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MXPA05000268A - Derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol, procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol, procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
MXPA05000268A
MXPA05000268A MXPA05000268A MXPA05000268A MXPA05000268A MX PA05000268 A MXPA05000268 A MX PA05000268A MX PA05000268 A MXPA05000268 A MX PA05000268A MX PA05000268 A MXPA05000268 A MX PA05000268A MX PA05000268 A MXPA05000268 A MX PA05000268A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
indole
formula
guanidinocarbonyl
treatment
Prior art date
Application number
MXPA05000268A
Other languages
English (en)
Inventor
Arielle Genevois-Borella
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of MXPA05000268A publication Critical patent/MXPA05000268A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol de la formula (1) en la que R1 a R3 y Ar tienen los significados que se exponen en las reivindicaciones. Los compuestos de la invencion son adecuados por ejemplo como medicamentos antiarritmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina de pecho. Tambien inhiben de manera preventiva los procesos fisiopatologicos asociados con el desarrollo de danos inducidos por isquemia, en particular en el desencadenamiento de las arritmias cardiacas inducidas por isquemia y de la insuficiencia cardiaca.

Description

DERIVADOS DE 3-GlJANIDINl CARRONII -1-HETFROARII -INDOI , PRQCFDIMIFNTO DE PREPARACIÓN, SU USO COMO MEDICAMENTOS, Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN. La presente invención se refiere a derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol de la fórmula (I) en la que R1 a R3 y Ar tienen los significados que se exponen abajo. Los compuestos de la invención son adecuados por ejemplo como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina de pecho. También inhiben de manera preventiva los procesos fisiopatológicos asociados con el desarrollo de daños inducidos por isquemia, en particular en el desencadenamiento de las arritmias cardíacas inducidas por isquemia y de la insuficiencia cardíaca. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, R3 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, Ar es un heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros que tiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, que puede estar unido a través de cualquiera de sus posiciones y que se encuentra sustituido en por lo menos una de sus posiciones por alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, CO2H, alcoxicarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalqui-lo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono o SO3H, n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de entre O, S y N, R4 es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, al-quilamino que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2 y mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, R3 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, Ar es quinolina, isoquinolina, quinazolina o 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, que puede estar unida a través de cualquiera de sus posiciones y que se encuentra sustituida en por lo menos una de sus posiciones por alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, C02H, alcoxicarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que tiene , 2 o 3 átomos de carbono o S03H, n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de entre O, S y N, R4 es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, al- quilamino que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2 y mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se da más preferencia a los compuestos de la fórmula I, en ia que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, R3 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, Ar es 4-quinolinil, 4-quinazolinil o 4-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidinil), que se encuentra sustituido en por lo menos una de sus posiciones por alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, CO2H, alcoxicarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que tiene , 2 o 3 átomos de carbono n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo li- neal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de entre O, S y N, R4 es alquilo que tiene , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, al-quilamino que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2 y mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se definen como arriba y R1 representa un hidrógeno o un metilo. En otra modalidad los compuestos de la fórmula I se definen como arriba y R2 y R3 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o metoxi, preferiblemente R2 hidrógeno o metoxi y R3 hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se definen como arriba y Ar se encuentra sustituido por uno o dos sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, elegido de entre el grupo de metilo, etilo, F, Cl, Br, metoxi, etoxi o CF3, preferiblemente de entre el grupo de metilo, F, Cl, metoxi o CF3. Se da preferencia específica a los compuestos de la fórmula I, caracterizada por que se selecciona de entre el grupo de: 3-guanidinocarbonil-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol, 3-guan¡dinocarbonH-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol, 3-guan¡dinocarbonil-1-(8-(tr¡fluoromet¡l)quinol-4-il)-1 H-¡ndol, 3-guanidinocarbonil-1 -(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-metoxiqu¡nol-4-il)-1H-indol, 3-guanid¡nocarbonil-1-(2-met¡lqu¡nol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(6-cloroquinol-4-¡l)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(7-cloroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-cloroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-fluoroquinol-4-il)-1H-indoI, 3-guanidinocarbonil-1-(6,8-difluoroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(7-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(8-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-meiil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-cloroquinol-4-il)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol, y 3-guanid¡nocarbonil-1-(6-cloro-quinazol¡n-4-il)-5-metox¡-2-metil- 1 H-indol, y tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y más particularmente los siguiente compuestos: 3-guanidinocarbon¡l-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-(trifluorometil)qu¡nol-4-¡l)-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guan¡dinocarbon¡l-1-(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(2-metilquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-cloroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-cloroquinol-4-il)-5-metoxi-2-metil-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(8-fluoroquinol-4-il)-1 H-indol, y 3-guanidinocarbonii-1-(6-cloro-quinazolin-4-il)-5-metoxi-2-metil- 1 H-indol, y tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Si los compuestos de la invención contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden tener independientemente entre sí la configuración S y la R. Los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, de diastereoisómeros, de racematos o de mezclas de los mismos en cualquier proporción. La presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto también es de aplicación si llevan sustituyentes o son sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alquilamino, alquilcarbonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, polifluoroalquilo o polifluoroalcoxi. Son ejemplos de radicales alquilo el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), tere-butilo (= 1 ,1-dimetiletilo), pentilo o hexilo. Los radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo e isobutilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, átomos de hidrógeno en los radicales alquilo pueden ser sustituidos por átomos de flúor para formar radicales polifluoroalquilo. Son ejemplos de tales radicales el difluorometilo, trifluorometilo, penta-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo, trifluorobutilo. Los radicales polifluoroalcoxi son radicales alcoxi de 1 a 3 carbonos sustituidos por 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de flúor, en particular trifluorometoxi. Son ejemplos del grupo NRaRb en el que Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, el piperidin-1-il, pirrolidin-1-il, morfol¡n-4-il, tiomorfolin-4-il, o piperazin-1-il. Los radicales heteroarilo bicíclicos de 9 ó 10 miembros, que tienen uno, dos o tres átomos de nitrógeno, pueden estar unidos por todas las posiciones, por ejemplo por la posición 1 , posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. Son ejemplos de estos radicales heteroarilo la quinolina, la isoquinolina, la quinazolina, la cinolina, la quinoxalina, la ftalazina o la 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina. Los radicales heteroarilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. Los radicales halógenos son cloro, bromo, flúor o yodo. Los compuestos de la fórmula I inhiben el antiportador sodio-protón celular (intercambiador Na+/H+, NHE), en particular, inhiben el subtipo NHE1. Por sus propiedades inhibidoras del NHE, los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son adecuados para la prevención y el tratamiento de enfermedades provocadas por la activación de o activada NHE, y de enfermedades provocadas secundariamente por el daño relacionado con NHE. La patente EP639573 describe derivados de heteroaroilguanidi-na como inhibidores del NHE. Se describen derivados indólicos específicos, pero ningún compuesto con un grupo heteroarilo bicíclico, sustituido, en la posición 1 y con el guanidinocarbonilo en la posición 3. La patente EP622356 describe indoloilguanidinas con un susti-tuyente en el nitrógeno del ¡ndol, que es hidrógeno o un alquilo sustituido o no sustituido o un cicloalquilo o un OH o un alcoxi. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar como novedosos medicamentos en el tratamiento de enfermedades como inhibidores del NHE y en particular del NHE-1 con buena selectividad para el NHE-1 con respecto al NHE-2. Esta buena selectividad hace posible reducir los potenciales efectos secundarios gastrointestinales que existen con respecto a moléculas que tienen una selectividad inadecuada (J. Clin. Invest., 1998, 101 (6), 1243; Comparative Medicine, 2000, 50(5), 511). Puesto que los inhibidores del NHE actúan predominantemente a través de su efecto sobre la regulación del pH celular, por lo general se pueden combinar beneficiosamente con otros compuestos que regulan el pH intracelular, siendo socios de combinación adecuados, por ejemplo, los inhibidores del grupo enzimático de la carbonato deshidratasa, inhibidores de sistemas que transportan los iones bicarbonato, tales como del cotransporta-dor sodio bicarbonato (NBC) o del intercambiador cloruro-bicarbonato dependiente del sodio (NCBE), e inhibidores del NHE con efecto inhibidor sobre otros subtipos del NHE, porque es posible mejorar o modular a través de los mismos los efectos reguladores del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores del NHE que se describen en la presente invención. El uso de los compuestos de la invención se refiere a la prevención y el tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en medicina veterinaria y humana, en particular en medicina humana. Por lo tanto, los inhibidores del NHE de la invención son ade- cuados para el tratamiento de enfermedades provocadas por isquemia y por reperfusión. Los compuestos que se describen en la presente invención son adecuados por sus propiedades farmacológicas como medicamentos anti-arrítmicos. Debido a su componente cardioprotector, los inhibidores del NHE de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son extraordinariamente adecuados para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina de pecho, en cuyos casos también inhiben preventivamente o reducen en gran medida los procesos fisiopatológicos asociados con el desarrollo de daños inducidos por isquemia, en particular en el desencadenamiento de las arritmias cardíacas inducidas por isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que se usan según la invención pueden, debido a la inhibición del mecanismo de intercambio Na+/H+ celular, usarse como medicamentos para el tratamiento de todos los daños agudos o crónicos inducidos por isquemia o de las enfermedades inducidas principalmente o secundariamente de ese modo. Esto se refiere también a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas. Por lo tanto, los compuestos se pueden usar durante transplantes de órganos, siendo posible usar los compuestos tanto para proteger a los órganos en el donante antes y durante la extracción, para proteger los órganos extraídos por ejemplo durante el tratamiento con o el almacenamiento de los mismos en líquidos de baño fisiológico, como durante la transferencia al organismo receptor. Los compuestos de la invención son asimismo medicamentos valiosos con un efecto protector cuando se llevan a cabo intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo sobre el corazón así como sobre órganos y vasos periféricos. Resultó que los compuestos de la invención son medicamentos excepcionalmente eficaces para las arritmias que constituyen una amenaza para la vida. Se detiene la fibrilación ventricular y el ritmo sinusal fisiológico del corazón se restablece. Puesto que los inhibidores del NHE1 de tejidos y órganos humanos, en especial el corazón, protegen eficazmente no sólo frente a los daños provocados por isquemia y reperfusión, sino también frente al efecto citotóxico de medicamentos como aquellos que se usan en particular en la terapia del cáncer y en la terapia de enfermedades autoinmunes, la administración combinada con ios compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es adecuada para inhibir los efectos secundarios citotóxicos, en particular cardiotóxicos, de dichos compuestos. La reducción de los efectos citotóxicos, en especial de la cardiotoxicidad, como consecuencia de la comedicación con inhibidores del NHE1 hace además posible aumentar la dosis de los agentes terapéuticos citotóxicos y/o de prolongar la medicación con tales medicamentos. Las ventajas terapéuticas de una terapia citotóxica semejante se pueden incrementar considerablemente por combinación con inhibidores del NHE1. Además, los inhibidores del NHE1 de la invención de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar cuando se produce sobreproducción de hormonas tiroideas dañinas para el corazón, tirotoxicosis, o cuando se administran externamente hormonas tiroideas. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por lo tanto adecuados para mejorar la terapia con medicamentos cardiotóxicos. De acuerdo con su efecto protector frente a los daños inducidos por isquemia, los compuestos de la invención son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en particular del sistema nervioso central, siendo adecuados por ejemplo para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son también adecuados para la terapia y la profilaxis de enfermedades y trastornos inducidos por la sobreexcitabllidad del sistema nervioso central, en particular para el tratamiento de trastornos epilépticos, espasmos clónicos y tónicos centralmente inducidos, estados de depresión psicológica, trastornos de ansiedad y psicosis. En estos casos es posible usar los inhibidores del NHE que se describen en la presente invención solos o en combinación con otras sustancias con actividad antiepiléptica o ingredientes activos antipsicótlcos, o inhibidores de la carbonato deshidrata- sa, por ejemplo con acetazolamida, y con otros inhibidores del NHE o del intercambiador cloruro-carbonato dependiente de sodio (NCBE). Los compuestos según la invención de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son asimismo adicionalmente adecuados para el tratamiento de tipos de choques tales como, por ejemplo el choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden asimismo usarse para la prevención y el tratamiento de trastornos trombóticos porque, como inhibidores del NHE, son capaces de inhibir la agregación plaquetaria ellos mismos. Son además capaces de inhibir o prevenir la liberación excesiva, que se produce después de la isquemia y la reperfusión, de mediadores de la inflamación y de la coagulación, en particular del factor de von Willebrand y de proteínas selecti-nas trombogénicas. Es por lo tanto posible reducir y eliminar el efecto patóge-no de importantes factores trombogénicos. Por lo tanto se pueden combinar los inhibidores del NHE de la presente invención con otros ingredientes activos anticoagulantes y/o trombolíticos tales como, por ejemplo, el activador tisular del plasminógeno recombinante o natural, la estreptoquinasa, la uroquinasa, el ácido acetilsalicílico, los antagonistas de la trombina, los antagonistas del factor Xa, las sustancias medicinales con actividad fribrinolí-tica, los antagonistas del receptor para el tromboxano, los inhibidores de la fosfodiesterasa, los antagonistas del factor Vlla, el clopidogrel, la ticlopidina, etc. El uso combinado de los presentes inhibidores del NHE con inhibidores del NCBE y/o con inhibidores de la carbonato deshidratasa tales como, por ejemplo, con la acetazolamida, es particularmente ventajoso. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que se usan según la invención se distinguen adicionalmente por su potente efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo la proliferación de fibroblastos y la proliferación de células de músculo liso vascular. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por lo tanto adecuados como valiosos agentes terapéuticos para las enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa principal o secundaria, y por lo tanto se pueden usar como antiateroscleróticos, agentes para la insuficiencia renal crónica, cánceres. Fue posible demostrar que la migración celular está inhibida por los inhibidores del NHE. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farma-céuticamente aceptables de los mismos son por lo tanto adecuados como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades en las que la migración celular representa una causa principal o secundaria, tales como, por ejemplo, cánceres con una tendencia pronunciada a la metástasis. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se distinguen además por un retraso o prevención de los trastornos fibróticos. Son por lo tanto adecuados como excelentes agentes para el tratamiento de las fibrosis cardíacas, y de la fibrosis pulmonar, la fibrosis hepática, la fibrosis renal y otros trastornos fibróticos. Por lo tanto se pueden usar para el tratamiento de las hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo del corazón y de la próstata. Por lo tanto son adecuados para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva = CHF) y para el tratamiento y la prevención de la hiperplasia de la próstata o la hipertrofia de la próstata. Puesto que hay una importante subida del NHE en los hiperten-sos esenciales, los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son adecuados para la prevención y el tratamiento de la hipertensión y de los trastornos cardiovasculares. En estos casos se pueden usar solos o con un socio de combinación y formulación adecuado para el tratamiento de la hipertensión y de los trastornos cardiovasculares. Así, por ejemplo, se pueden combinar con uno o más diuréticos con un efecto semejante a las tiazidas, diuréticos del asa, antagonistas de la aldosterona y de la pseudoaldosterona, tales como la hidroclorotiazida, la indapamida, la politiazida, la furosemida, la piretanida, la torasemida, la bumetanida, la amilorida, el triamtereno, la espironolactona o la eplerona. Los inhibidores del NHE de la presente invención pueden usarse además en combinación con bloqueadores de los canales de calcio, tales como el verapamilo, el diltiazem, la amlodipina, o la nifedipina, y con inhibidores de la ACE tales como, por ejemplo, el ramipril, el enalapril, el lisinopril, el fosinopril o el captopril. Otros socios de combinación ventajosos son también los betabloqueantes tales como el metoprolol, el albuterol etc., los antagonistas del receptor para la angiotensina y sus subtipos de receptor, tales como el losartán, el irbesartán, el valsartán; el omapatrilat, el gemopatrilat, los antagonistas de la endotelina, los inhibidores de la renina, los agonistas del receptor para la adenosina, los inhibidores y activadores de canales de potasio, tales como la glibenclamida, la glimepirida, el diazóxido, el cromakalim, el minoxidil y derivados de los mismos, activadores del canal de potasio mitocondrial sensible al ATP (canal mitoK(ATP)), inhibidores de Kv1.5, etc. Resultó que los inhibidores del NEH1 de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen un importante efecto antiinflamatorio y pueden por lo tanto usarse como fármacos antiinflamatorios. La inhibición de la liberación de mediadores de la inflamación es notable a este respecto. Por lo tanto se pueden usar los compuestos solos o en combinación con un fármaco antiinflamatorio para la prevención o el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos y agudos. Los socios de combinación que se usan ventajosamente son fármacos antiinflamatorios esteroides y no esteroi-des. Los compuestos de la invención se pueden usar también para el tratamiento de trastornos provocados por protozoos, de la malaria y de la cocci-diosis en aves de corral. Se ha encontrado además que los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos presentan un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas séricas. Se admite por lo general que niveles de grasas en sangre que son demasiado altos, llamados hiperli-poproteinemias, representan un factor de riesgo esencial para el desarrollo de lesiones vasculares arterioscleróticas, en particular enfermedad coronaria del corazón. Por lo tanto la reducción de lipoproteínas séricas elevadas tiene una importancia excepcional para la profilaxis y la regresión de lesiones ateroscle-róticas. Además de la reducción en coiesterol sérico total, es particularmente importante reducir la proporción de fracciones lipídicas aterogénicas específi-cas de este coiesterol total, en particular de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) porque estas fracciones lipídicas representan un factor de riesgo aterogénico. Por contraste, se adscribe una función protectora contra la enfermedad coronaria cardíaca a las lipoproteínas de alta densidad. Por consiguiente, los hipolipemiantes deberían ser capaces de reducir no solo el coiesterol total, sino, en particular, las fracciones VLDL y LDL del coiesterol sérico. Se ha encontrado ahora que los inhibidores del NHE1 presentan propiedades valiosas terapéuticamente utilizables en relación con la influencia sobre los niveles de lípidos séricos. Así, reducen considerablemente las elevadas concentraciones séricas de LDL y VLDL como las que se deben observar, por ejemplo, como consecuencia de un aumento de la ingesta alimenticia de una dieta rica en coiesterol y en lípidos o en los casos de alteraciones metabólicas patológicas, por ejemplo hiperlipemias genéticamente relacionadas. Por lo tanto, se pueden usar para la profilaxis y la regresión de lesiones ateroscleróticas al eliminar un factor de riesgo causal. En los presentes se incluyen no sólo las hiperlipemias primarias sino también ciertas hiperlipemias secundarias que se producen, por ejemplo, en asociación con la diabetes. Además, los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos llevan a una reducción marcada de los infartos inducidos por anormalidades metabólicas y, en particular, a una reducción considerable del tamaño del infarto inducido y de la severidad del mismo. Por lo tanto, dichos compuestos se usan ventajosamente para la producción de un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia; para la producción de un medicamento para la prevención de la aterogénesis; para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por niveles elevados de colesterol, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por la disfunción endotelial, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de la hipertensión inducida por aterosclerosis, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de trombosis inducidas por aterosclerosis, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de daños isquémicos y daños de reperfusión postisquémicos inducidos por hipercolesterolemia e inducidos por disfunción endotelial, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de hipertrofias cardíacas y cardiomiopatías inducidas por hipercolesterolemia e inducidas por disfunción endotelial y de la insuficiencia cardía-ca congestiva (CHF), para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de espasmos vasculares coronarios e infartos de miocardio inducidos por hipercolesterolemia e inducidos por disfunción endotelial, para la producción de un medicamento para el tratamiento de dichos trastor- nos en combinaciones con sustancias hipotensoras, preferiblemente con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE) y antagonistas del receptor para la angiotensina. Una combinación de un inhibidor del NHE de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ingrediente activo que reduce los niveles de grasas en sangre, preferiblemente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), el último provocando un efecto hipolipemiante y por lo tanto aumentando las propiedades hipolipemiantes del inhibidor del NHE de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, demuestra ser una combinación favorable con efecto mejorado y uso reducido de ingredientes activos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos llevan a una protección eficaz frente a los daños endoteliales de diversos orígenes. Esta protección de los vasos frente al síndrome de la disfunción endotelial significa que los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son valiosos medicamentos para la prevención y el tratamiento de espasmos vasculares coronarios, enfermedades vasculares periféricas, en particular la claudicación intermitente, la aterogénesis y la aterosclerosis, la hipertrofia ventricular izquierda y la cardiomiopatía congestiva y trastornos trombóticos. Además se encontró que los compuestos de la fórmula l y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son adecuados en el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente (NIDDM), con una repre- sión de la resistencia a la insulina. A este respecto, puede ser ventajoso, para mejorar la actividad y la calidad antidiabéticas de los efectos de los compuestos de la invención, combinarlos con una biguanida tales como la metformina, con una sulfonilurea antidiabética tal como la gliburida, la glimepirida, la tolbutamida, etc., con un inhibidor de la glucosidasa, con un agonista del PPAR tal como la rosiglitazona, la pioglitazona, etc., con un producto insulíni-co de distinta forma de administración, con un Inhibidor de DB4, con un sensibilizador a la insulina o con la meglitinida. Además de los efectos antidiabéticos agudos, ios compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos contrarrestan el desarrollo de complicaciones tardías de la diabetes, y por lo tanto pueden usarse como medicamentos para la prevención y el tratamiento de daños tardíos procedentes de la diabetes, tales como la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la cardiomiopatía diabética, y otros trastor-nos que se producen como consecuencia de la diabetes. A este respecto, se pueden combinar ventajosamente con los medicamentos antidiabéticos que se acaban de describir para el tratamiento de la NIDDM. La combinación con una forma posológica ventajosa de insulina debería ser particularmente importante a este respecto. Los inhibidores del NHE de la invención de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos presentan, además de los efectos protectores frente a acontecimientos isquémicos agudos y los acontecimientos posteriores de reperfusión igual de agudamente estresantes, también efectos directos terapéuticamente utilizables frente a enfermedades y trastornos del organismo mamífero entero que están asociados con las manifestaciones de los procesos de envejecimiento crónicamente progresivos y que se producen independientemente de estados de hípoperfusión agudos y en condiciones normales, no isquémicas. Estas manifestaciones patológicas, relacionadas con la edad inducidas a lo largo del largo periodo de envejecimiento, tales como la enfermedad, la invalidez y la muerte, que se pueden actualmente volver susceptibles de tratamiento con inhibidores del NHE, son enfermedades y trastornos que están fundamentalmente provocados por cambios relacionados con la edad en órganos vitales y la función de los mismos, y se vuelven cada vez más importantes en el organismo que envejece. Los trastornos relacionados con una pérdida funcional relacionada con la edad o con manifestaciones de desgaste de los órganos relacio-nadas con la edad son, por ejemplo, la respuesta y la reactividad inadecuadas de los vasos sanguíneos a reacciones de contracción y relajación. Este declive relacionado con la edad de la reactividad de los vasos a estímulos de constricción o de relajamiento, que son un proceso esencial del sistema cardiovascular y por lo tanto de la vida y de la salud, puede eliminarse o reducirse considerablemente mediante inhibidores del NHE. Una función importante y una medida del mantenimiento de la reactividad de los vasos es el bloqueo o el retraso de la progresión relacionada con la edad de la disfunción endotelial que puede eliminarse muy considerablemente mediante inhibidores del NHE. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por lo tanto excepcionalmente adecuados para el tratamiento y la prevención de la progresión relacionada con la edad de la disfunción endotelial, en particular de la claudicación intermitente. Un ejemplo de otra variable que caracteriza el proceso del envejecimiento es el declive de la contractibilidad del corazón y el declive de la adaptación del corazón a una salida de bombeo requerida del corazón. Esta eficiencia disminuida del corazón como consecuencia del proceso del envejecimiento está en la mayoría de los casos relacionada con una disfunción del corazón que está provocada entre otros por deposiciones de tejido conectivo en el tejido miocárdico. Esta deposición de tejido conectivo se caracteriza por un aumento del peso del corazón, por un aumento de tamaño del corazón y por una función cardíaca restrictiva. Fue sorprendente que fuera posible inhibir casi por completo tal envejecimiento del órgano cardíaco. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por lo tanto excepcionalmente adecuados para el tratamiento y la prevención de la insuficiencia cardíaca, de la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). Mientras las patentes y las solicitudes de patentes precedentes han reivindicado el tratamiento de diversas formas de cánceres que ya se habían producido, fue ahora extremadamente sorprendente que no sólo fuera posible curar un cáncer que ya se había producido mediante la inhibición de la proliferación, sino que también se produce prevención y retraso altamente significativo de la incidencia relacionada con la edad de cánceres a través de inhibidores del NHE. Un hallazgo particularmente destacable es que los trastornos, que se producen como consecuencia del envejecimiento, de todos los órganos y no sólo de ciertos tipos de cánceres, están suprimidos o se producen con un retraso altamente significativo. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por lo tanto extraordinariamente adecuados para el tratamiento y, en particular, la prevención de tipos de cánceres relacionados con la edad. Se encuentra ahora que no sólo hay un retraso, desplazado muy significativamente en el tiempo y más allá de la medida estadística normal, en la aparición de trastornos relacionados con la edad de todos los órganos que se examinaron, incluido el corazón, los vasos, el hígado, etc., y un retraso altamente significativo del cáncer en los ancianos. Al contrario, también hay sorprendentemente un alargamiento de la vida en una medida que hasta ahora no se ha podido conseguir por ningún otro grupo de medicamentos o por ningún producto natural. Este efecto único de los inhibidores del NHE también hace posible, además del uso de los ingredientes activos solos en humanos y animales, combinar estos inhibidores del NHE con otros principios activos, medidas, sustancias y productos naturales que se usan en gerontología y que se basan en un mecanismo de acción distinto. Tales clases de ingredientes activos que se usan en terapia gerontológica son: en particular, vitaminas y sustancias con una actividad antioxidante. Puesto que hay una correlación entre carga calórica o ingesta de alimentos y el proceso del envejecimiento, la combinación con medidas de alimentación puede tener lugar por ejemplo con supresores del apetito. Asimismo es posible considerar una combinación con medicamentos hipotensores como con los inhibidores de la ACE, los antagonistas del receptor para la angiotensina, los diuréticos, los antagonistas del Ca2+ etc., o con medicamentos de normalización del metabolismo tales como agentes que disminuyen el colesterol. Los compuestos de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por lo tanto extraordinariamente adecuados para la prevención de cambios de los tejidos relacionados con la edad y para alargar la vida mientras se conserva una alta calidad de vida. Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antiportador de sodio/protón celular (intercambiador Na/H) que también se incrementa en un gran número de trastornos (hipertensión esencial, ateroscle-rosis, diabetes etc.) en células que son fácilmente susceptibles de medición, tales como, por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Los compuestos según la invención son por lo tanto adecuados como herramientas científicas extraordinarias y sencillas, por ejemplo, en su uso como agentes diagnósticos para determinar y distinguir las distintas formas de hipertensión, pero también de aterosclerosis, diabetes y las complicaciones tardías de la diabetes, trastornos de la proliferación etc. La presente invención también se refiere a procedimientos para sintetizar los derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol de la fórmula Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar partir de 3-alcoxicarbonil-1 H-indoles de la fórmula (II) de acuerdo con esquema sintético general siguiente: ( El esquema sintético general es como sigue: a) se hace reaccionar un haluro de heteroarilo ArX de la fórmula (VI) con 3-alcoxicarbon¡l-1H-indol de la fórmula (II) b) se saponifica el 3-alcoxicarbon¡l-1-heteroaril-indol de la fórmula (III) obtenido c) se convierte el 3-carboxi-1 -heteroaril-indol de la fórmula (IV) en el cloruro de ácido de la fórmula (V) d) se hace reaccionar el producto de la fórmula (V) obtenido con guanidina en el que en los compuestos de la fórmula II, 111, IV, V y VI Ar y R1 a R3 se definen como en los compuestos de la fórmula l, X es F, Cl, Br o I y R es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. El producto se aisla y se convierte opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de las fórmulas generales (II) y (VI) que no son disponibles comercialmente se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos que se describen en la bibliografía, por ejemplo, por Toyota M. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1992), (5), 547-52 y en el documento WOOO/71537. La reacción (a) entre un 3-alcoxicarbonil-1 H-indol de la fórmula (II) adecuado y un haluro de heteroarilo ArX de la fórmula (VI) adecuado se lleva a cabo preferiblemente bajo atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) en un medio básico, por ejemplo en presencia de carbonato potásico en un disolvente inerte, tal como el dimetilsulfóxido, a una temperatu-ra de entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura alrededor de 100°C, o en presencia de hidruro de sodio en un disolvente inerte, tal como la dimetilformamida, a una temperatura de entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura alrededor de 120°C. Si no, la reacción (a) entre un 3-alcoxicarbon¡l-1 H-indol de la fórmula (II) adecuado y un haluro de heteroarilo ArX de la fórmula (VI) adecuado se puede llevar a cabo preferiblemente bajo atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) en un medio básico, por ejemplo en presencia de ortofosfato potásico, ioduro de cobre y trans-1,2-ciclohexanodiamina, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y n-dodecano, a una temperatura de entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura alrededor de 100°C. La reacción (b) se lleva generalmente a cabo según los métodos habituales que no afectan al resto de la molécula, en particular mediante la aplicación de los métodos descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protecti-ve Groups ¡n Organic Synthesis (2a ed.), A. Wiley, Interscience Publication (1991), o por McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), o por Bradford P. Mundi y Michael G. Ellerd, ame Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988). Por ejemplo, la reacción de saponificación (b) de un 3-alcoxicarbonil-1-heteroaril-1 H-indol de la fórmula (III) adecuado se lleva a cabo en un medio básico, por ejemplo, en presencia de hidróxido de litio monohidratado, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua, a una temperatura de entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción.
La reacción (c) se lleva generalmente a cabo según los métodos habituales que no afectan al resto de la molécula, en particular mediante la aplicación de los métodos descritos por Bradford P. Mundi y Michael G. Ellerd, Ñame Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988). Por ejemplo, la reacción (c) para la formación del cloruro de ácido de un 3-carboxi-1-heteroaril-1 H-indol de la fórmula (IV) adecuado se lleva a cabo preferiblemente bajo atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) en presencia de cloruro de oxalilo en un disolvente inerte, tal como el diclorometano, a una temperatura de entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura alrededor de 20°C, o en presencia de cloruro de sulfinilo en un disolvente inerte, tal como el cloroformo, a una temperatura de entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción. La reacción (d) entre un 3-clorocarbonil-1-heteroaril-1H-indol de la fórmula (V) adecuado y la guanidina se lleva a cabo preferiblemente bajo atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) en un disolvente inerte, tal como el 1 ,2-dimetoxietano o el tetrahidrofurano, a una temperatura alrededor de 20°C. Se aislan los compuestos de la fórmula (I) y se pueden purificar mediante los métodos habituales conocidos, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción. Los compuestos de la fórmula I pueden convertirse opcional- mente en sales de adición con un ácido inorgánico u orgánico por reacción con un ácido semejante en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman también parte de la invención. Los ejemplos de sales farmacéutica-mente aceptables que se pueden mencionar incluyen a las sales siguientes: bencenosulfonato, bromhidrato, clorhidrato, acetato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, maleato, isetionato, metanosulfonato, metilen-bis( -oxinaftoato), nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato, y p-toluenosulfonato. Si los compuestos contienen un grupo ácido, son capaces de formar sales con bases, por ejemplo sales de metales alcalinos, preferiblemente sales sódicas o potásicas, o sales de amonio, por ejemplo, sales con el amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. También pueden encontrarse presentes como iones anfóteros. Los ejemplos que siguen ilustran la invención. Ejemplo 1 : a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(2-(trifluorometil)quinol- 4-il)-1 H-indol Se añaden 20 cm3 de metanol y 8,4 cm3 (4,2 mmol) de una so- lución de metóxido sódico 0,5 N en metanol a 0,401 g (4,2 mmol) de clorhidrato de guanidina bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 25°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se disuelve tres veces consecutivas en 20 cm3 de diclorometano y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). A continuación se añaden a ello, bajo atmósfera de argón, 40 cm3 de tetrahidrofurano y 0,35 g (0,85 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(2-(trifluorometil)qulnol-4-il)-1 H-indol en suspensión en 20 cm3 de diclorometano. Después de agitar a una temperatu-ra alrededor de 20°C durante 16 horas, se concentra la mezcla de reacción para proporcionar un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: acetato de etilo/metanol (9/1 y luego 8/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura el sólido obtenido en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra, dando lugar a 0,1 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco que funde a 216°C. Espectro de masa (El): m/e 397 (?+·), m/e 339 (pico de base). b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)- 1 H-indol Se añaden 5 cm3 de cloruro de tionilo a 0,3 g (0,84 mmol) de 3-carboxi-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol bajo atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura tres veces consecutivas con 30 cm3 de diclorometano y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 0,35 g de clorhidrato de 3-clorocarbon¡l-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo que se usa directamente en la etapa siguiente. c) 3-Carboxi-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,204 g (4,9 mmol) de hidróxido de litio monohidrata-do y 8 cm3 de agua a 0,6 g (1 ,62 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol disuelto en 8 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar un residuo que se recoge en 20 cm3 de agua (pH = 10). La solución acuosa obtenida se lava con 30 cm3 de acetato de etilo, se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico N y se somete a extracción con 50 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se tritura el sólido obtenido en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra, dando lugar a 0,3 g de 3-carboxi-1-(2-(tr¡fluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo. Espectro de masa (El): m/e 356 (M+ ·), m/e 311. d) 3-Metoxicarbonil-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,04 g (7,5 mmol) de carbonato potásico y 0,695 g (3 mmol) de 4-cloro-2-(trifluorometil)quinolina a 0,526 g (3 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetilformamida bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 100°C durante 20 horas, se enfría la mezcla de reacción y se diluye con 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua. La fase orgánica se separa por sedimentación y se lava con dos veces 100 cm3 de agua y 100 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), dando lugar a un aceite de color naranja. Se tritura este aceite en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra el precipitado obtenido, dando lugar a 0,6 g de 3-metoxicarbonil-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo. Espectro de masa (El): m/e 370 (?+·), m/e 339. Ejemplo 2: a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(6-(trifluorometil)quinol- 4-il)-1H-indol Se añaden 20 cm3 de metanol y 20 cm3 (10 mmol) de una solución de metóxido sódico 0,5 M en metanol a 0,955 g (10 mmol) de clorhidrato de guanidina bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 25°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se disuelve tres veces consecutivas en 20 cm3 de diclorometano y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Posteriormente se añaden a ello, bajo atmósfera de argón, 40 cm3 de tetrahidrofurano y 0,75 g (2 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-¡ndol en suspensión en 20 cm3 de diclorometano. Después de agitar a una temperatura alrededor de 20°C durante 16 horas, se concentra la mezcla de reacción para proporcionar un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: acetato de etilo/metanol (9/1 y luego 8/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura el sólido obtenido en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra, dando lugar a 0,54 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco que funde a 260°C. Espectro de masa (El): m/e 397 (M+ ), m/e 339 (pico de base). b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(6-(trifluorometil)qu¡nol-4-¡l)- 1 H-indol Se añaden 5 cm3 de cloruro de tionilo a 0,713 g (2 mmol) de 3-carbox¡-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol bajo atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura tres veces consecutivas con 20 cm3 de diclorometano y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 0,85 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo que se usa directamente en la etapa siguiente. c) 3-Carboxi-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,32 g (7,63 mmol) de hldróxldo de litio monohidrata- do y 8 cm3 de agua a 0,94 g (2,54 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(6-(trifluoromet¡l)quinol-4-¡l)-1 H-indol disuelto en 8 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar un residuo que se recoge en 20 cm3 de agua (pH = 10). La solución acuosa obtenida se lava con 30 cm3 de acetato de etilo, se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico N y se somete a extracción con 50 cm de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se tritura el sólido obtenido en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra, dando lugar a 0,73 g de 3-carbox¡-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol en forma de un polvo blanco. Espectro de masa: m/e 356 (M+-)- d) 3-Metoxicarbonil-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,04 g (7,5 mmol) de carbonato potásico y 0,695 g (3 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)quinolina a 0,525 g (3 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetilformamida bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 100°C durante 20 horas, se enfría la mezcla de reacción y se diluye con 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua. La fase orgánica se separa por sedimentación y se lava con dos veces 100 cm3 de agua y 100 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), dando lugar a un aceite de color naranja. Se tritura este aceite en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra el precipitado obtenido, dando lugar a 0,94 g de 3-metoxicarbonil-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo. Espectro de masa (El): m/e 370 (?+·), m/e 339. Ejemplo 3: a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(7-(trifluorometil)quinol- 4-¡l)-1H-indol Se añaden 20 cm3 de metanol y 14 cm3 (7 mmol) de una solución de metóxido sódico 0,5 M en metanol a 0,67 g (7 mmol) de clorhidrato de guanidina bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 25°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se disuelve tres veces consecutivas en 20 cm3 de diclorometano y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Posteriormente se añaden a ello, bajo atmósfera de argón, 40 cm3 de tetrahidrofurano, 40 cm3 de diclorometano y 0,525 g (1 ,4 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en suspensión en 20 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a una temperatura alrededor de 20°C durante 16 horas, se concentra la mezcla de reacción para proporcionar un sólido que se purifica por cromato- grafía ultrarrápida [eiuyente: acetato de etilo/metanol (9/1 y luego 8/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura el producto obtenido en 20 cm3 de éter isopropí-lico y se filtra, dando lugar a 0,1 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(7-(trifluorometil)qu¡nol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco que funde a 238°C. Espectro de masa (El): m/e 397 (M+ ), m/e 339 (pico de base). b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)- 1 H-indol Se añaden 5 cm3 de cloruro de tionilo a 0,5 g (1 ,4 mmol) de 3-carboxi-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol bajo atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura tres veces consecutivas con 30 cm3 de diclorometano y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 0,58 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo que se usa directamente en la etapa siguiente. c) 3-Carboxi-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,33 g (7,77 mmol) de hidróxido de litio monohidrata-do y 8 cm3 de agua a 0,96 g (2,59 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol disuelto en 8 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar un residuo que se recoge en 20 cm3 de agua (pH = 10). La solución acuosa obtenida se lava con 30 cm3 de acetato de etilo, se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico N y se somete a extracción con 50 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se tritura el sólido obtenido en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra, dando lugar a 0,59 g de 3-carboxi-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco. Espectro de masa (El): m/e 356 ( +·), m/e 311. d) 3-Metoxicarbonil-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 1,04 g (7,5 mmol) de carbonato potásico y 0,695 g (3 mmol) de 4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina a 0,525 g (3 mmol) de 3-metoxlcarbonil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetilformamida bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 100°C durante 20 horas, se enfría la mezcla de reacción y se diluye con 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua. La fase orgánica se separa por sedimentación y se lava con dos veces 100 cm3 de agua y 100 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), dando lugar a un aceite de color naranja. Se tritura este aceite en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra el precipitado obtenido, dando lugar a 0,96 g de 3-metoxicarbon¡l-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo. Espectro de masa (El): m/e 370 (?+·), m/e 339.
Ejemplo 4: a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(8-(trifluorometil)quinol- Se añaden 20 cm3 de metanol y 14 cm3 (7 mmol) de una solu- ción de metóxido sódico 0,5 M en metanol a 0,67 g (7 mmol) de clorhidrato de guanidina bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 25°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se disuelve tres veces consecutivas en 20 cm3 de diclorometano y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Posteriormente se añaden a ello, bajo atmósfera de argón, 30 cm3 de tetrahidrofurano y 0,525 g (1 ,4 mmol) de clorhidrato de 3- clorocarbonil-1-(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol en suspensión en 30 cm3 de diclorometano. Después de agitar a una temperatura alrededor de 20°C durante 16 horas, se concentra la mezcla de reacción para proporcionar un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: acetato de etilo/metanol (9/1 y luego 8/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura el producto obtenido en 20 cm3 de éter diisopropílico y se filtra, dando lugar a 0,14 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(8-(trifluorometiI)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco que funde a 212°C. Espectro de masa (El): m/e 397 (?+·), m/e 339 (pico de base). b) Clorhidrato de 3-clorocarbonii-1-(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 5 cm3 de cloruro de tionilo a 0,5 g (1 ,4 mmol) de 3-carboxi-1-(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol bajo atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura tres veces consecutivas con 30 cm3 de diclorometano y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 0,58 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol en forma de un polvo amarillo que se usa directamente en la etapa siguiente. c) 3-Carboxi-1-(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,32 g (7,62 mmol) de hidróxido de litio monohidrata-do y 8 cm3 de agua a 0,94 g (2,54 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol disuelto en 8 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar un residuo que se recoge en 20 cm3 de agua (pH = 10). La solución acuosa obtenida se lava con 30 cm3 de acetato de etilo, se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico N y se somete a extracción con 50 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se tritura el sólido obtenido en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra, dando lugar a 0,50 g de 3-carboxi-1 -(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco. Espectro de masa (El): m/e 356 (?+·). d) 3-Metoxicarbonil-1 -(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,04 g (7,5 mmol) de carbonato potásico y 0,695 g (3 mmol) de 4-cloro-8-(trifluorometil)quinolina a 0,525 g (3 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetilformamida bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 100°C durante 20 horas, se enfría la mezcla de reacción y se diluye con 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua. La fase orgánica se separa por sedimentación y se lava con dos veces 100 cm3 de agua y 100 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), dando lugar a un aceite de color naranja. Se tritura este aceite en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra el precipitado obtenido, dando lugar a 0,94 g de 3-metoxicarbonil-1-(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo. Espectro de masa (El): m/e 370 (?+·), m/e 339. Ejemplo 5: a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 20 cm3 de metanol y 17 cm3 (8,5 mmol) de una solución de metóxido sódico 0,5 M en metanol a 0,812 g (8,5 mmol) de clorhidrato de guanidina bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 25°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se disuelve tres veces consecutivas en 20 cm3 de diclorometano y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Posteriormente se añaden a ello, bajo atmósfera de argón, 40 cm3 de tetrahidrofurano y 0,67 g (1 ,79 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol en suspensión en 40 cm3 de diclorometano. Después de agitar a una temperatura alrededor de 20°C durante 16 horas, se concentra la mezcla de reacción para proporcionar un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: acetato de etilo/metanol (9/1 y luego 8/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura el producto obtenido en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra, dando lugar a 0,37 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco que funde a 266°C. Espectro de masa (El): m/e 359 (?+·), m/e 301. b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1H-indol Se añaden 4 cm3 de cloruro de tionilo a 0,57 g (1 ,79 mmol) de 3-carboxi-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol bajo atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura tres veces consecutivas con 30 cm3 de diclorometano y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 0,67 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo que se usa directamente en la etapa siguiente. c) 3-Carboxi-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,252 g (6 mmol) de hidróxido de litio monohidratado y 8 cm3 de agua a 0,7 g (2,11 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(6-metoxiquinol-4- H-indol disuelto en 8 cm3 de tetra h id roturan o. Después de agitar a reflujo durante 20 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar un residuo que se recoge en 20 cm3 de agua (pH = 10). La solución acuosa obtenida se lava con 30 cm3 de acetato de etilo, se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico N y se somete a extracción con una mezcla de 50 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de dicloroetano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se tritura el sólido obtenido en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra, dando lugar a 0,57 g de 3-carboxi-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco. Espectro de masa (El): m/e 3 8 (?+·). d) 3- etoxicarbon¡l-1-(6-metox¡quinol-4-¡l)-1 H-indol Se añaden 1 ,73 g (12,5 mmol) de carbonato potásico y 0,968 g (5 mmol) de 4-cloro-6-metoxiquinolina a 0,876 g (5 mmol) de 3-metoxicarbonil- H-indol-en 20 cm3 de dimetilacetamida bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 140°C durante 20 horas, se enfría la mezcla de reacción y se diluye con 200 cm3 de acetato de etilo y 200 cm3 de agua. La fase orgánica se separa por sedimentación y se lava con tres veces 200 cm3 de agua y 200 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se purifica el residuo obtenido por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (8/2 y luego 7/3 en volumen)]. La concentración de estas fracciones hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) da lugar a 0,7 g de 3-metoxicarbonil-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco. Espectro de masa (El): m/e 332 (?+·), m/e 301. Ejemplo 6: a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1H-indol Se añaden 20 cm3 de metanol y 30 cm3 (15 mmol) de una solu- ción de metóxido sódico 0,5 M en metanol a 1 ,43 g (15 mmol) de clorhidrato de guanidina bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 25°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se disuelve tres veces consecutivas en 20 cm3 de diclorometano y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Posteriormente se añaden a ello, bajo atmósfera de argón, 40 cm3 de tetrahidrofurano y 1 ,05 g (2,8 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbon¡l-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol en suspensión en 40 cm3 de diclorometano. Después de agitar a una temperatura alrededor de 20°C durante 16 horas, se concentra la mezcla de reacción para proporcionar un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: acetato de etilo/metanol (9/1 y luego 8/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura el producto obtenido en 20 cm3 de éter isopropílico y se filtra, dando lugar a 0,82 g de un sólido blanco. La recristalización de este sólido a partir de 40 cm3 de etanol en condiciones calientes proporciona 0,48 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco que funde a 266°C. Espectro de masa (El): m/e 359 ( +·), m/e 301. b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 6 cm3 de cloruro de tionilo a 0,9 g (2,83 mmol) de 3-carboxi-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1H-indol bajo atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura tres veces consecutivas con 30 cm3 de diclorometano y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 1 ,05 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo que se usa directamente en la etapa siguiente. c) 3-Carboxi-1 -(7-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,504 g (12 mmol) de hidróxido de litio monohidrata-do y 20 cm3 de agua a 1 ,3 g (3,91 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol disuelto en 20 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo durante 20 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar un residuo que se recoge en 30 cm3 de agua (pH = 10). La solución acuosa obtenida se lava con 50 cm3 de acetato de etilo y se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico N. El precipitado obtenido se filtra y luego se aclara con tres veces 20 cm3 de agua y dos veces 20 cm3 de éter isopropílico y se seca bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura alrededor de 40°C para proporcionar 0,9 g de 3-carboxi-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco. Espectro de masa (El): m/e 318 (?+·). d) 3-Metoxicarbonil-1-(7-metoxlquinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 3,46 g (25 mmol) de carbonato potásico y 1 ,94 g (10 mmol) de 4-cloro-7-metoxiquinolina a 1,75 g (10 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol en 50 cm3 de dimetilacetamida bajo atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 140°C durante 20 horas, se enfría la mezcla de reacción y se diluye con 300 cm3 de acetato de etilo y 300 cm3 de agua. La fase orgánica se separa por sedimentación y se lava con tres veces 300 cm3 de agua y 300 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se purifica el residuo por cromato-grafía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (8/2 y luego 7/3 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,7 g de 3-metoxicarbonil-1-(7-metoxiquinol-4- H-indol en forma de una espuma amarilla. Espectro de masa (El): m/e 332 (?+·), m/e 301. e) Se puede obtener 4-cloro-7-metoxiqu¡nolina mediante el método descrito por M. Lauer y col., J. Amer. Chem. Soc. (1946), 48, 268. Ejemplo 7: a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-indol Se añade gradualmente 0,345 g (15 mmol) de sodio (prelavado en tolueno) a 100 cm3 de metanol a una temperatura alrededor de 20°C bajo atmósfera de argón. Tras disolución con agitación, se añaden 1 ,43 g (15 mmol) de clorhidrato de guanidina, y se agita la mezcla de reacción a una temperatura alrededor de 20°C durante 2 horas. A continuación, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), y se recoge el residuo dos veces consecutivas con 70 cm3 de diclorometano (estabilizado con amileno) y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Luego se añaden 50 cm3 de tetrahidrofurano y 50 cm3 de diclorometano, bajo atmósfera de argón, a una temperatura alrededor de 20°C, y a continuación se añaden 3 mmol de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-indol con agitación. Después de agitar durante 15 horas a una temperatura alrededor de 20°C, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice [eluyente: acetato de etilo/metanol (80/20 en volumen)]. Después de que se hayan concentrado las diversas fracciones que contenían el producto esperado hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), el sólido obtenido se recoge en metanol y se lleva la mezcla a reflujo durante 10 minutos. Después de se haya enfriado a una temperatura alrededor de 20°C y de haberse filtrado, se seca el sólido a una temperatura alrededor de 40°C bajo presión reducida (2,7 kPa), proporcionando 0,45 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco sucio que funde a 244°C. Espectro de masa (DCI): m/e 334 (MH+) (pico de base). b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-indol Se añaden 6 cm3 de cloruro de tionilo a 0,9 g (3,08 mmol) de 3-carboxi-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-indol a una temperatura alrededor de 20°C bajo atmósfera de argón. Después de agitar con reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se tritura dos veces consecutivas con 30 cm3 de diclorometano y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), proporcionando 0,92 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo, que se usa directamente en la etapa siguiente. c) 3-Carboxi-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,629 g (15 mmol) de hidróxido de litio monohidrata-do y 20 cm3 de agua a 1 ,35 g (4,41 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-indol disuelto en 20 cm3 de tetrahidrofurano a una temperatura alrededor de 20°C. Después de agitar durante 4 horas a la temperatura de reflujo del disolvente y durante 24 horas a una temperatura alrededor de 20°C, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo en 30 cm3 de agua (pH = 12) y se somete a extracción con 00 cm3 de acetato de etilo. Luego se ajusta el pH a 6 por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N. El precipitado obtenido se filtra y se seca a una temperatura alrededor de 50°C bajo presión reducida (2,7 kPa), proporcionando 1 ,0 g de 3-carboxi-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo blanco. Espectro de masa (El): m/e 292 (M+) (pico de base). d) 3-Metoxicarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-indol Se añaden 1 ,40 g (8 mmol) de 3-metox¡carbonil-1 H-indol a 30 cm3 de dimetilformamida a una temperatura alrededor de 20°C bajo atmósfera de argón, y a continuación se añaden 0,32 g (10 mmol) de hidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción a una temperatura alrededor de 20°C durante 1 hora, luego se añaden 1 ,35 g (8,05 mmol) de 4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina en 10 cm3 de dimetilformamida, y se calienta la mezcla a una temperatura alrededor de 100°C durante 16 horas. Luego se enfría la mezcla de reacción hasta una temperatura alrededor de 20°C y después se vierte en una mezcla de 200 cm3 de acetato de etilo y 200 cm3 de agua. La fase orgánica se separa después de que las fases se hayan asentado, se lava con dos veces 200 cm3 de agua y a continuación con 200 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico, y luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice [eluyente: ciclohexa-no/acetato de etilo (80/20 en volumen)]. Después de que se hayan concentrado las fracciones que contenían el producto esperado hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,35 g de 3-metoxicarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-indol en forma de un sólido blanco sucio. Espectro de masa (El): m/e 306 (M+) (pico de base). e) 4-Cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Se añaden 0,4 g (12,5 mmol) de hidruro de sodio a 25 cm3 de dimetilformamida bajo atmósfera de argón a una temperatura alrededor de 20°C, y a continuación se añade gota a gota una solución de 1,8 g (11,7 mmol) de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina en 25 cm3 de dimetilformamida en el transcurso de 15 minutos. Se agita la mezcla de reacción a una temperatura alrededor de 20°C durante 1 hora, luego se añaden 1 ,12 cm3 (18 mmol) de yoduro de metilo, y se sigue agitando durante 15 horas a una temperatura alrededor de 20°C. Luego se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de 200 cm3 de acetato de etilo y 200 cm3 de agua. La fase orgánica se separa después de que las fases se hayan asentado, se lava dos veces consecutivas con 200 cm3 de agua y 200 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), proporcionando 1 ,35 g de 4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina en forma de un polvo marrón. Espectro de masa (DCI): m/e 168 (MH+) (pico de base). Ejemplo 8: a) Trifluoracetato de N-[1-(2-metil-quinolin-4-il)-1 H-indol-3-carbonilj-guanidina Se prepara una solución de guanidina en DMF seca por agitación de 5 mmol (560 mg) de t-butóxido de potasio y 5,5 mmol (525 mg) de clorhidrato de guanidina en 5 mi de DMF durante 30 minutos a temperatura ambiente con exclusión de humedad. A la suspensión obtenida se le añade el metiléster arriba obtenido, se agita la mezcla durante 18 h a temperatura ambiente bajo argón. Se filtra la mezcla y se somete directamente el producto filtrado a purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/H20 + ácido trifluora-cético al 0,1%) para producir trifluoracetato de N-[1-(2-metil-quinolin-4-il)- H-indol-3-carboniI]-guanidina como una espuma. El producto se caracterizó por HPLC/EM analítica (HPLC Waters 1525 con detector por EM Micromass MUX-LCT; columna Merck-Purospher 55*2mm, 3pm RP18; temperatura de la columna: temperatura ambiente; gradiente (H2O + ácido fórmico al 0,1%) : (acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1 %) desde 95 : 5 (0 min) hasta 5 : 95 (5 min) hasta 5 : 95 (7 min)). Tiempo de retención: 2,13 min, pico molar en EM 343 (M + H, ionización por electropulverización). b) Metiléster del ácido 1-(2-metil-quinolin-4-il)-1H-indol-3-carboxílico Se ponen 1 mmol (175 mg) de metiléster del ácido 1 H-indol-3-carboxílico, 1 ,1 mmol (195 mg) de 4-cloro-2-metil-quinolina y 1,2 mmol (390 mg) de CS2CO3 en suspensión en 3 mi de DMF seca. Se agita la mezcla durante 60 h a 80°C bajo argón, se deja enfriar hasta temperatura ambiente, y se diluye con agua (20 mi). Una parte del producto precipita y se filtra, se somete el producto filtrado a extracción dos veces con acetato de etilo (porciones de 20 mi). Se secan los extractos combinados sobre Na2S04 anhidro y se evaporan. Se combina el residuo con el producto precipitado y se purifica por HPLC preparativa para producir metiléster del ácido 1-(2-metil- quinolin-4-il)-1 H-¡ndol-3-carboxílico (pico molar en EM 316, 12 (M + H, ionización por electropulverización)) como una espuma blanco sucio tras liofilización. Los siguientes compuestos se preparan por analogía con el ejemplo 8: Trifluoracetato de N-[1-(6-fluoro- quinolin-4-il)-5-metoxi-2-metil-1H- ¡ndoI-3-carbonil]-guan¡dina Tiempo de retención: 2,36 min, EM: 392 (M+H) Trifluoracetato de N-[1-(8-fluoro- quinol¡n-4-il)-1H-indol-3-carbonil]- guanidina Tiempo de retención: 2,39 min, EM: 348 (M+H) Trifluoracetato de N-[1-(6-cloro- quinazolin-4-il)-5-metoxi-2-metil-1H- ¡ndol-3-carbonil]-guanidina Tiempo de retención: 2,38 min, EM: 409 (M+H) Método de inhibición del NHE Se determinaron las actividades inhibidoras del NHE (valores de CI50) de los compuestos según la invención mediante una prueba en FLIPR. La prueba se llevó a cabo en el FLIPR (Lector de Placas de Imágenes Fluorescentes) provisto de placas de microvaloración de 96 pocilios de fondo claro y paredes negras. Las líneas celulares sometidas a transfec- ción que expresan los diversos subtipos del NHE (la línea celular parental LAP-1 no presenta actividad NHE endógena como consecuencia de mutagé-nesis y posterior selección) se siembran el día anterior a una densidad de -25000 células/pocilio. El medio de crecimiento para las células sometidas a transfec-ción (Iscove + suero de ternera fetal al 10%) comprende también G418 como antibiótico de selección para asegurar la presencia de las secuencias que se introdujeron por transfección. La prueba en sí empieza por la eliminación del medio de creci-miento y adición de 100 µ? de tampón de carga por pocilio (5 µ? de BCECF-AM [acetoximetiléster de 2',7'-bis(2-carboxietil)-5-(6)-carboxifluoresceina] en 20 mM de NH4CI, 115 mM de cloruro de colina, 1 mM de CaCI2, 5 mM de KCI, 20 mM de HEPES y 5 mM de glucosa; pH 7,4 (ajustado con KOH). A continuación se incuban las células durante 20 minutos a 37°C. Esta incubación tiene como resultado la carga del colorante fluorescente dentro de las células, cuya intensidad de fluorescencia depende del pH¡, y del NH4CI, que produce una ligera basificación de las células. El BCECF-AM precursor, un colorante no fluorescente, es, al ser un éster, capaz de atravesar la membrana. El colorante real, que es incapaz de atravesar la membrana, se libera dentro de las células mediante esterasas. Después de esta incubación de 20 minutos, el tampón de carga, que comprende NH4CI y BCECF-AM libre, se retira al lavar tres veces en el dispositivo de lavado de células (Tecan Columbus), llevándose a cabo cada lavado con 400 µ? de tampón de lavado (133,8 mM de cloruro de colina, 4,7 mM de KCI, 1 ,25 mM de MgCI2, 1 ,25 mM de CaCI2l 0,97 mM de K2HP04> 0,23 mM de KH2PO4, 5 mM de HEPES y 5 mM de glucosa; pH 7,4 (ajustado con KOH)). El volumen residual que queda en los pocilios es 90 µ? (posiblemente entre 50 y 125 µ?). Esta etapa de lavado elimina el BCECF-AM libre y da lugar a una acidificación intracelular (pHi de 6,3-6,4) debido a la eliminación de ios iones amonio externos. Puesto que se altera el equilibrio del amonio intracelular con el amoniaco acuoso y los protones, por eliminación del amonio extracelular y el posterior cruce inmediato del amoniaco acuoso a través de la membrana celular, el procedimiento de lavado tiene como resultado la permanencia de los protones ¡ntracelulares, lo cual es la causa de la acidificación intracelular. Esta acidificación puede acarrear finalmente la muerte de las células si dura suficiente tiempo. Es importante aquí que el tampón de lavado esté exento de sodio (< 1 mM), de lo contrario los iones sodio extracelulares provocarían un aumento inmediato del pH¡ a causa de la actividad de las isoformas del NHE clonadas. También es importante que todos los tampones que se usen (tampón de carga, tampón de lavado y tampón de regeneración) no contengan ningún ión HCO3, de lo contrario la presencia de bicarbonato acarrearía la activación de los sistemas dependientes del bicarbonato que alteran la regulación del pH¡, sistemas que están contenidos en la línea celular parental LAP-1. A continuación se transfieren las placas de microvaloración que contienen las células acidificadas (hasta 20 minutos después de la acidificación) al FLIPR. En el FLIPR, el colorante fluorescente intracelular se activa con luz de una longitud de onda de 488 nm, que está generada por un láser de argón, y se seleccionan los parámetros de medición (potencia del láser, tiempo de iluminación y diafragma de la cámara CCD integrada dentro del FLIPR) de tal manera que el valor medio de la señal fluorescente por pocilio se encuentre entre 30.000 y 35.000 unidades de fluorescencia relativa. La medida real en el FLIPR empieza con la cámara CCD tomando fotografías cada dos segundos bajo control por software. Después de 10 segundos, se inicia el aumento del pH intracelular por adición de 90 µ? de tampón de regeneración (133,8 mM de NaCI, 4,7 mM de KCI, 1 ,25 m de MgCI2, 1 ,25 mM de CaCI2, 0,97 mM de K2HP04, 0,23 mM de KH2P04l 10 mM de HEPES y 5 mM de glucosa; pH 7,4 (ajustado con NaOH)) mediante el uso de un dispositivo de pipeteo de 96 pocilios incorporado en el FLIPR. Algunos pocilios, a los que se añade tampón de regeneración puro, hacen las veces de controles positivos (100% de actividad NHE). Los controles negativos (0% de actividad NHE) contienen tampón de lavado. Se añade tampón de regeneración con dos veces la concentración de la sustancia de prueba a todos los demás pocilios. La medición en el FLIPR se acaba después de 60 mediciones (dos minutos). Los datos experimentales permiten calcular las actividades NHE para cada concentración de las sustancias de prueba y, a partir de éstos, los valores de CI50 de las sustancias. Para el subtipo NHE-1 se obtienen los resultados siguientes.
La invención se refiere también al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de medicamentos y de composiciones farmacéuticas como inhibidores del NHE. Se reivindica una medicina para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos o medicamentos. Las composiciones farmacéuticas según la invención consisten en un compuesto de la fórmula I y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma pura o en forma de una composición en la que se combina con cualquier otro producto farmacéutico compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal, trans-dérmica, tópica o por inhalación. Los medicamentos comprenden generalmente ingredientes activos de la fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad desde 0,001 mg a 1 g por unidad de dosis. Los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son familiares para el trabajador experimentado sobre la base de sus conocimientos expertos. Además de disolventes, gelificantes, bases para supositorios, excipientes para comprimidos, y otros vehículos para ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, agentes de disper-sión, emulsionantes, antiespumantes, aromatizantes, conservadores, agentes de solubilización, o colores. Para una formulación farmacéutica para la administración por vía oral, los compuestos activos se mezclan con aditivos adecuados a este efecto, tales como vehículos, estabilizadores o diluyentes inertes, y se convierten mediante métodos convencionales en formas posológicas adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Son ejemplos de los vehículos inertes que se pueden usar la goma arábiga, la magnesia, el carbonato de magnesio, el fosfato potásico, la lactosa, la glucosa o el almidón, en particular el almidón de maíz. Además existe la posibilidad de realizar las preparaciones tanto en forma de gránulos secos como en forma de granulos húmedos. Son ejemplos de vehículos o disolventes oleosos adecuados los aceites vegetales o animales tales como el aceite de girasol o el aceite de hígado de pescado. Se pueden usar comprimidos, pildoras, polvos (cápsulas de gelatina o cachetes) o gránulos como composiciones sólidas para la administración por vía oral. En estas composiciones, el principio activo según la invención se mezcla con uno o más diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo una corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender también sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o más lubricantes, tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o una laca. Se pueden usar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que comprenden diluyentes inertes, tales como agua, etanol, glicerol aceites vegetales o aceite de parafina, como composiciones líquidas para la administración por vía oral. Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo productos tensioactivos, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabili-zadores. Las composiciones estériles para la administración por vía pa-renteral pueden ser preferiblemente soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. Los disolventes o vehículos que se pueden usar incluyen el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo, u otros disolventes orgánicos adecuados. Estas composiciones pueden comprender también adyuvantes, en particular agentes tensioac-tivos, agentes de tonicidad, emulsionantes, agentes de dispersión y estabilizadores. La esterilización se puede llevar a cabo de diversas maneras, por ejemplo por filtración aséptica, mediante la incorporación de agentes esterilizantes dentro de la composición, por irradiación o por calentamiento. También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de su uso en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable. Las composiciones para administración por vía rectal son supositorios o cápsulas rectales que comprenden, además del producto activo, excipientes, tales como mantequilla de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles. Las composiciones para la administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, elixires bucales, gotas nasales o aerosoles. Para la administración por vía subcutánea, intramuscular o intra-venosa, los compuestos activos que se usan se convierten, si se desea con las sustancias habituales a estos efectos, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una solución, suspensión o emulsión. Son ejemplos de disolventes adecuados: el agua, la solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, así como soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o de manitol, o bien una mezcla de los diversos disolventes mencionados. Son adecuados como formulación farmacéutica para la adminis-tración en forma de aerosoles o pulverizaciones, por ejemplo, las soluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, en particular, el etanol o el agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede, si fuera necesario, contener también otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, y un gas propulsor. Una preparación semejante contiene, por ejemplo, el ingrediente activo a una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La posología del ingrediente activo de la fórmula I que hay que administrar, y la frecuencia de administración, dependen del efecto deseado, la potencia y la duración del efecto de los compuestos que se usan; además también de la naturaleza y la gravedad del trastorno que hay que tratar y del sexo, la edad, el peso y la sensibilidad individual del mamífero que hay que tratar. Por lo general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad y del peso y de todos los demás factores específicos del individuo que hay que tratar. Como media, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es como mínimo 0,001 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg, hasta un máximo de 1000 mg/kg, preferiblemente 100 mg/kg, de peso corporal. Para episodios agudos del trastorno, por ejemplo inmediatamente después de haber sufrido un infarto de miocardio, también pueden ser necesarias posologías más elevadas y, en particular, más frecuentes, por ejemplo, hasta 4 dosis individuales al día. Pueden ser necesarios hasta 2000 mg al día, en particular, cuando se administra por vía intravenosa, por ejemplo para un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos, y los compuestos de la invención pueden administrarse por infusión. Los ejemplos siguientes ilustran composiciones según la invención: EJEMPLO A Se pueden preparar cápsulas de gel que contienen una dosis de 50 mg de producto activo, que tiene la composición siguiente, según la técnica habitual: g - Compuesto de la fórmula (I) 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetilalmidón sódico 10 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 1 mg 0 EJEMPLO B Se pueden preparar comprimidos que comprenden una dosis de 50 mg de producto activo, que tiene la composición siguiente, según la 5 técnica habitual: - Compuesto de la fórmula (I) 50 mg - Lactosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetilalmidón sódico 22 mg Q - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 2 mg - Sílice coloidal 2 mg - Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerol y óxido de titanio (72/3,5/24,5) es, 1 comprimido recubierto de película acabado pesando 245 mg EJEMPLO C Se puede preparar una solución inyectable que comprende 10 to activo, que tiene la composición siguiente: - Compuesto de la fórmula (I) 10 mg - Acido benzoico 80 m9 - Alcohol bencílico 0,06 mi - Benzoato sódico 80 mg - Etanol al 95% 0,4 mi - Hldróxido sódico 24 mg - Propilenglicol 1 ,6 mi - Agua es 4 mi

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de la fórmula (I) en la que, R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, R3 es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, Ar es un heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros que tiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, que puede estar unido a través de cualquiera de sus posiciones y que se encuentra sustituido en por lo menos una de sus posiciones por alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que tiene , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, C02H, alcoxicarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalqui-lo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que tiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono o SO3H, n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 0 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de entre O, S y N, R4 es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, al-quilamino que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2 y mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.- Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 , en la que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, R3 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, Ar es quinolina, isoquinolina, quinazolina o 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, que puede estar unida a través de cualquiera de sus posiciones y que se encuentra sustituida en por lo menos una de sus posiciones por alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, CO2H, alcoxicarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que tiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono o SO3H, n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de entre O, S y N, R4 es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, al-quilamino que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2 y mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3.- Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en la que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, R3 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono u OH, Ar es 4-quinolinil, 4-quinazolinil o 4-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidinil), que se encuentra sustituido en por lo menos una de sus posiciones por alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarboniíamino que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, C02H, alcoxicarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que tiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono o S03H, 11 = 0, 1 6 2, Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de entre O, S y N, R4 es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, al-quilamino que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2 y mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4.- Compuesto según la reivindicación 1 , 2 o 3, caracterizado por que se selecciona de entre: 3-guanidinocarbonil-1-(2-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-(trifluorometil)quinol-4-il)-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-metoxiquinol-4-¡l)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(2-metilquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(6-cloroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-cloroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-cloroquinol-4-il)-1 H-lndol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-fluoroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6,8-difluoroquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-cioroquinol-4-il)-5-metoxi-2-metil-1H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol, y 3-guanidinocarbonil-1-(6-cloro-quinazolin-4-il)-5-metoxi-2-metil- 1H-indol, y tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. - Un compuesto de la fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.
6. - Una composición farmacéutica para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un medio farmacéuticamente aceptable.
7. - Una composición farmacéutica para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un medio farmacéuticamente aceptable en combinación con otros ingredientes activos farmacológicos o medicamentos.
8.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades cancerosas o enfermedades fibróticas.
9.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de daños agudos o crónicos, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos provocados por acontecimientos isquémicos o de reperfusión, para el tratamiento o la profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardíaca que constituye una amenaza para la vida, del infarto de miocardio, de la angina de pecho, para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso central y periférico o de la apoplejía, ataque de edema cerebral o de estados isquémicos de los órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o la profilaxis de estados de choque, por ejemplo choque alérgico, choque cardiogénico, choque hipovolémico o choque bacteriano, de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa principal o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia de la próstata y de hiperplasia de la próstata, de la aterosclerosis o de perturbaciones del metabolismo lipídico, de la hipertensión, en particular de la hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, en especial de trastornos que son consecuencia de la sobreexcitabilldad del SNC, tales como la epilepsia o las convulsiones inducidas centralmente, o de trastornos del sistema nervioso central, en especial de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDD ) o los daños tardíos de la diabetes, de las trombosis, de trastornos que son consecuencia de la disfunción endotelial, de la claudicación intermitente, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñon, trastornos fibróticos de los vasos, trastornos fibróticos del pulmón y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca o de la insuficiencia cardíaca congestiva, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos provocados por protozoos, de la malaria y de la coccidiosis en aves de corral, y para uso para operaciones quirúrgicas y transplantes de órganos, para conservar y almacenar transplantes para procedimientos quirúrgicos, para prevenir el cambio de los tejidos relacionado con la edad, para producir un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y la reducción de los efectos cardiotóxicos en la tirotoxicosis o para producir una ayuda de diagnóstico.
10.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de daños agudos o crónicos, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos provocados por acontecimientos isquémicos o de reperfusión, para el tratamiento o la profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardíaca que constituye una amenaza para la vida, del infarto de miocardio, de la angina de pecho, para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso central y periférico o de la apoplejía, ataque de edema cerebral o de estados isquémicos de los órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o la profilaxis de estados de choque, por ejemplo choque alérgico, choque cardiogénico, choque hipovolémico o choque bacteriano, de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa principal o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia de la próstata y de hiperplasia de la próstata, de la aterosclerosis o de perturbaciones del metabolismo lipídico, de la hipertensión, en particular de la hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, en especial de trastornos que son consecuencia de la sobreexcitabilidad del SNC, tales como la epilepsia o las convulsiones inducidas centralmente, o de trastornos del sistema nervioso central, en especial de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) o los daños tardíos de la diabetes, de las trombosis, de trastornos que son consecuencia de la disfunción endoteiial, de la claudicación intermitente, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñon, trastornos fibróticos de los vasos, trastornos fibróticos del pulmón y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca o de la insuficiencia cardíaca congestiva, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos provocados por protozoos, de la malaria y de la coccidiosis en aves de corral, y para uso para operaciones quirúrgicas y transplantes de órganos, para conservar y almacenar transplantes para procedimientos quirúrgicos, para prevenir el cambio de los tejidos relacionado con la edad, para producir un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y la reducción de los efectos cardiotóxicos en la tirotoxicosis o para producir una ayuda de diagnóstico.
11.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 10 en combinación con medicamentos o ingredientes activos cardiotóxicos o citotóxicos para producir un medicamento con propiedades cardiotóxicas y citotóxicas reducidas.
12.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 9 y/o 10 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de daños agudos o crónicos, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos provocados por acontecimientos isquémicos o de reperfusión.
13. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 9 y/o 10 para producir un medicamento para el tratamiento de la fibrilacion ventricular cardíaca que constituye una amenaza para la vida.
14. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 9 y/o 10 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de metástasis.
15. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 9 y/o 10 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos fibróticos del corazón, de la insuficiencia cardíaca o de la insuficiencia cardíaca congestiva.
16. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades que están relacionadas con el NHE.
17. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades que están relacionadas con el NHE1.
18.- Método para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según se definen en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque (l) 7? a) se hace reaccionar un haluro de heteroarilo ArX de la fórmula (VI) con un 3-alcoxicarbonil-1 H-indol de la fórmula (II) b) se saponifica el 3-alcoxicarbonil-1-heteroaril-¡ndol de la fórmula (III) obtenido c) se convierte el 3-carboxi-1-heteroaril-indol de la fórmula (IV) en el cloruro de ácido de la fórmula (V) d) se hace reaccionar el producto de la fórmula (V) obtenido con guanidina, el producto se aisla y se convierte opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable, en el que en los compuestos de la fórmula II, III, IV, V y VI Ar y R1 a R3 se definen como en las reivindicaciones 1 a 4, X es F, Cl, Br o I y R es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7230007B2 (en) 2003-06-12 2007-06-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivatives of 3-(Guanidinocarbonyl) heterocycle, methods of preparation and intermediates thereof, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions therefrom
US7692017B2 (en) * 2003-09-23 2010-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
BRPI0514094A (pt) * 2004-08-02 2008-05-27 Osi Pharm Inc composto, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
EP1991540A1 (en) * 2006-02-21 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
EP1991531A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2007223801A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2010339444A1 (en) 2009-12-30 2012-07-19 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
CN108368043B (zh) * 2015-10-27 2022-11-29 台北医学大学 用于治疗及/或预防纤维化疾病的吲哚啉衍生物
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
RU2019108280A (ru) 2016-08-24 2020-09-25 Аркьюл, Инк. Аминопирролопиримидиноновые соединения и способы их применения
CN111018836A (zh) * 2019-12-31 2020-04-17 南京福斯特牧业科技有限公司 一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂及其制法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3162572B2 (ja) * 1993-04-28 2001-05-08 住友製薬株式会社 インドロイルグアニジン誘導体
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
SK12342000A3 (sk) * 1998-02-27 2001-03-12 Pfizer Products Inc. Deriváty n-[(substituovaný päťčlenný di-alebo triáza-di- -nenasýtený kruh)karbonyl] guanidínu pre liečenie ischémie
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
FR2842526B1 (fr) * 2002-07-16 2007-07-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments

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