MXPA04010550A - Inhibidores de metaloproteinasa de pirimidina-2,4,6-triona. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a inhibidores de metaloproteinasa de heteroariloxi-ariloxi-2,4,6-triona N-sustituida de formula(ver formula I)donde X, A, Y, B, G y R1 son como se definen en la memoria descriptiva, y a composiciones farmaceuticas y procedimientos de tratamiento de la inflamacion, canceres y otros trastornos.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE PIRIMIDINA-2A6-TRIONA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de metaloproteinasa de heteroariloxi-ariloxi-pirimidina-2,4,6-trioina N-sustituida y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de la inflación, de cánceres y de otros trastornos. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloendopeptidasas de cinc, especialmente de las que pertenecen a la clase de metaloproteinasas de matriz (también denominadas MMP o matrixinas). La subfaminia de enzimas MMP actualmente contiene diecisiete miembros (MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 , MMP-12, MMP-13, MMP- 4, MMP-15, MMP-16, MMP- 7, MMP-18, MMP-19 y MMP-20). Las MMP se conocen muy bien por su papel en la regulación de la renovación de las proteínas de la matriz extra celular y, como tales, juegan papeles importantes en procesos fisiológicos normales tales como la reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que se está produciendo una renovación de tejido conjuntivo anormal. Por ejemplo, se ha demostrado que la MMP-13, una enzima con potente actividad en la degradación del colágeno de tipo II ( el colágeno principal del cartílago) se sobre expresa en el cartílago osteoartrítico (Mitchell, et al; J. Clin. Invest; 97, 761 , (1996)) Otras MMP (MMP-2, MMP-3, M P-8, MMP-9, MMP-12) también se sobreexpresan en cartílagos osteoartríticos, y se espera que la inhibición de algunas o todas estas MMP ralentice o bloque la pérdida acelerada de cartílago típica de enfermedades de las articulaciones tales como osteoartritis o artritis reumatoide. Se reconoce que en diferentes situaciones patológicas se expresan diferentes combinaciones de MMP. De esta manera, pueden preferirse inhibidores con selectividades especificas por MMP individuales para enfermedades individuales. Los inhibidores MMP son bien conocidos en la bibliografía. Se ¡lustran inhibidores de MMP de ácido hidroxámico en la publicación de patente europea 606,046, publicada el 13 de julio de 1994. En la publicación PCT W098/58925, publicada el 30 de diciembre de 1998, se mencionan varios inhibidores de MMP de pirimidina-2,4,6,-triona, La publicación PCT WO 00/47565, publicada el 17 de agosto de 2000, se refiere a ciertos inhibidores de MMP de p¡rid¡na-2,4,6-triona sustituida por arilo. La solicitud no provisional de Estados Unidos 09/635156, presentada el 9 de agosto de 2000 (que reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos 60/148547, presentada el 12 de agosto de 1999) se refiere a inhibidores de MMP de pirimidina-2,4,6-triona sustituida con heteroarilo. Las solicitudes provisionales de Estados Unidos tituladas "Inhibidores de Metaloproteinasa de Triatil-Oxi-Aril-Espiro-Pirimidina-2,4,6-Triona"; "inhibidores de Metaloproteinasa de Heteroarilox¡-Ar¡l-Espiro-Pir¡m¡dina-2,4,6-Tr¡ona N-sustituida"; e "Inhibidores de Metaloproteinasa de Triariloxi-Ariloxi-Pirimidina-2,4,6-Triona", todas presentadas el 26 de abril de 2002, se refiere a ciertas pirimid¡na-2,4,6-trionas. En la técnica son bien conocidos los ácidos barbitúricos y procedimientos para su preparación, véase, por ejemplo, "The Pharmacological Basis of Therapeutics," 345-382 de Goodman y Gilman (Octava Edición, McGraw Hill, 1990). Cada una de las publicaciones y solicitudes mencionadas anteriormente se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. La solicitud no provisional de Estados Unidos 10/047,592, presentada el 23 de octubre de 2001 (que reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos 60/243,389 presentada el 23 de octubre de 2000) se refiere a inhibidores de MMP de pirimidina^Ae-triona sustituida con heteroarilo. La solicitud no provisional de Estados Unidos 10/032,837, presentada el 25 de octubre de 2001 (que reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos 60/243,314, presentada el 26 de octubre de 2000) se refiere a inhibidores de MMP pirimidina-2,4,6-triona sustituida con heteroarilo. Cada una de las solicitudes mencionadas anteriormente se refiere a ciertos inhibidores de MMP de pirimidina-2,4,6-triona sustituida con heteroarilo que contiene N-metilazetidinilo o N metilpiperidinilo. Cada una de las solicitudes mencionadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente investigación se refiere a compuestos de fórmula: en la que R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, (R2)2n+r (C)n- y cicloalquilo (C3-C7); donde dicho cicloalquilo (C3-C7) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (CrC4); alquenilo (Ci-C4), alquinilo (C-1-C4), R3-R3-0-, perfluoroalcoxi (CrC ), R3-alquil(Ci-C4)-0-, R3-(C=0)-0, (R3)2N-(C=0)0, -N02, (R3)2N-, R3-(C=0)-(NR4)-, R3-(S02)-(NR4)-, R30-(C=0)-(NR4), (R3)2-N-(C=0)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=0)-, R3-(S=0)-, R3-(S02)-, (R3)2N-(S02)-, -CN, R3-(C=0)-, R3-0-(C=0)- y (R3)2N-(C=0)-; n es un número entero de uno a cinco; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), R3-, R3-0-, perfluoroalcoxi (C C4), R3-(C=0)-0-, (R3)2N-(C=0)-0-, -N02, (R3)2N-, (R3)-(S02)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=0)-, R3-(C=0)-(NR4)-, R30-(C=0)-(NR4)-, (R3)2-N- (C=0)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=0)-, R3-(S02)-, (R3)2N-(S02)-, -CN, R3-0-(C=0)- y R3-(=0)-; donde no más de tres de dichos R2 pueden ser distintos de hidrógeno y cualquier átomo de carbono de dicho componente -(C)n- del R1 puede contener sólo un enlace con un heteroátomo; donde el átomo de carbono de dos cualesquiera de R2 pueden tomarse junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a diez miembros; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno alquilo (CVC4), arilo (C6-Ci0) cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (CrC10); donde cada tres R3 puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes, donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (CrC4), alcoxi (C C4), alquil(Ci-C4)-NH-, [alquil(Ci-C4)]2-N-, arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C Cio) y heterociclilo (C1-C10); donde cada uno de dichos R3 cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo (C1-C10) puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo; donde cada uno de dichos R3 heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C-I-C-IO) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C c4), alquil(Cr C4)-(C=0)-, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C -C 0) y heterociclilo (C1-C10); R4 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno alquilo (C C4); donde dicho R3 puede tomarse opcionalmente junto con dicho R4 para formar un anillo de tres a ocho miembros; X se selecciona entre el grupo compuesto por -O-, >C=0, -S-, >S02, <S=0, >NR5, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, CH2(S=0)-; -CH2S02-, -SCH2-, -(S=0)CH2-, -S02CH2-, -[N(R5)]CH2-, -CH2[N(R5)]-, -[N(R5)]S02- y -S02[N(R5)]-; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (CrC4); A es arilo (C6-C10) o heteroarilo (C6-C10); donde dicho A arilo (C6-Cio) o heteroarilo (C6-Ci0) puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a dos sustituyentes por anillos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoraquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (Ci-C ) y cicloalquil(C3-C7)ox¡; Y se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace -O-, -S-, >C=0, >S02, >S=0, -CH2O-, -OCH2> -CH2-S, -SCH2-, -CH2SO-, -CH2S02-, -SOCH2-, SO2CH2-, >NR6, [N(R6)]CH2-, -CH2[N(R6)]- -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -[N(R6)]-S02- y -S02[N(R6)]-; R6 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (CrC4); B es un heterociclilo (C-1-C10) que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; donde un átomo de nitrógeno del anillo de B se enlaza con un átomo de carbono de G; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (Ci-C4),perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C-i-C4), cicloalquil(C3-C7)oxi, arilo (Cedo), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C Ci0) y heterociclilo (C-|-Ci0); G es alquilo (C C6) o R7 -(CR8R9)P-: p es un número entero de cero a cuatro; donde dicho G alquilo (Ci-C6) puede estar opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C1-C4), -(C=0)-NH2) -(C=0)-NH-alquilo (C1-C4), -(C=0)-N [alquilo (C C4)]2, perfluoroalquilo (C C4), perfluoroalcoxi (C C ), alcoxi (C1-C4), -NH2-, -N02, alqui C^C^-NH-, [alquil(CrC )]2-N- y cicloalquil(C3-C7)oxi; R7 se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo (C3-C ), arilo (C6-Cio), heteroarilo (C-1-C10) y heterociclilo (C1-C10); donde cada uno de dichos R7 arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C-1-C10) y heterociclilo (Ci-C10) puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (CrC4), alcoxi(Ci-C4)alquilo (C1-C4), -NH2-, NO2, alquil(Ci-C4)-NH-, [alquil(CrC4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi,- (C=0)-OH, -(C=0)-O-alquilo (C1-C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (C C4) y -(C=0)-N[alquilo (CrC4)]2; donde cada uno de dichos R7 cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo (C1-C-10) puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar los sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo; donde cada uno de dichos R7 heteroarilo (C C^) y heterociclilo (C-1-C10) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C C4) y alquil(Cr C4)-(C=0)-; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (CrC4); o R8 y R9 se pueden tomar junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; con la condición de que el grupo -B-G no sea metilazetidinilo o metilpiperidinilo; o las sales farmacéuticas aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticos aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicos aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato , fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfanato, bencenosulfanato, para-toluensulfanato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metilenob¡s-(2-hidroxi-3-naftoato]. La invención también se refiere a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden usarse como reactivas para preparar sales básicas farmacéuticas aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina) y los alcanolamonio inferiores y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racéminas, diastereoisoméricas y otras mezclas de tales isómeros. Los compuestos de la invención también pueden existir en distintas formas tautoméricas. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces tipo olefina. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas. Algunos compuestos de fórmula I contienen centros quirales y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, enantiómeros, diastereoisómeros y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y a las mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención también existen en diferentes formas tautoméricas. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Los especialistas en la técnica sabrán que el núcleo de pirimidina-2,4,6-triona existe como una mezcla de tautomeros en solución. Las diversas proporciones de los tautomeros en forma sólida y liquida dependen de los diversas sustituyentes en la molécula, así como de la técnica de cristalización particular usada para aislar el compuesto. A menos que se indique otra cosa, el término "sustituyente" o "sustituyentes" se refiere a una sustitución de al menos un átomo de un miembro individual de una variable (R1, R2; R3, etc.) del compuesto de fórmula I con otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un sustituyente de alquilo (C C6) puede reemplazar a un átomo de hidrógeno de R1 arilo (C6-C-io). A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo (C-1-C4)" o "alquilo (C C6)" así como el componente alquilo (Ci-C4) o alquilo (Ci-C6) de otros términos mencionados en este documento (por ejemplo, el "componente alquilo (C-i-C6)" de alquil(CrC6)-0-), puede ser una cadena de hidrocarburos lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo-secundario, butilo-terciario) de 1 a 4, o 1 a 6 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, el término "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo (C2-C6)" significa cadena de hidrocarburos lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace, incluyendo pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propeni! (alilo), iso-propelino, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo o 2-butenilo.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo (C2-C6)" se usa en este documento para referirse a cadena de hidrocarburo lineal o ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono que tienen un triple enlace incluyendo, pero sin limitación, etinilo (-C=C-H), propinilo (-CH2-C=-H o -C=C-CH3) o butinilo (-CHi-CH2-C=C-H, o -CH2-C=C-CH3, o -C=C-CH2CH3). A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo (C3-C7)" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico de 3 a 7 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y biciclo[2, 2,1]heptanilo; donde dicho cicloalquilo (C3-C ) puede contener opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces incluyendo, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. A menos que se indique otra cosa, el término "arilo (C6-Ci0)" se refiere a un anillo aromático tal como felino, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo. A menos que se indique otra cosa, el término oxo se refiere a un grupo carbonilo (es decir =0). A menos que indique otra cosa, el término "heteroarilo (C-i-Cg)" se refiere a anillos aromáticos o multicíclicos en los que al menos un anillo es aromático, donde dichos anillos aromáticos o multicíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O; S y N. Los ejemplos de heteroarilo (C1-C10) incluyen, pero sin limitación, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, ¡ndolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, ¡soindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, Isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pterinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo. A menos que se indique otra cosa, los heteroarilos (C1-C10) anteriores pueden estar C-unidos o N-unidos cuando sea posible. A menos que se indique otra cosa, como en la definición de B, el término "heterociclilo (CrC10) se refiere a un anillo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S. Los ejemplos de heterociclilos (C-1-C10) incluyen, pero sin limitación, 3-azabiciclo [3,1 ,0]hexanilo, 3-azabiciclo [4,1 ,0]heptanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, hexahidroazepinilo, hexahidropirimida, imidazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxazolidinilo, piperazinilo, 2H-piranilo, 4H-p¡ranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, quinolizinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo o tritianilo. A menos que se indique otra cosa, los anteriores heterociclilo (C C10) puede estar C-unidos o N-unidos cuando sea posible. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (N-unido) o piper¡din-4-ilo (C-unido). En otra modalidad de la invención, B es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno seleccionado entre el grupo compuesto pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el anillo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (C C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C-1-C4), cidoalquil(C3-C7)oxi, arilo (C6-C-10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C Cio), y heterociclilo (Ci-C10). En otra modalidad de la invención, B es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado monocíclico que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno de anillo condensado con un anillo de seis miembros aromático, tal como indolinilo o isoindolinilo; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-|-C4), perfluoroalquilo (C-i-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquil(C3-C7)ox¡, arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C-10), y heterociclilo. (C-1-C10). En otra modalidad de la invención, el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por más preferiblemente seleccionadas entre el grupo compuesto por En otra modalidad de la invención, B es un anillo de 5 a 7 miembros parcialmente saturados monocíclico que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, tal como 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo o 2-pirazolinilo; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (C-|-C ), perfluoroalcoxi (C-|-C4), alcoxi (Ci-C4), cicloalquil(C3-C7)oxi, arilo (C6-C 0), cicloalquilo (C3-C ), heteroarilo (C1-C10), y heterociclilo. (C-1-C10). En otra modalidad de la invención, B es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros aromáticos monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, tal como tetrazolilo, pirrolilo, imidazolilo o triazolilo; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (C C4), cicloalquil(C3-C7)oxi, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C10), y heterociclilo. (C1-C-10). En otra modalidad de la investigación, el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por preferiblemente seleccionadas entre el grupo compuesto por En otra modalidad de la investigación, B es un anillo de 5 a 6 miembros aromáticos que contienen al menos un átomo de nitrógeno, condensado con un anillo aromático de seis miembros, tal como indolilo, isoindolilo, H-indazolilo, bencimidazolilo y purinilo; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente por el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-1-C4), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (CrC ), alcoxi (C1-C4), cicloalquil(C3-C7)oxi, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C-10), y heterociclilo. (C Cio); y donde el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por preferiblemente seleccionado entre el grupo compuesto por más preferiblemente seleccionado entre el grupo compuesto por En otra modalidad de la invención, A es heteroarilo (CrC-m) seleccionado entre el grupo compuesto por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinillo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo, donde dicho heteroarilo (Ci-C10) está opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (C-i-C4), alcoxi (C1-C4) y c¡cloalquil(C3-C7)oxi; preferiblemente A se selecciona entre el grupo compuesto por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxidiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; más preferiblemente A es pirazinilo, piridazinilo, piridilo o pirimidinilo; aún más preferiblemente A es piridinilo. En cada una de las modalidades mencionadas anteriormente, Y se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace, -O-, -S-, -CH2-, >S02-, -OCH2- y -CH20-; preferiblemente Y es -O-. OCH2-, o -CH20-; más preferiblemente Y es -O-. En otra modalidad de cada uno de las modalidades anteriores de la invención, A es arilo (C6-Cio), tal como fenilo o naftilo, preferiblemente A es fenilo. En cada una de las modalidades mencionadas anteriormente, Y se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace, -O-, -S-, -CH2-, >S02-, -OCH2- y -CH20-; preferiblemente Y es -O-, OCH2-, o -CH20-; más preferiblemente Y es -O-. En otra modalidad de la invención, A está sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o más sustituyentes por anillo seleccionados independientemente F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (d-C4), perfluoroalcoxi (C1 -C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil(C3-C7)oxi. En otra modalidad de la invención, tanto A como B están sustituidos sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyentes adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C-1-C4), perfluoroalcoxi (CrC4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil(C3-C7)oxi; preferiblemente seleccionados entre el grupo compuesto por F, Cl, CN, metilo y metoxi.

En otra modalidad preferida de la invención, o A o B están sin sustituir. En otra modalidad preferida de la invención, tanto A como B están sin sustituir. En otra modalidad de la invención, G es alquilo (?-?-?e), en donde dicho alquilo (C C6) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C-|-C4), alcoxi (C C ), -NH2) -N02, alquil(C-i-C4),-NH-, [alquil(CrC4)]2-N- y cicloalquil(C3-C7)oxi; preferiblemente seleccionado entre F, Cl, Br, CN, OH, perfluoroalquilo (C-1-C4), perfluoroalcoxi (C Ot), alcoxi (CrC4) y cicloalquil(C3-C7)oxi; más preferiblemente seleccionado entre F, Cl, CN, OH, perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (d-C4), alcoxi (Ci-C4) y cicloalquil(C3-C7)oxi; aún más preferiblemente seleccionado entre F, CN, OH, perfluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. En otra modalidad de la invención, G es alquilo (C^Ce) opcionalmente sustituido, tal como metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-etoxietilo o 2,2-dimetil-2-hidroxietilo. En otra modalidad de la invención, G es cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi {C†-C4), alcQxi(C1-C4)alquiIo (C C4), -NH2, -N02, aIquil(C C4),-NH-, cic!oalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C1-C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alqui!o (C C ) y -(C=0)-N[alquil(C C )]2; y donde dicho cicloalquilo (C3-C7) puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales, con uno a dos grupos oxo por anillo. En otra modalidad de la invención, G es arilo (C-6-C10) opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi(CrC4)alqu¡lo (C C4), -NH2, -N02, alquil(C C4),-NH-, [alquil(C -C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (d-C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alqu¡lo (C C4) y -(C=0)-N[alquil(C1-C4)]2; preferiblemente G es feniio opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), alcoxi (CrC4), alcoxi(C C4)alquilo (Ci-C4) y cicloalquil(C3-C7)oxi, más preferiblemente G es feniio opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyentes adicional, con un sustituyentes por anillo seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi.

En otra modalidad de la invención, G es arilo (C5-Ci0) no sustituido; preferiblemente G es fenilo no sustituido. En otra modalidad de la invención, G es heteroarilo (C Ci0) seleccionado entre el grupo compuesto por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; donde dicho heteroarilo (C Ci0) está opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi(Ci-C4)alquilo (C1-C4), -NH2, -NO2, alquil(C1-C4),-NH-, [alqu¡l(CrC4)]2-N-, c¡cloalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (CrC4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (C1-C4) y -(C=0)-N[alquil(CrC4)]2; preferiblemente G es heteroarilo (C-i-C10) seleccionado entre el grupo compuesto por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (CrC4), alcoxi(C C4)alquilo (C-1-C4), -NH2, -N02, alquil(Ci-C ),-NH-, [alquil(Ci-C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi; más preferiblemente G es heteroarilo (Ci-C10) seleccionado entre el grupo compuesto por pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyentes adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, meoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi; más preferiblemente G es piridinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, CN, metilo y metoxi. En una modalidad preferida de la invención, G es piridinilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi. En otra modalidad preferida de la invención, G es piridazinilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente con uno a dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi.

En otra modalidad preferida de la invención, G es pirazinilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente con uno a dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi. En otra modalidad de la invención, G es heteroarilo (CrC6) no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1 -benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; preferiblemente G es piridinilo no sustituido, piridazinilo o pirazinilo. En otra modalidad de la invención, G es heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyentes adicional con uno a tras sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-i-C ), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (C-|-C4), alcoxi (Ci-C4), alcoxi(C C4)alquilo (C1-C4), -NH2, -NO2, alquil(d-C ),-NH-, [alquil(C C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C-i-C4), -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-alquilo (CrC4) y -(C=O)-N[alquilo (C^C4)]2; y donde dicho heterociclilo (Ci-C10) puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales, con uno a dos grupos oxo por anillo. En otra modalidad de la invención, G es R7-(CR8R9)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; y donde cada R8 y R9 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo. En otra modalidad de la invención, G es R7-(CR8R9)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; y donde cada R8 y R9 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. En otra modalidad de la invención, G es cicloalquilo (C3-C7)-(CR8R9)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; estando dicho cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyentes adicional, con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (C-1-C4), aIcox¡(C-i-C4)alqu¡lo (C C ), -NH2, -NO2, alquil(d-C4),-NI-l-, [alquil(CrC4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (C C4) y -(C=0)-N[alquilo (C -C4)]2; y donde dicho cicloalquilo (C3-C7) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo; y donde cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno. En otra modalidad de la invención, G es aril(C6-Ci0)-(CR8R9)p-; donde p es un número entero de uno a cuatro preferiblemente de uno a dos; donde dicho arilo (C6-C10) está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi(C-i-C4)alquilo (Ci-C4), -NH2, -NO2, alquil(CrC4),-NH-, [alquil(C -C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C1-C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (CrC4) y -(C=0)-N[alquilo (Ci-C4)]2; y donde dicho cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno. En otra modalidad de la invención, G es heteroaril(Ci-Ci0)- (CR8R9)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; donde dicho heteroarilo (C1-C10) se selecciona entre el grupo compuesto por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; donde dicho heteroarilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyentes adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC ), perfluoroalquilo (C C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (C-i-C4), alcoxi(C C4)alquilo (C C4), -NH2, -N02, alquil(Ci-C4),-NH-, [alquil(C1-C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (?,-04), -(C=0)-NH2l -(C=0)-NH-alquilo (C1-C4) y -(C=0)-N[alquilo (C C4)]2; preferiblemente dicho heteroarilo (Ci-C10) se selecciona entre el grupo compuesto por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxidiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (d-C ), alcoxi (C1-C ) y cicloalquil(C3-C7)oxi; más preferiblemente dicho heteroarilo (C1-C10) se selecciona entre el compuesto por pirazinilo, piridazinilo, piridinilo y pirimidilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (CrC4), alcoxi (C C4) y cicloalquil(C3-C7)ox¡; más preferiblemente dicho heteroarilo (C-1-C10) se selecciona entre el grupo compuesto por pirazinilo, piridazinilo, piridinilo y pirimidilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi. En otra modalidad de la invención, G es heterociclil(C Cio)-(CR8R9)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; donde dicho heterociclilo (C-i-C-??) esta opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyentes adicional, con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcox¡(CrC4), alcoxi (CrC4), alcox¡(C C4)alqu¡lo (Ci-C4), -NH2, -N02, alquil(C C4),-NH-, [alqu¡l(d-C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (CrC4) y -(C=0)-N[alqu¡lo (Ci-C4)]2; y donde dicho heterociclilo (C1-C10) puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales, con uno a dos grupos oxo por anillo; y donde cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno. Otra modalidad de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que X es -O-, -S-, >S02, >S=0, >NR5 o -CH2-; preferiblemente en la que X es -O- o >NR5; más preferiblemente en la que X es -O-.

Otra modalidad de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que Y es un enlace, -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH20-; preferiblemente donde Y es -O-, -OCH2- o -CH20-; más preferiblemente donde Y es -O-. Otra modalidad de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que X es >C=0; y en la que Y es un enlace, -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH20-, preferiblemente en la que Y es -O-, -OCH2- o -CH20-; aún más preferiblemente en la que Y es -O-. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en la que X es -O-, -OCH2-, -CH20-, más preferiblemente donde X es -O-; y en los que Y es un enlace, -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH20-, aún más preferiblemente en los que Y es -O-. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que X es -S-, >S02, >S=0, -SCH2, -CH2S-, -(S=0)CH2-, CH2(S=0)-, -CH2S02-, o -S02CH2-, más preferiblemente en la que Y es un enlace -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH20-, más preferiblemente donde Y es -O-, -OCH2- o -CH20-, aún más preferiblemente en la que Y es -O-. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que X es >NR5, -CH2[N(R5)]- o -[N(R5)]CH2-, más preferiblemente en la que Y es -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH20-, aún más preferiblemente en la que Y es -O-. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuesto de fórmula I en la que X es -[N(R5)]S02- o -S02[N(R5)]-, más preferiblemente en la que Y es un enlace -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH20-, más preferiblemente en la que Y es -O-, -OCH2-, aún más preferiblemente en la que Y es -O-. La modalidad más preferida de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en los que cada uno de X e Y es -O-. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es cicloalquilo (C3-C7), donde dicho cicloalquilo (C3-C7) también puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyentes adicional, con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C C4), alquenilo (C C4), alquinilo (CrC4), R3-, R3-0-, perfluoroalcoxi (C C4), R3-alquil(d-C4)-0-, R3-(C=0)-0-, -N02, (R3)2N, R3-(C=0)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=0)-, R3-(S02)-, R3(S02)-(NR4)-, R3-NH-(S02)-, (R3)2N-(S02)-, -CN, R3(C=0)-, R3-0-(C=0)- y (R3)2N-(C=0)-. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es (R2)2n+i-(C)n- y n es un número entero de uno a cinco; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halo, R3-, alquenilo (C1-C4), alquinilo (C-i-C4), R3-, R3-0-, perfluoroalcoxi (C C4), R3-(C=0)-0-, (R3)2N-(C=0)-0-, -N02, (R3)2N-, R3(S02)-(NR4)-, R3-(C=0)-(NR4)-, R30-(C=0)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=0)-(NR4), R3-S-, R3-(S=0)-, R3-(S02)-, (R3)2N-(S02)-, -CN, R3-(C=0)-, R3-0-(C=0)- y (R3)2N(C=0)-; donde no más de tres de dichos sustituyentes R2 pueden ser distintos de hidrógeno y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo -(C)n- puede contener sólo un enlace a un heteroátomo; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-|-C4), arilo (C-|-C ), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (Ci-C10); donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un sustituyentes adicional, con uno a tras sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C C4), alcoxi (Ci-C4), alquil(C C4)-NH-, [alquil(C C4)]2-N-, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C-i-C-m) y heterociclilo (Crdo); y donde dicho grupo R3 opcionalmente puede tomarse conjuntamente con R4 para formar un anillo de tres a ocho miembros. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es (R2)2n+r(C)n-, n es un número entero de uno a cinco; al menos un R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por R3-, R3-0-, R3-(C=0)-0-, R3-S-, R3-(S=0)-, R3-(S02)-, (R3)2N-, R3(S02)-(NR4)-, R3-NH-(S02)-, (R3)2N-(S02)-, R -(C=0)-(NR4)-, R3-0-(C=0)- y R3-(C=0)-; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C1-C4); donde cada R3 alquilo (CrC4) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (CrC4), alcoxi (Ci-C ), alquil(CrC4)-NH-, [alquil(Ci-C )]2-N-, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (Ci-Ci0) y heterociclilo (Ci-C10); y donde dicho grupo R3 opcionalmente puede tomarse conjuntamente con R4 para formar un anillo de tres a ocho miembros. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es (R2)2n+r(C)n-, n es un número entero de uno a cinco; y cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, alquilo (C C4), R3- y R3-0-. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es (R2)2n+i-(C)n, n es un número entero de uno a cinco, preferiblemente uno o dos; R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por R3-, R3-0-, (R3)2N-, R3-S-, R3-(S=0)-, R3-(S02)-, R3-(S02)-(NR4)-, R3-NH-(S02)-, (R3)2N-(S02)-, R3(C=0)-(NR4)-, R3-(C=0)-0-, R3-0-(C=0)- y R3-(=0)-; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Ci-C4), arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C7 heteroarilo (C-rdo) y heterociclilo (C1-C10); donde cada R3 alquilo (C-i-C4) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C-1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil(Ci-C4)-NH-, [alqu¡l(Ci-C4)]2-N-, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C-i-C-??) y heterociclilo (CrC10); donde cada R3 arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (Cr C10) y heterociclilo (C Cio) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes por anillo, donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C1-C4), alcoxi (C-1-C4), alquil(Ci-C4)-NH-, [alquil(Ci-C4)]2-N-, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (Ci-C10); Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es (R2)2n+i-(C)n-, n es de uno a cuatro, preferiblemente uno o dos; donde cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por R3 y R3-0-; donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C C4); donde cada R3 alquilo (C C4) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tras sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C-i-C-io) y heterociclilo (C1-C10). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I donde R1 es (R2)2n+r(C)n-, n es uno a cuatro, preferiblemente uno o dos; cada R2 se selecciona independientemente del grupo compuesto por R3- y R3-0-; donde cuatro cualesquiera de dicho R3 son hidrógeno y uno cualquiera de dicho R3 es alquilo (CrC4); donde cada R3 alquilo (C1-C4) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C-i-C 0).

Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que n es de uno a tres; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C-i-C4); donde cada R3 alquilo (CrC4) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (CrC ), alcoxi (C C ), alquil(Ci-C4)-NH-, [alquil(Ci-C4)]2-N-, arito (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C C o) y heterociclilo (C -C10). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que n es de uno a tres; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (CrC4); donde al menos un grupo R3 alquilo (Ci-C ) esta sustituido con halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C Ot), alcoxi (C C4), alquil(C C4)-NH-, [alquil(C C )]2-N-, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C Ci0) y heterociclilo (C C10). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que n es uno o dos; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (Ci-C4); donde al menos un grupo R3 alquilo (C C4) esta sustituido con alcoxi (C-i-C4), alquil(CrC )-NH- o [alquiKd-C^a-N-. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que al menos uno de dichos grupos R3 es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C-i-C10) o heterociclilo (Ci-C10); donde cada uno de dichos grupos R3 arilo (C3-C-\0), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (Cr C10) o heterociclilo (C1-C-10) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyentes adicional, con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C-i-C4), alcoxi (C-1-C4), alquil(C C4)-NH-, [alqu¡l(CrC4)]2-N-, arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10). Más preferiblemente R1 es alcoxi (CrC4) alquilo (C^C^), aún más preferiblemente R1 es etoxietilo o metoxietilo. Los compuestos más preferidos de la invención incluyen compuestos de fórmula I, en la que X es -O-, Y es -O-; R1 es (R2)2n+r(C)n-, n es uno; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (Ci-C4); donde al menos un grupo R2 alquilo (C C4) esta sustituido con alcoxi (CrC4), alqu¡l(C C4)-NH- o [alquil(CrC4)]2-N-. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; B es indazolilo opcionalmente sustituido; G es alquilo (C1-C6), fenilo, piridilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido; R1 es (R2)2n+i-(C)n-, n es uno; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-i-C4), R3 y R3-0-, y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C1-C4); donde un grupo R3 alquilo (C1-C4) esta opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C4); preferiblemente donde el grupo R3 alquilo (C-1-C4) esta sin sustituir.

Otros compuestos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; B es indazolilo opcionalmente sustituido; G es alquilo (C-i-C6), fenilo, piridilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido; R1 es (R2)2n+r(C)n-, n es uno; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC4), R3 y R3-0-, y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C C4); donde un grupo R3 alquilo (C-|-C4) esta opcionalmente sustituido con alcoxi (d-C4); preferiblemente donde el grupo R3 alquilo (C-i-C4) esta sin sustituir. Otros compuestos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; y el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionada entre el grupo compuesto por donde G es alquilo (CrC6), fenilo, piridilo, pirazinilo o piridazinilo; R1 es (R2 r(C) n-, n es uno; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-t-C4), R3 y R3-0-, y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C-1-C4); donde un grupo R3 alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con alcoxi (CrC ); preferiblemente donde el grupo R3 alquilo (C C ) está sin sustituir. Otros compuestos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido, y es -O-; B es 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo o 3H-indolilo opcionalmente sustituidos; G es alquilo (Ci-C6), fenilo, piridilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido; R es (R2)2n+r(C)n-; n es uno; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC4), R3- y R3-0-; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C1-C4); donde un grupo R3 alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con alcoxi (C-|-C4); preferiblemente donde el grupo R3 alquilo (C C4) está sin sustituir. Otros compuestos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; y es -O-; B es tetrazolilo; pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo o triazolilo; G es alquilo (?-?-?ß), fenilo, piridilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituidos; y R es (R2)2n+r(C)n-; n es uno; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C4), R3- y R3-0-; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (CrC ); donde un grupo R3 alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con alcoxi (C -C4); preferiblemente donde el grupo R3 alquilo (Ci-C4) está sin sustituir. Otros compuestos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; y es -O-; el grupo -Y-B-G- tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por G es alquilo (C^-Ce), fenilo, piridilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido; y R1 es (R2)2n+i-(C)n-; n es uno; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Ci-C4), R3- y R3-0-; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C-|-C4); donde un grupo R3 alquilo (CrC4) está opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C4); preferiblemente donde el grupo R3 alquilo (C-|-C4) está sin sustituir. Otros compuestos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; y es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por G es alquilo (C-i-Ce), fenilo, piridilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido; y R1 es (R2)2n+i-(C)n-; n es uno; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C4), R3- y R3-0-; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C C4); donde un grupo R3 alquilo (Ci-C4) está opcionalmente sustituido con alcoxi (CrC4); preferiblemente donde el grupo R3 alquilo (Ci-C ) está sin sustituir. Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; B es 1 H-¡ndazolilo, 2H-indazoIilo o bencimidazolilo; G es alquilo (C-|-C6), fenilo, piridilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido; y R es (R2)2rn-i-(C)n-; n es uno; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-i-C4), R3- y R3-0-; y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C1-C4); donde un grupo R3 alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con aicoxi (CrC4); preferiblemente donde el grupo R3 alquilo (C C4) está sin sustituir. Otros compuestos de la invención están seleccionados entre el grupo compuesto por: 5-[4-(1 -isopropil-1 H-indazol-5-iloxi)fenoxi]-5-(2-metox¡etil)pirim¡dina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1 -piridin-2-il-1 H-indazol-5-iloxi)fenox¡]pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1-fenil-1/- -indazol-5-iloxi)fenoxi]pir¡m¡dina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[1 -(5-nitropiridin-2-il)-1 H-indazol-5-iloxi)fenoxi]pirim¡d¡na-2,4,6-triona; 5-{4-[1 -(5-aminopiridin-2-il)-1 H-indazol-5-iloxi]fenox¡}-5-(2-metoxietil)p¡rimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1-metil-1 -/-indazol-5-iloxi)fenoxi]pir¡m¡dina-2,4,6-triona; 5-[4-(1 -etil-1H-indazol-5-iloxi)fenoxi]-5-(2-metoxietil)pirimidina- 2,4,6-triona; 5-{4-[1 -(2-hidrox¡etil)-1 H-indazol-5-iloxi)fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-¡loxi]fenoxi}-5-(2-metox¡etil)pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[1 -(2-etox¡etil)-1 W-¡ndazol-5-ilox¡]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 3-(5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexah¡dro-pirim¡din-5-iloxi]fenoxi}indazol-1-il)propionitrilo; 5-[4-(1-isobut¡l-1 --indazol-5-¡loxi)fenoxi]-5-(2-metoxiet¡l)pir¡midina-2,4,6-tr¡ona; 5-(2-metox¡etil)-5-[4-(1 -p¡rim¡d¡n-2-il-1 W-indazol-5-ilox¡)fenoxi]pir¡midina-2,4,6-tr¡ona; 5-(2-metox¡etil)-5-[4-(1 -piridin-4-il-1 /--indazol-5-ilox¡)fenoxi]p¡rim¡dina-2,4,6-triona; 5-{4-[1-(6-clorop¡rid¡n-3-¡l)-1 -/-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metox¡et¡l)p¡rim¡dina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1 -piridazin-3-il-1 /-/-indazol-5-¡loxi)fenoxi]p¡rimid¡na-2,4,6-triona; 5-{4-[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-ilox¡]fenox¡}-5-(2-metoxiet¡l)p¡rim¡dina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[1 -(6-metilpir¡din-3-il)-1 H-indazol-5-ilox¡]fenox¡}pir¡mid¡na-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1 -pir¡midin-5-il-1 H-indazol-5-ilox¡)fenox¡]pirimidina-2,4,6-triona; 5-{2-[1-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metox¡etil)p¡rimidina-2,4,6-tr¡ona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1 -pirimidin-4-il-1 H-indazol-5-iloxi)fenoxi]pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[1-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-5-iloxi)fenoxi}pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[1 -(6-metoxipiridin-3-il)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}pirimidina-2,4,6-triona; 5- {4-[1 -(3-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 6- (5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidro-pin'midin-5-iloxi]fenoxi}indazol-1-il)nicotinonitrilo; 4- (5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidro-pinmidin-5-iloxi]fenoxi}indazol-1-il)benzonitrilo; 5- {4-[1-(5-clorop¡rid¡n-2-¡l)-1H-indazol-5-iloxi]fenox¡}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[1 -(2-fluorafenil)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pinmidina-2,4,6-triona; 3-(5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidro-pirimidin-5-iloxi]fenoxi}indazol-1-il)benzonitrilo; 5-{4-[1-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[1 -(2-metilpiridin-4-il)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[1-(4--fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]fenox¡}-5-(2-metox¡etil)p¡r¡mid¡na-2,4,6-tr¡ona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[1 -(2-metoxipirid¡n-4-il)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}p¡rim¡dina-2,4,6-triona; 5-(2-etoxietil)-5-{4-[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}pir¡mid¡na-2,4,6-triona; 5-(5-{4-[5-(2-metoxiet¡l)-2,4,6-tr¡oxo exahidro-pirimidin-5-iloxi]fenox¡}indazol-1-il)nicotinon¡trilo; 5-{4-[1-(2-dimetilaminopiridin-3-il)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)p¡rimidina-2,4,6-triona; 2-(5-{4-[5-(2-metoxiet¡l)-2,4,6-trioxohexahidro-pir¡mid¡n-5-¡loxi]fenoxi}indazol-1-il)benzon¡trilo; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[1 -(tetrah¡drop¡ran-4-il)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}pirimidina-2,4,6-triona; 5-{6-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]pir¡d¡n-3-ilox¡}-5-(2-metoxiet¡l)pirim¡dina-2,4,6-tr¡ona; 5-[4-(2-isopropil-2H-indazol-5-iloxi)fenox¡]-5-(2-metox¡etil)piriiTiidina-2,4,6-triona; 4- (5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-tr¡oxohexahidro-pirimid¡n-5-iloxi]fenox¡}¡ndazol-2-il)benzon¡trilo; 5- (2-metoxietil)-5-[4-(2-pirid¡n-2-il-2H-¡ndazol-5-iloxi)fenoxi]pirim¡d¡na-2,4,6-tr¡ona; 5-(2-metox¡etil)-5-[4-(2-fenil-2H-indazol-5-¡loxi)fenoxi]pir¡midina- 2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-metil-2H-indazol-5-ilox¡)fenoxi]pir¡m¡d¡na- 2,4,6-triona; 5-[4-(2-etil-2H-indazol-5-¡lox¡)fenox¡]-5-(2-metoxietil)pirimid¡na-2,4,6-triona; 5-{4-[2-(2-hidroxi-2-met¡l-prop¡l)-2H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metox¡etiI)p¡rim¡dina-2,4,6-triona; 5-{4-[2-(2-etoxiet¡l)-2H-¡ndazol-5-ilox¡]fenox¡}-5-(2-metox¡etil)p¡r¡midina-2,4,6-tnona; 5-[4-(2-isobutil-2H-indazol-5-¡loxi)fenox¡]-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxiet¡l)-5-[4-(2-piraz¡n-2-il-2H-indazol-5-¡loxi)fenoxi]pirim¡d¡na-2,4,6-tr¡ona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-piridin-3-¡l-2H-indazol-5-iloxi)fenoxi]pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[2-(6-cloropiridin-3-il)-2H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxiet¡l)pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxiet¡l)-5-[4-(2-pir¡dazin-3-il-2H-indazol-5-iloxi)fenoxi]pirim¡d¡na-2,4,6-triona; 5-(2-metox¡etil)-5-[4-(2-pirid¡n-4-N-2H-indazol-5-ilox¡)fenoxi]pirimid¡na-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[2-(6-metilpiridin-3-il)-2H-indazol-5-¡loxi)fenox¡]p¡rimid¡na-2,4,6-triona; 5-{4-[2-(5-cloropiridin-2-¡l)-2H-indazol-5-ilox¡]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-pirimid¡n-4-il-2 - -¡ndazol-5-ilox¡)fenoxi]p¡r¡mid¡na-2,4,6-triona; 5- {4-[2-(5-fluoropiridin-2-¡l)-2H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; y 6- (5-{4-[5-(2-metox¡etil)-2,4,6-tr¡oxohexahidro-p¡r¡m¡d¡n-5-iloxi]fenoxi}indazol-2-il)nicotinonitrilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan entre el grupo compuesto por: 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1-pirid¡n-3-il-2H-indazol-5-ilox¡)fenoxi]pirimid¡na-2,4>6-triona; 5-{4-[1 -(4-fluororenil)-1 /-/-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-piridin-3-il-2 -/-indazol-5-iloxi)fenox¡]p¡rimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[1 -(6-cloropir¡din-3-il)-1 rV-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1-p¡ridazin-3-il-2H-indazol-5-iloxi)fenoxi]p¡rimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-piridazin-3-il-2H-indazol-5-¡lox¡)fenox¡]pir¡mid¡na-2,4,6-tr¡ona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[2-(6-metilp¡ridin-3-il)-1 H-indazol-5-¡loxi]fenoxi}p¡r¡midina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[2-(6-metilp¡ridin-3-il)-1 H-indazoI-5-iloxi]fenoxi}p¡rim¡dina-2,4,6-tr¡ona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-p¡nm¡din-4-¡l-2H-indazol-5-¡loxi)fenoxi]pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[2-(5-fIuorop¡rid¡n-2-il)-2W-indazol-5-ilox¡]fenoxi}-5-(2-metox¡et¡l)pirim¡dina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxiet¡l)-5-{4-[1 -(6-metoxip¡r¡d¡n-3-il)-1 /- -indazol-5-¡loxi]fenoxi}pirim¡d¡na-2,4,6-triona; 5- {4-[1 -(3-fluorofen¡l)-1 tf-indazol-5-iloxi]fenox¡}-5-(2-metoxietil)pir¡midina-2,4,6-triona; 6-(5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidro-pirimidin-5-¡lox¡]fenoxi}indazol-2-¡l)nicot¡nonitrilo; 6- (5-{4-[5-(2-metox¡et¡l)-2,4,6-trioxohexahidro-pirim¡din-5-¡loxi]fenoxi}indazol-2-il)nicotinonitrilo; 3-(5-{4-[5-(2-metox¡etil)-2,4,6-trioxohexah¡dro-pinm¡din-5-¡loxi]fenox¡}¡ndazol-1 -il)benzonitnlo; y 5-(2-Etox¡et¡l)-5-{4-[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-¡loxi]fenox¡}pirimidina-2,4,6-tr¡ona; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también e refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos del tejido conjuntivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos e reproducción, trastornos gástricos, trastornos de la piel y cánceres y otras enfermedades caracterizadas por actividad metaloproteinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección que puede tratarse por la inhibición de metaloproteinasas de matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la inhibición de metaloproteinasas de matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos del tejido conjuntivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos de reproducción, trastornos gástricos, trastornos de la piel y cánceres, y otras enfermedades caracterizadas por actividad metaloproteinasa de matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en el tratamiento de tal afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la inhibición de metaloproteinasas de matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los presentes inventores también han descubierto que es posible identificar inhibidores de fórmula I con actividad metaloprotéasa diferencial (preferiblemente actividad inhibidora de MMP-13). Un grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye los que inhiben selectivamente la MMP-13 preferentemente con respecto a la MMP-1. Los compuestos de la invención también poseen selectividad con respecto a un grupo relacionado de enzimas conocidas como reprolisinas, tales como TACE y agrecanasa. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye los que inhiben selectivamente la MMP-13 preferentemente con respecto a la MMP-1 y la MMP-14. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluyen los que inhiben selectivamente la MMP-13, preferentemente con respecto a la MMP-1 y 12. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye los que inhiben selectivamente la MMP-13 preferentemente con respecto a la MMP-1 , 12 y 14. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye los que inhiben selectivamente la MMP-13 preferentemente con respecto a la MMP-1 , 2, 3, 7, 9 y 14. Los compuestos más preferidos de la invención inhiben selectivamente la MMP-13 preferentemente con respecto a dos o más cualesquiera de MMP-1 , 2, 3, 7, 9 12 y 14 y reprolisinas de mamífero. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección médica del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidina-2,4,6-triona sustituida convenientemente, donde dicha pirimidina-2,4,6-triona sustituida convenientemente presenta: i) una relación de CI50 de MMP-I/CI50 de MMP- 3 de aproximadamente 50, y ¡i) una relación de Cl50 de MMP-14/CI50 de MMP-13 de aproximadamente 50; donde dicha CI50 de MMP-1 se mide por un ensayo de MMP-1 recombinante; donde cada una de dichas Cl50 de MMP-13 se mide por un ensayo de MMP-13 recombinante; y donde dicha Cl50 de MMP-14 se mide por un ensayo de MMP-14 recombinante. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección médica del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de una p¡rimidina-2,4,6-triona convenientemente sustituida, donde dicha pirimidina-2,4,6-tr¡ona convenientemente sustituida presenta adicionalmente ¡i¡) una relación de Cl50 de MMP-12/CI50 de MMP-13 de aproximadamente 50; donde dicha CI50 de MMP-12 se mide por un ensayo de MMP-12 recombinante; y donde dicha Cl50 de MMP-13 se mide por un ensayo de MMP-13 recombinante. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección médica del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidina-2,4,6-triona convenientemente sustituida, donde dicha pirimidina-2,4,6-triona convenientemente sustituida presenta adicionalmente iv) una relación de Cl50 de MMP-2/CI50 de MMP-13 de aproximadamente 50, y v) una relación de CI50 de MMP-3/CI50 de MMP-13 de aproximadamente 50; vi) una relación de Cl50 de MMP-7/CI50 de MMP-13 de aproximadamente 50, y vii) una relación de Cl50 de MMP-9/CI50 de MMP-13 de aproximadamente 50; donde dicha Cl50 de MMP-2 se mide por un ensayo de MMP-2 recombinante; donde dicha CI5o de MMP-3 se mide por un ensayo de MMP-3 recombinante, donde dicha CI50 de MMP-7 se mide por un ensayo de MMP-7 recombinante; donde dicha CI50 de MMP-9 se mide por un ensayo de MMP-9 recombinante; y cada una de dichas Cl50 de MMP-13 se mide por un ensayo de M P-13 recombinante. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección médica del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de una p¡rim¡d¡na-2,4,6-tr¡ona convenientemente sustituida, donde dicha pirimidina-2,4,6-triona convenientemente sustituida presenta una Cl50 de MMP-13 menor de aproximadamente 100 nM, preferiblemente menor de aproximadamente 50 nM; más preferiblemente menor de aproximadamente 20 nM. La expresión "tratar", como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas del tal trastorno o afección. La expresión "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, como se acaba de definir "tratar" en el párrafo inmediatamente anterior. "Trastornos del tejido conjuntivo", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como una pérdida degenerativa de cartílago después de una lesión traumática en una articulación, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad de Paget, pérdida de implantes artificiales de articulaciones, enfermedad periodontal y gingivitis. "Destrucción de cartílago articular", como se usa en este documento, se refiere a trastornos del tejido conjuntivo que dan como resultado una destrucción del cartílago articular, preferiblemente una lesión en una articulación, artritis reactiva, artritis de pirofosfato aguda (seudogota), artritis psoriática o artritis reumatoide juvenil, más preferiblemente osteoartritis. "Trastornos inflamatorios", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, psoriasis, condrocalcinosis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, fibromialgia y caquexia. "Trastornos inmunológicos/alérgicos", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como toxicidad por trasplante de órganos, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, trastornos autoinmunes tales como los trastornos asociados con inflamación granulomatosa/remodelación de tejidos (tales como asma), inmunosupresión y sarcoide. "Enfermedades infecciosas", incluyendo las medidas por infecciones por virus, bacterias, hongos o micobacterias, como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como artritis séptica, SIDA, fiebre; enfermedades por priones, miastenia gravis, malaria, sepsis, choque hemodinámico y choque séptico.

"Enfermedades respiratorias", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo enfisema), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, lesión alveolar hiperóxida, fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades pulmonares fibróticas. "Enfermedades cardiovasculares", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como aterosclerosis que incluyen la ruptura de las placas ateroscleróticas; aneurisma aórtico incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral; insuficiencia cardíaca congestiva; infarto de miocardio y cerebral; apoplejía; isquemia cerebral; coagulación y respuesta de fase aguda; dilatación del ventrículo izquierdo; lesión de reperfusión después de una isquemia; angiofibromas; hemangiomas; y reestenosis. "Enfermedades oculares", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como angiogénesis aberrante, angiogénesis ocular, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjorgen, miopía, tumores oculares, rechazo de injerto de córnea, lesión de córnea, glaucoma neovascular, úlceras de cornea, cicatrización de córnea, degeneración macular (incluyendo "Degeneración Macular Relacionada con la Edad" (ARMD), incluyendo tanto formas húmedas como formas secas), vitreorretinopatía proliferativa y retinopatía del prematuro. "Enfermedades metabólicas", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como diabetes (incluyendo diabetes mellitus no dependiente de insulina, retinopatía diabética, resistencia a insulina y ulceración diabética). Trastornos del "Sistema Nervioso Central" (SNC), como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como traumatismo craneal, lesiones de la médula espinal, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, trastornos neurodegeneativos (agudos y crónicos), enfermedad de Alzheimer, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, enfermedades de Huntington, enfermedades de Parkinson, neurópata periférica, dolor, antipatía amiloidea cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, migraña depresión y anorexia. "Enfermedades hepáticas/reales", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como síndromes nefróticos tales como glomerulonefritis y enfermedad glomerular del riñón, proteinuria, cirrosis de hígado y nefritis intersticial. "Trastornos de reproducción" como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como endometriosis, esterilidad (masculina/femenina), dismenorea, hemorragia uterina disfuncional, ruptura prematura de las membranas fetales y abortos. "Trastornos gástricos", como se usa en este documento, se refiere trastornos tales como anastomosis colónica y úlcera gástrica. "Trastorno de la piel", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como envejecimiento de la piel, llagas de presión, psoriasis, eccema, dermatitis, lesiones por radiación, ulceración de tejidos, úlceras de decúbito, epidermolisis ampollar, curación anormal de heridas (formulaciones tópicas y orales), quemaduras y escleritis. "Cánceres", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como cánceres de tumores sólidos incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cánceres de la cavidad oral y de la faringe (labios, lengua, boca, faringe), esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto hígado, conductos biliares, páncreas, laringe, pulmón, hueso, tejido conjuntivo, piel, cuello del útero, endometrio, ovarios, testículos vejiga, riñon, y otros tejido urinarios, ocular, cerebral y de sistema nervioso central, de tiroides y de otras glándulas endocrinas, enfermedades de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, mieloma múltiple y malignidades hematopoyéticas incluyendo leucemia y linfomas, incluyendo linfocítico, granulocítico y monocrítico. La presente invención también incluye compuestos marcados por isótopos, que son idénticos a los mencionados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, -O-, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 3C, 14C, 5N, 180, 70, 31p, 32p, 35S, 8F y 36CI, respectivamente. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen los compuestos de la presente, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C' son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o la necesidad de dosis menores y, por lo tanto, puede prepararse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) de esta invención y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones mostrados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Esta invención también incluye procedimientos de tratamiento o prevención de trastornos que pueden tratarse prevenirse por la inhibición de metaloproteinasas de matriz o por la inhibición de la reprolisina de mamíferos, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi, sulfonamida o carboxílico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoacídico o una cantidad polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoacídicos se unen covalentemente a través de enlaces preptídicos se unen covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amido, amino, hidroxi o de ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los restos aminoacídicos incluyen los 20 aminoácidos naturales denominados comúnmente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiproliona, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo, están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonílico. Los profármacos también incluyen dímeros de compuestos de fórmula I. Un especialista habitual de la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una diversa serie de enfermedades. Un especialista habitual en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad.

Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como infliximab, D2E7 y CDP-870) y moléculas de inmunoglobulina contra receptores de TNF (tales como etanercept), inhibidores de ICE, inhibidores de MEKK1 , inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib; bajas dosis de metotrexato, lefunimida, esteroides, glucosaminas, condrosaminas/sulfatos, gabapentina, A-agonistas, inhibidores del procesamiento y de la liberación de IL-1 , antagonistas del receptor de IL-1 tales como Kineret®, antagonistas de CCR-1 , hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u oro parenteral oral. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ¡buprofeno, fenamatos tales como ácidos mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, paracoxib, etoricoxib y rofecoxib, analgésicos, esteroides, glucosaminas, condrosaminas/sulfatos, gabapentina, A-agonistas, inhibidores del procesamiento y de la liberación de IL-1 , antagonistas de CCR-1 , inhibidores de LTD-4, LTB-4 y 5-LO, inhibidores de quinasa p38 y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y sinvisc. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes contra el cáncer tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, paclitaxel, docetaxel y alcaloides, tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales de calcio (tales como amlodipina y nifedipina), agentes reductores de lípidos tales como estatinas (tales como lavostatina, atorvastatina, pravastatina y simvastatina), adrenérgicos tales como doxazosin y terazosin; fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de Ace (tales como captopril, lisinopril, fosinopril, enalapril y quinapril), antagonistas del receptor de angiotensina-2 tales como losartán e irbesartán; nitratos, CCB diuréticos tales como inhibidores de la agregación plaquetaria y digitales. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes preventivos de la ruptura de placas tales como estatinas, zithromax, AINE incluyendo aspirina, heparina, urarfarina, abciximab, TPA e inhibidores plaquetarios. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes del tratamiento de la apoplejía tales como NIF, NHEI y antagonistas de CCRIR.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos contra el Parkinson (tales como deprenil, carbadopa, L-dopa, agonistas del receptor de dopamina tales como ropinirol, pergolida y pramipexol; inhibidores de MAOB tales como selegilina y rasagilina, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa tales como tolcapona, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, inhibidores de NK-1 , agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos contra el Alzheimer tales como donopezil, tacrina, Inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes ¡nmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como inhibidores de PDE-IV, agentes esteroideos tales como fluticasona, triamcinolona, budesonida, budesonida y blecometasona, anticolinérgicos tales como ipratropio, simpatomiméticos tales como salmeterol, albuterol y Xopenex, descongestivos tales como fexofenadina, loratadina y cetirizina; antagonistas de leucotrieno tales como zafirlukast y motelukast; y estabilizadores de mastocitos tales como zileuton.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para el tratamiento de trastornos de la piel tales como tretinoina, isotretinoina, esteroides tales como cortisona y mometasona, antibióticos tales como tetraciclina, antifúngicos tales como clotrimazol, miconazol y fluconazol, e inhibidores de PDE-IV. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para el tratamiento de la diabetes tale como insulina, incluyendo insulina humana o humanizada e insulina inhalada, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa, agentes antidiabéticos tales como biguanidas, tales como metformin; glitazonas, inhibidores de glicosidasa tales como acarbosa, sulfonilureas tales como glimepirida y glipizida; y tiazolidinodionas tales como pioglitazona, rosiglitazona y trogliazonas. Las combinaciones preferidas son útiles para tratar los efectos secundarios de la diabetes, tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, preferiblemente la retinopatía.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, cada uno de X, A, Y, B, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 en los esquemas de reacción y en la discusión que sigue, se define como se ha indicado anteriormente.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 VIII IX ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 X' I A XVII X' I A I Y XVI B I G X' I A XV ESQUEMA 6 ESQUEMA 7 ,?— ?— ? ? ?(??)2 XXIV + X— A XXV X— A— Y— ?— ?. XXIII \ XXII X — A — Y — ? — ? \ XXI ?-?— Y— ?— G XX X"— A— Y— ?— G El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I en una síntesis de dos etapas a partir de compuestos de fórmula V. Haciendo referencia al esquema 1 , un compuesto de fórmula I puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, en la que L1 y L2 son grupos salientes tales como metoxi, etoxi, benciloxi o cloro, preferiblemente etoxi, con una urea de fórmula III (H2NCONH2) en presencia de una base fuerte en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen metóxido sódico, etóxido sódico y metóxido de magnesio, preferiblemente etóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (tale como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol absoluto. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula IV se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V, en la que L3 es un grupo saliente tal como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, más preferiblemente cloro o bromo, con un compuesto de fórmula II (es decir, compuestos de fórmula H-X-A-Y-B-G) en presencia de una base en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida (DMF), alcoholes (tales como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas. Los compuestos de fórmula V pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica tales como los descritos en la publicación de patente PCT WO 98/58925 o en The Organic Chemistry of Druq Synthesis, D. Lednicer y L. A. Mitscher, Volumen 1 , páginas 167 a 277 y referencias citadas en este documento. Cada una de las publicaciones y solicitudes mencionadas se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula III están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula II (H-X-A-Y-B-G) están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica o pueden obtenerse por los procedimientos del esquema 5. El esquema 2 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula I en una síntesis de tres etapas a partir de compuestos de las fórmulas VI ó VII. Haciendo referencia al esquema 2, un compuesto de fórmula I se prepara por reacción de un compuesto de fórmula IX con una base adecuada y un agente de introducción de R1 adecuado en presencia de un disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, trietilamina, piridina o trietanolamina, preferiblemente hidruro sódico. Los agentes de introducción de R1 adecuados incluyen compuestos de fórmula R1L4 donde L4 es halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, más preferiblemente cloro o bromo, o agentes de alquilación tales como sales de Eshenmoser, epóxidos o aziridinas electrófilas adecuadamente sustituidas. Los disolventes adecuados dependen de la base usada, pero pueden elegirse entre N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o agua. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas. Un compuesto de fórmula IX puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula VIII con una urea de fórmula III (H2NCONH2) en presencia de una base fuerte en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen metóxido sódico, etóxido sódico y metóxido de magnesio; preferiblemente etóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (tale como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol absoluto. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas. Un compuesto de fórmula VIII puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula VI, en la que L1 y L2 son grupos salientes tales como metoxi, etoxi, benciloxi o cloro, preferiblemente etoxi, y donde L3 es un grupo saliente tal como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, más preferiblemente cloro, con un compuesto de fórmula II (es decir, compuestos de fórmula H-X-A-Y-B-G) en presencia de una base en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen metóxido sódico, etóxido sódico, carbonato potásico e hidruro sódico; preferiblemente etóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, alcoholes (tale como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. Las reacciones de este tipo se ¡lustran adición almente por el procedimiento de J. B. Niederl y R. T. Roth, J. Amer. Chem. Soc 62, 1 54 (1940). Como alternativa un compuesto de fórmula VIII también puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula VII, en la que L1 y L2 son grupos salientes tales como metoxi, etoxi, benciloxi o cloro, preferiblemente etoxi, en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente acetato de rodio (II), de acuerdo con el procedimiento descrito por M. Campbell y col., Aust. J. Chem., 45, 2061 (1992). Los compuestos de fórmulas VI y VII están disponibles en el mercado o se obtienen fácilmente a partir de materiales de partida fácilmente adquiribles de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula Vil pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento de D. W. Peace y col., Svnthesis, 658 (1971 ). Los compuestos de fórmula III (H2NCONH2) están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El esquema 3 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula I; en particular aquellos en .los que X es -O- o -OCH2-. Haciendo referencia al esquema 3, un compuesto de fórmula I, en la que X es -O-, pueden obtenerse por reacción de un compuesto de fórmula XI con un compuesto adecuado de fórmula HO-A-Y-B-G de acuerdo con el procedimiento de O. Mitsonubu (Synthesis, 1 (1981)). Un compuesto de fórmula I, en la que X es -OCH2-, puede obtenerse por reacción de un compuesto de fórmula XI con un agente de alquilación adecuado de fórmula L3CH2-A-Y-B-G, en la que L3 es un grupo saliente tal como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, más preferiblemente cloro o bromo, en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina, piridina o trietanolamina. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0"C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas. Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula X de acuerdo con el procedimiento de J. A. Vida y col., J. Med. Chem.. 17, 732 (1974). Los compuestos de fórmula X pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XII con una base adecuada, en presencia de un agente de alquilación adecuado y un disolvente, tal como se describe en Biehl y col., J. Het. Chem., 23, 9 (1986). Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, trietilamina, piridina o trietanolamina; preferiblemente trietanolamina. Los agentes de alquilación adecuados incluyen aquellos de fórmula R L4 en la que L4 es halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, más preferiblemente cloro o bromo; o agentes de alquilación tales como sales de Eshenmoser, epóxidos o aziridinas electrófilas adecuadamente sustituidas. Los disolventes adecuados dependen de la base usada, pero pueden elegirse entre ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o agua. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas. Los compuestos de fórmula XII están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con los procedimientos citados en The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer y L. A. Mitscher, Volumen 1 , páginas 167 y 277 y las referencias citadas en este documento. El esquema 4 se refiere a otra preparación alternativa de los compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al esquema 4, un compuesto de fórmula I puede obtenerse por reacción de un compuesto XIV con un compuesto de fórmula H-X-A-Y-B-G en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen bases unidas a polímero tales como 1 ,5,6-tr¡azabiciclo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno (PTBD) reticulado con divinilbenceno al 2% (DVB) o carbonatos de metales alcalinos, preferiblemente PTBD. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (tales como etanol, metanol y butanol), dimetilformamidas, tetrahidrofurano o acetonitrilo, preferiblemente acetonitrilo absoluto. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C. La reacción mencionada de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula XIV se prepara por reacción de un compuesto de fórmula X con agentes de bromación adecuada tal como Br2 o Br2-Pri3P en un disolvente inerte. Los disolventes adecuados incluyen agua (en presencia de una base adecuada, tal como hldróxido sódico acuoso), ácido acético, acetonitrllo o dimetilformamida, preferiblemente agua. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 35°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que X es -S- o -SCH2-, o en la que X es >S02, >SO, -S02CH2-, o -SOCH2- pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula X con un disulfuro adecuado de fórmula (S-A-Y-B-G)2 o (S-CH2-A-Y-B-G)2 en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen ?,?-dlmetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina, piridina o triranolamlna. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16 horas. Los disulfuros de fórmula (S-A-Y-B-G)2 O (S-CH2-A-Y-B-G)2 pueden prepararse a partir de los correspondientes tioles de fórmula H-S-A-Y-B-G- o -H-S-CH2-A-Y-B-G por procedimientos oxidativos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula X están disponibles en el mercado, o pueden obtenerse por los procedimientos del esquema 3, o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Un especialista en la técnica también apreciará que las cadenas laterales indicadas como R1 y -X-A-Y-B-G pueden añadirse como una unidad, como se ha descrito anteriormente en los esquemas 1-4, o pueden añadirse como módulos separados tales como X-A seguido de la adición de una segunda unidad L'-Y-B-G, donde L' es un grupo saliente adecuado. Tales procedimientos son bien conocidos por los especialistas en la técnica. El esquema 5 describe la preparación de la unidad de cadena lateral de la fórmula -X-A-Y-B-G, que se usa para preparar compuestos de fórmula I en los esquemas 1-4. Haciendo referencia al esquema 5, con compuesto de fórmula XV, en la que X' es >(C=0)-CI puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVI, en la que -X-P es >(C=0)-OH, con un agente de cloración. Los agentes de cloración adecuados incluyen cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo. Un compuesto de fórmula XV, en la que X' es -OH, -SH, >NHR5, -CH2OH, -CH2SH, -CH2NHR5 o -S02NHR5, puede prepararse por reacción de un compuesto apropiado de fórmula XVI, en la que X-P es una forma protegida de -OH, -SH, >NHR5, -CH2OH, -CH2SH, -CH2NHR5 o -SO2NHR5, con un agente de retirada del grupo protector en condiciones comúnmente conocidas por los especialistas en la técnica y mencionadas en Greene y Wuts, "Protectinq Groups in Orqanic Synthesis," (John Wiley y Son Press, 2a Edición). Los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es -O-, -S-, -CH2O-, -CH2S-, >NR6, -CH2NR6 o SO2NR6 pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVII, en la que M es Br o I, con un compuesto de fórmula G-B-Y-H en presencia de una base adecuada, en presencia de un catalizador adecuado y en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen bases de carbonato o hidróxido de metales alcalinos, preferiblemente carbonato potásico. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de cobre (0), preferiblemente cobre bronce finamente pulverizado. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 80°C y 140°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante aproximadamente 6 a 24 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es -O-, -S-, -CH20-, -CH2S-, >NR6, -CH2NR6 o SO2NR6 pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVII, en la que M es Cl, Br, I o triflato (TfO), con un compuesto de fórmula G-B-Y-H en condiciones de Buchwald y Hartwig, en presencia de una base adecuada, un catalizador de paladio (0) y un ligando adecuado en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen una base alcóxido, preferiblemente terc-butóxido sódico. Los catalizadores adecuados incluyen Pd2(dba)3. Los ligandos adecuados incluyen un ligando de triarilfosfina, preferiblemente tri(orto-tolil)fosfina. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente etéreo, preferiblemente dioxano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. Tales condiciones se mencionan en Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067 y son bien conocidas por los especialistas habituales en la técnica. Como alternativa, los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es -O-, -S-, -CH20-, -CH2S-, >NR6, -CH2NR6 o S02NR6 pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVII, en la que es B(OH)2 con un compuesto de fórmula G-B-Y-H en atmósfera de gas oxígeno en presencia de un catalizador de cobre, tamiz molecular de 4 ángstrom y una base de amina terciaria adecuada en un disolvente adecuado. Los catalizadores adecuados incluyen acetato de cobre (II). Las bases adecuadas incluyen trietilamina o piridina. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 23°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 72 horas. Los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es -CH20-, -CH2S-, -CH2[N(R6)]- o -S02[N(R6)]-, y en la que -X-P es -OH, pueden prepararse por una reacción de tres etapas a partir de un compuesto de fórmula XVI, en la que X-P es -COR, donde R es alquilo o arilo. En primer lugar, los compuestos de fórmula XVI, en la que -X-P es -OH, puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVI, en la que X-P es -OCOR, donde R es alquilo o arilo, con una base adecuada, tal como una base hidróxido, preferiblemente hidróxido de litio, en una mezcla de metanol y agua en condiciones de hidrólisis de éster conocidas por los especialistas en la técnica. En segundo lugar, el compuesto de fórmula XVI, en la que X-P es -OCOR, donde R es alquilo o arilo, puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVI, en la que X-P es -COR, donde R es un alquilo o arilo, en las condiciones de oxidación denominadas de Baeyer Villager, que es una transformación orgánica clásica y bien conocida por los especialistas en la técnica. En tercer lugar, el compuesto de fórmula XVI, en la que X-P es -COR, donde R es alquilo o arilo, puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVII, en la que X-P es -COR y M es F, con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-H en presencia de una base adecuada en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico. Los disolventes aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es -CH20-, -CH2S-, -CH2[N(R6)]- o -S02[N(R6)]-, y en la que -X-P es >NR5, pueden prepararse por una reacción de dos etapas a partir de un compuesto de fórmula XVII, en la que X-P es -COR, donde R es alquilo o arilo. En primer lugar, los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es -CH20-, -CH2S-, -CH2[N(R6)]- o -S02[N(R6)]-, y en la que -X-P es >NR5-, puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVI, en la que X-P es -COR, donde R es alquilo o arilo, por la denominada transposición de Curtius. La transposición de Curtius es una transformación orgánica clásica y bien conocida por los especialistas en la técnica. En segundo lugar, el compuesto de fórmula XVI, en la que X-P es -COR, donde R es alquilo o arilo, puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVII, en la que X-P es -COR, y M es F, con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-H en presencia de una base adecuada en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es >S02, >S=0, -CH2SO-, -CH2S02-, -SOCH2- o -S02CH2-, pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuestos de estado de oxidación inferior de fórmula XVI (por ejemplo, en los que Y es -S-, -CH2S- o -SCH2-) con un oxidante adecuado en un disolvente adecuado. Los agentes oxidantes adecuados incluyen un peroxiácido, preferiblemente ácido peracético, o un peróxido orgánico, preferiblemente ácido m-cloroperoxibenzoico o hidroperóxido de tere-butilo. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno o terc-butanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 30°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. Los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es -OCH2-, -SCH2-o [N(R6)]CH2-, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVII, en la que M es L-CH2-, donde L es halo, mesiloxi (MsO) o tosiloxi (TsO), con un compuesto apropiado de fórmula G-B-Y-H, en la que Y es -O-, -S- o >NR6, en presencia de una base adecuada y en presencia de un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen bases de carbonato de metales alcalinos, preferiblemente carbonato potásico, o carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 23°C y aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es >C=0 o - CH=CH-, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVII, en la que M es -B(OH)2, -ZnBr, -ZnCI o trialquilestaño, con un compuesto de fórmula G-B-Y-Z, en la que Z es halo, preferiblemente Cl, Br o I, en presencia de un catalizador en un disolvente adecuado. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de paladio o níquel, preferiblemente Pd(PPh3)4. Los disolventes adecuados incluyen tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 23°C y aproximadamente 1 10°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La reacción mencionada anteriormente puede facilitarse por la presencia de una sal de cobre, tal como yoduro cuproso o bromuro cuproso. Los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es -C=C- pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVII, en la que M es halo o triflato, preferiblemente Br o I, con un compuesto de fórmula G-B-Y-H, en presencia de una base adecuada y un catalizador en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen una base de trialquilamina, preferiblemente trietilamina. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio, preferiblemente Pd/PPh3)4. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 23°C y aproximadamente 60°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Un especialista habitual en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula XVI, en la que Y es -CH2CH2-, pueden prepararse por reacción de los compuestos mencionados anteriormente de fórmula XVI, en la que Y es -CH=CH- o -C=C-, con un agente reductor en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente adecuado. Los agentes reductores adecuados incluyen gas hidrógeno de la presión ambiental a 344.737 kPa. El catalizador preferido es paladio sobre carbón. Los disolventes adecuados incluyen metanol o acetato de etilo. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 50°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula XVII, en la que P es un grupo protector adecuado como se define en Greene and Wuts, supra, están disponibles en el mercado, son conocidos, o pueden obtenerse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.

El esquema 6 describe la preparación de compuestos de fórmula XVIII, en la que X es -OCH2-, SCH2- o -[N(R5)]CH2-. Los compuestos de fórmula XVIII son compuestos de fórmula IV en el esquema 1 , en los que R1 es hidrógeno. Haciendo referencia al esquema 6, los compuestos de fórmula XVIII, en la que L1 y 22 son grupos salientes tales como metoxi, etoxi, benciloxi o cloro, preferiblemente etoxi, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XIX, en la que L1 y L2 son grupos salientes como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula G-B-Y-A-X-H, en la que X es -O-, -S- o >NR5, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen una base hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente alcohólico, tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 23°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. El esquema 7 describe una preparación alternativa de los compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al esquema 7, los compuestos de fórmula I también pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XX, en la que X" es un X sin proteger tal como alcohol o fenol, con un compuesto apropiado de fórmula XIV, que puede prepararse de acuerdo con el procedimiento del esquema 4, en presencia de una base adecuada y un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen carbonato de metales alcalinos tal como carbonato de cesio, preferiblemente una base carbonato de metal alcalino, amidina unida a un polímero o una base de guanidina, más preferiblemente ,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno. Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen acetonitrilo o dimetilformamida, preferiblemente acetonitrilo. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 23°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de 2 horas a 4 días. Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXI, en la que X-P es un X protegido tal como alcohol alquilado o fenol alquilado, con un agente de eliminación del grupo protector. Las condiciones para esta reacción de desprotección son bien conocidas por los especialistas en la técnica y pueden encontrarse en Greene y Wuts, "Protecting Groups in Organic Síntesis", (John Wiley y Sons, 2a Edición). Los grupos protectores preferidos incluyen metilo. Los agentes de eliminación del grupo protector adecuados incluyen aminoácidos que contienen azufre, tales como metionina, preferiblemente di metionina, o una sal haluro de amonio cuaternario, tal como una sal yoduro de amonio cuaternario, preferiblemente yoduro de tetrabutilamonio. Cuando el agente de eliminación del grupo protector usado es un aminoácido que contiene azufre, los compuestos de fórmula XX pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXI en un disolvente ácido. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente de ácido sulfónico, preferiblemente un disolvente de ácido metanosulfónico. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente entre aproximadamente 23 y aproximadamente 50°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de 1 hora a 24 horas. Cuando el agente de eliminación del grupo protector usado es una sal haluro de amonio cuaternario, ios compuestos de fórmula XX pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXI en presencia de un ácido de Lewis adecuado y en un disolvente aprótico polar. Los ácidos de Lewis adecuados incluyen un ácido de Lewis de haluro de boro, preferiblemente tricloruro de boro. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente de hidrocarburo clorado, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 23°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula XXI, en la que G es alquilo, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXII con un agente de alquilación apropiado en presencia de una base adecuada y en un disolvente aprótico polar. Los agentes de alquilación adecuados incluyen un haluro de alquilo o un alquilsulfonato éster, preferiblemente un yoduro de alquilo. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de 4 horas a 48 horas. Los compuestos de fórmula XXI, en la que G es arilo o heteroarilo, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXII con un agente de arilación o un agente de heteroarilación apropiado, en presencia de una base adecuada y un disolvente aprótico polar, y opcionalmente en presencia de un catalizador. Los agentes de arilación adecuados incluyen un haluro de arilo, preferiblemente un fluoruro, bromuro o yoduro de arilo. Los agentes de heteroarilación adecuados incluyen fluoruro, bromuro o yoduro de heteroarilo. Las bases adecuadas incluyen un hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico, o un carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato potásico. Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen dimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidinona, preferiblemente A ,A/-dimetilacetamida. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de cobre (I) o cobre (0), preferiblemente Cu20 o cobre bronce. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente 160°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de 1 hora a 24 horas.

Como alternativa, los compuestos de fórmula XXI, en la que G es arilo o heteroarilo, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXII con un agente de arilación o un agente de heteroarilacion, tal como un ácido arilbórico o un ácido heteroarilbórico, en presencia de una base adecuada, un disolvente aprótico polar, un catalizador y un eliminador de agua en una atmósfera de aire o de oxígeno seco. Las bases adecuadas incluyen una base de amina terciaria, preferiblemente trietilamina o piridina. Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen cloruro de metileno o dimetilsulfóxido. Los catalizadores adecuados incluyen catalizador de cobre (II), tal como Cu(Oac)2. Los eliminadores de agua adecuados incluyen tamiz molecular de 4A. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de 1 hora a 21 días. Los compuestos de fórmula XXII generalmente son bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Como alternativa, los compuestos de fórmula XXII pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XIX, en la que P? es un grupo protector, tal como acetilo, en las condiciones descritas en Greene y Wuts, "Protecting Groups in Organic Síntesis", (John Wiley y Sons, 2a Edición). Los compuestos de fórmula XXIII pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXIV, en la que P2 es un grupo protector, tal como acetilo, con un compuesto de fórmula XXV, en la que P es un grupo protector, tal como metilo o bencilo, en presencia de un catalizador de cobre (II), una base adecuada, un eliminador de agua y un disolvente aprótico polar en una atmósfera de aire o de oxígeno seco. Los catalizadores adecuados incluyen Cu(Oac)2- Las bases adecuadas incluyen una base de amina terciaria, preferiblemente trietilamina o piridina. Los eliminadores de agua adecuados incluyen tamiz molecular de 4A. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno o dimetilsulfóxido. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de 1 hora a 21 días. Los compuestos de fórmula I, que son básicos en la naturaleza, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla de nuevo en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilenobis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de fórmula I que también son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descri8tos en este documento. Estas sales de bases no tóxicas incluyen. Las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, estas sales pueden prepararse mezclando soluciones alcanolicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que se ha definido anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la completa reacción y el máximo rendimiento del producto.

Ensayos biológicos La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables {en lo sucesivo también denominados compuestos de la presente invención) para inhibir metaloproteinasas o reprolisinas de mamífero y, por consiguiente, para demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa se puede mostrar por los siguientes ensayos ¡n vitro e in vivo.

Ensayos de MMP Pueden identificarse inhibidores selectivos de MMP-13 examinando los inhibidores de la presente invención por medio de ensayos de fluorescencia de MMP descritos más adelante y seleccionando los agentes con proporciones Cl50 de inhibición de MMP-X/MMP-13 de 100 o mayores y con potencia menor de 100 nM, siendo MMP-X una o más MMP distintas. Los inhibidores de colagenasa no selectivos, como se usan en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refieren a agentes que presentan una selectividad menor de 100 veces por la inhibición de la actividad de la enzima MP-13 con respecto a la actividad de la enzima MMP-X o una potencia mayor de 100 nM como se define por los resultados de Cl50 obtenidos a partir de los ensayos de fluorescencia de MMP-13 y MMP-X descritos más adelante. La capacidad de los inhibidores de colagenasa de inhibir la actividad colagenasa es bien conocida en la técnica. El grado de inhibición de una MMP particular para varios compuestos está bien documentado en la técnica y los especialistas en la técnica sabrán cómo normalizar diferentes resultados de ensayo a los ensayos presentados en este documento. Los siguientes ensayos pueden usarse para identificar inhibidores de metaloproteinasa de matriz.

Inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ) La colagenasa humana recombinante se activa con tripsina. La cantidad de tripsina puede optimizarse para cada lote de colagenasa-1 , pero una reacción típica usa la siguiente relación: 5 µg de tripsina por 100 g de colagenasa. La tripsina y la colagenasa pueden incubarse a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añade un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Pueden prepararse soluciones madre (10 mM) de inhibidores en dimetilsulfóxido y después se diluyen usando el siguiente esquema: 10 mM — > 120 µ? — > 12 µ? — > 1.2 µ? — 0.12 µ?. Después pueden añadirse veinticinco microlitros de cada concentración por triplicado a los pocilios apropiados de una placa microfiúor de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor puede ser una dilución 1 :4 después de la adición de enzima y sustrato. Los controles positivos (con enzima y sin inhibidor) pueden prepararse en los pocilios D7-D12 y los controles negativos (sin enzima y sin inhibidores) pueden prepararse en los pocilios D1-D6. La colagenasa-1 puede diluirse a 240 ng/ml y después se añaden 25 µ? a los pocilios apropiados de la placa de microfiúor. La concentración final de colagenasa en el ensayo puede ser de 60 ng/ml. El sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Aia-Lys (NMA)-NH2) puede obtenerse como una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y después diluirse a 20 µ? en tampón de ensayo. El ensayo puede iniciarse por la adición de 50 µ? de sustrato por pocilio de la placa de microfiúor para dar una concentración final de 10 µ?. Pueden tomarse lecturas de fluorescencia (excitación 360 nm, emisión 460 nm) a tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo puede realizarse a temperatura ambiente con un tiempo de ensayo típico de 3 horas. Después, puede representarse la fluorescencia frente al tiempo tanto para el blanco como para las muestras que contienen colagenasa (se calcula la media de los datos de las determinaciones por triplicado). Puede elegirse un punto de tiempo que proporcione una buena señal (al menos cinco veces mayor que la del blanco) y que esté en la parte lineal de la curva (normalmente, aproximadamente 120 minutos) para determinar los valores de Cl50. El tiempo cero puede usarse como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores pueden restarse de los datos de 120 minutos. Los datos pueden representarse como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control (fluorescencia de inhibidor dividida por fluorescencia de colagenasa sola x 00). Los valores de Cl50 pueden determinarse a partir de la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control. Si se indica que los valores de Cl50 son menores de 0.03 µ , entonces los inhibidores pueden ensayarse a concentraciones de 0.3 µ , 0.03 µ? y 0.003 µ?.

Inhibición de qelatinasa (M P-2) Puede activarse gelatinasa humana recombinante de 72 kD (MMP-2, gelatinasa A) durante 16-18 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM (procedente de una solución madre 100 mM preparada recientemente en NaOH 0.2 N) a 4°C, agitando suavemente. Pueden diluirse en serie soluciones madre 10 mM en dimetiisulfoxido de inhibidores en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 20 µ? y BRIJ-35 al 0.02% (vol./vol.)) usando el siguiente esquema: 10 - - -> 120 µ? - --> 12 µ? - - -> 1.2 µ? - - -> 0.12 µ? Cuando sea necesario, pueden realizarse diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo puede realizarse un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Después, pueden añadirse 25 µ? de cada concentración a los pocilios por triplicado de una placa de microflúor negra de fondo en U de 96 pocilios. Como el volumen de ensayo final puede ser de 100 µ?, las concentraciones finales de inhibidor pueden el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 µ? — > 30 µ? > 0.3 µ? > 0.03 µ? etc.). También pueden prepararse un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control enzimático positivo (con enzima y sin inhibidor) por triplicado. La enzima activada puede diluirse hasta 100 ng/ml en tampón de ensayo, y pueden añadirse 25 µ? por pocilio a los pocilios apropiados de la microplaca. La concentración enzimática final en el ensayo puede ser de 25 ng/ml (0.34 nM). Una solución madre 5 mM en dimetiisulfoxido de sustrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2) puede diluirse en tampón de ensayo a 20 µ?.

En ensayo puede iniciarse por la adición de 50 µ? de sustrato diluido produciendo una concentración de ensayo final de sustrato 10 µ?. Puede tomarse inmediatamente la lectura de fluorescencia (excitación 320; emisión 390) a tiempo cero y se toman lecturas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con el aumento a 90 unidades. El valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco pueden representarse frente al tiempo. Puede elegirse un punto de tiempo temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de Cl50. El punto de tiempo cero para cada compuesto a cada dilución puede restarse del último punto de tiempo y los datos después pueden expresarse como un porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos pueden representarse como concentración de inhibidor frente al porcentaje del control de enzima. Los valores de CI5o pueden definirse como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control de enzima positivo.

Inhibición de la actividad estromelisina (MMP-3) Puede activarse estromelisina humana recombinante (MMP-3, estromelisina-1 ) durante 20-22 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 2 mM (procedente de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2 N) a 37°C.

Pueden diluirse en serie soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetiisulfoxido en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, CaCI2 10 mM, y BRIJ-35 al 0.05% (volJvol.)) usando el siguiente esquema: 10 - - -> 120 µ? - -> 12 µ? - - -> 1.2 µ? - - -> 0.12 µ? Cuando es necesario, pueden realizarse diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo puede realizarse un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Después, pueden añadirse 25 µ? de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa de microflúor negra de fondo en U de 96 pocilios. Como el volumen de ensayo final puede ser de 100 µ?, las concentraciones finales de inhibidor pueden ser el resultado de una dilución 1:4 adicional (es decir 30 µ? > 3 µ? > 0.3 µ? > 0.03 µ? etc.). También pueden prepararse un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima y sin inhibidor) por triplicado. La enzima activada se diluye hasta 200 ng/ml en tampón de ensayo, y pueden añadirse 25 µ? por pocilio a los pocilios adecuados de la microplaca. La concentración enzimática final en el ensayo puede ser de 50 ng/ml (0.875 nM). Una solución madre 10 mM en dimetiisulfoxido de sustrato (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys-(Dnp)-NH2) puede diluirse en tampón de ensayo a 6 µ?. El ensayo puede iniciarse por la adición de 50 µ? de sustrato diluido produciendo una concentración de ensayo final de sustrato 3 µ?. Puede tomarse inmediatamente la lectura de fluorescencia (excitación 320; emisión 390) a tiempo cero y pueden tomarse lecturas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con el aumento a 90 unidades. El valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco puede representarse frente al tiempo. Puede elegirse un punto de tiempo temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de C½. El punto de tiempo cero para cada compuesto a cada dilución puede restarse del último punto de tiempo y los datos después se expresan como un porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos pueden representarse como concentración de inhibidor frente al porcentaje del control de enzima. Los valores de CI5o pueden definirse como la concentración de inhibidor que proporcionar una señal que es el 50% del control de enzima positivo.

Inhibición de qelatinasa humana de 92 kD (MMP-9) La inhibición de la actividad gelatinasa de 92 kD (MMP-9) puede ensayarse usando el sustrato Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) (10 µ?) en condiciones similares a las descritas anteriormente para la inhibición de la colagenasa humana (MMP- ). Puede activarse gelatinasa humana recombinante de 92 kD (MMP-9, gelatinasa B) durante 2 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM (procedente de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2 N) a 37°C.

Puede diluirse en serie soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetilsulfóxido en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 20 µ? y BRRIJ-35 al 0.02% (???.? ol.)) usando el siguiente esquema: 10 - - -> 120 µ? - --> 12 µ? - - -> 1.2 µ? - - -> 0.12 µ? Cuando sea necesario, pueden realizarse diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo puede realizarse un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Después se añaden 25 µ? de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa de microflúor negra de fondo en U de 96 pocilios. Como el volumen de ensayo final puede ser de 100 µ?, las concentraciones finales de inhibidor pueden ser el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 µ? — > 3 µ? — > 0.3 µ? > 0.03 µ? etc.). También pueden prepararse un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima y sin inhibidor) por triplicado. La enzima activada puede diluirse hasta 100 ng/ml en tampón de ensayo, y pueden añadirse 25 µ? por pocilio a los pocilios adecuados de la microplaca. La concentración final de enzima en el ensayo puede ser de 25 ng/ml (0.27 nM). Una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido de sustrato (Mca- Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) puede diluirse en tampón de ensayo a 20 µ?. El ensayo puede iniciarse por la adición de 50 µ? de sustrato diluido produciendo una concentración de ensayo final de sustrato 10 µ?. Puede tomarse inmediatamente la lectura de fluorescencia (excitación 320; emisión 390) a tiempo cero, y pueden tomarse lecturas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con el aumento a 90 unidades. El valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco pueden representarse frente al tiempo. Puede elegirse un punto de tiempo temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de CI5o- El punto de tiempo cero para cada compuesto a cada dilución puede restarse del último punto de tiempo y los datos después pueden expresarse como un porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos pueden representarse como concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control de enzima positivo.

Inhibición de MMP-13 Puede activarse MMP-13 humana recombinante con APMA (acetato p-aminofenilmercúrico) 2 m durante 1.5 horas, a 37°C, y puede diluirse a 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, cloruro sódico 200 mM, cloruro calcico 5 mM, cloruro de cinc 20 µ?, brij al 0.02%)). Pueden añadirse 25 microlitros de enzima diluida por pocilio de una placa de microflúor de 96 pocilios. La enzima después puede diluirse en una relación 1 :4 en el ensayo por la adición de inhibidor y sustrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml.

Pueden prepararse soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetiisuifóxido y después pueden diluirse en tampón de ensayo según el esquema de dilución de inhibidor para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ): Pueden añadirse 25 microlitros de cada concentración por triplicado a la placa de microfluor. Las concentraciones finales en el ensayo pueden ser 30 µ?, 3 µ?, 0.3 µ? y 0.03 µ?. Puede prepararse el sustrato (Dnp-Pro.Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2) como en el caso de la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1) y pueden añadirse 50 µ? a cada pocilio para dar una concentración de ensayo final de 10 µ?. Pueden tomarse lecturas de fluorescencia (excitación 360 nm; emisión 450) a tiempo cero y cada 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos pueden constar de enzima y sustrato sin inhibidor y los blancos constan sólo de sustrato. Los valores de CI50 pueden determinarse como en el caso de la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si se indica que los valores de Cl50 son menores de 0.03 µ?, los inhibidores después pueden ensayarse a concentraciones finales de 0.3 µ?, 0.03 µ?, 0.003 µ? y 0.0003 µ?.

Ensayo de MMP-13 en película de colágeno Puede radiomarcarse colágeno de tipo I de rata con anhídrido acético 14C (T.E. Cawston y A.J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)) y usarse para preparar placas de 96 pocilios que contienen películas de colágeno radiomarcadas (Barbara Johnson-Wint, Anal. Bioche,.1 Q4, 175-181 (1980)). Cuando se añade una solución que contiene colagenasa al pocilio, la enzima escinde el colágeno insoluble que se desenrolla y, por lo tanto, se solubiliza. a actividad colagenasa puede ser directamente proporcional a la cantidad de colágeno solubilizado, que se determina por la proporción de radiactividad liberada en el sobrenadante medida en un contador de centelleo convencional. Por lo tanto, los inhibidores de colagenasa pueden ser compuestos que reducen la cantidad de radiactividad liberada con respecto a los controles en los que no está presente inhibidor. A continuación puede describirse con detalle una modalidad específica de este ensayo. Para determinar la selectividad de compuestos por MMP-13 frente a MMP-1 usando colágeno como sustrato, puede usarse el siguiente procedimiento puede activarse proMMP- 3 o pro MP-1 humana recombinante de acuerdo con los procedimientos indicados anteriormente. La MMP-13 o MMP-1 activada puede diluirse a 0.6 pg/ml con tampón (Tris 50 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, CaCI2 10 mM, ZnCI2 1 µ?, Brij-35 al 0.05%, azida sódica al 0.02%). Pueden prepararse soluciones madre del compuesto de ensayo (10 mM), en dimetilsulfóxido. Pueden realizarse diluciones de los compuestos de ensayo en el tampón Tris, indicado anteriormente, a 0.2, 2.0, 20, 200, 2000 y 20000 nM. Pueden introducirse 100 µ? de la dilución de fármaco apropiada y 100 µ? de la enzima diluida por medio de una pipeta en pocilios de una placa de 96 pocilios que contiene películas de colágeno marcadas con C-colágeno. La concentración final de enzima puede ser de 0.3 pg/ml, mientras que la concentración final de fármaco es de 0.1 , 1.0, 10, 100 y 1000 nM. Cada concentración de fármaco y control puede analizarse por triplicado para las condiciones en las que no está presente enzima y para la enzima en ausencia de cualquier compuesto. Las placas pueden incubarse a 37°C durante un período de tiempo tal que puede solubilizarse aproximadamente un 30-50% del colágeno disponible. El periodo de tiempo puede determinarse por recuento de los pocilios de control adicionales a diversos puntos de tiempo. En la mayoría de los casos pueden requerirse aproximadamente 9 horas de incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, pueden retirarse el sobrenadante de cada pocilio y contarse en un contador de centelleo. Los recuentos de fondo (determinados por los recuentos en los pocilios sin enzima) pueden restarse de cada muestra y puede calcularse el porcentaje de liberación en relación con los pocilios sólo con enzima y sin inhibidor. Puede calcularse el promedio de los valores por triplicado para cada punto y los datos pueden representarse como porcentaje de liberación frente a la concentración de fármaco. Los valores de CI50 pueden determinarse a partir del punto en el que se obtiene la inhibición del 50% de la liberación de colágeno radiomarcado. Para determinar la identidad de las colagenasas activas en medio acondicionado con cartílago, pueden realizarse ensayos usando colágeno como sustrato, medio acondicionado con cartílago que contenía actividad colagenasa e inhibidores de selectividad variable. El medio acondicionado con cartílago puede recogerse durante el período de tiempo en el que puede producirse la degradación del colágeno y, de esta manera, puede ser representativo de las colagenasas responsables de la degradación del colágeno. Los ensayos pueden realizarse como se ha indicado anteriormente con la excepción de que en lugar de usar MMP-13 recombinante o MMP-1 recombinante, el medio acondicionado de cartílago puede ser la fuente de enzima.

Degradación de colágeno de cartílago procedente de cartílago nasal bovino inducida por 1L-1 Este ensayo puede usar explantes de cartílago nasal bovino que se usan comúnmente para ensayar la eficacia de diversos compuestos para inhibir la degradación del proteoglicano inducida por IL-1 o la degradación del colágeno inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un tejido que es muy similar al cartílago articular, es decir, condrocitos rodeados por una matriz que es principalmente colágeno de tipo II y agrecan. Puede usarse este tejido porque: (1 ) es muy similar al cartílago articular, (2) se puede adquirir fácilmente, (3) es relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética predecible después de la estimulación por IL-1.

Pueden usarse dos variaciones de este ensayo para ensayar compuestos. Las dos variaciones pueden proporcionar datos similares. Las dos variaciones pueden describirse a continuación: Variación 1 Pueden ponerse tres lechos de cartílago nasal bovino (de aproximadamente 2 mm de diámetro x .5 mm de longitud) en cada pocilio de una placa de cultivo de tejidos de 24 pocilios. Después, puede añadirse a cada pocilio 1 mi de medio sin suero. Los compuestos pueden prepararse como soluciones madre 10 mM en DMSO y después diluirse apropiadamente en medio sin suero a concentraciones finales, por ejemplo, 50, 500 y 5000 nM. Cada concentración puede ensayarse por triplicado. Puede añadirse IL-1 a recombinante humana (5 ng/ml) (IL-1 ) a pocilios de control por triplicado y a cada pocilio que contiene fármaco. También pueden prepararse pocilios de control por triplicado en los que no pueden añadirse ni fármaco ni IL-1. El medio puede retirarse y pueden añadirse medio nuevo que contiene IL-1 y las concentraciones de fármaco apropiadas en los días 6, 12, 18 y 24 o cada 3-4 días si es necesario. El medio retirado en cada punto de tiempo puede almacenarse a -20°C para un análisis posterior. Cuando el cartílago de los pocilios que sólo contienen IL-1 casi ha podido reabsorberse completamente (aproximadamente el día 21), el experimento puede estar terminado. El medio puede retirarse y almacenarse. Pueden combinarse alícuotas (100 µ?) de cada pocilio en cada punto de tiempo, digerirse con papaína y analizarse para determinar el contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (promedio de pocilios sin IL-1 y sin fármaco) puede restarse de cada punto de datos y puede calcularse el promedio para cada triplicado. Los datos después pueden expresarse como un porcentaje del valor medio de IL-1 sola y se representan. La Cl50 puede determinarse a partir de este gráfico.

Variación 2 La preparación del experimento puede ser como se ha indicado anteriormente en la Variación 1 , hasta el día 12. En el día 12, el medio acondicionado de cada pocilio puede retirarse y congelarse. Después, puede añadirse a cada pocilio 1 mi de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0.5 pg/ml de tripsina y la incubación puede continuar durante 48 horas más a 37°C. Después de 48 horas de incubación en tripsina puede retirarse la solución de PBS. Pueden combinarse alícuotas (50 µ?) de la solución de PBS/tripsina y de los dos puntos de tiempo previos (días 6 y 12), hidrolizarse y determinarse el contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (promedio de pocilios sin IL-1 y sin fármaco) puede restarse de cada punto de datos y puede calcularse el promedio para cada triplicado. Los datos después pueden expresarse como un porcentaje del valor medio de IL-1 sola y pueden representarse. La Cl50 puede determinarse a partir de este gráfico. En esta variación, el transcurso de tiempo del experimento se acorta considerablemente. La adición de tripsina durante 48 horas después de 12 días de estimulación con IL-1 probablemente libera todo el colágeno de tipo II que puede haberse deteriorado por la actividad colagenasa, pero no el liberado a partir de la matriz de cartílago. En ausencia de estimulación por IL-1 , el tratamiento con tripsina sólo se puede producir bajo niveles de fondo de degradación de colágeno en los explantes de cartílago.

Inhibición de la producción de TNF La capacidad o incapacidad de los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la producción de TNF puede mostrase por el siguiente ensayo in vitro: Ensayo de monocitos humanos Pueden aislarse células mononucleares humanas a partir de sangre humana anticoagulada usando una técnica de separación Ficoll-hypaque de una etapa. (2) Las células mononucleares pueden lavarse tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y resuspender a una densidad de 2 x 106/ml en HBSS que contiene un 1 % de BSA. Los recuentos diferenciales pueden determinarse usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 e indicaron que los monocitos constituían de un 17 a un 24% de las células totales en estas preparaciones. 180 µ? de la suspensión celular pueden dividirse en alícuotas en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Las adiciones de compuestos y LPS (concentración final 100 mg/ml) pueden dar volumen final de 200 µ?.

Todas las condiciones pueden realizarse por triplicado. Después de cuatro horas de incubación a 37°C en un incubador con CO2 humidificado, las placas pueden retirarse y centrifugarse (10 minutos a aproximadamente 250 x g) y los sobrenadantes pueden retirarse y ensayarse para determinar el contenido de TNFa usando el equipo R&D ELISA.

Ensayo de Aqrecanasa Pueden aislarse condrocitos porcinos primarios a partir de cartílago articular por digestión secuencial con tripsina y colagenasa seguida de digestión con colagenasa durante una noche, y pueden cultivarse a 2 x 105 células por pocilio en placas de 48 pocilios con 5 pCi/ml de azufre 35S (1000 Ci/mmol) de en placas recubiertas con colágeno de tipo I. Puede dejarse que las células incorporen el marcador en su matriz de proteoglicano (aproximadamente 1 semana) a 37°C, en una atmósfera con un 5% de CO2. La noche anterior al inicio del ensayo, pueden lavarse, monocapas de condrocitos dos veces en DMEM/PSF al 1 %/G y después pueden dejarse incubar en DMEM/FBS al 1% recién preparado durante una noche. La mañana siguiente, los condrocitos pueden lavarse una vez en DMEM/PFS al 1 %/G. El lavado final puede dejarse reposar sobre las placas en el incubador mientras se realizan las diluciones. Los medios y las diluciones pueden realizarse como se describe en el siguiente cuadro.

Medio de control DMEM solo (medio de control) Medio con IL-1 DMEM + IL-1 (5 ng/ml) Diluciones de Fármacos Realizar todas las soluciones madre de compuestos a 10 mM en DMSO. Realizar una solución madre 100 µ? de cada compuesto en DMEM en una placa de 96 pocilios. Almacenar en un congelador durante una noche. Al día siguiente, realizar diluciones en serie en DMEM con IL-1 a 5 µ?, 500 nM y 50 nM. Aspirar el lavado final de los pocilios y añadir 50 µ? de compuesto de las diluciones anteriores a 450 µ? de medio IL-1 en pocilios apropiados de las placas de 48 pocilios. Las concentraciones finales de compuesto equivalen a 500 nM, 50 nM y 5 nM. Todas las muestras se completaron por triplicado con muestras de control y con IL-1 sola en cada placa.

Las placas pueden marcarse y sólo pueden usarse los 24 pocilios interiores de la placa. En una de las placas, varias columnas pueden designarse como IL-1 (sin fármaco) y Control (sin IL-1 y sin fármaco). Estas columnas de control pueden someterse a un recuento periódico para controlar la liberación de 35S-proteoglicano. A los pocilios se les puede añadir medio de control y de IL-1 (450 µ?) seguido de compuesto (50 µ?) para iniciar el ensayo. Las placas pueden incubarse a 37°C con una atmósfera con un 5% de C02. A una liberación del 40-50% (cuando el número de CPM del medio de IL-1 fue 4-5 veces el del medio de control) según se evalúa por recuento de centelleo de líquidos (LCS) de muestras de medio, el ensayo puede terminarse (9-12 horas). Puede retirarse el medio de todos los pocilios y ponerse en tubos de centelleo. Puede añadirse escintilador y se adquieren los recuentos radiactivos (LCS). Para solubilizar las capas celulares, pueden añadirse 500 µ? de tampón de digestión de papaína (Tris 0.2 M, pH 7.0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína) a cada pocilio. Pueden incubarse placas con solución de digestión a 60°C durante una noche. La capa celular puede retirarse de las placas al día siguiente y ponerse en tubos de centelleo. Después, puede añadirse escintilador y pueden contarse las muestras (LSC). Puede determinarse el porcentaje de cuentas liberadas del total presente en cada pocilio. Pueden calcularse los promedios de los triplicados restando el calor de fondo de control de cada pocilio. El porcentaje de inhibición del compuesto puede basarse en las muestras de IL-1 como 0% de inhibición (100% de cuentas totales). Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tienen valores de Cl50 en al menos uno de los ensayos anteriores menores de 100 µ?, preferiblemente menores de 100 nM. Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen selectividad diferencial hacia las diversas MMP o ADAM. Un grupo de compuestos preferidos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-1 . Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-1 , MMP-3 y MMP-7. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-1 , MMP-3, MMP-7 y MMP-17. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 y MMP-14. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-12 y MMP-14. Para la administración en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para la inhibición de metaloproteinasas de matriz, puede usarse una diversidad de vías convencionales incluyendo la vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), bucal, anal y tópica. En general, los compuestos de la invención (en los sucesivo también conocidos como compuestos activos), se administrarán a dosis de aproximadamente 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar por día, preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 5 mg/kg. Preferiblemente, el compuesto activo se administrará por vía oral o parenteral. Sin embargo, necesariamente puede existir alguna variación en la dosificación dependiendo del estado del sujeto a tratar. En cualquier caso, la persona responsable de la administración puede determinar la dosis apropiada para el sujeto individual. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención pueden estar presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5.0% a aproximadamente un 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y, preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como poli(pirrolidona vinílica), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo pueden ser muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosa y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión así como, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. En el caso de los animales, ventajosamente se incluyen en el pienso o en el agua para beber del animal en una concentración de 5-5000 ppm, preferiblemente de 25 a 500 pm. Para la administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), normalmente puede prepararse una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ajustarse convenientemente y tamponarse, preferiblemente a un pH mayor de 8, si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas pueden ser adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas pueden ser adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles puede realizarse fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. En el caso de los animales, los compuestos pueden administrarse por vía intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.2 a 10 mg/kg/día administrados en una sola dosis o en hasta tres dosis divididas. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o por inhalación, los compuestos activos de la invención convenientemente pueden suministrarse en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización con bomba que puede apretarse o bombearse por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionado una válvula para suministrar una cantidad medida. Ei recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador que contenga una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Para la administración ocular tópica, puede emplearse la aplicación directa en el ojo afectado en forma de una formulación como gotas oculares, aerosol, geles o pomadas, o puede incorporarse en colágeno (tal como poli-2-hidroxietilmetacrilato y co-polímeros del mismo) o un soporte polimérico hidrófilo. Los materiales también pueden aplicarse como lentes de contacto o a través de un depósito local o como una formulación subconjuntival. Para la administración, intraorbital, normalmente se prepara una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en una solución o suspensión acuosa (tamaño de partículas menor de 10 micrómetros). Las soluciones acuosas deben ajustarse convenientemente y tamponarse, preferiblemente a un pH entre 5 y 8, si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Pueden añadirse pequeñas cantidades de polímeros para aumentar la viscosidad o para la liberación sostenida (tales como polímeros de celulosa, dextrano, polietilenglicol o ácido algínico). Estas soluciones pueden ser adecuadas para fines de inyección intraorbital. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. En el caso de los animales, los compuestos pueden administrarse por vía intraorbital a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.2 a 10 mg/kg/día administrados en una sola dosis o en hasta tres dosis divididas. Como ocurre con las otras vías de administración y las formas de dosificación correspondientes descritas en este documento, también pueden formularse convenientemente formas de dosificación destinadas para administración oral para proporcionar la liberación controlada, sostenida y/o retrasada del ingrediente activo. Típicamente, esto incluiría comprimidos, cápsulas y multiparticulados orales de liberación retrasada, así como comprimidos y cápsulas con recubrimiento entérico que previenen la liberación y adsorción del ingrediente activo en el estómago del paciente y facilitan la liberación entérica distal con respecto al estómago, es decir, en el intestino. Otras formas de dosificación oral típicas pueden incluir comprimidos, cápsulas y multiparticulados orales de liberación sostenida que proporcionan la liberación sistémica del ingrediente activo de una manera controlada durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, un período de 24 horas. Cuando se requiere o es deseable la liberación rápida del ingrediente activo, puede prepararse una forma de un comprimido de disolución rápida, que preferiblemente también incluiría formas de sal muy solubles del ingrediente activo. 8 Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión estaban sin corregir. Los datos de RMN se presentaron en partes por millón (d) y hacen referencia a la señal de estabilización de deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se especifique otra cosa). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar rendimientos. Concentración a presión reducida o al vacío significa que se usó un rotovapor rotatorio.

EJEMPLO 1 5-(4-r2-(2-Etoxietin-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 fí-isoindol-5-iloxnfenoxi -5-(2- metoxiet¡l)pirimidina-2A6-tr¡ona Una mezcla de 23 mg de 2-(2-etoxietil)-5-(4-hidroxi-fenoxi)-2,3-dih¡droisoindol-1-ona (0.07 mmol), 5-bromo-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona (0.021 g, 0.08 mmol), 1 ,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno unido a poliestireno (0.087 g) y acetonitrilo (0.5 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de ácido acético en metanol (1 :4 v/v), se agitó durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purifico mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en cloruro de metileno como eluyente. La trituración del producto purificado como /'so-propil éter proporcionó 5-{4-[2-(2-Etoxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxiet¡l)pirimidina-2,4,6-triona (0.023 g) en forma de un sólido incoloro. EM: 948.5 [M+H]+; 496.5 [M-H]".

Preparación 1 : éster metílico del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico Una mezcla de ácido 4-bromo-2-met¡lbenzoico (20 g, 2 5 mmol), metanol, (500 mi) y ácido sulfúrico concentrado (1 mi) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con éter, se lavó dos veces con agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 17 g de éster metílico del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 7.77 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.41 s), 1 H), 7.37 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H) ppm.

Preparación 2: éster metílico del ácido 4-(4-metoxi-fenoxi)-2-metilbenzoico Una mezcla de 4-metoxifenol (12 g, 52.4 mmol), éster metílico del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (12 g, 52 mmol), carbonato potásico (14.5 g, 105 mmol) y polvo de cobre (3.3 g, 52 mmol) se agitó a 200°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a 25°C, se diluyó con éter dietílico y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter al 5% en hexanos) proporcionó 4.0 g de éster metílico del ácido 4-(4-metoxifenoxi)-2-metilbenzoico. EM: 273.2 [M+H]+.

Preparación 3: éster metílico del ácido 2-bromometil-(4-metoxifenoxQbenzoico: A una mezcla de éster metílico del ácido 4-(4-metoxi-fenox¡)-2-metilbenzoico (2.8 g, 10.3 mmol), N-bromosuccinimida (2.14 g 12 mmol) y tetracloruro de carbono (12 mi) se le añadió un cristal de peróxido de benzoílo. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se le añadieron 2.1 g más de /V-bromosuccinimida. Después de calentar a reflujo durante 4 horas más, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando 3 g de éster metílico del ácido 2-bromometil-4-(4-metox¡-fenoxi)-benzoico en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 7.96 (d. 1 H, J = 8.8 Hz), 7.05-6.90 (m, 6H), 6.87 (dd, 1H, J = 2.6, 8.3 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) ppm.

Preparación 4: 2-(2-etoxietil)-5-(4-hidroxifenoxi)-2,3-dihidroiso-indol-1-ona: A una mezcla de éster metílico del ácido 2-bromometil-4-(4-metoxifenoxi)benzoico (0.2 g, 0.57 mmol) y 3 mi de etanol se le añadieron etoxietilamina (0.073 mi, 0.062 g, 0.70 mmol)) y trietilamina (0.098 mi, 0.071 g, 0.7 mmol). Después de agitar durante 4 horas a 50°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se trató con ácido metanosulfónico (3 mi) y metionina (0.13 g). la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y después se calentó a 50°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hidróxido sódico acuoso 5 M con refrigeración en un baño de hielo, y el pH se ajustó a 8 con bicarbonato sódico acuoso. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía radial (placa de gel de sílice de 2 mm) eluyendo con metanol -cloruro de metileno al 3% proporcionó 30 mg de 2-(2-etoxi-etil)-5-(4-hidroxi-fenoxi)-2,3-dihidroisoindol-1-ona en forma de un jarabe incoloro. EM: 314.3 [M+Hf.

EJEMPLO 2 5-(2-Metoxietil)-5 4-(1 -piridin-3-il-1H-indazol-5-iloxi)fenoxi1pirimidin 2,4,6-triona Una mezcla de 4-d -piridin-3-il-1 /-/-¡ndazol-5-ilox¡)fenol (0.10 g, 0.33 mmol), bromobarbiturato de 2-metoxiet¡lo (0.12 g, 0.4 mmol), 1 ,5,7-triazab¡c¡clo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno (0.44 g) y acetonitrilo (3 mi) se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de ácido acético en metanol (1 :4 v/v), se agitó durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexanos (acetato de etilo al 0-100%). La trituración del producto purificado con éter /so-propilico proporcionó el compuesto del título (0.055 g) en forma de un sólido incoloro. EM: 488.2 [M+H]+; 486.2 [M-H]".

Preparación 1 : 4-(4-metoxifenoxi)-2-metilnitro-benceno A una mezcla de 5-fluoro-2-nitrotolueno(7.0 g, 45 mmol), 4-metoxifenol (6.2 g, 50 mmol) y dimetilformamida (45 mi) se le añadió terc-butóxido potásico (5.1 g, 45 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y la fase acuosa se extrajo 3 veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano al 0-20% proporcionó 3.5 g de 4-(4-metoxifenoxi)-2-metilnitrobenceno en forma de un sólido amarillo.

Preparación 2: 4-(4-metoxifenoxi)-2-metilfenilamina Una mezcla de 4-(4-metoxifenoxi)-2-metilnitrobenceno (3.5 g, 13.51 mmol) y metanol (200 mi) se trató con 200 mg de paladio al 10% sobre carbono y se agitó en gas hidrógeno a 344.337 kPa durante 3 horas. La filtración a través de una capa de celita y la concentración al vacío proporcionaron 3.1 g de 4-(4-metoxifenoxi)-2-metilfenilamina en forma de un sólido castaño.

Preparación 3: 5-(4-metoxifenoxi)-1/-/-indazol Una suspensión de 4-(4-metoxifenoxi)-2-met¡l-fenilamina (10 g, 44 mmol) en 220 mi de agua se trató con 14 mi de ácido clorhídrico acuoso 12 M. Después de enfriar a 0°C, la mezcla se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (3.4 g, 49 mmol) en 50 mi de agua. La solución resultante se agitó durante 20 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 5 con acetato sódico acuoso al 25% y la mezcla después se añadió gota a gota a una solución de terc-butiltiol (5.1 mi, 4.1 g, 45 mmol) en 100 mi de etanol a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexanos al 20%, proporcionando 12 g de aceite naranja. Se añadió gota a gota una solución del aceite anterior (12 g, 36 mmol) en 210 mi de dimetilsulfóxido a una mezcla de ferc-butóxido potásico (36 mmol) en 360 mi de dimetilsulfóxido y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 1 I de agua y se extrajo 3 veces con éter y 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con éter /so-propílico, proporcionando 7.3 g de 5-(4-metoxifenoxi)-1 /-/-indazol en forma de un sólido naranja. E : 241.5 [M+Hf; 239.5 [M-H]\ Preparación 4: 5-(4-metoxifenoxi)-1-pirid¡n-3-il-1 --indazol Una mezcla de 5-(4-metoxifenoxi)-1/- -indazol (0.20 g, 0.83 mmol) y 1.7 mi de dimetilsulfóxido anhidro (previamente saturado con oxígeno) se trató con ácido 3-piridilbórico (0.25 g, 1.7 mmol), acetato de cobre (II) (0.23 g, 1.2 mmol), piridina (0.34 ml, 0.33 g, 4.2 mmol) y tamiz molecular de 4a (0.17 g). Después de agitar durante 14 días en una atmósfera de oxígeno, la mezcla se diluyó con agua, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexanos (0-100%), proporcionando 5-(4-metoxifenoxi)-1 -piridin-3-¡l-1H-indazol (0.1 1 g) ( H RMN (CDCI3 400 MHz): d 9.07 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.60 (d, 1 H, J = 4.2 Hz), 8.12 (s, 1 H), 8.10 (dd, 1 H, J = 1.3, 5.8 Hz), 7.65 (dd, 1 H, J = 1.1 , 9.6 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 5.0, 8.3 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.00-6.80 (m, 5H), 3.80 (s, 3H) ppm) y 5-(4-metoxifenoxi)-2-piridin-3-il-2H-indazol (0.050 g) (1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.12 (s a, 1 H), 8.50 (a, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 8.29 (s, 1 H), 7.73 (dd, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 4.6, 7.9 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 2.1 , 9.1 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.96 (s, 1 H), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.81 (s, 3H) ppm) en forma de jarabes incoloros.

Preparación 5: 4-(1-piridin-3-il-1 -/-indazol-5-iloxi)fenol Una solución de 5-(4-metoxifenoxi)-1 -piridin-3-il-1 /-/-¡ndazol (0.11 g, 0.35 mmol) en 2 ml de ácido metanosulfónico se trató con 0.2 g de metionina. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 1.2 g de hidróxido sódico en 50 ml de agua con refrigeración en un baño de hielo, se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 0.10 g de 4-(1-piridin-3-il-1 - -indazol-5-iloxi)fenol en forma de un jarabe incoloro. EM: 304.4 [M+Hf.

EJEMPLO 3 5-(2-Metoxietil)-5-f4-(2-piridin-3-n-2H-indaz 2,4,6-tríona Una mezcla de 4-(2-piridin-3-il-2/-/-indazol-5-iloxi)fenol (0.05 g, 0.17 mmol9, bromobarbiturato de 2-metoxietilo (0.06 g, 0.2 mmol), 1 ,5,7-triazabiciclo[4,0]dec-5-eno unido a poliestireno (0.22 g) y acetonitrilo (1.5 mi) se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de ácido acético en metanol (1 :4 v/v), se agitó durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexanos (acetato de etilo al 0-100%). La trituración del producto purificado con éter /so-propílico proporcionó la 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-piridin-3-il-2H-indazol-5-iloxi)fenoxi]pirimidina-2,4,6-triona (0.009 g) en forma de un sólido incoloro.

Preparación : 4-(2-píridin-3-íl-2/-/-indazol-5-ilox0fenol Una solución de 5-(4-metoxifenoxi)2-piridin-3-il-2 -/-indazol (0.050 g, 0.16 mmol) en 1 mi de ácido metanosulfónico se trató con 0.1 g de metionina. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 0.6 g de hidróxido sódico en 25 mi de agua con refrigeración en un baño de hielo, se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 0.05 g de 4-(2-piridin-3-il-2 -/-indazol-5-iloxi)fenol de un jarabe incoloro. EM: 304.4 [M+H]+.

EJEMPLO 4 5-?4-G1 -(4-Fluorofenil)-1 tf-indazol-5-iloxilfenoxi -5-(2- metox¡etil)pirimidina-2,4,6-triona Una mezcla de 4-[1-(4-FluorofeniI)-1/-/-indazol-5-iloxi]fenol (0.20 g, 0.625 mmol), bromobarbiturato de 2-metoxietilo (0.18 g, 0.60 mmol), 1 ,5,7-triazabic¡clo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno (0.40 g) y acetonitrilo (2 mi) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de ácido acético en metanol (1 :4 v/v), se agitó durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexanos (acetato de etilo al 0-100%). La trituración del producto purificado con éter /so-propílico proporcionó el compuesto del título (0.079 g) en forma de un sólido incoloro. EM: 505.8 [M+H]+; 503.8 [M-H]".

Preparación 1 : 1-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxi-fenoxn-1 - -indazol Una mezcla de 5-(4-metoxifenoxi)-1 H-indazol (0.25 g, 1.0 mmol), 4-fluorobromobenceno (0.23 mi, 0.36 g, 2.08 mmol), óxido cuproso (0.15 g, 1.0 mmol), carbonato potásico (0.29 g, 2.08 mmol) y A ,A/-dimetilacetamida (0.25 mi) se agitó a 160°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (0-100%), proporcionando 1-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenoxi)-1 - -indazol en forma de un sólido incoloro. EM: 335.3 [ +H]+.

Preparación 2: 4-f1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]fenol Una mezcla de 1-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenoxi)-1 - -indazol (0.3 g, mmol), metionina (0.40 g, 0.9 mmol) y 3 mi de ácido metanosulfónico se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de 1.8 g de hidróxido sódico en 20 mi de agua con refrigeración en un baño de hielo y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 0.20 g de 4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-iloxi]fenol en forma de un sólido incoloro. EM: 321.7 [M+H]+.

EJEMPLO 5 5-r4-(1-isopropii-1H-indazol-5-iloxi)fenoxn-5-(2-metoxietiQpirimidina-^ triona Una mezcla de 4-(1-¡sopropil- H-indazol-5-iloxi)fenol (0.090 g, 0.34 mmol), bromobarbiturato de 2-metoxietilo (0.10 g, 0.4 mmol), 1 ,5,7-triazab¡ciclo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno (0.44 g) y acetonitrilo (2.3 mi) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de ácido acético en metanol (1 :4 v/v), se agitó durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía radial eluyendo con acetato de etilo-hexanos 3:2. La trituración del producto purificado con éter /so-propílico proporcionó el compuesto del título (0.075 g) en forma de un sólido incoloro. EM: 453.6 [M+H]+; 451.5 [M-H]\ Preparación 1 : 1-isopropil-5-(4-metoxifenoxi)- H-indazol A una solución de 5-(4-metoxifenoxi)-1 -indazol (0.20 g, 0.83 mmol) en 1 mi de dimetilformamida se le añadió hidruro sódico (0.040 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1.0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla se trató con 2-yodopropano (0.090 mi, 0.15 g, 0.9 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos, proporcionando 1-isopropil-5-(4-metoxifenoxi)-1/-/-indazol (90 mg) MS: 283.4 [M+H]+ (75 mg) en forma de un jarabe incoloro.

Preparación 2: 4-(1-isoprop¡l-1 /-/-indazol-5-iloxQfenol Una solución de 1-isopropil-5-(4-metoxifenoxi)-1 - -indazol (0.090 g, 0.32 mmol) en 2 mi de ácido metanosulfónico se trató con 0.15 g de metionina. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 1.2 g de hidróxido sódico en 25 mi de agua con refrigeración en un baño de hielo, se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 0.090 g de 4-(1-isopropil-1 H-indazol-5-iloxi)fenol en forma de un jarabe incoloro. EM: 269.7 [M+H]+.

EJEMPLO 6 5-r4-(2-isopropil-2H-indazol-5-iloxi)fenoxn-5-(2-metoxietil)pirimidm triona Una mezcla de 4-(2-isopropiI-2H-indazol-5-iloxi)fenol (0.070 g, 0.26 mmol), bromobarbiturato de 2-metoxietilo (0.10 g, 0.4 mmol), 1 ,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno (0.44 g) y acetonitrilo (2.3 mi) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de ácido acético en metanol (1 :4 v/v), se agitó durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía radial eluyendo con acetato de etilo-hexanos 3:2. La trituración del producto purificado con éter /'so-propílico proporcionó el compuesto del título (0.058 g) en forma de un sólido incoloro. EM: 453.6 [M+H]+; 451.6 [M-H]\ Preparación 1 : 4-(2-¡sopropil-2/-/-indazol-5-ilox¡)fenol Una solución de 2-isopropil-5-(4-metoxifenoxi)-2H-indazol (0.075 g, 0.27 mmol) en 2 mi de ácido metanosulfónico se trató con 0.15 g de metionina. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 1.2 g de hidróxido sódico en 25 mi de agua con refrigeración en un baño de hielo, se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 0.070 g de 4-(2-isopropill-2 -/-indazol-5-iloxi)fenol en forma de un jarabe incoloro. EM: 269.7 [M+H]+.

EJEMPLO 7 4-(5-f4-r5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidro-pirimidin-5- ilox¡1fenoxi}indazol-2-il)benzon¡trilo Una mezcla de 4-[5-(4-hidroxifenoxi)indazol-2-il]benzonitrilo (0.070 g, 0.22 mmol), bromobarbíturato de 2-metoxietilo (0.10 g, 0.4 mmol), 1 ,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno (0.44 g) y acetonitrilo (2.3 mi) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de ácido acético en metanol (1 :4 v/v), se agitó durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía radial eluyendo con acetato de etilo-hexanos 3:2. La trituración del producto purificado con éter /so-propílico proporcionó 4-(5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxo-hexah¡drop¡rimid¡n-5-iloxi]fenoxi}indazol-2-il)benzon¡trilo (0.027 g) en forma de un sólido incoloro EM: 512.7 [M+H]+; 510.6 [M-H]".

Preparación 1 : 4-í5-(4-metox¡fenoxi)indazol-2-¡nbenzon¡trilo A una solución de 5-(4-metoxi-fenoxi)-1W-indazol (0.20 g, 0.83 mmol) en 1 mi de dimetilformamida se le añadió hidruro sódico (0.040 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1.0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla se trató con 4-fluorobenzonitrilo (0.1 1 g, 0.9 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos, proporcionando 4-[5-(4-metoxi-fenoxi)indazol-1-il]benzonitrilo ( 10 mg) MS: 342.4 [ +H]+ y 4-[5-(4-metoxifenoxi)indazol-2-il]benzonitrilo (75 mg) MS: 342.4 [M+H]+ en forma de jarabes incoloros.

Preparación 2: 4-í5-(4-h¡drox¡fenox¡)¡ndazol-2-¡nbenzonitrilo Una solución de 4-[5-(4-metoxifenoxi)indazol-2-il]benzonitr¡lo (0.075 g, 0.22 mmol) en 1.6 mi de cloruro de metileno se trató con yoduro de tetrabutilamonio (0.13 g, 0.36 mmol). Después de enfriar a -78°C, la mezcla se trató gota a gota con una solución de BCI3 en cloruro de metileno (0.81 mi, 1 M, 0.81 mmol). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se neutralizó cuidadosamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 0.070 g de 4-[5-(4-hidroxifenoxi)indazol-2-il]benzonitrilo en forma de un sólido incoloro. EM: 328.4 [M+H]+; 326.4 [M-H]". Los siguientes ejemplos 8-22 se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los del ejemplo 2, a partir de los materiales de partida apropiados: Ejemplo Estructura PM EM (IQPA, Número m/z): [M+H]+ 21 487.5 489.1 22 521.9 522.3 Los siguientes ejemplos 23-31 se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los del ejemplo 3, a partir de los matenales de partida apropiados: Ejemplo Estructura PM EM (IQPA, Número m/z): [M+H]+ 23 487.5 488.6 24 486.5 487.6 25 424.4 425.5 Ejemplo Estructura PM EM (IQPA, Número miz): [M+H]+ 26 438.4 439.6 27 482.5 483.7 28 482.5 483.6 0 29 466.5 467.6 30 488.5 489.6 31 521.9 522.3 Aunque la invención se ha descrito e ¡lustrado con referencia a ciertas modalidades particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones o adiciones de los procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones particulares mostradas anteriormente en este documento como una consecuencia de las variaciones en la respuesta del mamífero que está siendo tratado para cualquiera de las indicaciones con los compuestos de la invención indicados anteriormente. Análogamente, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo de los compuestos activos particulares seleccionados o, cuando estén presentes, de los vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contempladas de acuerdo con los objetivos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se entiende que la invención se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas y que tales reivindicaciones se interpretan tan ampliamente como sea razonable.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula en la que R se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, (R2)2n+i-(C)n- y cicloalquilo (C3-C7); donde dicho cicloalquilo (C3-C7) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (CrC4), alquenilo (C C4), alquinilo (C C4), R3-, R3-0-, perfluoroalcoxi (C1-C4), R^alquiKd-C^-O-, R3-(C=0)-0-, (R3)2N-(C=0)-0-, -N02, (R3)2N-, R3-(C=0)-(NR4)-, R3-(S02)-(NR4)-, R30-(C=0)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=0)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=0)-, R3-(S02)-, (R3)2N-(S02)-, -CN, R3-(C=0)-, R3-0-(C=0)- y (R3)2N-(C=0)-; n es un número entero de uno a cinco; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquenilo (C C4), alquinilo (C1-C4), R3-, R3-0-, perfluoroalcoxi (CrC4), R3(C=0)-0-, (R3)2N-(C=0)-0-, -N02, ( 3)2N-, R3-(S02)-(NR4)-, (R3)2-N(C=0)-, R3(C=0)-(NR4)-, R30-(C=0)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=0)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=0)-, R3-(S02)-, (R3)2N- (S02)-, -CN, R3-0-(S=0)- y R3-(C=0)-; donde no más de tres de dichos R2 pueden ser distintos de hidrógeno y cualquier átomo de carbono de dicho componente -(C)n- del R puede contener sólo un enlace con un heteroátomo; donde un átomo de carbono de dos cualesquiera de R2 puede tomarse junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a diez miembros; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-i-C-4), arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (CrC10) y heterociclilo (Ci-C10); donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes, donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (Ci-C4), alcoxi (C-i-C4), alquil(Ci-C4)-NH-, [alquil(Ci-C4)]2-N-, arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C C-io) y heterociclilo (C1-C10); donde cada uno de dichos R3 cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo (d-C10) puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo, donde cada uno de dichos R3 heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C-10) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C-|-C4), alquíl(Ci-C4)-(C=0)-, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (CrC 0) y heterociclilo (C1-C10); R4 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (Ci-C4); donde dicho R3 puede tomarse opcionalmente junto con dicho R4 para formar un anillo de tres a ocho miembros; X se selecciona entre el grupo compuesto por -O-, >C=0, -S-, >S02, >S=0, >NR5, -CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=0)-, -CH2S02-, -SCH2-, -(S=0)CH2-, -S02CH2-, -[N(R5)]CH2-, -CH2[N(R5)]-, -[N(R5)]S02- y -S02[N(R5)J-; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C1-C4); A es arilo (C6-C10) o heteroarilo (C1-C10); donde dicho A arilo (C6-Ci0) o heteroarilo (CrC10) puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-i-C4), perfluoroaiquilo (CrC-4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), aicoxi (C-1-C4) y cicloalqu¡l(C3-C7)oxi; Y se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace, -O-, -S-, >C=0, >S02, >S=0, -CH20-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -CH2S02-, -SOCH2-, -S02CH2-, >NR6, -[N(R6)]CH2-, -CH2[N(R6)]-, CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -[N(Re)]S02- y -S02[N(R6)]-; R6 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C C4); B es un heterociclilo (C C-??) que contiene al menos un átomo de nitrógeno; donde un átomo de nitrógeno del anillo de B se enlaza con un átomo de carbono de G; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroaiquilo (C-1-C4), perfluoroalcoxi (C-i-C ), aicoxi (C C4), cicloalqu¡l(C3-C7)ox¡, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C Cío) y heterociclilo (C1-C10); G es alquilo (C C6) o R7-(CR8R9)P-; p es un número entero de cero a cuatro; donde dicho G alquilo (C-i-Ce) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, (C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (C C4), -(C=0)-N[alquilo (CrC4)]2, perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (CrC ), -NH2, -N02alquil(Ci-C4)-NH-, [alquil(CrC4)]2-N- y cicloalquil(C3-C7)oxi; R7 se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-Cio), heteroariío (C-1-C-10) y heterociclilo (C-1-C10); donde cada uno de dichos R7 arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroariío (C1-C10) y heterociclilo (C-1-C10) puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (Ci-C ), alcoxi(Ci-C4)alquilo (C1-C4), -NH2-, -NO2, alquil(CrC4)-NH-, [alquil(C C4)]2-N-, cicloaIquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (C C4) y -(C=0)-N[alquilo (CrC )]2; donde cada uno de dichos R7 cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo (C-i-C-io) puede estar también opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo; donde cada uno de dichos R7 heteroariío (C1-C10) y heterociclilo (C1-C-10) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C-1-C4) y cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C C4); o R8 y R9 se pueden tomar junto opcionalmente con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; con la condición de que el grupo -B-G no sea metilazetidinilo o metilpiperidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (Ci-C4), cicloalquil(C3-C7)oxi, arilo (C6-C-io), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (Ci-C^); un anillo de 5 a 7 miembros parcialmente saturado monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (C-1-C4), perfluoroalcoxi (C-i-C4), alcoxi (CrC4), c¡cloalquil(C3-C7)ox¡, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C C-io) y heterociclilo (Ci-C 0); un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros parcialmente saturado que contiene al menos un átomo de nitrógeno condensado con un anillo de seis miembros aromáticos; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (CrC4), alcoxi (C -C4), cicloalquil(C3-C7)oxi, arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (CrC10) y heterociclilo (Ci-C10); un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquil(C3-C7)oxi, arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10); un anillo de 5 a 6 miembros aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno condensado con un anillo aromático de seis miembros; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (C-i-C ), alcoxi (C-|-C4), cicloalquil(C3-C7)oxi, arilo (C6-C 0), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C C 0) y heterociclilo (Ci-C10).

3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho G selecciona entre alquilo (C-i-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, -(C=0)-OH, -(C=)-0-alquilo (Cr C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (C1-C4), -(C=0)-N[alquilo (Ci-C )]2, perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (C1-C4), -NH2, -N02, alquil(C C )-NH-, [alqui d-C^-N- y cicloalquil(C3-C7)oxi; -[R7-(CR8R9)P]-, donde p es cero; -[R7-(CR8R9)P]-, donde p es un número entero de cero a cuatro; piridinilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C -C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (C C4), alquilo (C C4), -NH2-, -N02, alquil(C-i-C4)-NH-, [alquil(Ci-C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-aIquilo (C C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (C C4) y -(C=0)-N[alquilo (C C4)]2; piridazinilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, CI, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi(Ci-C4)alquilo (C1-C4), -NH2-, -NO2, alquil(C C4)-NH-, [alquil(Ci-C4)]2-N-, cicloaIquil(C3-C7)oxi, -(C=O)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C C4), -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-alquilo (C C4) y -(C=O)-N[alquilo (CrC4)]2; pirazinilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, CI, Br, CN, OH, alquilo (C-i-C4), perfluoroalquilo (C-i-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C-1-C4), alcoxi(Ci-C4)alquilo (C1-C4), -NH2-, -NO2, alquil(Ci-C4)-NH-, [alquil(C C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C C4), -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-alquilo (C C4) y -(C=O)-N[alquilo (CrC4)]2; fenilo opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, CI, Br, CN, OH, alquilo (CrC ), perfluoroalquilo (C C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (C C4), alcoxi(C C4)alquilo (C1-C4), -NH2-, -NO2, alquil(C C4)-NH-, [alquil(C C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=O)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (d-C4) y -(C=0)-N[alquilo (CrC4)]2.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R7 se selecciona entre cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC ), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (C C4), alcoxi(C C4)alquiIo (C C4), -NH2-, -NO2, alquil(Ci-C4)-NH-, [alquil(C1-C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (Ci-C4), -(C=O)-NH2) -(C=O)-NH-alquilo (C C4) y -(C=O)-N[alquilo (d-C )]2; y donde dicho R7 cicloalquilo (C3-C7) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno o dos grupos oxo por anillo; arilo (C6-C 0) opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C C4), alcoxi(Ci-C4)alquilo (C C4), -NH2-, -NO2, alquil(C C4)-NH-, [alquil(C C4)]2-N-, cicloalquiloxi (C3-C7), -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C C4), -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-alquilo (C C4) y -(C=O)-N[alquilo (C C4)]2; heteroarilo (C C10) opcionalmente sustituido, sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (C1-C4), alcox¡(d-C4)alquilo (C1-C4), -NH2-, -N02, alquil(C C4)-NH-, [alquil(C1-C4)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquilo (C1-C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (C C4) y -(C=0)-N[alqu¡lo (C C4)]2; heterociclilo (C C 0) opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (CrC4), alcoxi (CrC4), alcoxi(CrC4)alquilo (CrOt), -NH2-, -N02, alqu¡l(C C4)-NH-, [alquiI(CrC4)]2-N-, cicloalqu¡l(C3-C7)oxi, -(C=0)-OH, -(C=0)-0-alquüo (C C4), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo (C C4) y -(C=0)-N[alquilo (Ci-C )]2; y donde dicho heterociclilo (C1-C10) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales, con uno o dos grupos oxo por anillo.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -O-.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -O-.

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque A es arilo (CQ-C-10) opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno ó dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-1-C4), perfluoroalquilo (C-\-C4), perfluoroalcoxi (C-i-C4), alcoxi (Ci-C4) y cicIoalquil(C3-C7)oxi; o heteroarilo (C1-C-10) opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (C-|-C4), perfluoroalcoxi (C-|-C4), alcoxi (Ci-C4) y cicloalquil(C3-C7)oxi. 1 1 . - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R es (R2)2n+1- (C)n-, n es uno o dos; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por R3- y R3-0-; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C1-C4); donde cada R3 alquilo (Ci-C4) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C-1-C10) y heterociclilo (Cr C-io). 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R1 es (R2)2n+r (C)n-, n es uno o dos; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por R3- y R3-0-; donde cuatro cualesquiera de R3 son hidrógeno y uno cualquiera de R3 es alquilo (Ci-C4); donde cada R3 alquilo (C-|-C ) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por arilo (C6-C-io), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10). 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona dicho compuesto entre el grupo compuesto por: 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1-piridin-3-il-1 H-indazol-5-iloxi)fenoxi]-pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazoI-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metox¡et¡l)pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-piridin-3-il-2H-indazol-5-iloxi)fenoxi]pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[1-(6-cloropiridin-3-il)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(1-pir¡dazin-3-il-2H-indazol-5-iloxi)fenoxi]p¡rimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-piridazin-3-il-2H-indazol-5-iloxi)fenoxi] pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[1 -(6-metilpiridin-3-il)-1 H-¡ndazol-5-iloxi]fenoxi}pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-2H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-pirimid¡na-2,4,6-triona; 5-(2-metoxietil)-5-[4-(2-pirimidin-4-il-2H-indazol-5-iloxi)fenox¡]pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[2-(5-fluoropiridin-2-il)-2H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)pirimidina-2,4,6-tr¡ona; 5-(2-metoxietil)-5-{4-[1-(6-metoxipiridin-3-iI)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}pirimidina-2,4,6-triona; 5-{4-[1-(3-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}-5-(2-metoxietil)-pirimidina-2,4,6-triona; 6-(5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidro-pirimidin-5-i]oxi]fenoxi}indazol-2-il)nicotinonitrilo; 6-(5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidro-p¡rim¡din-5-¡loxi]fenoxi}¡ndazol-1-il)nicotinon¡thlo; 3-(5-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidro-p¡rimidin-5-iloxi]fenoxi}indazol-1-il)benzonitrilo; y 5-(2-etoxietil)- 5-{4-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]fenoxi}pirimidina--2,4,6-triona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección, caracterizada porque se selecciona entre el grupo compuesto por trastornos del tejido conjuntivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos de reproducción, trastornos gástricos, trastornos de la piel y cánceres en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 eficaz en tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. - Uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento para tratar una afección seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos del tejido conjuntivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos de reproducción, trastornos gástricos, trastornos de la piel y cánceres en un mamífero, incluyendo un ser humano.