MXPA04011858A

MXPA04011858A - Quinuclidinas sustituidas en la posicion 3 y su uso.

Info

Publication number: MXPA04011858A
Application number: MXPA04011858A
Authority: MX
Inventors: Philip K Ahring
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2005-03-31
Also published as: NZ536197A; WO2003101987A1; US7332507B2; ATE334129T1; US20050176756A1; US20080132704A1; EP1513839B1; EP1513839A1; DE60307102T2; CN1656093A; DE60307102D1; CA2482639A1; AU2003227522A1; JP2005530814A

Abstract

Esta invencion se relaciona con derivados de quinuclidina sustituidos en la posicion 3 novedosos, los cuales se encontro que son ligandos colinergicos en los receptores de la acetilcolina nicotinica y moduladores de los receptores y transportadores de la monoamina; debido a su perfil farmacologico, los compuestos de la invencion pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinergico del sistema nervioso central (CNS), el sistema nervioso periferico (PNS), enfermedades o trastornos relacionados con la contraccion del musculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con neurodegenracion, enfermedades o trastornos relacionados con inflamacion, dolor, y con el sindrome de abstinencia por la terminacion del abuso de sustancias quimicas.

Description

QUINUCLIDINAS SUSTITUIDAS EN LA POSICION 3 Y SU USO CAMPO TECNICO Esta invención se relaciona con derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 novedosos, los cuales se ha encontrado que son ligandos colinérgicos a los receptores de acetilcolina nicotínicos y moduladores de los receptores de la monoamina y sus transportadores. Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquéllos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS), el sistema nervioso periférico (PNS), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor y el síndrome de abstinencia causado por la terminación del abuso de sustancias químicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Nilsson et al. [Nilsson BM, Sundquist S, Johansson G, Nordvall G, Glas G, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chern. 1995 38 473-487], describe la síntesis y actividad muscarínica de ciertos derivados de quinuclidin-2-eno sustituidos con 3-heteroarilo, incluyendo 3-(2-benzofuranil)quinuclidin-2-eno, 3-(3-benzofuranil)quinuclidin-2-eno, 3-(2-benzotienil)quinuclidin-2-eno, 3-(3-benzotienil)quinuclidin-2-eno, 3-(2-benzoxazolil)quinuclidin-2-eno, 3-(2-benztiazolil)qu¡nuclidin-2-eno, 3-(2-benzofuranil)-quinuclidina y 3-(2,3-dihidrobenzofuran-2-il)quinucl¡dina. Nordvall et al. [Nordvall G, Sundquist S, Johansson G, Glas G, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem. 1996 39 3269-3277], describe la síntesis y actividad muscarínica de ciertos derivados de quinuclidin-2-eno que incluyen al 3-(2-benzofuranil)-quinuclidin-2-eno y 3-(2-furo[3,2-b]piridinil)quinuclidin-2-eno. Johansson et al. [Johansson G, Sundquist S, Nordvall G, Nilsson BM, Brisander M, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem. 1997 40 3804-3819], describe la síntesis de ciertos derivados de quinuclidin-2-eno útiles como antagonistas muscarínicos. La WO 93/23395 (Kabi Pharmacia), describe los quinuclidinenos heteroaromáticos y su actividad sobre los receptores de acetilcolina muscarínicos. Sin embargo, los derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3, heteroaromáticos, de la presente invención nunca han sido descritos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dedicada a la provisión de derivados de quinuclidina novedosos, que son moduladores de los receptores nicotínicos y/o de la monoamina, y moduladores los cuales son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos, y en particular con el receptor de la acetilcolina nicotínica (nAChR), el receptor de la serotonina (5-HTR), el receptor de la dopamina (DAR) y el receptor de la norepinefina (NER), y de los transportadores de amina biogénica para la serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquéllos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS), el sistema nervioso periférico (PNS), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor y síndrome de abstinencia causado por la terminación del abuso de sustancias químicas. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico o agentes de verificación en varios métodos de diagnóstico, y en particular para la formación de imágenes del receptor in vivo (neuroformación de imágenes), y estos pueden utilizarse en formas marcadas o no marcadas. En consecuencia, en su primer aspecto, la invención proporciona derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 representados por la Fórmula I: en donde representa un enlace doble opcional; y R' representa un grupo indolilo, un grupo bencimidazolilo o un grupo benzotriazolilo, grupo heteroarilo el cual está sustituido opcionalmente una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alquenoxi, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, alquinoxi, alquiltio, alquilseleno, metilendioxi, trifluorometansulfoniloxi, halo, haloalquilo, hidroxi, haloalcoxi, ciano, amino, nitro, oxima, alquiloxima, aciloxima, arilo, heteroarilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R4, -COOR4, -0(CO)R4, -CONR3R4, -NH-C02R3, -NHCO-R3 u -OCO-NR3R4; fórmulas en las cuales R3 y R4 de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno o alquilo; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de aza-onio de los mismos. En un segundo aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Vista desde otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de un derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o una condición que responde a la acción de un modulador del receptor de la acetilcolina nicotínica. En aún otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o alivio, de una enfermedad o trastorno de un cuerpo animal viviente, incluyendo un humano, enfermedad o trastorno que responde a la acción de un modulador del receptor de la acetilcolina nicotínica, método el cual comprende el paso de administrar a un cuerpo animal viviente, incluyendo un humano, en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención.

Otros objetos de la invención serán evidentes para alguien con experiencia en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Derivados de quinuclidina 3 sustituidos En un primer aspecto, la invención proporciona derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 novedosos, representados por la Fórmula I: en donde representa un enlace doble opcional; y R' representa un grupo indolilo, un grupo bencimidazolilo o un grupo benzotriazolilo, grupo heteroarilo el cual está sustituido opcionalmente una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alquenoxi, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, alquinoxi, alquiltio, alquilseleno, metilendioxi, trifluorometansulfoniloxi, halo, haloalquilo, hidroxi, haloalcoxi, ciano, amino, nitro, oxima, alquiloxima, aciloxima, arilo, heteroarilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R4, -COOR4, -0(CO)R4, -CONR3R4, -NH-CO2R3, -NHCO-R3 u -OCO-NR3R4; fórmulas en las cuales R3 y R4 de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno o alquilo; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de aza-onio de los mismos. En una 1a modalidad, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula II: en donde representa un enlace doble opcional; y R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -C0NR2R3, -NH-C02R2, -NHCO-R2 u -0C0-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. En una 2a modalidad, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula III: en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. En una modalidad más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención, es un compuesto de Fórmula II o III, en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, haíoalcoxi, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad aún más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula II o III, en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad todavía más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula II o III, en donde uno de R1 y R2 representa hidrógeno, y el otro de R1 y R2 representa alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es 3-(3-indolil)-quinuclidin-2-eno; 3-(5-bromo-3-indolil)-quinuclidin-2-eno; 3-(5-metoxi-3-indolil)-quinuclidin-2-eno; 3-(5-fenil-3-indolil)-quinuclidin-2-eno; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de aza-onio de los mismos. En una 3a modalidad preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula IV: en donde representa un enlace doble opcional; y R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-C02R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. En una 4a modalidad preferida, el derivado de quinuclídina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula V: en donde R1 y R2, de manera independiente uno de! otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. En una modalidad más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula IV o V, en donde R y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, haloalcoxi, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad aún más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula IV o V, en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad todavía más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula IV o V, en donde uno de R y R2 representan hidrógeno, y el otro de R1 y R2 representa alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo.

En una modalidad más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es (±)-3-(1-bencimidazoIil)-quinuclidina; (±)-3-(2-trifluorometil-1 -bencimidazolil)-quinuc(idina; o (±)-3-(5-trifluorometil-1-bencimtdazolil)-quinucl¡d¡na; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de aza-onio de los mismos. En una 5a modalidad preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula VI: en donde representa un enlace doble opcional; y R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. En una 6a modalidad preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula VII: en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. En una modalidad más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula VI o VII, en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, haloalcoxi, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad aún más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula VI o VII, en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad todavía más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es un compuesto de Fórmula VI o VII, en donde uno de R1 y R2 representan hidrógeno, y el otro de R1 y R2 representan alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad más preferida, el derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de la invención es (±)-3-(1-benzotriazolil)-quinuclidina; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de aza-onio de los mismos.

Definición de los sustituventes En el contexto de la esta invención, halo representa flúor, cloro, bromo yodo. En el contexto de esta invención, un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarbono univalente saturada, lineal o ramificada. La cadena de hidrocarbono de manera preferida contiene de uno a dieciocho átomos de carbono (alquilo de Ci.-ia), de manera más preferida de uno a seis átomos de carbono (alquilo de Ci_6; alquilo inferior), incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo de C1-4, incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo alquilo de C-1-3, el cual puede en particular ser metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces dobles, incluyendo dienos, tríenos y polienos. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la invención comprende de dos a ocho átomos de carbono (alquenilo de C2-8), de manera más preferida de dos a seis átomos de carbono (alquenilo de C2-6), incluyendo al menos un enlace doble. En una modalidad más preferida, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1 - o 2-propenil(alilo); 1 -, 2- o 3-butenilo, o 1 ,3-butdienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, o 1 ,3-hexdienilo, o 1 ,3,5-hextrienilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-octenilo, o ,3-octdienilo, o 1 ,3,5-octrienilo, o 1 ,3,5,7-octetraenilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquinilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces triples, incluyendo dünos, triinos y pollinos. En una modalidad preferida, el grupo alquinilo de la invención comprende de dos a ocho átomos de carbono (alquinilo de C2-8), de manera más preferida de dos a seis átomos de carbono (alquinilo de C2-e), incluyendo al menos un triple enlace. En una modalidad más preferida, el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1- o 2-propinilo; 1-, 2- o 3-butinilo o 1 ,3-butdiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-pentinilo, o 1 ,3-pentdiinilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-heninilo, o 1 ,3-hexdiinilo o 1 ,3,5-hextriinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-heptinilo, o 1 ,3-heptdiinilo o 1 ,3,5- heptriinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-octinilo, o ,3-octdiinilo, o 1 ,3,5-octriinilo, o 1 ,3,5,7-octetrainilo. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, de manera preferida que contiene de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo de C3-7), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalquil-alquílo designa un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente, grupo cicloalquilo el cual está sustituido en el grupo alquilo como se definió anteriormente. Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalquil-alquilo de la invención incluyen al ciclopropilmetilo y ciclopropiletilo. En el contexto de esta invención, un grupo alcoxi designa un grupo "alquil-O-", en donde el alquilo es como se definió anteriormente, un grupo alquenoxi designa un grupo "alquenil-O-", en donde alquenilo es como se definió anteriormente, un grupo alquinoxi designa un grupo "alquinilo-O-", en donde alquinilo es como se definió anteriormente, un grupo alcoxialquilo designa un grupo "alquil-O-alquilo", en donde alquilo es como se definió anteriormente, un grupo alcoxialquenilo designa un grupo "alquil-O-alquenilo", en donde alquilo y alquenilo son como se definieron anteriormente, un grupo alcoxialquinilo designa un grupo "alquil-O-alquinilo", en donde alquilo y alquinilo son como se definieron anteriormente, un grupo cicloalcoxi designa un grupo "cicloalquil-O-", en donde cicloalquilo es como se definió anteriormente, un grupo alcoxicicloalquilo designa un grupo "alquil-O-cicloalquilo", en donde alquilo y cicloalquilo son como se definieron anteriormente, y un grupo cicloalcoxialcoxi designa un grupo "cicloalquil-O-alquil-O", en donde alquilo y cicloalquilo son como se definieron anteriormente. En el contexto de esta invención, un grupo alquiltio designa un grupo "alquil-S-" (tioalcoxi), en donde alquilo es como se definió anteriormente, un grupo alqueniltio designa un grupo "alquenilo-S-", en donde alquenilo es como se definió anteriormente, y un grupo alquiniltio designa un grupo "alquinil-S-", en donde alquinilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención, un grupo alquilseleno designa un grupo "alquil-Se-", en donde alquilo es como se definió anteriormente, un grupo alquenilseleno designa un grupo "alquenil-Se-", en donde alquenilo es como se definió anteriormente, y un grupo alquinilseleno designa un grupo "alquinil-Se-", en donde alquinilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención un grupo alquiloxima designa un grupo "C=N-0-aIquilo", en donde alquilo es como se definió anteriormente, y un grupo aciloxima designa un grupo "C=N-0-COOH" o un grupo "C=N-0-CO-alquilo", en donde alquilo es como se definió anteriormente.

En el contexto de esta invención, un grupo arilo designa un grupo hidrocarbono aromático monocíclico o policíclico. Los ejemplos de los grupos arilo preferidos de la invención incluyen fenilo, indenilo, naftilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo. En una modalidad más preferida, el grupo arilo de la invención es fenilo. En el contexto de esta invención, un grupo heteroarilo designa un compuesto aromático mono-, bi- o policíclico, el cual tiene uno o más heteroátomos en su estructura anular. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). Los grupos heteroarilo preferidos de la invención incluyen los grupos heteroarilo mono y bicíclicos. Los grupos heteroarilo monocíclicos preferidos de la invención incluyen grupos aromáticos monocíclicos, heterocíclicos de 5 y 6 miembros, incluyendo furanilo, en particular 2- o 3-furanilo; tienilo, en particular 2 ó 3-tienilo; pirrolilo (azolilo), en particular 1 , 2 ó 3-pirrolilo; oxazolilo, en particular oxazol-2,4 ó 5-ilo; tiazolilo, en particular tiazol-2,4 ó 5-ilo; imidazolilo, en particular 1 ,2 ó 4-imidazolilo; pirazolilo, en particular 1 ,3 ó 4-pirazolilo; isoxazolilo, en particular isoxazol-3,4 ó 5-ilo; isotiazolilo, en particular ¡sotiazol-3,4 ó 5-ilo; oxadiazolilo, en particular 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 1 ,2,5- o 1 ,3,4-oxadiazol-3,4 ó 5-ilo; triazolilo, en particular 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 2,1 ,3- o 4,1 ,2-triazolilo; tiadiazolilo, en particular tiadiazol-3,4 ó 5-ilo; piridinilo, en particular 2,3 ó 4-piridinilo; piridacinilo, en particular 3 ó 4-piridacinilo; pirimidinilo, en particular 2,4 ó 5-pirimidinilo; piracinilo, en particular 2 ó 3-piraciniIo y triacinilo, en particular 1 ,2,3-, 1 ,2,4- o 1 ,3,5-triacinilo.

Los grupos heteroarilo bicíclicos preferidos de la invención incluyen indolicinilo, en particular 2,5 ó 6-indolicinilo; indolilo, en particular 2,5 ó 6-indolilo; ¡soindolilo, en particular 2,5 ó 6-isoindolilo; benzo[b]furanilo, en particular 2,5 ó 6-benzofuranilo; benzo[b]tienilo, en particular 2,5 ó 6-benzotienilo; bencimidazolilo, en particular 2,5 ó 6-bencimidazolilo; benzotiazolilo, en particular 5 ó 6-benzotiazolilo; purinilo, en particular 2 u 8-purinilo; quinolinilo, en particular 2,3,6 ó 7-quinolinilo; isoquinolinilo, en particular 3,6 ó 7-isoquinolinilo; cinolinilo, en particular 6 ó 7-cinolinilo; ftalacinilo, en particular 6 ó 7-ftalacinilo; quinazolinilo, en particular 2,6 ó 7-quinazolinilo; quinoxalinilo, en particular 2 ó 6-quinoxalinilo; 1 ,8-naftiridinilo, en particular 1 ,8-naftir¡din-2,3,6 ó 7-¡lo; pteridinilo, en particular 2,6 ó 7-pteridinilo; e indenilo, en particular 1 ,2,3,5 ó 5-indenilo.

Sales farmacéuticamente aceptables Los derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 de la invención pueden proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables, y las formas del pre o profármaco del compuesto químico de la invención. Los ejemplos de las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera no exclusiva, las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicas, tales como clorhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencensulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metansulfonato, las derivadas del naftalen-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el toluen-p-sulfonato y lo similar. Tales sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Las sales de metal de un compuesto químico de la invención incluyen las sales de metal alcalino, tales como la sal sódica de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi. En el contexto de esta Invención, las "sales onlo" de los compuestos que contienen N también están contempladas como sales farmacéuticamente aceptables (sales de aza-onio). Las sales de aza-onio preferidas incluyen las sales de alquil-onio, en particular las sales de metil- y etil-onio; las sales de cicloalquil-onio, en particular las sales de ciclopropil-onio; y las sales de cicloalquilalquil-onio, en particular las sales de ciclopropil-metil-onio.

Isómeros esféricos Los derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 de la invención pueden existjTerTlasTormas (+) y~f-), asi como también en formas racémicas (±). Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales mismos están dentro del alcance de la presente Invención.

Las formas racémicas pueden resolverse en los antípodas ópticos mediante métodos y técnicas conocidos. Una manera de separar las sales diastereoméricas es mediante el uso de un ácido óptimamente activo, y liberando el compuesto de amina óptimamente activo mediante el tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en los antípodas ópticos es basándose en la cromatografía en una matriz óptimamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden, resolverse así en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de sales de d- o l-(tartratos, mandelatos o alcanforsulfonato), por ejemplo. Los compuestos químicos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de amidas diastereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado, ópticamente activo, tal como aquél derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un cloroformiato óptimamente activo o lo similar. Los métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Tales métodos incluyen aquéllos descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981 ). Los compuestos ópticamente activos también pueden preparase a partir de materias primas óptimamente activas.

Métodos de preparación Los derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo, aquéllos descritos en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para el proceso descrito en la presente solicitud son conocidas o pueden prepararse fácilmente mediante los métodos convencionales a partir de compuestos químicos comercialmente disponibles. También un compuesto de la invención puede ser convertido a otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales. Los productos finales de las reacciones descritas aquí pueden aislarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.

Actividad biológica Los derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 de la presente invención muestran propiedades biológicas útiles. En particular, se encuentra que son ligandos colinérgicos en los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) y/o moduladores de los receptores de la monoamina, en particular los transportadores de amina biogénica tales como el receptor de serotonina (5-HTR), el receptor de dopamina (DAR) y el receptor de norepinefrina (NER), y de los transportadores de amina biogénicos para la serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). Los compuestos de la presente invención pueden, en particular ser agonistas, agonistas parciales, antagonistas y moduladores alostéricos del receptor. Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones tan diversas como enfermedades relacionadas con el CNS, enfermedades relacionadas con el PNS, enfermedades relacionadas con la contracción del músculo liso, trastornos endocrinos, enfermedades relacionadas con la neurodegeneración, enfermedades relacionadas con la inflamación, dolor y el síndrome de abstinencia causado por la terminación del abuso de sustancias químicas. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención son utilizados para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones que se relacionan con el sistema nervioso central. Tales enfermedades o trastornos incluyen la ansiedad, trastornos cognoscitivos, déficit de aprendizaje, déficit de memoria y disfunción, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntlngton, Esclerosis Lateral Amiotrófica, síndrome de Gilíes de la Tourette, psicosis, depresión, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (OCD), trastornos del pánico, trastornos alimenticios tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia causada por el SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, discinesia oral tardía, hiperquinesia, epilepsia, bulimia, síndrome postraumático, fobia social, trastornos del sueño, seudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de la fase lútea tardía, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía e intervalo del jet. En una modalidad preferida, las enfermedades, trastornos o condiciones que se relacionan con el sistema nervioso central para las cuales se utilizan los compuestos de la invención, son trastornos cognoscitivos, psicosis, esquizofrenia y/o depresión. En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociados con contracciones del músculo liso, incluyendo trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia oral tardía, hiperquinesia, eyaculación prematura y dificultad eréctil. En aún otra modalidad preferida, los compuestos de la invención, pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos endocrinos, tales como tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias. En aún otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluyendo anoxia transitoria y degeneración neuroinducida. En aún otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones inflamatorias, incluyendo trastornos inflamatorios de la piel, tales como acné y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea. En aún otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de dolor leve, moderado o incluso severo, de carácter agudo, crónico o recurrente, así como dolor causado por migraña, dolor postoperatorio y dolor de seudoestesia. El dolor puede ser, en particular, dolor neuropático, cefalea crónica, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, neuralgia terapéutica o con la lesión del nervio periférico. Finalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento del síndrome de abstinencia causado por la terminación del uso de sustancias adictivas. Tales sustancias adictivas incluyen productos que contienen nicotina, tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiacepinas y fármacos similares a la benzodiacepina y alcohol. El retiro de las sustancias aditivas es, en general, una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración, ira, ansiedad, dificultades en la concentración, inquietud, ritmo cardiaco disminuido y apetito incrementado y ganancia de peso. En este contexto, "tratamiento" cubre tratamiento, prevención, medidas profilácticas y alivio del síndrome de abstinencia y abstinencia, así como por el tratamiento que resulta en una ingestión disminuida voluntaria de la sustancia adictiva.

En otro aspecto, los compuestos de la invención se utilizan como agentes para diagnóstico, por ejemplo, para la identificación y localización de receptores de la nicotina en varios tejidos.

Neuroformación de imágenes Los derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 de la invención, pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico o agentes de verificación en varios métodos de diagnóstico, y en particular para la formación de imágenes del receptor ¡n vivo (neuroformación de imágenes). En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la determinación no invasiva de la distribución de un compuesto indicador dentro de un cuerpo de animal o humano viviente, intacto, completo, utilizando un método de detección física. De acuerdo con este método, un compuesto indicador es un compuesto de la invención o cualquiera de sus enantiómeros o cualquiera mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma marcada o no marcada. En una modalidad preferida, el método de detección física se selecciona de PET, SPECT; MRS, MRI, CAT o combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en su forma marcada o no marcada. En el contexto de esta invención, "marca" significa la unión de un marcador al compuesto de interés, que permitirá la fácil detección cuantitativa del compuesto.

El compuesto marcado de la invención contiene de manera preferida al menos un radionúclido como una marca. Los radionúclidos que emiten positrones son todos candidatos para utilizarse. En el contexto de esta invención, el radionúclido se selecciona de manera preferida de 1 C, 18F, 150, 13N, 23l, 25l, 31l, 3H y 99niTc. Un ejemplo de agentes marcadores comercialmente disponibles, que pueden utilizarse en la preparación de los compuestos marcados de la presente invención es [11C]02, 18F y Nal, con diferentes isótopos de yodo. En particular, el [C ]Ü2 puede convertirse a [11C]-agente metilante, tal como [11C]H3I o [11 C]-trif lato de metilo. El compuesto indicador puede seleccionarse de acuerdo con el método de detección elegido. En una modalidad preferida, el compuesto marcado o no marcado de la invención, puede detectarse mediante un método espectroscópico adecuado, en particular espectroscopia con UV y/o espectroscopia con fluorescencia. En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son marcados mediante la incorporación de un isótopo en la molécula, que puede ser en particular, un isótopo de los átomos naturales, incluyendo deuterio, tritio, 13C, 14C, 13 l, 125l, 123l y 8F, la incorporación del isótopo puede medirse mediente técnicas de conteo de centelleo convencionales. En una tercera modalidad preferida, el método físico para la detección del compuesto indicador de la presente invención se selecciona de Tomografía por Emisión de Positrones (PET), Tomografía Computarizada para la Formación de Imágenes con un solo Fotón (SPECT), Espectroscopia por Resonancia Magnética (MRS), Formación de Imágenes por Resonancia Magnética (MRI), y Tomografía Axial Computarizada con Rayos X (CAT), o combinaciones de los mismos. Antes de realizar el método de la presente invención, una cantidad diagnósticamente efectiva de un compuesto marcado o no marcado de la invención se administra a un cuerpo viviente, incluyendo un humano. La cantidad diagnósticamente efectiva del compuesto marcado o no marcado de la invención a ser administrada antes de realizar el método in vivo de la presente invención, está dentro del intervalo de 0.1 ng a 100 mg por kg de peso corporal, de manera preferida dentro de un intervalo de 1 ng a 10 mg por kg de peso corporal.

Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 de la invención. Mientras que un compuesto químico de la invención para utilizarse en terapia puede administrarse en la forma del compuesto químico sin refinar, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica, junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden los derivados de quinuclidina sustituidos en la posición 3 de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la técnica. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de los mismos. La composición farmacéutica de la invención puede administrarse mediante cualquier ruta conveniente, que se adecué a la terapia deseada. Las rutas de administración preferidas incluyen la administración oral, en particular en una tableta, en una cápsula, en una gragea, en polvo o en forma líquida, y administración parenteral, en particular, inyección cutánea, subcutánea, intramuscular o intravenosa. La composición farmacéutica puede prepararse por una persona con experiencia utilizando técnicas estándar y convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando se desee, pueden utilizarse composiciones adaptadas para dar una liberación sostenida del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquéllas adecuadas para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular), o aquéllas en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación, incluyendo administración de polvos y de un aerosol líquido, o mediante sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices las cuales pueden estar en la forma de artículos formados, por ejemplo, películas o microcápsulas. El compuesto químico de la invención, junto con el adyuvante, portador o diluyente convencional, puede colocarse así en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas. Tales formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas rellenas, formas en polvo y gránulos y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elíxires y cápsulas rellenas con las mismas, todas para uso oral, supositorios para administración rectal y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas, pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo, de acuerdo con el intervalo de dosificación diaria pretendida a ser empleado.

El compuesto químico de la presente invención puede administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para aquéllos con experiencia en la técnica, que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser, ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, cachets, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también actúen como diluyentes, agentes saborizantes, solubih'zantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegradotes de la tableta o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria, en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen de manera preferida de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectlna, dextrlna, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto de fusión, manteca de cacao y lo similar. El término "preparación", pretende incluir la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeada por el portador, el cual está, por lo tanto, en asociación con éste. De manera similar, están incluidos los cachets y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, cachets y pastillas pueden utilizarse como formas sólidas adecuadas para la administración oral. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para la inyección parenteral pueden formularse como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. El compuesto químico de acuerdo con la presente invención puede formularse así para la administración parenteral (mediante inyección, por ejemplo, inyección de un bolo o infusión continua), y puede presentarse en una forma de dosificación unitaria en ámpulas, jeringas prellenadas, pequeños volúmenes de infusión o en recipientes con múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. De manera alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenerse por aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización a partir de una solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes del uso. Para la administración tópica a la epidermis, el compuesto químico de la invención puede formularse como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa, y en general, también contendrá uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en un base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las preparaciones farmacéuticas están de manera preferida en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas empacadas y polvos en frascos o ampollas.

También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, cachet o pastilla misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en la forma apropiada. Las tabletas o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa y la infusión continua son las composiciones preferidas. Los detalles adicionales de las técnicas para la formulación y administración, pueden encontrarse en la última edición de Reminqton's Pharmaceutical Sciences ( aack Publishing Co., Easton, PA). La dosificación real depende de la naturaleza y la severidad de la enfermedad siendo tratada, y está dentro de la discreción del médico, y puede variarse mediante la titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención, para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas que contiene de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, de manera más preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para los tratamiento terapéuticos. El ingrediente activo puede administrarse en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede obtenerse, en ciertos casos, a una dosis tan baja como 0.1 µg/ g i. v. y 1 g/kg p. o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera actualmente que es de aproximadamente 10 mg/kg i. v. y 100 mg/kg p. o. Los intervalos preferidos son de aproximadamente 0.1 kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i. v., y de aproximadamente 1 µg kg a aproximadamente 100 mg/kg/día p. o.

Métodos de terapia Los compuestos de la presente invención son valiosos moduladores del receptor de la acetilcolina nicotínica, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de una gama de dolencias que involucran la disfunción colinérgica, así como una gama de trastornos que responden a la acción de los moduladores del receptor de la acetilcolina nicotínica, así como el receptor de la serotonina. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una enfermedad, trastorno o condición de un cuerpo animal viviente, incluyendo un humano, enfermedad, trastorno o condición la cual responde a la acción del modulador del receptor de la acetilcolina nicotínica, método el cual comprende el paso de administrar a tal cuerpo animal viviente, incluyendo un humano en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención. Las indicaciones preferidas para el método de la invención son aquéllas indicadas anteriormente. En el contexto de esta invención, el término "tratar", cubre el tratamiento, prevención, profilaxis o alivio, y el término "enfermedad", cubre padecimientos, enfermedades, trastornos y condiciones relacionadas con la enfermedad en cuestión. En la actualidad está contemplado que una dosificación adecuada cae dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 miligramos de sustancia activa diariamente, de manera más preferida de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 miligramos de sustancia activa diariamente, administrados una vez o dos veces al día, dependiendo, como es usual, del modo de administración exacto, la forma en la cual se administra, la indicación hacia la cual está dirigida la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además, la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

EJEMPLOS La invención se ¡lustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser de ninguna manera limitantes del alcance de la invención, como se reclama.

EJEMPLO 1 Ejemplo de preparación General: Todas las reacciones que involucran reactivos o intermediarios sensibles al aire se realizaron bajo nitrógeno y en solventes anhidros. Se utilizó sulfato de magnesio como agente secante en los procedimientos de tratamiento y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. (+)-3-[Amino-1-(2-aminofenil)1-quinuclid¡na (Compuesto intermediario) Una mezcla de la (±)-3-[amino-1-(2-nitrofenil)]-quinuclidina (2.99 g, 12.5 mmoles), paladio sobre carbono (500 mg, 10%, 50% de agua) y etanol (50 mi), se agitó bajo hidrógeno durante 3.5 horas. La mezcla cruda se filtró a través de celite y se evaporó. El compuesto del título se aisló como un aceite en un rendimiento cuantitativo (2.81 g, 12.5 mmoles). (±)-3-ÍAm¡no-1-(2-amínofenil)1-quinuclidina (Compuesto intermediario) Una mezcla del diclorhidrato de (±)-3-aminoquinuclidina (3.0 g 15.1 mmoles), 1-fluoro-2-nitrobenceno (1 .6 mi, 15.1 mmoles), carbonato de cesio (9.84 g, 30.2 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (5.0 mi), se agitó a 100°C durante 2 horas. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (50 mi, 1 ) seguido por la extracción con díclorometano (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice con díclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ), para dar el compuesto del título como un aceite. Rendimiento 2.99 g (80%).

Método A Sal del ácido (+)-3-(1 -Bencimidazolil)-quinuclidin fumárico (Compuesto A1 ) Una mezcla de (±)-3-[amino-1-(2-aminofenil)]-quinuclidina (2.81 g, 12.5 mmoles), ácido fórmico (10 mi) y formaldehído (10 mi), se agitó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se evaporó. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (100 mi, 1 M) a la mezcla, seguido por extracción con díclorometano (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice con díclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1) y dieron el compuesto del título. Rendimiento 0.14 g (5%). La sal correspondiente se obtuvo por la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. P. f. 180.0-181 .1°C.

Sal del ácido (+)-3-(2-trifluorometil-1-bencim¡dazol¡l)-quinuclidin fumárico (Compuesto A2) Se preparó a partir de la (±)-3-[amino-1 -(2-aminofenil)]-quinuclidina mediante el Método A, utilizando anhídrido trifluoroacético (en lugar de la mezcla de formaldehído y ácido fórmico). P. f. 188.4-189.4°C.

Sal del ácido (+)-3-(5-trifluorometil-1-bencimidazolil)-quinuclidin fumárico (Compuesto A3) Se preparó a partir de la (±)-3-[amino-1-(5-trifluorometil-2-aminofenil)]-quinuclidina mediante el Método A. P. f. 85.5-187.1°C.

Método B Sal del ácido 3-(3-lndolil)-quinuclidin-2-en fumárico (Compuesto BU Una mezcla de la 3-qu¡nuclidinona (2.0, 16.0 mmoles), indol (1.87 g, 16.0 mmoles), metóxido de sodio (1.73 g, 32 mmoles) y metanol (40 mi), se agitó a reflujo durante 70 horas. La mezcla se evaporó. Se agregó hidróxido de sodio (100 mi, 1 M) seguido por la extracción con diclorometano (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ), para dar el compuesto del título como un aceite. La sal correspondiente se obtuvo por la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 0.61 g (11%). P. f. 138.1-138.8°C.

Sal del ácido 3-(5-bromo-3-indolil)-quinucl¡din-2-en fumárico (Compuesto B2) Se preparó de acuerdo con el Método B. P. f. 271-275°C.

Sal del ácido 3-(5-metoxi-3-indolil)-quinuclidin-2-en fumárico (Compuesto B3) Se preparó de acuerdo con el Método B. P. f. 2 6-217°C.

Sal del ácido 3-(5-fenil-3-indolil)-quinuclidin-2-en fumárico (Compuesto B4) Una mezcla de 3-(5-bromo-3-indolil)-quinuclidin-2-eno (2.18 g, 7.19 mmoles), ácido fenilborónico (1.31 g, 10.8 mmoles), carbonato de potasio (2.99 g, 21.6 mmoles), 1 ,3-propandiol (1.56 mi, 21.6 mmoles), paladaciclo (67 mg, 0.072 mmoles), tri-t-butilfosfina (14.5 mg, 0.072 mmoles), acetato de paladio (16 mg, 0.072 mmoles) y 1 ,4-dioxano, se agitó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se evaporó. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (100 mi, 1 M), seguido por la extracción con diclorometano (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ), para dar el compuesto del título. La sal correspondiente se obtuvo por la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 2.09 g (70%). Descomposición 246°C.

Sal del ácido (±)-3-(1-benzotriazolil)-quinuclidin fumárico (Compuesto ?d) Una mezcla de (±)-3-[amino-1-(2-aminofenil)]-quinucl¡dina (6.27 g, 28.9 mmoles), agua (60 mi), ácido acético (20 mi), ácido clorhídrico concentrado (1 mi) y nitrito de sodio (2.19 g, 31.7 mmoles), se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se dejó alcanzar a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (100 mi, 1 ), seguido por la extracción con didorometano (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice con didorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ), para dar el compuesto del título como un aceite. La sal correspondiente se obtuvo por la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 2.59 g (26%). P. f. 188.4-189.4°C.

EJEMPLO 2 Inhibición in vitro de la unión de 3H-a-Bungarotoxina en el cerebro de rata En este ejemplo, se determina la afinidad de los compuestos de la invención para unirse al subtipo a7 de los receptores nicotínicos.

La -Bungarotoxina es un péptido aislado del veneno de la víbora Elapidae Bungarus multicinctus. Tiene una alta afinidad por los receptores nicotínicos neuronales y neuromusculares, en donde actúa como un potente antagonista. La a-Bungarotoxina marca los receptores de acetilcolina nicotínica formados por el isoformo de la subunidad a7 encontrado en el cerebro y el isoformo 1 en la unión neuromuscular.

Preparación del tejido Las preparaciones se realizaron a 0-4°C. Cortezas cerebrales de ratas Wistar macho (150-250 g), se homogeneizaron durante 10 segundos en 15 mi de amortiguador Hepes 20 mM que contiene NaCI 1 18 mM, KCI 4.8 mM, MgS04 1.2 mM y CaCI2 2.5 mM (pH 7.5), utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax. La suspensión de tejido se sometió a centrifugación a 27,000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se descartó y el gránulo se lavó dos veces mediante centrifugación a 27,000 x g durante 10 minutos en 20 mi de amortiguador fresco, y el gránulo final se resuspendió a continuación en amortiguador fresco que contiene BSA al 0.01% BSA (35 mi por g de tejido original), y se utilizó para los análisis de unión.

Ensayo Se agregaron alícuotas de 500 µ? de homogenado a 25 µ! de solución de prueba y 25 µ? de 3H-ct-bungarotoxina (2 nM, concentración final), y se mezclaron e incubaron durante 2 horas a 37°C. La unión no específica se determinó utilizando (-)-nlcotina (1 mM, concentración final). Después de la incubación, se les agregó a las muestras 5 mi de amortiguador Hepes enfriado con hielo que contiene PEI al 0.05% y se vertieron directamente el filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C (prerremojados en PEI 0.1 % durante al menos 6 horas), bajo succión, y se lavaron inmediatamente con 2 x 5 mi de amortiguador enfriado con hielo. La cantidad de radioactividad en los filtros se determinó mediante conteo por centelleo líquido convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica. El valor de prueba se da como la Cl50 (la concentración de la sustancia de prueba que inhibe la unión específica de la 3H- -bungarotoxina en un 50%). Los resultados de estos experimentos se presentan en el Cuadro 1 siguiente.

CUADRO 1 Inhibición de la unión de la 3H-g-Bunqarotoxina Compuesto Cl50 (µ ) A1 0.40

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. Un derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3, representado por la Fórmula I: en donde representa un enlace doble opcional; y R' representa un grupo indolilo, un grupo bencimidazolilo o un grupo benzotriazolilo, grupo heteroarilo el cual está sustituido opcionalmente una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alquenoxi, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, alquinoxi, alquiltio, alquilseleno, metilendioxi, trifluorometansulfoniloxi, halo, haloalquilo, hidroxi, haloalcoxi, ciano, amino, nitro, oxima, alquiloxima, aciloxima, arilo, heteroarilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R4, -COOR4, -0(CO)R4, -CONR3R4, -NH-C02R3, -NHCO-R3 u -OCO-NR3R4; fórmulas en las cuales R3 y R4 de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno o alquilo; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de aza-onio de los mismos. 2.- El derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la Fórmula II: en donde representa un enlace doble opcional; y R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-C02R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. 3.- El derivado de quinuclidina" sustituido en la posición 3 de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque está representado por la Fórmula III: en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, feniio y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. 4. - El derivado de quinuclidina de conformidad con las reivindicaciones 2-3, caracterizado además porque R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, haloalcoxi, ciano, amino, nitro o feniio. 5. - El derivado de quinuclidina de conformidad con las reivindicaciones 2-3, caracterizado además porque R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o feniio. 6.- El derivado de quinuclidina de conformidad con las reivindicaciones 2-3, caracterizado además porque uno de R1 y R2 representa hidrógeno, y el otro de R y R2 representa alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. 7.- El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque es 3-(3-indolil)-quínuclidin-2-eno; 3-(5-bromo-3-indolil)-quinuclidin-2-eno; 3-(5-metoxi-3-indolil)-quinuclidin-2-eno; 3-(5-fenil-3-indolil)-quinuclidin-2-eno; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de aza-onio de los mismos. 8.- El derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la Fórmula IV: en donde representa un enlace doble opcional; y R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. 9.- El derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque está representado por la Fórmula V: en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicloalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. 10.- El derivado de quinuclidina de conformidad con las reivindicaciones 8-9, caracterizado además porque R y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalqui'lalqui'lo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, haloalcoxi, ciano, amino, nitro o fenilo. 11. - El derivado de quinuclidina de conformidad con las reivindicaciones 8-9, caracterizado además porque R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. 1

2. - El derivado de quinuclidina de conformidad con las reivindicaciones 8-9, caracterizado además porque uno de R1 y R2 representa hidrógeno, y el otro de R y R2 representa alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. 1

3. - El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque es (±)-3-(1-bencimidazolil)-quinuclidina; (±)-3-(2-trifluorometil-1-benc¡midazolil)-quinuclidina; o (±)-3-(5-trifluorometil-1-bencimidazolil)-quinuclidina; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de aza-onio de los mismos. 1

4. - El derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la Fórmula VI: en donde representa un enlace doble opcional; y R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicioalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquiniio, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-C02R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. 15.- El derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque está representado por la Fórmula VII: en donde R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, alcoxicicioalquilo, cicloalcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, alcoxialquiniio, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro, fenilo y/o un grupo de la fórmula -(CO)R3, -COOR3, -0(CO)R3, -CONR2R3, -NH-C02R2, -NHCO-R2 u -OCO-NR2R3; fórmulas en las cuales R2 y R3 de manera independiente cada uno del otro, representan hidrógeno o alquilo. 16. - El derivado de quinuclidina de conformidad con las reivindicaciones 14-15, caracterizado además porque R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, halo, haloalqullo, hidroxi, haloalcoxi, ciano, amino, nitro o fenilo. 17. - El derivado de quinuclidina de conformidad con las reivindicaciones 14-15, caracterizado además porque R1 y R2, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. 18. - El derivado de quinuclidina de conformidad con las reivindicaciones 14-15, caracterizado además porque uno de R1 y R2 representa hidrógeno, y el otro de R1 y R2 representa alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, amino, nitro o fenilo. 19. - El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque es (±)-3-(1 -benzotriazolil)-quinuclidina; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de aza-onio de los mismos. 20. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de conformidad con las reivindicaciones 1-19, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 21. - El uso de un derivado de quinuclidina sustituido en la posición 3 de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal de de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de una composición/medicamento farmacéutico para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, enfermedad, trastorno o condición la cual responde a la modulación de los receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno o condición se relaciona con el sistema nervioso central. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde la enfermedad, trastorno o condición es ansiedad, trastornos cognoscitivos, déficit del aprendizaje, déficit de memoria y disfunción, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, síndrome de Gilíes de la Tourette, psicosis, depresión, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (OCD), trastornos del pánico, trastornos alimenticios tales como anorexia nervosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia causada por el SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, discinesia oral tardía, hiperquínesia, epilepsia, bulimia, síndrome postraumático, fobia social, trastornos del sueño, seudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de la fase lútea tardía, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomania e intervalo del jet. 24.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno o condición está asociado con contracciones del músculo liso, incluyendo trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia oral tardía, hiperquínesia, eyaculación prematura y dificultad eréctil. 25.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno o condición está relacionado con el sistema endocrino, tales como tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno neurodegenerativo, incluyendo anoxia transitoria y degeneración neuroinducida. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno inflamatorio, incluyendo trastornos inflamatorios de la piel, tales como acné y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea. 28.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno o condición es dolor leve, moderado o incluso severo, de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de seudoestesia, dolor neuropático, cefalea crónica, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, neuralgia terapéutica o con la lesión del nervio periférico. 29.- El uso como se redama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno o condición está asociado con el síndrome de abstinencia causado por la terminación del uso de sustancias adictivas, incluyendo productos que contienen nicotina, tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiacepinas y fármacos similares a la benzodiacepina y alcohol.