MXPA05000536A - Uso de los inhibidores de la quimasa para la prevencion y/o tratamiento de la falla de injertos arterio-venosos. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para tratar la falla del injerto A-V en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente que inhibe la produccion, liberacion o efectos que generan la neointima, de la quimasa, en donde la cantidad efectiva de agente es una cantidad efectiva para tratar la falla del injerto A-V.

Description

USO DE LOS INHIBIDORES DE LA QUIMASA PARA LA PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA FALLA DE INJERTOS ARTERIO/VENOSOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aproximadamente se realizan 100,000 procedimientos de acceso vascular arterio-venoso (A-V) cada año en los Estados Unidos, para proporcionar acceso para el desempeño de la diálisis renal (Stanley et al., J. Vaso. Surg. 1996, 23, 172-181) . El material más común utilizado para el acceso a diálisis prostética es el politetrafluoroetileno (PTFE o Gore-Tex) , pero aproximadamente 60% de estos injertos fallan cada año, usualmente debido a la estenosis en el extremo venoso (Culp et al., Am. J. Kidney Dis. 1995, 26, 341-346; Churchill et al., J. Am. Soc. Nephrol. 1994, 4, 1809-1813 y Feldman et al., Kidney Int. 1993, 43, 1091-1096) . Se desarrollan lesiones similares en los injertos de PTFE colocados en la circulación arterial y nuevamente, hay una tendencia de que sea más afectado el extremo distal del injerto, pero la proporción de estenosis no es tan grande como en los injertos A-V (Cantelmo et al., J. Cardiovasc.

Surg. (Torino) 1989, 30, 910-915) . Los estudios han demostrado que la estenosis en los injertos A-V está asociada con la proliferación y acumulación de las células del músculo liso (Kohler et al., J. Vasc. Surg. 1999, 30, 744-751 y Rekhter et al., Arterioscler. Thromb. 1993, 13, 609-617) . La angioplastia transluminal coronaria percutánea (PTCA) es una terapia establecida para las enfermedades obstructivas de la arteria coronaria. La PTCA puede realizarse mediante dilatación de un globo, o más recientemente mediante el uso de stents intracoronarios . La eficacia a largo plazo de la PTCA ha estado limitada por la aparición de la restenosis (Lin et al., Circulation 1989, 79, 1374-1387) . La restenosis después de la PTCA, como la estenosis que ocurre después de la colocación de un injerto A-V, está caracterizada por la proliferación y migración de las células del músculo liso y el desarrollo subsiguiente de una neointima (Lin et al., supra) . La angiotensina II ha demostrado jugar un papel en el desarrollo de la neointima (Dzau et al., Hypeztensión. 1991, 18 (suplemento II), II-100-11-105) . La implicación de la angiotensina II en la patofisiologia de la restenosis después de la PTCA se confirmó posteriormente por la demostración de que tanto los inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) como los antagonistas de la angiotensina II, inhiben el desarrollo de la neointima después de una angioplastia con globo (Powell et al., Science 1989, 245, 186-188 y Osterrieder et al., Hypertension 1991, 18 (suplemento II), 11-60-11-64) . Basándose en estas observaciones, se utilizaron inhibidores de la ACE en los ensayos clínicos para evitar la restenosis después de la PTCA, pero se encontró que no fueron efectivos (Grupo de Estudio MERCATOR, Circulation 1992, 86, 100-110 y Faxon, J. Am. Coll. Cardiol. 1995, 25, 362-369) . La falla de los inhibidores de la ACE en los ensayos clínicos, en contraste con su eficacia en modelos animales, condujo a investigaciones dirigidas al origen de esta discrepancia. El origen de la discrepancia parece estar relacionado con las diferencias de las especies en la formación de la angiotensina II en los humanos versus las ratas y otras especias utilizadas comúnmente en los modelos animales de la restenosis. Mientras que la ACE juega un papel importante en la producción de la angiotensina II a partir de la angiotensina I en el tejido vascular de la rata, la ruta principal para la generación de la angiotensina II en el tejido vascular de los humanos, monos y perros, es la quimasa (Okunishi et al., J. Hypertens . 1984, 2, 277-284; Okunishi et al., Biochem. Biophys . Res. Commun. 1987, 149, 1186-1192; Okunishi et al., Jpn. J. Pharmacol. 1993, 62, 207-210; Shiota et al., FEBS Lett. 1993, 323, 239-242 y Takai et al., FEBS Lett. 1997, 421, 86-90) . La quimasa de estas especies escinde la angiotensina I para producir la angiotensina II, mientras que la quimasa de las ratas degrada la angiotensina I a fragmentos inactivos (Le Trong et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1987, 84, 364-3679) . La lesión con un globo de las arterias carótidas de perros resulta en una activación significativa de los niveles de quimasa en el tejido vascular, pero no de los niveles de la AGE (Shiota et al., süpra) . Mientras que un inhibidor de la ACE tiene poco efecto inhibidor en el desarrollo de la neointima después de la lesión con un globo en la carótida de perro, se ha reportado una inhibición significativa del desarrollo de la neointima con el uso de un antagonista del receptor de la angiotensina II (Okunishi et al., J. Hypertens. 1994, 12 (suplemento 3), S132) . La quimasa se produce principalmente en los mastocitos del tejido conectivo, y se secreta en el intersticio. Algunos fármacos anti-alergénicos son capaces de estabilizar los mastocitos, y de inhibir asi la liberación de la quimasa por los mastocitos. El Tranilast, ácido (N- (3, 4-dimetoxicinamoil) antranilico; disponible de A. G. Scientific, San Diego, CA) , es un fármaco anti-alergias que estabiliza los mastocitos y la desgranulación de los mastocitos (Okunishi et al., Jpn. J. Pharmacol. 1993, 62, 207-210 y Shiota et al., supra) . El Tranilast suprime la formación de la neointima en las arterias coronarias de perro, lesionadas con un globo, mediante la supresión de los niveles de quimasa vascular (Okunishi et al., Jpn. J. Pharmacol. 1993, 62, 207-210; Shiota et al., supra; Takai et al., supra; y Le Trong et al., supra). Posteriormente, el Tranilast, tras la administración oral durante tres meses en ensayos clínicos, demostró reducir marcadamente la proporción de restenosis después de la PTCA (Takai et al., supra) . En contraste con el Tranilast, que inhibe la liberación de la quimasa por los mastocitos, la NK3201, la (2- (5-formilamino-6-oxo-3-fenil-1, 6, -dihidropirimidina-1-il) -N-{2, 3-dioxo-6- (2-piridiloxi) -1-fenilmetil }hexil acetamida) , es un inhibidor directo de la actividad de la quimasa (Takai et al., Circulation 2001, resumen número 1135; y Patente de los Estados Unidos No. 6,271,238). De manera similar al Tranilast, la NK3201 ha demostrado inhibir la hiperplasia íntima en el modelo de lesión con un globo de la arteria carótida de perro (Takai et al., Circulation 2001, resumen número 1135) . Además, la NK3201 ha demostrado la capacidad de inhibir la proliferación vascular y la formación de neoíntima posterior, en el modelo de perro de lesión del injerto venoso (Takai et al., Life Sci. 2001, 69, 1725-1732) . Este modelo consiste en injertar una derivación de la arteria carótida con una pieza de la vena yugular ipsilateral. Cuando el tejido de la vena se coloca en el medio de la arteria, el resultado es la proliferación y la formación de la neoíntima, similar a aquélla observada en el modelo de lesión con un globo de la arteria carótida.

SO ft IO DE IA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de agentes que inhiben la producción, liberación o efectos que generan la neointina de la quimasa, para tratar y/o inhibir la falla del injerto A-V. En consecuencia, en un primer aspecto, la invención tiene como característica un método para tratar la falla del injerto A-V en un sujeto, de manera preferida un humano, en necesidad de tal tratamiento, que incluye la administración de una cantidad efectiva de un agente que inhibe la producción, liberación o efectos que generan la neoíntima, de la quimasa al sujeto, en donde la cantidad efectiva del agente es aquella cantidad efectiva para tratar la falla del injerto A-V. En una modalidad, la falla del injerto incluye hiperplasia de la íntima, que puede incluir la proliferación y migración de las células del músculo liso, como puede ocurrir en el extremo venoso de un injerto A-V. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención tiene como característica un método para tratar la hiperplasia de la íntima asociada con un injerto A-V, administrando un agente que inhibe la producción, liberación o efectos que generan la neoíntima, de la quimasa. Un ejemplo de un agente útil para cualquiera de los métodos anteriores de la invención es el ácido N-(3,4-dimetoxicinamoil) antranílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros agentes útiles para cualquiera de los métodos de la invención, incluyen los antagonistas del receptor de la angiotensina II o inhibidores de la quimasa, tales como 2- ( 5-formilamino-6-oxo-3-fenil-1, 6, -dihidropirimidin-l-il) -N-{2, 3-dioxo-6- (2-piridiloxi) -1-fenilmetil }hexil acetamida .

DESCRIPCIÓN DETALLADA La falla del injerto A-V muestra una hiperplasia de la intima en el extremo venoso del injerto, que es similar en composición a aquélla observada en los modelos animales de lesión arterial con un globo e injerto de una derivación de una vena en una arteria. Asi, los compuestos que muestran eficacia en estos últimos modelos, serian útiles para tratar y/o inhibir la falla del injerto A-V. De manera importante, aunque las proteasas del tipo de la quimotripsina se han considerado que participan de alguna manera en la enfermedades tales como el asma, la alergia, las inflamaciones, el reumatismo, la hipertensión, la falla cardiaca, el infarto al miocardio, la hipertrofia cardiaca, las lesiones vasculares acompañadas por la angxogénesis y el ateroma, la nefritis y la insuficiencia renal, el uso de los inhibidores conocidos del desarrollo de la neointima en los modelos de restenosis PTCA o en los modelos de estenosis del injerto venoso, por ejemplo, los inhibidores de la quimasa, en el tratamiento y/o inhibición de la falla del injerto A-V, no se ha sugerido previamente. Los inhibidores de la quimasa son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Una lista no exclusiva de los inhibidores de la quimasa, adecuado, comprenderla, sin limitación, los compuestos descritos en las siguientes referencias: Patentes de los Estados Unidos Nos.: 6,410,576; 6,372,744; 6,355,460; 6,271,238; 6,159,938; 6,080,738; 5,948,785; 5,814,631; 5,723,316; 5,691,335; 5,367,064; 5,266,465; 5,079,336; 5,723,316 y 6,271,238. También son bien conocidos los ensayos para determinar la actividad inhibidora de la quimasa (véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos.: 6,410,576; 6,372,744; 6,355,460; 6,271,238; 5,723,316; 6,080,738; 5,948,785; 5,814,631; 5,723,316 y 5,691,335). Los compuestos preferidos para utilizarse en los métodos de acuerdo con la invención, incluyen, sin limitación, los antagonistas del receptor de la angiotensina II, los agentes que estabilizan los mastocitos y los inhibidores de la quimasa. Los compuestos particularmente preferidos para utilizarse en los métodos de acuerdo con la invención, incluirían el TRANILAST y la NK-3201, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La síntesis de la NK-3201 se detalla en la Patente de los Estados Unidos No. 6,271,238 (véase el ejemplo de síntesis No. 55 en ella). Los compuestos para utilizarse en los métodos de acuerdo con la invención pueden formularse y administrarse a un sujeto utilizando la guia proporcionada aquí, junto con las técnicas bien conocidas en la técnica. La ruta de administración preferida, asegura que una cantidad efectiva de compuesto alcance el objetivo. Los lineamientos par la administración farmacéutica en general, se proporcionan en, por ejemplo, Remington : The Science and Practice of Pharmacy 20a Edición, Ed. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins Publishing, 2000, la cual se incorpora aquí como referencia. Las composiciones farmacéuticas para utilizarse en el método de la invención, pueden formularse de manera que el compuesto farmacéuticamente activo se utilice solo o mezclado con excipientes o portadores y se administra oral o parenteralmente, tal como mediante una inyección, inhalante, tabletas, gránulos, gránulos ligeros, polvos, cápsulas, supositorios, instilados, agentes en pasta, ungüentos, roclos, etc. Como excipientes o portadores, se seleccionan los aditivos farmacéuticamente aceptables y el tipo y composición se determinan de acuerdo con la ruta de administración y el método de administración. Por ejemplo, en el caso de una inyección, el cloruro de sodio o sacáridos tales como glucosa, manitol, etc., son preferidos generalmente. En el caso de preparaciones orales, son preferidos el almidón, la lactosa, la celulosa cristalina, el estearato de magnesio, etc.

El contenido del compuesto farmacéuticamente activo en una composición farmacéutica varia dependiendo de la preparación, pero usualmente está en el intervalo de 0.1% a 100% en peso, de manera preferida de 1% a 98% en peso. Por ejemplo, en el caso de una inyección, el ingrediente activo está contenido en el intervalo de usualmente 0.1% a 30% en peso, de manera preferida de 1% a 10% en peso. En el caso de una preparación oral, el compuesto farmacéuticamente activo se utiliza con aditivos en la forma de tabletas, cápsulas, polvo, gránulos, liquido, jarabe seco, etc. Las cápsulas, tabletas, gránulos y polvo contienen generalmente del 5% a 100% en peso del compuesto f rmacéuticamente activo, de manera preferida del 25% a 98% en peso. En general, una dosis efectiva del ingrediente activo puede variarse. Sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal, que se obtenga la forma de dosificación adecuada. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración y de la duración del tratamiento, todo lo cual está dentro del campo de conocimiento de alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Generalmente, los niveles de dosificación de entre 0.0001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, se administran diariamente a humanos u otros animales, por ejemplo, mamíferos. Un intervalo de dosificación preferido es de 0.01 mg/kg a 100.0 mg/kg de peso corporal, diariamente, de manera más preferida 1.0 mg/kg a 10.0 mg/kg de peso corporal, diariamente, que pueden administrarse como una sola dosis o dividirse en múltiples dosis o proporcionarse para la administración continua. Además, una dosis efectiva del ingrediente activo puede administrarse en una composición de liberación sostenida, tales como aquéllas descritas en las siguientes patentes: la Patente de los Estados Unidos No. 5,672,659 describe composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster; la Patente de los Estados Unidos No. 5,595,760 describe composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en una forma gelificable; la Solicitud de los Estados Unidos No. 08/929,363, presentada en Septiembre 9, 1997, describe composiciones poliméricas de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y quitosana; la Solicitud de los Estados Unidos No. 08/740,778, presentada en Noviembre 1, 1996, describe composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina, y la Solicitud de los Estados Unidos No. 09/015,394, presentada en Enero 29, 1998, describe composiciones absorbibles de liberación sostenida de un agente bioactivo. Las descripciones de las patentes y solicitudes anteriores se incorporan aqui como referencia. Otras características y ventajas de la presente invención, serán evidentes a partir de la presente descripción y también de las reivindicaciones. Se cree que alguien con experiencia en la técnica puede, basándose en la descripción presente, utilizar la presente invención en su máxima extensión. Las siguientes modalidades especificas por lo tanto, deben considerarse como meramente ilustrativas y no limitantes de ninguna manera, del resto de la descripción. Todos los documentos citados aquí se incorporan por lo tanto como referencia en su totalidad. De la descripción anterior, alguien con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de la presente invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención, para adaptarla a los varios usos y condiciones. Así, otras modalidades también están dentro de las reivindicaciones.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES : 1. El uso de una cantidad efectiva de un agente que inhibe la producción, liberación o efectos que generan la neointima de la quimasa, para elaborar un medicamento útil para tratar la falla del injerto A-V en un sujeto en necesidad de lo mismo, en donde la cantidad efectiva del agente es una cantidad efectiva para tratar la falla del injerto A-V.
2. 2. El uso según la reivindicación 1, en donde la falla del injerto A-V comprende hiperplasia de la intima.
3. 3. El uso de un agente que inhibe la producción, liberación o efectos que generan la neointima de la quimasa, para elaborar un medicamento útil para tratar la hiperplasia de la intima asociada con un injerto A-V.
4. 4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el agente es el ácido N- (3, 4-dimetoxicinamoil) antranilico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el agente es un antagonista del receptor de la angiotensina II.
6. 6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el agente es un inhibidor de la quimasa.
7. 7. El uso según la reivindicación 6, en donde el inhibidor de la quimasa es la 2- (5-formilamino-6-oxo-3-fenil-1, 6-dihidropirimidin-l-il) -N-{2, 3-dioxo-6- (2-piridiloxi) -1-fenilmetil }hexil acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. 8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el sujeto es un humano.
9. 9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el medicamento se utiliza para un tratamiento que comprende la inhibición de la hiperplasia de la intima.
10. 10. El uso según la reivindicación 9, en donde la hiperplasia de la intima comprende la proliferación y migración de las células del músculo liso.
11. 11. El uso según la reivindicación 9, en donde la hiperplasia de la intima ocurre en el extremo venoso del injerto A-V.
12. 12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en donde el inhibidor de la quimasa es la 2- (5-formilamino-6~oxo-3-fenil-1, 6-dihidropirimidin-l-il) -N- { 2 , 3-dioxo-6- (2-piridiloxi) -1-fenilmetil }hexil acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .