MXPA05000663A

MXPA05000663A - Derivados novedosos de piridiletanol (feniletil) aminas como inhibidores de la biosintesis de colesterol, proceso para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: MXPA05000663A
Application number: MXPA05000663A
Authority: MX
Inventors: Darko Kocjan
Original assignee: Lek Pharmaceuticals
Priority date: 2002-07-17
Filing date: 2003-07-09
Publication date: 2005-09-20
Also published as: ECSP055546A; WO2004007456A1; RU2005104420A; NZ537635A; NO330010B1; JP4567448B2; AU2003248614A1; CA2493004A1; KR100645412B1; US7560474B2; PL373429A1; EP1546105A1; JP2005538081A; IL166191A0; CN1297540C; NO20050833L; US20050256172A1; AU2003248614B2; CN1668594A; KR20050026480A

Abstract

Se describen los derivados novedosos de piridil- etanol-(feniletil)-aminas de la formula 1: en donde: n es un entero de 1 a 4, R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxilo inferior de 1 a 6 atomos de carbono, R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior de 1 a 6 atomos de carbono recto o ramificado, X es hidrogeno, fluor, cloro, bromo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, 3,4-di-Cl-2,4-di-Cl o un grupo alcoxilo inferior de 1 a 6 atomos de carbono, los enantiomeros, diaestereoisomeros, o racematos de los mismos, o las sales de adicion de acido fisiologica-mente aceptables de los mismos, que son los ligandos de los receptores sigma para inhibir la biosintesis de colesterol, y por lo tanto, son apropiados para el tratamiento de hipercolesterolemia a hiperlipemia en seres humanos. Se observo la mayor disminucion de colesterol mediante el 1-(3-piridil)2-(N-(2-(3,4-diclorofenil)etil-N- propilamino)-etanol en la forma de la sal de dibromhidrato (firma BK-35.2HBr).

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE PIRIDILETANOL (FENILETIL)AMINAS COMO INHIBIDORES DE LA BIOSINTESIS DE COLESTEROL, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN, Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Campo de la Invención La presente invención pertenece al área de las sustancias activas a partir del grupo de compuestos heterociclicos , y a la industria farmacéutica, y se refiere a los derivados novedosos de piridiletanol- (feniletil) -amina, a los procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso para inhibir la biosintesis de colesterol . Los derivados novedosos de piridiletanol- (feniletil) -amina de acuerdo con la invención, son los receptores de los ligandos sigma, los inhibidores de la biosintesis de colesterol al nivel de la ?7 , 8-isomerasa de esterol, y son adecuados para el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipemia en los seres humanos. Problema Técnico Existe una necesidad constante de nuevas sustancias activas que inhiban la biosintesis de colesterol, de agentes anti-hipercolesterolémicos y anti-hiperlipémicos efectivos que proporcionen una acción más dirigida en la terapia y con menos efectos secundarios en comparación con las sustancias activas conocidas en la técnica anterior.

Técnica Anterior Debido a que el alto nivel de colesterol en sangre es un factor de riesgo reconocido en la presentación de ateroesclerosis , numerosas investigaciones han tenido como objetivo buscar un fármaco que provoque niveles reducidos de colesterol en sangre en los mamíferos, y, por lo tanto, sería altamente efectivo en el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipemía . Se ha establecido que uno de los modos de tratamiento es la reducción de la biosíntesis de colesterol mediante inhibidores de la biosíntesis de colesterol. Se conocen varios inhibidores de la biosíntesis de colesterol al nivel de la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-reductasa (HMG-CoA-reductasa ) , como se da a conocer, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 4,231, 938 (lovastatina) , en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,444,784 (simvastatina) , en la Patente de los Estados Unidos No. 4,346,227 (pravastatina-sodio) , o en la Patente de los Estados Unidos No. 5,273,995 (atorvastatina) , que ya se utilizan en la terapia y son las preparaciones comerciales conocidas Mevacor®, Sinvacor®, Lipitor®. Estos inhibidores de H G-CoA-reductasa, también conocidos por el nombre común de estatina, reducen de una manera significativa los niveles de colesterol en sangre. Los derivados de piridin-etanolamina que son útiles en el tratamiento de obesidad y/o diabetes, en especial en los individuos adultos obesos, se conocen de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,800,206. Se sabe que los ligandos sigma se enlazan con los receptores Sigma que son homólogos estructurales de la ?7,8-isomerasa de esterol (F. F. Moebius y colaboradores, Brit. J. Pharmacol. (1997), 121, 1-6), y pertenecen a las últimas porciones de la biosintesis de colesterol . Sin embargo, no existen substancias activas o fármacos conocidos en la medicina actual que inhiban la biosintesis de colesterol al nivel de la ?7, 8-isomerasa de esterol.

Descripción de la Solución del Problema, Incluyendo Ejemplos El objetivo de la presente invención es encontrar nuevas sustancias activas que disminuyan de una manera significativa el nivel de colesterol en sangre en los mamíferos, mediante la inhibición de la biosintesis de colesterol en las últimas porciones de su senda de biosintesis, es decir, al nivel de la ?7 , 8-isomerasa de esterol, que por lo tanto, tengan una acción inhibidora más selectiva que la acción de las estatinas conocidas que inhiben la HMG-CoA-reductasa en la primera porción de la senda de biosintesis de colesterol. El uso de los compuestos novedosos de esta invención permitiría tener una acción terapéutica más dirigida con menos efectos secundarios en comparación con las sustancias activas ya aprobadas en la terapia. Este problema ha sido resuelto por la presente invención, que se refiere a novedosos derivados de piridiletanol- (feniletil) -amina, a los procesos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipemia . Las nuevas piridiletanol- (feniletil) -aminas de esta invención son compuestos de la fórmula general I: en donde : n es un entero de 1 a 4, Ri es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado, X es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, 3 , 4-di-Cl-2 , 4-di-Cl ó un grupo alcoxilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, asi como las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los mismos. El término "grupo alquilo inferior" denota un grupo alquilo inferior de cadena recta o ramificada con 1 a 6, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , tal como un grupo metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, e isobutilo. El término "grupo alcoxilo inferior" denota un grupo alcoxilo con 1 a 6, de preferencia con 1 a 4 átomos de carbono (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono) , tal como un grupo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, e isobutoxilo. Los compuestos de la fórmula I forman sales con ácidos, y estas sales también son parte de la invención. Los ejemplos de estas son las sales con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido bencensulfónico, y otros. Los nuevos compuestos de esta invención contienen cuando menos un átomo de carbono asimétrico, y, por consiguiente, pueden existir como enantiómeros ópticamente activos, como diaestereómeros , o como racematos. Los compuestos de la fórmula I en donde n = 2, y en donde ¾. es hidroxilo, ? es un grupo metilo ó propilo normal, y X es un átomo de hidrógeno o dos átomos de cloro en las posiciones 3 y 4 del núcleo de fenilo, son los derivados novedosos de piridiletanol- (feniletil) -amina, y son los compuestos preferidos de acuerdo con la invención. De los compuestos mencionados anteriormente, los compuestos preferidos son: 1- (3-piridil) -2- (N- (2-feniletil) -N-propilamino) etanol y una sal de dibromhidrato de la fórmula II del mismo (firma BK-31 en las descripciones y en las figuras) : 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3, 4-diclorofenil) etil) -N-metilamino ) -etanol y una sal de dibromhidrato de la fórmula III del mismo (firma BK-33 en las descripciones y en las figuras) : 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3, -diclorofenil) etil) -N-propilamino) -etanol y una sal de dibromhidrato de la fórmula IV del mismo (firma BK-35 en las descripciones y en las figuras) : y 1- (4-piridil) -2- (N- (2- (3, -diclorofenil ) etil ) -N-metil-amino) -etanol y una sal de dibromhidrato de la fórmula V del mismo (firma BK-38 en las descripciones y en las figuras) : De los compuestos anteriormente mencionados de esta invención, el compuesto especialmente preferido es l-(3-piridil) -2- (N- (2- (3, 4-diclorofenil ) etil) -N-propilamino) etanol y una sal de dibromhidrato (BK-35.2HBr) del mismo como un inhibidor de la biosintesis de colesterol, y por lo tanto, es apropiado para el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipemia . Los compuestos de esta invención se pueden preparar de dos maneras diferentes que se muestran en el siguiente esquema como variante (a) y variante (b) : Variante (a) : Alquilar aminas secundarias de la fórmula VI: NHR2CH2CH2Z VI en donde R2 es como se define anteriormente, y Z es un grupo : en donde X es como se define anteriormente, con piridiloxirano- (óxido de piridil-etileno) de la fórmula VII : a la piridiletanol- (feniletil) -amina del titulo deseadas d la fórmula I, y si se desea, convertirlas en las sales d adición de ácido fisiológicamente aceptables de las mismas. Las aminas secundarias de la fórmula VI se puede preparar mediante la alquilación de las aminas primarias d la fórmula XII: H2N-CH2CH2Z XII con yoduros de alquilo de la fórmula XIII: R2J XIII de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: H2N-CH2CH2Z + R2J > HNR2-CH2CH2Z en donde los sustituyentes R2 y Z son como se definen anteriormente . Las aminas primarias de la fórmula XII y los yoduros de alquilo de la fórmula XIII son productos químicos conocidos y comercialmente disponibles. El piridiloxirano-2 , 3-, ó 4-sustituido de la fórmula VII, en el proceso de alquilar las aminas secundarias de la fórmula VI, se prepara in situ mediante transformación en el bromhidrato de bromo-acetilpirina 2-, 3-, ó 4-sustituida con hidruros de metales en complejos, tales como borohidruro de sodio en un solvente inerte, tal como alcanol alifático inferior, por ejemplo etanol, aproximadamente a la temperatura ambiente . El bromhidrato de bromo-acetilpiridina 2-, 3-, ó 4-sustituida se prepara mediante transformación de la acetilpiridina 2-, 3-, ó 4-sustituida original, que es un producto químico conocido y comercialmente disponible para la bromación con bromo y ácido bromhídrico . El paso de alquilación de las aminas secundarias de la fórmula VI con piridiloxirano de la fórmula VII, se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en un solvente inerte tal como alcanol alifático inferior, por ejemplo etanol. Las piridiletanol- (feniletil) -aminas crudas de la fórmula I formadas se aislan y se purifican mediante procedimientos comunes conocidos en técnica, de preferencia mediante cromatografía en columna. Variante (b) : Alquilar las aminas primarias de la fórmula VIII: R2NH2 en donde í¾ es como se define anteriormente, con piridiloxirano de la fórmula VII: hasta los compuestos intermediarios de la fórmula IX: en donde ?½ es como se define anteriormente, y condensar con los derivados del ácido fenilacético de la fórmula X: HOOCCH2Z X en donde Z es como se define anteriormente, hasta los nuevos compuestos intermediarios de la fórmula XI : en donde los sustituyentes í¾ y Z son como se definen anteriormente, y reducirlos hasta las piridiletanol- ( feniletil ) -aminas del titulo deseadas de la fórmula I, y si se desea, convertirlas en las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de las mismas.

Las aminas alifáticas primarias de la fórmula VIII, tales como metilamina o n-propilamina, son productos químicos conocidos y comercialmente disponibles que se alquilan con piridiloxirano de la fórmula VII en un solvente inerte, tal como alcanol alifático inferior, por ejemplo etanol, hasta los compuestos intermediarios de la fórmula IX. Estos compuestos intermediarios se condensan con los derivados del ácido fenilacético de la fórmula X, en donde el sustituyente Z es como se define anteriormente, en un solvente inerte y aproximadamente a la temperatura ambiente. Se pueden utilizar los agentes de condensación conocidos en la técnica, como un agente de condensación, tales como diciclohexilcarbodi-imida (DCC) , como un solvente inerte, por ejemplo, cloruro de metileno (diclorometano) . En el paso final de la síntesis, un grupo carbonilo en los compuestos intermediarios XI novedosos, se reduce hasta un grupo alcohol. La reacción se lleva a cabo con agentes reductores convencionales, de preferencia con aquéllos adecuados para la reducción del grupo carbonilo hasta el grupo -R2HN-CO- . Es especialmente adecuado un hidruro de metal complejo, tal como LiAlH4 en un solvente inerte, de preferencia en éter, tal como tetrahidrofurano (THF) , dietil-éter, dioxano, y similares. Las piridiletanol-(feniletil) -aminas del titulo deseadas de la fórmula I formadas se aislan y se purifican de una manera convencional, de preferencia mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, y luego, si se desea, se convierten en las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de las mismas.

Los procesos para la preparación de los derivados novedosos de piridiletanol- (feniletil) -amina de la fórmula I de acuerdo con las variantes (a) y (b) se muestran en la Figura 5. La síntesis de los derivados novedosos de piridiletanol- (feniletil) -aminas de la fórmula I, en donde ¾ es un átomo de hidrógeno, se puede llevar a cabo de tal manera que los compuestos novedosos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en donde Ri es un grupo hidroxilo, se acetilen primero de una manera convencional, por ejemplo, con acetanhidruro, y luego el compuesto O-acetilo formado se hidrogena catalíticamente mediante métodos comunes, tales como, con paladio sobre un portador, por ejemplo, sulfato de bario, de acuerdo con la siguiente variante c) : acetanhidruro CHCH2NR2CH2CH2Z CHCH2NR2CH2CH2Z OH OCOCH3 H2 Pd/BaS04 Mediante la otra variante , se pueden preparar los derivaos novedosos de piridiletanol- (feniletil) -amina de la fórmula I, en donde ¾ representa un átomo de hidrógeno, de acuerdo con la siguiente variante d) : SOCI2 CHCI3 H2 CH2CH2Z [ ¾CH2CH2 HCH2CH2Z El ácido piridil-acético 2-, 3-, ó 4-sustituido original se esterifica de una manera convencional conocida en la técnica anterior, por ejemplo, mediante su transformación en el etil-éster de ácido piridilacético del mismo, que luego se reduce con reductores convencionales, de preferencia con aquéllos para la reducción del grupo éster hasta un grupo alcohol. Es particularmente adecuado un hidruro de metal en complejo, tal como hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) en un solvente inerte, de preferencia en éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, y similares. Mediante este procedimiento, el piridil-etanol 2-, 3-, ó 4-sustituido producido se transforma en cloruro de piridil-etileno 2-, 3-, ó 4-sustituido con agentes clorantes comunes, tales como cloruro de tionilo en un solvente inerte, tal como cloroformo. El cloruro de piridil-etileno sustituido producido se utiliza para alquilar las aminas primarias de la fórmula VI con el fin de producir los derivados del titulo de piridiletanol- ( feniletil) -aminas de la fórmula I, en donde Ri representa un átomo de hidrógeno. De conformidad con la meta de la invención, se evaluó el efecto de los derivados novedosos de piridiletanol- (feniletil) -amina como ligandos de receptores sigma sobre la inhibición de la biosintesis de colesterol . Se empleó un método ex vivo de la marcación metabólica de los hepatocitos humanos inmortales. Se agregó el precursor temprano radioactivamente marcado de acetato de colesterol [3H] a las células con o sin la adición de ligandos sigma. Se llevaron a cabo dos experimentos independientes de la marcación metabólica y el análisis de esterol. Los resultados de ambos análisis son reproducibles y muestran que las sustancias probadas disminuyen de una manera significativa la síntesis del colesterol. De los ligandos novedosos de receptores sigma de esta invención, el más alto potencial para inhibir la biosintesis de biosíntesis de colesterol es exhibido por la sustancia de 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3, 4-diclorofenil) etil) -N-propilamino) etanol , en la forma de una sal de dibromhidrato (firma BK35.2HBr) . Recientemente, se ha establecido que los ligandos sigma se enlazan a los receptores sigma que son homólogos estructurales de la ?8 , 7-isomerasa de esterol, debido a que pertenecen a la misma familia genética. La ?8 , 7-isomerasa de esterol contribuye a la porción tardía de la biosíntesis de colesterol, como es evidente en la Figura 1. La Figura 1 muestra que los sustratos más comúnmente utilizados son ?8-colesterol y zimosterol que difieren en la saturación de la cadena lateral en la posición ?24,25. La Figura 2 representa la biosíntesis de colesterol con los sitios de acción de los inhibidores de la biosíntesis de colesterol marcados. El efecto de las piridiletanol- (feniletil ) -aminas novedosas como ligandos sigma de acuerdo con la invención, es más selectivo que el efecto de las cistatinas utilizadas en la terapia, tales como lovastatina o pravastatina, que inhiben la HMG-CoA-reductasa que pertenece a la primera porción de la biosintesis de colesterol . Con las piridiletanol- (feniletil) -aminas novedosas de esta invención, se proporciona una acción más selectiva con menos efectos secundarios, debido a la inhibición de la biosintesis de colesterol en los últimos pasos de la senda de biosintesis. En consecuencia, estas sustancias son particularmente útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipemia . Estos efectos de las piridiletanol- (feniletil) -aminas novedosas fueron verdaderamente inesperados, debido a que la práctica médica y la terapia carecen de sustancias que reduzcan el nivel de colesterol dirigiendo las enzimas en los últimos pasos de la biosintesis de colesterol. La aplicación de las piridiletanol- (feniletil) -aminas novedosas de la fórmula I de esta invención disminuyen notoriamente los niveles de colesterol en sangre patológicamente incrementados en los pacientes tratados. La dosificación y la frecuencia de aplicación dependen de las características de un fármaco individual, de su biodisponibilidad y sus características farmacocinéticas , y de la condición del paciente .

Las preparaciones farmacéuticas contienen la sustancia activa junto con el soporte orgánico o inorgánico fisiológicamente compatible, tal como agua, lactosa, almidón y sus derivados, estearato de magnesio, talco, aceites de plantas, y similares. Las preparaciones farmacéuticas de preferencia se administran oralmente, tal como en la forma de tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, soluciones, jarabes, suspensiones, elixires, y similares. La administración también se puede llevar a cabo parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones, suspensiones, o emulsiones estériles. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden incluir ingredientes tales como conservadores, estabilizantes, emulsionantes, sustancias reguladoras del pH, y otros aditivos . La presente invención se ilustra, pero de ninguna manera está limitada, mediante los siguientes ejemplos: EJEMPLO 1 1- (3-piridil) -2- (N- (2-feniletil) -N-propilamino) etanol (B 31) Preparación de los compuestos de partida: N-propil- (ß-feniletil) amina 1.2 mililitros (9.5 milimoles) de feniletilamina, 0.93 (9.5 milimoles) de yoduro de propilo normal, 5 mililitros de trietil-amina, y 5 mililitros de THF (tetrahidrofurano) , se colocaron en un matraz, y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante 3.5 horas, y luego se enfrió. Se filtró la sal formada, se evaporó la solución, y se purificó el compuesto deseado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil : CHCI3 : CH3OH = 10:3) . Esto produce 0.62 gramos (40 por ciento) de la ?-?G???-(ß-feniletil ) amina en la forma de un aceite (peso molecular: 163.264, fórmula: C H17N) . Bromhidrato de 3-bromoacetilpiridina A 10 gramos (82.5 milimoles) de 3-acetilpiridina, se les agregaron 30 mililitros de ácido bromhídrico al 48 por ciento. La mezcla de reacción se calentó a 70°C, y se agregaron por goteo 4.2 mililitros de bromo con agitación. Después de terminarse la adición de bromo, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 15 minutos a la misma temperatura, y se enfrió sobre hielo. Se filtró el compuesto cristalino formado, y se lavó completamente con acetona. Esto produce 21 gramos (90 por ciento) del bromhidrato de 3-bromoacetil-piridina, punto de fusión de 195-200°C. Preparación del 1- (3-piridil) -2- (N- (2-feniletil) -N-propil-amino) etanol del título : A 1.01 gramos (3.6 milimoles) de bromhidrato de 3-bromoacetilpiridina, se les agregaron 20 mililitros de etanol absoluto y 0.5 gramos (13.2 milimoles) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas, se filtró, y al filtrado que contenia 3-piridiloxirano se le agregaron 0.96 gramos (5.9 milimoles) de N-propil- ( ß-fenil-etil) -amina. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante 4 horas, y se evaporó hasta obtener un residuo seco, y a éste se le agregaron 20 mililitros de cloroformo. Se filtró la porción sólida, se evaporó el filtrado, y se purificó el residuo de aceite formado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil: CHCl3:CH3OH = 10:3) . Esto produce 0.56 gramos (55 por ciento) del compuesto del título en la forma de la base oleosa. Se disolvieron 0.56 gramos (2 milimoles) de una base oleosa purificada de 1- ( 3-piridil ) -2- (N- (2-fenil-etil ) -N-propilamino) etanol en 5 mililitros de acetona. La solución resultante se enfrió sobre hielo, y con agitación, se agregaron 2.5 mililitros de una solución etanólica de ácido bromhídrico (0.35 gramos (4.3 milimoles de HBr) ) . Al precipitado formado se le agregaron 3 mililitros de dietil-éter. Después de agitar durante 2 horas sobre hielo, se filtró el producto cristalino, y se lavó con dietil-éter. Esto produce 0.7 gramos (80 por ciento) del dibromhidrato de 1- (3-piridil) -2- (N- ( 2-feniletil ) -N-propilamino) etanol, punto de fusión 113-120°C (peso molecular: 446.238, fórmula: Ci8H24N20.2HBr) .

Espectro de 1H-RMN, D20, ppm de acuerdo con DSS (Oppm): 8.89, 8.80 (2H) , 8.65, 8.57 (1H), 8.10 (1H), 7.38 (5H) , 5.47 (1H) , 3.7-3.1 (8H), 1.80 (2H) , 0.97 (3H) . El espectro IR (infra-rojo) (disco de KBr) se muestra en la Figura 6. EJEMPLO 2 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3 , 4-diclorofenil) etil) -N-metil-amino) -etanol (BK33) Preparación de 1- (3-piridil) -2-metilaminoetanol A 1.01 gramos (3.6 milimoles) de bromhidrato de 3-bromo-acetil-piridina, preparado como se describe en el Ejemplo 1, se les agregaron 20 mililitros de etanol absoluto y 0.5 gramos (13.2 milimoles) de borohidruro de sodio; la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas, y se filtró. Al filtrado que contenia 3-piridiloxirano se le agregaron 1.3 mililitros de una solución etanólica al 33 por ciento de metilamina, y se calentó a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante 5 horas. Luego la mezcla de reacción se evaporó hasta obtener un residuo seco, y a éste se le agregaron 20 mililitros de cloroformo. Se filtró la porción sólida, se evaporó el filtrado, y se purificó el residuo de aceite formado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil : CHCI3 : CH3OH = 10.3). Esto produce 0.33 gramos (60 por ciento) del compuesto del título en la forma de la base oleosa (peso molecular: 152.196, fórmula: C8Hi2N20) . Preparación de 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3 , 4-diclorofenil) -acetil-N-metilamino) -etanol ? un matraz conteniendo 542 miligramos (2.6 milimoles) de DCC (diciclohexilcarbodi-imida) se le agregaron 2 mililitros de cloruro de metileno, y se agregó por goteo una solución de 538 miligramos (2.6 milimoles) de ácido 3,4-diclorofenil-acético en 3 mililitros de cloruro de metileno con agitación, dando como resultado la formación de un precipitado. Después de agitar durante 5 minutos, se agregaron 400 miligramos (2.6 milimoles) de 1- ( 3-piridil-2-metil-amino-etanol a la mezcla de reacción, y se agitaron adicionalmente durante 1 hora a 20°C. El precipitado formado se filtró, y la solución se evaporó. El filtrado evaporado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil: CHC13 : CH3OH=10 : 0.5 ) . Esto produce 715 miligramos (80 por ciento) de 1- ( 3-piridil ) -2- (N- (2- (3 , 4-diclorofenil) acetil-N-metilamino) etanol (peso molecular: 339.224, fórmula: ¾5?16?202(:?2) . Preparación del 1- (3-piridil) -2- (N) - (2- (3 , 4-diclorofenil) -etil-N-metilamino) etanol del titulo (BK-33) Se colocaron 0.53 gramos (13.9 milimoles) de hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) en un matraz, se agregaron 6 mililitros de tetrahidrofurano anhidro (THF) , y la mezcla se enfrió sobre hielo. A la mezcla de reacción, se le agregó por goteo con agitación una solución de 1.1 gramos (3.2 milimoles) de 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3, 4-diclorofenil ) -acetil ) -N-etilamino) -etanol en 10 mililitros de tetrahidrofurano anhidro (THF) . Después de terminarse la adición, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora a 20°C, se enfrió sobre hielo, y con agitación vigorosa, se agregaron por pasos 6.5 mililitros de NaOH al 15 por ciento, y luego 16 mililitros de cloruro de metilcno (CH2CI2) - La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó sobre un evaporador giratorio, dando como resultado la formación de un residuo oleoso, el cual entonces se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil: CH3OH : acetato de etilo = 10:2) . Esto produce 0.63 gramos (60 por ciento) del compuesto del título en la forma de una base oleosa. 0.60 gramos (1.84 milimoles) de una base oleosa purificada, se disolvieron en 3.5 mililitros de acetona. La solución se enfrió sobre hielo, y con agitación, se agregaron 2.4 mililitros de una solución etanólica de ácido bromhídrico (0.328 gramos de HBr; 4.1 milimoles). Al residuo formado, se le agregaron 2 mililitros de dietil-éter. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 horas sobre hielo, el producto cristalino formado se filtró y se lavó con dietil-éter. Esto produce 0.72 gramos (80 por ciento) del dibromhidrato de 1- ( 3-piridil ) -2- (N- ( 2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) - etil) - -metilamino) -etanol, punto de fusión 157-161°C (peso molecular: 487.074, fórmula: C17Hi8N2OCl2.2HBr ) . Espectro de 1H-RM : D20, ppm de acuerdo con DSS (Oppm) : 8.90 (1H), 8.78 (1H), 8.64 (1H) , 8.10 (1H), 7.50 (2H) , 7.24 (1H) , 5.50 (1H), 3.52 (4H), 3.08 (5H) . El espectro IR (disco de KBr) se muestra en la Figura 9. EJEMPLO 3 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3 , 4-diclorofenil) etil) -N-propilamino) -etanol (B -35) Preparación de 1- (3-piridil) -2-propilamino-etanol A 1.01 gramos (3.6 milimoles) de bromhidrato de 3-bromoacetilpiridina, preparado como se describe en el Ejemplo 1, se les agregaron 20 mililitros de etanol absoluto y 0.5 gramos (13.2 milimoles) de borohidruro de sodio (NaBH4) . La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas, y se filtró. Al filtrado que contenia 3-piridiloxirano, se le agregaron 0.7 mililitros (8.5 milimoles) de n-propilamina, y se calentó a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante 5 horas . Luego la mezcla de reacción se evaporó hasta obtener un residuo seco, y a éste, se le agregaron 20 mililitros de cloroformo; la porción sólida se filtró, el filtrado se evaporó, y el residuo oleoso formado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil: CHC13 : acetato de etilo = 10:2) . Esto produce 0.33 gramos (50 por ciento) de l-(3-piridil ) -2-propilaminoetanol en la forma de la base oleosa (peso molecular: 180.25, fórmula: CioHi6N20) . Preparación de 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3 , 4-dicloro-fenil) -acetil) -N-propilamino) etanol A un matraz conteniendo 630 miligramos (3.1 milimoles) de DCC (diciclohexilcarbodi-imida) , se le agregaron 3 mililitros de cloruro de metileno, y con agitación, se agregó por goteo una solución de 625 miligramos (3.1 milimoles) de ácido 3 , 4-diclorofenil-acético en 5 mililitros de cloruro de metileno, dando como resultado la formación de un precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, y a ésta se le agregaron 550 miligramos (3.05 milimoles) de 1- (3-piridil) -2-metilaminoetanol en 6 mililitros de cloruro de metileno, y se agitó adicionalmente durante 1 hora a 20°C. El precipitado formado se filtró, y la solución resultante se evaporó. El filtrado evaporado se filtró mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil: CHC13:CH30H = 10:0.5). Esto produce 0.56 gramos (50 por ciento) del 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3, -diclorofenil) acetil) -N-propilamino) etanol en la forma de un aceite (peso molecular: 367.278, fórmula: C18H20N2O2CI2) . Preparación del 1- (3-piridil) -2- [N- (2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil) -N-propil-amino] -etanol (BK-35) 0.43 gramos (11.3 milimoles) de hidruro de litio y aluminio (LÍAIH4) se colocaron en un matraz; se agregaron 6 mililitros e tetrahidrofurano anhidro (THF) , y la mezcla se enfrió sobre hielo. ? la mezcla de reacción se le agregó por goteo, con agitación, una solución de 1 gramo (2.7 milimoles) de 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3, 4-diclorofenil) -acetil) -N-propil-amino) -etanol en 10 mililitros de tetrahidrofurano anhidro. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 1 hora a 20°C, se enfrió sobre hielo, y con agitación vigorosa, se agregaron por goteo 6.4 mililitros de NaOH al 15 por ciento, y luego 16 mililitros de cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SC> anhidro, y se evaporó sobre un evaporador giratorio. El residuo evaporado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, primera fase móvil: 0?0?3:(¾?? = 10:0.5; segunda fase móvil: acetato de ???1?:0¾?? = 10:1.5). Esto produce 0.58 gramos (60 por ciento) del compuesto del título en la forma de una base oleosa. 0.50 gramos (1.4 milimoles) de la base oleosa purificada obtenida, se disolvieron en 4 mililitros de acetona. La solución resultante se enfrió sobre hielo, y con agitación, se agregaron 1.1 mililitros de una solución etanólica de ácido bromhídrico (0.25 gramos de HBr; 3.1 milimoles) . Se formó un precipitado blanco, y a éste se le agregaron 3 mililitros de dietil-éter, y después de agitar sobre hielo durante 2 horas, el producto cristalino formado se filtró y se lavó con dietil-éter. Esto produce 0.62 gramos (65 por ciento) del dibromhidrato de 1- (3-piridil) -2- (N- (3,4-diclorofenil) etil] -N-propilamino) etanol, punto de fusión 198-202°C (peso molecular: 515.124; fórmula: C18H22N2OCI2 - 2HBr ) .

Espectro de ? RMN, D20, ppm de acuerdo con DSS (Oppm) : 8.91 (1H) , 8.81 (1H), 8.64 (1H) ; 8.12 (1H), 7.54 (2H) , 7.27 (1H), 5.50 (1H) , 3.58 (2H) , 3.48 (2H) , 3.34 (2H) , 3.16 (2H) , 1.82 (2H) , 1.00 (3H) . El espectro IR (disco de KBr) se muestra en la Figura 8.

EJEMPLO 4 1- (4-piridil) -2- (N- (2- (3 , 4-diclorofenil) til) -N-metilamino) -etanol (B -38) Preparación de 1- (4-piridil) -2-metil-amino-etanol A 1.01 gramos (3.6 milimoles) de bromhidrato de 4-bromo-acetil-piridina , preparado como se describe en el Ejemplo 1, se les agregaron 20 mililitros de etanol absoluto y 0.5 gramos (13.2 mililitros) de borohidruro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas, luego se filtró, y al filtrado gue contenia 4-piridiloxirano se le agregaron 1.3 mililitros de una solución etanólica al 33 por ciento de metilamina . La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante 3 horas, se evaporó hasta obtener un residuo seco, y a éste se le agregaron 20 mililitros de cloroformo, y se filtró la porción sólida. El filtrado se evaporó, y el residuo oleoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil : CHCI3 : acetato de etilo = 10:2} . Esto produce 0.30 gramos (55 por ciento) del compuesto del título en la forma de la base oleosa (peso molecular: 152.196, fórmula: C8Hi2N20) . Preparación de 1- (4-piridil) -2- (N- (2- (3 , 4-diclorofenil) -acetil) -N-metilamino) etanol A un matraz conteniendo 0.54 gramos (2.6 milimoles) de DCC (diciclohexilcarbodi-imida) , se le agregaron 2 mililitros de cloruro de metileno, y se agregaron por goteo 0.54 gramos (2.6 milimoles) de ácido 3 , 4-dicloro-fenil-acético en 4 mililitros de cloruro de metileno, para producir el precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, y se agregaron 400 miligramos (2.6 milimoles) de 1- ( 4-piridil) -2-metil-amino-etanol en 3 mililitros de cloruro de metileno, y se agitó adicionalmente durante 1 hora a 20°C. El precipitado formado se filtró, y la solución resultante se evaporó. El filtrado evaporado se filtró mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil: CHC13:CH30H = 10:0.5) . Esto produce 0.53 gramos (60 por ciento) de 1- (4-piridil) -2- (N- (2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetil) -N-metilamino) -etanol .

Preparación del 1- (4-piridil) -2- [N- (2- (3 , 4-diclorofenil) -etil) -N-metilamino] etanol del titulo (BK-38) 510 miligramos (13.5 milimoles) de hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) se colocaron en un matraz; se agregaron 6 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla se enfrió sobre hielo. A la mezcla de reacción se agregó por goteo, con agitación, una solución de 1.02 gramos (3 milimoles) de l-(4-piridil) -2- (N- (2- (3, 4-diclorofenil ) acetil) -N-metilamino) -etanol en 10 mililitros de tetrahidrofurano anhidro. Después de terminarse la adición, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfrió sobre hielo, y con agitación vigorosa, se agregaron por pasos 6.6 mililitros de NaOH al 15 por ciento, y luego 16 mililitros de cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó sobre un evaporador giratorio hasta obtener un residuo oleoso, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil : CHC13 : CH30H = 10:1). Esto produce 0.54 gramos (55 por ciento) del compuesto del título en la forma de una base oleosa. 0.50 gramos (1.54 milimoles) de la base oleosa purificada, se disolvieron en 3 mililitros de acetona. La solución resultante se enfrió sobre hielo, y con agitación, se agregaron 1.8 mililitros de una solución etanólica de ácido bromhídrico (0.274 gramos de HBr; 3.4 milimoles) . Se formó un precipitado, y a éste se le agregaron 3 mililitros de dietil-éter. Después de agitar la mezcla de reacción sobre hielo durante 2 horas, el producto cristalino formado se filtró y se lavó con dietil-éter. Esto produce 0.64 gramos (85 por ciento) del dibromhidrato de 1- ( 4-piridil ) -2- (N- ( 2-(3, 4-diclorofenil ] -etil) -N-metilamino) -etanol, punto de fusión 191-194°C (peso molecular: 487.074; fórmula: C17H18N2OCl2.2HBr) . Espectro de ^-H-RM , D20, ppm de acuerdo con DSS (Oppm) : 8.81 (2H), 8.14 (2H), 7.47 (2H) , 7.22 (1H), 5.54 (1H), 3.50 (4H), 3.08 (5H) . El espectro de IR (disco de Br) se muestra en la Figura 7.

EJEMPLO 5 Prueba de cuatro receptores sigma (BK-31.2HBr, BK-33.2HBr, BK-35.2HBr y BK-38.2HBr) de los Ejemplos l a 4; inhibidores de la biosintesis de colesterol al nivel de la ?7 , 8-isomerasa de esterol. Se evaluó el efecto inhibidor sobre la biosintesis de colesterol de cuatro ligandos novedosos de receptores sigma BK-31.2HBr, BK-33.2HBr, BK-35.2HBr y BK-38.2HBr, preparados de acuerdo con los Ejemplos 1 a 4. Se aplicó un método ex vivo de marcación metabólica de hepatocxtos humanos inmortales. Se agregó el precursor radiomarcado de la biosintesis de colesterol de [3H] -acetato a las células con o sin la adición de ligandos sigma. Finalmente, se llevaron a cabo dos experimentos independientes de marcación metabólica y análisis de esterol para cada compuesto. Materiales y Métodos Cultivo celular y adición de receptores de ligandos sigma El linea celular de hepatocitos humanos inmortales HepG2 se dividió en matraces de 75 cm3 en la proporción de 1:2, dos matraces para cada condición. Las células se cultivaron en el cultivo de DMEM (L-arginina . HC1 , 0.084 gramos/litro; L-cisteina .2HC1, 0.0626 gramos /litro; L-glutamina, 0.584 gramos/litro; glicina, 0.03 gramos/litro; L-histidina.Hcl.H2O, 0.042 gramos/litro; L-isoleucina, 0.105 gramos/litro, L-leucina, 0.105 gramos/litro; L-lisina . HC1, 0.146 gramos/litro; L-metionina, 0.03 gramos/litro; L-fenilalanina, 0.066 gramos/litro; L-serina, 0.042 gramos/litro; L-treonina, 0.095 gramos/litro; L-triptófano, 0.016 gramos/litro; L-tirosina 2Na.2H20, 0.10379 gramos/litro; L-valina, 0.094 gramos/litro; cloruro de colina, 0.004 gramos /litro; ácido fólico, 0.004 gramos/litro; mio-inositol , 0.0072 gramos/litro; niacinamida 0.004 gramos/litro; ácido D-pantoténico , 0.004 gramos/litro; piridoxal .HC1, 0.004 gramos/litro; riboflavina, 0.0004 gramos/litro; tiamina . HC1 , 0.0004 gramos/litro; cloruro de calcio.2H20, 0.265 gramos /litro; nitrato férrico .9H20, 0.0001 gramos/litro; sulfato de magnesio [anhídrido], 0.09767 gramos/litro; cloruro de potasio, 0.4 gramos /litro; cloruro de sodio, 6.4 gramos/litro; fosfato de sodio monobásico [anhídrido], 0.109 gramos/litro; glucosa, 4.5 gramos/litro; y rojo de fenol, Na 0.0159 gramos/litro), con suero bovino al 5 por ciento y L-glutamina al 1 por ciento. Después de 24 horas, se agregó a las células un medio con ligandos de receptores sigma 100 µ (BK-31.2HBr, BK-33.2HBr, BK-35.2HBr y BK-38.2HBr). Se utilizaron como controles positivos los inhibidores de la biosíntesis de colesterol conocidos, 100 µ?, ambos inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, y fluconazol 100 µ? que inhibe las enzimas de la familia P450 a la que también pertenece la 14a-demetilasa de lanosterol (CYP51) . Las células cultivadas en un medio normal sin la adición de inhibidores, sirvieron como un control negativo. El medio de intercambió después de 24 horas. Después de 48 horas, se agregaron 40 µ?? de [3H] -acetato por 1 mililitro del medio (400 µ?? por matraz) . El medio se aspiró después de 24 horas, y las células se triptinizaron con 2 mililitros de tripsina. Las células se recolectaron en 4 mililitros del medio, se centrifugaron, y el gránulo celular se volvió a suspender en agua destilada (1 mililitro por matraz) . Las células se homogeneizaron mediante congelación-descongelación. Se extrajeron los esteróles del homogenato. La concentración de proteína se determinó en el homogenato con el reactivo Bio- rad de acuerdo con el protocolo recomendado del productor. Extracción de Esterol El homogenato se trasfirió a frascos de vidrio con una cubierta inerte. Se agregaron 3 mililitros de la solución de extracción (75 por ciento de heptano normal: 25 por ciento de isopropanol (volumen/volumen) ) . Los frascos cerrados se agitaron vigorosamente sobre un agitador en el cuarto oscuro durante 2 horas. Después de la extracción, los frascos se centrifugaron (2000 gramos, 10 minutos) , la fase orgánica se transfirió a los tubos de vidrio, se secó bajo nitrógeno, se lavó con 2 mililitros de heptano normal de grado de HPLC, se centrifugó (2000 g, 5 minutos) , y se transfirió a un tubo de vidrio limpio. Hasta el análisis, las muestras se almacenaron en el solvente de grado de HPLC en la oscuridad y frías.

Análisis de HPLC (HPLC significa Cromatografía de Líquidos de Alto Rendimiento) Los extractos secos se disolvieron en 250 microlitros de heptano normal. Se inyectaron alícuotas de 100 microlitros en la columna de fase normal (ChromSpher Si, 150 mm x 3 mm, tamaño de partícula de 5 µp?) con la fase móvil del 99.5 por ciento de heptano normal: 0.5 por ciento de isopropanol, a la velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto, y a temperatura ambiente.

Detección de esteróles Los esteróles se detectaron mediante el detector ultravioleta en dos longitudes de onda: a 200 nanómetros para lanosterol/T-MAS y colesterol, y a 249 nanómetros para 4,4-dimetil-a-colesta-8 , 14, (FF-MAS ) y ergosterol estándar interno. Para la determinación del esterol después de la marcación metabólica, se utilizó un radiodetector con la celda de flujo atravesado. La determinación de esterol se llevó a cabo de acuerdo con los tiempos de retención de los estándares: lanosterol (Steraloids) , colesterol ( Steraloids ) , ergosterol (Sigma), 4 , 4-dimetil-c¡-colesta-8 , 14 , 24~trien-3p-ol (FF-MAS) y [3H] FF-MAS (fuente de laboratorio A.G.Byskov, Rikhospitalitet, University of Copenhagen) . Los resultados se normalizaron de acuerdo con la cantidad de ergosterol estándar interno y la concentración de proteínas en el homogenato . Los resultados representan el valor promedio de dos mediciones con la desviación estándar apropiada. Resultados La marcación metabólica de las células mostró excelentes resultados sobre el nivel de la cantidad reducida de colesterol sintetizado. El colesterol tuvo un pico en el radiodetector a aproximadamente 6.0 minutos. La Figura 3 muestra la cantidad de colesterol radicmarcado después de la marcación metabólica de las células y la adición de diferentes inhibidores. Control negativo, medio normal - el medio sin la adición de inhibidores, A - análisis 1, B -análisis 2. AU - unidades arbitrarias. El pico de colesterol, como se muestra en la Figura 3, se redujo de una manera significativa en las células con ligandos sigma agregados, siendo el más pronunciado mediante el compuesto con la firma BH-35.2HBr. En adición a un bloqueo completo de la síntesis de colesterol, como es evidente en la Figura 3, los compuestos probados también mostraron un efecto sobre la acumulación de los primeros intermediarios de la porción posterior al escualeno de la biosintesis de colesterol. Se observó una mayor cantidad de esteróles que representaban a lanosterol o a 4 , 4-dimetil-o:-colesta-8 ( 9 ) , 24 , -??ß?-3ß-?1 CIMAS) . La mayor influencia fue exhibida por el compuesto con a firma BK-35.2HBr, con un incremento de 10 veces del intermediario producido, como se muestra en la Figura 4. La Figura 4 muestra la cantidad del intermediario radiomarcado de esterol X que se eluyó después del colesterol (7-deshidrocolesterol o latosterol) . Las firmas son las mismas que en la Figura 3. A - análisis 1, B - análisis 2. Todos los análisis confirman que los derivados novedosos de piridiletanol- ( feniletil ) -aminas como ligandos sigma de acuerdo con esta invención, bloquean la síntesis de colesterol, más probablemente al nivel de la ?8 , 7-isomerasa de esterol. En la presencia de los compuesto con la firma BK-35.2HBr, se reduce la cantidad de colesterol, y aumenta la cantidad de los intermediarios que residen antes del paso de la ?8 , 7-isomerasa de esterol. Los inhibidores bien conocidos de la HMG-CoA-reductasa (lovastatina y pravastatina) y 114a-demetilasa de lanosterol (fluconazol) , sirvieron como controles positivos para la precisión de estos análisis. La lovastatina y pravastatina bloquearon completamente la biosíntesis, como se muestra en la Figura 3. Como se esperaba, el fluconazol fue un inhibidor más débil de la biosintesis de colesterol, debido a que no es un inhibidor especifico de la 14a-demetilasa de lanosterol humana. La cantidad de lanosterol o de 4, 4-dimetil-a-colesta-8 (9) , 24 , -??ß?-3ß-?1 (T- AS) no aumentó por las estatinas, debido a que estos compuestos bloquean la biosintesis al nivel de la HMG-CoA-reductasa que reside al principio de la senda de biosíntesis de colesterol, y por lo tanto, antes del lanosterol y del T-MAS. Conclusiones Hemos determinado que las células cultivadas en la presencia de los compuestos probados con las firmas BK-31.2HBr, BK-33.2HBr, BK-35.2HBr y B -38.2HBr, sintetizan cantidades significativamente reducidas de colesterol . Con base en estos resultados, concluimos que todos los compuestos probados, es decir, los derivados novedosos de las piridiletanol- (feniletil) -aminas de esta invención, son los inhibidores de la biosintesis de colesterol, más

Claims

probablemente al nivel de la ?7 , 8-isomerasa de esterol. Se observó la mayor reducción de colesterol mediante el compuesto con la firma BK~35.2HBr, es decir, dibromhidrato de 1- (3-piridil) -2- (- (2- (3, 4-diclorofenil ) etil) -N-propilamino) -etanol. Los resultados obtenidos en cuando menos dos experimentos independientes son reproducibles , y muestran que, de todos los ligandos sigma probados, el compuesto con la firma BK-35.2HBr es el mejor inhibidor de la biosintesis de colesterol de esta invención, y por consiguiente, es particularmente adecuado para el tratamiento de hipe colesterolemia e hiperlipemia . REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la fórmula I: en donde : n es un entero de 1 a 4, Ri es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, R-2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado, X es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, 3, -di-Cl-2 , 4-di-Cl ó un grupo alcoxilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, y enantiómeros , diaestereoisómeros , o racematos de los mismos, o las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los mismos. 2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es un entero 2, Ri es un grupo hidroxilo, R2 es un grupo metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, o isobutilo, y X es un átomo de hidrógeno o fenilo disustituido con 2 átomos de cloro en las posiciones 3 y 4 o en las posiciones 2 y 4. 3. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en donde Rj. es un grupo hidroxilo en la configuración RS . 4. 1- (3-piridil-2- (N- (2- (3, 4-diclorofenil ) etil-N-propil-amino) -etanol y sal de dibromhidrato del mismo.} 5. 1- (3-piridil) -2- (N- (2-feniletil) -N-propilamino) -etanol y una sal de dibromhidrato del mismo. 6. 1- (3-piridil) -2- (N- (2- (3, 4-diclorofenil) etil-N-metil-amino) -etanol y una sal de dibromhidrato del mismo. 7. 1- (4-piridil) -2- (N- (2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-metilamino) etanol y una sal de dibromhidrato del mismo. 8. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los mismos, como los ligandos de los receptores sigma para inhibir la biosintesis de colesterol en el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipemia en seres humanos. 9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden al compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables del mismo. 10. El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los mismos, como los ligandos de receptores sigma para inhibir la biosintesis de colesterol, para la preparación de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipemia en seres humanos. 11. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, cuyo proceso comprende: a) alquilar las aminas secundarias de la fórmula VI : NHR2CH2CH2Z VI en donde : R2 es como se define anteriormente en la fórmula I, y Z es un grupo: en donde X es como se define anteriormente, en la fórmula I, con piridiloxirano de la fórmula VII : y si se desea, los compuestos obtenidos de la fórmula I se convierten en la sal, o b) alquilar las aminas primarias de la fórmula VIII : R2NH2 VIII en donde R2 es como se define anteriormente, en la fórmula I, con piridiloxirano de la fórmula VII: hasta los compuestos intermediarios de la fórmula IX: en donde ]¾ es como se define anteriormente, en la fórmula I, y condensar con los derivados del ácido fenil-acético de la fórmula X: HOOCCH2Z en donde Z es como se define anteriormente, hasta los compuestos intermediarios de la fórmula XI : y reducirlos hasta los compuestos del titulo de la fórmula I, y si se desea, convertirlos en la sal.