) para producir el compuesto crudo del título (2.218 g, 90%). La recristalización del agua desionizada e isopropanol, y el lavado con etanol (3x) y dietil éter (3x) produjo el compuesto del titulo (1.565 g, 62%) como cristales rojos tipo placa: ¾ MR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.23 (br t, J= 4.7 Hz, 2H) , 3.85 (br s, 4H) , 3.46-3.43 (m, 4H) , 3.14 (s, 18H) . Ejemplo 23: Tetratiomolibdato, bis [ (2-hidroxietil) trimetil amonio] Se burbujeó gas de sulfuro de hidrógeno a través de una solución de hidroxido colina (50% w/w en agua, 5.2 mi, 23 mmol) e hidroxido de amonio (30% w/w en agua, 8.2 mi, 70 mmol) en un matraz tarado a presión durante seis minutos. La cantidad de sulfuro de hidrógeno disuelta en la solución fue de 2.5 g. Tetrahidrato de molibdato de amonio (2.01 g, 11.4 mmol) disuelto en agua desionizada (2.5 mi) se agregó al envase de presión y los lados se lavaron con agua desionizada (0.5 mi) . La mezcla de reacción se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 45 minutos, durante cuyo tiempo se formaron cristales en la solución roja. La mezcla se transfirió a un matraz redondo y se agregó agua desionizada hasta disolver el sólido. El solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se tomó en agua desionizada, y se repitió la etapa de concentración. El residuo rojo resultante se recristalizó a partir de agua desionizada e isopropanol y las placas rojas se lavaron una vez con isopropanol, una vez con etanol, una vez con dietiléter, y se secaron en un desecador al vacío en presencia de un pentóxido de fósforo durante 23 horas para producir 3.05 g (62%) del compuesto del título. ¾ MR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.21 (t, J=4.6 Hz, 2H) , 3.87-3.79 (m, 4H) , 3.43 (t, J=4.6 Hz, 4H) , 3.13 (s, 18H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 67.1 (2C), 55.56 (2C) , 53.3 (6C) ; MS m/z (colina) + 104.2; UV (H20) 468 nm (e=12400). Análisis: Calculado para C10H28MoN2S4 : C, 27.77; H, 6.52; N, 6.48; S, 29.65. Encontrado: C, 27.76; H, 6.59; N, 6.85; S, 29.52. Ejemplo 24: Tetratiomolibdato, bis [ (2-hidroxietil) trimetil amonio] Se agregó agua desionizada a hidróxido colina (50% w/w en agua, 38.2 mi, 14.7 mmol) seguido por tetratiomolibdato de amonio (19.1 g, 7.35 mmol) y el matraz se sometió a turbulencia hasta que se disolvió el material sólido. La solución se colocó en un evaporador giratorio bajo vacío (ca. 5-10 torr) con el baño a 20 °C durante 110 minutos y el agua se reemplazó según fue necesario para mantener un volumen constante. La mezcla de reacción se filtró para retirar pequeñas cantidades de impurezas sólidas, y el producto se precipitó del filtrado con isopropanol (1 1) . El sólido se colectó mediante filtración, se lavó con isopropanol, etanol, y dietiléter y después se secó bajo alto vacío durante 21 horas para producir 28.32 g (89%) del producto deseado como un polvo naranja. El producto crudo se recristalizó del agua desionizada e isopropanol para producir placas rojas, que se lavaron una vez con isopropanol, una vez con etanol, una vez con dietiléter y se secaron en un desecador al vacío e presencia de pentóxido de fósforo durante 24 horas para producir 20.76 g (65%) del compuesto del título. ¾ N R (300 MHz, DMSO-d6) d 5.23 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.89-3.81 (m, 4H) , 3.44 (t, J=4.8 Hz, 4H) , 3.14 (s, 18H) . Análisis: Calculado para C1.0H28M0N2O2S4 : C, 27.77; H, 6.52; N, 6.48; S, 29.65. Encontrado: C, 27.91; H, 6.21; N, 6.26; S, 29.70. Ejemplo 25: Tetramolibdato, bis [ (2 -hidroxietil) trimetil amonio] En un matraz Erlenmeyer de 500 mi, se suspendió [NH ]2[MoS4] (100 g, 0.380 mol) en 200 mi de agua destilada. A la suspensión se agregó una solución al 45% por peso de hidróxido colina en metanol (250 mi) (corriereialmente disponible) . Al agregarse, se formó una gran cantidad de un precipitado rojo brillante. Bajo una corriente de nitrógeno la suspensión se calentó a 40 °C con agitación vigorosa, durante 4 horas, durante cuyo tiempo se precipitó un sólido rojo cristalino. La suspensión se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos y después se filtró. El producto se lavó con alcohol isopropílico hasta que los lavados fueron claros, después se lavó con dietiléter y finalmente se secó bajo vacío para dar 138 g de un producto altamente cristalino (rendimiento 83%) . Ejemplo 26: Determinación de la Estructura en Rayos X del Tetratiomolibdato Colina Los datos de difracción para un cristal rojo de (Colina) 2 oS4 se colectaron a 158 (2) K utilizando un difractómetro de área Siemens SMART (Siemens AG, Wittelsbacherplatz 2, D-80333, Munich, República Federal de Alemania) . Se obtuvo una malla P monoclínica con una celda: a= 18.6066(1), b=12.7061 (1) , c= 17.7621(2) y ß= 117.540(1) (Grupo espacial P2X/C) . La estructura de cristal se disolvió mediante métodos directos y muestra 2 [MoS4] y 4 cationes de colina en la unidad asimétrica. Después de la refinación de los menos cuadrados de todos los átomos no de hidrógeno en la célula de unidad y convergencia el factor final R fue 0.06. Las coordenadas celulares de los átomos en la célula de unidad son como sigue : Átomo x/ a y/b z/c Mol 0 .3502 0.7432 0.4307 Mo2 0 .1641 0.2579 0.0786 NI 0 .4724 0.6022 0.2250 N2 0. .3306 0.3142 0.4043 N3 -0 .0120 0.0317 -0.3170 N4 0 , .1920 0.8572 0.1184 SI 0 , .2450 0.8268 0.4246 S2 0 .4354 0.8566 0.4245 S3 0 .4096 0.6553 0.5492 S4 0 , .3114 0.6324 0.3236 S5 0 , .2769 0.1760 0.1066 S6 0 , .1167 0.1908 0.1604 S7 0 , .0768 0.2372 -0.0535 S8 0. .1883 0.4248 0.1079 01 0 , .6860 0.9215 0.6690 02 0 , .6133 0.6075 0.8536 03 0 .8951 0.3408 0.7335 04 0 .9355 0.3376 0.5362 Cl 0 , .7156 0.8812 0.6189 C2 0 , .6576 0.7959 0.5590 C3 0 , .6471 0.6801 0.6669 C4 0 , .7534 0.6488 0.6274 C5 0. .6139 0.6151 0.5265 C6 0 , .6288 0.5111 0.8973 C7 0. .6144 0.4157 0.8417 C8 o . .5016 0.4766 0.7046 C9 0 , .5221 0.2904 0.7373 CIO 0 , .4710 0.4023 0.8135 Cll 0. .9086 0.4169 0.7986 C12 0. .9240 0.5165 0.7797 C13 1. .0580 0.4580 0.7905 C14 1 , .0186 0.6375 0.7813 C15 1. .0496 0.5430 0.9103 C16 0. .9086 0.4815 0.5675 C17 0. .8505 0.4262 0.4598 C18 0. .7199 0.3849 0.3353 C19 0 , .8417 0.3763 0.3214 C20 0. .8182 0.2446 0.4035 Ejemplo 27: Datos de Estabilidad Química para Análogos Sal MW % restante después de 10 días Abierto a condiciones ambiente propano-l, 3-bis (trimetilamonio) 52 l-etil-3-metil-lH-imidazolio 75 Trimetilfenilamonio 85 Tetrapropi1amonio *82 Amonio *48 Acetilcolina 39 Colina 62 Trietilfenilamonio 76 Metiltrietilamonio 63 1, 1-dimetilpirrolidinio 70 butano-1, 4-bis (trimetilamonio) 40 1, 4-dimetilpiridinio 32 Trimetilbencilamonio 94 Etilenobis (trimetilamonio) 40 pentano-1, 5-bis (trimetilamonio) 86 *9 días; estudio diferente 7 días, 74-77% RH, RT bis (feniltrimetilamonio) 496.61 98 bis (viniltrimetilamonio 396.49 72 bis (ciclopropilmetiltrimetilamonio 452.60 86 bis (bencilfenildimetilamonio) 548.81 45 exano-1, 6-bis (trimetilamonio) 426.56 94 Ejemplo 28 : Datos Biológicos Comparando el Tetratiomolibdato con Tetratiomolibdato Colina In vivo en Carcinoma Pulmonar 3LL Le is; Crecimiento de Tumor Primario El modelo de tumor utilizado fue 3LL JF en ratones C57BL/6. Esta línea tumoral surgió espontáneamente en 1951 como carcinoma del pulmón en un ratón C57BL/6 (Cáncer Res. 15:39, 1955. Ver también Malave et al., J. Nati. Canc . Inst . 62:83-88 (1979). Se propagó por un pasaje en ratones C57BL/6 mediante inoculación subcutánea y se probó en ratones C57BL/6 x DBA/2 Fa semialogeneicos o en ratones C3H alogeneicos. Típicamente se utilizan seis animales por grupo para implante subcutáneo o diez para implante intramuscular. El tumor puede implantarse subcutáneamente como un fragmento de 2-4 mm, o intramuscular o intramuscular como un inoculo de células suspendidas de aproximadamente 0.5 x 106 células . El tratamiento comienza 24 horas después del implante o se retrasa hasta que puede palparse un tumor de tamaño especificado (comúnmente aproximadamente 100 mg) . El compuesto de prueba se administra diariamente durante 11-25 días. Se siguen los animales pesando, palpando y midiendo el tamaño del tumor. El peso típico de un tumor en receptores de control no tratados en el día 12 después de la inoculación subcutánea es de 500-2500 mg y el tiempo medio de supervivencia típico es de 18-28 días. Un compuesto de control positivo, por ejemplo ciclofosfamida a 170 mg/kg/inyección se da cada 6 días . Los resultados computados incluyen peso medio del animal, tamaño del tumor, peso del tumor y tiempo de supervivencia. Para la actividad terapéutica confirmada, la composición de prueba debe probarse en dos ensayos de dosis múltiple. Ratones C57/BL hembra se inocularon con 1 x 106 células de carcinoma pulmonar Lewis (3LL) a la mitad del lomo. El tratamiento con tetratiomolibdato y tiomolibdato de colina se inició el día después de la inoculación del tumor (50 mg/kg por sonda) . Se utilizó ciclofosfamida como control (170 mg/kg dada cada 6 días subcutáneamente comenzando en el día 3 después de la inoculación celular del tumor) .Los volúmenes del tumor y los pesos del animal se midieron 2x/semana y los animales se sacrificaron cuando el volumen de los tumores en el grupo de control alcanzaron un promedio de 2999 mm3. Se determinó proporción (T/C) de los volúmenes del tumor en el grupo tratado (T) al grupo de control (C) . Se obtuvieron sangrados cardiacos terminales y se analizaron por concentración celular en sangre roja (hematocrito, HCT) . *significativo **normal es 45% Ejemplo 29 : Tetratiomolibdato de Bis (colina) Inhibe la Proliferación de Células Endoteliales Tetratiomolibdato de bis (colina) inhibe la proliferación de HUVECs en una manera dependiente de la dosis como se ilustró en la Figura 1 y no parece ser citotóxico . Aunque no se agregó cobre exógeno, el ensayo se llevó a cabo en presencia de suero al 100%. El suero contiene proteínas que enlazan el cobre y el suero es de aproximadamente 1-2 mM con respecto al contenido de cobre. El cobre juega un papel en el enlace de bFGF a su receptor (Patstone et al., J. Biol. Chem. 1996, 271 (7) :3343-6) ; de acuerdo con esto, el tetratiomolibdato de bis (colina) también puede tener un impacto directo en el mecanismo de inducción de proliferación. La incubación de tetratiomolibdato de bis (colina) con HUVECs confluentes (en un T-75) durante 72 horas, y el conteo de las células directamente el final del ensayo indica que tetratiomolibdato de bis (colina) tiene poco o ningún efecto en las células endoteliales confluentes estables como puede verse en la Tabla 1. Efecto del tetratiomolibdato de bis (colina) en la viabilidad de HUVECs confluentes después de 72 horas de incubación a 37°C.
Tabla 1 número de número viable Condiciones células de células 1. control 390,000 335,000 2, control + 1 µ? ATN-224 400,000 460,000 3. control + 10µ? ATN-224 535,000 555,000 4. control + 50µ? ATN-224 487,500 475,000 Células Endoteliales Se incubaron células endoteliales con dosis variables de tetratiomolibdato de bis (colina) durante 72 horas (el curso de tiempo de un típico ensayo de proliferación) y se midió el nivel de caspasa-3 activada. Como puede verse de la Figura 2, la incubación con tetratiomolibdato de bis (colina) no conduce a niveles medibles de caspasa-3 activada en células endoteliales. Como control, incubamos la misma densidad de HUVECs con 10 µ de captotecina, un inductor conocido de la apoptosis. De acuerdo con esto, las HUVECs incubadas con tetratiomolibdato de bis (colina) exhiben niveles similares de caspasa-3 activada como células creciendo bajo condiciones proliferativas normales. Ejemplo 31: Tetratiomolibdato de Bis (colina) es Anti-Angiogénico en Un Ensayo de Obturador de Matrigel El ensayo de matrigel in vivo descrito en el Ejemplo 35 se utiliza rutinariamente para medir la angiogénesis . El tetratiomolibdato de bis (colina) , administrado oralmente mediante sonda, inhibe la angiogénesis inducida por bFGF en el ensayo de matrigel in vivo, como se ilustró en la Figura 3. Ejemplo 32: El Tetratiomolibdato de bis (colina) Sub-regula la Secreción de IL-8 de Células Endoteliales Confluentes Como se ilustró en la Figura 4 , el tetratiomolibdato de bis (colina) disminuye la cantidad de IL-8 secretado de las células endoteliales confluentes. IL-8, además de ser una citosina proangiogénica, es quimiotáctica para todos los tipos conocidos de células migratorias inmunes . Ejemplo 33: Tetratiomolibdato de bis (colina) Sub-regula la Expresión de IL-8 de Monocitos Activados Los monocitos no activados no expresan IL-8, pero la activación PMA de las células Thp-1 induce tanto a la transcripción como a la translación de IL-8. La Figura 5 ilustra que el tetratiomolibdato de bis (colina) es capaz de sub-regular la expresión/secreción de IL-8 medible de los monocitos activados . Ejemplo 34: Tetratiomolibdato de bis (colina) Ocasiona una Disminución en los Niveles en Plasma de KC Murino Los ratones no expresan el IL-8, pero expresan homólogos, tales como KC Murino. KC murino realmente tiene una más alta homología para el alfa GRO humano que el IL-8 humano, pero su receptor tiene alta homología para el receptor IL-8 humano. La expresión de KC murino se induce mediante alfa TNF. Se administro el tetratiomolibdato de bis (colina) ratones C57/B16 portadores de tumor (ratones portadores de tumor que tienen KC murino medible en su plasma) (50 mg/kg diariamente) por sonda. Se tomaron muestras de plasma de animales en el día 21 de la terapia y se ensayaron por KC murino. Los análisis estadísticos de estos datos indicaron que hubo diferencias significativas (p<0.1) entre los valores medios de KC murino de los dos grupos como se ilustró en la Figura 6. Ejemplo 35: Ensayo de Obturador de atrigel Este ensayo se lleva a cabo esencialmente como se describió por Passaniti et al., Lab. Invest . 67:519-528 (1992). Matrigel® enfriado en hielo (e.g., 500 µ?) (Collaborative Biomedical Products, Inc., Bedford, MA) se mezcla con heparina (e.g., 50 µ?/p??) , FGF-2 {e.g. , 400 ng/ml) y el compuesto que va a probarse . En algunos ensayos , puede sustituirse el bFGF con células tumorales como estímulo angiogénico. La mezcla de Matrigel® se inyecta subcutáneamente en ratones atímicos de 4-8 semanas de nacidos en sitios cercanos a la línea media abdominal, preferentemente 3 inyecciones por ratón. El Matrigel® inyectado forma un gel sólido palpable. Los sitios de inyección se seleccionan de tal modo que cada animal recibe un obturador de control positivo (tal como FGF-2 + heparina) , un obturador de control negativo {e.g., amortiguador + heparina) y un obturador que incluye el compuesto que va a tratarse por su efecto en la angiogénesis, e.g. , (FGF-2 + heparina + compuesto) . Todos los tratamientos se realizan preferentemente en triplicado. Los animales se sacrificaron mediante dislocación cervical a aproximadamente 7 días post inyección o en otro momento que pueda ser óptimo para observar la angiogénesis. La piel del ratón se retira junto con la línea media abdominal, y los obturadores de Matrigel® se recuperan y se éxploran inmediatamente a alta resolución. Los obturadores se dispersan entonces en agua y se incuban a 37°C durante la noche. Los niveles de hemoglobina se determinan utilizando solución de Drabkin (e.g. , obtenida de Sigma) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La cantidad de Hb en el obturador es una medición indirecta de la angiogénesis dado que revela la cantidad de sangre en la muestra. En adición, o alternativamente, los animales pueden inyectarse previo al sacrificio con 0.1 mi de amortiguador (preferentemente PBS) conteniendo un dextran de alto peso molecular al cual se conjuga como un fluoróforo. La cantidad de fluorescencia en el obturador dispersado, determinada fluorométricamente, sirve también como una medición de la angiogénesis en el obturador. También puede utilizarse el marcado con mAb anti-CD31 (CD31 es "molécula de adhesión a la célula endotelial de plaqueta") para confirmar la formación neovasal y la densidad microvasal en los obturadores. Finalmente, debe notarse que existen formas alternativas de implementar la presente invención. De acuerdo con esto, las presentes modalidades se considerarán como ilustrativas y no restrictivas, y la -invención no debe limitarse a los detalles dados en la presente, pero puede modificarse dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones anexas . Todas las publicaciones y patentes citadas en la presente se incorporan por referencia.

Claims (57)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula estructural
  2. (Q o un solvato o hidrato del mismo en donde: R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; R4 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o se encuentran ausentes cuando N es parte de un anillo aromático; opcionalmente, R1 y R2 tomados juntos son alquildiílo, alquildiílo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; opcionalmente, R5 y R6 tomados juntos son alquildiílo, alquildiílo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; opcionalmente, R1 y R2 tomados juntos, R2 y R3 tomados juntos y R2 y R4 tomados juntos son alquildiílo, alquildiílo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; opcionalmente, R5 y Rs tomados juntos, R6 y R7 tomados juntos y R6 y R8 tomados juntos son alquildiílo, alquildiílo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; opcionalmente, R3 y R7 tomados juntos son alquildiílo, alquildiílo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; y Y"2 es (MoS4)"2, (Mo2Si2)'2, (Mo2S9)"2, (Mo2S7)~2, (Mo2S8)-2, (MOaSu)"2, (Mo2Ss)-2 o (Mo2S13)"2, con la condición de que si Y es (M0S4)"2 y R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 son idénticos entonces cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 no es hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo. 2. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde Y es (M0S4) "2.
  3. 3. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde
  4. 4. El compuesto de la Reivindicación 3, en donde Y es (MoS4)~2. 5. El compuesto de cualquiera de las
  5. Reivindicaciones 1-4, en donde al menos uno de R1, R2, R3, y R4, no es alquilo.
  6. 6. El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en donde al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 no es alquilo.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2, y R4, son hidrógeno, alcanilo o alcanilo sustituido.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2, y R4, son hidrógeno, metilo o etilo.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, y R2, son alcanilo,
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, y R2, son metilo o etilo,
  11. 11. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1 es alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, y R2 tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido.
  13. 13. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, y R2 tomados juntos son alquileno o heteroalquileno.
  14. 14. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4,- en donde R1 y R2 tomados juntos R2 y R3 tomados juntos, y R2 y R4 tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido.
  15. 15. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1 y R2 tomados juntos, R2 y R3 tomados juntos, y R2, y R4 tomados juntos son alquileno.
  16. 16. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R^ 2) (R3) (R)N tiene la estructura :
  17. 17. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde, R3 y R7 tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido. 18. El compuesto de cualquiera de las
  18. Reivindicaciones 1-4, en donde R3, y R7 tomados juntos son alquileno o heteroalquileno.
  19. 19. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2 y R4 son hidrógeno, alcanilo, o alcanilo sustituido y R3 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o R3, y R7 tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido.
  20. 20. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2 y R4 son metilo o etilo y R3 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o R3, y R7 tomados juntos son alquileno o heteroalquileno.
  21. 21. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2 y R4 son metilo o etilo y R3 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo.
  22. 22. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1(R2) (R3) (R4)N tiene la estructura:
  23. 23. El compuesto de cualquiera de Reivindicaciones 1-4, en donde R1 (R2) (R3) (R)N tiene estructura :
  24. 24. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1 (R2) (R3) (R4) tiene la estructura :
  25. 25. El compuesto de cualquiera de Reivindicaciones 1-4, en donde R1 (R2) (R3) (R4) tiene estructura :
  26. 26. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2 y R4 son metilo o etilo y R3 y R7 tomados juntos son alquileno o heteroalquileno .
  27. 27. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1(R2) (R3) (R4)N tiene la estructura :
  28. 28. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es alquilo sustituido, cicloalquilo o heteroarilo sustituido o R3, y R7 tomados juntos son alquileno.
  29. 29. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, y R2 son alcanilo y R3 y R4 son hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo o alquileno.
  30. 30. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, y R2 son metilo o etilo y R3 y R4 son hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo o alquileno.
  31. 31. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1 (R2) (R3) (R4) N tiene la estructura : en donde R9 es una mezcla de grupos alcanilo de cadena recta que tiene al menos ocho átomos de carbono y no más de dieciocho átomos de carbono.
  32. 32. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es alquilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o alquileno .
  33. 33. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R^R2) (R3) (R)N tiene la estructura :
  34. 34. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R1 y R2 tomados juntos son alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido, R3 es alquilo o alquilo sustituido y R4 es hidrógeno o se encuentra ausente.
  35. 35. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde R^ 2) (R3)N o R1 (R2) (R3) (R4)N tiene la estructura
  36. 36. üna composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 y un diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  37. 37. Un método para tratar o prevenir el cáncer en un paciente que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4.
  38. 38. Un método para tratar o prevenir el cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la Reivindicación 36.
  39. 39. El método de la Reivindicación 37 que comprende además administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente anti-cáncer o una composición farmacéutica que comprende el otro agente anti-cáncer y un diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  40. 40. El método de la Reivindicación 38 que comprende además administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente anti-cáncer o una composición farmacéutica que comprende el otro agente anti-cáncer y un diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  41. 41. El método de la Reivindicación 37 que comprende además administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de zinc o una composición farmacéutica de zinc.
  42. 42. El método de la Reivindicación 38 que comprende además administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de zinc o una composición farmacéutica que comprende zinc y un diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable .
  43. 43. El método de la Reivindicación 37, en donde el cáncer es cáncer de seno, cáncer renal, cáncer cerebral, cáncer de colon, cáncer de próstata, condrosarcoma o angiosarcoma .
  44. 44. Un método para tratar o prevenir la degeneración macular de tipo húmedo o la artritis reumatoide en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4.
  45. 45. Un método para tratar o prevenir la degeneración macular de tipo húmedo o la artritis reumatoide en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la Reivindicación 36.
  46. 46. Un método para tratar o prevenir la vascularización aberrante en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4.
  47. 47. Un método para tratar o prevenir la vascularización aberrante en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la Reivindicación 36.
  48. 48. Un método para tratar o prevenir los niveles excesivos de cobre en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4.
  49. 49. Un método para tratar o prevenir los niveles excesivos de cobre en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la Reivindicación 36.
  50. 50. Un método para tratar o prevenir la obesidad en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4.
  51. 51. Un método para tratar o prevenir la obesidad en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la Reivindicación 36.
  52. 52. El método de la Reivindicación 50 que comprende además administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente anti-obesidad o una composición farmacéutica que comprende el otro agente anti-obesidad y un diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  53. 53. El método de la Reivindicación 51 que comprende además administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente anti-obesidad o una composición farmacéutica que comprende el otro agente anti-obesidad y un diluyente, excipiente o a'dyuvante farmacéuticamente aceptable.
  54. 54. Un método para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4.
  55. 55. Un método para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa en un paciente que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la Reivindicación 36.
  56. 56. El método de la Reivindicación 54, en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de prión.
  57. 57. El método de la Reivindicación 55, en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de prión. RESUMEN La presente invención proporciona nuevos derivados de tiomolibdato, métodos para elaborar nuevos derivados de tiomolibdato, composiciones farmacéuticas de nuevos derivados de tiomolibdato, métodos para utilizar nuevos derivados de tiomolibdato para tratar enfermedades asociadas con la vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación NF- ? y métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas de los derivados de tiomolibdato para tratar enfermedades asociadas con la vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación NF-KB. 1/ 6 Efecto de bis(colina) tetratiomolibdato sobre la proliferación celular endotelial teiratiomolibdato Compuesto (µ ) Figura 1
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