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MXPA04011310A - Metodo y composiciones que utilizan farmacos inhibidores selectivos de citocinas para el tratamiento y el manejo de canceres y otras enfermedades. - Google Patents

Metodo y composiciones que utilizan farmacos inhibidores selectivos de citocinas para el tratamiento y el manejo de canceres y otras enfermedades.

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Publication number
MXPA04011310A
MXPA04011310A MXPA04011310A MXPA04011310A MXPA04011310A MX PA04011310 A MXPA04011310 A MX PA04011310A MX PA04011310 A MXPA04011310 A MX PA04011310A MX PA04011310 A MXPA04011310 A MX PA04011310A MX PA04011310 A MXPA04011310 A MX PA04011310A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
selective cytokine
cancer
cytokine inhibitory
alkyl
inhibitory drug
Prior art date
Application number
MXPA04011310A
Other languages
English (en)
Inventor
B Zeldis Jerome
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29553517&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA04011310(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of MXPA04011310A publication Critical patent/MXPA04011310A/es

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Abstract

Se divulgan metodos para el tratamiento, la prevencion y/o el manejo de cancer asi como de enfermedades y trastornos asociados con una angiogenesis indeseada o caracterizados por una angiogenesis indeseada. Metodos especificos abarcan la administracion de un farmaco inhibidor selectivo de citocinas solo o en combinacion con un segundo ingrediente activo. La informacion se refiere ademas a metodos para reducir o evitar los efectos colaterales adversos asociados con quimioterapia radioterapia, terapia hormonal, terapia biologica, o inmunoterapia, que comprenden la administracion de un farmaco inhibidor selectivo de citocinas. Se divulgan tambien composiciones farmaceuticas, formas individuales de dosificacion unitaria y kits adecuados para su uso dentro del marco de los metodos de la invencion.

Description

número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o bien la difusión linfática o portada por la sangre de células malignas hacia nodos linfáticos regionales y hasta sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos así como los estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de varias etapas que empieza con cambios pre-neoplásicos menores, que pueden avanzar bajo ciertas condiciones hacia una neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y puede desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis, y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las cuales las células neoplásicas escapan a la vigilancia del sistema inmune del huésped. Roitt, I., Brostoff, J. y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a edición, Mosby, St. Louis, Mo . , 1993) . Existe una variedad enorme de cánceres descritos con detalles en la literatura médica. Ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro, e intestino. La incidencia de cáncer sigue creciendo conforme la población general envejece, conforme nuevos cánceres se desarrollan y conforme crecen poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o personas excesivamente expuestas a la luz .del sol) . Existe por consiguiente una demanda extremadamente importante de nuevos métodos y composiciones que pueden emplearse para tratar pacientes con cáncer . Muchos tipos de cánceres se relacionan con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso que se conoce como angiogénesis . Varios de los mecanismos involucrados en la angiogénesis inducida por tumor han sido elucidados. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas . Ejemplos de estas citocinas incluyen factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a,b-FGF) , angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , y TNF-x. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y a través del rompimiento subsiguiente de la matriz extracelular en donde están almacenadas algunas citocinas (por ejemplo, b-FGF) . La angiogénesis puede también estar incluida indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su liberación subsiguiente de citocinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-oc, bFGF) . Una gama de otras enfermedades y trastornos se relaciona también con una angiogénesis indeseada o ·¾¾ caracteriza a través de dicha angiogénesis indeseada. Por ejemplo, una angiogénesis incrementada o . desregulada ha sido relacionada en numerosas enfermedades y condiciones médicas incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina, rubeosis (neovascularización del ángulo) , enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, asi como enfermedades autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades y condiciones incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: retinopatía diabética; retinopatia de pre-madurez; rechazo de injerto de la córnea; glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental; y vitreorretinopatia proliferativa . Por consiguiente, compuestos que pueden controlar la angiogénesis o inhibir la. producción de ciertas citocinas, incluyendo TNF- , pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de varias enfermedades y condiciones. 2.2 MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER La terapia actual contra el cáncer puede incluir intervención quirúrgica, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiaciones con el objeto de erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, volumen 3., Rubenstein y Federman, eds . Capitulo 12, Sección IV) . Recientemente, la terapia contra el cáncer puede también incluir una terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos enfoques plantean inconvenientes importantes para el paciente. La intervención quirúrgica, por ejemplo, puede ser contraindicada debido a la salud del paciente o bien puede ser inaceptable para el paciente. Además, una intervención quirúrgica puede no remover totalmente el tejido neoplásico. La terapia con radiación es solamente eficaz cuando el tejido neoplásico presenta una sensibilidad más elevada a la radiación que el tejido normal. Una radioterapia puede también provocar frecuentemente efectos colaterales severos. La terapia hormonal se ofrece pocas veces como agente único. Aún cuando la terapia hormonal puede ser eficaz, se utiliza frecuentemente para prevenir o retardar la recurrencia de cáncer después que otros tratamientos han removido la mayoría de las células cancerosas. Las terapias biológicas e inmunoterapias son limitadas en número y pueden producir efectos colaterales tales como rashes e hinchazones, síntomas de tipo catarro, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alérgicas. Con relación a la quimioterapia, existe una amplia gama de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos anticancerosos actúan mediante la inhibición de la síntesis del ADN, ya sea directa o indirectamente mediante la inhibición de la biosíntesis de los precursores de desoxirribonucleótido trifosfato, para impedir una replicación del ADN y la división celular concomitante. Gilman y colaboradores, Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edición (McGraw Hill, Nueva York) . A pesar de la disponibilidad de una amplia gama de agentes quimioterapéuticos , la quimioterapia presenta muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, volumen 3., Rubenstein y Federman, eds . Capitulo 12, Sección 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos colaterales importantes, y frecuentemente peligrosos incluyendo náusea severa, depresión de la médula ósea e inmunosupresión . Además, aún con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, estas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares utilizados en el protocolo de tratamiento son frecuentemente resistentes a otros fármacos, aún si estos agentes actúan a través de mecanismos diferentes de los mecanismos de los fármacos utilizados en el tratamiento especifico. Este fenómeno se conoce como resistencia a múltiples fármacos o fármaco pleyotrópico . Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres son refractarios a los protocolos estándares de tratamiento quimioterapéutico . Otras enfermedades o condiciones asociadas con una angiogénesis indeseada o caracterizadas por una angiogénesis indeseada son también difíciles de tratar. Sin embargo, compuestos tales como protamina, hepaina y esteroides han sido propuestos como útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades especificas. Taylor y colaboradores, Nature 297:307 (1982); Folkman y colaboradores, Science 221:719 (1983); y Patentes Norteamericanas Nos. 5,001,116 y 4,994,443. La talidomida y ciertos derivados de la misma han sido también propuestos para el tratamiento de estas enfermedades y condiciones. Patentes Norteamericanas nos. 5,593,990, 5,629,327, 5,712,291, 6,071,948 y 6,114,355 de D'Amato. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad importante de contar con métodos seguros y eficaces para tratar, prevenir y manejar el cáncer y otras enfermedades y condiciones, especialmente en el caso de enfermedades refractarias a los tratamientos estándares, tales como intervención quirúrgica, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, que reducen o evitan las toxicidades y/o los efectos colaterales asociados con las terapias convencionales. 2.3 FÁRMACOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE CITOCINAS Compuestos conocidos como SelCIDs:'1 (Celgene Corporation) o bien fármacos inhibidores selectivos de citocinas han sido sintetizados y probados. Estos compuestos inhiben en forma potente la producción de TNF-a, pero presentan unos efectos inhibidores modestos sobre IL13 e IL12 inducidas por LPS y no inhiben IL6 aún en concentraciones elevadas de fármaco.
Además, SelCIDs' ' tiende a producir una estimulación modesta de IL10. L. G. Corral, y colaboradores, Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999). Una caracterización adicional de los fármacos inhibidores selectivos de citocinas muestra que son inhibidores potentes de PDE4. PDE4 es una de las isoenzimas fosfodiesterasa mayores encontradas en células de linaje mieloide y linfoide de seres humanos. La enzima desempeña una función esencial en la regulación de la actividad celular mediante la degradación del segundo mensajero ubicuo cAMP y manteniéndolo a niveles intracelulares bajos. Id. La inhibición de la actividad de PDE4 resulta en niveles incrementados de cAMP lo que conlleva la modulación de citocinas inducidas por LPS, incluyendo la inhibición de la producción de TNF- en monocitos asi como en 1 infocitos . 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención abarca métodos para el tratamiento y prevención de ciertos tipos de cánceres, incluyendo cánceres primarios y metastásicos, asi como cánceres refractarios o resistentes a una quimioterapia convencional. Los métodos comprenden la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento o prevención de una cantil ' i ^terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención abarca también métodos para manejar ciertos cánceres (por ejemplo, para prevenir o prolongar su recurrencia o bien alargar el tiempo de remisión) que comprenden la administración a un paciente que requiere de dicho manejo de una cantidad profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En métodos particulares de la invención, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con una terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir o manejar cáncer. Por ejemplo, tales terapias convencionales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia . Esta invención abarca también métodos para tratar, manejar o prevenir enfermedades y trastornos otros que cáncer relacionados con una angiogénesis indeseada o bien caracterizados por una angiogénesis indeseada, que comprenden la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento, manejo o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otros métodos de la invención, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con una terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir o manejar enfermedades o trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada. Ejemplos de tales terapias convencionales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia . La invención abarca composiciones farmacéuticas, formas individuales de dosificación unitaria, regímenes de dosificación y kits que comprenden un fármaco inhibidor selectivo de citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente activo o agente activo adicional. Los segundos agentes activos incluyen combinaciones específicas, o bien "cócteles" de fármacos. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la presente invención abarca métodos para tratar, manejar o prevenir cáncer, que comprenden la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En métodos particulares abarcados dentro del marco de esta modalidad, el fármaco inhibidor selectivo de citocinas es administrado en combinación con otro fármaco ("segundo agente activo") o método de tratamiento, manejo o prevención del cáncer. Segundos agentes activos incluyen pequeñas moléculas y grandes moléculas (por ejemplo proteínas y anticuerpos), ejemplos de los cuales se proporcionan aqui, así como células madres. Métodos o terapias que pueden emplearse en combinación con la administración del fármaco inhibidor selectivo de citocinas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, transfusiones sanguíneas, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia y otras terapias no basadas en fármacos actualmente utilizada para tratar, prevenir o manejar el cáncer. Otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar, manejar o prevenir enfermedades y trastornos otros que el cáncer que se caracterizan por una angiogénesis indeseada. Los métodos comprenden la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de enfermedades y trastornos relacionados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes , enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina y rubeosis (neovascularización del ángulo) . En métodos particulares contemplados dentro del marco de este método, el fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con un segundo agente activo o método de tratamiento, manejo o prevención de enfermedad o condición. Segundos agentes activos incluyen pequeñas moléculas y grandes moléculas (por ejemplo proteínas y anticuerpos) , ejemplos de los cuales se proporciona aquí, así como células madres. Métodos o terapias que pueden utilizarse en combinación con la administración del fármaco inhibidor selectivo de citocinas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, transfusiones sanguíneas, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia, y otras terapias no basadas en fármacos actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar una enfermedad o condiciones asociadas con una angiogénesis indeseada o caracterizadas por una angiogénesis indeseada. La invención abarca también, composiciones farmacéuticas (por ejemplo formas de dosificación unitaria individuales) que pueden emplearse en los métodos comentados aquí. Composiciones farmacéuticas particulares comprenden un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo. 4.1 FÁRMACOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE CITOCINAS Compuestos utilizados dentro del marco de la presente invención incluyen fármacos inhibidores selectivos de citocinas racémicos, estereoméricamente puros o estereoméricamente enriquecidos, compuestos estereomérica o enantioméricamente puros que tienen actividades inhibidoras selectivas de citocinas, y_ sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos preferidos utilizados dentro del marco de la presente invención son Fármacos Inhibidores Selectivos de Citocinas (SelCIDsMR) de Celgene Corporation'. Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "fármaco inhibidor selectivo de citocina" y "SelCIDsM" abarcan fármacos de moléculas pequeñas, por ejemplo, moléculas orgánicas pequeñas que. ! no son péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, oligosacáridos u otras moléculas. Compuestos preferidos inhiben la producción de TNF-o¡. Además, los compuestos pueden también tener un efecto inhibidor modesto sobre ??,?ß y IL12 inducidas por LPS . Con mayor preferencia, los compuestos de la invención son inhibidores potentes de PDE4. PDE4 es una de las isoenzimas fosfodiesterasa mayores encontradas en células de linajes mieloides y linfoides humanos.. La enzima desempeña una función esencial en la regulación de la actividad celular mediante la degradación del segundo mensajero ubicuo cAMP y manteniéndolo a bajos niveles intracelulares . Sin limitarnos a ninguna teoría, la inhibición de la actividad de PDE4 resulta en niveles incrementados de cAMP lo que conlleva la modulación de citocinas inducidas con LPS incluyendo inhibición de la producción de TNF-a en monocitos así como en linfocitos. Ejemplos específicos de fármacos inhibidores selectivos de citocinas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, las imidas cíclicas divulgadas en la patente norteamericana No. 5,605,914; las cicloalquilamidas y cicloalquilnitrilos de las patentes norteamericanas Nos. 5,728,844 y 5,728,845, respectivamente; las arilamidas (por ejemplo, una modalidad es N-benzoil-3-amino-3- (3' , 4 ' -dimetoxi fenil ) -propanamida) de las patentes norteamericanas Nos. 5,801,195 y 5,736,570; los imida/amida éteres y alcoholes (por ejemplo, 3-ftalimido-3- ( 3' , 4 ' -dimetoxifenil ) propan-l-ol ) que se divulga en la patente norteamericana No. 5,703,098; las succinimidas y maleimídas (por ejemplo 3- ( 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6' -petrahidroftalimido) -3- (3' ' , 4 ' ' -dimexotifenil) propionato) de metilo que se divulgan en la patente norteamericana No. 5,658,940; ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con imido y amido divulgados en documento WO 99/06041, y las fenetilsulfonas sustituidas divulgadas en la patente norteamericana No. 6,020,358; y aril amidas tales como N-benzoil-3-amino-3- (3' , 4 ' -dimetoxifenil ) propanamida de conformidad con lo descrito en la patente norteamericana No. 6,046,221. La totalidad de cada una de las patentes y solicitudes de patentes identificadas aquí se incorporan por referencia. Fármacos inhibidores de citocinas selectivos adicionales pertenecen a una familia de compuestos químicos sintetizados, modalidades típicas de los cuales incluyen 3- ( 1 , 3-dioxobenzo-[ f] isoindol-2-il ) -3- ( 3-ciclopentiloxi- -metoxi fenil ) propionamida y 3- (1, 3-dioxo-4-azaisoindol-2-il) -3- (3, 4 -dimetoxifenil ) -propionamida. Otros fármacos específicos inhibidores selectivos de citocinas pertenecen a una clase de amidas cíclicas no polipéptido divulgadas en las patentes norteamericanas Nos. 5,698,579 y 5,877,200, ambos incorporándose aquí. Amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: O ./ N II R\ /N~rH~ <c"H^c-R'2 en donde n tiene un valor de 1, 2 ó 3; RD es O-fenileno, insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (ii) bencilo insustituido o sustituido per 1 a 3 sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; Rl¿ es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R' es' hidrógeno o acilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, - COR10, o bien -S02R10, en donde Ri0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. Compuestos específicos de esta clase incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: ácido 3-fenil-2- ( l-oxoisoindolin-2-il ) propiónico; 3-fenii-2- ( l-oxoisoindolin-2-il ) propionamida ; ácido 3-fenil-3- ( l-oxoisoindolin-2-il ) propiónico; 3-fenil-3- ( l-oxoisoindolin-2-i 1 ) propionamida; ácido 3- ( 4-metoxifenil ) -3- (1-oxoisoindolin-il ) propiónico; — 3- (4-metoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolin-il ) propionamida; ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil ) -3- ( i-oxoisoindolin-2-il) propiónico; 3- (3, 4-dimetoxi-fenii) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il ) -propionamid ; 3- (3, 4-dimetoxifenil ) -3- ( l-oxoisoindolin-2-il ) propionamida; ácido 3- (3, 4 -dietoxifenil ) -3- ( 1-oxoisoindolin-il ) propiónico; 3- ( l-oxoisoindolin-2-il ) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil ) propionato de metilo; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il ) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil ) propiónico; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxi fenil ) propiónico ; ácido 3- ( l-oxoisoindolin-2-il ) -3-(3-butoxi-4-metoxi fenil ) propiónico; 3- ( l-oxoisoindolin-2-il ) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) propionamida; 3- ( l-oxoisoindoiin-2-il ) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) propionamida; 3- ( l-oxoisoindól-2-il ) -3- ( 3-butoxi-4 -metoxifenil) propionato de metilo; y 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxi fenil ) propionato de metil. Otros inhibidores selectivos de citocinas específicos incluyen los ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con imido y amido divulgados en el documento WO 99/06041 que se incorpora aquí por- referencia. Ejemplos de tales compuestos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: 0-R< en donde cada uno de R1 y R , independientemente entre ellos, es hidrógeno, alquilo inferior, o bien Fr y R", cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono ilustrados en los cuales- cada uno de ellos está unido, es o-fenileno, o-naftileno, o ciclohexen-1 , 2-diilo, insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometox , carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; RJ es fenilo sustituido con' 1 a 4 sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluoromeuilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo C4-C6, alquilidenmetilo C3-C10, indaniloxi, halo; R* es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S-, -NHCO-; n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de adición de ácido de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado. Fármacos específicos adicionales inhibidores selectivos de citocinas utilizados dentro del marco de la presente invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil ) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -ií-metoxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimidopropionamida ; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-benciloxi-3- ( 3-etoxi-4 -metoxifenil ) -3- (1-oxoisoindolinil ) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida ; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil ) -3-ftalimidopropionamida 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-hidroxi-3- (3, -dimetoxifenil ) -3- ( 1-oxoisoindolinil ) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metil-ftalimido) propionamida; 3- ( 3-ciclopentiloxi-4 -metoxifenil ) -N-hidro i-3-ftalimidopropionamida; 3- ( 3-etoxi-4 -metoxifenil ) -N-hidroxi-3- ( 1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [f] isoindol-2-il ) propionamida; N-hidroxi-3- {3- (2-propoxi ) -4 -metoxifenil } -3-ftalimidopropionamida ; 3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -3- (3, 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida; 3- ( 4-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil ) -3- (1-oxoisoindolinil) ropionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; y N-bencilo i-3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -3- ( 3-nitroftalimido) ropionamida. Fármacos adicionales inhibidores selectivos de citocinas utilizados dentro del marco de la presente invención incluyen las fenetilsulfonas sustituidas en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina . Ejemplos de tales compuestos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los divulgados en la patente norteamericana No. 6,020,358, que se incorpora aqui, que incluyen los siguientes: donde él átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02, o bien CH?C=0; cada uno de R1, R", RJ y R4, independientemente entre ellos, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o bien -NR8R9; o bien dos cualquiera de Rl, R2, R3, y R4 en átomos de carbono adyacentes juntos con el anillo de fenileno ilustrado son naftilideno ; cada uno de R° y R°, independientemente entre ellos, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; — R? es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o bien NR8'R9'; cada uno de R8 y R9, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o bien uno de Rá y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o bien -SO2R10, o bien R8 y R9, conjuntamente, son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o bien -CH2CH2X1CH2CH2- en donde X1 es -0-, -S- o bien -NH-; y cada uno de R8' y R"', independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo o bien uno de R3 y Rs es hidrógeno y el otro es -COR10, o bien -S02R10', o bien R8' y R9' conjuntamente son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o bien -CH?CHX2CH,CH>- en donde X2 es -0-, -S-, o bien -NH-.
Se observará que mientras, por comodidad, los compuestos antes mencionados son identificados como fenetilsulfonas, incluyen sulfonamidas cuando R' es NR8'R9'. Grupos específicos de tales compuestos son los grupos en los cuales Y es C=0 ó CH2. Un grupo específico adicional de tales compuestos son los compuestos en los cuales cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente entre ellos, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi o bien -NR8R9 en donde cada uno de R8 y R9 independientemente del otro es hidrógeno o metilo o bien uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COCH3. Compuestos particulares son los compuestos en los cuales uno de R1, R2, R3 y R4 es -NH2 y los demás de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno . Compuestos particulares son los compuestos en los cuales uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHCOCH3 y los demás de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. Compuestos particulares son los compuestos en los cuales uno de RL , R2, R3 y R4 es -N(CH3)¿ y los demás de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. Un grupo preferido adicional de tales <_ Apuestos sen los compuestos en los cuales uno de R1, R2, R3 y R4 es metilo y los demás de R", R2, R3 y R4 son hidrógeno. Compuestos particulares son los compuestos en los cuales uno de R1, R2, R3 y R4 es fluoro y los demás de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno . Compuestos particulares son los compuestos en los cuales cada uno de R° y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi , o ciclohexoxi. Compuestos particulares son los compuestos en los cuales R° es metoxi y RB es monocicloalcoxi, policicloalcoxi y benzocicloalcoxi . Compuestos particulares son los compuestos en los cuales R5 es metoxi y R6 es etoxi. Compuestos particulares son los compuestos en los cuales R' es hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o bien NR8'R9' en donde cada uno de R3' y R9' , independientemente del otro, es hidrógeno o metilo. Compuestos particulares son los compuestos en los cuales R' es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8'R9', en donde cada uno de Rs' y RS' independientemente del otro es hidrógeno o metilo . Compuestos particulares son los compuestos en los cuales R' es metilo. Compuestos particulares son compuestos en los cuales R' es NR3'R3' en donde cada uno de R8' y R9' , independientemente del otro, es hidrógeno o metilo. Otros fármacos específicos inhibidores selectivos de citocinas incluyen compuestos de 1 , 3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi encontrados en la solicitud provisional norteamericana No. 60/436,975 de G. Muller y colaboradores, presentada el día 30 de diciembre de 2002, que se incorpora aquí en su totalidad por referencia. Compuestos representativos de 1, 3-dihidro-isoindolilo sustituido con fluoroalcoxi incluyen compuestos de la fórmula: en donde Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, o bien SO:; Z es -H, -C(0)R3, -(alquilo Co-i ) -SO2- ( alquilo d- ), -alquilo C:-8, -CH2OH, CH2 (O) (alquilo Ci-8) o bien -CN; Ri y R2 son cada uno, independientemente, -CHF2, -alquilo C¡-3, -cicloalquilo C3-i3, o bien -(alquilo C1-10) ( cicloalquilo C3-18) y por lo menos uno de Ri y R2 es CHF2; RJ es -NR^R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; RH y R' son cada uno, independientemente, -H, -alquilo i -8 -OH, - -OC (O) R" ; R5 es -alquilo C1-3, -amino (alquilo C1-3), -fenilo, -bencilo o bien -arilo; X-,, X?, X3 y X son cada uno, independientemente, -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo Ci-6, -(alquilo C0-4 ) -(cicloalquilo C3-5) , (alquilo C0-4)-NR R8, (alquilo C0-4)-N(H)C(0)-(R8) , (alquilo C0-4 ) -N (H) C (O) N ( R7R8 ) , (alquilo C0-4 ) -N (H) C ( 0) 0 (R7R8 ) , (alquilo C0-4)-OR6, (alquilo C0- ) -imidazolilo, (alquilo C0- ) -pirrolilo, (alquilo C0-4 ) -oxadiazolilo, o bien (alquilo Co-4 ) -triazolilo, o bien -dos de ??, X2, X3 y X, pueden estar unidos para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, Xi y X2, X2 y X3, X3 y Xtr XL y Xj, X2 y X4 o bien Xi y X4 pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede ser aromático, formando de esta manera un sistema biciclico con el anillo de isoindolilo) ; y R7 y Ra son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-6» (alquilo Ci-6) - (cicloalquilo C3-e) , (alquilo C1-5) -N (R'R3) , (alquilo Ci-eJ-OR*, fenilo, bencilo o arilo; o bien una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o bien profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuestos específicos incluyen, sin limitarse a estos e emplos : ácido 3- ( 4-acetilamino-l , 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico; 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il -3 ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -N, -dimetil-propionamida; 3- ( 4-aceti lamino-1, 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3 ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -propionamida ; ácido 3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil ) -3 ( 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propiónico; 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -3- (1,3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -N-hidroxi-propionamida; éster metílico de ácido 3- (3-ciclopropilmetoxi-4 difluorometoxi-fenil) -3- ( 7 -nitro-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2--i.1 ) -propiónico; ácido 3- ( 3-ciclopropilmetoxi- -di fluorometoxi-fenil ) -3 ( 7-nitro-1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propiónico; 3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4 -difluorometoxi-fenil-3- (7-nitro-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -N, N-dimetil-propionamida ; 3- (7-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -N, N-dimetil-propionamida; éster metílico de ácido 3- (4-difluorometoxi-3-etoxi fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico ; éster metílico de ácido 3- (7-amino-l-oxo-l, 3-dihidro i soindol-2-il ) -3- ( 4 -difluorometoxi-3-eto i-fenil ) -propiónico éster metílico de ácido 3- [ 7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ] -3- (4-difluo ometoxi-3-etoxi-fenil ) -propiónico; éster metílico de ácido 3- ( 7-acetilamino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- ( -difluorome oxi-3-etoxi-fenil ) -propiónico ; ácido 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico; ácido 3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ] -3- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propiónico; {2- [2-carbamoil-l- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil') -etil ] -3-OXO-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4 -il } -amida de ácido ciclopropancarboxílico; {2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } de ácido ciclopropancarboxílico; { 2- [ 1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-hidroxicarbamoil-etil ] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4 -il } -amida de ácido ciclopropancarboxílico; 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-i 1 ) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propíonamida, f- 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2 -i1 ) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -N, N-dimetil-propionamida ; 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N, N-hidroxi-propionamida ; ácido 3- ( 4-acetilamino-l , 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propiónico; 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3-( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propionamida; 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3-( 4-difluorometoxi"-3-etoxi-fenil ) -N, N-dimetil-propionamida; 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-di idro-isoindol-2-il ) -3-( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -N-hidroxi-propionamida; { 2- [1- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4 -il } -amida de ácido ciclopropancarboxilico; N-{2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il }-acetamida; y {2- [2-carbamoil-l- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -etil ] -7-cloro-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-i soindol- -il } -amida de ácido ciclopropancarboxilico. Otros fármacos inhibidores selectivos de citocinas incluyen compuestos de isoindolilo 7-amido sustituidos encontrados eh la solicitud provisional norteamericana No. 60/454,155 de G.
Muller y colaboradores, presentada el dia 12 de marzo de 2003, que se incorpora aquí en su totalidad por referencia.
Compuestos representativos de isoindolilo 7-amido sustituido incluyen compuestos de la fórmula: en donde: Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)- o bien S02; X es H; Z es (alquilo C0- ) -C (0) R alquilo C1-4, (alquilo C0-4 ) -OH, (alquilo C1-4 ) -0 ( alquilo C1-4) , (alquilo C1-4 ) -S02 (alquilo C1-4), (alquilo C0-4 ) -SO (alquilo C1-4) , (alquilo C0-4)-NH2, (alquilo Co-4 ) -N (alquilo Ci-8)2, (alquilo C0-4) -N (H) (OH) , CH2NSO2 (alquilo C1-4) ; Ri y R?, independientemente entre ellos, son alquilo Ci-8, cicloalquilo, o bien (alquilo C1-4 ) cicloalquilo ; R3 es NR R5, OH o bien 0- (alquilo Ci-8); R4 es H; R5 es -OH, o bien -0C(0)R6; R° es alquilo C1-3, amino- (alquilo Ci-g), (alquilo Ci-g)-( cicloalquilo C3-6) , cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o bien la fórmula : - - en donde: Y es -C(0)-, -CH2, -CH2C(0)-, o bien S02; X es halógeno, -CN, -NR7Re, -N02, o bien -CF3, W es Z es (alquilo Cn-í ) -S02 ( alquilo C1-4) , -(alquilo CC-J ) -CN -(alquilo CO-J) -C (0) RJ, -alquilo C1-4, (alquilo Cc-.i)0H (alquilo C0- ) 0 ( alquilo C.-a ) , (alquilo C0-4 ) SO (alquilo C1-4) (alquilo C0-4 ) NH: , (alquilo C0- ) N (alquilo C-¡-÷);, (alquilo 4 ) N (H) (OH)-,- o bien (alquilo C0-4 ) NS02 (alquilo C:-4) ; W es -cicloalquilo C3-6, -(alquilo Ci-s) - (cicloalquilo C3-?) , -(alquilo Co-s) _ (cicloalquilo C3-0) -NR-¡RS, (alquilo C;-e)-NR7R3, (alquilo C0-4 ) -CHR9- (alquilo C0-4 ) -NR7R3 ; R, y R son, independientemente, alquilo C1-3, cicloalquilo, o bien (alquilo C1-4 ) cicloalquilo ; R3 es alquilo Ci-S, NR'R5, OH, 0- (alquilo C1-3) ; R4 y R5 son, independientemente entre ellos, H, alquilo Ci-8, (alquilo C0-3) - (cicloalquilo C3-s) , OH, o bien -0C(0)R¾; Rb es alquilo Ci-8, (alquilo C0-3) - (cicloalquilo C3-5) , amino- (alquilo C1-3) , fenilo, benciio o arilo; R7 y R3 son cada uno, independientemente, H, alquilo Ci-s, •(-ci utlo Co-s) - (cicloalquilo C3-6) , fenilo, benciio, arilo, o bien pueden tomarse conjuntamente con el átomo que los conecta para formar un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros; R? es alquilo C1-4, (alquilo C0-4 ) arilo, (alquilo C -4)- (cicloalquilo C3-6) , (alquilo Co-4 ) -heterociclo ; o bien una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros fármacos individuales selectivos de citocinas incluyen compuestos de ácido N-alquil-hidroxámico-isoindol ilo encontrados en la solicitud provisional norteamericana No. 60/454,149 de G. Muller y colaboradores, presentado el dia 12 de marzo de 2003, que se incorpora aquí en su totalidad por referencia. Compuestos representativos de ácido N-alquil-hidroxámico-isoindolilo incluyen, compuestos de la fórmula: en donde: Y es -C(0) -, -CH2, -CH2C (0) - o bien S02; Ri y R2 son, independientemente, alquilo C1-3, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo, o bien (alquilo C-L-= ) cicloalqui lo Zi es H, alquilo Ci-¾, -NH2-NR3R4 o bien 0R;; Z es H o bien C (0) R5; i, X2, X2 y X son cada uno, independientemente, H, halógeno, N02, 0R3, CF3, alquilo C ·,-.= , (alquilo C- ) - (cicloalquilo C3-S) , (alquilo C0-4 ) -N- (R¿R9) , (alquilo C -4)-NHC(0) - (Ri) , (alquilo C3-4) -NHC (0) CH (R5) (R9> , (alquilo C,;-i) -MKC (0) N (R9R9) , (alquilo C3-4 ) -NHC (0) 0 (Rg ) , (alquilo Co-4 ) -0-R.-?, (alquilo C3-4 ) -imidazolilo, (alquilo Co-4 ) -pir rolilo , (alquilo C - ) -oxadiazolilo, (alquilo C -4 ) -triazolilo o (alquilo C0-4)-hecerociclo; R2, R y R¾ son cada uno, independir gemente H, alquilo C:-i, 0-alquilo C-;-Í, fenilo, bencilo o arilo; R* y R? son, independientemente, H, alquilo Ci--5, cicloalquilo C2-í, (alquilo C-.-^) - (cicloalquilo Cj-¾) , (alquilo Co-e) ~N (R4R5) , (alquilo d-5) -OR5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, morfolino, o heterocicloalquilo C3-7; o bien una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Fármacos inhibidores de citocinas específicos selectivos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: 2- [ 1- ( 3-etoxi-4 -metoxifenil ) -2-metil-sulfoniletil ] isoindolin-l-ona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (N,N-dimetil-aminosulfonil ) etil] isoindolin-l-ona; 2- [ 1- ( 3-etoxi-4 -me oxifenil ) -2-metilsulfoniletil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metil-sulfoniletil ] -5-nitro-isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metil-sulfoniletil ] -4-nitroisoindolin-1, 3-diona; 2- [ 1- (3-etoxi- -metoxifenil ) -2-metilsulfoniletil ] -4-aminoisoindolin-1, 3-diona; ' 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -5-metilisoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4 -metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -5-acetamidoisoindolin-1 , 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-dimetilaminoisoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4 -metoxifenil) -2-meti lsulfoniletil] -5-dimetilaminoisoindolin-l , 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4 -metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] benzo [e] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- ( 3-etoxi-4 -metoxifeni1 ) 2-metilsulfoniletil ] -4-metoxiisoindolin-1, 3-diona; 1- ( 3-ciclopentiloxi- -metoxifenil ) -2-metilsulfoniletil-amina; 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -2-metilsulfoniletil ] isoindolin-1, 3-diona; y 2- [1- (3-ciclopentiloxi- -metoxifeni1) -2-metilsulfoniletil ] -4-dimetilaminoisoindolin-l, 3-diona . Fármacos inhibidores de citocinas selectivos adicionales incluyen los compuestos enantioméricamente puros divulgados en las solicitudes de patente provisionales norteamericanas Nos. 60/366,515 y 60/366,516 de G. Muller y colaboradores, ambas fueron presentadas el día 20 de marzo de 2002; solicitudes de patente' provisionales norteamericanas Nos. 60/438 y 450 y 60/438,448 de G. Muller y colaboradores, ambas fueron presentadas el día 7 de enero de 2003; y solicitud de patente provisional norteame icana No. 60/452,460 de G. Muller y colaboradores, presentada el día 5 de marzo de 2003, todas las cuales se incorporan aquí por referencia. Compuestos específicos incluyen un enantiómero de 2-[l-(3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolin-1 , 3-diona y un enantiómero de 3 - ( 3 , — dimetoxi-fenil) -3-(l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida . Fármacos inhibidores de citocinas selectivos específicos utilizados dentro del marco de la presente invención son 3-(3, 4 -dimetoxi-fenil) -3- { 1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida y { 2- [ 1- ( 2-etoxi-4-metoxi-fenil ) -2-metansulfonil-etil J -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida de ácido ciclopropancarboxí lico que están disponibles en Celgene Corp., Warren, NJ. 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida tiene la siguiente estructura química: La { 2- [ 1- (3-etoxi-4-meto i-fenil ) -2-metansulfonil-etil ] -3-oxo-2, 3-díhidro-lH-isoindol-4-il } -amida de ácido ciclopropancarboxí lico tiene la siguiente estructura química: Compuestos de la presente invención pueden comprarse en el comercio o bien prepararse según los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patentes divulgadas aquí. Además, compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse utilizando agentes de resolución conocidos o columnas quirales asi como otras técnicas estándares de química orgánicas sintéticas. Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "sal farmacéuticamente aceptable" ' abarca sales de adición de ácido y bases no tóxicas de los compuestos a los cuales se refiere el término. Sales de adición de ácido no tóxicas aceptables incluyen las sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfúrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, ácido embólico, ácido enántico, y similares. Compuestos que son ácidos por naturaleza pueden formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de tales compuestos ácidos son las bases que forman sales de adición de base no tóxica, por ejemplo, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinos térreos y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Bases orgánicas adecuadas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, N, N-dibenziletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina y procaina. Como se emplea aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otra forma bajo condiciones biológicas {in vivo o in vitro) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, derivados de fármacos inhibidores selectivos de , citocinas de la invención que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidroli zables , ásteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de pro-fármacos incluyen derivados de fármacos inhibidores selectivos de citocinas de la invención que comprenden porciones -NO, -NO2, -0N0 o bien ¦ ONO? . Profármacos pueden prepararse típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como los descritos en Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E.
Wolff ed. quinta edición, 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elsevier, Nueva York, 1985). Como se emplea aqui y a menos que se indique lo contrario, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable", se refieren a una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido, .o fosfato, respectivamente, de un compuesto que o bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto ' pero puede proporcionar a este compuesto propiedades provechosas i vivo, por ejemplo, absorción, duración de la acción, o inicio de acción; o bien 2) es biológicamente inactivo pero convertido in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (por ejemplo, ésteres de acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, y pivaloiloxietilo ) , ésteres de lactonilo (por ejemplo, ésteres de ftalidilo y tioftalidilo) , ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (por ejemplo, ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, e isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina, y ésteres de acilamino alquilo (por ejemplo, ésteres de acetamidometilo) . Ejemplos de amidas biohidrolizables, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, alquil amidas inferiores, amidas de a-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterociclicas y heteroaromáticas , y poliéter aminas. Varios fármacos inhibidores selectivos de citocinas de la presente invención contienen uno o varios centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros . Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, asi como el uso de mezclas de estas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o diferentes de los enantiómeros de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas particular de la presente invención pueden emplearse en métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden ser sintetizados asimétricamente o resueltos empleando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, por ejemplo, Jacques, J y colaboradores, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); ilen, S.H. y colaboradores, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Co pounds (McGraw-Hill , Nueva York, 1962), y Wilen, S.H. Tablas of Resolving Agents and Optica1 Resolutions, página 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente puro" se refiere a una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto, sustancialmente libre de otros estereoisómeros de este compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más que aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, con mayor preferencia más que aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 10% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, con preferencia aún mayor más que aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 5% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, y con mayor preferencia más que aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente el 3% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto.
Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente enriquecido", se refiere a una composición que comprende más que aproximadamente el 60% en peso de un estereoisómero del compuesto, preferentemente más que aproximadamente el 70% en peso, con mayor preferencia más que aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "enantiornéricamente pura" se refiere a una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De manera similar, el término "estereoméricamente enriquecida" se refiere a una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral. Se observará que si existe una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dado a esta estructura, la estructura ilustrada tendrá mayor peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada per ejemplo con líneas en negritas o de rayas, la estructura o porción de la estructura se interpretará como abarcando todos los estereoi someros de la misma. 4.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Fármacos inhibidores selectivos de citocinas pueden combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") en métodos y composiciones de la invención. Se cree que ciertas combinaciones funcionan de manera sinérgica en el tratamiento de tipos particulares de cáncer y ciertas enfermedades y condiciones asociadas con una angiogénesis indeseada o caracterizadas por una angiogénesis indeseada. Fármacos inhibidores selectivos de citocinas pueden también funcionar para mitigar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y ciertos segundos agentes activos pueden ser utilizados para mitigar los efectos adversos asociados con fármacos inhibidores selectivos de citocinas. Uno o varios segundos ingredientes activos o agentes pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención juntos con un fármaco inhibidor selectivo de citocinas. Segundos agentes activos pueden ser grandes moléculas (por ejemplo, proteínas) o pequeñas moléculas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas u orgánicas ) . Ejemplos de agentes activos de grandes moléculas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, factores de crecimiento hematopoyético, citocinas, así como anticuerpos monoclonales y policlonales . Agentes activos de moléculas grandes típicos son moléculas biológicas tales como ' e.s- que ocurren naturalmente o bien proteínas fabricadas artificialmente. Las proteínas que son especialmente útiles dentro del marco de esta invención incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otras estimulan la división . y diferenciación de progenitores eritroides asignados en células in vivo o in vitro. Proteínas particulares incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: interleucinas, por ejemplo, IL-2 (incluyendo IL-II recombinantes ("rIL2") e IL-2 de viruela del canario), IL-10, IL-12, y IL-18; interferones , por ejemplo, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa n-3, interferón beta-I a, y. interferón gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; y EPO. Proteínas particulares que pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: filgrastima, que se vende en los Estados Unidos de América bajo el nombre comercial Neupogen® (A gen, Thousand Oaks, CA) ; sargramostim, que se vende en los Estados Unidos de América bajo el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, A) ; y EPO recombinante, que se vende en los Estados Unidos de América, bajo el nombre comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) . Formas recombinantes y mutadas de de GM-CSF pueden prepararse de conformidad con lo descrito en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; todas las cuales se incorporan aquí por referencia. Formas recombinantes y mutadas de G-CSF pueden prepararse de conformidad con lo descrito en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755; todas las cuales se incorporan aquí por referencia. La invención abarca el uso de proteínas nativas, que ocurren naturalmente, y recombinantes . La invención abarca además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas), de proteínas que ocurren naturalmente que muestran, in vivo, por lo menos una cierta actividad farmacológica de la proteína en la cual se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, proteínas que tienen uno o varios residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de las proteínas que ocurren naturalmente. Dentro del término "mutantes" se entienden también proteínas que no tienen porciones carbohidrato normalmente presentes en sus formas naturales (por ejemplo, formas no glicosiladas ) . Ejemplos de derivados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, derivados pegilados y proteínas de fusión, por ejemplo, proteínas formadas por la fusión de IgGl o IgG3 sobre la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L. J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001). Anticuerpos que pueden emplearse en combinación con compuestos de la invención incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales . Ejemplos de anticuerpos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, (Herceptin®) , rituximab (Rituxan®) , bevacizumab (Avastin™) , pertuzumab (Omnitarg™) , tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®), y G250. Compuestos de la invención pueden también combinarse con anticuerpos anti-TNF-a o bien utilizarse en combinación con anticuerpos anti-TNF-cc. Agentes activos de grandes moléculas pueden administrarse en forma de vacunas anti-cáncer. Por ejemplo, vacunas que secretan o causan la secreción de citocinas, tales como IL-2, G-CSF, y GM-CSF pueden utilizarse en los métodos, composiciones farmacéuticas, kits de la invención. Véase, por ejemplo, Emens, L.A. y colaboradores, Curr. Opinión Mol. Ther. 3 (1) :77-84 (2001) . En una modalidad de la invención, el agente activo de molécula grande reduce, elimina, o previene un efecto adverso asociado con la administración de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas. Según el fármaco inhibidor selectivo de citocinas particular y según la enfermedad o el trastorno que se está tratando, efectos adversos pueden incluir, sin limitarse a estos ejemplos, somnolencia, mareo, e hipotensión ortostática, neutropenia, infecciones que resultan de neutropenia, carga viral de VIH incrementada, bradicardia, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, y ataques (por ejemplo, convulsiones de grand mal). El efecto adverso específico es la neutropenia. Segundos agentes activos que son pequeñas moléculas pueden también utilizarse para mitigar los efectos adversos asociados con la administración de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas. Sin embargo, como algunas moléculas grandes, se cree que muchos pueden proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con un fármaco inhibidor selectivo de citocinas (es decir, cuando se administran antes, después o simultáneamente). Ejemplos de segundos agentes activos de pequeñas moléculas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes anti-cáncer, antibióticos, agentes inmunosupresores , y esteroides. Ejemplos de agentes anti-cáncer incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina, aldes leucina , altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona ; amsacrina; anastrazol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida ; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódica; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosf mida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina ; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona, docetaxel; doxorubicina ; hidrocloruro de doxorubicina ; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina ; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódica; etanidazol; etopósido; fosfato etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrczol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluoroacilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; hidrocloruro de irinotecano; acetato de lanreotido; letrozol; acetato de leuprolido; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona ; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina ; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfaiano; menogaril; marcaptopurina ; metotrexato; metotrexato sódica; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruj. ^de mitoxantrona; ácido micofenólico ; nocodazol; noglamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina ; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano ; piposulfano; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimero sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio ; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenuro; talisomicina; tecogalano sódico; taxotero; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamipirina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e hidrocloruro de zorubicina . Otros fármacos anti-cáncer incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo ; abiraterona; aclarubicina ; acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina ; antagonistas de ALL-TK; altretamina ; ambamustina; amidox; amifostina, ácido aminolevullnico; amrubicina; amsacrina; anagrélido anastrozol; andrografolido; inhibidores de la angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-dorsalización; antiandrógeno; carcinoma prostético; anti-estrógeno; anti-neoplastona; oligonucleótidos de antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de gen de apóptosis; reguladores de apóptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida ; bisantreno; bisaciridinilspermina; bisnafido; bistrateno A; bicelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina ; capecitabina ; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix, chlorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; collismicina A; collismicina B; combretastatina A4 ; análogo de combrestastatina ; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinona ; cicloplatam; cipemicina ; ocfosfato de citarabina; factor citolitico; citostatina ; dacliximab; decitabina; dehidrodidemina B; deslorelina; dexametasona; dexifosf mida; dexrazoxana; dexverapamilo; diacicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina ; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol , 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; " epristérido; análogo de etramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima ; finastérido; flavopiridol; flecelastina ; fluasterona; fluodarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina ; texafirina gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitaabina; inhibidores de glutationa; hepsulfamo; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imtinib (por ejemplo, Gleevec©) , imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; inhibidores de receptor de factor de crecimiento de tipo insulina 1; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ; iobenguano; yododoxorubicina ; ipomeanol, 4-; iroplacto; irsogladina; isobengazol; isohomo alicondrina B; itasetron; j asplaquinólido ; kahalalido F; triacetato de lamellarin-N; lanreótido; leinamicina; lenograstima; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; leucocito alfa interferón; leuprólido+estrógeno+progesterona ; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipofilico; compuestos de platino lipofilico; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; liir otecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de raetaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de IF; mifepriostona; miltefosina; mirimostima; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitonafido; factor de crecimiento de fibroblasto mitotoxina-saporina; mitoxantrona ; mofaroteno; molgramostima; Erbitux; gonadrotropina coriónica humana; monofosforilo lipido A+pared de célula miobacateria sk; mopidamol; agente anti-canceroso de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared de células micobacterianas ; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas ; nafaarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina ; napavina; nafterpina; nartograstima ; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®) ; Os-bencilguanina; octreótido; oquicenona; oligonucleótidos ; onapristona ; ondansetrona; ondansetrona ; oracina inductor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitolri zoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; paceliptina; pegaspargasa-; peldesina; sulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilico; fenacinomicina; acetato de 'fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanila; hidrocloruro de pilocarpina; prarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminógeno ; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimero sódico; porfiromicina ; prednisona; propil bis-acaridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C; microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas, ^drazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada-polioxietileno ; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farsenilo proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetiiada; etidronato de Renio Re 186; rizoxina; ribocimas; RII retinamida; rohituquina; romurt do; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; miméticos de Sdi 1; semustsina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oiigonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción de señales; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato sódico; acetato de fenilo sódico; solverol; proteina de enlace con somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina ; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina ; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; suainsonina; talimustina ; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilio ; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopyetina ; mimético de trombopoyetina; timalfasina ; agonista de receptor timopoyetina; timo.trinano; hormona de estimulación de tiroide; etiopurpurina de etilo estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato, triptorelina; tropisetron; turostérido; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas de receptor de uroquinasa; vapreótido; variolina B; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vínorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; ceniplatina; cilascorb; y cinostatina estimalámero . Segundos agentes activos específicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, oblimersen (Genasense®) , remicade, docetaxel, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron©) ; esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolóinido; etopósido; ciclofosfamida; temodar; cárboplatina; procarbacina, gliadel, tamoxifeno, topótecano, metotrexato, Aris®, taxol, taxotero, fluorouracilo, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, cárboplatina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbacina, vínorelbina, ácido soledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil©) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato de estramustina sódico (Emcyt®) , sulindac, y etopósido. 4.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTOS Y PREVENCIÓN Métodos de esta invención abarcan métodos para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de varios tipos de cánceres y enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada. Como se emplea aquí, a menos que se indique lo contrario, el término "tratamiento" se refiere a la administración de un compuesto de la invención u otro agente activo adicional después del inicio de los síntomas de la enfermedad o trastorno en particular. Como se utiliza aquí, a menos que se indique específicamente lo contrario, el término "prevenir" se refiere a la administración antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de cáncer, y otras enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada. El término "prevención" incluye la inhibición de un síntoma de una enfermedad o trastorno particular. Pacientes con una historia familiar de cánceres y enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada, o caracterizados por una angiogénesis indeseada son candidatos preferidos para los regímenes de prevención. Como se emplea aquí, a menos que se indique lo contrario, el término "manejar" incluye la prevención de la recurrencia de la enfermedad o trastorno particular en un paciente que ha padecido de dicha enfermedad o trastorno y/o alargar el tiempo durante el cual un paciente que ha padecido de la enfermedad o trastorno permanece en remisión. Como se emplea aquí, el término "cáncer" incluye, sin limitarse a estos ejemplos, tumores sólidos y tumores brotados en sangre. El término "cáncer" se refiere a una enfermedad de tejidos cutáneos, órganos, sangre, y vasos, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, cánceres de la vejiga, de hueso o de sangre, cerebro, mama, cuello del útero, pecho, colon, endometrio, esófago, ojo, cabeza, riñon, hígado, nodos linfáticos, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, estómago, testículos, garganta y útero. Cánceres específicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, malignidades avanzadas, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebrales múltiples, glioblastoma multiformas, glioblastoma, glioma del t^iio cerebral, tumor cerebral maligno de pronóstico pobre, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colo-rectal Dukes C & D, carcinoma colo-rectal no reseccionable, carcinoma hepatocelular metastésico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda de carotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, linfoma de células B cutáneas, linfoma de células B grandes difusas, linfoma folicular de grado bajo, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusión pleural maligno, carcinoma . peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido blando, escleroderma, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata refractario a hormonas, sarcoma de tejido blando de alto riesgo resecado, carcinoma hepatocelular no resecable, macroglobulinemia de Waldernstrom, mieloma quiescente, mieloma indolente, cáncer de tubos de falopio, cáncer de próstata independiente de andrógeno, cáncer de próstata no metastásico en etapa IV andrógeno dependiente, cáncer de próstata insensible a las hormonas, cáncer de próstata insensible quimioterapia, carcinoma de tiroide papilar, carcinoma de tiroide folicular, carcinoma de tiroide medular, y leiomioma. En una modalidad especifica, el cáncer es metastásico. En otra modalidad, el cáncer es refractario o resistente a la quimioterapia o a la radiación; en particular, refractario a la talidomida. Como se emplean aquí para referirse a enfermedades y condiciones otras que cáncer, los términos "enfermedades o trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada", "enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada", y "enfermedades o trastornos caracterizados por una angiogénesis indeseada" se refieren a enfermedades, trastornos y condiciones que son caur ?ios, mediadas o relacionadas con una angiogénesis indeseada o descontrolada, que incluye, sin limitarse a estos ejemplos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, y enfermedades neovasculares retínales . Ejemplos de tales enfermedades o trastornos asociados con una angiogénesis indeseada incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, retinopatía diabética, retinopatía de pre-madurez, el rechazo de injerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, vitreorretinopatía proliferativa, tracoma, miopía, hoyos ópticos, queratoconj untivitis epidémica, queratitis atópica, queratitis límbica superior, queratitis sicca pterigio, sjogrens, acné rosácea, filectenulosis, sífilis, degeneración de lípido, úlcera bacteriana, úlcera fungal, infección por Herpes simplex, infección por Herpes zoster, infección por protozoarios , sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneración marginal de Terrien, queratólisis marginal, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliartritis, trauma, sarcoidosis de Wegeners, Escleritis, enfermedad de Steven's Johnson, queratotomía radial perifigoide, anemia de células falciforme, sarcoide, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad destructiva de la carótida, uveítis crónica, vitritis crónica, enfermedad de Lyme, enfermedad de Eales, enfermedad Bechets, retinitis, coroiditis, histoplasmosis ocular presunta, enfermedad de bets, enfermedad de Stargarts, pars planitis, desprendimiento crónica de retina, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, rubeosis, sarcodisis, esclerosis, soriatis, psoriasis, colangitis esclerosante primaria, proctitis, cirrosis biliar primaria, fibrosis pulmonar idiopática, y hepatitis alcohólica. En modalidades específicas de la invención, enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada no incluyen una insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco, infarto al miocardio, VIH, hepatitis, síndrome de depresión respiratoria de los adultos, enfermedad de resorción ósea, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades inflamatorias crónicas, dermatitis, fibrosis cística, choqué séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión de reperfusión post isquémica, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, espondilitis reumatoide, osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, eritema nodoso en lepra, daño por radiación, asma, lesión alveolar hiperóxica, malaria, infección micobacteriana, así como infecciones oportunistas como resultado de VIH.
La invención abarca métodos para tratar pacientes que han sido previamente tratados por el cáncer o enfermedades trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada, pero que no responden a las terapias estándares, asi como en el caso de los pacientes que no han sido tratados previamente. La invención abarca también métodos para tratar pacientes independientemente de la edad del paciente, aún cuando ciertas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. La invención abarca además métodos para tratar pacientes que han sido sometidos a intervención quirúrgica en un intento para tratar la enfermedad o condición en cuestión, asi como los pacientes que no han sido sometidos a ninguna intervención quirúrgica para tratar la enfermedad o condición en cuestión. Puesto que pacientes con cáncer y enfermedades y trastornos caracterizados por una angiogénesis indeseada tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variados, el tratamiento proporcionado a un paciente puede variar, según su pronóstico. El medico con experiencia podrá determinar fácilmente sin experimentos exagerados, los pacientes secundarios específicos, tipos de intervenciones quirúrgicas y tipos de terapia estándar no basada en fármaco que puedan utilizarse efectivamente para tratar un paciente individual con cáncer y otras enfermedades o trastornos.
Los métodos contemplados dentro del marco de esta invención incluyen la administración de uno o varios fármacos inhibidores selectivos de citocinas de la invención, o bien una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que padece o que padecerá probablemente, de cáncer o una enfermedad o trastorno mediado por una angiogénesis indeseada. En una modalidad de la invención, el rango recomendado de dosis diaria de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas para las condiciones descritas aquí se encuentra dentro del ten o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg por día, administrada en forma de una sola dosis una vez al día, 0 bien preferentemente en dosis divididas a lo largo del día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis divididas en forma igual. Específicamente, un rango de dosis diaria debe encontrarse entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5,000 mg por día, más específicamente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2,500 mg por día, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800 mg por día, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1,200 mg por día, o bien entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 2,500 mg por día. En el manejo del paciente, la terapia debe ser iniciada en una dosis más baja, tal vez aproximadamente ' 1 mg a aproximadamente 2,500 mg, y debe ser incrementada en caso necesario hasta aproximadamente 2,000 mg a aproximadamente 5,000 mg por día ya sea como una sola dosis o bien como dosis divididas, según la respuesta global del paciente. En una modalidad particular, se puede administrar preferentemente 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad de aproximadamente 400, 800, 1, 200, 2, 500, 5,000 ó 10,000 mg al" día como dos dosis divididas. En una modalidad especifica, se puede administrar 3- (3, -dimetoxi-fenil ) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida en una cantidad de aproximadamente 400, 800 ó 1,200 mg por día a pacientes con mieloma múltiple relapsado. En una modalidad particular, se puede administrar 3- (3, -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida inicialmente en una cantidad de 100 mg/día y la dosis puede ser escalada cada semana a 200, 400, 800, 1,200 y 2,500 mg/día. En una modalidad específica, el compuesto puede ser administrado en una cantidad de hasta aproximadamente 5,000 mg/día a pacientes con tumor sólido. En una modalidad particular, el compuesto puede ser administrado en una cantidad de hasta aproximadamente 10,000 mg/día a pacientes con glioma. En una modalidad específica, se puede administrar 3- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida a pacientes con enfermedad de Crohn inicialmente en una cantidad de 400 mg y se puede escalar a 800 mg y 1,200 mg al día. 4.3.1 TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO Métodos específicos de la invención comprenden la administración de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o varios de segundos agentes activos y/o en combinación con terapia de radiación, transfusiones sanguíneas, o intervención quirúrgica. Ejemplos de fármacos inhibidores selectivos de citocinas de la invención se comentan a continuación (véase, por ejemplo, sección 4.1). Ejemplos de segundos agentes activos se divulgan también aquí (véase, por ejemplo, sección 4.2). La administración de los fármacos inhibidores selectivos de citocinas y de los segundos agentes activos a un paciente puede efectuarse simultánea o secuencialmente por las mismas vías de administración o bien por vías de administración diferentes. El carácter adecuado de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, si se puede administrar oralmente sin descomposición antes de penetrar en el torrente sanguíneo) y de la enfermedad a tratar. Una vía de administración preferida para un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención es la vía oral. Vías de administración preferidas para los segundos agentes activos o ingredientes de la invención son conocidas por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la materia. Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference, 1755-1760 (56 edición, 2002) . En una modalidad de la invención, el segundo activo es administrado de manera intravenosa o subcutánea y una o dos veces al día en una cantidad comprendida dentro de un rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, del tipo de enfermedad que se está tratando o manejando, de la severidad y etapa de la enfermedad y de la(s) cantidad(es) de fármacos inhibidores selectivos de citocinas de la invención y de cualquier agente activo adicional opcional administrado concurrentemente al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es oblimersen (Genasense®) , GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotera, irinotecano, dacarbazina, ácido transretinoico, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorubicina, inhibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbina, o una combinación de los mismos .
En una modalidad particular, se administra GM-CSF, G-CSF, ó EPO subcutáneamente durante aproximadamente cinco días en un ciclo de cuatro o seis semanas en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/mVdia, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 mg/m dia, con mayor preferencia en una cantidad comprendida dentro de un rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg/m dia, y con mayor preferencia en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/mVdia. En una modalidad especifica, se puede administrar GM-CSF en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 500 mcg/m¿ en forma intravenosa dentro de 2 horas, o bien de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 mcg/nr/día subcutáneamente. En una modalidad especifica, se puede administrar G-CSF subcutáneamente en una cantidad de aproximadamente 1 mcg/kg/dia inicialmente y se puede ajustar según la elevación de los conteos de granulocitos totales. La dosis de mantenimiento .de G-CSF puede ser administrada en una cantidad de aproximadamente 300 (en pacientes más pequeños) o 480 mcg, en forma subcutánea. En una cierta modalidad, se puede administrar EPO subcutáneamente en una cantidad de 10,000 unidades 3 veces por semana. En una modalidad, se administra 3- ( 3 , -dimetoxi-fenil ) -3- ( 1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida en una cantidad de aproximadamente 25 mg/dia y dacarbazina en una cantidad de aproximadamente 800 a 1,200 mg/irr/día a pacientes con melanoma maligno metastásico. En una modalidad especifica, se administra 3- (3, -dimetoxi-fenil ) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/dia a pacientes con melanoma maligno metastásico cuya enfermedad ha progresado con tratamiento con dacarbazina, IL-2 o IFN. En un modalidad especifica, se administra 3- ( 3 , 4 -dimetoxi-fenil ) -3- ( 1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida a pacientes con mieloma múltiple relapsado o refractario en una cantidad de aproximadamente 400 mg/dia dos veces al día o bien de aproximadamente 800 mg/dia cuatro veces al dia en una combinación con dexametasona . En otra modalidad, se administra un fármaco inhibidor selectivo de citocinas con melfalano y dexametasona a pacientes con amiloidosis. En una modalidad especifica, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención y esferoides pueden administrarse a pacientes con amiloidosis . En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra con gemcitabina y cisplatino a pacientes con cáncer de vejiga de células transicionales 1ocalmente avanzado o metastásico. En otra modalidad, se administra un fármaco inhibidor selectivo de citocinas en combinación con un segundo ingrediente activo de la siguiente manera: temozolomida a pacientes pediátricos con tumores cerebrales progresivos o con recibido o bien neuroblastoma recurrente; celecoxib, etopósido y ciclofosfamida en el caso de cáncer del sistema nervioso central progresivo o relapsado; temodar a pacientes con meningioma recurrente o progresivo, meningioma maligno, hemangiopericitoma, metástasis cerebrales múltiples, tumores cerebrales relapsados, o bien glioblastoma multiforme diagnosticado recientemente; irinotecano a pacientes con glioblastoma recurrente; carboplatina a pacientes pediátricos con glioma de tallo cerebral; procarbazina a pacientes pediátricos con gliomas malignos progresivos, ciclofos famida a pacientes con tumores cerebrales malignos de pronóstico pobre, glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado o recurrente; Gliadel® en el caso de gliomas malignos recurrentes de alto grado; temozolomida y tamoxifeno para astrocito anaplásico; o bien topotecano para gliomas, glioblastoma, astrocitoma anaplásico o bien oligodendroglioma anaplásico. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra con metotrexato y ciclofos famida a paciente con cáncer de mama metastásico. En otra modalidad, el fármaco inhibí <--r selectivo de citocinas se administra con temozolomida a pacientes con tumores neuroendocrinos . En otra modalidad, el fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra con gemcitabina a pacientes con cáncer de cabeza o cuello recurrente o metastásico. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra con gemcitabina a pacientes con cáncer pancreático . En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra a pacientes con cáncer de colon en combinación con Arisa®, taxol y/o taxotero. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra con capecitabina a pacientes con cáncer colorectal refractario o pacientes que no responden, a terapia de primera linea o bien que tienen un desempeño pobre en adenocarcinoma de colon o rectal. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con fluorouracilo , leucovorina, e irinotecano a pacientes con cáncer colorectal de Dukes C & D o bien a pacientes que han sido previamente tratados para cáncer colorectal metastásico. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra a pacientes con cáncer colorectal refractario en combinación con capeci tabinag, xeloda, y/o CPT-11. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención se administra con capecitabina e irinotecano a pacientes con cáncer colorectal refractario o a pacientes con carcinoma coLorectal metastásico o no resecable. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra solo o en combinación con interferón alfa o capecitabina a pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico o no resecable; o bien con cisplatina y tiotepa a pacientes con cáncer hepático primario o metastásico. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con interferón alfa pegilado a pacientes con sarcoma de Kaposi. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con fludarabina, carboplatina, y/o topotecano a pacientes con leucemia mielógena aguda refractaria, relapsada o de alto riesgo. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con daunorubicina liposomal, topotecano y/o citarabina a pacientes con leucemia mieloblástica aguda carotipo desfavorable. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con gemcitabina e irinotecano a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas. En una modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con carboplatina e irinotecano a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas. En una modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra con doxetaxol a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas que han sido previamente tratados con carbo/VP 16 y radioterapia. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con carboplatina y/o taxotero, o en combinación con carboplatina, pacilitaxel y/o radioterapia torácica a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas. En una modalidad especifica, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con taxotero a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa IIIB ó IV. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención se administra en combinación con oblimersen (Genasense®) a pacientes con cáncer pulmonar de células pequeñas. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra solo o en combinación con un segundo ingrediente activo, por ejemplo, vinblastina o fludarabina a pacientes con varios tipos de linfoma, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, linfomas de células B cutáneas, linfoma de células B gran difusas o bien linfomas folicular de bajo grado relapsado o refractario. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en combinación con taxotero, IL-2, IFN, GM-CSF y/o dacarbazina a pacientes con varios tipos o etapas de melanoma. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra solo o en combinación con vinorelbina a paciente con mesotelioma maligno, o bien cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa IIIB con implantes pleurales o síndrome de mesotelioma de efusión pleural maligno. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra a pacientes con varios tipos o etapas de mielomas múltiples en combinación con dexametasona, ácido zoledrónico, palmitro ato , GM-CSF, biaxina, vinblastina, mel falano, busulfano, ciclofosfamida, IFN, palmidronato, prednisona, bifosfonato, celecoxib, trióxido arsénico, PEG INTRON-A, vincristina, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas es administrado a pacientes con mieloma múltiple relapsado o refractario en combinación con doxorubicina (Doxil®), vincristina y/o dexametasona (Decadron®) . En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas es administrado a pacientes con varios tipos o etapas de cáncer de ovario, por ejemplo, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, cáncer de ovario refractario o cáncer de ovario recurrente, en combinación con taxol, carboplatina, doxorubicina, gemcitabina, cisplatina, xeloda, paclitaxel, dexametasona, o una combinación de los mismos . En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas es administrado a pacientes con varios tipos o etapas de cáncer de próstata, en combinación con xeloda, 5 FU/LV, gemcitabina, irinotecano más gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, GM-CSF, celecoxib, taxotero, ganciclovir, paclitaxel, adriamicina, docetaxel, e stramustina, Emcyt, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas es administrado' a pacientes con varios tipos o etapas de cáncer de células renales, en combinación con capecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, Celebrex®, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas es administrado a pacientes con varios tipos o etapas de cáncer de sarcoma de tejido suave, útero, o ginecológico, en combinación con IFN, COX-2, por ejemplo, Celebrex®, y/o sulindac. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra a pacientes con varios tipos o etapas de tumores sólidos en combinación con Celebrex, etopósido, ciclofosf mida, docetaxel, apecitabina, IF? t camoxifen, IL-2, GM-CSF, o una combinación de ellos. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas es administrado a pacientes con escleroderma o bien vasculitis subcutánea en combinación con Celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF, o una combinación de los mismos. Esta invención abarca también un método para incrementar la dosificación de un fármaco anti-cáncer o agente que puede ser administrado de manera segura y efectiva a un paciente, dicho método comprende la administración a un paciente (por ejemplo, un ser humano) de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención, o un derivado, sal, solvato, clatrato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Pacientes que pueden beneficiarse de este método son los pacientes que presentan una propensión a padecer de un efecto adverso asociado con fármacos anti-cáncer para tratar un cáncer especifico para piel, tejido subcutáneo, nodos linfáticos, cerebro, pulmón, hígado, hueso, intestino, colon, corazón, páncreas, adrenal, riñon, próstata, mama, colorectal o combinaciones de los mismos. La administración de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención alivia o reduce los efectos colaterales que son de tal severidad que podrían limitar de otra manera la cantidad de fármaco anti-cáncer. En una modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención puede administrarse oral y diariamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5,000 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 2,500 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 2,500 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1,200 mg, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg antes, durante o después de la ocurrencia del efecto adverso asociado con la administración de un fármaco anti-cáncer a un paciente. En una modalidad particular, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención se administra en combinación con agentes específicos tales como heparina, aspirina, coumadina, o bien G-CSF para evitar los efectos adversos asociados con fármacos anti-cáncer tales como neutropenia o trombocitopenia pero sin limitarse a estos efectos adversos. En una modalidad, el fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención puede ser administrado a pacientes con enfermedades y trastornos relacionados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada en combinación con ingredientes activos adicionales que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, fármacos anticáncer, anti-inflamatorios, antihistaminas, antibióticos, y esteroides . En otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, prevenir, y/o administrar cáncer, que comprende la administración de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con (por ejemplo, antes, durante, o después) de una terapia convencional que incluye, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, inmunoterapia, terapia de biológica, radioterapia, o bien otras terapias no basadas en fármacos actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar el cáncer. El uso combinados de los fármacos inhibidores selectivos de citocinas de la invención y terapia convencional puede proporcionar un régimen de tratamiento único inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin limitarnos a ninguna teoría, creemos que los fármacos inhibidores selectivos de citocinas de la invención pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran concurrentemente con una terapia convencional. De conformidad con lo comentado en otras partes de este documento, la invención abarca un método para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o indeseados asociados con una terapia convencional, ¦ incluyendo, sin limitación, intervención quirúrgica, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Uno o varios fármacos inhibidores selectivos de citocinas de la presente invención y otro ingrediente activo pueden administrarse a un paciente antes, durante o después de ocurrir el efecto adverso asociado con una terapia convencional. En una modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5,000 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 2,500 mg, de aproximadamente 25 a aproximadamente 2,500 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1,200 mg, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg oralmente y diariamente solo o bien en combinación con un segundo agente activo divulgado aquí (véase, por ejemplo, sección 4.2), antes, durante o después del uso de una terapia convencional. En una modalidad especifica de este método, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención y doxetaxol se administran á pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas que fueron previamente tratados con c rbo/VP 16 y radioterapia. 4.3.2 USO CON TERAPIA DE TRASPLANTE Compuestos de la presente invención pueden emplearse para reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) . Por consiguiente, la invención abarca un método para tratar prevenir y/o manejar cáncer, que comprende la administración del fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, en combinación con terapia de trasplante. Como lo saben las personas con conocimientos ordinarios en la materia, el tratamiento del cáncer se basa frecuentemente en las etapas y mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, conforme la transformación leucémica inevitable se desarrolla en ciertas etapas de cáncer, el trasplante de células madres de sangre periférica, preparación de células madres hematopoyéticas o médula ósea puede requerirse. El uso combinado del fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención y terapia de trasplante ofrece una sinergia única e inesperada. En particular, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención presenta una actividad que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra concurrentemente con una terapia de trasplante en pacientes con cáncer. Un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de conformidad con la presente invención puede funcionar en combinación con una terapia de trasplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de trasplante y riesgo de GVHD. Esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar cáncer, que comprende la administración a un paciente (por ejemplo, un ser humano), un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante, o después del trasplante de sangre de cordón umbilical, sangre placental, preparación células madres periféricas, preparación de células madres hematopoyéticas, o médula ósea. Ejemplos de células madres adecuadas para su uso en los métodos de la presente invención se divulgan en la solicitud de patente provisional norteamericana No. 60/372,348, presentada el 12 de Abril de 2002 por R. Harris y colaboradores, que se incorpora completamente aquí por referencia . En una modalidad de este método, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención se administra a pacientes con mieloma múltiple, antes, durante o después del trasplante de células progenitores de sangre periférica autólogas . En otra modalidad, un compuesto inmunológico, se administra a pacientes con mieloma múltiple en relapso después de trasplante de células madres. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas y prednisona se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple después del trasplante de células madres autólogas. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas y dexametasona se administran como terapia de recuperación para post trasplante de bajo riesgo pacientes con mieloma múltiple. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas y dexametasona se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple después del trasplante de médula ósea autóloga. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo. de citocinas se administra después de la administración de la dosis alta de melfalano y el trasplante de células madres autólogas a pacientes con mieloma múltiple que responde a quimioterapia . En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas y PEG-INTRO-A se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple después de trasplante de células madres periféricas seleccionadas entre CD34 autólogas. En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas es administrado con quimioterapia de consolidación post trasplante a pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado para evaluar la angiogénesis . En otra modalidad, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas y dexametasona se administran como terapia de mantenimiento después de consolidaciones de DCEP, después del tratamiento con alta dosis de melfalano y el trasplante de células madres de sangre periférica a pacientes de 65 años de edad con mieloma múltiple. 4.3.3 TERAPIA CÍCLICA En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la presente invención se administran cíclicamente a un paciente. Una terapia de de ciclos incluye la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido por un reposo durante un periodo de tiempo, y se repite esta administración secuencial. Una terapia de ciclo puede reducir el desarrollo de resistencia a una o varias de las terapias, evitar o reducir los efectos colaterales de una de las terapias- y/o mejorar la eficacia del tratamiento. Por consiguiente, en una modalidad especifica de la invención, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención, se administra diariamente en forma de dosis individuales o dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de reposo de aproximadamente una semana o dos semanas. La invención permite además incrementar la frecuencia, número y longitud de los ciclos de dosificación. Asi, otra modalidad especifica de la presente invención abarca la administración de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención durante más ciclos de lo que es típico cuando se administra solo. En otra modalidad específica de la presente invención, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención se administra durante un número de ciclos, mayor de lo que causaría típicamente una toxicidad limitadora de la dosis a un paciente al cual un segundo ingrediente activo no se está administrando . En una modalidad, se administra un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención diaria y continuamente durante tres o cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 5,000 mg/dia seguido por un descanso de una o dos semanas. Se administra preferentemente 3- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -3- ( 1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida diaria y continuamente a una dosis inicial de 1 a 5 mg/dia con escalación de dosis (cada semana) por 10 a 100 mg/dia hasta una dosis máxima de 5,000 mg/dia en la medida en que se tolera la terapia. En una modalidad particular, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 400, 800 ó 1,200 mg/dia, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 800 mg/dia durante tres a cuatro semanas, seguido por una semana o dos semanas de reposo en un ciclo de cuatro o seis semanas. En una modalidad de la invención, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la presente invención y un segundo ingrediente activo se administran oralmente, con administración de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención ocurriendo de 30 minutos a 60 minutes antes de la administración de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra modalidad de la invención, la combinación de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención y un segundo ingrediente activo se administra por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En una modalidad especifica, un ciclo comprende la administración de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 mg/dia de 3- (3, 4- 33 dimetoxi-fenil ) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/nr/día de un segundo ingrediente activo diariamente durante 3 a 4 semanas y después una o dos semanas de reposo. En otra modalidad especifica, cada ciclo comprende la administración de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/nr/día de un segundo ingrediente activo durante 3 a 4 semanas seguido por una o dos semanas de reposo. Típicamente, el número de ciclos durante el cual se administra el tratamiento combinatorio a un paciente 'será de aproximadamente 1 ciclo a aproximadamente 24 ciclos, más típicamente de aproximadamente dos ciclos a aproximadamente 16 ciclos, y de forma todavía más típica, de aproximadamente cuatro ciclos a aproximadamente ocho ciclos. 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas en la preparación de formas de dosificaciones unitarias, individuales. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la presente invención comprenden un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la ':ción, o una sal, solvato, . hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o varios de los excipientes. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o varios ingredientes activos adicionales. Por consiguientes, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden los ingredientes activos divulgados aquí (por ejemplo, un fármaco inhibidor' selectivo de citocinas y un segundo agente activo) . Ejemplos de segundos ingredientes activos opcionales o ingredientes activos adicionales opcionales se divulgan aquí (véase, por ejemplo, sección 4.2). Formas individuales de dosificación unitaria de la presente invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolos, intramuscular, o intraarterial ) , tópica (por ejemplo, gotas para los ojos, u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: tabletas; cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina elástica suave; grageas; pildoras; distorsiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, rocíos nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o bien emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones, y elixires; formas líquidas de dosificación adecuados para administración parenteral a un paciente; gotas para los ojos o bien otras preparaciones oftálmicas adecuadas para una administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidos para proporcionar formas líquidas de dosificación adecuadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención variarán típicamente según su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento aguda de una enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o varios de los ingredientes activos en comparación con una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o varios de los ingredientes activos en comparación con una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en donde formas de dosificación específicas abarcadas dentro del marco de la presente invención varían entre ellas serán fácilmente aparentes a las personas con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo, Remíngton' s Pharmaceutical Sciences, 18 edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) .
Composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación típicas comprenden uno o varios excipientes. Excipientes adecuados son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia de la farmacia y ejemplos no limitativos de excipientes adecuados se proporcionan aquí. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de varios factores bien conocidos en la técnica incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, la forma como se administrará la forma de dosificación á un paciente. Por ejemplo, formas de dosificación orales tales como tabletas, pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas parenterales de dosificación. SI carácter adecuado de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede ser acelerada por ciertos excipientes tales como lactosa, o bien cuando se exponen al agua. Ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son especialmente susceptibles a dichas descomposiciones aceleradas. Por consiguiente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca lactosa o nada de lactosa u otros monosacáridos o disacáridos. Como se emplea aquí, el término "libre de lactosa" se refiere a que la cantidad de lactosa presente, si existe, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la presente invención pueden comprender excipientes bien conocidos dentro del marco de conocimiento en la materia y se listan, por ejemplo, en la Pharmacopeia Norteamericana (USP) 25-NF20 (2002). En general, composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglomerante/rellenador, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa mi r-Tocristalina, almidón pre-gelatinizado, y estearato de magnes io . La invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprende ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica como un medio para simular un almacenamiento de largo plazo con el objeto de determinar características tales como vida media de anaquel o estabilidad de formulaciones con el paso del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, segunda edición, Marcel Dekker, Nueva York, 1995, páginas 379-80. De hecho, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos 38 compuestos. Así, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia puesto que la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, envase y uso de formulaciones encuentra frecuentemente un cierto nivel de humedad. Composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención pueden prepararse empleando ingredientes anhidros o que contiene un bajo nivel de humedad y condiciones de bajo nivel de humedad. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa, y por lo menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente a'nhidras si se contempla un contacto sustancial con humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, composiciones anhidras se empacan preferentemente utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de tal manera que puedan incluirse en kits de formularios adecuados. Ejemplos de empaques adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, hojas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de <_ ' -is unitaria (por ejemplo, frascos) , empaques tipo blister, y empaques de desprendimiento . La invención abarca también composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o varios compuestos que reducen la velocidad a través de la cual se descompone un ingrediente activo. Tales compuestos, que se conocen a continuación como "estabilizadores", incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, antioxidantes tales como ácido ascórbico, amortiguadores de pH, o bien amortiguadores de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir según factores tales como la vía a través de la cual se administran a los pacientes, pero sin limitarse a este factor. Sin embargo, formas típicas de dosificación de la presente invención comprenden un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg. Formas de dosificación típicas comprenden un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 ó 200 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende 4 - (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil ) ) -i soindolin-1,3-diona (Actimid™) en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25 ó 50 mg. En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida comprende 3- ( 4 -amino-1 -oxo- 1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (Revimid™) en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 25 o 50 mg. Formas de dosificación típica comprenden un segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente .350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Evidentemente, la cantidad específica del fármaco anti-cáncer dependerá del agente específico utilizado, del tipo de cáncer que se está tratando o manejando, y de la(s) cantidad(es) de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención y cualquier agente activo adicional opcional concurrentemente administrado al paciente. 4.4.1 FORMAS ORALES DE DOSIFICACIÓN Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que son adecuadas para administración oral pueden ser presentada como formas de dosificación discretas, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables ) , cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes sabori zados ) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse a través de métodos de farmacia bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18 edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Formas típicas de dosificación oral de la presente invención se preparan mediante la combinación de los ingredientes activos en una mezcla intima con al menos un excipiente de conformidad con técnicas convencionales de compuestos farmacéuticos. Los excipientes pueden adquirir una amplia gama de formas según el modo de preparación deseado para administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación líquidas orales o aerosol incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Agentes de excipientes adecuados para su uso en formas sólidas de dosificación oral (por ejemplo, polvos, tabletas, y cápsulas) incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, almidones, azúcares, celulosa · microcristalina, diluyentes, agentes de formación de gránulos, lubricantes, aglomerantes, y agentes de desintegración. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más provechosas, en dicho caso, se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas por técnicas estándares acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación pueden prepararse a través de cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mediante la mezcla uniforme e intima de los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambas cosas, y después se elabora el producto en la presentación deseada, si se requiere. Por ejemplo, una tableta puede prepararse mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante la compresión en una maquina adecuada de los ingredientes activos en forma de flujo libre, por ejemplo, polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas mediante el moldeo en una maquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas orales de dosificación de la invención, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, aglomerantes, rellenadores, agentes de desintegración y lubricantes. Los aglomerantes adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, goma natural y sintética, tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa calcio, carboximetil celulosa sodio), polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalma , y mezclas de los mismos. Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible en FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglomerante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos anhidros o de bajo nivel de humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ Y Starch 1500 LM. Ejemplos de rellenadores adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación individuales aquí incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglomerante o el rellenador en composiciones farmacéuticas de la invención está típicamente presente en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en pese {..a la composición farmacéutica o forma de dosificación. Los agentes de desintegración se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando están expuestas a un entorno acuoso. Las tabletas que contienen una cantidad excesiva de agente de desintegración pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que las tabletas que contienen una cantidad excesivamente pequeña de agente de desintegración pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Asi, una cantidad suficiente de agente de desintegración que no es excesivamente alta ni excesivamente baja para modificar de manera perjudicial la liberación de los ingredientes activos debe emplearse para elaborar formas de dosificación orales sólidas de la invención. La cantidad del agente de desintegración que se utiliza varia con base en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por parte de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de agente de desintegración, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de agente de desintegración. Los agentes de desintegración que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos. Lubricantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico,' sulfato de laurilo sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla d algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co . , de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializada por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico, vendido por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utilizan, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad inferior a aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en donde se incorporan. Una forma de dosificación oral sólido preferido de la presente invención comprende un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 4.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse a través de medios de liberación controlada o bien mediante sistemas de administración bien conocidos por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la técnica. Ejemplos incluyen, sin limitarse a' estos ejemplos, los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733, 566, cada una de las cuales se incorporan aquí por referencia. Tales formas de dosificación pueden emplearse para proporcionar una liberación lenta o una liberación controlada de uno o varios ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en varias proporciones. Formulaciones adecuadas de liberación controlada conocidas por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la materia incluyendo las descritas aquí, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca por consiguiente formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para administración oral, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, tabletas, cápsulas, tabletas adaptadas para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común que es mejorar la terapia armacológica en comparación con lo que se logra a través de sus contrapartes no controladas. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada en forma óptima er tratamiento medico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica empleándose para curar o controlar la condición en un lapso de tiempo mínimo. Ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad extendida del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida, y cumplimiento mejorado del paciente. Además, formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para influenciar el tiempo de inicio de acción u otras características, por ejemplo, los niveles sanguíneos del fármaco, y de esta forma se puede tener una influencia sobre la ocurrencia de efectos colaterales (por ejemplo, adversos). La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y para que siga liberando gradual y continuamente otras cantidades de fármaco con el objeto de mantener este nivel de efecto terapéutico profiláctico a lo largo de un lapso de tiempo extendido. Con el objeto de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado a partir de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se está metabolizando y excretando del cuerpo. Una liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada a través de varias condiciones incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERALES Formas parenterales de dosificación pueden administrarse a pacientes a través de varias vías incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, vías subcutáneas, intravenosas (incluyendo inyección de bolos}, intramusculares, e intraarteriales . Debido a que su administración evita típicamente las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o bien pueden ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosific ' ;ÓB parenterales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Vehículos adecuados que pueden ser utilizados para proporcionar formas parenterales de dosificación de la invención son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. Ejemplos incluyen, sin limitarse a estos: agua para inyección USP; vehículos acuosos, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, así como inyección de Ringer lactada; vehículos míscibles en agua, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, alcohol etílico, polietilenglicol , y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Compuestos que incrementan la solubilidad de uno o varios de los ingredientes activos divulgados aquí pueden también incorporarse en las formas parenterales de dosificación de la invención. Por ejemplo, se puede utilizar ciclodextrina y sus derivados con el objeto de incrementar la solubilidad de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención y sus derivados. Véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,134,127, que se incorpora aquí por referencia. 4.4.4 FORMAS TÓPICAS Y MUCOSALES DE DOSIFICACIÓN Formas tópicas y mucosales de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, aerosoles, rocíos, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos, u otras preparaciones oftálmicas u otras formas conocidas de las personas con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, décimo sexta y décimo octava ediciones, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, cuarta edición, Lea & Febiger, Filadelfia ( 1985 ) . Formas de dosificación adecuadas para el tratamiento de tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o bien como geles orales. Excipientes adecuados (por ejemplos vehículos y diluyentes) y otros materiales que puedan utilizarse para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosal abarcadas dentro del marco de esta invención son bien conocidos por las personas con conocimientos en la ciencia farmacéutica, y dependen del tejido particular al cual se aplica una composición farmacéutica dada o una forma de dosificación dada. Con este hecho en mente, excipientes típicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol , butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles que no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Humectantes pueden también agregarse a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo Remington' s Pharmaceutical Sciences, décimo sexta y décimo octava ediciones, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación puede también ajustarse para mejorar la administración de uno o varios ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un vehículo solvente, su fuerza iónica o tonicidad pueden ajustarse con el objeto de mejorar la administración. Compuestos tales como estearatos pueden también agregarse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar de manera provechosa la hidrofilicidad o lipofi licidad de uno o varios ingredientes activos con el objeto de obtener una administración mejorada. En cuanto a ese aspecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación como un agente emulsificante o surfactante y como un agente de mejora de la administración o de mejora de la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse con el objeto de ajusfar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 KITS Típicamente, los ingredientes activos de la invención preferentemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o a través de la misma vía de administración. La invención abarca por consiguiente kits que, cuando son utilizados por parte del médico, pueden simplificar la administración de las cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente. Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, profármaco o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los kits abarcados por esta invención pueden comprender ad- Tiás ingredientes activos adicionales tales como oblimersen (Genasense3! , melfalano, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, dabarbacina, irinotecano, taxotero, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinoralbina, isotretinoina, ácido 13 cis-retinoico, o un imitante farmacológicamente activo o derivados del mismo, o una combinación de los mismos. Ejemplos de ingredientes activos adicionales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los divulgados arriba (véase por ejemplo, sección 5.2). Los kits de la invención pueden comprender además dispositivos que son utilizados para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, sin limitarse, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores.
Los kits de la presente invención pueden comprender además células o sangre para transplante asi como vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados para administrar uno o varios ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe ser reconstituida para administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual puede ser disuelto para formar una solución estéril libre de partículas la cual es adecuada para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: agua para inyección USP; vehículos acuosos, como por ejemplo sin limitarse a estos ejemplos, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, así como inyección Ringer lactada; vehículos miscibles en agua como por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol ; y vehículos no acuosos como por ejemplo sin limitarse a estos ejemplos, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. f 5. EJEMPLOS Ciertas modalidades de la invención se ilustran a través de los siguientes ejemplos no limitativos. 5.1 MODULACIÓN DE PRODUCCIÓN DE CITOCINAS Una serie de estudios farmacológicos y toxicológicos no clínicos han sido efectuados para soportar la evaluación clínica de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención en sujetos humanos. Estos estudios fueron efectuados de conformidad con lineamientos internacionalmente reconocidos para diseño de estudio y cumpliendo con los requisitos de las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) , a menos que se indique lo contrario. En una modalidad específica, las propiedades farmacológicas de 3- (3, -dimetoxi-fenil ) -3- ( 1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida se caracterizan en estudios in vitro. Los estudios examinan los efectos del compuesto sobre la producción de varias citocinas. La inhibición de la producción de TNF-a después de estimulación con LPS de PBMC y sangre entera humana por el compuesto se investiga in vitro. Estudios in vitro estudios sugieren un perfil de actividad farmacológica para 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida es cinco a cincuenta veces más potente que la talidomida. Los efectos farmacológicos de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida pueden derivar de su acción como inhibidor de la generación de citocinas inflamatorias. 5.2 INHIBICIÓN DE PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS MM La capacidad de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas para tener un efecto sobre la proliferación de lineas de células de mieloma múltiple (MM) se investiga en un estudio in vitro. La absorción de [JH] -timidina por diferentes lineas de células MM (MM.1S, Hs Sultán, U266 y RPMI-8226) se mide como un indicador de la proliferación celular. Las células son incubadas en presencia de compuesto durante 48 horas; se incluye [JH] -timidina durante las últimas 8 horas del periodo de incubación. En una modalidad especifica, se agrega 3- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -3- ( 1-oxo-l ,'3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida a células MM.1S y Hs Sultán. La absorción de [3H] -timidina por diferentes lineas de células MM se mide. 5.3. ENSAYO DE PRODUCCIÓN DE TNF-oc INDUCIDO POR LPS IN VIVO Ratas CD de sexo masculino obtenidas en Charles River Laboratories a una edad de siete semanas son aclimatadas durante una semana antes de uso. Una vena de cola lateral es canulada percutáneamente con un catéter sobre aguja de calibre 22 bajo anestesia breve con isoflurano. Las ratas reciben un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención ya sea por inyección intravenosa a través de un catéter en la vena de la cola o bien por alimentación forzada oral 15 a 180 minutos antes de la inyección de 0.05 mg/kg de LPS (E. Coli 055:B5) . Los catéteres son enjuagados con 2.5 mL/kg de solución salina inyectable normal. La sangre es recogida por punción cardiaca 90 minutos después del reto LPS. El plasma es preparado empleando tubos de separación de litio heparina y congelado a -80°C hasta su análisis. Los niveles TNT-a son determinados empleando un kit Elisa TNF-a especifico para ratas (Busywork) . Los valores de ED50 son calculados como la dosis del fármaco inhibidor selectivo de citocina de la invención en cual la producción de TNF-a es reducida al 50% del valor de control. 5.4 ESTUDIOS DE TOXICOLOGÍA Los efectos de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida sobre la función cardiovascular y respiratoria son investigados en perros anestesiados. Dos grupos de perros Beagle (2/sexo/grupo) se utilizan. Un grupo recibe tres dosis de vehículo solamente y el grupo recibe tres dosis del compuesto (200, 400, y 800 mg/kg) . En todos los casos las dosis del compuesto o vehículo son administradas sucesivamente a través de infusión a través de la vena yugular separadas por intervalos de por lo menos 30 minutos . Los cambios cardiovasculares y respiratorios inducidos por 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida son mínimos en todas las dosis en comparación con el grupo de control de vehículo. La única diferencia estadísticamente significativa entre los grupos vehículo y tratamiento es un incremento ligero de la presión sanguínea arterial después de la administración de la dosis baja de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida . Este efecto dura apro imadamente 15 minutos y no se observa en dosis más altas. Las desviaciones en cuanto al flujo de sangre femoral, parámetros respiratorios e intervalos Qtc son comunes a grupos tanto de control como de tratamiento y no se consideran relacionados con el tratamiento . 5.5 TERAPIA CÍCLICA EN PACIENTES En una modalidad especifica, un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención se administra cíclicamente a pacientes con cáncer. Una terapia cíclica Incluye la administración de un primer agente durante un período de tiempo, seguido de reposo durante un período de tiempo y repetición de esta administración secuencial. Una terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o varias de las terapias, evitando reducir los efectos colaterales de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento. En una modalidad específica, agentes profilácticos o terapéuticos son administrados en un ciclo de aproximadamente cuatro a seis semanas, aproximadamente una o dos veces al día. Cada ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico durante tres o cuatro semanas y por lo menos una semana o dos semanas de reposo. El número de ciclos administrados es de aproximadamente un ciclo a aproximadamente 24 ciclos, más típicamente de aproximadamente dos ciclos a aproximadamente 16 ciclos, y más típicamente de aproximadamente cuatro a aproximadamente ocho ciclos . Por ejemplo, un ciclo de cuatro semanas, el día 1, inicia la administración de 800 mg/d de 3- ( 3 , 4 -dimetoxi-fenil ) -3- ( 1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2 -il ) -propionamida . El día '22, se detiene la administración del compuesto durante una semana de reposo. El día 19, la administración de 800 mg/d del compuesto inicia. 5.6 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE RELAPSADA Pacientes con mieloma múltiple Dune-Salmon etapa III relapsado y refractario, que han tenido fracasos terapéuticos con por lo menos tres regímenes previos o bien que han presentado un estado de desempeño pobre, neutropenia o trombocitopenía, son tratados durante hasta cuatro ciclos de combinación melfalano (50 mg en forma intravenosa) , un fármaco inhibidor selectivo de citocina de la invención (de aproximadamente 1 a 5,000 mg oralmente diariamente), y dexametasona (40 mg/día oralmente los días 1 a 4) cada cuatro a seis semanas. El tratamiento de manteniir -xito que consiste de un fármaco inhibidor selectivo de citocina de la invención y dexametasona mensualmente prosiguen hasta el progreso de la enfermedad. La terapia que comprende la administración de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas de la invención en combinación con melfalano y dexametasona es altamente activa y generalmente tolerada en pacientes con mielorna múltiple fuertemente pre tratados cuyo pronóstico es pobre por otra parte . Las modalidades de la invención descritas aquí se contemplan como ejemplos solamente y las personas con conocimientos en la materia reconocerán o bien podrán determinar utilizando solamente experimentos de rutina numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos. Todos estos equivalentes se consideran dentro del alcance de la presente invención y están abarcados dentro del marco de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un método para tratar, manejar o prevenir un cáncer especifico, dicho método comprende la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento, manejo o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método para tratar, manejar o prevenir un cáncer especifico, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento, manejo o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo ingrediente activo, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia . Un método para tratar, manejar o prevenir una enfermedad asociada con una angiogénesis indeseada, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento, manejo o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método para tratar, manejar o prevenir una enfermedad asociada con una angiogénesis indeseada, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento, manejo o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo ingrediente activo. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el cáncer es una malignidad avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma , metástasis cerebrales múltiples, glioblastoma multiformes, glioblastoma, glioma de tallo cerebral, tumor cerebral maligno de pronóstico pobre, glioma maligno, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal Dukes C & D, carcinoma colorrectal no resecable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda carotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, linfoma de célula B cutáneas, linfoma de células B grandes difusas, linfoma folicular de bajo grado, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome mesotelioma de efusión pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido blando, escleroderma, vasculitis cutánea, Histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer ' de próstata refractario a las hormonas, sarcoma de tejido blando de alto riesgo resecado, carcinoma hepatocelular no resecable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma quiescente, miéloma indolente, cáncer de tubo de falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico en etapa IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a las hormonas, cáncer de próstata insensible a la quimioterapia, carcinoma de tiroide papilar, carcinoma de tiroide folicular, carcinoma de tiroide medular, o leiomioma . El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el cáncer es una malignidad avanzada, amiloidosis, cáncer de vejiga localmente avanzado, cáncer de vejiga de células transicionales metastásico, tumor cerebral relapsado, tumor cerebral progresivo, neuroblastoma , meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebrales múltiples, glioblastoma multiformes, glioblastoma, glioma de tallo cerebral, tumor cerebral maligno de pronóstico pobre, glioma maligno, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, cáncer de mama metastático, tumor neuroéndocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal Dukes C & D, carcinoma colorrectal no resecable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mioloblástica aguda carotipo, linforma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, linfoma de célula B cutáneas, linforma de células B grandes difusas, linfoma folicular de bajo grado, melanoma maligno, mesotelioma maligno, cáncer pulmonar de células no pequeñas de etapa III, síndrome mesotelioma de efusión pleural maligno, mieloma múltiple, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido blando, escleroderma, vasculitis cutánea, Histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodi splasia osificante progres l' , cáncer de próstata refractario a las hormonas, sarcoma de tejido blando de alto riesgo resecado, carcinoma hepatocelular no resecable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma quiescente, mieloma indolente, cáncer de tubo de falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico en etapa IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a las hormonas, cáncer de próstata insensible a la quimioterapia, carcinoma de tiroide papilar, carcinoma de tiroide folicular, carcinoma de tiroide medular, o leiomioma. El método de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, en donde la enfermedad o trastorno es retinopatia diabética, retinopatia de pre-madurez, rechazo de injerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, vitreorretinopatia proliferativa, tracoma, miopía, huecos óptico, queratoconj untivitis epidérmica, queratitis atópica, queratitis límbica superior, queratitis sicca pterigio, sjogrens, acné rosácea, filectenulosis, sífilis, degeneración de lípido, úlcera bacteriana, úlcera fungal, infección por Herpes simplex, infección por Herpes zoster, infección por protozoarios, sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneración marginal de Terrien, queratolisis marginal, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliartritis, trauma, sarcoidosis de egenere, Escleritis, enfermedad de Steven' s Johnson, queratotomia radial perifigoide, anemia de células falciformes, sarcoide, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Pagets, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad de Obstrucción de la carótida, uveitis crónica, vitritis crónica, enfermedad de Lyme, enfermedad de Eales, enfermedad de Bechets, retinitis, coroiditis, histoplasmosis ocular presunta, enfermedad de Bests, enfermedad de Stargarts, pars planitis, desprendimiento retinal crónico, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, colangitis esclerosante, o rubeosis. El método de conformidad con la rei indicación 2 ó 4, en donde el segundo ingrediente activo es factor de crecimiento hematopoyético , citocina, agente anticáncer, antibiótico, inhibidor de cox-2, agente inmunomodulador , agente inmunosupresor, corticosteroide, o un mutante farmacológicamente activo o derivados del mismo, o una combinación del mismo. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el segundo ingrediente activo es oblimeresen, melfalano, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, pentoxifilina, taxotero, iritotecano, un inhibidor de COX-2, ciprofloxacina , dexametasona, doxorubicina , vincristina, IL 2, IFN, dacarbacina, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o pro fármaco farmacéut icamente aceptable cié i mismo, c un muíante o derivado farmacológicamente activo del mismo, o una combinación de ellos. 10. El método de una de las reivindicaciones 1-4, en donde 5 el fármaco inhibidor selectivo de citocinas es 3- (3, 4- dimeteoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2 -il) - propionamida . 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocinas está 10 enantiomér icamente puro. 12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocinas es { 2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi- fenil) -2-metansulfonil-etil ] -3-oxo-2, 3-dihidro-l filó isoindol-4 -ii-amida de ácido ciciopropancarboxí i ico . 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocinas está enant ioméricamente puro. 14. El método de conformidad con cualquiera de las 20 reivindicaciones 1-4, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocinas es de la fórmula (I) : (I) en donde n tiene un valor de 1, 2, ó 3; R3 es o-fenileno, insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi , carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino , acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R' es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (ii) bencilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o bien : es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 acoraos de cárdeno; y R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 atemos de carbono, - COR-0, o bien -SO:R"°, en donde R-'' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocinas está enantioméricamente puro. 16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocinas es de fórmula ( II ) : (?) en donde cada uno de R" y R", cuando se toman independientemente uno del otro, es. hidrógeno, alquilo inferior, o bien R' y R- , cuando se toma conj ntamente con los átomos de carbono ilustrados a los cu~ I. :J S cada uno está unido, es o-fenileno, o-na ti le o, o bien ciclohexen- 1 , 2-diilo, insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifiuororaetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, idroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorome ilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo CJ-CÍ, alquilidenmetilo Cj-Cio, indaniloxy, y halo; R* es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R; es -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S-, ó -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocinas está enantioméricamente puro. 18. Un método para tratar, prevenir o manejar un cáncer especifico, dicho método comprende la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de una intervención quirúrgica cuyo propósito es aliviar, reducir o evitar un síntoma de un cáncer específico en el paciente. 9. Un método para reducir o evitar un evento adverso asociado con la administración de un segundo ingrediente activo en un paciente que padece de un cáncer específico, dicho método comprende la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 0. Un método para reducir o evitar un efecto adverso asociado con radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, o inmunoterapia en un paciente que padece de un cáncer específico, que comprende la administración al paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 1. Un método para tratar, prevenir o manejar un cáncer específico que es refractario a una terapia convencional, dicho método comprende la administración al paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un método para el tratamiento, prevención o manejo de un cáncer específico que es refractario a una terapia convencional, dicho método comprende la administración al paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectivo de un segundo ingrediente activo . 3. Un método para el tratamiento, prevención o manejo de un cáncer específico que comprende la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y transplante de sangre de cordón umbilical, sangre placental, células madres de sangre periférica, preparación de células madres nematopoyéticas o bien médula ósea en el paciente. 4. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocina o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ó profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administra antes, durante o después de transplante de sangre de cordón umbilical, sangre placental, células madres de sangre periférica, preparación de células madres hematopoyéticas ó médula ósea en el paciente. 5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocinas se administra en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5000 mg por día. 6. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ó profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra antes, durante o después de la administración del segundo ingrediente activo, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia . 7. Una composición farmacéutica que comprende un fármaco inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo ingrediente activo. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, en donde el segundo ingrediente activo es factor de crecimiento hematopoyét ico , citocina, agente anticáncer, antibiótico, inhibidor de cox-2, agente inmunomodulador, agente inmunosup e sor , corticosteroide, o un mutante o un derivado farmacológicamente activo de los mismos. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, en donde el segundo ingrediente activo es oblimersen, melfalano, G-CSF, GM-CSF, EPO, un inhibidor de cox-2, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, taxotero, iritotecano, dexametasona, doxorubicina, vincristina, IL 2, IFN, dacarbacina, ara- C, vinorelbina, isotretinoina , o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o un mutante o derivado farmacológicamente activo del mismo. 0. Un kit que comprende: una composición farmacéutica que comprende un fármaco inhibidor selectivo, de ci ' ciña, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y una composición farmacéutica que comprende factor de crecimiento hematopoyético , citocina, agente anticáncer, antibiótico, un inhibidor de cox-2, agente inmunomodulador , agente inmunosupresor, corticosteroide, o un mutante o derivado farmacológicamente activo de los mismos, o una combinación de los mismos. Un kit que comprende: una composición farmacéutica que comprende un fármaco inhibidor selectivo de citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que comprende oblimersen, melfalano, G-CSF, GM-CSF, EPO, un inhibidor de cox-2, topotecano, pentoxifilina, taxotero, iritotecano, ciprofloxacina, dexametasona, doxorubicina, vincristina, IL 2, IFN, dacarbacina, ara-C, vinorelbina, isotretinoina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos o un mutante derivado farmacológicamente activo de los mismos, o una combinación de los mismos . Un kit que comprende: una composición farmacéutica que comprende un fármaco inhibidor selectivo de citocinas o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y sangre de cordón umbilical, sangre placental, células madres de sangre periférica, preparación de células madres hematopoyéticas , o médula ósea.
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