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MXPA04012783A - Derivados de aminoalcohol. - Google Patents

Derivados de aminoalcohol.

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Publication number
MXPA04012783A
MXPA04012783A MXPA04012783A MXPA04012783A MXPA04012783A MX PA04012783 A MXPA04012783 A MX PA04012783A MX PA04012783 A MXPA04012783 A MX PA04012783A MX PA04012783 A MXPA04012783 A MX PA04012783A MX PA04012783 A MXPA04012783 A MX PA04012783A
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MX
Mexico
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amino
ethyl
hydrogen
biphenyl
compound
Prior art date
Application number
MXPA04012783A
Other languages
English (en)
Inventor
Imanishi Masahsi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPS3241A external-priority patent/AUPS324102A0/en
Priority claimed from AU2002953604A external-priority patent/AU2002953604A0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of MXPA04012783A publication Critical patent/MXPA04012783A/es

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Abstract

La presente invencion se relaciona con un compuesto de formula (1): ver formula 1. en donde . ver formula . X es un enlace, -CH2-, etc., Y es un enlace, -O-(CH2)n- (en la cual n es 1, 2, 3 o 4), etc. Z es ciano, tetrazililo, etc., R1 es hidrogeno, alquilo inferior, etc., R2 es hidrogeno o un grupo protector de amino, R3 es hidrogeno o alquilo inferior, R4 es hidrogeno o alquilo inferior, R5 y R8 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, hidrozoo, alquilo inferior, etc., R6 es hidrogeno, alquilo inferior, etc., R9 es hidrogeno o alquilo inferior, e i es 1 o 2, o una sal del mismo. Los compuestos [1] de la presente invencion y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismo son utiles para el tratamiento profilactico o terapeutico de polaquiurea o incontinencia urinaria.

Description

DERIVADOS DE AMINOALCOHOL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con derivados de aminoalcohol nuevos y sales de los mismos los cuales son agonistas del receptor adrenérgico beta-3 (ß3) y son útiles como medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La publicación internacional número WO 90/06299 publicada el 14 de junio de 1990 describe derivados de feniletanolaminas que tienen efectos sobre el metabolismo, preferiblemente reducción de la concentración de azúcar en sangre y la grasa corporal, y la publicación internacional número WO 02/32897, publicada el 25 de abril del 2002, que describe derivados de alfa-ariletanolaminas útiles como agonistas de receptor adrenérgico ß3.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con derivados de aminoalcohol nuevos los cuales son agonistas del receptor adrenérgico ß3 y sales de los mismos. Más particularmente, se relaciona con derivados de aminoalcohol nuevos y sales de los mismos los cuales tienen actividades simpaticomiméticas de intestino, antiulcerosas, contra la pancreatitis, lipolíticas, contra la incontinencia urinaria y contra polaquiuria, antidiabetes y antiobesidad, con el procedimiento para la preparación de los mismos y con composiciones farmacéuticas que comprenden a los mismos así como métodos de utilización de los mismos, terapéuticamente en el tratamiento " o prevención de desórdenes gastrointestinales causadas por contracciones de músculo liso en un ser humano o en un animal . Un objetivo de esta invención es proporcionar derivados de aminoalcohol nuevos y útiles y sales de los mismos los cuales tengan actividad simpaticomimética del intestino, antiulcerosa, lipolítica, contra la incontinencia urinaria y antipolaquiuria, contra la diabetes y contra la obesidad. Otro objetivo de esta invención es proporcionar procedimientos para la preparación de los derivados de aminoalcohol y sales de los mismos. Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, los derivados de aminoalcohol y sales de los mismos . Un · objetivo adicional de esta invención es proporcionar un método terapéutico para el tratamiento o prevención de las enfermedades mencionadas antes en un ser humano o un animal, utilizando los derivados de aminoalcohol y sales de los mismos. Los derivados de aminoalcohol sujeto de esta invención son nuevos y se pueden representar por el compuesto de la siguiente fórmula [I] : en donde -CH- -C- I II n enlace, -C¾-, OH o X es u L -0-, —N— -OCH2-, -CH20- -S- o i?7 (en la cual R7 es hidrógeno o alquilo inferior) , Y es un enlace, -0-(CH2)n- (en la cual n es 1, 2, 3 6 4), -(CH2)m- (en la cual m es 1 , 2, 3 ó 4) , Z es ciano, tetrazolilo, (bencilsulfonil ) carbamoilo, benzoilsulfamoilo, formilo, carboxi o carboxi protegido, R1 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, R2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, R5 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialcoxi inferior, mono (o di o tri) haloalcoxi inferior, alcoxi (inferior) -alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, cicloalquiloxi inferior, cicloalquil (inferior) -alcoxi inferior, benciloxi, fenoxi, alquiltio inferior, cicloalquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquilsulfonilo inferior, amino, mono (o di) alquilamino inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior, ciano, piperidinilo o fenilo, Rs es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, R9 es hidrógeno o alquilo inferior, y i es 1 ó 2 , con la condición de que: cuando X es un enlace, entonces R5 no es hidrógeno, o (2) cuando i es 1, o una sal del mismo. De acuerdo con esta invención, los compuestos objeto se pueden preparar por procedimientos los cuales se ilustran en los siguientes esquemas .
Procedimiento 1 o una sal del mismo [I] o una sal del mismo Procedimiento 2 [la] o una sal del mismo o una sal del mismo o una sal del mismo o una sal del mismo rici o una sal del mismo Procedimiento 4 :IV] [vi; o una sal del mismo o una sal del mismo [le] o una sal del mismo Procedimiento 5 rvin [V] o una sal del mismo o una sal del mismo riel o una sal del mismo reacción de desesterificación [If] o una sal del mismo o una sal del mismo en donde , X, Y, Z, R1, R2, R3, R4/ R5, R6/ R8, R9 e i son como se define en lo anterior, Ra2 es un grupo protector de amino, R10 es alquilo inferior y Xx y X2 son cada uno un grupo saliente. Respecto a los compuestos iniciales [II] , [III] , [la] , [IV] , [V] , [VI] , y [VII] , algunos de ellos son novedosos y se pueden preparar por los procedimientos que se describen en las Preparaciones y Ejemplos mencionados en lo siguiente o de una manera convencional.
En la descripción anterior y subsecuente de la presente especificación, los ejemplos adecuados de las diversas definiciones que se van a incluir dentro del alcance de la invención se explican con detalle en lo siguiente. El término "inferior" se pretende que significa un grupo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera. Las porciones adecuadas "alquilo inferior" y "alquilo inferior" en los términos de "mono (o di) alquilamino inferior" y "mono (o di o tri) haloalquilo inferior" pueden incluir las formas lineales o ramificadas que tengan de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, pentilo, 1-metilpentilo, terpentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y similares. El término "alcoxi inferior" adecuado puede incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terbutoxi , pentiloxi, terpentiloxi , hexiloxi y similares, en los cuales el preferible es metoxi o etoxi. La porción "cicloalquilo inferior" adecuada en el término "cicloalquiloxi inferior" puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, en las cuales la preferible es ciclohexilo. El "halógeno" adecuado puede ser fluoro, cloro, bróme» y yodo, en el cual preferiblemente uno es cloro. El "mono (o di o tri) haloalquilo inferior" adecuado puede incluir clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, tribromometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1- ó 2-cloroetilo, 1- o 2-bromoetilo, 1- o 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2 , 2 -difluoroetilo y similares. Un "carboxi protegido" adecuado puede incluir carboxi esterificado tal como alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.], aloalcoxicarbonilo inferior [por ejemplo (clorometoxi) carbonilo, (2 , 2 , 2-tricloroetoxi) carbonilo, (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) carbonilo, (2-cloropropoxi) carbonilo, (1-fluoro-4-bromobutoxi) carbonilo, (4-cloropentiloxi) -carbonilo, (6-clorohexiloxi) carbonilo, etc.], alcoxicarbonilo superior [por ejemplo heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, 2-etilhexiloxicarbonilo, noniloxicarbon lo, deciloxicarbonilo, 3 , 7-dimetiloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo, trideciloxicarbonilo, tetradeciloxicarbonilo, pentadeciloxicarbonilo, 3-metil-10-etildodeciloxicarbonilo, hexadeciloxicarbonilo, heptadeciloxicarbonilo, octadeciloxicarbonilo, nonadeciloxicarbonilo, icosiloxicarbonilo, etc.], ariloxicarbonilo [por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.], arilalcoxicarbonilo inferior el cual puede tener uno o más (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes adecuados tales como fenilalcoxicarbonilo inferior el cual puede tener nitro o alcoxi inferior [por ejemplo benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, etc.], y similares, en el cual el preferible es aleoxicarbonilo inferior y de manera más preferible uno es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terbutoxicarbonilo . Un "grupo saliente" adecuado puede incluir hidroxi, un grupo reactivo derivado de hidroxi y similares. Un "grupo reactivo derivado de hidroxi" adecuado puede incluir un residuo ácido y similar. Un "residuo ácido" adecuado puede incluir halógeno (por ejemplo fluoro, cloro, bromo, yodo) , aciloxi (por ejemplo acetoxi, tosiloxi, mesiloxi, trifluorometanosulfoniloxi , etc.), y similares. Un ejemplo adecuado de una porción de "grupo protector de amino" puede ser un grupo protector de amino común tal como alcanoilo inferior sustituido o no sustituido [por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, trifluoroacetilo, etc.], ftaloilo, alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo terbutoxicarbonilo, teramiloxicarbonilo, etc.], aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido [por ejemplo benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, etc.], arensulfonilo sustituido o no sustituido [por ejemplo . bencensulfonilo, tosilo, etc.], nitrofenilsulfenilo, aralquilo inferior [por ejemplo tritilo, bencilo, etc.] y similares, en el cual preferiblemente uno es terbutoxicarbonilo. Las sales adecuadas del derivado [I] de aminoalcohol objetivo son sales farmacéuticamente aceptables e incluyen sales no tóxicas convencionales tales como una sal de adición de ácido inorgánico [por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.], una sal de adición de ácido orgánico [por ejemplo formiato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, metansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, etc., una sal de metal alcalino [por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.] o similar. Los procedimientos 1 a 6 para preparar los compuestos objetivo de la presente invención se explican con detalle en lo siguiente.
Procedimiento 1 El compuesto [I] objetivo o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto [II] con un compuesto [III] o una sal del mismo. La sal adecuada del compuesto [III] puede ser la misma que aquella ejemplificada para el compuesto [I] . La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino [por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.], un carbonato de metal alcalinotérreo [por ejemplo carbonato de magnesio, carbonato de calcio, etc.], un bicarbonato de metal alcalino [por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.], trialquilamina inferior [por ejemplo trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina o similar. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como un alcohol [por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.], dietiléter, tetrahidrofurano , dioxano o cualquier otro solvente orgánico el cual no perjudique la reacción. La temperatura de reacción no es critica, y la reacción se puede llevar a cabo bajo enfriamiento o calentamiento .
Procedimiento 2 El compuesto [Ib] objetivo o una sal del mismo se puede preparar al someter un compuesto [la] o una sal del mismo a reacción de eliminación del grupo protector amino. Las sales adecuadas de los compuestos [la] y [Ib] pueden ser las mismas que aquellas ejemplificadas para el compuesto [I] . Esta reacción se puede llevar a cabo de una manera similar a la del ejemplo 11 mencionado en lo siguiente.
Procedimiento 3 El compuesto [Ic] objetivo o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto [IV] o una sal del mismo con un compuesto [V] o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos [Ic] , [IV] y [VI] pueden ser iguales a aquellas ejemplificadas para el compuesto [I] . Esta reacción se puede llevar a cabo de una manera similar a la del ejemplo 15 mencionado en lo siguiente .
Procedimiento 4 El compuesto [Ic] objetivo o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto [IV] o una sal del mismo con un compuesto [VI] o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos [Ic] , [IV] y [V] pueden ser las mismas que aquellas ejemplificadas para el compuesto [I] . Esta reacción se puede llevar a cabo de una manera similar a la del ejemplo 9 mencionado en lo siguiente .
Procedimiento 5 El compuesto [Id] objetivo o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto [VII] o una sal del mismo con un compuesto [V] o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos [Id] , [VII] y [V] pueden ser las mismas que aquellas ejemplificadas para el compuesto [I] . Esta reacción se puede llevar a cabo de una manera similar a la del ejemplo 7 mencionado en lo siguiente .
Procedimiento 6 El compuesto [Ig] objetivo o una sal del mismo se puede preparar al someter un compuesto [le] o una sal del mismo a una reacción de desesterificación seguida al someter a un compuesto [If] o una sal del mismo a reacción de eliminación del grupo protector amino.
Las sales adecuadas de los compuestos [Ig] , [le] y [If] pueden ser las mismas que aquellas ejemplificadas para el compuesto [I] . Estas reacciones se pueden llevar a cabo de una manera similar a la del ejemplo 18 mencionada en lo siguiente . Los compuestos que se obtienen por el procedimiento anterior se pueden aislar y purificar por un método convencional tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, reprecipitación o similar, y se convierten a la sal deseada de las maneras convencionales, si es necesario. Debe hacerse notar que el compuesto [I] y los otros compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros debido a átomos de carbono asimétricos, y la totalidad de tales isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de esta invención. Debe hacerse notar adicionalmente que la isomerización o rearreglo del compuesto [I] objetivo se puede presentar debido al efecto de la luz, una base ácida o similar y el compuesto obtenido como resultado de la isomerización o rearreglo también se incluye dentro del alcance de la presente invención. También debe hacerse notar que la forma de solvatación del compuesto [I]/ por ejemplo hidrato, etc.], y cualquier forma del cristal del compuesto [I] se incluyen dentro del alcance de la presente invención. El compuesto [I] objetivo o una sal del mismo posee actividades simpaticomiméticas en el intestino, antiulcerosas, contra la pancreatitis, lipoliticas, contra la incontinencia urinaria, antipolaquiuria y son útiles para el tratamiento o prevención de desórdenes gastrointestinales causados por contracciones del músculo liso en seres humanos o animales, y de manera más particular para el tratamiento o prevención de espasmos o hiperanacinesia en caso de síndrome de intestino irritable, gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, enteritis, colecistopatía, coliantitis, cálculos urinarios y similares; para el tratamiento o prevención de úlcera tal como úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera péptica, úlcera causada por medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o similares; para el tratamiento o prevención de disuria o desorden de vejiga hiper-reactiva tal como poliaquiuria, incontinencia urinaria, tenesmo vesical o similar en caso de polaquiuria nerviosa, disfunción de vejiga neurogénica, nocturia, vejiga inestable, citoespasmo, cistitis crónica, prostatitis crónica, hipertrofia prostática o similar; para el tratamiento o prevención de pancreatitis, obesidad, diabetes, glucosuria, hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis , glaucoma, melancolía, depresión o similar; para el tratamiento o prevención de enfermedades como resultado de resistencia a insulina (por ejemplo hipertensión, hiperinsulinemia, etc . ) ; para el tratamiento o prevención de inflamación neurogenética; y para reducir una condición de desgaste y similares . De manera adicional, se sabe que los agonistas de receptor adrenérgico ß3 disminuyen las concentraciones de triglicéridos y colesterol e incrementan las concentraciones de lipoproteina de alta densidad en mamíferos (Patente de E.U.A. Número 5,451,677). En consecuencia, el compuesto [I] objetivo es útil en el tratamiento o prevención de condiciones tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y en la disminución de las concentraciones de lipoproteina de alta densidad así como en el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas y cardiovasculares y condiciones relacionadas . Además, el compuesto [I] objetivo es útil para inhibir contracciones uterinas, evitar el parto prematuro y tratar y evitar la dismenorrea. Con el fin de demostrar la utilidad del compuesto [I] para el tratamiento profiláctico y terapéutico de las enfermedades mencionadas en lo anterior en seres humanos o animales, se prueba un compuesto representativo del compuesto [I] en la siguiente prueba farmacéutica.
Prueba Efecto del incremento en la presión intravesical inducida por carbacol en perros anestesiados .
Compuesto de prueba (1) clorhidrato del ácido 4 ¦ - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-fenil-2-hidroxietil] -amino] propil] -3-metoxi-l , 11 -bifenil-4-carboxílico, (2) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2 , 3-dimetil-l, 1 ' -bifenil-4-carbox£lico, (3) diclorhidrato del ácido 41 - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -2-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico, (4) diclorhidrato del ácido ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] propil] -3-metoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxílico .
Método de Prueba Se someten a ayuno durante 24 horas a perros mestizos hembra con un peso de 8.0-1.5 kg y se mantienen bajo anestesia con halotano. Se lubrica con jalea soluble en agua un catéter Foley 12F, se inserta en el orificio uretral y se hace avanzar aproximadamente 10 cm hasta que la punta del globo se coloca dentro de la vejiga. El globo después se infla con 5 mi de aire ambiente y el catéter se libera lentamente solo una parte de la primera resistencia que se siente en el cuello de la vejiga. La orina es extraída completamente por drenado a través del catéter y se administran por infusión 30 mi de solución salina biológica. El catéter se conecta a un transductor de presión, y se registra continuamente la presión intravesical (IVP) . Se administra el compuesto de prueba por vía intravenosa a los 30 minutos antes de la administración, de carbacol (1.8 µ?/kg) . El por ciento de inhibición o del incremento en IVP por el compuesto de prueba se calcula al dividir IVPa (incremento de IVP inducido por carbacol después de la administración del compuesto de prueba) entre IVPb (incremento de IVP inducido por carbacol justo antes de la administración del compuesto de prueba) .
Resultados de la Prueba Tratamiento Por ciento de inhibición de incremento de IVP Compuesto de prueba (1) 93 (0.032 mg/kg) Compuesto de prueba (2) 91 (0.032 mg/kg) Compuesto de prueba (3) 86 (0.032 mg/kg) Compuesto de prueba (4) 96 (0.032 mg/kg) Las modalidades preferidas del compuesto (I) objetivo son las siguientes: N X es un enlace, -O-, -0CH2, -S- o (en la cual R7 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y de manera mucho más preferible metilo) ) Y es un enlace, -0-(CH2)n- (en la cual n es 1, 2, 3 ó 4) , -(CH2)m- (en la cual m es 1, 2, 3 ó 4) , Z es un carboxi o alcoxicarbonilo inferior (de manera más preferible alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terbutoxicarbonilo) , R1 es hidrógeno o halógeno (de manera más preferible cloro) , R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y de manera mucho más preferible metilo) , R4 es hidrógeno, R5 es halógeno (de manera más preferible cloro) , hidroxi, alquilo inferior (de manera más preferible de 1 a 6 átomos de carbono, y de manera mucho más preferible metilo) , alcoxi inferior (de manera más preferible alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o pentiloxi) , hidroxialcoxi inferior (de manera más preferible hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible 2-hidroxietoxi) , mono (o di o tri) haloalcoxi inferior (de manera más preferible mono (o di o tri) haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, de manera más preferible 2-fluoroetoxi , 2 , 2-difluoroetoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi , 3-fluoropropoxi o 3 , 3 , 3 -trifluoropropoxi) , alcoxi (inferior) -alcoxi inferior (de manera más preferible alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, de manera más preferible 2-metoxietoxi) , alqueniloxi inferior (de manera más preferible alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y de manera mucho más preferible aliloxi) , cicloalquiloxi inferior (de manera más preferible cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, de manera mucho más preferible ciclohexiloxi) , fenoxi o fenilo, R6 es hidrógeno, R8 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metilo) , R9 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metilo, e i es 1 ó 2. Las modalidades preferidas adicionales del compuesto [I] objetivo son las siguientes: N X es un enlace , -O-, -OC¾, -S- o (en la cual R7 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metilo) ) , Y es un enlace, -0-(CH2)n- (en la cual n es 1 o 2), o -(CH2)m- (en la cual m es 1 ó 2) , Z es un carboxi o alcoxicarbonilo inferior (de manera más preferible alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terbutoxicarbonilo) , R1 es hidrógeno o halógeno (de manera más preferible cloro) , R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metilo) , R4 es hidrógeno, Rs es hidrógeno, halógeno (de manera más preferible cloro) , hidroxi, alquilo inferior (de manera más preferible de 1 a 6 átomos de carbono, y de manera mucho más preferible metilo) o alcoxi inferior (de manera más preferible alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metoxi) R6 es hidrógeno, R8 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y de manera mucho más preferible metilo) , e i es 1. Las modalidades preferidas adicionales del compuesto [I] son las siguientes: X es un enlace, Y es un enlace, Z es un carboxi o alcoxicarbonilo inferior (de manera más preferible alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terbutoxicarbonilo) , R1 es hidrógeno o halógeno (de manera más preferible cloro) , R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metilo) , R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, (de manera más preferible cloro) , hidroxi, alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y de manera mucho más preferible metilo) o alcoxi inferior (de manera más preferible alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metoxi o etoxi) , Re es hidrógeno, R8 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metilo) , R9 es hidrógeno o alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera mucho más preferible metilo) , _e i es 1. Las siguientes preparaciones y e emplos se proporcionan con el propósito de ilustrar esta invención.
Preparación 1 A una solución de 13.5 g de N-bencil-2- (4-bromofenil) etanamina en 270 mi de etanol se agregan 8.63 g de (2R) -2- (3 -clorofenil) oxirano y la solución se somete a reflujo durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se separa el solvente por evaporación y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente -.hexano/acetato de etilo = 9/1) para proporcionar 18.6 g de (IR) -2- [bencil [2- (4-bromofenil) etil] amino] -1- (3-clorofenil) etanol como un aceite incoloro. RMN (CDC13 , d) : 2.58 (1H, dd, J=10, 13Hz) , 2.68-2.89 (5H, m) , 3.56 (1H, d, J=13Hz) , 3.92 (1H, d, J=13Hz) , 4.59 (1H, dd, J=3.4 , 10Hz) , 6.97 (2H, d, J=8.3Hz), 7.21-7.40 (12H, m) (+)ESI-EM (m/z) : 444 y 446 (MH+) Preparación 2 A una solución de 18,5 g de (IR) -2- [bencil [2- (4-bromofenil) etil] amino] -1- (3-clorofenil) etanol en 40 mi de ?,?-dimetilformamida se agregan sucesivamente 3.96 g de imidazol y 7,52 g de cloruro de ter-butildimetilsililo y la solución se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se suspende por la adición de 100 mi de agua y extrae con acetato de etilo (100 mi x 1) . El extracto se lava con agua (100 mi x 2) , salmuera (100 mi x 1) , y se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por evaporación proporciona un aceite incoloro, el cual se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 21.0 g de (2R) -N-bencil-N- [2- (4-bromofenil) etil] -2- [ [ter-butil (dimetil) silil] oxi] -2- (3-clorofenil) etanamina como un aceite incoloro. RMN (CDC13, d) : 0.15 (6H, s) , 1.01 (9H, s) , 2.72-2.82 (5H, m) , 2.92 (1H, dd, J=5.9, 13Hz) , 3.75 (1H, d, J=13.7Hz), 3.86 (1H, d, J=13.7Hz), 4.71 (1H, similar a t, J=6.2Hz), 7.01 (2H, d, J=8.3Hz), 7.26-7.47 (9H, m) , 7.48 (2H, d, J=8.3Hz) (+)ESI-EM (m/z) : 558 y 560 (MH+) Preparación 3 A una solución de 500 mg de [2- (4-bromofenil) etil] [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] -carbamato de terbutilo en 6 mi de 1, 2-dimetoxietano se agregan 206 mg de ácido 5-formil-2-tiofenoborónico, 63 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 1.0 mi) , y la mezcla se agita a 80 °C durante 7 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 187 mg de [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] [2- [4- (5-formil-2-tienil) fenil] etil] carbamato de terbutilo. (H-)ESI-EM (m/z) : 508 (M+Na) + Preparación 4 A una suspensión de 710 mg [(2R)-2-(3-clqrofenil) 2-hidroxietil] [2- (4-hidroxifenil) etil] carbamato de terbutilo, 457 mg de ácido 4- [ [ter-butil (dimetil) silil] oxi] fenilborónico, 1.26 mi de trietilamina y 700 mg de tamices moleculares pulverizados de 4Á en 18 mi de diclorometano se agregan 330 mg de acetato de cobre (II) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas bajo atmósfera ambiente. La suspensión resultante se separa por filtración, y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 600 mg de [2- [4- [4- [ [ter-butil (dimetil) silil] oxi] fenoxi] fenil] etil] -[ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2 -hidroxietil] carbamato de terbutilo . (-)ESI-EM (m/z) : 569 (M-H) " Preparación 5 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 4. (1) [2- [4- [ [4- [ [terbutil (dimetil) silil] oxi] -fenil] amino] -fenil] etil] [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] carbamato de terbutilo. (+)ESI-EM (m/z) : 597 (M+H) + (2) [2- [4- [ [4- [ [ter-butil (dimetil) silil] oxi] -fenil] (metil) amino] fenil] etil] [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] carbamato de terbutilo (+)ESI-E (m/z) : 611 (M+H) + Preparación 6 A una solución de 1.75 g de [2- (4-aminofenil) etil] [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] -carbamato de terbutilo y formaldehído (solución 37% p/p en agua, 390 µ?) en 20 mi de 1, 2-dicloroetano se agregan 1.23 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se vierte en una mezcla de hidróxido de sodio 1N y cloroformo y La mezcla se agita durante 20 minutos. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 550 mg de [ (2R) -2- (3-clorofenil) ~2-hidroxietil] [2- [4 (metilamino) -fenil] etil] carbamato de terbutilo. (+)ESI-EM (m/z) : 405 (M+H) + .¦ Preparación 7 A una suspensión de 6.3 g de 2- [4- [(4-metoxifenil) tio] fenil] etanamina en 45 mi de metanol y 10 mi de tetrahidrofurano se agregan 2.89 mi de trifluoroacetato de etilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 3.95 g de 2,2,2-trifluoro-N- [2- [4- [ (4-metoxifenil) tio] enil] etil] acetamida. (+)ESI-EM (m/z): 378 (M+Na)+ Preparación 8 Bajo nitrógeno a 4°C, a una solución de 1.5 g de 2,2, 2trifluoro-N- [2- [4- [ (4-metoxifenil) tio] fenil] etil] -acetamida en 15 mi de diclorometano se agrega tribromuro de boro 1M en 10.5 mi de diclorometano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en un mezcla de diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de la separación, la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 1.42 g de 2, 2 , 2-trifluoro-N- [2- [4- [ (4-hidroxifenil) tio] fenil] etil] acetamida . (+)ESI-EM (m/z) : 364 (M+Na)+ Preparación 9 A una solución de 480 mg de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- [2 - [4- [ (4-hidroxifenil) tio] fenil] etil] acetamida en 5.0 mi de metanol se agregan 2.8 mi de una solución de hidróxido de sodio 1N. La mezcla se somete a reflujo durante 12 horas. La mezcla se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en un mezcla de 40 mi de diclorometano, 2.0 mi de una solución 1N de ácido clorhídrico y 15 mi de agua. Después de separación, la capa orgánica se seca bajo sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 300 mg de 4- t [4- (2-aminoetil) fenil] tio] fenol .
(-)ESI-EM (m/z) : 244 (M-H) " Preparación 10 Se somete a reflujo durante 6 horas 295 mg de 4-[ [4- (2-aminoetil) fenil] tio] fenol y 186 mg de (2R)-2-(3-clorofenil) oxirano en 3.5 mi de etanol . La mezcla se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobnre gel de sílice (cloroformo/metanol= 100/3) para proporcionar 155 mg de 4- [ [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] tio] fenol . (+)ESI-EM (m/z): 400 (M+H) + El compuesto objetivo anterior se protege en el grupo imino de una manera convencional para proporcionar 200 mg de [ (2R) -2 (3-clorofenil) -2-hidroxietil] [2- [4- [ (4-hidroxifenil) tio] fenil] etil] carbamato de terbutilo. (+)ESI-EM (m/z): 500 (M+H)+.
Preparación 11 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 10. (1) (IR) -2- t [2- (4-bromofenil) etil] amino] -1- (3-clorofenil) etanol (+)ESI-EM (m/z): 354 (M+H) + (2) [2- (4-bromofenil) etil] [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] carbamato de terbutilo (+JESI-EM (m/z) : 454 (M+H) + E emplo 1 A una solución de 180 mg de [(2R)-2-(3-clorofenil) -2 hidroxietil] [2 - [4- (5-formil-2-tienil) fenil] etil] carbamato de terbutilo en 2ml de acetonitrilo y 1 mi de una solución amortiguadora pH 4 (fosfato diácido de sodio) se agregan 30µ1 de una solución de peróxido de hidrógeno 30% y 67 mg de clorito de sodio 80%, a una temperatura inferior a 10°C. La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 3 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 160 mg del ácido 5- [4 [2- [ (ter-butoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] -amino] etil] fenil] -2-tiofencarboxílico . (-)ESI-EM (m/z): 500 (M-H) " Ejemplo 2 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 4. (1) clorhidrato del ácido 5- [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-Clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] -2-tiofencarboxílico RMN (DMSO-ds, d) : 3.00-3.25 (6H, m) , 4.95-4.99 (1H, m) , 6.34 (1H, amplio), 7.33-7.47 (6H, m) , 7.55 (1H, d, J=3.9Hz), 7.70-7.81 (3H, m) , 9.05 (1H, amplio) (-)ESI-EM (m/z) : 400 (M-HC1-H)" (2) clorhidrato del ácido [4- [ [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] amino] -fenoxi] acético RMN (DMSO-d6, d) : 2.84-3.30 (6H, m) , 4.39 (1H, amplio), 4.59 (2H, s) , 4.97-5.03 (1H, m) , 6.37 (1H, amplio), 6.80-7.07 (8H, m) , 7.34-7.48 (4H, m) , 8.85 (1H, amplio) , 9.11 (1H, amplio) (-)ESI-EM (m/z): 439 (M-HC1-H)" (3) clorhidrato del ácido [4- [ [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] (metil) amino] -fenoxi] acético RMN (DMSO-d6, d) : 2.85-3.23 (6H, m) , 3.17 (3H, S) , 3.89-4.15 (1H, amplio), 4.65 (2H, s) , 4.98-5.02 (1H, m) , 6.68-7.08 (8H, m) , 7.34-7.46 (4H, m) , 8.86 (1H, amplio), 9.14 (1H, amplio) (-)ESI-EM (m/z): 453 (M-HCl-H)" (4) clorhidrato del ácido [4- [ [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] io] fenoxi] -acético •RMN (DMS0-d6, d) : 2.94-3.33 (6H, m) , 4.70 (2H, s) , 4.97-5.01 (1H, m) , 6.34 (1H, amplio), 6.96 (2H, d.
J=8.7Hz), 7.02-7.23 (4H, m) , 7.33-7.45 (6H, m) , 8.97-9.18 (1H, amplio) (-)ESI-EM (m/z) : 456 (M-HCl-H) " Ej emplo 3 A una solución de 370 mg de [2- [4- [4-[ [terbutil (dimetil) silil] oxi] fenoxi] fenil] etil] [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] carbamato de terbutilo en- 4.0 mi de tetrahidrofurano se agrega fuoruro de tetrabutilamonio 1M en 1.2 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar un producto fenol. A una solución del producto y 94 mg de carbonato de potasio en 4.0 mi de N,N-dimetilformamida se agregan 133 mg de bromoacetato de terbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas . La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca bajo sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 360 mg de [4- [4- [2- [ (ter-butoxicarbonil) [ (2R) -2- (3clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenoxi] fenoxi] acetato de terbutilo . (-)ESI-EM (m/z) : 597 (M-H) " Ejemplo 4 Una solución de 305 mg de [4- [4- [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenoxi] fenoxi] acetato de terbutilo y clorhidrasto 4N en 5.0 mi de 1,4-dioxano se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido resultante se recolecta por filtración y se seca para proporcionar 220 mg de clorhidrato del ácido [4- [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenoxi] fenoxi] acético como un sólido blanco. RMN (DMSO-de, d) : 2.95-3.33 (6H, m) , 4.65 (2H, s) , 4.99-5.04 (1H, m) , 6.35 (1H, amplio), 6.83-7.00 (6H, m) , 7.23 (9H, d, J=8.5Hz), 7.39-7.47 (4H, m) , 8.98-9.12 (1H, amplio) (+)ESI-EM (m/z): 442 ( -HC1+H)+ Ejemplo 5 A una suspensión de 550 mg de [(2R)-2-(3-clorofenil) -2-hidroxietil] [2- (4-hidroxifenil) etil] carbamato de terbutilo, 300 mg de ácido (4-metoxicarbonilfenil) borónico, 1.0 mi de trietilamina y 600 mg de tamices moleculares pulverizados de 4Á en 8 mi de dielorómetaño se agregan 255 mg de acetato de cobre (II) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas bajo atmósfera ambiente. La suspensión resultante se separa por filtración y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 185 mg de 4- [4- [2- [ (ter-butoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] -etil] fenoxi] benzoato de metilo. (+)ESI-EM (m/z) : 526 (M+H) + Ej emplo 6 A una solución de 183 mg de 4- [4- [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenoxi] enzoato de metilo en 1.2 mi de etanol se agregan 0.6 mi de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y la mezcla se agita a 40 °C durante 3 horas. El solvente se separa por evaporación, y la solución acuosa se acidifica con una solución acuosa 1N de clorhidrato y se extrae con acetato de etilo (30 mi x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan bajo sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar el producto de ácido benzoico. A una solución del producto en 2.0 mi de tetrahidrofurano se agrega clorhidrato 4N en 1.0 mi de 1,4-dioxano, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido resultante, se recolecta por filtración y se seca para proporcionar 127 mg de clorhidrato del ácido 4- [4- [2 [[ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenoxi] benzoico . RM (DMSO-d6, d) : 3.00-3.28 (6H, m) , 4.99-5.04 (1H, m) , 6.35 (1H, amplio), 6.97-7.12 (4H, m) , 7.32-7.4_8 (6H, m) , 7.90-7.98 (2H, m) , 9.03-9.35 (1H, amplio) (-)ESI-EM (m/z) : 410 (M-HCl-H) " Ejemplo 7 A una solución de 400 mg de [2- (4-bromofenil) etil] [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2 -hidroxietil] -carbamato de terbutilo en 6 mi de 1 , 2-dimetoxietano se agregan 171 mg de ácido (4-metoxicarbonil-2-metilfenil) borónico, 55 mg de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (55 mg) y solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 0.92 mi), y la mezcla se agita a 80°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 320 mg de 4'- [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] - - - amino] etil] -2-metil-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo. (+)ÉSI-EM (m/z) : 524 (M+H) + Ejemplo 8 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 6. (1) clorhidrato del ácido 5~cloro-6- [4- [2-[ [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenoxi] -nicotínico RM (DMS0-d6 d) : 3.04-3.32 (6H, m) , 5.03-5.07 (1H, m) , 5.14 (1H, amplio), 7.18 (2H, d, J=8.5Hz), 7.33-7.48 (6H, m) , 8.38 (1H, d, J=2.0Hz), 8.54 (1H, d, J=2.0Hz), 9.00 (1H, amplio), 9.35 (1H, amplio) (-)ESI-EM (m/z): 445 (M-HC1-H) " (2) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico RMN DMSO-ds, d) : 2.28 (1H, s) , 3.01-3.27 (6H, m) , 5.00-5.04 (1H, m) , 6.36 (1H, amplio), 7.28-7.48 (9H, m) , 7.79-7.90 (2H, m) , 9.02 (1H, amplio) (-)ESI-EM (m/z): 408 (M-HC1-H) " Ej emplo 9 A una solución de 600 mg de [(2R)-2-(3-clorofenil) -2-hidroxietil] [2- (4-hidroxifenil) etil] carbamato de terbutilo y 254 mg de carbonato de potasio en 6.0 mi de sulfóxido de dimetilo se agregan 347 mg de 5 , 6-dicloro-3-piridincarboxilato de metilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y evaporase bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 770 mg 6- [4- [2- [ (ter-butoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenoxi] -5-cloronicotinato de metilo. (+)ESI-E (m/z) : 561 (M+H) + Ejemplo 10 Bajo nitrógeno a 5°C, a una solución de 1.5 g de [ (2 ) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] [2- (4hidroxifenil) -etil] carbamato de terbutilo, 885 mg de [3 (hidroximetil) fenoxi] acetato de etilo y 1.1 g de trifenilfosfino en 30 mi de tetrahidrofurano se agregan 0.66 mi de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 1.04 g de [3- [ [4- [2 -[ (ter-butoxicarbonil) [ (2R) -2- (3clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] etil] fenoxi] metil] fenoxi] acetato de etilo.
(+JESI-EM (m/z) : 585 ( +H) + Ejemplo 11 A una solución de 1.0 g de [3-[[4-[2-[ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] etil] fenoxi] métil] fenoxi] acetato de etilo en 5.0 mi de tetrahidrofurano se agrega clorhidrato 4N en 4.3 mi de dioxano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y evapora bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (metanol/cloroformo = 1/20) para proporcionar 632 mg de [3- [ [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -fenoxi] metil] fenoxi] acetato de etilo. (+)ESI-EM (m/z): 484 (M+H) + El compuesto objetivo anterior se hidroliza de manera convencional para proporcionar 492 mg de [3- [[4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenoxi] -metil] fenoxi] acetato de sodio. RMN (DMS0-d6, d) : 2.56-2.73 (6H, m) , 4.09 (2H, s) , 4.58-4.64 (1H, - m), 4.98 (2H, s) , 6.72-6.77 (1H, m) 6.85-6.91 (4H, m) , 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.17-7.26 (4H, m) , 7.38 (1H, s) (-)ESI-EM (m/z) : 454 (M-Na-H) " Ejemplo 12 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3. (1) [4- f [4- [2- [ (ter-butoxicarbonil) [ (2R) -2-(3clorofenil) -2-hidroxietil] aminoetil] fenil] amino] -fenoxi] acetato de terbutilo (+) ESI-EM (m/z) : 597 (M+H) + (2) [4- [ [4- [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] (metil) -amino] fenoxi] acetato de terbutilo (+) ESI-EM (m/z): 611 (M+H) + Ejemplo 13 A una solución de 195 mg de [(2R)-2-(3~ clorofenil) -2-hidroxietil] [2- [4- [ (4-hidroxifenil) tio] -fenil] etil] carbamato de terbutilo y 59 mg de carbonato de potasio en 3mi de N, -dimetilformamida se agregan 84 mg de bromoacetato de terbutilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca bajo sulfato de magnesio y evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 168 mg de [4- [ [4- [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] tio] fenoxi] acetato de terbutilo. (+)ESI~EM (m/z) : 635 (M+Na) + Preparación 12 A una solución de 1.5 g de 4-bromo-2~ fluorobenzoato en 30 mi de ?,?-dimetilformamida se agrega 1.8 g de bis (pinacolato) -diboro, 263 mg de complejo de 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-diclorodediclorometano de paladio (II) (1:1) y 1.9 g de acetato de potasio, y la mezcla se agita a 100°C durante 18 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo de purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar 350 mg de 2-fluoro-4- (4,4,5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxoborolan-2-il) benzoato de metilo. (+) ESI-EM (m/z): 303 (M+Na) + Preparación 13 A una solución de 2.0 g de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo en 40 mi de 1,4-dioxano se agregan 2.07 g de bis (pinacolato) -diboro, 286 mg de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) y 2.4 g de acetato de potasio, y la mezcla se agita a 95 °C durante 10 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre -sulfato de magnesio y se evapora. El residuo de purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 2.0 g de 2-metoxi-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxoborolan-2-il) benzoato de metilo. (+) ESI-EM (m/z) : 293 (M+H) + Preparación 14 A una suspensión de 2.0 g de 2-metoxi-4- (4 , 4, 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxoborolan-2-il) benzoato de metilo en 70 mi de acetona y 70 mi de agua se agregan 1.11 g de acetato de amonio y 3.08 g de peryodato de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas . El solvente se evapora y el residuo se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 1.4 g de ácido [3-metoxi-4- (metoxicarbonil) fenil] borónico . (+) ESI-EM (m/z): 209 (M-H) " Preparación 15 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con una manera similar a la de la preparación 14. (1) ácido [3-fluoro-4- (metoxicarbonil) fenil] -borónico (+) ESI-EM (m/z) : 197 ( -H) " (1) ácido [2-cloro-4- (metoxicarbonil) fenil] -borónico (+) ESI-EM (m/z): 213 (M-H) " (3) ácido [4- (etoxicarbonil) -2- (metoxifenil] -borónico (+) ESI-EM (m/z): 223 (M-H)' Preparación 16 A una solución de 1.52 g de 3-metoxi-4- [ [ (trifluorometil) -sulfonil] oxi] benozato de etilo en 35 mi de 1,4-dioxano se agregan 1.18 g de bis (pinaconato) diboro, 309 mg de complejo 1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno-diclorodediclorometano de paladio (II) (1:1) y 1.36 g de acetato de potasio, y la mezcla se agita a 100°C durante 10 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo de purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar 700 mg de 3-metoxi-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxoborolan-2-il) benzoato de etilo. (+) ESI-EM (m/z) : 293 (M+H) + Preparación 17 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 16. 3-cloro-4- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxoborolan-2-il) benzoato de metilo (+) ESI-EM (m/z): 297 (M+H) + Preparación 18 A una solución de 5.0 g de [(2R)-2-(3-clorofenil) -2-hidroxietil] [2- (4-hidroxifenil ) etil] carbamato de terbutilo y 2.97 mi de 2,6-lutidina en 75 mi de diclorómetaño se agregan a gotas, a 70°C bajo nitrógeno 2.36 mi de anhídrido trifluorometansulfónico y la mezcla se agita a -70°C durante 30 minutos. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y .se evapora bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo de purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 6.6 g de trifluorometansulfonato de 4- [2-[ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] etil] fenilo . (+) ESI-EM (m/z) : 546 (M+Na) + Preparación 19 A una solución de 6.9 g de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo en 150 mi de 1,4-dioxano se agregan 8.03 g de bis (pinacolato) -diboro, 1.69 g de diclorobis ( trifenilfosina) aladio (II) y 8.87 g de acetato de potasio y la mezcla se agita a 95 °C durante 2 horas bajo nitrógeno, La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con ácido clorhídrico 1N y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. A una suspensión de 11 g del producto crudo en 200 mi de acetona y 200 mi de agua se agregan 5.1 g de acetato de amonio y 14.1 g de peryodato de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se evapora y la mezcla se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El sólido resultante se tritura con diisopropiléter para proporcionar 2.65 g de ácido [3-metil-4- (metoxicarbonil) fenil] borónico. (+ ) ESI-EM (m/z) : 193 (M-H) " Preparación 20 A una solución de 1.9 g de 4-hidroxi-2 , 3- dimetilbenzaldehído y 5.12 mi de piridina en 40 mi de diclorometano se agregan 2.34 mi de anhídrido trifluorometansulfónico bajo nitrógeno y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se evapora bajo * presión reducida-. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 2.7 g de trifluorometansulfonato de 4-formil-2 , 3-dimetilfenilo. (+) ESI-EM (m/z) : 281 (M-H) " Preparación 21 A una solución de 2.5 g de trifluorometansulfonato de 4-formil-2 , 3-dimetilfenilo en 50 mi de 1,4-dioxano se agregan 2.47 g de bis (pinacolato) - diboro, 1.09 g de complejo de 1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno-diclorodediclorometano de paladio [II) (1:1) y 2.61 g de acetato de potasio, y la mezcla se agita a 90°C durante 5 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separa, se lava con ácido clorhídrico 1N y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. A una suspensión del producto crudo en 80 mi de acetona y 80 mi de agua se agregan 1.4 g de acetato de amonio y 3.95 g de peryodato de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas . El solvente se evapora y la mezcla se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo de purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = l/l) para proporcionar 560 mg de ácido (4-formil-2 , 3 -dimetilfenil) borónico . (+) ESI-EM (m/z) : 177 (M-H) " Preparación 22 A una solución de 1.3 g de 1.3 g de N-bencil-N- [2- (4-bromofenil) etil] -carbamato en 20 mi de 1,2-dimetoxietano se agregan 792 mg de ácido [4- (metoxicarbonil) -2-metilfenil] borónico, 360 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 4.1 mi) y la mezcla se agita a 80°c durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo de purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 660 mg de ' - [2- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] etil-2-metil-l , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo. (+) ESI-EM (m/z) : 426 (M+Na) + Preparación 23 A una solución de 2.5 g de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- [3-(4-yodofenil ) -propil] acetamida en 15 mi de 1,2-dimetoxietano se agregan 1.51 g de ácido [4- (metoxicarbonil) fenil] borónico, 809 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 7 mi) ? la mezcla se agita a 75°c durante 10 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo de purifica por cromatografía en columna sobre gel de' sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 920 mg de 4'-[3- [ (trifluoroacetil ) amino] propil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo. EM (m/z) : 366 (M+H) Preparación 24 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 23. ' - [2- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] etil] -2-metoxi-1 , 11 -bifenil-4-carboxilato de etilo EM (m/z) : 434 (M+H) Preparación 25 Se somete a reflujo durante 18 horas una mezcla de 920 mg de 4 '- [3- [ (trifluoroacetil) amino] -propil] -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo, clorhidrato 4N en 2 mi de etanol y 2 mi de etanol. La mezcla se evapora al vacío, el residuo se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se- evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo :metanol = 100:1) para proporcionar 200 mg de 4 ' - (3-aminopropil) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de etilo como una espuma incolora. EM (m/z) : 284 (M+H) Preparación 26 A una solución de 2.0 g de (IR) -1- (6-cloro-3-piridil) -2- [ [3- (4-yodofenil) propil] amino] etanol en 3.5 mi de tetrahidrofurano se agregan 53 mg de dicarbonato de terbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (.hexano/ cetato de etilo = 2/1) para proporcionar 2.62 g de [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2 -hidroxietil] [3- (4-yodofenil) -prolil] -carbamato de terbutilo. EM (m/z) : 517 (M+H) Preparación 27 A una solución- de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- [ (IR) -2- (4-yodofenil) -l-metiletil] acetamida en 10 mi de dioxano se agrega 12 mi de hidróxido de sodio 1N y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 2.34 g de [ (IR) -2- (4-yodofenil) -l-metiletil] amina como un aceite amarillo. EM (m/z) : 262 (M+H) Preparación 28 Una solución de 1.0 g de (IR) ~1- (4-yodofenil) -1-metiletil] -amina y 298 mg de 2-cloro-5- [ (2R) -2-oxiranil] piridina en 10 mi de etanol se somete a reflujo durante 18 horas. La mezcla se evapora al vacío. Al residuo se le agregan 418 mg de dicarbonato de diterbutilo y 10 mi de tetrahidrofurano, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = l/l) para proporcionar 700 mg de [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2 -hidroxietil] [ (IR) - 2- (4-yodofenil) -1-metiletil] carbamato de terbutilo. ; . EM (m/z) : 517 (M+H) 5 Preparación 28 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 28. [ (2R) -2- (S-cloro-3-piridil) -2 -hidroxietil] [2- (4-10 hidroxifenil) etil] carbamato de terbutilo EM (m/z) : 393 (M+H) Preparación 30 Bajo nitrógeno, a -60°C, a una solución de 570 mg 15 de [2- (4-hidroxifenil) etil] [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) - etil] carbamato de terbutilo y 0.22 mi de 2,6-lutidina en 10 mi de diclorometano se agregan 0.28 mi de anhídrido trifluorometansulfónico y la mezcla se agita a la misma .temperatura durante 1 hora. La mezcla resultante se vierte 20 en amoníaco acuoso y la mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y anhidro y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica 25 por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 640 mg de trifluorometansulfonato de 4- [2- [ (terbutoxicarbonil) [(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -etil] fenilo como una espuma incolora. EM (m/z) : 491 (M+H) Preparación 31 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo con una manera similar a la de la preparación 30. Trifluorometansulfanato 4- [2- [ (terbutoxicarbonil) - [ (2R) -2~hidroxi-2 - (3-clorofenil) etil] amino] propil] fenilo EM (m/z) : 538 (M+H) Preparación 32 ? una solución 3.75 g de 2,2, 2 -trifluoro-N- [ (IR) -l-metil-2-feniletil] acetamida en 32 mi de ácido acético -6.5 mi de agua - 0.97 mi de ácido sulfúrico se agrega 1.65 g de yodo y 740 mg d ácido peryódico dihidratado, a temperatura ambiente, y la mezcla se calienta a 60 - 80°C durante 5 horas . Después de permitir que se enfríe a temperatura ambiente, la mezcla se divide entre hexano/acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con agua, solución de sulfito de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se recristaliza a partir de 44 mi de diisopropiléter para proporcionar 2.15 g de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- [ (IR) -2- (4-yodofenil) -1-metiletil] acetamida como una espuma incolora. R N (CDCI3, d) : 1.21 (3H, d, J=7 Hz) , 2.74 (1H, dd, J=14, 7 Hz) , 2.85 (1H, dd, J=14, 6 Hz) , 4.26 (1H, m) , 6.04 (1H, s amplio), 6.92 (2H, d, J=8 Hz) , 7.65 (2H, d, J=8 Hz) (+) ESI-EM (m/z) : 380 (M+Na)+ Preparación 33 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 32. 2, 2, 2-trifluoro-N- [3- (4-yodofenil) propil] -acetamida RMN (CDC.I3, d) : 1.90 (2H, quíntete, J=7 Hz) , 2.62 (2H, t, J=7 Hz) , 3.38 (2H, c, J=7 Hz) , 6.26 (1H, s amplio), 6.93 (2H, d, J=8 Hz) , 7. 62 (2H, d, J=8 Hz) (+) ESI-EM (m/z): 380 (M+Na) + Preparación 34 A una mezcla de 15.0 g de ácido 3- (4-hidroxifenil) propanoico, 18.8 g de clorhidrato de (IR) -2-amino-1- (3-clorofenil) etanol y 14.6 g de 1-hidroxibenzotirazol en 100 mi de N, -dimetilformamida se agregan 26.0 g de clorhidrato de 1- ( -ditnetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con una solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para proporcionar 11.61 g de N- [ (2R) ~2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -3- (4-hidroxifenil) própanamida como un polvo amorfo blanco. EM (m/z) : 320 (M+H) Preparación 35 A una solución de 11.61 g de N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -3- (4-hidroxifenil) própanamida en 70 mi de tetrahidrofurano se agrega complejo borano-sulfuro de metilo (10M, 11.9 mi) a 0°C y la mezcla se calienta a 80°C durante 1 hora. Después de permitir que se enfríe hasta la temperatura ambiente, a la mezcla se agregan 20 mi de ácido clorhídrico 2N a 0°C. La mezcla se calienta a 80°C durante 1 hora. Después de permitir que se enfríe hasta la temperatura ambiente, a la mezcla se le agregan 40 mi de hidróxido de sodio 1N y 8.72 g de dicarbonato de diterbutilo y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se divide ' entre hexano/acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con agua, solución de sulfito de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para proporcionar 11.36 g de [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] [3 - (4-hidroxifenil) propil] carbamato de terbutilo como un polvo blanco. EM (m/z) : 406 (M+H) Preparación 36 Se somete a reflujo durante dos horas una mezcla de 650. mg de 4 ' - [2- [ [ (benciloxi) carbonil] -amino] etil] -2-metil-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo, 500 mg de formiato de amonio y 400 mg de polvo de paladio sobre carbono en 10 mi de metanol y 1.0 de agua. La mezcla de reacción se filtra y se vierte en agua y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 380 mg · de 4 ' - (2-aminoetil) -2-metil-l , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo. (+) ESI-EM (m/z) : 270 (M+H) + Preparación 37 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 36. (1) ' - (2-aminoetil) -2-metoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de etilo EM (m/z) : 300 (M+H) (2) [2- (4-hidroxifenil)etil] [ (2R) -2-hidroxi-2-(3-piridil) etil] carbamato de terbutilo EM (m/z) : 359 (M+H) Preparación 38 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 14. [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] [2- (4 ' -formil-2 ' , 3 ' -dimetil-1, 11 -bifenil-4-il) etil] carbamato de terbutilo . (+) ESI-EM (m/z): 530 (M+Na) + Ejemplo 14 A una solución de 365 mg de [2- (4-bromofenil) etil] - [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] carbamato de terbutilo en 6 mi de 1 , 2-dimetoxietano se agregan 216 mg de ácido [4- (etoxicarbonil) -2-metoxifenil] borónico, 46 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 0.85 mi), y la mezcla se agita a 80 °C durante 4 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 222 mg de 41 - [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] etil] -2-metoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo. EM (m/z) : 554 ( +H) + Ejemplo 15 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación del ejemplo 14. (1) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2 - [ [ (2R) -2- (3-clorofenil ) -2 -hidroxietil] amino] propil] -3 -metoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico . RM (DMSO-ds d) : 1.14 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.8-3.8 (5H, m) , 3.92 (3H, s) , 5.0-5.3 (1H, m) , 6.3-6.4 (1H, m) , 7.2-7.8 (10H, m) , 8.13 (1H, s amplio), 8.85 (1H, s amplio), 9.42 (1H, s amplio) EM (m/z) : 440 (M+H) (2) clorhidrato de ácido 41 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil ) -2 -hidroxietil] -amino] propil] -2 -metoxi-l , 11 -bifenil-4-carboxílico RMN (DMS0-ds d): 1.17 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.8-3.8 (5H, m) , 3.83 (3H, s) , 5.0-5.2 (1H, m) , 6.3-6.4 (1H, m) , 7.2-7.8 (10H, m) , 8.11 (1H, s amplio), 8.86 (1H, s amplio), 9.37 (1H, s amplio) EM (m/z) : 440 (M+H) (3) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2 ) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] -amino] propil] -2-metil-l, 11 -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds d) : 1.17 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.28 (3H, s) , 2.8-3.8 (5H, m) , 5.0-5.3 (1H, m) , 6.3-6.4 (1H, m) , 7.2-7.6 (8H, m) , 7.7-7.9 (2H, m) , 8.11 (1H, s amplio), 8.86 (1H, s amplio), 9.39 (1H, s amplio) EM (m/z) : 424 (M+H) (4) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2S) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] propil] -3-metoxi-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico RM (DMSO-ds, d) : 1.16 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.8-3.8 (5H, m) , 3.91 (3H, s) , 5.0-5.3 (1H, m) , 6.3-6.4 (1H, m) , 7.2-7.8 (11H, m) , 8.77 (1H, s amplio), 9.13 (1H, s amplio) EM (m/z) : 440 (M+H) (5) clorhidrato de ácido ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-fenil-2-hidroxietil] amino] -propil] -3-metoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-d6, d) : 1.15 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.8-3.8 (5H, m) , 3.92 (3H, s) , 5.0-5.2 (1H, m) , 6.3-6.4 (1H, m) , 7.2-7.6 (9H, m) , 7.7-7.9 (3H, ra), 8.81 (1H, s amplio), 9.31 (1H, s amplio) EM (m/z) : 406 (M+H) (6) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-fenil-2-hidroxietil] amino] -propil] -2-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilico RMN (DMSO-d6, 5): 1.17 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.28 (3H, s), 2.8-3.8 (5H, m) , 5.0-5.2 (1H, m) , 6.3-6.4 (1H, m) , 7.2-7.6 (9H, m) , .7.7-7.9 (3H, m) , 8.81 (1H, S amplio), 9.24 (1H, s amplio) EM (m/z) : 390 (M+H) (7) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2S) -2-fenil -2 -hidroxietil] amino] -propil] -2-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMS0-d6, d) : 1.19 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.27 (3H, s), 2.8-3.8 (5H, m) , 5.0-5.2 (1H, m) , 6.2-6.3 (1H, m) , 7.2-7.6 (9H, m) , 7.7-7.9 (3H, m) , 8.80 (1H, s amplio), 9.35 (1H, s amplio) EM (m/z) : 390 (M+H) (8) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] ropil] -3-isopropiloxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-dSí d) : 1.14 (3H, d, J=6.4 Hz) , 1.30 (6H, d, J=5.8 Hz) , 2.8-3.8 (5H, m) , 4.5-4.9 (1H, m) , 5.0-5.3 (1H, m) , 6.2-6.4 (1H, m) , 7.2-7.8 (11H, m) 8.82 (1H, s amplio) , 9.24 (1H, s amplio) EM (m/z) : 468 (M+H) (9) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-fenil -2-hidroxietil] amino] -propil] -3 -isopropiloxi-1, 1 ' -bifenil-4-carboxílico RM (DMSO-d6, d) : 1.12 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.30 (6H, d, J=5.8 Hz) , 2.8-3.8 (5H, m) , 4.6-4.9 (1H, m) , 5.0-5.3 (1H, m) , 6.2-6.4 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) , 8.82 (1H, s amplio) EM (m/z) : 434 (M+H) (10) clorhidrato de ácido 4 ¦ - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] propil] -3-ciclohexiloxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-dg, d) : 1.14 (3H, d, J=6.4 Hz) , 1.2-2.0 (10H, m) , 2.8-3.8 (5H, m) , 4.65 (1H, m) , 5.0-5.2 (1H, m) , 6.3-6.4 (1H, m) , 7.2-7.9 (11H, m) , 8.79 (1H, s amplio), 9.10 (1H, s amplio) EM (m/z) : 508 (M+H) (11) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-fenil-2-hidroxietil] amino] -propil] -3-ciclohexiloxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxilico RMN (DMSO-de, d) : 1.14 (3H, d, J=6.4 Hz) , 1.2-2.0 (10H, m) , 2.8-3.8 (5H, m) , 4.65 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.1-7.9 (12H, m) EM (m/z) : 474 (M+H) (12) 41 - [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -3-metoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (+) ESI-EM (m/z) : 562 (M+Na) + (13) 4 ¦- [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] atnino] etil] -2-cloro-l, 1 ' -bifenil- 4-carboxilato de metilo (+) ESI-EM (m/z): 544 (M+H) + Ejemplo 16 A una solución de 300 mg de trifluorometansulfonato de 4- [2- [(terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] etil] fenilo en 5 mi de 1, 2-dimetoxietano se agregan 125 mg de ácido [3-fluoro-4- (metoxicarbonil) fenil] borónico, 53 mg de tetraquis (trifenilfosfína) paladio y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 0.6 mi), y la mezcla se agita a 80°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 230 mg de 41 - [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -3 -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+) ESI-EM (m/z): 528 (M+H) + E emplo 17 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 16. 4 ' - [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -3-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+) ESI-EM (m/z) : 546 (M+Na) + Ejemplo 18 A una solución de 220 mg de 4 ' - [2- [ (terbutoxicarbonil) - [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2- idroxietil] amino] etil] -2-metoxi-l , 11 -bifenil-4-carboxilato de etilo en 2.0 de etanol se agregan 1.2 mi de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio y la mezcla se agita a 40 °C durante 3 horas . Se separa el solvente por evaporación y la solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo (30 mi x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar un producto de ácido benzoico. A una solución del producto en 1.5 mi de tetrahidrofurano se agrega clorhidrato 4N en 1.0 mi de dioxano, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido resultante se recolecta por filtración y se seca para proporcionar 83 mg de clorhidrato de ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -2-metoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico . RMN (DMSO-d6, d) : 3.02-3.27 (6H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.98-5.02 (1H, m) , 6.35 (1H, amplio), 7.30-7.64 (11H, m) , 9.05 (1H, amplio) (_) ESI-EM (m/z) : 424 (M-HCl-H)" Ejemplo 19 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 18. (1) clorhidrato de ácido 4 ' - [2 - [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -3 -metoxi-1 , 11 -bifenil-4-carboxílico RMN (DMS0-de, d) : 3.01-3.34 (6H, m) , 3.92 (3H, s) , 5.02-5.06 (1H, m) , 6.37 (1H, amplio), 7.25-7.48 (9H, m) , 7.74 (2H, d, J=7.9 Hz) , 9.25 (1H, amplio) (-) ESI-EM (m/z): 424 (M-HCl-H)" (2) clorhidrato de ácido 2 -cloro-4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMS0-d6, d) : 3.01-3.34 (6H, m) , 4.99-5.03 (1H, m) , 6.36 (1H, amplio), 7.37-7.55 (9H, m) , 7.93-8.03 (2H, m) , 9.10 (1H, amplio) (-) ESI-EM (m/z): 424 (M-HCl-H) " (3) clorhidrato de ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -3-fluoro-1 , 11 -bifenil-4-carboxllico RMN (DMSO-d6( d) : 3.01-3.33 (6H, m) , 4.98-5.03 (1H, m) , 6.34 (1H, amplio), 7.35-7.47 (6H, m) , 7.61-7.98 (5H, m) , 9.10 (1H, amplio) (-) ESI-EM (m/z) : 412 (M-HC1-H) " (4) clorhidrato de ácido ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -3-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds, d) : 2.60 (3H, s) , 3.01-3.34 (6H, m) , 4.98-5.02 (1H, m) , 6.34 (1H, amplio), 7.36-7.60 (8H, m) , 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.91 (1H, d, J=8.0 Hz) , 9.25 (1H, amplio) (-) ESI-EM (m/z): 408 (M-HC1-H) " Ejemplo 20 A una solución de [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hiodroxietil] [2- (4 ' -formil-21 ,3 ' -dimetil-1,11 -bifenil-4-il) etil] carbamato de terbutilo en 2.5 mi de acetonitrilo y 1.3 mi de solución amortiguadora pH 4 (fosfato diácido de sodio) se agregan 60 µ? de una solución de peróxido de hidrógeno 30% y 128 mg de clorito de sodio 80%, a una temperatura inferior a 10°C. La mezcla de reacción se agita a 40 °C durante 1.5 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar un producto de ácido benzoico. A una solución del producto en 1.0 mi de tetrahidrofurano se agrega clorhidrato 4M en 1.18 mi de dioxano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas . El sólido resultante se recolecta por filtración y se seca para proporcionar 140 mg de clorhidrato de ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2 , 3-dimetil-l , 11 -bifenil-4-carboxílico . RMN (DMS0-ds, d 2.14 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 3.00-3.34 (6H, m) , 4.99-5.03 (1H, m) , 6.34 (1H, amplio), 7.07 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.05-7.59 (9H, m) , 9.25 (1H, amplio) (-) ESI-EM (m/z) : 422 (M-HCl-H)" Ejemplo 21 Se somete a reflujo durante 18 horas una solución de 200 mg de 4 ' - (3 -aminopropil) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de etilo y 71.5 mg de 2-cloro-5- [ (2R) -2-oxiranil] -piridina en 10 mi de etanol . La mezcla se evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo rmetanol = 100:1) para proporcionar 96 mg de 4 ' - [3- [ [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] ropil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de etilo como una espuma incolora. EM (m/z) : 439 (M+H) Ejemplo 22 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 21. (1) 41 - [2- [ [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2-metil-l, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo. (+) ESI-EM (m/z) : 425 ( +H) + (2) 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2-metoxi-l, 1 ' -bifenil -4-carboxilato de etilo. EM (m/z) : 454 (M+) Ejemplo 23 A una solución de 96 mg de 4 ' - [3- [ [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] propil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de etilo en 3.5 mi de tetrahidrofurano se agregan 53 mg de dicarbonato de diterbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se evapora . Al residuo se le agregan 0.5 mi de una solución hidróxido de sodio 1N y 0.5 mi de metanol, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente . El residuo se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar 100 mg de ácido 4'-[3-[ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] -amino] propil] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxílico como una espuma incolora. EM (m/z) : 512 (M+H) Ejemplo 24 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 23. (1) ácido 41 - [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2 -hidroxietil] mino] etil] -2-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico (+) ESI-EM (m/z): 509 (M-H) " (2) ácido 4 '- [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2-metoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 527 (M+H) Ejemplo 25 Se somete a reflujo durante 30 minutos 100 mg de -ácido 4 '- [3- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] propil] -1,1' -bifenil-4- carboxllico, 50 mg de formiato de amonio y 30 mg de polvo de paladio sobre carbono en 5 mi de metanol y 1.0 mi de agua. La mezcla de reacción se filtra y se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacio. Una mezcla del residuo se somete a cromatografía (cloroformo-metanol) sobre gel de sílice para proporcionar 90 mg del ácido 4 ' - [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -1 , 1 'bifenil-4-carboxílico como una espuma incolora. EM (m/z) : 477 (M+H) E emplo 26 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 25. (1) ácido 41 - [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil-2-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico (+) ESI-EM (m/z): 475 (M-H) " (2) ácido 4 '- [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridl) etil] amino] etil-2-metoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 493 (M+H) (3) ácido 4- [3- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] propil] -2-metoxi-l , 11 -bifenil-4 -carboxílico EM (m/z) : 507 (M+H) (4) ácido 4 '-[ (2R) -2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2-hidroxi-2- (3 -piridil) etil] amino] ropil] -111-bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 477 (M+H) Ejemplo 27 Una solución de 90 mg de ácido 4'-[3- [ (terbutoxicarbonil) - [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] -amino] ropil] -1 , 11 -bifenil-4-carboxílico terbutilo y clorhidrato 4N en 5.0 mi de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido resultante se recolecta por filtración y se seca para proporcionar 80 mg del diclorhidrato de ácido 1 - [3- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] -amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico como un sólido blanco. RMN (DMS0-d6, d) : 2.90-3.90 (8H, m) , 5.10-5.20 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=8 Hz) , 7.65-7.85 (6H, m) , 8.05 (1H, d, J=8 Hz) , 8.25 (1H, d, J=8 Hz) , 8.70- 8.85 (2H, m) EM (m/z) : 377 (M+H) Ejemplo 28 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 27. (1) clorhidrato de ácido 41 ~ [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -2-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilico RMN -(DMSO-d6, d) : 3.10-3.80 (6H, m) , 3.90 (3H, s) , 5.10-5.20 (1H, m) , 7.40-7.70 (7H, m) , 7.8-7.90 (1H, m) , 8.25 (1H, d, J=8 Hz) , 8.70-8.85 (2H, m) (-) ESI-EM (m/z) : 375 (M-2HC1-H)" (2) clorhidrato de ácido 41 - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -2-metoxi-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílicp RMN (DMSO-d6, d) : 3.10-3.80 (6H, ra), 3.90 (3H, s) , 5.10-5.20 (1H, m) , 7.40-7.70 (7H, m) , 7.80-7.90 (1H, ra), 8.25 (1H, d, J=8 Hz) , 8.70-8.85 (2H, m) EM (m/z) : 393 (M+H) (3) clorhidrato de ácido ' - [3- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -2-metoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxilico RMN (DMSO-d6, d) : 2.90-3.90 (8H, m) , 3.95 (3H, s) , 5.10-5.20 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=8 Hz) , .7.65 -7.85 (6H, ra), 8.05 (1H, d, J=8 Hz) , 8.25 (1H, d, J=8 Hz) , 8.70-8.85 (2H, m) EM (m/z) : 407 (M+H) (4) clorhidrato de ácido 2-cloro-4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] -amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-d6, d) : 3.10-3.80 (6H, m) , 5.10-5.20 (1H, m) , 7.40-7.70 (7H, ra), 7.90-8.10 (2H, m) , 8.70-8.85 (2H, m) EM (m/z) : 397 (M+H) (5) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-d6, d) : 1.70 (3H, d, J=6 Hz) , 3.30-3.90 (6H, m) , 5.10-5.20 (1H, m) , 7.40-7.70 (7H, m) , 7.80-7.90 (1H, m) , 8.25 (1H, d, J=8 Hz) , 8.70-8.85 (2H, m) EM (m/z) : 377 (M+H) (6) clorhidrato de ácido 4 ' - [3- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -2-metil-l, 11 -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds, d) : 2.00-2.15 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.60-3.30 (6H, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 7.20-7.60 (9H, m) , 7.75-7.90 (2H, m) EM (m/z) : 424 (M+H) E emplo 29 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 23. (1) 4 ' - [3- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] propil] -2-metoxi-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 569 (M+H) (2) 4 '- [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -2-cloro-l , 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 512 (M+H) (3) 41 - [ (2R) -2- [ (terbutoxicarbonil) [(2R)-2-(6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] propil] -1,1' -bifen.il-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 524 (M+H) (4) 4 ' - [3- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] propil] -2-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z)-: 538 (M+H) (5) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2 - [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -3-metoxi-l, 11 -bifenil-4-carbox£lico RM (DMSO-d6, d) : 1.14 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.8-3.8 (5H, m) , 3.92 (3H, s) , 5.1-5.3 (1H, m) , 7.2-7.5 (4H, m) , 7.7-7.9 (4H, m) , 8.2-8.4 (1H, m) , 8.8-9.0 (2H, m) , 9.36 (1H, s amplio) EM (m/z) : 407 (M+H) (6) clorhidrato de ácido 41 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -2-metoxi-l, 1 ' -bifenil-4-carbox£lico RMN (DMS0-ds, d) : 1.14 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.8-3.8 (5H, m) , 3.83 (3H, s) , 5.1-5.3 (1H, m) , 7.2-7.8 (7H, m) , 7.8-8.0 (1H, m) , 8.2-8.5 (1H, m) , 8.7-9.0 (2H, m) , 9.02 (1H, s amplio), 9.36 (1H, s amplio) EM (m/z) : 407 (M+H) (7) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -2-metil-l, 11 -bifenil-4-carboxílico RMN (DMS0-d6( d) : 1.19 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.48 (3H, s) , 2.8-3.8 (5H, m) , 5.1-5.3 (1H, m) , 7.2-7.5 (5H, m) , 7.8-8.0 (3H, m) , 8.37 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.78 (1H, d, J=4.6 Hz) , 8.87 (1H, s) , 9.04 (1H, s amplio), 9.35 (1H, s amplio) EM (m/z) : 391 (M+H) (8) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -3-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico RMM (DMSO-ds, d) : 1.19 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.60 (3H, s) , 2.8-3.8 (5H, m) , 5.1-5.3 (1H, m) , 7.2-8.0 (8H, m) , 8.37 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.79 (1H, d, J=4.6 Hz) , 8.87 (1H, s) , 9.05 (1H, s amplio), 9.35 (1H, s amplio) EM (m/z) : 391 (M+H) (9) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -3-isopropiloxi- 1,1' -bifenil-4-carboxílico RM (DMSO-ds, d) : 1.19 (3H, d, J=6.4 Hz) , 1.31 (6H, d, J=6.0 Hz), 2.8-3.8 (5H, m) , 4.6-4.9 (1H, m) , 5.1-5.3 (1H, m) , 7.2-7.5 (4H, m) , 7.6-8.0 (4H, m) , 8.37 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.80 (1H, d, J=4.6 Hz) , 8.88 (1H, s) , 9.02 (1H, s amplio), 9.35 (1H, s amplio) EM (m/z) : 435 ( +H) (10) clorhidrato de ácido 4 · - [ (2R) -2- [ [ (2S) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] araino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxilico R N (DMSO-d6, d) : 1.19 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.8-3.8 (5H, m) , 5.1-5.3 (1H, m) , 7.2-8.1 (8H, m) , 8.57 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.81 (1H, d, J=4.6 Hz) , 8.90 (1H, s) , 9.10 (1H, s amplio), 9.56 (1H, s amplio) EM (m/z) : 357 (M-H) (11) clorhidrato de ácido 41 - [ (2R) -2- [ [ (2S) -2-hidroxi-2- (6-cloro-3-piridil) -etil] amino] propil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico RMN (D SO-d6, d) : 1.17 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.8-3.8 (5H, m) , 5.1-5.3 (1H, m) , 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.58 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.6-8.2 (7H, m) , 8.48 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.86 (1H, s amplio), 9.22 (1H, s amplio) EM (m/z) : 409 (M-H) (12) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (6-cloro-3-piridil) -etil] amino] propil] -1,1'-bifenil-4-carboxilico RMN (DMS0-d6, d) : 1.16 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.8-3.8 (5H, m) , 5.1-5.3 (1H, m) , 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.58 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.6-8.2 (7H, m) , 8.49 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.86 (1H, s amplio), 9.45 (1H, s amplio) ?? (m/z)': 409 (?-?) (13) clorhidrato de ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -3-ciclohexiloxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico RM (DMSO-dg, d) : 1.15 (3H, d, J=6.4 Hz) , 1.2-2.0 (10H, m) , 2.7-3.8 (5H, m) , 4.65 (1H, m) , 5.31 (1H, m) , 7.2-7.5 (5H, m) , 7.6-7.8 (2H, m) , 7.9-8.0 (1H, m) , 8.45 (1H, m) , 8.82 (1H, d, J=2.6 Hz) , 8.90 (1H, s) , 9.07 (1H, s amplio) , 9.43 (1H, s amplio) EM (m/z) : 475 (M+H) Ejemplo 30 A una solución de 4 '- [3- [ (terbutoxicarbonil) -[ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] propil] -2-metoxi-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de etilo en 5.0 mi de etanol se agrega 1.0 mi de hidóxido de sodio 1N y la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = l/l) para proporcionar 100 mg de ácido 4 ' - [3- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] propil] -2 -metoxi-1 , 11 -bifenil-4-carboxílico .
EM (m/z) : 541 ( +H) Ejemplo 31 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 30. (1) ácido 4 [2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -2-cloro-l, 11 -bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 497 (M+H) (2) ácido ' - [ (2R) -2- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] propil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 511 (M+H) (3) ácido 4 ' -3- [ (terbutoxicarbonil) [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 524 (M+H) Preparación 39 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 34. N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -3- (3-hidroxifenil) ropanamida EM (m/z) : 320 (M+H) Preparación 40 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 35. N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -N- [3- (3-hidroxifenil) ropil] carbamato de terbutilo EM (m/z) : 405 (M+H) Preparación 41 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 30. (1) N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] ~N- [3- [3- [ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi] fenil] propil] -carbamato de terbutilo EM (m/z) : 537 (M+H) (2) trifluorometansulfonato de 4-[2-[N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (5-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenilo EM (m/z) : 525 (M+H) (3) 4- [ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi] -1-naftoato de metilo EM (m/z) : 358 (M+Na) (4) [4~ [[ (trifluorometil) sulfonil] oxi] fenil] -acetato de metilo RMN (DMSO-d6, d) : 3.63(3H, s), 3.90(2H, s) , 7.46 (4H, s) (5) [3- [ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi] fenil] -acetato de metilo RMN (DMSO-dg, d) : 3.63 (3H, s), 3.83 (2H, s) , 7.30-7.60 (4H, m) (6) trifluorometansulfonato de 5-hidroxi-l-naftilo RMN (DMSO-d6, d) : 6.80 (2H, d, J=8 Hz) , 7.20 (2H, t, J=8 Hz) , 7.50 (2H, d, J=8 Hz) (7) 5- [ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi] -1-naftoato de metilo (8) trifluorometansulfonato de 4- [2- [N-(terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -etil] fenilo EM (m/z) : 490 (M+H) (9) 4- (benciloxi) -2- [ [ (trifluorometil) sulfonil] -oxi] benzoato de metilo EM (m/z) : 413 (M+Na) (10) 5- [ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi] -1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo EM (m/z) : 383 (M+Na) Preparación 42 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 21. (1) 4-[2-[ [ (2R) -2- (5, 6-dicloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenol EM (m/z) : 327 (M+H) (2) 4- [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] araino] -etil] fenol EM (m/z) : 258 (M+H) Preparación 43 A una solución de 850 mg de 4- [2 - [ [ (2R) -2 - (5 , 6 -dicloro-3-piridil) -2 -hidroxietil] amino] etil] fenol en 15 mi de ácido acético y 1,0 mi de agua se agregan 5.2 mg de bromuro de tetrametilamonio y 509 mg de polvo de zinc y la mezcla se agita a 50°C durante 10 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice, (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 500 mg de 4- [2- [ [ (2R) -2- (5-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] -etil] fenol como un aceite incoloro. EM (m/z) : 292 (M+H) Preparación 44 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 26. (1) N- [ (2R) -2- (5-cloro-3-piridil) ~2-hidroxietil] -N- [2- (4-hidroxifenil) etil] carbamato de terbutilo EM (m/z) : 393 (M+H) (2) N- [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] -N- [2- (4-hidroxifenil) etil] carbamato de terbutilo EM (m/z) : 358 (M+H) Preparación 45 A una solución de 1.42 g de benzamida en 50 mi de tetrahidrofurano se agregan 611 mg de hidruro de sodio y 3.0 g de cloruro de 4-bromobencensulfonilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 2.1 g de N-benzoil-4-bromobencensulfonamida como un polvo incoloro. RMM (CDC13, d) : 7.20-8.10 (8H, m) Preparación 46 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 12. (1) 2-fenoxi-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) benzaldehído EM (m/z) : 325 (M+H) (2) N-Benzoil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2 -il ) bencensulfonamida EM (m/z) : 386 (M-H) (3) 2-isobutil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo EM (m/z) : 319 (M+H) (4) 2-isopropil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 ,2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo EM (m/z) : 327 (M+Na) (5) 2-propil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) benzoato de metilo EM (m/z) : 327 (M+Na) (6) (IR) -l-metil-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 ,2-dioxaborolan-2-il) fenil] etilcarbamato de bencilo EM (m/z) : 396 (M+H) Preparación 47 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar en la del Ejemplo 1. ácido 4-metoxi-l-naftoico RMN (DMSO-dg d) : 7.00 (1H, d, J = 6Hz), 7.50-7.70 (2H, m) , 8.20-8.30 (2H, m) , 9.00 (1H, d, J - 8Hz) Preparación 48 Bajo nitrógeno, 4.33 g de ácido 4-metoxi-l-naftoico en 45 mi de diclorometano se agrega tribromuro de boro (1M en diclorometano, 63 mi) a gotas, a 0°C y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas . La mezcla resultante se vierte en agua enfriada con hielo y el precipitado se recolecta por filtración. La torta de filtro se agrega a una mezcla de agua y acetato de etilo y después se ajusta a pH 9 con hidróxido de sodio 1N. Después de la separación, la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora al vacío para proporcionar 2.19 g de ácido 4-hidroxi-l-naftoico como un polvo incoloro. E (m/z) : 187 (M-H) Preparación 49 A una solución de 2.18 g de ácido 4-hidroxi-l-naftoico en 15 mi de metanol se agrega 1.0 mi de ácido sulfúrico y la mezcla se agita a 70 °C durante 3 horas. La solución se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava con salmuera. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo y hexano para proporcionar 1.64 g de 4-hidroxi-l-naftoato de metilo como un sólido blanco. EM (m/z) : 239 (M+Na) Preparación 50 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 16. (1) 4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) -1-naftoato de metilo EM (m/z) : 313 (M+H) . (2) [4- (4, 4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] acetato de etilo RMN (DMSO-d6 d) : 1.66 (12H, s), 3.60 (3H, s) , 3.70 (2H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8Hz) , 7.60 (2H, d, J = 8Hz) . (3) [3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2 -dioxaborolan-2-il) fenil] acetato de metilo RMN (DMS0-d6 d) : 3.60 (3H, s) , 3.82 (2H, s) , 7.20-7.60 (6H, m) (4) 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il) -1 , 11 -bifenil-2-carboxilato de metilo EM (m/z) : 361 (M+Na) Preparación 51 A una solución de 5.0 g de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído en 40 mi de sulfóxido de dimetilo se agregan 2.78 g de fenol y 4.08 g de carbonato de potasio y la mezcla se agita a 100°C durante 3 horas. La solución se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se prepara y se lava con salmuera. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El "residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo y hexano para proporcionar 7.3 g de 4-bromo-2-fenoxi-l-benzaldehído como un sólido blanco. RMN (CDCI3, d) : 6.90-7.60 (7H, m) , 7.80 (1H, d, J = 8Hz) , 10.48 (1H, s) Preparación 52 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 1 . (1) ácido 4- (2-metoxi-2-oxoetil) fenilboronico E (m/z) : 193 (M-H) (2) ácido 3- (2-metoxi-2-oxoetil) fenilboronico •EM (m/z) : 194 (M+H) (3) ácido 4-[(2R)-2- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] propíl] -fenilboronico EM (m/z) : 312 (M-H) (4) ácido 4- [2- [N-bencil-N- (terbutoxicarbonil) -amino] etil] fenilboronico (-)ESI-EM m/z: 354 (M-H) " Preparación 53 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 23. (1) [ ' - [ (2R) -2- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -propil] -1 , 11 -bifenil-4-il] acetato de metilo EM (m/z) : 418 (M+H) (2) 5- [4- [ (2R) -2- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -propil] -fenil] -1-naftoato de etilo EM (m/z) : 490 (M+Na) (3) 5-benciloxi) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilato de metilo EM (m/z) : 341 (M+Na) Preparación 54 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 36. (1) [4 ' - [ (2R) -2-aminopropil] -1,1' -bifenil-4-il] acetato de metilo EM (m/z) : 284 (M+H) (2) 5- [4- [ (2R) -2-aminopropil] fenil] -1-naftoato de etilo EM (m/z) : 356 (M+Na) (3) 5-hidroxi-l , 11 -bifenil-2-carboxilato de metilo EM (m/z) : 251 (M+Na) Preparación 55 A una mezcla de 8.0 g de trifluorometansulfonat de 5-hidroxi-l-naftilo en 35 mi de N, N-dimetilformamida y 5.0 mi de etanol se agregan 621 mg de 1,3-bis (difenilfosfino) -propano, 3.7 mg de acetato de paladio(II) y 1.35 g de trietilamina y la mezcla se agita a 100°C durante 1 hora bajo monoxido de carbono. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre, sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar 1.7 g de 5-hidroxi-l-naftoato de etilo como un aceite incoloro. E (m/z) : 239 (M+Na) Preparación 56 A una solución de 2.0 g de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico en 15 mi de tetrahidrofurano se agrega bromuro de isobutilmagnesio 2M en 13.5 mi de dietiléter, a gotas, enfriada con hielo y la mezcla se agita 0°C bajo 1 hora. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. A la solución del residuo en 20 mi de N, N-dimetilformamida se agregan 1.14 g de yoduro de metilo y 1.89 g de carbonato de potasio, y la mezcla se agita a 20 °C durante 3 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 1.5 g de 4-bromo-2 -isobutilbenzoato de metilo como un aceite incoloro. RM (DMSO-d6 d) : 0.80 (6H, d, J = 8Hz) , 1.80-2.00 (1H, m) , 2.80 (2H, d, J = 8Hz), 3.80 (3H, s) , 7.40-7.80 (3H, m) Preparación 57 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 56. (1) 4-bromo-2-isopropilbenzoato de metilo RMN (DMSO-d6 d) : 1.20 (6H, d, J = 7Hz) , 3.50-3.60 (1H, m) , 3.83 (1H, s) , 7.50-7.70 (3H, m) EM (m/z) : 516 (M+H) (2) 4-bromo-2-propilbenzoato de metilo RMN (DMSO-ds d) : 0.85 (3H, t, J = 7Hz), 1.40-1.70 (2H, m) , 2.80-3.00 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 7.60-7.70 (3H, m) Preparación 58 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 28. N- ( (2R) -2-hidroxi-2-feniletil) -N- [ (IR) -2- (4-yodofenil ) -1-metiletil] carbamato de terbutilo (m/z) : 482 (M+H) Preparación 59 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 13 (1) N-bencil-N- [2- [4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il) fenil] etil] carbamato de terbutilo (+)ESI-EM m/z: 460 ( +Na) + (2) 2- (1-piperidinil) -4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxoborolan-2-il) benzaldehído (+) ESI-EM m/z: 581 (M+Na)+ Preparación 60 A una solución de 5.6 g de 2- (3-metoxifenil) etanamina en 50 mi de diclorometano se agrega tribromuro de boro 1M en 75 mi de diclorometano . La mezcla se agita a 20 °C durante 16 horas y se evapora al vacío. Al residuo se le agregan 50 mi de bicarbonato de sodio saturado y 150 mi de tetrahidrofurano . El valor de pH de la mezcla se mantiene entre 7 y 8 con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N. A la mezcla se le agrega una solución de 8.08 g de dicarbonato de diterbutilo en 10 mi de tetrahidrofurano a 20 °C durante 1 hora. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 8.2 g de 2- (3-hidroxifenil) etilcarbamato de terbutilo. (+) ESI-EM m/z: 260 (M+Na)+ Preparación 61 A una solución de 730 mg de 2- (3 -hidroxifenil) -etilcarbamato de terbutilo y 893 mg de carbonato de potasio en 10 mi de N, N-dimetilformamida se agregan 1.52 g de 4-bromo- (3 -bromometil) benzoato de metilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 970 mg de 4-bromo-3- [ [3- [2- [ (terbutoxicarbonil) amino] etil] fenoxi] metil] -benzoato de metilo . (+) ESI-EM m/z: 464 (M+H) + Preparación 62 Una solución de 410 mg de 4-bromo-3- [ [3- [2- [ (terbutoxicarbonil) amino] etil] fenoxi] metil] benzoato de metilo en 4.0 mi de N, -dimetilacetamida se agregan 124 mg de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) y 362 mg de acetato de sodio y la mezcla se agita 130 °C durante 1.5 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 190 mg.de 3- [2- [ (terbutoxicarbonil) amino] etil] -6H-benzo [c] cromen-8-carboxilato de metilo (+) ESI-EM m/z: 406 (M+Na)+ Preparación 63 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 7. (1) 6- [4- [2- [N-bencil-N- (terbutoxicarbonil) amino] etil] fenil] nicotinato de etilo (+) ESI-E m/z: 461 (M+H) + (2) 41 - [2- [N-bencil-N- (terbutoxicarbonil) amino] -etil] -2 , 6-dimetil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+) ESI-EM m/z) : 474 (M+H) + Preparación 64 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 27. (1) 3- (2-aminoetil) -6H-benzo [c] cromen-8-carboxilato de metilo (+) ESI-EM m/z: 284 (M+H) + (2) Clorhidrato de 6-[4-[2- (bencilamino) etil] fenil] icotinato de etilo (+) ESI-EM m/z: 361 (M+H) + Preparación 65 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 16. (1) trifluorometansulfonato de 3- [2- [N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenilo (+) ESI-EM m/z: 546 (M+Na) + (2) trifluorometansulfonato de 4- [2- [N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2-metoxifenilo (+) ESI-EM m/z: 576 (M+Na) + (3) trifluorometansulfonato de 4- [2- [N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2-clorofenilo (+) ESI-EM m/z: 581 (M+Na) + Preparación 66 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo una manera similar a la del Ejemplo 5. 41 - [2- (bencilamino) etil] -2 , 6-dimetil-l , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+) ESI-EM m/z: 374 (M+H) + Preparación 67 A una mezcla de 2.96 g de ácido 3-cloro-4--hidroxifenilacético, 3.0 g de (IR) -2-amino-l- (3 -clorofenil) etanol y 2.14 g de 1-hidroxibenzotriazol en 20 mi de N, N-dimetilformamida se agregan 2.46 g de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con una solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar un producto de amida. A una solución de 30 mi de tetrahidrofurano del producto, se agrega un complejo de borano 2M-sulfuro de dimetilo en 23 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y la mezcla se somete a reflujo durante 30 minutos. A la mezcla se le agregan a gotas 29.5 mi de ácido clorhídrico 6N, por debajo de 10 °C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agrega 58 mi de una solución acuosa 3N de hidróxido de sodio, por debajo de 10 °C y se agregan en porciones a temperatura ambiente 3.46 g de dicarbonato de diterbutilo. Se mantiene el valor de pH entre 7 y 8 mediante la utilización de una solución de hidróxido de sodio acuoso 1?.· La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 7.0 g de N- [2- (3-cloro-4-hidroxifenil) etil] -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] carbamato de terbutilo. (+) ESI-EM m/z: 448 (M+Na) + Preparación 68 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 67. N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] -N- [2- (4-hidroxi-3-metoxifenil) etil] carbamato de terbutilo (+) ESI-EM m/z: 444 (M+Na)+ Preparación 69 Una mezcla de 3.0 g de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído, 2.93 mi de piperidina y 5.11 g de carbonato de potasio en 30 mi de ?,?-dimetilformamida se agitan a 100 °C durante 12 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 9/1) para proporcionar 3.5 g de 4-bromo-2- (1-piperidinil) enzaldehído . (+) ESI-EM m/z: 268 (M+H)+.
Preparación 70 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 23. N-bencil-N- [2- (4-bromofenil) etil] carbamato de terbutilo (+) ESI-EM m/z: 390 (M+H) + Ejemplo 32 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 7. (1) clorhidrato del ácido ' - [ (2 ) -2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] -amino] ropil] -3 -propoxi-1 , 1 ' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds d) : 1-05 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.35 (3Hf d, J = 6.2Hz), 1.6-1.9 (2H, m) , 2.8-3.8 (5H, m) , 4.11 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 5.0-5.3 (1H, m) , 6.3-6.4 (1H, m) , 7.2-7.8 (11H, m) , 8.55 (1H, s amplio), 9.19 (1H, s amplio) EM m/z : 468 (M+H) (2) clorhidrato del ácido 41 - [2- [ [ (2 ) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] -etil] -3-hidroxi-l, 11 -bifeni1-4-carboxi1ico RMM (DMS0-d6 d): 2.8-3.0 (6H, m) , 4.8-5.0 (1H, m) , 6.33 (1H, m) , 7.0-7.9 (11H, m) EM m/z: 411 ( +H) (3) clorhidrato de ácido 3-hidroxi~4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] -amino] propil] -1,1 ' -bifenil-4-carboxílico RM (DMSO-dg d) : 1.12 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.6-3.2 (5H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7.9 (11H, m) , 8.77 (1H, s amplio), 9.03 (1H, s amplio) EM m/z: 392 (M+H) (4) clorhidrato del ácido 3-etoxi-4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] -amino] ropil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-dg d) : 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.6-3.2 (5H, m) , 4.21 (2H, c, J = 7.0 Hz) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 418 (M+H) (5) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -3-propoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds d) : 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.12 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 1.74 (2H, m) , 2.6-3.2 (5H, m) , 4.11 (2H, c, J = 7.0 Hz) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 434 (M+H) (6) clorhidrato de ácido 3-butoxi-4 ' - [ (2R) -2-[ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] -amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMS0-d6 d) : 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.3-1.8 (4H, m) , 2.6-3.2 (5H, m) , 4.15 (2H, c, J=7.0Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, ra) EM m/z: 448 (M+H) (7) clorhidrato de ácido 1 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -3- (pentiloxi) -1,1'-bifenil-4-carbox£lico, RMN (DMS0-ds d) : 0.89 (3H, t, J=7.4Hz), 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 1.2-1.8 (6H, m) , 2.6-3.2 (5H, m) , 4.14 (2H, c, J=7.0Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 462 (M+H) (8) clorhidrato del ácido 3- (heptiloxi) - ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-dg d) : 0.86 (3H, t, J=7.4Hz), 1.16 (3H, d, J=6.4Hz), 1.1-1.8 (10H, m) , 2.6-3.2 (5H, m) , 4.14 (2H, c, J=7.0Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 490 (M+H) (9) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -3-isobutoxi-l , l -bifenil-4-carboxílico RM (DMSO-dg d) : 1.03 (6H, t, J=6.2Hz), 1.16 (3H, d, J=6.4Hz), 1.8-2.2 (1H, m) , 2.6-3.2 (5H, m) , 3.93 (2H, d, J=6.2Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 448 (M+H) (10) clorhidrato del- ácido 3- (aliloxi) -41 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds d) : 1.16 (3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2 (5H, m) , 4.77 (2H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 5.27 (1H, dd, J=1.8, 10.6Hz), 5.40 (1H, dd, J=1.8, 17.2Hz), 5.9-6.2 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 432 (M+H) (11) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2 -feniletil] amino] -propil] -3- [ (2-metil-2-propenil) oxi] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-dg d) : 1.16 (3H, d, J=6.4Hz), 1.69 (3H, s) , 2.6-3.2 (5H, m) , 4.77 (2H, m) , 4.65 (2H, s) , 4.95.1 (1H, m) , 4.9-5.2 (2H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7. 7 (11H, m) EM m/z: 446 (M+H) (12) clorhidrato del ácido 3- (2-fluoroetoxi) -41 -[ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1'-bifeni1-4-carboxi1ico RMN (DMSO-ds d) : 1.16 (3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2 (5H, m) , 4.3-4.8 (4H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 438 (M+H) (13) clorhidrato del ácido 3- (2 , 2-difluoroetoxi) - 1 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds d) : 1.13 (3H, d; J=6.4Hz), 2.6-3.2 (5H, m) , 4.3-4.7 (2H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.0-6.5 (2H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 456 (M+H) (14) clorhidrato del ácido ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -3 - (2,2,2-trifluoroetoxi) -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds d) : 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2 (5H, m) , 4.7-5.1 (3H, m) , 6.24 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 472 (M-H) (15) clorhidrato del ácido 3- (2-hidroxietoxi) -4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2 -hidroxi-2-feniletil] mino] -propil] -1,1 ' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds d) : 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2 (5H, m) , 3.8 (2H, m) , 4.15 (2H, m) , 4.15 (2H, m) 4.9-5.1 (1H, m) , 6.24 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 434 (M-H) (16) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -3- (2-metoxietoxi) -1,1'-bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-de d) : 1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 2.5-3.2 (5H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.70 (2H, m) , 4.29 (2H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) . EM m/z: 450 (M+H) (17) clorhidrato del ácido 3- (3 -fluoropropoxi) -4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds d) : 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 2.0-2.4 (2H, m) , 2.6-3.2 (5H, m) , 4.25 (2H, t, J=6.0Hz) , 4.56 (1H, t, J=5.8Hz), 4.83 (1H, t, J=6.0Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.24 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 452 (M+H) (18) 4'- [(2R) -2- [.[(2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -3 - (3,3, 3 -trifluoropropoxi) -1,1'-bifenil-4carboxílico, RMN (DMSO-de d) : 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2 (7H, m) , 4.39 (2H, t, J=6.0Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.24 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, ra) EM m/z: 488 (M+H) (19) clorhidrato del ácido 3- (ciclopropiloxi) -41 -[ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroiy-2-feniletil] amino] -propil] -1,1·-bifenil-4-carboxílico, RM (DMSO-d6 d) : 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2 (5H, m) , 4.9-5.1 (2H, m) , 6.24 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM ra/z: 432 ( +H) (20) clorhidrato del ácido 3- (ciclobutiloxi) -41 -[ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1'-bifenil-4-carboxilico RMN (DMSO-ds d) : 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 1.2-2.4 (6H, m) , 2.6-3.2 (5H, m) , 4.9-5.1 (2H, m) , 6.24 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 446 (M+H) (21) clorhidrato del ácido 3 - (ciclopentiloxi) -41 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 1.2-2.0 (8H, m) , 2.6-3.2 (5H, m) , 4.9-5.1 (2H, m) , 6.24 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 460 (M+H) (22) clorhidrato del ácido 3- (ciclopropilmetoxi) - ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMS0-d6 d) : 0.2-0.7 (2H, m) , 0.9-1.3 (6H, m) , 2.63.2 (5H, m) , 4.03 (2H, d, J=6.6Hz) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.24 (1H, m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 446 (M+H) (23) clorhidrato del ácido 3- (ciclohexilmetoxi) -41 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 1.0-1.9 (14H, m) , 2.6-3.2 (5H, m) , 3.93 (2H, d, J=6.6Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.24 (1H; m) , 7.2-7.7 (11H, m) EM m/z: 488 (M+H) (24) 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-fenil-2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-nitrilo EM m/z: 457 (M+H) (25) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -3 -fenoxi-1 , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2 (5H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.24 (1H, m) , 6.8-7.9 (16H, m) EM m/z: 468 (M+H) (26) clorhidrato del ácido 4 ' - [2 - [ [ (2R) -2 -hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3metoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 2.8-3.3 (6H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 392 (M+H) (27) clorhidrato del ácido 3-etoxi-4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 1.35 (3H, t, J=6.8Hz), 2.8-3.3 (6H, m) , 4.20 (2H, c, J=6.8Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 406 (M+H) (28) clorhidrato del ácido 4 ' - [2 - [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3-propoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 1.01 (3H, t, J=6.8Hz), 1.6-1.9 (2H, m) , 2.9-3.4 (6H, m) , 4.11 (2H, c, J=6.8Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 420 (M+H) (29) clorhidrato del ácido 41 - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3-isopropoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 1.31 (6H, t, J=6.8Hz) , 2.9-3.4 (6H, m) , 4. 7-4.9 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 420 (M+H) (30) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3-isob toxi-l , 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 1.02 (6H, t, J=6.8Hz) , 1.9-2.1 (1H, m) , 2.9-3.4 (6H, m) , 3.92 (2H, d, J=6.8Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 434 (M+H) (31) clorhidrato del ácido 3- (aliloxi) -4 ' - [2-[ [ (2 ) -2-hidroxi-2-feniletil] -amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RM (DMSO-ds d) : 2.9-3.4 (6H, m) , 3.92 (2H, d, J=6.8Hz), 4.72 (2H, m) , 5.2-5.7 (2H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.0-6.2 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 418 (M+H) ' (32) clorhidrato del ácido 3 - (2-fluoroetoxi) -4 ' -[2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMS0-d6 d) : 2.9-3.4 (6H, m) , 4.3-4.7 (3H, m) , 4.8-4.9 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 424 (M+H) (33) clorhidrato del ácido 3- (3 -fluoropropoxi) - ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 1.9-2.3 (2H, m) , 2.9-3.4 (6H, m) , 4.25 (2H, t, J=6.0Hz), 4.56 (1H, t, J=5.9Hz), 4.80 (1H, t, J=5.8Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 438 (M+H) (34) clorhidrato del ácido 3- (ciclopropiloxi) -4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-de d) : 2.9-3.4 (6H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 392 (M+H) (35) clorhidrato del ácido 3 - (ciclohexiloxi) - 1 - [2- f [ (2R) -2-hidroxi-2-fenilet.il] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 1.2-2.0 (10H, m) , 2.9-3.4 (6H, m) , 4.64 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 460 (M+H) (36) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3-fenoxi-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 2.9-3.4 (6H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 6.9-8.0 (17H, m) EM m/z: 454 (M+H) (37) clorhidrato del ácido 3- (Benciloxi) -4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] mino] etil] -1,11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds 5): 2.9-3.4 (6H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 5.33 (2H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (17H, m) EM m/z: 468 (M+H) (38) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-de d) : 2.9-3.4 (6H, m) , ' 4.3-5.1 (2H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 460 (M+H) (39) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -2-metil-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 2.28 (3H, s) , 2.9-3.4 (6H, ) , 4.9-5.1 (1H, m) , 5.33 (2H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) EM m/z: 476 (M+H) (40) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2 ) -2- (3-fluorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -3 -propoxi-1 , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.5-1.9 (2H; m) , 2.9-3.4 (6H, m) , 4.11 (2H, c, J=7.4Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.1-7.8 (11H, m) EM m/z: 438 (M+H) (41) clorhidrato del ácido ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3-fluorofenil) -2 -hidroxietil] amino] -propil] -3-propoxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 0.99 (3H, t, J=7. 4Hz) , 1.10 (3H, d, J=6.8Hz), 1.5-1.9 (2H, m) , 2.7-3.4 (5H, m) , 4.03 (2H, c, J=7.4Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.1-7.8 (11H, m) EM m/z: 450 (M-H) (42) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-fluorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -3 -isopropoxi-1 , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 2.9-3.4 (6H, m) , 4.81 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.1-7.8 (11H, m) EM m/z: 438 (M+H) (43) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3-fluorofenil) -2-hidroxietil] -amino] -propil] -3-isopropoxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 1.10 (3H, d, J=6.8Hz) , 1.31 (6H, d, J=S. OHz) , 2.7-3.4 (5H, m) , 4.82 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.1-7.8 (11H, m) EM m/z: 450 (M-H) (44) clorhidrato del ácido 3- (ciclohexiloxi) -4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3-fluorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxilico RMN (DMSO-d6 d) : 1.13 (3H, d, J=6.8Hz), 1.2-2.0 (10H, m) , 2.7-3.4 (5H, m) , 4.65 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.1-7.8 (11H, m) EM m/z: 490 (M-H) (45) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (4-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -3-propoxi-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilico, RMN (DMSO-dg d) : 1.01 (3H; t, J=7.4Hz), 1.5-1.9 (2H, m) , 2.9-3.4 (6H, m) , 4.10 (2H, c, J=7.4Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.28 (1H, m) , 7.1-7.8 (11H, m) EM m/z: 438 (M+H) (46) clorhidrato del ácido 41 - [2- [ [ (2R) -2- (4-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] -etil] -3-isopropoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxilico, RMN (DMSO-dg d) : 1.29 (6H, d, J=6.0Hz), 2.9-3.4 (6H, m) , 4.84 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.30 (1H, m) , 7.1-7.8 (11H, m) EM m/z: 454 (M+H) (47) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-(4-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] -propil] -3-propoxi- 1 , 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 1.00 (3H, t, J=7. 4Hz) , 1.12 (3H, d, J=6.8Hz), 1.5-1.9 (2H, m) , 2.7-3.4 (5H, m) , 4.03 (2H, c, J=7.4Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.32 (1H, m) , 7.1-7.8 (11H, ra) EM m/z: 468 (M-H) (48) clorhidrato del ácido ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2 - (4-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] -propil] -3-isopropoxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico , RMN (DMSO-d6 d) : 1.09 (3H, d, J=6.8Hz) , 1.29 (6H, d, J=6.0Hz), 2.7-3.4 (5H, m) , 4.82 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 6.32 (1H, m) , 7.1-7.8 (11H, m) EM m/z: 468 (M-H) (49) clorhidrato del ácido 3-etoxi-4 ' - [ (2R) -2-[ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3 -piridil) -etil] amino] -propil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico R (DMSO-ds d) : 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0Hz), 2.7-3.4 (5H, m) , 4.23 (2H, c, J=7.0Hz), 5.1-5.3 (1H, ra), 6.32 (1H, m) , 7.2-7.9 (8H, m) , 8.25 (1H, d, J=8Hz) , 8.7-8.9 (2H, m) , 8.94 (1H, m) , 9.20 (1H, m) EM m/z: 421 (M+H) (50) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -3-propoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 1.5-1.9 (2H, m) , 2.7-3.4 (5H, m) , 4.04 (2H, c, J=7.4Hz), 5.1-5.3 (1H, m) , 6.32 (1H, m) , 7.2-7.9 (8H, m) , 8.25 (1H, d, J=8Hz) , 8.7-8.9 (2H, m) , 8.94 (1H, m) , 9.20 (1H, m) EM m/z: 435 (M+H) (51) diclorhidrato del ácido 1 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] -amino] -propil] -3-isobutoxi-l , 11 -bifenil-4-carbox£lico RMN (DMSO-dg d) : 1.01 (6H, t, J=6.8Hz), 1.17 (3H, d, J=6.8HZ), 1.9-2.1 (1H, m) , 2.7-3.4 (5H, m) , 3.93 (2H, d, J=6.4Hz) , 5.2-5.4 (1H, m) , 7.2-7.9 (8H, m) , 8.4 (1H, d, J=8Hz) , 8.7-8.9 (2H, m) , 9.09 (1H, m) , 9-42 (1H, m) EM m/z: 449 (M+H) (52) diclorhidrato de la N- [ [4 ' - [ (2R) -2- [ ['(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-il] carbonil] -1-fen lmetansulfonamida EM m/z: 528 (M-H) .(53) diclorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-(6-cloro~3-piridil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -3-propoxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.12 (3H, d, J=6.8Hz), 1.7-1.9 (2H, m) , 2.7-3.4 (5H, m) , 4.11 (2H, c, J=7.4Hz), 4.9-5.3 (1H, m) , 7.2-7.8 (10H, m) , 8.56 (1H, s) EM m/z: 469 (M+H) (54) diclorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -etil] -3-isopropoxi-l, 1 ' -bifenil-4 -carboxílico RMN (DMSO-d6 d) : 1.29 (6H, d, J=6.0Hz), 2.9-3.4 (6H, m) , 4.84 (1H, m) , 4.9-5.1 (1H, m) , 7.2-7.5 (4H, m) , 7.6-7.9 (4H, m) , 8.2-8.5 (1H, m) , 8.7-8.9 (2H, m) , 9.0-9.4 (2H, m) EM m/z: 421 (M+H) (55) diclorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -etil] -3-propoxi-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMS0-ds d) : 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.5-1.9 (2H, m) , 3.0-3.4 (6H, m) , 4.11 (2H, c, J=7.4Hz), 5.0-5.3 (1H, m) , 7.2-7.5 (4H, m) , 7.6-7.9 (4H, m) , 8.3-8.5 (1H, m) , 8.7-8.9 (2H, m) , 9.0-9.4 (2H, m) EM m/z: 421 (M+H) (56) diclorhidrato del ácido 3- (ciclohexiloxi) -41 - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico R N (D SO-ds d) : 1.0-2.0 (10H, m) , 2.9-3.4 (6H, m) , 4.65 (1H, m) , 5.0-5.3 (1H, m) , 7.2-7.5 (4H, ra), 7.6-8.0 (4H, m) , 8.4-8.6 (1H, m) , 8.7-8.9 (2H, m) , 9.09.4 (2H, m) EM m/z: 461 (M-H) (57) diclorhidrato del ácido 4 » - [2- [ [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -3-propoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-ds d) : 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.6-1.9 (2H, m) , 3.0-3.4 (6H, m) , 4.11 (2H, c, J=7.4Hz), 5.0-5.3 (1H, m) , 7.1-7.9 (9H, m) , 8.46 (1H, s) EM m/z: 453 (M-H) (58) diclorhidrato del ácido 3 -Butil-41 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] -amino] -propil] -1,1 ' -bifenil-4-carboxilico, RMN (DMSO-d6 d) : 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.0-1.8 (9H, m) , 2.8-3.8 (5H, m) , 5.0-5.3 (1H, m) , 6.3-6.4 (1H, m) , 7.2-7.8 (11H, m) EM m/z: 432 (M+H) (59) clorhidrato del ácido 3- (3-Butenil) -4 ' -[ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico, EM m/z: 430 (M+H) (60) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -2-metilpropil] -3-isopropoxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico, EM m/z: 482 (M+H) (61) clorhidrato del ácido 4 ' - [3- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -3-isopropoxi-l, 1 ' -bifeni1-4-carboxi1ico, EM m/z: 434 (M+H) (62) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -3-isopropoxi-l , 11 -bifenil-4-carboxilico RMN (DMSO-d6 d) : 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 2.8-3.0 (6H, m) , 4. 79 (1H, c, J=6. OHz) , 4.8-5.0 (1H, m) , 6.33 (1H, m) , 7.0-7.9 (11H, m) E m/z: 454 (M+H) (63) 4 ' - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-3 -carboxilato de etilo (+) ESI-EM m/z: 524 (M+H) + (64) 3 ' - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] mino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+)ESI-EM m/z: 510 (M+H) + (65) 41 - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2 ) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2-fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+)ESI-EM m/z: 550 (M+Na) + (66) 4 ' - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -3-cloro-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+)ESI-E m/z: 566 (M+Na) + (67) 4 ' - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] etil] -21 -metoxi-1,1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+)ESI-EM m/z: 540 (M+H)+ (68) 41 - [2 - [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3 clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] etil] -2 ¦ -clorol, 1 · -bifenil-4-carboxilato de metilo (+)ESI-EM m/z: 544 (M+H) + (69) N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -N [2- [4 ' -formil-31 - (1-piperidinil) -1,1' -bifenil-4-il] etil] carbamato de terbutilo (+)ESI-EM m/z: 563 (M+H) + (70) 4 ' - [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3 clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4- carboxilato de metilo EM (m/z) : 524 (M+H) (71) 41 - [3 - [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-3-carboxilato de etilo EM (m/z) : 538 (M+H) (72) 4 ' - [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -3-fluoro-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 542 (M+H) (73) 4 ' - [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -3-metoxi-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 554 (M+H) (74) 41 - [3 - [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -3-cloro-l, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 558 (M+H) (75) 4 '- [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -3-metil-l, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 538 (M+H) (76) 3 ' - [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- t (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 523 (M+H) (77) 3 '- [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] -propil] -1,11 -bifenil-3-carboxilato de etilo EM (m/z) : 538 ( +H) (78) 4 '- [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (5-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 511 (M+H) (79) · N- [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] -N- [ (IR) -2- ( 1 -formil-31 -fenoxi-1 , 11 -bifenil-4-yl) -1-metiletil] carbamato de terbutilo EM (m/z) : 587 (M+H) (80) N- [2- ( ' -formil-3 ' -fenoxi-1, 1 ' -bifenil-4-yl) etil] -N- [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] -carbamato de terbutilo EM (m/z) : 539 (M+H) (81) [4 ' - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1, 1 ' -bifenil-4-il] acetato de metilo EM (m/z) : 524 (M+H) (82) [ '- [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] mino] etil] -1,1' -bifenil- 3 -il] acetato de metilo EM (m/z) : 524 (M+H) (83) 4- [4- [ (2R) -2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] mino] -propil] -fenil] -1-naftoato de metilo E (m/z) : '575 (M+H) (84) N- [ (1R) -2- [4 ' - [ (benzoilamino) sulfonil] -1, 1 ' -bifenil-4-il] -1-metiletil] -N- [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] carbamato de terbutilo EM (m/z) : 650 (M+H) (85) N- [2- [4 ' -formil-3 ' - (1-piperidinil) -1,1' bifenil-4-il] etil] -N- [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] -carbamat? de terbutilo, EM (m/z) : 529 (M+H) (86) clorhidrato del ácido ' - [2- [ [ (2R) -2 - (3 clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -3- (2-metoxietoxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilico, EM (m/z) : 470 (M+H) (87) clorhidrato del ácido 3- (2-etoxietoxi) -4 ' [2- [ [ (2R) - (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico, EM (m/z) : 484 (M+H) (88) clorhidrato del ácido ' - [2- [ [ (2R) -2- (3 clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -3-propil-l , 11 -bifenil-4-carboxílico, EM (m/z) : 438 (M+H) (89) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3 clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] - -propoxi-1 , 11 -bifenil-4-carboxílico, EM (m/z) : 454 (M+H) (90) · clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3- ( -metoxietoxi) -1,1'-bifenil-4-carboxílico, RM (D SO-dg d) : 2.8-3.0 (6H, m) , 3.32 (3H, s) , 3.70 (2H, m) , 4.29 (2H, m) , 4.8-5.0 (1H, m) , 6.33 (1H, m) , 7.0-7.9 (12H, m) EM m/z: 436 (M+H) (91) clorhidrato del ácido 3 - (2-etoxietoxi) -4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -1, 1 '.-bifenil-4-carboxílico, EM m/z: 450 (M+H) (92) clorhidrato del ácido 3- [2- (dimetilamino) etoxi] -4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-d6 d) : 1.12 (3H, d, J=6.5Hz), 2.8-3.6 (7H, m) , 2.88 (6H, s) , 4.58 (2H, m) , 4.8-5.0 (1H, m) , 6.33 (1H, m) , 7.0-7.9 (12H, m) EM m/z: 462 (M+H) (93) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4 -hidroxifenil) -1-metiletil] amino] etil] -3-isopropoxi-1 , 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-de d) : 0.98 (3H, d, J=6.6Hz) , 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 2.8-3.5 (5H, m) , 4.79 (1H, c, J=6.0Hz), 5.0- 5.2 (1H, m) , 6.0 (1H, m) , 6.7-7.9 (11H, m) EMitl/z: 450 (M+H) Ejemplo 33 A la mezcla de 100 mg de 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-fenil-2-hidroxietil] amino] etil] -1, 11 -bifenil-4-nitrilo en 10 mi de DMF (?,?-dimetilformamida) se agregan 30 mg de azida de sodio y 30 mg de cloruro de amonio y se agita a 120 °C durante 12 horas. La mezcla resultante se vierte en una mezcla de acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lava con salmuera. Después el solvente se evapora bajo presión y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el tetrazol correspondiente. El tetrazol que se obtiene se diluye con cloruro de hidrógeno 6N en 10 mi de 1,4-dioxano y se permite que la mezcla se mantenga a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evapora bajo presión reducida y el sólido que se obtiene se lava con éter para proporcionar 25 mg de clorhidrato de (IR) -2- [ [ (IR) -1-metil-2- [4 ' - (lH-tetrazol-5-yl) -1,1' -bifenil-4-il] etil] amino] -1-feniletanol . RMN (DMSO-ds d) : 1.14 (3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2 (5H, m) , 3.93 (2H, d, J=6.6Hz), 4.9-5.1 (1H, m) , 6.24 (1H, m) , 7.2-7.5 (7H, m) , 7.77 (2H, d, J=8.0Hz), 7.94 (2H, d, J=8.0Hz), 8.15 (2H, d, J=8.0Hz) EM m/z: 400 (M+H) Ejemplo 34 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera- similar a la del Ejemplo 30. (1) ácido 4 ¦- [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- ( -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílco EM (m/z) : 510 (M+H) (2} ácido 4 ' - [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) - 2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil- 3-carboxílico EM (m/z) : 510 (M+H) (3) ácido 4 '- [3- [N~ (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -3-fluoro-1,1' -bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 528 (M+H) (4) ácido 4 '- [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] mino] -propil] -3-metoxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 540 (M+H) (5) ácido 1 - [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -3-cloro-l , 11 -bifenil -4-carboxílico EM (m/z) : 544 (M+H) (6) ácido 4 ' - [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] -propil] -3-metil 1,1' -bifenil-4-carboxílico E (m/z) : 524 (M+H) (7) ácido 31 - [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) - 2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 523 (M+H) (8) ácido 3 '- [3- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2 - (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' bifenil- 3-carbox£lico EM (m/z) : 510 (M+H) (9) ácido [4 '-[ (2R) -2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N-[ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1'-bifenil-4-il] acético EM (m/z) : 524 (M+H) (10) ácido 4 '- [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) 2- (5-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1'-bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 497 (M+H) (11) áciodo [ 1 - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1'-bifenil-4-il] acético EM (m/z) : 510 (M+H) (12) ácido 4- [4- [N- (2R) -2- [N- (ter butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) - 2 -hidroxietil] amino] -propil] fenil] -1-naftoico EM (m/z) : 561 (M+H) Ejemplo 35 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 27. (1) clorhidrato del ácido 4 ' - [3- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMS0-d6 d) : 1.70-2.10 (2H, m) , 2.60-3.40 (6H, m) , 4.90-5.10 (1H, m) , 7.40-7.60 (6H, m) , 7.70-7.90 (4H, m) , 8.10 (1H, d, J=8Hz) EM (m/z) : 410 (M+H) (2) clorhidrato del ácido 4 ' - [3- [ [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] propil] -1,1' -bifenil-3-carboxílico RMN (DMSO-d6 d) : 1.80-2.10 (2H, m) , 2.60-3.40 (6H, m) , 4.90-5.10 (1H, m) , 7.30-7.60 (9H, m) , 7.80-7.90 (1H, m) , 8.10 (1H, s) EM. (m/z) : 410 (M+H) (3) clorhidrato del ácido 4 ' - [3- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -3-fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 1.80-2.10 (2H, m) , 2.60-3.40 (6H, m) , 4.90-5.10 (1H, m) , 7.30-7.80 (10H, m) , 8.00 (1H, t, J=8Hz) EM (m/z) : 428 ( +H) (4) clorhidrato del ácido 41 - [3- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] -propil] -3-metoxi-l, 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-de d) : 1.80-2.10 (2H, m) , 2.60-3.40 (6H, m) , 4.00 (3H, s) , 4.90-5.10 (1H,. m) , 7.30-7.50 (8H, m) , 7.70-7.80 (3H, m) EM (m/z) : 440 (M+H) (5) clorhidrato del ácido 3-cloro-4 ' - [3- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 1.80-2.10 (2H, m) , 2.60-3.40 (6H, m) , 4.90-5.10 (1H, m) , 7.30-7.60 (6H, m) , 7.70-7.90 (5H, m) EM (m/z) : 444 ( +H) (6) clorhidrato del ácido 41 - [3- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -3-metil-l, 11 -bifenil-4-carboxxlico, RMN (DMSO-d6 d): 1.80-2.10 (2K, m) , 2.60 (3H, s) , 2.60-3.40 (6H, m) , 4.90-5.10 (1H, m), 7.30-7.60 (10H, m) , 7.90 (1H, s) EM (m/z) : 424 (M+H) (7) clorhidrato del ácido 31 - [3- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico, RM (DMSO-d6 d) : 1.80-2.10 (2H, m) , 2.60-3.40 (6H, m) , 4.90-5.10 (1H, m) , 7.30-7.60 (8H, m) , 7.80 (2H, d, J=8Hz) , 8.10 (2H, d, J=8Hz) E (m/z) : 410 (M+H) (8) clorhidrato del ácido 3 ' - [3- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-3-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 1.80-2.10 (2H, m) , 2.60-3.40 (6H, m) , 4.90-5.10 (1H, m) , 7.30-7.60 (9H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) , 8.20 (1H, s) EM (m/z} : 410 (M+H) (9) clorhidrato del ácido [4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-il] acético RMN (DMSO-d6 d) : 1.05 (3H, d, J=6Hz) , 2.80-3.60 (7H, m) , 5.00-5.15 (1H, m) , 7.20-7.70 (12H, m) EM (m/z) : 424 (M+H) (10) diclorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (5-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] -amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-d6 d) : 3.10-3.40 (6H, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 7.40-8.10 (9H, m) , 7.70-7.80 (2H, m) EM (m/2) : 397 (M+H) (11) diclorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- hidroxi-2- (3-piridil) etil] -amino] -propil] -3-fenoxi-l, 1 ' - bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-de d) : "1.13 (3H, d, . J=6Hz) , :2:70-2.80 ¿„. (1H, m) , 2.80-3.60 (4H, m) , 5.30-5.40 (1H, m) , 6.90-7.60 5 (7H, m) , 7.90-8.00 (2H, m) , 8.50-8.60 (1H, m) , 8.80-8.90 (2H, m) EM (m/z) : 469 (M+H) (12) diclorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -3-fenoxi-l, 1 ' -10 bifenil-4-carboxílico RMN (DMSO-d6 d) : 3.00-3.50 (6H, m) , 5.20-5.30 (1H, m) , 7.00-7.70 (7H, m) , 7.90-8.00 (2H, m) , 8.40-8.50 (1H, m) , 8.80-8.90 (2H, m) EM (m/z) : 455 (M+H) 15 (13) clorhidrato del ácido [4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3- clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -1,1' -bifenil-4- il] acético RMN (DMSO-dg d): 2.90-3.40 (6H, m) , 3.62 (2H, s) , 4.90-5.10 (1H, m) , 7.30-7.70 (12H, m) 20 EM (m/z) : 410 (M+H) (14) diclorhidrato de la N-Benzoil-41 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi~2- (3-piridil) -etil] amino] -propil] -1,1'- bifenil-4-sulfonamida RMN (DMSO-dg d) : 1.01 (3H, d, J=6Hz) , 2.60-3.60 25 (5H, m) , 5.00-5.15 (1H, m) , 7.20-8.10 (13H, m) , 8.30-8.40 (1?, m) , 8.70-8.80 (2H, m) EM (ra/z) : 516 (M+H) (15) diclorhidrato del ácido 4 ' - [2 - [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3- (1-piperidinil ) -1,1'-bifenil-4-carboxí.lico RM (DMSO-d6 d) : 1.50-1.80 (6H, d, m) , 3.00-3.40 (10H, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 7.20-7.50 (7H, m) , 7.70-7.80 (3H, m) , 8.10-8.20 (2H, m) EM (m/z) : 445 (M+H) Ejemplo 36 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 21. (1) 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 410 (M+H) (2) [4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3 -clorofenil ) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-il] acetato de metilo EM (m/z) : 438 (M+H) (3) 5- [4- t (2R) -2- [ [ (2R) -2- (6-cloro-3 -piridil) -2-hidroxietil] amino] -propil] fenil] -1-naftoato de etilo EM (m/z) : 489 (M+H) (4) 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (4-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo EM (m/z) : 410 (M+H) (5) 6- [4- [2- [N-bencil-N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] nicotinato de metilo (+)ESI-EM m/z: 515 (M+H) + (6) 4 '- [2- [N-bencil-N- [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2 , 6-dimetil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+)ESI-EM m/z: 528 (M+H) + Ejemplo 37 Bajo nitrógeno, a una solución de 110 mg de 4'- [2- [ [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1 , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo en 10 mi de tetrahidrof rano se agrega cloruro de metilzinc 1M en 0.8 mi de tetrahidrofurano y 15.5 mg de tetrakis (trifenilfosfina) aladio a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 80 °C durante 24 horas y después se vierte en 60 mi de una solución acuosa de 1 g de ácido etilendiamino tetraacético . La mezcla resultante se neutraliza con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo :metanol = 100:1) para proporcionar 41 mg de 41 - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (6-metil-3 -piridil) etil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo como un aceite incoloro. EM (m/z) : 391 (M+H) Ejemplo 38 Se obtienen los siguientes compuestos por hidrólisis alcalina de cada éster del mismo, de una manera convencional . (1) 41 - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2~ (6-metil-3~ piridil) etil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de sodio RMN (DMSO-dg d) : 2.50 (3H, s) , 2.60-2.90 (6H, m) , 4.60-4.70 (1H, m) , 7.10-7.40 (3H, m) , 7.50-7.70 (5H, m) , 7.90 (1H, d, J=8Hz) , 8.40 (1H, s) (2) 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de sodio RMN (DMSO-dg d) : 2.80-3.80 (6H, m) , 4.90 (1H, t, J=6Hz) , 7.10-7.90 (8H, ra), 7.98 (2H, d, J=8Hz) , 8.30 (1H, d, J=2Hz) EM (m/z) : 397 (M+H) (3) 1 - [2- [ [ (2R) -2- (4-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1 , 11 -bifenil-4-carboxilato de sodio RMN (DMSO-dg d) : 2.70-3.50 (6H, m) , 4.50-4.60 (1H, m) , 7.10-7.60* (8H, m) , 7.94 (2H, d, J=8Hz) EM (m/z) : 396 (M+H) Ejemplo 39 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 29. (1) [ 1 - [ (2R) -2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -1,1' -bifenil-4-il] acetato de metilo EM (m/z) : 538 (M+H) (2) 5- [4- [ (2R) -2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] -propil] -fenil] -1-naftoato de etilo EM (m/z) : 589 (M+H) Ejemplo 40 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 18. (1) clorhidrato del ácido [4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -1,1' -bifenil-3-il] acético RMN (DMSO-ds d) : 2.80-3.40 (6H, m) , 3.65 (2H, s) , 4.90-5.10 (1H, m) , 7.20-7.70 (12H, m) EM (m/z) : 408 (M-H) (2) clorhidrato del ácido ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] -etil] -1, 11 -bifenil-3-carboxílico, RM (DMSO-ds d) : 3.01-3.29 (6H, " m) , 4.97-5.02 (1H, m) , 6.34 (1H, amplio), 6.90 (1H, m) , 7.71-7.48 (9H, m) , 7.89-7.95 (2H, m),8.18 (1H, d, J=1.5Hz),' 8.96 (1H, amplio) (-)ESI-EM m/z: 394 (M-HCl-H)" (3) ácido 3- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -6h-benzo [c] cromen-8-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 3.00-3.28 (6H, m) , 4.96-5.01 (1H, m) , 5.20 (2H, s) , 6.34 (1H, amplio), 6.94-7.03 (2H, m) , 7.34-7.47 (4H, m) , 7.86-7.94 (4H, m) , 8.94 (1H, amplio) (-)ESI-EM m/z: 422 (M-HCl-H)" (4) clorhidrato del ácido 2- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] -etil] -6H-benzo [c] cromen-8-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 3.00-3..26 (6H, m) , 5.03-5.07 (1H, m) , 5.19 (2H, s) , 6.38 (1H, amplio), 6.99 (1H, d, J=8.2Hz), 7.20-7.25 (2H, m) , 7.35-7.48 (4H, m) , 7.85-7.98 (4H, m) , 9.10 (1H, amplio) (-)ESI-EM m/z: 422 (M-HCl-H)" (5) clorhidrato del ácido 6- [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil] amino] etil] fenil] nicotínico RMN (DMSO-dg d) : 3.08-3.24 (6H, m) , 5.00-5.07 (1H, amplio), 7.34-7.47 (6H, m) , 8.09-8.17 (3H, m) , 8.31-8.38 (1H, m) , 8.98 (1H, amplio), 9.12-9.16 (1H, m) , 9.30 (1H, amplio) (-)ESI-E m/z: 395 (M-HC1-H)" (6) clorhidrato del ácido 3 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilico, RMW (DMSO-d6 d) : 3.01-3.28 (6H, m) , 4.97-5.02 (1H, m) , 6.34 (1H, amplio), 7.34-7.48 (6H, m) , 7.62-7.65 (2H, m) , 7.78-7.83 (2H, m) , 8.01-8.05 (2H, m) , 8.96 (1H, amplio) (-)ESI-EM m/z: 394 (M-HCl-H)" (7) clorhidrato del ácido 41 - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -2-fluoro-1 , 11 -bifenil-4 -carboxilico, RM (DMSO-d6 d) : 3.01-3.28 (6H, m) , 5.02-5.05 (1H, m) , 6.38 (1H, amplio), 7.37-7.87 (11H, m) , 9.10 (1H, amplio) (-)ESI-EM m/z: 412 (M-HCl-H) " (8) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -2 , 6-dimetil-l , 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 2.00 (6H, m) , 3.06-3.11 (6H, m), 4. 8-5.04 (1H, m) , 6.36-6.85 (1H, amplio), 7.11-7.15 (2H, m) , 7.35-7. 9 (6H, m) , 7.70-7.72 (2H, m) , 9.06 (1H, amplio) (-)ESI-EM m/z: 422 (M-HC1-H)" (9) clorhidrato del ácido 3-cloro-4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4- carboxilico, RMN (DMSO-d6 d) : 3.01-3.28 (6H, m) , 5.00-5.04 (1H, m) , 6.36 (1H, amplio), 7.35-7.47 (6H, m) , 7.70-7.91 (5H, m) , 9.07 (1H amplio) (-)ESI-EM m/z: 428 (M-HC1-H)" (10) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3- clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -etil] -2 ' -metoxi-1, 1 ' - bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 3.03-3.27 (6H, m) , 3.80 (3H, s) , 5.03-5.07 (1H, m) , 6.38 (1H, amplio), 6.96 (1H, d, J=7.9Hz), 7.06 (1H, s) , 7.29-7.48 (5H, m) , 7.58 (1H, d, J=8.3Hz), 7.96 (1H, d, J=8.3Hz), 9.13-9.18 (1H, amplio) (-)ESI-EM m/z: 424 (M-HCl-H)" (11) clorhidrato del ácido 2 ' -cloro- ' - [2- [ [ (2R) - 2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4- carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 3.00-3.27 (6H, m) , 5.01-5.07 (1H, m) , 6.37-6.39 (1H, amplio), 6.96 (1H, d, J=7.9Hz), ' 7.34-7.57 (9H, m) , 8.04 (2H, d, J=8.3Hz), 9.04-9.30 (1H, amplio) (-)ESI-EM m/z: 428 (M-HCl-H)" (12) clorhidrato del ácido ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3- (isopropilthio) -1,1'-bifenil-4-carboxí1ico RMN (DMSO-dg d) : 1.31 (6H, d, J=6.5Hz), 2.99-3.33 (6H, m) , 3.69-3.82 (1H, m) , 4.96-5.00 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.30-7.92 (12H, m) (-)ESI-EM m/z: 434 (M-HC1-H)" (13) clorhidrato del ácido 41 - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3- (isopropilsulfonil) -1,1'-bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 1.25 (6H, d, J=6.8Hz), 2.99-3.33 (6H, m) , 3.94-4.08 (1H, m) , 4.96-5.00 (1H, ra), 6.22 (1H, m) , 7.27-8.12 (12H, ra) (-)ESI-EM m/z: 466 (M-HCl-H) " Ejemplo 41 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 14 seguido de una manera similar a la del Ejemplo 18. (1) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3-ispbutil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 0.89 (6H, d, J=8Hz) , 1.80-2.00 (1H, m) , 2.90-3.40 (8H, m) , 4.90-5.10 (1H, m) , 7.30-7.80 (12H, m) EM (m/z) : 418 (M+H) (2) clorhidrato del ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2 -feniletil] amino] -propill-3-isobutil-l , 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 0.89 (7H, d, J=6Hz) , 1.21 (3H, d, J=6Hz) , 1.80-1.90 (lH, m) , 2.70-3.60 (7H, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 7.20-7.80 (12H, m) EM (m/z) : 432 (M+H) (3) clorhidrato del ácido 4 ' - [2 - [ [ (2R) ~2 -hidroxi-2 -feniletil] amino] etil] -3-isopropil-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-dg d) : 1.20 (3H, d, J=7Hz) , 2.90-3.40 (6H, m) , 3.80-3.90 (1H, m) , 4.90-5.00 (1H, m) , 7.20-7.80 (12H, m) EM (m/z) : 404 (M+H) (4) clorhidrato del ácido 1 - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi- 2-feniletil] amino] etil] -3-fenil-l, 1 ' -bifenil- -carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 2.90-3.40 (6H, m) , 4.95-5.10 (1H, m) , 7.30-7.80 (17H, m) EM (m/z) : 438 (M+H) (5) clorhidrato del ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi- 2-feniletil] amino] etil] -3-propil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-d6 d) : 0.90-1.05 (3H, m) , 1.50-1.70 (2H, m) , 2.80-3.40 (8H, m) , 4.90-5.05 (1H, m) , 7.20-7.80 (12H, m) EM (m/z) : 404 (M+H) (6) clorhidrato del ácido 1 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino]'-propil] -3 -propil-1 , 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMSO-ds d) : 0.80-1.70 (8H, m) , 2.70-3.20 (7H, m) , 5.00-5.15 (1H, m) , 7.10-7.90 (12H, m) EM (m/z) : 418 (M+H) (7) clorhidrato del ácido 41 - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] -propil] -3-isopropil-l , 11 -bifenil-4-carboxilico, RMN (DMSO-ds d) : 1.05-1.10 (9H, m) , 2.05-2.15 (1H, m) , 2.80-3.60 (5H, m) , 5.00-5.15 (1H, m) , 7.20-7.80 (12H, m) EM (m/z) : 418 (M+H) (8) diclorhidrato del ácido ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2 - (3-piridil) etil] -amino] -propil] -3-fenil-1, 1 ' -bifenil-4-carboxílico. RMN (DMSO-d6 d) : 1.15 (3H, d, J=6Hz) , 2.80-2.90 (1H, m) , 3.20-3.60 (4H, m) , 5.10-5.20 (1H, m) , 7.30-7.90 (13H, m) , 8.30-8.40 (1H, m) , 8.70-8.90 (2H, m) EM (m/z) : 453 (M+H) (9) clorhidrato del ácido 41 - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3fenil-l, 11 -bifenil-4-carboxílico, RMN (DMS0-ds d) : 3.00-3.60 (6H, m) , 5.20-5.30 (1H, m) , 7.20-7.90 (13H, m) , 8.30-8.40 (1H, m) , 8.70-8.80 (2H, m) EM (ra/z) : 439 (M+H) Ejemplo 42 Se obtienen los siguientes compuestos por conversión de un grupo protector amino de cada grupo protector amino correspondiente de bencilo, de una manera convencional . (1) 6- [4- [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] -nicotinato de etilo (+)ESI-E m/z: 547 ( +Na) + (2) 4 ' - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2 , 6-dimetil-l, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (+)ESI-EM m/z: 560 (M+Na) + Ejemplo 43 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 55. N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -N- [2- (31 -hidroxi-1 , 11 -bifenil-4-il) etil] carbamato de terhutilo (+)ESI-EM m/z: 468 (M+H) + Ejemplo 44 Se obtiene el siguiente compuesto por una reacción de sustitución del compuesto objetivo del Ejemplo 43 con 2-bromoacetato de terbutilo de una manera convencional . t [4 * - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-3-il] oxi] acetato de terbutilo (+)ESI-EM m/z: 582 (M+H) + Ejemplo 45 Se obtiene el siguiente compuesto por eliminación de los dos grupos protectores de amino del compuesto objetivo del Ejemplo 44, de una manera convencional. clorhidrato del ácido [ [4 ' - [2 - [ [ (2 ) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-3-il] oxi] acético RMN (DMSO-ds d) : 3.00-3.27 (6H,m), 4.76 (2H, s) , 5.01-5.05 (lH,m), 6.36 (1H, amplio) , 6.90 (lH,m) , 7.15-7.48 (9H,m), 7.64 (2H, d, J=8.0Hz) , 9.09-9.21 (1H, mplio) (-)ESI-EM m/z: 424 (M-HCl-H)" Ejemplo 46 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 61. 4-bromo-3- [ [4- [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -fenoxi] metil] benzoato de metilo (+)ESI-EM m/z: 617, 619 (M+H) + Ejemplo 47 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 20. N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -N- [2- [4 ' -formil-3 ' - (1-piperidinil) -1,1' -bifenil-4il] etil] carbamato de terbutilo RMN (DMSO-de d) : 1.71-2.00 (6H, m) , 3.09-3.20 (6H,m) , 3.47-3.59 (4H, amplio), 5.06-5.10 (1H, m) , 7.28-7.48 (6H, m) , 7.82-7.89 (3H, m) , 8.12-8.21 (2H, m) (-)ESI-EM m/z: 474 (M-HCl-H) " Ejemplo 48 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 28. 3- [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -6H-benzo [c] cromen-8-carboxilato de metilo (+)ESI-EM m/z: 538 (M+H) + Ejemplo 49 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 62. 2- [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil3 amino] etil] -6H-benzo [c] cromen-8-carboxilato de metilo (+)ESI-EM m/z: 560 (M+Na)+ Ejemplo 50 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo l. (1) ácido 4 '- [2- [N-ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -3-fenoxi-1 , 1 ' -bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 555 (M+H) (2) ácido ' - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3- (1-piperidinil ) -1,1'-bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 545 (M+H) Ejemplo 51 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, seguido por una manera similar a la del Ejemplo 25. ácido 4 ' - [ (2R) -2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] -propil] -3-fenoxi-1 , 11 -bifenil-4-carboxílico EM (m/z) : 559 (M+H) Ejemplo 52 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 25 seguido por una manera similar a la del Ejemplo 18. Diclorhidrato del ácido 5- [4- [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] -amino] -propil] fenil] -1-naftoico EM (m/z) : 426 (M+H) Ejemplo 53 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 25 seguido por una manera similar a la del Ejemplo 27. diclorhidrato del ácido 4- [4- [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2 - (3-piridil) etil] -amino] -propil] fenil] -1-naftoico EM (m/z) : 427 (M+H) Ejemplo 54 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 25. N- [ (IR) -2- [4 '- [ (benzoilamino) sulfonil] -1,1 ' -bifenil-4-il] -1-metiletil] -N- [ (2R) -2 -hidroxi-2 - (3-piridil) etil] carbamato de terbutilo EM (m/z) : 616 (M+H) Ejemplo 55 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 7. 1 - [2- [N- (ter-butoxicarbonil) -N- ( (2R) -2-hidroxi- 2-feniletil] amino] etil] -3- (isopropilthio) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (+)ESI-EM (m/z): 572 (M+Na) + Ejemplo 56 A una solución de 338 mg de 4'-[2-[N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2 ) -2-hidroxi-2~ feniletil] amino] etil] -3- (isopropiltio) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo en 8 mi de cloroformo y 4 mi de N,N-dimetilformamida se agregan 594 mg de ácido m-cloroperbenzoico a temperatura ambiente y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con diclorometano . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 340 mg de 41 - [2 - [N- (terbutoxicarbonil) -N- ( (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] -3- (isopropilsulfonil) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo. (+JESI-EM ra/z: S04 (M+Na) + Preparación 71 A una solución de 2.1 g de (2R) -N-bencil-N- [2- (4-bromofenil) -etil] -2- [ [terbutil (dimetil) silil] oxi] -2- (3-clorofenil) etanamina en 25 mi de tetra idrofurano se agrega una solución de butil-litio en hexano (1.59M, 2.83 mi) a gotas a -70°C bajo nitrógeno y la mezcla se agita a -70°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregan 977 mg de 4- f [terbutil (dimetil) silil] oxi] benzaldehído a -70°C y la mezcla se agita a ~70°C durante 1 hora. Se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1) para proporcionar 1.1 g de [4- [2- [N-bencil-N- [ (2R) -2- [ [terbutil (dimetil) silil] oxi] -2- (3 -clorofenil) -etil] amino] etil] fenil] [4- [ [terbutil (dimetil) silil] -oxi] fenil] metanol . (+)ESI-EM m/z: 716 (M+H) + Preparación 72 A una solución de 5.1 g de (IR) -2- [ [2- (4-bromofenil) etil] amino] -1- (3-clorofenil) etanol' y 2.9 g de imidazol en 30 mi de ?,?-dimetilformamida se agregan 5.85 g de cloruro de terbutildimetilsililo y la mezcla se agita a 40°C durante 24 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua, una solución de ácido acético 5%, una solución de biscarbonato de sodio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo. A una solución del producto en 80 mi de tetrahidrofurano y 2.0 mi de trietilamina se agregan 3.14 g de dicarbonato de dxterbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla se divide entre acetato de- etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/1) para proporcionar 5.0 g de N- [2- (4-bromofenil) etil] -N- [ (2R) -2- [ [terbutil (dimetil) -silil] oxi] -2- (3-clorofenil) etil] carbamato de terbutilo. (+)ESI-EM m/z: 568 (M+H) + Preparación 73 A una solución de 880 mg de N- [2- (4-bromofenil) -etil] -N- [ (2R) -2- [ [terbutil (dimetil) silil] oxi] -2- (3-clorofenil) etil] carbamato de terbutilo en 13 mi de tetrahidrofurano se agrega una solución de butil-litio en hexano (1.59M, 1.07 mi) a gotas, a -70°C bajo nitrógeno y la mezcla se agita a -70 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregan 480 mg de 4- [ [terbutil (dimetil) silil] oxi] -N-metoxi-N-metilbenzamide a -70°C y la mezcla se agita a -70 °C durante 1 hora. Se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1) para proporcionar 710 mg de M- [2- [4- [4- [ [terbutil (dimetil) silil] oxi] benzoil] fenil] etil] -N- [ (2R) -2-- [terbutil (dimetil) silil] oxi] -2- (3-clorofenil) etil] carbamato de terbutilo. (+)ESI~EM m/z: 746 (M+Na) + Preparación 74 Se agregan 2.18 g de dicarbonato de diterbutilo a una solución de 2.0 g de 2- (4-bromofenil) etanamina en 5 mi de tetrahidrofurano bajo enfriamiento de agua con hielo durante 10 minutos y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora adicional . La mezcla de reacción se evapora al vacío para proporcionar 2.98 g de 2- (4-bromofenil) etilcarbamato de terbutilo como una espuma incolora . RM (CDC13 d) : 1.43 (9H, s) , 2.75 (2H, t, J=8Hz) , 3.36 (2H, t, J=8Hz) , 7.00-7.10 (2H, m) , 7.30-7.50 (2H, m) Preparación 75 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 3. 4 ' - [2- [ (terbutoxicarbonil) amino] etil] -1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo EM m/z: 356 (M+H) Preparación 76 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 4. clorhidrato 41 - (2-aminoetíl) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo. RMN (DMS0-d6, 5); 2.80-3.10 (4H, m) , 3.88 (3H, s) , 7.40 (2H, d, J = 8Hz) , 7.60-8.10 (6H, m) .
Preparación 77 A una solución de 420 mg de clorhidrato de 4'-(2-aminoetil) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo y 153 mg de benzaldehido en 5 mi de diclorometano se agita durante 3 horas, y la mezcla se evapora al vacío. Al residuo en 10 mi de metanol se le agregan 65 mg de borohidruro de sodio con enfriamiento con hielo y se agita a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla resultante se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se somete a cromatografía (hexano-acetato de etilo) sobre gel de sílice para proporcionar 460 mg de 4 ' - [2- (bencilamino) etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo como un polvo incoloro. EM m/z: 346 (M+H) Preparación 78 Bajo nitrógeno, a 4°C, a una solución de 1.5 g de 2 , 2, 2-trifluoro-N- [2- [4- [ (4-metoxifenil) tio] fenil] etil] -acetamida en 15 mi de diclorometano se agrega tribromuro de boro 1M en 10.5 mi de diclorometano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado.
Después de la separación, la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 1.42 g de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- [2- [4- [ (4-hidroxifenil) tio] fenil] etil] acetamida (+) ESI-EM m/z: 364 (M+Na)+.
Preparación 79 A una solución de 480 mg de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- [2-[4- [ (4-hidroxifenil) tio] fenil] etil] acetamida en 5.0 mi de metanol se agregan 2.8 mi de una solución de hidróxido de sodio 1N. La mezcla se somete a reflujo durante 12 horas. La mezcla se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en una mezcla de 40 mi de dielorómetaño, 2.0 mi de una solución de ácido clorhídrico 1N y 15 mi de agua. Después de la separación, la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 300 mg de 4- [ [4-) 2-aminoetil) fenil] tio] fenol . (-) ESI-EM m/z: 244 (M-H) " Preparación 80 A una solución de 500 mg de ( S^R)-4-hidroxinorefedrina y 500 mg de bromuro de 4-bromofeniletilo en 5 mi de M, N-dimetilformamida se agregan 0.5 mi de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agita durante 6 horas a 80°C. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. El aceite residual se diluye en 10 mi de tetrahidrofurano . A la solución se le agrega 1 g de bicarbonato de diterbutilo a temperatura ambiente y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 12 horas. La mezcla resultante se evapora bajo presión y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 520 mg de bromuro de ~ 4- [2- [N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -N- (terbutiloxi-carbonil) amino] etil] fenilo. EM m/z: 550 ( +H) .
Ejemplo 57 A una solución de 850 mg de (2R) -N-bencil-N- [2- (4-bromofenil) etil) -2- [ [terbutil (dimetil) silil] oxi] -2- (3-clorofenil) etanamina en 9 mi 1 , 2-dimetoxietano se agregan 498 mg de ácido 4- [ [terbutil (dimetil) silil] oxi] fenil-borónico, 88 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paladio y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M; 1.6 mi) y la mezcla se agita a 75°C durante 10 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. A una solución del residuo en 10 mi de tetrahidrofurano se agrega fluoruro de tetrabutilamonio 1M en 3.6 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 horas bajo nitrógeno. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 540 mg de 4 ' - [2- [N-bencil-N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] etil] -1,1' -bifenil-4-ol . (+)ESI-EM m/z: 458 (M+H)+.
E emplo 58 Una mezcla de 420 mg de '- [2- [N-bencil-N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-ol en cloruro de hidrógeno 4N en 1.0 mi de acetato de etilo se agita durante 5 minutos . El solvente se separa por evaporación. Una suspensión del residuo en 1.5 mi de etanol y 3.5 mi de clorobenceno se hidrogena sobre paladio en carbón (10% p/p, 50% húmedo, 10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se evapora. El residuo se diluye con 40 mi de cloroformo y 5 mi de metanol . La capa orgánica se lava con una solución saturada de dicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 3 mi de tetrahidrofurano y 220 mg de bicarbonato de diterbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 245 mg de (2R) -N- [2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -N- [2- ( 1 -hidroxi-1 , 11 -bifenil-4-il) etil] carbamato de terbutilo. (+)ESI-EM m/z: 490 (M+Na)+.
Ejemplo 59 A una solución de 240 mg de (2R) -N- [2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -N- (41 -hidroxi-1, 11 -bifenil-4-il) etil] carbamato de terbutilo y 78 mg de carbonato de potasio en 4 mi de ?,?-dimetilformamida se agregan 110 mg de bromoacetato de terbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 245 mg de [ [4 ' - [2- [N- (terbutoxicarbonil ) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-il] oxi] acetato de terbutilo . (+)ESI-EM m/z: 582 (M+H)+.
Ejemplo 60 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 4. (1) clorhidrato del ácido [ [4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-il] oxi] acético RMN (DMSO-d6, d) : 3.02-3.35 (6H, m) , 4.72 (2H, s) , 5.00-5.05 (1H, m) , 6.37 (1H, amplio), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.30-7.61 (10H, m) , 9.04 (1H, amplio), 13.03 (1H, amplio) (+)ESI-EM m/z: 424 (M-HC1-H)" (2) clorhidrato del ácido [4- [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] benzoil] fenoxi] -acético RMN (DMSO-dg, d) : 3.01-3.32 (6H, m) , 4.81 (2H, S) , 4.96-5.00 (1H, m) , 6.35 (1H, amplio), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.35-7.47 (6H, m) , 7.66-7.75 (4H, m) , 8.99 (1H, amplio) (+)ESI-EM m/z: 452 (M-HC1-H)" Ejemplo SI A una solución de 435 mg de N- [2- (4-bromofenil) etil] -N- [ (2R) -2- (3-clorofénil) -2-hidroxietil] -carbamato de terbutilo en 6 mi de 1 , 2-dimetoxietano se agreg.an 224 mg de ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico, 55 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 1.0 mi) y la mezcla se agita a 80°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 400 mg de 41 - [2 - [N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo . (+)ESI-EM m/z: 510 ( +H) + .
Ejemplo 62 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 6. clorhidrato del ácido 41 - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico R N (DMSO-d6, d): 3.01-3.27 (6H, m) , 5.01-5.06 (1H, tn) , 6.36 (1H, amplio), 7.34-7.48 (6H, m) , 7.70-7.81 (6H, m) , 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 9.11 (1H, amplio) (+)ESI-EM m/z: 394 (M-HC1-H)+ Ejemplo 63 A una solución de 1.1 g de [4- [2- [N-bencil-N-[ (2R) -2- [ [terbutil (dimetil) silil] oxi] -2- (3-clorofenil) etil] amino] etil] fenil] [4- [ [terbutil (dimetil) -silil] oxi] fenil] metanol en 15 mi de tetrahidrofurano se agrega fluoruro de tetrabuti1amonio 1M en 5.0 mi de tetrahidrofurano a 0°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas bajo nitrógeno. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 550 mg de 4- [ [4- [2- [N-bencil-N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil) amino] etil] fenil] (hidroxi) metil] fenol . (+)ESI-EM m/z: 486 (?-?G.
Ejemplo 64 Una mezcla de 545 mg de 4- [ [4- [2- [N-bencil-N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] - (hidroxi) metil] fenol en cloruro de hidrógeno 4N en 1.0 mi de 1,4-dioxano se agita durante 5 minutos. El solvente se separa por evaporación. Una suspensión del residuo en 2.2 mi de etanol y 5.2 mi de clorobenceno se hidrogena sobre paladio en carbono (10%) , p/p, 50% húmedo, 55 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se evapora. El residuo se diluye con acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 395 mg de 4- [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -bencil] fenol . (+)ESI-EM m/z: 382 (M+H) + Ejemplo 65 A una solución de 390 mg de 4- [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] bencil] fenol en 3.5 mi de tetrahidrofurano y 3.5 mi de agua se agregan 223 mg de dicarbonato de diterbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 480 mg de (2R) -N- [2- (3-clorofenil) -2~ hidroxietil] -N- [2- [4- (4-hidroxibencil) fenil] etil] carbamato de terbutilo. (+)ESI-EM m/z: 482 (M+H) + Ejemplo 66 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 57. (1) [4- [4- [2- [N-terbutoxicarbonil ) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] bencil] fenoxi] acetato de terbutilo (+)ESI-EM m/z: 598 (M+H) + (2) [4- [4- [2- [N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2-(3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] benzoil] fenoxi] -acetato de terbutilo (+)ESI-EM m/z: 598 (M+H) + (2) [4- [4- [2- [N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] benzoil] fenoxi] -acetato de terbutilo. (+) ESI-EM m/z: 610 (M+H)+ Ejemplo 67 Una solución de 240 mg de [4-[4-[2-[N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) - 2 -hidroxietil] amino] etil] bencil] fenoxi] acetato de terbutilo y clorhidrato 4M en 3.0 mi de 1,4-d oxano se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/ácido acético/cloroformo = 10/1/100) para proporcionar un producto . A una solución de 2.0 mi de tetrahidrofurano del producto, se agrega cloruro de hidrógeno 4M en 1.0 mi de 1,4-dioxano. La mezcla se agita durante 5 minutos y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 72 mg del clorhidrato del ácido [4- [4- [2- [ [82R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] bencil] fenoxi] acético . RMN (DMS0-dSí d) : 2.91-3.24 (6H, m) , 3.84 (2H, s) , 4.61 (2H, s) , 4.94-4.99 (1H, m) , 6.32 (1H, amplio), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.10-7.21 (6H, m) , 7.29-7.46 (4H, m) , 8.89 (1H, amplio) . (+)ESI-EM m/z: 438 (M-HCl-H)" E emplo 68 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 61. N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -N- [2- [4- (4-hidroxibenzoil) fenil] etil] carbamato de terbutilo (+)ESI-EM m/z: 496 (M+H) + Ejemplo 69 Una solución de 460 mg de 4'-[2- (bencilamino) etil] -1 , 11 -bifenil-4-carboxilato de etilo y 207 mg de 2-cloro-5- [ (2R) -2 -oxiranil] piridina en 10 mi de etanol se somete a reflujo durante- 18 horas. La mezcla se evapora al vacío.' El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo :metanol = 100:1) para proporcionar 470 mg de 41 - [2 - [N-bencil-N- [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo como una espuma incolora. EM m/z: 501 (M+H) Ejemplo 70 Se somete a reflujo durante 30 minutos 470 mg de 4 ' - [2- [N-bencil-N- [ (2R) -2- (6-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] amino] etil] -1 , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo, 296 mg de formiato de amonio y 100 mg de paladio sobre polvo de carbono en 10 mi de metanol y 1.0 mi de agua. La mezcla de reacción se filtra y se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. Una mezcla de residuo se somete a cromatografía (cloroformo-metanol) sobre gel de sílice para proporcionar 326 mg de 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo como una espuma incolora. EM m/z: 327 (M+H) Ejemplo 71 ? temperatura ambiente a una solución de 326 mg de ' - [2- [ [ (2R) -2 -hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -1 , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo en metanol se agregan 0.87 mi de hidruro de sodio 1N y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla resultante se evapora por abajo presión reducida y se seca para proporcionar 220 mg de 4- [4- [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] ] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de sodio como un polvo incoloro. RMN (DMSO-ds, d) : 2.50-2.80 (6H, m) , 4.70 (1H, t, J = 6 Hz) , 7.10-7.40 (3H, m) , 7.50-7.70 (5H, m) , 7.90-8.00 (1H, m) , 8.40-8.50 (2H, m) . EM m/z: 361 (M-H) E emplo 72 Se someten a reflujo durante 6 horas 295 mg de 4- [ [4- (2-aminoetil) fenil] tio] fenol y 186 mg de (2R)-2-(3-clorofenil) oxirano en 3.5 mi de etanol . La mezcla se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/3) para proporcionar 155 mg de 4- [ [4- [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil) amino] etil] fenil] tio] fenol . (+)ESI-E m/z: 400 (M+H) + Ejemplo 73 A una solución de 195 rag de N- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -N- [2- [4- [ (4-hidroxifenil) tio] -fenil] etil] carbamato y 59 mg de carbonato de potasio en 3 mi de ?,?-dimetilformamida se agregan 84 mg de bromoacetato de terbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 168 mg de [4- [ [4- [2- [N- (terbutoxicarbonil) -N- [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] fenil] tio] fenoxi] acetato de terbutilo. (+) ESI-EM m/z: 636 (M+Na)

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula en donde X es un enlace, -C¾-, -o- , — — --OOCC¾H2--,, --CC¾¾00-- --SS-- oo R (en la cual R7 es hidrógeno o alquilo inferior) , Y es un enlace, -O- (CH2)rr (en Ia cual n es 1, 2, 3 ó 4) , -(CH2)ni- (en la cual m es 1, 2, 3 ó 4) , Z es ciano, tetrazolilo, (bencilsulfonil) carbamoilo, benzoilsulfamoilo, formilo, carboxi o carboxi protegido, R1 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, R2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, R5 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialcoxi inferior, mono (o di o tri) haloalcoxi inferior, alcoxi (inferior) -alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, cicloalquiloxi inferior, cicloalquil (inferior) -alcoxi inferior, benciloxi, fenoxi, alquiltio inferior, cicloalquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquilsulfonilo inferior, amino, mono (o di) lquilamino inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior, ciano, piperidinilo o fenilo, R6 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, R9 es hidrógeno o alquilo inferior, y i es 1 ó 2, con la condición de que: (1) cuando X es un enlace, -CH, entonces R5 no es hidrógeno, o (2) cuando i es 1 , o una sal del mismo. 2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que: X es un enlace, -O-, -OCH2, -S- o (en la cual R7 es hidrógeno o alquilo inferior, Y es un enlace, -0-(CH2)n- (en la cual n es 1, 2, 3 ó 4) , -(CH2)m- (en la cual m es 1, 2, 3 ó 4) , Z es un carboxi o alcoxicarbonilo inferior, R1 es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 es hidrógeno, R5 es halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialcoxi inferior, mono (do di o tri) haloalcoxi inferior, alcoxi (inferior) -alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, cicloalquiloxi inferior, fenoxi o fenilo , Rs es hidrógeno, Ra es hidrógeno o alquilo inferior, R9 es hidrógeno o alquilo inferior, e i es 1 ó 2. 3. El compuesto como se describe en la reivindicación 2 , en donde X es un enlace , -O-, -OCH2, -S- o (en la cual R7 es hidrógeno o alquilo inferior) , Y es un enlace, -0-(CH2)n- (en la cual n es 1 o 2) , o - (CH2)ra- (en la cual m es 1 ó 2) , Z es un carboxi o alcoxicarbonilo inferior, R1 es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno," R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 es hidrógeno, R= es halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, R6 es hidrógeno, R8 es hidrógeno o alquilo inferior, R9 es hidrógeno o alquilo inferior, e i es 1. 4. El compuesto como se define en la reivindicación 3 , en donde X es un enlace, Y es un enlace, Z es un carboxi o alcoxicarbonilo inferior, R1 es' hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 es hidrógeno, R5 es halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, Rs es hidrógeno, R8 es hidrógeno o alquilo inferior, R9 es hidrógeno o alquilo inferior, e i es 1. 5. El compuesto como se describe en la reivindicación 4, el cual se selecciona del grupo que consiste de : (1) ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2-metil-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, (2) ácido 4'- [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-fenil-2-hidroxietil] amino] propil] -3-metoxi-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico (3) ácido 41 -[ (2R) -2- [[ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] ropil] -3-isopropiloxi-l, 11 -bifenil-4-carboxílico, (4) ácido 41 - [2- [[ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -3-metoxi-l , 11 -bifenil-4-carboxílico, (5) ácido 4 * - [2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -2 , 3 -dimetil-1 , 11 -bifenil-4-carboxíl'ico, (6) ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] etil] -2-metil-l, 1 ' -bifenil-4-carboxílico, (7) ácido 4' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- (3-piridil) etil] amino] propil] -3-metoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, (8) ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- (3-fluorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] -3-propoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, (9) ácido 4 ' - [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3 -fluorofenil) -2-hidroxietil] amino] propil] -3-propoxi-l , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, (10) ácido ' - [2- [ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino] etil] -3 -isopropoxi-1 , 1 ' -bifenil-4-carboxílico, y (11) ácido 4 ' - [2- [ [ (2R) -2- idroxi-2-feniletil] amino] etil] -3-isobutil-l , 11 -bifenil-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un procedimiento para preparar un compuesto como se describe en la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende: (1) hacer reaccionar un compuesto (II) de la fórmula : en donde R uno como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto (III) de la fórmula en donde , X, Y, Z, R2, R3 , R , R5, R6, R8 e i son como se define en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto [I] de la fórmula: R4, R5, R6, R8, R9 e i son cada uno como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, (ii) someter un compuesto [la] de la fórmula: R4, R5, R6, R8, R9 e i son cada uno como se define en la reivindicación 1, y Ra2 es un grupo protector de amino, o una sal del mismo, para reacción de eliminación del grupo protector de amino, para proporcionar un compuesto [Ib] de la fórmula R3, R4, R5, R6, R8( R9 e i son cada uno como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, (iii) hace reaccionar un compuesto (IV) de la fórmula ¡ en donde R1, R2, R3, R4, Rs, R9 e i son cada uno como se la reivindicación 1, o una sal del mismo, con un compuesto (V) de la fórmula en on cada uno como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto [Ic] de la fórmula: en donde , X, Y, Z, R1, R3, R4, R5, Rs, R8, R9 e i son cada uno como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, (iv) hacer reaccionar un compuesto (IV) de la fórmula : s, R9 e i son cada uno, como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, con un compuesto [VI] de la fórmula: en do son cada uno como se define en la reivindicación 1, y Xi es un grupo saliente, o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto [Ic] de la fórmula: en donde R4, R5, Rs, R8, R9 e i son cada uno como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, (v) hacer reaccionar un compuesto [VII] de la fórmula : en donde R2, R3, R4 , R6, R9 i son cada uno como se define en la reivindicación 1 , X2 es un grupo saliente, o una sal del mismo, con un compuesto (V) de la fórmula en on cada uno como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto [Id] de la fórmula: en donde Y 7 r>2 4, R5, R6, R8, R9 e i son cada uno como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, y (vi) someter un compuesto [le] de la fórmula: R5, Rs, R8, R9 e i son cada uno como se define en reivindicación 1, R10 es alquilo inferior, y Ra2 es un grupo protector de amino, o una sal del mismo, a reacción desesterificación para proporcionar un compuesto [If] de fórmula: R5, R6, R8, R9 e i son cada uno como se define en la reivindicación 1, y Ra2 es como se define en lo anterior, o una sal del mismo, y después someter el compuesto [If] anterior a reacción de eliminación del grupo protector amino, para proporcionar un compuesto [Ig] de la fórmula R5, Rs, R8 o una sal del mismo. 7. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables . 8. El uso de un compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento. 9. Un compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. 10. Un compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como agonistas receptores adrenérgicos ß3 selectivos. 11. Un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de polaquiuria o incontinencia urinaria, que comprende administrar un compuesto como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un ser humano o un animal . RESUMEN La presente invención se relaciona compuesto de fórmula [I] : —CH I X es un enlace, -CH2-, ÓH , etc., Y es un enlace, -0-(CH2)n- (en la cual n es 1, 3 ó 4) , etc . , Z es ciano, tetrazolilo, etc., R1 es hidrógeno, alquilo inferior, etc., R2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, R5 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, etc., R6 es hidrógeno, alquilo inferior, etc., R9 es hidrógeno o alquilo inferior, e i es 1 ó 2, o una sal del mismo. Los compuestos [I] de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de polaguiurea o incontinencia urinaria.
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