MXPA04011323A

MXPA04011323A - Compuestos de celecoxib amorfo estable y su proceso de obtencion.

Info

Publication number: MXPA04011323A
Application number: MXPA04011323A
Authority: MX
Inventors: Hongchun Zhuang
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-05-13
Filing date: 2003-05-08
Publication date: 2005-02-14
Also published as: EP1505987A2; WO2004041243A2; JP2006321820A; JP2006511499A; AU2003299482A8; MY135937A; AU2003299482A1; CA2484943A1; BR0309913A; US6864373B2; US20040030151A1; WO2004041243A3

Abstract

Se provee un proceso para preparar un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalizacion en el que al menos una cantidad detectable del celecoxib presente en el esta en forma amorfa; tambien se proveen composiciones preparadas de conformidad con dichyo proceso; asimismo, se provee un metodo para tratar una condicion o desorden medico en un sujeto en el que se indique tratamiento con un inhibidor de la cilcooxigenasa-2, lo cual comprende administrar una composicion de la invencion en una cantidad terapeuticamente efectiva, por ejemplo via oral.

Description

COMPUESTO DE CELECOXIB AMORFO ESTABLE Y SU PROCESO PE OBTENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, celecoxib, y en particular a un proceso para preparar un material compuesto estable que comprende celecoxib amorfo, y a las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho material compuesto. Adicionalmente, la invención se refiere a métodos para tratar los desórdenes mediados por la ciclooxigenasa-2 que comprenden la administración de dichos materiales compuestos amorfos o de sus composiciones a un sujeto, y al uso de dichas formas en estado sólido en la fabricación de medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El celecoxib, también conocido como 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (I), el ingrediente activo del Celebrex® comercializado por Pharmacia Corp., presenta un efecto inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 útil terapéutica y profilácticamente, y tiene utilidad en el tratamiento y en la prevención de los desórdenes específicos mediados por la ciclooxigenasa-2 y de desórdenes similares en general. El celecoxib presenta la siguiente estructura: Los procesos para preparar celecoxib están establecidos en la Patente de EE.UU. n° 5,466,823, a nombre de Talley y col., y en la Patente de EE.UU. n° 5,892,053 a nombre de Zhi & Newaz, incorporadas ambas aquí a modo de referencia. La Publicación Internacional Co-asignada de Patente n° WO 00/32189, incorporada aquí a modo de referencia, describe que el celecoxib presenta una morfología de cristal que tiende a formar agujas cohesivas largas. La Publicación Internacional Co-asignada de Patente n° WO 00/42021 , incorporada aquí a modo de referencia, describe una forma cristalina solvatada del celecoxib y un método para desolvatar dicha forma cristalina. Existe una necesidad de nuevas formas del celecoxib, en particular formas adecuadas para preparar composiciones de inicio rápido. Los sistemas de administración de fármacos de inicio rápido pueden aportar considerables beneficios frente a las formas de dosis convencionales. Generalmente, las preparaciones de inicio rápido proporcionan un corto periodo para la respuesta terapéutica o profiláctica en comparación con las formas de dosis de liberación inmediata o de liberación sostenida convencionales. Por ejemplo, en el tratamiento de dolencias agudas, una forma de dosis de inicio rápido de celecoxib seria útil para proporcionar un alivio rápido del dolor. Sin embargo, el celecoxib presenta determinados retos para su formulación como forma de dosis de inicio rápido, particularmente como forma de dosis de inicio rápido oral. Por ejemplo, el celecoxib tiene un solubilidad muy baja en medio acuoso (de aproximadamente 2 aproximadamente 5 pg/ml) y, por tanto, no se disuelve ni se dispersa fácilmente para una absorción rápida en el tracto gastrointestinal cuando es administrado oralmente, por ejemplo en la forma de pastilla o de cápsula. Adicionalmente, el celecoxib tiene un requerimiento de dosis relativamente elevado lo que incrementa las dificultades para proporcionar una dosis suficientemente eficaz terapéuticamente para una absorción rápida. Los cristales de celecoxib también presentan dificultades de formulación como resultado de sus características físicas y químicas únicas o de propiedades mecánicas tales como las propiedades electrostáticas y cohesivas, una baja densidad bruta, una baja compresibilidad y unas pobres propiedades de fluidez. Debido al menos en parte a estas propiedades, los cristales de celecoxib tienden a segregarse y aglomerarse juntos durante el mezclamiento, dando como resultado una composición mezclada no uniformemente que contiene grandes agregados ¡nsolubles de celecoxib no deseados. Por estas y por otras razones, por tanto, es difícil preparar una composición administrable de inicio rápido que contenga celecoxib y que tenga la uniformidad de mezcla deseada. La biodisponibilidad de un fármaco administrado oralmente, tal como se mide a través de su entrada en la circulación sistémica en la corriente sanguínea, depende de al menos dos procesos fundamentales: la disolución del fármaco en los fluidos gastrointestinales (liberación del fármaco in vivo) y la posterior absorción del fármaco disuelto. En la disolución de un fármaco a partir de su vehículo influyen varios factores, incluyendo el área superficial del fármaco presentado al medio disolvente de la disolución, la solubilidad de la sustancia fármaco en el medio disolvente, y las fuerzas impulsores de la concentración de saturación de los materiales disueltos en el medio disolvente. Cuando el proceso de liberación de fármaco in vivo es más lento que el proceso de absorción, se dice que la velocidad de absorción está limitada por la disolución. Puesto que la disolución precede a la absorción en el proceso general, cualquier cambio en el proceso de liberación de fármaco o en el proceso de disolución influirá posteriormente en la absorción del fármaco. Véase por ejemplo Lieberman y col. (1989), Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets, Vol. 1 , pág. 34-36, Marcel Dekker, Nueva York. Es evidente, por lo tanto, que el tiempo de disolución determinado para una composición es una de las características fundamentales para ser consideradas cuando se evalúa composiciones destinadas a liberación de inicio rápido, particularmente cuando la absorción del fármaco está limitada por la velocidad de disolución. Los sólidos cristalinos, debido a sus estructuras de reticulado altamente organizadas, típicamente requieren una cantidad significativa de energía para su disolución. La energía requerida para que una molécula de fármaco escape de un cristal, por ejemplo, es mayor que la requerida para que la misma molécula de fármaco escape de una forma amorfa no cristalina. Es importante destacar, sin embargo, que las formas de fármaco cristalinas que han sido transformadas en formas amorfas tienden a revertir con el tiempo a su estado fundamental de baja energía, denominado forma cristalina, y por tanto no pueden presentar una vida en estantería adecuada. Como se indica de aquí en adelante, el tratamiento con celecoxib está indicado en una amplia variedad de condiciones y desórdenes mediadas por la ciclooxigenasa-2. Por lo tanto, si se pudiera preparar una forma amorfa del celecoxib, y en particular si se pudiera desarrollar una composición que comprende dicha forma amorfa de celecoxib que presente una biodisponibilidad elevada, por ejemplo a través de una rápida disolución del fármaco, se realizaría un importante avance en el tratamiento de las condiciones y desórdenes mediados por ciclooxigenasa-2, particularmente en el tratamiento de desórdenes agudos en los que se desea un alivio rápido del dolor y de otros síntomas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El celecoxib proporciona un inicio más rápido del efecto terapéutico si, en la administración oral de una composición que comprende celecoxib, se exhiben propiedades farmacocinéticas que conduzcan a una mayor concentración máxima en el suero sanguíneo (Cmax) y/o a un tiempo más corto para alcanzar ese máximo desde el momento de la administración ( max). Se contempla que una mayor Cma Y/O un menor Tmax pueden ser el resultado de una disolución más rápida del celecoxib cuando es suministrado en forma amorfa que cuando lo es en forma cristalina. Del mismo modo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un material compuesto inhibidor de la cristalización del celecoxib en el que al menos una cantidad detectable del celecoxib está en forma amorfa, comprendiendo el proceso las etapas de: (a) disolver el celecoxib en al menos un disolvente farmacéuticamente aceptable para que el celecoxib forme una primera disolución; (b) disolver al menos un inhibidor de la cristalización (seleccionado de acuerdo con el Ensayo 1 descrito más adelante) en al menos un disolvente farmacéuticamente aceptable para que el inhibidor de la cristalización forme una segunda disolución; (c) añadir la primera disolución a la segunda disolución a un ritmo de no más de aproximadamente el 20%, en volumen, de la primera disolución por segundo, para formar una mezcla; (d) equilibrar la mezcla durante un periodo de tiempo eficaz para dar como resultado la precipitación a partir de la mezcla de un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización; y (e) separar el material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización de la mezcla. El término "añadir la primera disolución a la segunda disolución" incluye transferir un volumen de la primera disolución desde un primer recipiente hasta un segundo recipiente que contiene la segunda disolución, y/o simultáneamente o sustancialmente simultáneamente transferir una cantidad de la primera disolución desde un primer recipiente y una cantidad de la segunda disolución desde un segundo recipiente hasta un tercer recipiente. El término "equilibrar" se refiere aquí a proporcionar las condiciones (por ejemplo, la temperatura, la agitación, la relación de volumen de mezcla a volumen de recipiente, etc.) bajo las cuales un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización irá precipitando gradualmente con el tiempo. Preferiblemente, la etapa de equilibrar comprende una agitación moderada de la mezcla a temperatura ambiente durante un periodo de al menos aproximadamente 1 hora. Dicha agitación se puede llevar a cabo de un modo adecuado, por ejemplo agitando, girando o tumbando la mezcla o agitando la mezcla con una pala o con una barra de agitación. Al menos una cantidad detectable del celecoxib presente en un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización preparado de acuerdo a un proceso de la invención está en forma amorfa, y el celecoxib está en íntima asociación con al menos un inhibidor de la cristalización. Una "asociación íntima" en la presente invención incluye, por ejemplo, celecoxib embebido o incorporado en el inhibidor de la cristalización, el celecoxib formando un recubrimiento sobre partículas del inhibidor de la cristalización o viceversa, y/o una dispersión sustancialmente homogénea de celecoxib en el inhibidor de la cristalización. El término "sustancial mente homogéneo", en referencia a un material compuesto o a una composición farmacéutica que comprende múltiples componentes, significa aquí que los componentes están suficientemente mezclados de tal modo que no hay compuestos individuales presentes en forma de capas discretas, y que no se forman gradientes de concentración dentro de la composición. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización, por ejemplo un material compuesto celecoxib-polimero preparado mediante un proceso de la invención. Dicha composición puede comprender unidades de dosis que pueden estar en la forma de partículas sólidas discretas tales como tabletas, pildoras, cápsulas duras o blandas, rombos, sobres o pastillas; alternativamente la composición puede estar en la forma de una masa fluida sustancialmente homogénea, tal como una suspensión granular o de partículas sólida o líquida, por ejemplo una dispersión bebible, a partir de la cual se puedan separar unidades de dosis medidas. También se proporciona un método para tratar una condición o desorden médico en un sujeto en el que está indicado el tratamiento con un inhibidor de ciclooxigenasa-2, que comprende administrar, por ejemplo de forma oral, una composición de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva. Dicho método es particularmente útil cuando la condición o el desorden médico vienen acompañados de dolor agudo. Un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización preparado de acuerdo con un proceso de la invención es particularmente ventajoso debido a que exhibe una buena estabilidad física (esto es, el celecoxib tiende a permanecer estabilizado con el tiempo en forma amorfa). Sin pretender establecer una teoría, se cree que la presencia de partículas de celecoxib amorfas estables facilita una disolución del fármaco más rápida y un inicio del efecto terapéutico también más rápido. Otras características de la invención en parte serán evidentes y en parte serán apuntadas aquí a continuación.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la concentración de celecoxib en disolución en las mezclas M-1 , M-2, M-4 y -5 a diferentes tiempos después de la preparación. La Figura 2 muestra un perfil de difracción de rayos X del precipitado separado de la mezcla M-6 del Ejemplo 1 . La Figura 3 muestra un perfil de difracción de rayos X del precipitado separado de la mezcla comparativa CM-1 del Ejemplo 3 y del celecoxib en forma de polvo.

La Figura 4 muestra la concentración de celecoxib en disolución en las mezclas M-7 a M-13 del Ejemplo 4 a diferentes tiempos después de la preparación. La Figura 5 muestra un perfil de difracción de rayos X del precipitado separado de la mezcla M-11 del Ejemplo 4 de un blanco de cuarzo de ruido de fondo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización La invención proporciona un proceso para preparar un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización en el que al menos una cantidad detectable del celecoxib presente en él está en forma amorfa. El término "amorfo" tal como se usa aquí se refiere a partículas en estado sólido que carecen de una estructura cristalina regular. Sin pretender establecer una teoría, se cree que las partículas amorfas de celecoxib requieren menos energía para su disolución que las partículas cristalinas de celecoxib de dimensiones similares, y que este requerimiento de una energía de disolución reducida contribuye, al menos en parte, a aumentar la velocidad de disolución y/o a disminuir el tiempo de inicio terapéutico que presenta el celecoxib amorfo y las composiciones derivadas. En un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización de la invención al menos una cantidad detectable de celecoxib está en forma amorfa. En una modalidad, aproximadamente entre el 10% y el 100%, preferiblemente aproximadamente entre el 25% y el 100%, y aún más preferiblemente entre aproximadamente el 60% y el 100%, en peso, del celecoxib presente en el material compuesto está en forma amorfa. En un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización de esta modalidad, una fracción del celecoxib puede estar presente como celecoxib microcristalino o nanocristalino, aunque preferiblemente esta fracción es pequeña, por ejemplo inferior a aproximadamente el 50%, más preferiblemente inferior a aproximadamente el 25%, aún más preferiblemente inferior a aproximadamente el 10%, e incluso aún más preferiblemente inferior a aproximadamente el 5%, en peso del total de celecoxib en el material compuesto. En otra modalidad, la cantidad de celecoxib amorfo en un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización preparado de acuerdo con un proceso de la invención es suficiente para proporcionar una velocidad de disolución incrementada, medida en un ensayo de disolución in vitro estándar, y/o una biodisponibilidad mejorada (por ejemplo, un menor tiempo para alcanzar una concentración media terapéutica en el plasma sanguíneo, una mayor Cmax y/o un menor Tmax) medida en un estudio farmacocinética in vivo estándar, comparada con un material compuesto celecoxib-polímero similar en todo lo demás en el que todo, o una porción sustancial, el celecoxib es cristalino.

Un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización preparado de acuerdo a un proceso de la invención, dependiendo del inhibidor(es) de la cristalización particular usado, preferiblemente comprende entre aproximadamente 10% y aproximadamente 80%, preferiblemente entre aproximadamente 15% y aproximadamente 75%, y más preferiblemente entre aproximadamente 25% y aproximadamente 65%, en peso, del inhibidor de la cristalización. Preferiblemente, la relación másica de celecoxib con respecto al inhibidor de la cristalización en un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización preparado mediante un proceso de la invención es de aproximadamente 1 :8 a aproximadamente 8:1 , más preferiblemente de aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 5:1 , y aún más preferiblemente de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 2:1. En otra modalidad, un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización preparado de acuerdo con un proceso de la invención comprende una cantidad de inhibidor de la cristalización que es suficiente de tal modo que cuando el material compuesto se mantiene en un plato abierto a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 7 días, la transformación del celecoxib amorfo en celecoxib cristalino no es superior a aproximadamente el 50%, preferiblemente no es superior a aproximadamente el 25%, y más preferiblemente no es superior á aproximadamente el 10%, en peso de todo el celecoxib presente en el material compuesto.

Inhibidores de la cristalización Los inhibidores de la cristalización incluyen cualquier material que reduzca sustancialmente la conversión de celecoxib amorfo en celecoxib cristalino, por ejemplo, polímeros, carbohidratos, lípidos, etc. El término "reducir sustancialmente" referido a un inhibidor de la cristalización que reduce la conversión de celecoxib amorfo en celecoxib cristalino incluye inhibir, evitar, ralentizar, retrasar, disminuir o restringir de forma completa la cristalización de celecoxib en un grado mensurable. En general, se puede seleccionar un inhibidor de la cristalización adecuado de acuerdo con el Ensayo 1.

ENSAYO l Se disuelve el celecoxib en etanol en una concentración de 5 a 100 mg/ml con agitación hasta formar una primera disolución; Se seleccionar un material de prueba y se disuelve en 100 mi de agua a temperatura ambiente (con agitación y, opcionalmente, calefacción) para formar una segunda disolución; la concentración del material probado en el agua debería ser de aproximadamente 1 % p/p; La primera disolución se añade a la segunda disolución a una velocidad de aproximadamente 0.02 mi por segundo (con agitación) para formar una mezcla en la que la concentración de celecoxib es de aproximadamente 200 pg/ml a aproximadamente 1000 pg/ml; D. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 48 horas; E. Después de 48 horas de agitación, se retira una muestra de la mezcla y se determina la concentración de celecoxib en la disolución; F. Si la concentración de celecoxib en disolución en la muestra no es inferior a 10 pg/ml , se dice que el material ensayado es adecuado para su uso como inhibidor de la cristalización en un proceso de la invención; si la concentración de celecoxib en disolución en la muestra es inferior a 10 pg/ml, se dice que el material ensayado no es adecuado para su uso como inhibidor de la cristalización en un proceso de la invención. En una modalidad particularmente preferida, se dice que un inhibidor de la cristalización evaluado con el Ensayo 1 es adecuado si la concentración de celecoxib en disolución en la muestra retirada durante la etapa E es superior a 20 pg/ml después de 48 días de agitación. Los polímeros preferidos son el HPMC y la metilcelulosa. Los HPMCs son polímeros particularmente preferidos para su uso como inhibidores de la cristalización en los procesos y en las composiciones de la invención. Los HPMCs varían en la longitud de cadena de su cadena celulósica y, por consiguiente, en su viscosidad medida por ejemplo con una concentración del 2% en peso en agua. El HPMC usado en los procesos y en los materiales compuestos de celecoxib-polímero de la invención debería tener una viscosidad, al 2% en agua, de aproximadamente 5 a aproximadamente 100,000 cP, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15,000 cP. El peso molecular del HPMC usado en los materiales compuestos de celecoxib-polímero de la invención preferiblemente es superior a aproximadamente 10,000 pero preferiblemente no superior a aproximadamente 1 ,500,000, más preferiblemente no superior a aproximadamente 1 ,000,000, aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 500,000, e incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 150,000. Los HPMCs también varían en el grado relativo de sustitución de los grupos hidroxilo disponibles en la cadena celulósica por grupos metoxi o hidroxipropoxi. Al aumentar la sustitución con hidroxipropoxi, el HIPIVIC resultante se vuelve de naturaleza más hidrófila. En los materiales compuestos de celecoxib-HPMC de la presente invención es preferible usar un HPMC que presente una sustitución metoxi entre aproximadamente el 15% y aproximadamente el 35%, preferiblemente entre aproximadamente el 19% y aproximadamente el 32%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 22% y aproximadamente el 30%, y que presente una sustitución con hidroxipropoxi entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 15%, preferiblemente entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 12%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 7% y aproximadamente el 12%. Los HPMCs que pueden ser usados en la presente invención están disponibles de forma ilustrativa bajo las marcas comerciales Methocel® de Dow Chemical Co. y Metolose® de Shin-Etsu Chemical Co. Los ejemplos de HPMCs particularmente adecuados que presenten viscosidades medias y bajas incluyen el Methocel® E5 que tiene una viscosidad, al 2% en agua, de aproximadamente 5 cP, y el Methocel® E4M y el Methocel® K4M, que tienen ambos una viscosidad, al 2% en agua, de aproximadamente 4G00 cP. Ejemplos de HPMCs que presentan una viscosidad mayor incluyen el Methocel® E10M, el Methocel® K15M y el Methocel® K100M, que tienen viscosidades, al 2% en agua, de 10,000 cP, 15,000 cP y 100,000 cP, respectivamente.

Proceso para preparar un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización En una modalidad de la invención preferida actualmente se proporciona un proceso para preparar un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización que comprende celecoxib, al menos una porción detectable del mismo en forma amorfa, y un inhibidor de la cristalización en íntima asociación con el celecoxib. El proceso comprende las etapas de (a) disolver el celecoxib en al menos un disolvente farmacéutica mente aceptable para que el celecoxib forme una primera disolución; (b) disolver al menos un inhibidor de la cristalización en al menos un disolvente farmacéuticamente aceptable para que el inhibidor de la cristalización forme una segunda disolución (preferiblemente mediante calor); (c) añadir la primera disolución a la segunda disolución a un ritmo de no más del 20%, en volumen, de la primera disolución por segundo para formar una mezcla líquida; (d) equilibrar la mezcla durante un periodo de tiempo eficaz para dar como resultado la precipitación de un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización a partir de la mezcla; y (e) separar el material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización de la mezcla. Las etapas (a) y (b) se pueden llevar a cabo en cualquier orden o de forma sustancialmente simultánea. El término "disolvente farmacéutica mente aceptable para el celecoxib" significa que el disolvente debería ser capaz de disolver cantidades relevantes de celecoxib, preferiblemente con una agitación moderada a temperatura ambiente, y debería ser adecuada para su administración a un sujeto humano. El término "disolvente farmacéuticamente aceptable para al menos un inhibidor de la cristalización" significa que el disolvente debería ser capaz de disolver cantidades relevantes del inhibidor(es) de la cristalización, preferiblemente con una agitación moderada, y que debería ser adecuado para la administración a un sujeto humano. Un técnico identificará fácilmente, después de la experimentación rutinaria, el disolvente(s) farmacéutica mente aceptable para el celecoxib y para el inhibidor(es) de la cristalización. En algunos casos, un disolvente puede ser aceptable tanto para el celecoxib como para el ¡nhibidor(es) de la cristalización mientras que en otros casos se usará más de un disolvente.

Entre los ejemplos no limitantes de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados para el celecoxib se incluyen las mezclas agua-alcohol, el metanol, el etanol, el n-butanol, el isopropanol, los alcoholes superiores, el propilenglicol, la dimetilamida, el dietil glicol monoetil éter (DGME), los polietilenglicoles (PEGs), etc. Entre los ejemplos no limitantes de disolventes farmacéutica mente aceptables adecuados para el inhibidor de la cristalización se incluyen el agua, las mezclas agua/alcohol, los alcoholes (por ejemplo, etanol), el propilenglicol, el etilcaprilato, el propilenglicol laurato, los PEGs, el tetraetilenglicol dimetil éter, el trietilenglicol monoetil éter, etc. En un proceso de la invención, la concentración de celecoxib en la primera disolución preferiblemente no es inferior a aproximadamente 1 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 2.5 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml. La concentración del inhibidor de la cristalización en la segunda disolución preferiblemente no es inferior a aproximadamente 0.1% p/p, por ejemplo de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20%, p/p, y preferiblemente de aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 20% p/p. Alguien con unos conocimientos ordinarios en la técnica seleccionará fácilmente una concentración de inhibidor de la cristalización adecuada dentro de los intervalos proporcionados aquí dependiendo de, entre otros, el inhibidor(es) y el disolvente(s) concretos que se utilicen, de la velocidad de combinación de la primera y segunda disoluciones, y de la concentración de celecoxib en la primera disolución. Independientemente de la concentración de celecoxib en la primera disolución o de la concentración del inhibidor(es) de la cristalización en la segunda disolución, la concentración inicial (esto es, antes de que se produzca cualquier precipitación) de celecoxib en la mezcla formada a partir de la etapa (c) preferiblemente no es inferior a 25 Mg/ml, por ejemplo entre aproximadamente 30 pg/ml y aproximadamente 5000 pg/ml, preferible-mente entre aproximadamente 40 pg/ml y aproximadamente 2500 pg/ml y más preferiblemente entre aproximadamente 50 pg/ml y aproximadamente 1000 pg/ml. Independientemente de la concentración de celecoxib en la primera disolución o de la concentración del inhibidor(es) de la cristalización en la segunda disolución, la concentración inicial del inhibidor de la cristalización en la mezcla resultante de la etapa (c) (antes de se produzca ninguna precipitación) preferiblemente no es inferior a aproximadamente 0.01 % p/p, por ejemplo entre aproximadamente 0.1 % p/p y aproximadamente 15% p/p y preferiblemente entre aproximadamente 0.1 % p/p y aproximadamente 5% p/p. Preferiblemente, en la etapa (c), se añade la primera disolución a la segunda disolución a un ritmo de entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 10%, más preferiblemente de entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 7.5% y aún más preferiblemente de entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5%, en volumen, de la primera disolución, que es combinada con la segunda disolución, por segundo. Es importante destacar que una persona con conocimientos ordinarios en la técnica será capaz de optimizar fácilmente el ritmo de combinación de la primera y de la segunda disolución dentro de los intervalos proporcionados aquí de tal modo que el proceso será aplicable a cualquier escala de producción deseada. La etapa (c) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 18 y aproximadamente 30 °C, y más preferiblemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 25 °C. En una modalidad preferida, la mezcla resultante de la etapa (c) es agitada continuamente según se va formando. La etapa de equilibrado (d) comprende la agitación de la mezcla preparada en la etapa (c), preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 18 y aproximadamente 30 °C, y más preferiblemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 25 °C. El término "periodo de tiempo eficaz para dar como resultado la precipitación de un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización a partir de la mezcla", referido a la extensión de la etapa de equilibrado, generalmente significa una cantidad de tiempo suficiente para que un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización precipite a partir de la mezcla en la forma de un precipitado que pueda ser separado de la mezcla usando técnicas de filtración o de centrifugación estándares. En general, el periodo de tiempo eficaz para dar como resultado la precipitación del material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización a partir de la mezcla será de al menos 5 minutos, preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 60 días, más preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 días, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 21 días. Se puede emplear cualquier medio de separación adecuado para separar el precipitado de la mezcla de acuerdo con la etapa (e).A modo de ejemplo, el material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización puede ser separado de la mezcla mediante filtración, centrifugación, evaporación, secado por congelación, calentamiento convencional (por ejemplo en un homo), secado por pulverización, etc. Un método de separación preferido es la filtración. Un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización preparado de acuerdo con un proceso de la invención puede ser administrado oralmente, rectalmente o parenteralmente sin ninguna formulación adicional, o en una suspensión sencilla en agua o en otro líquido farmacéuticamente aceptable. De forma alternativa, el material compuesto puede ser llevado directamente a cápsulas para su administración oral. Preferiblemente, sin embargo, el material compuesto, o su forma en polvo, es sometido a un procesado adicional, típicamente con uno o más excipientes adicionales, para preparar una composición farmacéutica, por ejemplo una forma de dosis oral, como se describe aquí a continuación.

Composiciones farmacéuticas Un material compuesto de celecoxib-inhibidor de la cristalización como el proporcionado aquí puede ser formulado adicionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para producir una composición farmacéutica. El término "excipiente" aquí significa cualquier sustancia, que por sí misma no es un agente terapéutico, usada como portador o como vehículo para la entrega de un agente terapéutico a un sujeto, o añadida a una composición farmacéutica para mejorar las propiedades de manejo o de almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición en la forma de un artículo discreto tal como una cápsula o una tableta adecuada para la administración oral. Los excipientes incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, desintegrantes, agentes de unión, adhesivos, agentes humectantes lubricantes, glidantes, inhibidores de la cristalización, agentes modificadores de superficies, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor o un olor desagradable, sabores, colorantes, fragancias, y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición. Los excipientes empleados en las composiciones de la invención pueden ser sólidas, semisólidas, líquidas o combinaciones de ellas. Las composiciones de la invención que contienen excipientes pueden ser preparadas mediante cualquier técnica farmacéutica conocida que comprenda el mezclamiento de un excipiente con un fármaco o con un agente terapéutico.

Una composición de la invención contiene una cantidad deseada de celecoxib por unidad de dosis y, si está dirigida a administración oral, puede estar en la forma, por ejemplo, de una tableta, una pildora, una cápsula dura o blanda, un rombo, un sobre, un polvo dispensable, granulos, una suspensión, un elixir, un líquido, o cualquier otra forma adaptada razonablemente para dicha administración. Si está destinada a administración parenteral, puede estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio. Las preferidas actualmente son las formas de dosis orales que son unidades de dosis discretas y que contienen cada una la cantidad predeterminada del fármaco, tales como tabletas o cápsulas. A continuación se presentan ejemplos no limitantes de excipientes que pueden ser usados para preparar composiciones farmacéuticas de la invención. Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. A modo ilustrativo, los diluyentes adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación, lactosa, que incluye lactosa anhidra y lactosa monohidratada; almidones, que incluyen almidón directamente compresible y almidones hidrolizables (por ejemplo, Celutab® y Emdex®); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose® 2000) y dextrosa monohidratada; fosfato calcico dibásico dihidratado; diluyentes basados en la sacarosa; azúcar de confitería, sulfato calcico monobásico monohidratado; sulfato cálcico dihidratado; lactato calcico trihidratado granular; dextratos; inositol; sólidos cereales hidrolizados; amilosa; celulosas que incluyen celulosa microcristalina, fuentes comestibles de celulosa a y amorfa (por ejemplo, Rexcel®) y celulosa en polvo; carbonato calcico; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y otros similares. Dichos diluyentes, cuando están presentes, constituyen en total entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 99%, preferiblemente entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 85%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 80%, del peso total de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados presentan preferiblemente propiedades de flujo adecuadas y, si se desean tabletas, propiedades de compresibilidad adecuadas. La lactosa y la celulosa microcristalina, tanto individualmente como en combinación, son los diluyentes preferidos. Ambos diluyentes son químicamente compatibles con el celecoxib. La celulosa microcristalina extragranular (es decir, celulosa microcristalina añadida a una composición granulada después de una etapa de secado) puede ser usada para mejorar la dureza (para tabletas) y/o el tiempo de desintegración. La lactosa, especialmente lactosa monohidratada, es especialmente preferida. Típicamente, la lactosa proporciona composiciones que tienen velocidades de liberación de celecoxib adecuadas, estabilidad adecuada, fluidez pre-compresión adecuada, y/o propiedades de secado adecuadas a un coste de diluyente relativamente bajo. Proporciona un sustrato de elevada densidad que ayuda a la densificación durante la granulación (en la que se emplea granulación húmeda) y, por lo tanto, mejora las propiedades de flujo de la mezcla. Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más desintegrantes farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones en tabletas. Los , desintegrantes adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación, almidones, que incluyen glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab® de PenWest) y almidones de maíz pregelatinizados (por ejemplo, National® 1551 , National® 1550, y Colocorn® 1500), arcillas (por ejemplo, Veegum® HV), celulosas tales como la celulosa purificada, la celulosa microcristalina, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa y la carboximetilcelulosa sódica, la croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol® de FIVIC), alginatos, crospovidona, y gomas tales como goma de agar, de guar, garrofín, goma de karaya, de pectina y de tragacanto. Se puede añadir desintegrantes en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, particularmente antes de la granulación o durante una etapa de lubricación previa a la compresión. Dichos desintegrantes, si están presentes, constituyen en total entre aproximadamente el 0.2% y aproximadamente el 30%, preferiblemente entre aproximadamente el 0.2% y aproximadamente el 10%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 0.2% y aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.

La croscarmelosa sódica es un desintegrante preferido para la desintegración de tableta o de cápsula, y, si está presente, preferiblemente constituye entre aproximadamente el 0.2% y aproximadamente el 10%, más preferiblemente entre aproximadamente el 0.2% y aproximadamente el 7%, y aún más preferiblemente entre aproximadamente el 0.2% y aproximadamente el 5%, del peso total de la composición. La croscarmelosa sódica confiere capacidades de desintegración intragranular superiores a las composiciones granuladas de la presente invención. Las composiciones de la invención opcionalmente comprenden uno o más agentes de unión o adhesivos farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para las formulaciones en tabletas. Dichos agentes de unión y adhesivos preferiblemente confieren al polvo que está siendo empastillado una cohesión suficiente para permitir llevar a cabo operaciones de procesado normales tales como el escalado, la lubricación, la compresión o el empaquetado, y además permitir que la tableta se desintegre y que la composición sea absorbida una vez ingerida. Los agentes de unión y adhesivos adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación, acacia; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones tales como, pero sin limitarse a, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National®) 151 1 y National® 1500); celulosas tales como, pero sin limitarse a, metilcelulosa y carmelosa sódica (por ejemplo, Tylose®); ácido alginico y sales de ácido algínico; silicato magnésico de aluminio; PEG, goma de guar; ácidos de polisacárido; bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15, K-30 y K- 29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®). Dichos agentes de unión y/o adhesivos, si están presentes, constituyen en total entre aproximadamente el 0.5% y aproximadamente el 25%, preferiblemente entre aproximadamente el 0.75% y aproximadamente el 15%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 10% M peso total de la composición. Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Dichos agentes humectantes son seleccionados preferiblemente para mantener el celecoxib en íntima asociación con el agua, una condición que se cree que mejora la biodisponibilidad de la composición. Ejemplos no limitantes de tensioactivos que pueden ser utilizados como agentes humectantes en composiciones de la invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, sulfosuccinato sódico de dioctilo, polioxietilen alquilfenil éteres, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros (copolímero bloque de polioxietileno y polioxipropileno), glicéridos y aceites de ácido graso y de polioxietileno, por ejemplo mono- y diglicéridos caprílicos/cápricos depolioxietiieno (8) (por ejemplo, Labrasol® de Gattefossé), aceite de castor de polioxietileno (35) y aceite de castor hidrogenado de polioxietileno (40); polioxietilen alquil éteres, por ejemplo polioxietilen (20) cetostearil éter, ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (40), polioxietilen sorbitán ásteres, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween®) 80 de ICI), ásteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol® de Gattefossé), laurilsulfato sódico, ácidos grasos y sales derivadas, por ejemplo ácido oleico, oleato sódico y oleato de Trietanolamina, ásteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ásteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tyloxapol, y mezclas de ellos. Dichos agentes humectantes, cuando están presentes, constituyen en total entre aproximadamente el 0.25% y aproximadamente el 15%, preferiblemente entre aproximadamente el 0.4% y aproximadamente el 10%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 0.5% y aproximadamente el 5%, del peso total de la composición. Se prefieren los agentes humectantes que son agentes tensioactivos amónicos. El laurilsulfato sódico es un agente humectante particularmente preferido. El laurilsulfato sódico, si está presente, constituye entre aproximadamente el 0.25% y aproximadamente el 7%, más preferiblemente entre aproximadamente el 0.4% y aproximadamente el 4%, y aún más preferiblemente entre aproximadamente el 0.5% y aproximadamente el 2%, del peso total de la composición. Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (que incluyen antiadherentes y/o glidantes) como excipientes. Los lubricantes adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol®) 888); ácido esteárico y sus sales, incluyendo los estearatos magnésico, cálcico y sódico; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex®); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato sódico; acetato sódico; fumarato sódico; cloruro sódico; leucina DL; PEG (por ejemplo, Carbowax®) 4000 y Carbowax® 6000); oleato sódico; lauril sulfato sódico; y laurilsulfato magnésico. Dichos lubricantes, si están presentes, constituyen en total entre aproximadamente el 0.1% y aproximadamente el 10%, preferiblemente entre aproximadamente el 0.2% y aproximadamente el 8%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 0.25% y aproximadamente el 5%, del peso total de la composición. El estearato magnésico es un lubricante preferido que se usa, por ejemplo, para reducir la fricción entre el equipamiento y la mezcla granulada durante la compresión de las formulaciones en tableta. Los antiadherentes adecuados incluyen talco, almidón de maíz, leucina DL, laurilsulfato sódico y estearatos metálicos. El talco es un antiadherente o un glidante preferido que se usa, por ejemplo, para reducir el pegado de la formulación sobre las superficies del equipamiento y también para reducir la estática de la mezcla. El talco, si está presente, constituye entre aproximadamente el 0.1 % y aproximadamente el 10%, más preferiblemente entre aproximadamente el 0.25% y aproximadamente el 5%, y aún más preferiblemente entre aproximadamente el 0.5% y aproximadamente el 2%, del peso total de la composición.

Se pueden usar los glidantes para promover la fluidez de una formulación sólida en polvo. Los glidantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, almidón, talco, fosfato cálcico tribásico, celulosa en polvo y thsilicato magnésico. El dióxido de silicio coloidal es particularmente preferido. En la técnica farmacéutica se conocen otros excipientes como los colorantes, los aromatizantes y los edulcorantes, y pueden ser usados en composiciones de la presente invención. Las tabletas pueden estar recubiertas, por ejemplo con un recubrimiento completo, o pueden estar sir recubrir. Las composiciones de la invención pueden comprender además, por ejemplo, agentes tamponantes. Opcionalmente, se pueden usar uno o más agentes efervescentes como desintegrantes y/o para potenciar las propiedades organolépticas de las composiciones de la invención. Cuando están presentes en las composiciones de la invención para promover la desintegración de la forma de dosis, ese uno o más agentes efervescentes están presentes en una cantidad total de entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 75%, y preferiblemente entre aproximadamente el 45% y a aproximadamente el 70%, por ejemplo aproximadamente el 60%, en peso de la composición. De acuerdo con una modalidad particular preferida de la invención, un agente efervescente, presente en una forma de dosis sólida en una cantidad inferior a la que es efectiva para promover la desintegración de la forma de dosis, proporciona una dispersión mejorada del celecoxib en un medio acuoso. Sin pretender establecer una teoría, se cree que el agente efervescente es eficaz para acelerar la dispersión del celecoxib de la forma de dosis en el tracto gastrointestinal, potenciando aún más con ello la absorción y el inicio rápido del efecto terapéutico. Cuando un agente efervescente está presente en una composición farmacéutica de la invención para promover la dispersión intragastrointestinal pero no para potenciar la desintegración, preferiblemente está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 20%, más preferiblemente de entre aproximadamente el 2.5% y aproximadamente el 15%, y aún más preferiblemente entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 10%, en peso de la composición. Aquí un "agente efervescente" es un agente que comprende uno o más compuestos que, actuando en conjunto o individualmente, evolución a estado gas en contacto con agua. El gas generado generalmente es oxígeno o, más comúnmente, dióxido de carbono. Los agentes efervescentes comprenden un ácido y una base que reaccionan en presencia de agua para generar dióxido de carbono gas. Preferiblemente, la base comprende un carbonato o un bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y el ácido comprende un ácido carboxílico alifático. Los ejemplos, no limitantes, de bases adecuadas como componentes de agentes efervescentes útiles en la invención incluyen sales de carbonato (por ejemplo, carbonato calcico), sales de bicarbonato (por ejemplo, bicarbonato sódico), sales de sesquicarbonato, y mezclas de ellas. El carbonato cálcico es una base preferida.

Los ejemplos no limitantes de ácidos adecuados como componentes de los agentes efervescentes útiles en la invención incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido atípico, ácido succínico, anhídridos ácidos de dichos ácidos, sales ácidas de dichos ácidos, y mezclas de ellos. El ácido cítrico es un ácido preferido. En una modalidad preferida de la invención, en la que el agente efervescente comprende un ácido y una base, la relación másica del ácido con respecto a la base va de aproximadamente 1 :100 a aproximadamente 1001 , más preferiblemente de aproximadamente 1 :50 a aproximadamente 501 , y aún más preferiblemente de aproximadamente 1 :10 a aproximadamente 10:1. En una modalidad de la invención preferida adicional, en la que el agente efervescente comprende un ácido y una base, la relación del ácido respecto a la base es aproximadamente estequiométrica. Las formas de dosis sólidas de la invención pueden ser preparadas mediante cualquier proceso adecuado, sin limitarse a los procesos aquí descritos. Un proceso ilustrativo comprende (a) una etapa de mezclamiento de un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización de la invención con uno o más excipientes para formar una mezcla, y (b) una etapa de empastillado o encapsulado de la mezcla para formar tabletas o cápsulas, respectivamente. En un proceso preferido, las formas de dosis sólidas son preparadas mediante un proceso que comprende (a) una etapa de mezclamiento de un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización de la invención con uno o más excipientes para formar una mezcla, (b) una etapa de granulación de la mezcla para formar un granulado, y (c) una etapa de empastillado o de encapsulado de la mezcla para formar tabletas o cápsulas, respectivamente. La etapa (b) puede ser llevada a cabo mediante cualquier técnica de granulación seca o húmeda conocida en la técnica, pero preferiblemente es una etapa de granulación húmeda seguida de una etapa de secado del granulado resultante antes del empastillado o del encapsulado. Preferiblemente se añaden uno o más diluyentes, uno o más desintegrantes y uno o más agentes de unión, por ejemplo en la etapa de mezclamiento, se puede añadir opcionalmente un agente humectante, por ejemplo en la etapa de granulación, y preferiblemente se añaden uno o más desintegrantes después de la granulación pero antes del empastillado o del encapsulado. Preferiblemente se añade un lubricante antes del empastillado. El mezclamiento y la granulación se pueden llevar a cabo independientemente en condiciones de baja o de alta cizalla. Preferiblemente, se selecciona un proceso que forme un granulado que sea uniforme en cuanto al contenido en fármaco, que se desintegre fácilmente, que fluya con suficiente facilidad de tal modo que se pueda controlar fidedignamente la variación de peso durante el llenado de cápsulas o durante el empastillado, y que sea suficientemente denso en bruto de tal modo que se pueda procesar un lote en el equipamiento seleccionado y que las dosis individuales se ajusten bien a las cápsulas específicas o a los moldes de las tabletas. En una modalidad alternativa, las formas de dosis sólidas son preparadas mediante un proceso que incluye una etapa de secado por pulverización, en la que el material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización es suspendido con uno o más excipientes en uno o más líquidos pulverizares, preferiblemente un líquido pulverizable no acuoso, y a continuación es rápidamente secado por pulverización en una corriente de aire caliente. Un granulado o un polvo secado por pulverización resultante de cualquiera de los procesos ilustrativos anteriores pueden ser comprimidos o moldeados para preparar tabletas o puede ser encapsulado para preparar cápsulas. Se pueden emplear las técnicas convencionales de empastillado y de encapsulado conocidas en la técnica. Cuando se deseen tabletas recubiertas, las técnicas convencionales de recubrimiento son adecuadas. Los excipientes para las composiciones en tableta de la invención son seleccionados preferiblemente de tal modo que proporcionen un tiempo de desintegración inferior a aproximadamente 30 minutos, preferiblemente aproximadamente 25 minutos o menos, más preferiblemente aproximadamente 20 minutos o menos, y aún más preferiblemente aproximadamente 15 minutos o menos, en un ensayo estándar de desintegración.

Se puede emplear cualquier dureza de tableta conveniente en relación al manejo, a la fabricación, al almacenamiento y a la ingestión. Por ejemplo, para tabletas de 100 mg de celecoxib, preferiblemente la dureza es de al menos aproximadamente 4 kP, más preferiblemente de al menos aproximadamente 5 kP, y aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 6 kP. Para tabletas de 200 mg de celecoxib, preferiblemente la dureza es menor de aproximadamente 7 kP, más preferiblemente de al menos aproximadamente 9 kP, y aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 11 kP. Sin embargo, el material que va a ser empastillado no debería ser comprimido hasta un grado tal que posteriormente se produzca dificultad para alcanzar la hidratación cuando sea expuesto al fluido gástrico. Preferiblemente, en un ensayo estándar, la friabilidad es inferior a aproximadamente el 1.0%, más preferiblemente es inferior al 0.8%, y aún más preferiblemente es inferior a aproximadamente el 0.5%.

Dosis de celecoxib Las formas de dosis del celecoxib de la invención preferiblemente comprenden celecoxib en una cantidad de dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg.

Las composiciones de la invención comprenden una o más unidades de dosis administrables oralmente. Cada unidad de dosis comprende celecoxib en una cantidad terapéuticamente eficaz que preferiblemente es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg. El término "unidad de dosis" aquí significa una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico o profiláctico, en el presente caso celecoxib, adecuado para que una administración oral unitaria proporcione un efecto terapéutico. Típicamente, una unidad de dosis o una pequeña pluralidad (de hasta unas 4) de unidades de dosis, en una única administración proporcionan una dosis que comprende una cantidad suficiente del agente para que dé como resultado el efecto deseado. La administración de dichas dosis puede repetirse según se requiera, típicamente con una frecuencia de dosis entre 1 y unas 4 veces al día. Debe entenderse que una cantidad terapéuticamente eficaz de celecoxib para un sujeto es dependiente, entre otros, del peso corporal del sujeto. Aquí, un "sujeto" al que puede administrarse un agente terapéutico o una composición suya incluye un paciente humano de cualquier sexo y de cualquier edad, y también incluye cualquier animal no humano, particularmente un animal de sangre caliente, más particularmente un animal doméstico o de compañía, a modo ilustrativo un gato, un perro o un caballo. Cuando el sujeto es un niño o un animal pequeño (por ejemplo, un perro), por ejemplo, probablemente una cantidad de celecoxib relativamente baja en el intervalo preferido entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg proporciona unas concentraciones en suero sanguíneo consistentes con la eficacia terapéutica. Cuando el sujeto es un humano adulto o un animal grande (por ejemplo, un caballo), probablemente para alcanzar dichas concentraciones de celecoxib en suero sanguíneo se requieren unidades de dosis que contienen una cantidad de celecoxib relativamente mayor. Las unidades de dosis típicas en una composición de la invención contienen aproximadamente 0, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 150, 175, 200, 250, 300, 350 ó 400 mg de celecoxib. Para un humano adulto, una cantidad terapéutica mente eficaz de celecoxib por unidad de dosis en una composición de la presente invención típicamente está entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 400 mg. Las cantidades de celecoxib por unidad de dosis especialmente preferidas van de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg. Se puede seleccionar una unidad de dosis que contiene una cantidad de celecoxib concreta para acomodar cualquier frecuencia de administración deseada empleada para alcanzar una dosis diaria deseada. La dosis y la frecuencia diaria de administración, y por tanto la selección de la unidad de dosis apropiada, depende de una variedad dé factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, y la naturaleza y gravedad de la condición o desorden, y por tanto puede variar ampliamente.

El término "administración oral" aquí incluye cualquier forma de administrar un agente terapéutico o una composición suya a un sujeto en el que el agente o la composición se coloca en la boca del sujeto, tanto si el agente o la composición es tragado inmediatamente como si no. Por tanto, 69 administración oral" incluye la administración bucal y sublingual asi como la esofageal. La absorción del agente se puede producir en cualquier parte o partes del tracto gastrointestinal incluyendo la boca, el esófago, el estómago, el duodeno, el ileum y el colon. El término "administrable oralmente" aquí significa adecuado para la administración oral. Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y en la prevención de una amplia variedad de desórdenes mediados por la COX-2, incluyendo, pero sin estar restringidos a, desórdenes que se caracterizan por inflamación, dolor y/o fiebre. Dichas composiciones son especialmente útiles como agentes anti-inflamatorios, tales como en el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener unos efectos secundarios significativamente menos dañinos que las composiciones de fármacos convencionales no esferoidales anti-inflamatorios (NSAIDs, del inglés "nonsteroidal anti-inflammatory drugs") que carecen de selectividad hacia la COX-2 frente a la COX-1. En particular, las composiciones de la invención tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal y de irritación gastrointestinal, incluyendo la ulceración gastrointestinal superior y la hemorragia, un potencial reducido para los efectos secundarios renales tales como la reducción en la función renal que conduce a una retención de fluidos y una exacerbación de la hipertensión, un efecto reducido de los periodos de hemorragia incluyendo la función de plaqueta, y posiblemente una capacidad disminuida para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina, en comparación con las composiciones de NSAIDs convencionales. De este modo, las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los NSAIDs convencionales cuando dichos NSAIDs están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; con hemorragias gastrointestinales, desórdenes de coagulación incluyendo la anemia tal como la hipoprotrombinemia, con hemofilia o con otros problemas de hemorragia; con enfermedades del riñon; o en pacientes antes de pasar a cirugía o en pacientes que tomen anticoagulantes. Las composiciones contempladas son útiles para tratar una variedad de desórdenes de artritis, incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, espondiloartropatía, artritis gotosa, ostcoartritis, lupus eritematosus sistémico y artritis juvenil. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento del asma, de la bronquitis, de los calambres menstruales, del parto prematuro, de la tendinitis, de la bursitis, de la neuritis alérgica, de la infección de citome-galovirus, de la apoptosis incluyendo la apoptosis inducida por VIH, del lumbago, de enfermedades del hígado incluyendo la hepatitis, de condiciones relacionadas con la piel tales como la soriasis, el eczema, el acné, quemaduras, dermatitis y daños por radiación ultravioleta incluyendo las quemaduras solares, y la inflamación post-operatoria incluyendo la que sigue a la cirugía oftalmológica tal como la cirugía de cataratas o la cirugía refractaria. Dichas composiciones son útiles para tratar condiciones gastrointestinales tales como la enfermedad inflamatoria del vientre, la enfermedad de Crohn, la gastritis, el síndrome de vientre irritable y la colitis ulcerativa. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza y migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de unión neuromuscular incluyendo la miastenia gravis, la enfermedad de la materia blanca incluyendo la esclerosis múltiple, sarcoidosis, el síndrome nefrótico, el síndrome de Behcet, la polimiosítis, la gingivitis, la nefritis, la hipersensibilidad, el hinchamiento que se produce después de una lesión incluyendo el edema cerebral, la isquemia míocardial, y otras similares. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como la retinitis, la conjuntivitis, la retinopatía, la uveitis, la fotofobia ocular, y la lesión aguda del tejido ocular. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada con las infecciones víricas y con la fibrosis cística, y en la reabsorción ósea tal como la asociada con la osteoporosis. Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de determinados desórdenes del sistema central nervioso, tales como las demencias corticales incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la neurodegeneración, y el daño al sistema nervioso central resultante de un infarto, una isquemia o un trauma. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye la inhibición parcial o total de las demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, la demencia multi-infarto, la demencia presenil, la demencia alcohólica y la demencia senil. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, del síndrome de angustia respiratoria, el síndrome de choque por endotoxinas y las enfermedades del hígado. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo, pero no limitándose a, el dolor postoperatorio, el dolor dental, el dolor muscular, y el dolor resultante del cáncer. Por ejemplo, dichas composiciones son útiles para aliviar el dolor, la fiebre y la inflamación en una variedad de condiciones que incluyen la fiebre reumática, la gripe y otras infecciones víricas que incluyen el resfriado común, el dolor lumbar o cervical, la dismenorrea, el dolor de cabeza, el dolor de muelas, las terceduras y distensiones, la miositis, la neuralgia, la sinovitis, la artritis, incluyendo la artritis reumatoide, las enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), la espondilitis anquilosante y de gota, la bursitis, las quemaduras, y el trauma posterior a procedimientos quirúrgicos y dentales. Dichas composiciones son útiles para tratar y prevenir los desórdenes cardiovasculares relacionados con la inflamación, incluyendo las enfermedades vasculares, la enfermedad de arteria coronaria, el aneurisma, el rechazo vascular, la arteriosclerosis, la aterosclerosis incluyendo la aterosclerosis de transplante cardíaco, el infarto de miocardio, el embolismo, el infarto, la trombosis incluyendo la trombosis venosa, la angina incluyendo la angina inestable, la inflamación de placa coronaría, la inflamación inducida por bacterias incluyendo la inflamación inducida por Chiamydia, la inflamación inducida por virus, y la inflamación asociada a procedimientos quirúrgicos tales como el anclaje vascular incluyendo la cirugía de bypass de arteria coronaría, los procedimientos de revascularización incluyendo la angioplastia, la colocación de stent, la endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que tengan que ver con arterias, venas y capilares. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la neoplasia, incluyendo la metástasis; de condiciones oftalmológicas tales como el rechazo al injerto corneal, la neovascularización ocular, la neovascularización retinal incluyendo la neovascularización posterior a una lesión o infección, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la fibroplasia retrolental y el glaucoma neovascular; las enfermedades ulcerativas tales como la úlcera gástrica; las condiciones patológicas, pero no malignas, tales como los hemangiomas, incluyendo los hemangiomas infantiles, el angiofibroma de la nasofaringe y la necrosis avascular ósea; y desórdenes del sistema reproductor femenino tales como la endometriosis. Dichas composiciones son útiles en la prevención y en el tratamiento de tumores benignos y malignos y de la neoplasia incluyendo el cáncer, tales como el cáncer colorectal, el cáncer cerebral, el cáncer de huesos, la neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como el carcinoma de células básales, el adenocarcinoma, el cáncer gastrointestinal tal como el cáncer de labios, el cáncer de boca, el cáncer de esófago, el cáncer de bajo vientre, el cáncer de estómago, el cáncer de colon, el cáncer de hígado, el cáncer de vejiga, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer cervical, el cáncer de pulmón, el cáncer de pecho, el cáncer de piel tal como los cánceres de célula escamosa y de célula basal, el cáncer de próstata, el carcinoma de célula renal, y otros cánceres conocidos que afecten a células epiteliales a lo largo de todo el cuerpo. Las neoplasias para las que se contempla que las composiciones de la invención son particularmente útiles son el cáncer gastrointestinal, el esófago de Barreto, el cáncer de hígado, el cáncer de vejiga, el cáncer pancreático, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata, el cáncer cervical, el cáncer pulmonar, el cáncer de pecho y el cáncer de piel. Dichas composiciones también pueden ser usadas para tratar la fibrosis que se produce con la terapia de radiación. Dichas composiciones pueden ser usadas para tratar sujetos que tengan pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP, del inglés "familial adenomatous polyposis"). Adicionalmente, dichas composiciones pueden ser usadas para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP. Dichas composiciones inhiben la contracción de músculo liso inducida por prostanoides mediante la inhibición de la síntesis de los prostanoides contráctiles y por tanto puede ser de utilidad en el tratamiento de la dismenorrea, del parto prematuro, del asma y de desórdenes relacionados con el eosinófilo. También pueden ser de utilidad para disminuir la pérdida ósea particularmente en mujeres postmenopausales (es decir, para el tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma. Los usos preferidos para composiciones de la invención son el tratamiento de la artritis reumatoide y de la osteoartritis, en general para el control del dolor (particularmente el dolor posterior a la cirugía oral, el dolor posterior a la cirugía en general, el dolor posterior a la cirugía ortopédica, y los ataques agudos de osteoartritis), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y para la quimioprevención del cáncer de colon. Además de ser útiles en el tratamiento de humanos, las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento veterinario de animales de compañía, de animales exóticos, de animales de granja, y otros similares, particularmente de mamíferos. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de desórdenes mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos.

La presente invención también está dirigida a un método terapéutico para tratar una condición o un desorden en el que está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de COX-2, comprendiendo el método la administración oral de una composición de la invención a un sujeto que lo necesite. El régimen de dosis para prevenir, proporcionar un alivio, o atenuar la condición o el desorden se corresponde preferiblemente con un tratamiento de una vez al día o de dos veces al día, pero puede ser modificado en función de una variedad de factores. Estos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del sujeto y la naturaleza y gravedad del desorden. De este modo, el régimen de dosis empleado actualmente puede variar ampliamente y, por tanto, puede desviarse de los regímenes de dosis preferidos presentados anteriormente. El tratamiento inicial puede comenzar con un régimen de dosis como el indicado anteriormente. Generalmente, el tratamiento es continuado mientras sea necesario durante un periodo de entre varias semanas y varios meses o años hasta que la condición o el desorden ha sido controlado o eliminado. Los sujetos que se someten al tratamiento con una composición de la invención pueden ser controlados rutinariamente mediante cualquier método bien conocido en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de los datos procedentes de dicho control permite modificar el régimen de tratamiento durante la terapia de tal modo que se administren dosis óptimamente efectivas en cada momento, y de tal modo que la duración del tratamiento pueda ser determinada. De este modo, el régimen de tratamiento y el calendario de dosis pueden ser modificados razonadamente en el transcurso de la terapia de tal modo que se administre la menor cantidad de la composición que presente una eficacia satisfactoria, y de tal modo que se continúe con la administración sólo durante el tiempo que sea necesario para tratar con éxito la condición o el desorden. Las presentes composiciones pueden ser utilizadas en terapias de combinación con opioides y con otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas de receptor Mu, antagonistas de receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes reguladores de la adenosina, derivados canabinnoideos, antagonistas de Sustancia P, antagonistas de receptor neuroquinina-1 y bloqueadores de canal de sodio, entre otros. Las terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados entre aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alciofenac, alfentanil, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsali-cilato) de aluminio, amfenac, aminociorotenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxicam, guacil amtolmetina, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, bencepiperilona, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, bencitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5- bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato cálcico, carbamecepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, ciorotenoxacina, cloruro de salicilato, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, cionitaceno, cionixina, clopirac, clove, codeína, bromuro de metilcodeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diciofenac sódico, difenamizol, diferipiramida, diflunisal, dihidrocodeína, acetato de dihidrocodeína enol, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptacina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitaceno, eugenol, felbinac, feribuferio, ácido fenciócico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometadona, ¡sonixina, isoxepac, isoxícam, cetobemidonc, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenétido, lefetamina, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meciofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptacinol, mesalamina, metazocina, hidrocioruro de metadona, metotrimepracina, ácido metiacínico, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, hidrocioruro de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, minmesulida, 5'-nítro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalacina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprocina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocioruro de fenazopiridina, fenocoll, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piquetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptacina, promedol, propacetamol, propinam, propoxifeno, propyfenazona, proquazona, ácido proticínico, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido o-acético de salicilamida, ácido salicilsulfúrico, salsato, salverina, simetride, salicilato sódico, sufentanilo, sulfasalacina, sulindac, dismutasa de superóxido, suprofeno, suxibuzona, tainiflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac (véase The Merck Index, Edición n° 12, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed. S. Budavari (1996), pág. Ther-2 a Ther-3 y Ther- 12 (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-inflammatory (Nonsteroidal)). Las terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opiáceo, más particularmente en la que el compuesto opiáceo es codeína, meperidina, morfina o un derivado suyo. Una composición de celecoxib de la invención también puede ser administrada en combinación con un segundo fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, por ejemplo con valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etc. El compuesto que va a ser administrado en combinación con celecoxib puede ser formulado separado del celecoxib o puede estar co-formulado con el celecoxib en una composición de la invención. Cuando el celecoxib está co-formulado con un segundo fármaco, por ejemplo un fármaco opiáceo, el segundo fármaco puede estar formulado en la forma de liberación inmediata, inicio rápido, liberación sostenida o liberación dual.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se prepararon seis mezclas, M-1 a M-6, que contienen celecoxib y polivinilpirrolidona (PVP) con las composiciones mostradas en el cuadro 1. Las mezclas fueron preparadas mediante disolución de entre 5 y 100 mg de celecoxib por mi de etanol para formar una primera disolución, disolviendo PVP en agua (con agitación a temperatura ambiente) para formar una segunda disolución que tiene una concentración de PVP de entre 0.2% y 2.5%, y transfiriendo 1 mi de la primera disolución a la segunda disolución a un ritmo de 0.02 mi de la primera disolución por segundo para formar una mezcla. Cada una de las mezclas fue agitada a temperatura ambiente usando un imán agitador a una velocidad constante de 50 rpm durante al menos siete días. Se extrajeron alícuotas de las mezclas M-1 , M-2, M-4, ó M-5 a diversos tiempos de agitación, y se midió la concentración de celecoxib en disolución. Como se muestra en la Figura 1 , la mezcla M-1 (que tenía una concentración de PVP de 0.2%) mantenía el celecoxib en disolución con una concentración superior a aproximadamente 10 pg/ml durante un periodo de tiempo de no más de aproximadamente 13 horas; a las 30 horas, la concentración de celecoxib en disolución era inferior a 10 g/ml. La mezcla M-2, que tenía una concentración de PVP del 1 %, mantuvo el celecoxib en disolución con una concentración superior a 10 pg/ml durante un periodo de tan sólo entre aproximadamente 21 y aproximadamente 42 horas. La mezcla M-4, que tenía una concentración de PVP de 0.2%, mantuvo celecoxib en disolución con una concentración superior a 10 pg/ml durante un periodo de no más de 14 horas. La mezcla M-5, que tenía una concentración de PVP de 1.0%, mantuvo celecoxib en disolución con una concentración superior a 10 pg/ml durante un periodo de entre aproximadamente 21 y aproximadamente 42 horas.

CUADRO 1 Composición de las mezclas celecoxib/PVP M-1 a M-6 Se preparó un segundo lote de la mezcla M-6 y fue agitado durante cuatro días. Después de cuatro días, los sólidos precipitados fueron recogidos de la mezcla M-6 mediante filtración; el precipitado extraído fue lavado con agua por triplicado para formar una pasta sólida. Una porción de la pasta sólida fue analizada para cuantificar la presencia de material cristalino usando difracción de rayos X. Como se muestra en la Figura 2, los sólidos precipitados estaban en forma cristalina metaestable. En un tercer lote de la mezcla M-6, los sólidos precipitados fueron recogidos después de siete días de agitación; no se detectó nada de PVP en los sólidos precipitados usando RMN cuantitativo (datos no mostrados).

EJEMPLO 2 Las mezclas que comprenden celecoxib y un 1 % p/p de uno de los siguientes, celulosa microcristalina, gelatina, metil-D-glucósido y malto-dextrina, fueron preparadas sustancialmente como se ha descrito en el Ejemplo 1 . Las mezclas fueron sometidas al Ensayo 1 descrito aquí anteriormente. Ninguna de estas mezclas fue capaz de mantener una disolución de celecoxib sobresaturada durante más de 4 horas (datos no mostrados).

EJEMPLO 3 Se preparó una mezcla de comparación (CM-1 ) que comprende agua y celecoxib (500 pg/ml) pero no inhibidor de la cristalización, y fue agitada a temperatura ambiente durante un periodo de 3 días. Tras tres días de agitación, se eliminó el precipitado de la mezcla de comparación mediante filtración; el precipitado fue analizado usando difracción de rayos X. La Figura 3 muestra el espectro de difracción de rayos X para la CM-1 en comparación con el correspondiente a celecoxib cristalino en polvo. Como se deduce de estos espectros, ambos materiales comprenden material cristalino.

EJEMPLO 4 Se prepararon siete mezclas, M-7 a M-13, que contienen celecoxib y HPMC con las composiciones mostradas en el cuadro 2. La mezcla M-7 fue preparada con HPMC de grado E4M, mientras que la mezcla M-5 fue preparada con HPMC de grado E5; las otras mezclas fueron preparadas con HPMC de diversos grados. Las mezclas fueron preparadas disolviendo entre 5 y 100 mg de celecoxib por mi de etanol para formar una primera disolución, disolviendo HPMC en agua (a 90°C con agitación) para formar una segunda disolución que presenta una concentración de HPMC de entre 0.2% y 2.5% p/p, y transfiriendo 1 mi de la primera disolución a 100 mi de la segunda disolución a un ritmo de 0.02 mi de la primera disolución por segundo para formar una mezcla. Cada una de las mezclas resultantes fue agitada a temperatura ambiente usando un imán agitador con una velocidad constante de 50 rpm durante un periodo de al menos 21 días.

CUADRO 2 Composición de las mezclas celecoxib/PVP M-1 a M-6 Se extrajeron alícuotas de las mezclas M-7 a M-13 a diferentes tiempos durante la agitación, y se midió la concentración de celecoxib en disolución. Como se muestra en la Figura 4, para todas las concentraciones de fármaco y de HPMC, la concentración de celecoxib en disolución en las mezclas fue superior a 10 pg/ml después de 20 horas de agitación. La concentración de celecoxib en las mezclas M-7, M-9 y M-13 fue superior a 10 pg/ml después de 50 horas de agitación.

EJEMPLO 5 Se preparó un segundo lote de la mezcla M-1 1 M Ejemplo 4 y fue agitado (a 50 rpm) a temperatura ambiente durante 21 días desde la fecha de la preparación. Tras 21 días de agitación, se retiró el precipitado de la mezcla mediante filtración y fue lavado con agua. A continuación, el precipitado fue analizado usando difracción de rayos X (en comparación con un fondo de cuarzo). Como se muestra en la Figura 5, se obtuvo una señal que evidencia la presencia de material no cristalino, y no había evidencia de ningún material cristalino. Estos datos sugieren que el celecoxib en el precipitado separado de la mezcla M-11 es amorfo.

EJEMPLO 6 Se preparó un segundo lote de la mezcla M-7 del Ejemplo 4 y fue agitado durante un periodo de siete días. Después de siete días, el precipitado fue separado de la mezcla mediante filtración. El precipitado fue redisuelto en una disolución que comprende un 40% de etanol-deuterio y un 60% de agua-deuterio. Usando RMN cuantitativa, se analizó el precipitado recuperado de la mezcla M-7 y se determinó que contenía un 38% de celecoxib y un 62% de HIPMC, en peso. Este procedimiento se repitió con el precipitado separado de un segundo lote de la mezcla M-11 del Ejemplo 4. El precipitado recuperado de la mezcla M-1 1 contenía un 56% de celecoxib y un 44% de HPMC, en peso.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un proceso para preparar un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización en el que al menos una porción detectable del celecoxib está en forma amorfa, comprendiendo dicho proceso las etapas de (a) disolver el celecoxib en al menos un disolvente farmacéuticamente aceptable para que el celecoxib forme una primera disolución; (b) disolver al menos un inhibidor de la cristalización en al menos un disolvente farmacéuticamente aceptable para que el inhibidor de la cristalización forme una segunda disolución; (c) añadir la primera disolución a la segunda disolución a un ritmo de no más de aproximadamente el 20%, en volumen, de la primera disolución, por segundo, para formar una mezcla; (d) dejar equilibrar la mezcla durante un periodo de tiempo efectivo para dar como resultado la precipitación de un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización a partir de la mezcla; y (e) separar de la mezcla el material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización precipitado.

2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor de la cristalización es un polímero, preferiblemente HPMC o metilcelulosa.

3. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el celecoxib está presente en la primera disolución en una concentración no inferior a aproximadamente 1 mg/ml, preferiblemente entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 400 mg/ml, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 200 mg/ml, y el inhibidor de la cristalización está presente en la segunda disolución en una cantidad no inferior a aproximadamente el 0.01 % p/p, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 20% p/p, y más preferiblemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 10% p/p.

4. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque, inmediatamente después de la formación de la mezcla en la etapa (c), el celecoxib está presente en forma disuelta y/o solubilizada en la mezcla en una cantidad no inferior a aproximadamente 25 pg/ml, preferiblemente entre aproximadamente 30 pg/ml y aproximadamente 5000 Mg/ml, más preferiblemente entre aproximadamente 40 \ig/m\ y aproximadamente 2500 Mg/ml y aún más preferiblemente entre aproximadamente 50 g/ml y aproximadamente 1000 Mg/ml, y el inhibidor de la cristalización está presente en forma disuelta y/o solubilizada en la mezcla en una cantidad no inferior a aproximadamente el 0.01% p/p, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 15% p/p, y más preferiblemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 5%, p/p.

5. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado además porque, en la etapa (c) la primera disolución es añadida a la segunda disolución a un ritmo de adición de entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 10%, y más preferiblemente de entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 5%, en volumen de la primera disolución por segundo.

6.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque dicha etapa de adición (c) se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 18 y aproximadamente 30°C, y preferiblemente de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 25°C; la mezcla formada en la etapa (c) es agitada continuamente según se va formando; y dicho periodo de tiempo en al etapa (d) no es inferior a aproximadamente 5 minutos, por ejemplo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 60 días, preferiblemente entre aproximadamente 1 aproximadamente 30 días, y más preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 21 días.

7.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque dicha etapa de equilibrado (d) comprende agitar al mezcla durante dicho periodo de tiempo y dicha etapa de separación (e) comprende una filtración.

8.- Un material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización preparado de acuerdo con el proceso de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, y que comprende al celecoxib en una cantidad de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 60%, preferiblemente entre aproximadamente 15% y aproximadamente 55%, y más preferiblemente entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50%, en peso; y al inhibidor de la cristalización en una cantidad total de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 80%, preferiblemente entre aproximadamente 15% y aproximadamente 75%, y más preferiblemente entre aproximadamente 25% y aproximadamente 65%, en peso; en el que al menos una cantidad detectable del celecoxib está en forma amorfa.

9. - El material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizado además porque el celecoxib y el inhibidor de la cristalización están presentes en una proporción másica de entre aproximadamente 1 :10 y aproximadamente 10:11 , preferiblemente entre aproximadamente 1 :5 y aproximadamente 5:1 y más preferiblemente entre aproximadamente 1 :5 y aproximadamente 2:5; y en el que aproximadamente entre el 10% y el 100%, preferiblemente entre el 50% y el 100%, y más preferiblemente entre el 75% y el 100% del celecoxib es celecoxib amorfo.

10. - Una composición farmacéutica que comprende el material compuesto celecoxib-inhibidor de la cristalización de la Reivindicación 8 o de la Reivindicación 9 en una cantidad total de dosis de celecoxib de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 400 mg, y más preferiblemente entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 mg, y uno o, más excipientes farmacéuticamente aceptables.

11.- El uso de una composición de la Reivindicación 10 para preparar un medicamento para tratar una condición o desorden médico en un sujeto, en donde dicho medicamento es administrable por vía oral una o dos veces al día.