MXPA04009819A

MXPA04009819A - Reduccion de crecimiento de vello.

Info

Publication number: MXPA04009819A
Application number: MXPA04009819A
Authority: MX
Inventors: Styczynski Peter
Original assignee: Gillette Co
Priority date: 2002-04-11
Filing date: 2003-04-09
Publication date: 2004-12-13
Also published as: EP1494637A2; CA2477744A1; WO2003086331A2; US20030199584A1; AU2003221687A1; AU2003221687B2; WO2003086331A3

Abstract

Se describe el metodo para reducir el crecimiento de vello que incluye aplicacion topica de la composicion que incluye a-difluormetilornitina y mejorador de penetracion. El mejorador de penetracion puede ser, por ejemplo, acido graso cis, terpeno, surfactante no ionico, SEPA, agente filmogeno, dipropilenglicol dimetileter, cetiol, Captex-300, alcohol laurico, triacetin, 1-dodecil-2-pirrolidanona, o Eston 3601.

Description

REDUCCION DE CRECIMIENTO DE VELLO Descripción de la invención La invención se relaciona con reducir el crecimiento vello en mamíferos, particularmente para propósitos cosméticos. La función principal del vello en mamíferos es proporcionar protección contra el medio ambiente. Sin embargo, esa función se ha perdido en humanos, en quienes el vello se mantiene o se remueve de varias partes del cuerpo esencialmente por razones cosméticas. Por ejemplo, se prefiere generalmente tener pelo sobre el cuero cabelludo pero no sobre la cara. Se han empleado varios procedimientos para remover el vello indeseado, incluyendo afeitado, electrólisis, cremas depilatorias o lociones, aplicación de cera, depilado, y antiandrógenos terapéuticos. Estos procedimientos convencionales generalmente tienen desventajas asociadas con éstos. El afeitado, por ejemplo, puede causar cortes y heridas, y puede dejar la percepción de incremento en el índice de crecimiento. El afeitado también puede dejar barba incipiente indeseable. La electrólisis, por otro lado, puede mantener el área tratada libre de vello durante prolongados períodos de tiempo, pero puede ser caro, doloroso, y algunas veces deja cicatriz. Las cremas depilatorias, a pesar de que son muy efectivas, típicamente no son recomendadas para uso Ref.: 158405 frecuente debido a su alto potencial de irritación. La aplicación de cera y depilación pueden causar dolor, molestia, y pobre eliminación de vello corto. Finalmente, antiandrógenos - los cuales han sido usados para tratar hirsutismo - puede tener efectos colaterales indeseados. Se ha descrito previamente que el índice y carácter de crecimiento de cabello puede alterarse aplicando a la piel inhibidores de ciertas encimas. Estos inhibidores incluyen inhibidores de 5-alfa reductasa (véase, por ejemplo, Breuer et al., Patente Estadounidense No. 4,885,289); ornitindescarboxilasa (véase, por ejemplo, Shander, Patente Estadounidense No. 4,720,489), S-adenosilmetionina descarboxilasa (véase, por ejemplo Shander, Patente Estadounidense No. 5,132,293); adenilosuccinato sintasa (véase, por ejemplo, Ahluwalia) ; Patente Estadounidense No. 5,095,007); aspartato transcarbamilasa (véase, por ejemplo, Ahluwalia, Patente Estadounidense No. 5,095,007); gammaglutamiltranspeptidasa (véase, por ejemplo, Ahluwalia et al., Patente Estadounidense No. 5,096,911; transglutaminasa (véase, por ejemplo, Shander, et al.; Patente Estadounidense No. 5,143,925); L-aspargina sintetasa (véase, por ejemplo, Ahluwalia, Patente Estadounidense No. 5,444,090); 5-lipoxigenasa (véase, por ejemplo, Ahluwalia et al., Patente Estadounidense No. 6,239,170); ciclooxigenasa (véase, por ejemplo, Ahluwalia et al., Patente Estadounidense No. 6,248,751) ; óxido nítrico sintasa (véase, por ejemplo Ahluwalia et al.. Patente Estadounidense No. 5,468, 476; ornitina aminotransferasa (véase, por ejemplo, Shander et al., Patente Estadounidense No. 5,474,763; enzimas de cisterna por vía sintética incluyendo L-metionina S-adenosiltransferasa . L-homocisteína S-metil transferasa, S-adenosil homocisteína hidroliasa, cistationina sintasa y cistationasa (véase por ejemplo, Ahluwalia et al., Patente Estadounidense No. 5,455,234) ; enzimas de colesterol por vía síntesis incluyendo HMGCoA reductasa y esqualeno sintetasa (véase, por ejemplo, Henry et al., Patente Estadounidense No. 5840752) ; proteína kinasa C (véase, por ejemplo, Ahluwalia et al., Patente Estadounidense No. 5,554,608); arginasa (véase, por ejemplo, Shander et al.; Patente Estadounidense No. 5,728,736) ; matriz metaloproteinasa (véase por ejemplo Styczynski et al., Patente Estadounidense 5,962,466) ; DNA topoisomerasa (véase, por ejemplo Styczynski et al., Patente Estadounidense No. 6,037,326); aminoacil-tRNA sintetasa (véase, por ejemplo, Henry et al., Patente Estadounidense 5,939,458); enzimas de hipusina por vía biosintética incluyendo deoxihipusina sintasa y deoxihipusina hidroxilasa (véase, por ejemplo, Styczynski et al. Patente Estadounidense 6,060,471 alcalina fosfatasa (véase, por ejemplo Styczynski et al., Patente Estadounidense No. 6,020,006); y proteina- tirosina kinasa (véase, por ejemplo Henry et al., Patente Estadounidense No. 6,121,269) . cc-Difluorometilorinitina (DFMO) es un inhibidor irreversible de ornitina descarboxilasa (ODC) , la enzima de índice-limitante en la de novo biosíntesis de putrescina, spermidina, y spermina. El rol de estas poliaminas en proliferación celular no es todavía bien entendido. Sin embargo, éstas parecen jugar un rol en la síntesis y/o regulación de DNA, NA y proteínas. Niveles altos de ODC y poliaminas se encuentran en cáncer y otros tipos de células que tienen altos índices de proliferación. DFMO aglutina el sitio activo ODC como sustrato. El enlace DFMO en entonces descarboxilado y convertido a un reactivo intermedio que forma un enlace covalente con la enzima, evitando así que el sustrato natural de ornitina se aglutine a la enzima. La inhibición celular de ODC por DFMO causa una reducción pronunciada en putrescina y espermidina y reducción variable en espermina, dependiendo de la duración del tratamiento y el tipo de célula. Generalmente, para que DFMO cause efectos antiproliferativos , la inhibición de síntesis de poliamina debe mantenerse en niveles inhibidores continuos de DFMO debido a que la vida media de ODC es de aproximadamente 30 min, una de las más cortas de todas las enzimas conocidas. La publicación PCT WO 03/013469 publicada el 20 de Febrero, 2003, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe una composición en la cual DFMO se emplea junto con un. ehículo dermatológicamente aceptable que comprende al menos 4% éter polioxietileno de fórmula R (OCH2CH2) b H en donde R es un grupo alquil saturado o no saturado que incluye de 6 a 22 átomos de carbono y b es desde 1 a 200. La Publicación PCT WO 03/013496 publicada el 20 de Febrero, 2003, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe una composición en la cual DFMO se emplea junto con un vehículo dermatológicamente aceptable que incluye urea. La preparación para la piel que contiene DFMO (vendida bajo el nombre de Vaniqa® por Bristol Myers Squibb) , ha sido aprobada por la Administración de Comida y Fármaco (FDA) para el tratamiento de crecimiento de vello facial no deseado en la mujer. Su administración tópica en el vehículo: con base en crema ha mostrado reducir el índice de crecimiento de vello facial en la mujer. La crema facial Vaniqa® incluye una mezcla racémica de los enantiómeros "D-" y "L-" de DFMO (es decir, D, L-DFMO) en la forma monohidroclorhíca en la concentración de 13.9% por peso activo (15%, como monohidrato monoclorhídrico) . El régimen de tratamiento recomendado para Vaniqa® es dos veces al día. El vehículo con base crema en Vaniqa® se publica en el ejemplo 1 de la Patente Estadounidense No. 5,648,394, la cual se incorpora en el presente documento para referencia.

Toma generalmente aproximadamente ocho semanas de tratamiento continuo antes de que la eficacia para inhibir el crecimiento de vello de crema Vaniqa® sea evidente. La crema Vaniqa® ha mostrado disminuir el crecimiento del vello en un promedio del 47%. En un estudio, se observaron éxitos clínicos en el 35% de las mujeres tratadas con crema Vaniqa®. Estas mujeres exhibieron mejora pronunciada o despejo completo de su condición como se juzgó por calificación de médicos en la disminución en visibilidad de vello facial y disminución en oscurecimiento de la piel causada por el vello. Otro 35% de las mujeres de prueba experimentaron algunas mejoras en su condición. Sin embargo, hubo algunas mujeres que exhibieron poca o ninguna respuesta al tratamiento . La capacidad de moléculas hidrófilas similares a DFMO de penetrar en la piel está restringida por la capa córnea o capa exterior de la piel, la cual proporciona una barrera excelente contra la entrada de sustancias extrañas, incluyendo fármacos y químicos dentro del cuerpo. La penetración de la piel del compuesto es por lo tanto dependiente de sus propiedades físico/químicas así como de las propiedades del vehículo portador. Un conjunto diverso de factores puede influenciar la penetración. El promedio de absorción percutánea de eflornitina (DFMO) de Vaniqa® es menor del 1%.

Las moléculas . que son idénticas a cada otra en la fórmula estructural química y aún no son superimpuestas sobre cada otra son enantiómeros . En términos de sus propiedades fisicoquímicas los enantiómeros difieren solamente en su capacidad para rotar el plano de luz plana-polarizada, y esta propiedad se usa frecuentemente en su diseño. Aquellos enantiómeros que rotan la luz del plano-polarizado a la derecha son llamados dextrógiros, indicado por (+) - o d- o D- antes del nombre del compuesto; aquellos que rotan la luz a izquierda son llamados laevorotatorio indicado por el prefijo (-)- o 1- o L- . La mezcla racémica se indica por el prefijo (±) - o d,l- o D,L-. En otra convención (o nomeclatura) , R,S o la regla de secuencia puede usarse para diferenciar los enantiómeros basados en su configuración absoluta. Usando este sistema L-DFMO corresponde a R-DFMO, y D-DFMO corresponde a S-DFMO. Los enantiómeros son fisioquímicamente similares en que tienen puntos similares de fusión, puntos de ebullición, solubilidad relativa, y reactividad química en medíoambiente aquiral . El racemato es un compuesto de cantidades molares iguales de dos especies enantioméricas , frecuentemente referido como la forma-DL. Los enantiómeros individuales de moléculas quirales pueden poseer diferentes perfiles farmacológicos, es decir, diferencias en farmacocinética, toxicidad, eficacia, etc. La presente invención proporciona un método (típicamente un método cosmético) para reducir el crecimiento de cabello humano aplicando a la piel, en cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, una composición tópica dermatológicamente aceptable que incluye oc-difluormetil-ornitina (DFMO) y un vehículo dermatológicamente aceptable. El vehículo incluye uno o más de los agentes químicos (descritos anteriormente) que mejora la penetración de DFMO. El vehículo puede incluir, por ejemplo, desde 0.1% hasta 20% de mej orador de penetración por peso, preferiblemente desde 1% hasta 12% de mej orador de penetración por peso, más preferiblemente desde 2% hasta 10% de mej orador de penetración por peso, y más preferiblemente del 4% al 10% de urea por peso. El crecimiento del vello indeseado puede ser indeseable desde un punto de vista cosmético o puede resultar, por ejemplo, de enfermedad o condición anormal (por ejemplo, hirsutismo) . Para propósitos de esta solicitud, el vehículo incluye todos los componentes de la composición excepto el DFMO. DFMO, como se usa en el presente documento, incluye DFMO y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferiblemente DFMO comprenderá al menos 70% u 80%, más preferiblemente al menos aproximadamente 90%, más preferiblemente al menos aproximadamente 95% de L-DFMO. Idealmente, DFMO será sustancialmente óptimamente puro L-DFMO. "Sustancialmente óptimamente puro" significa que DFMO comprende al menos 98% L-DFMO. "Óptimamente puro" L-DFMO significa que DFMO comprende esencialmente 100% L-DFMO. Las composiciones preferidas incluyen desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 30%, preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20%, más preferiblemente desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15%, por peso de DFMO . La presente invención también proporciona composiciones tópicas que incluyen el vehículo dermatológicamente o cosméticamente aceptable, uno o más del agente (s) químico, y difluorometilornitina en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello. Las composiciones anteriores generalmente tienen una eficacia mejorada relativa a composiciones similares que tienen vehículos no contaminantes del agente (s) químico. Esta eficacia mejorada puede manifestarse, por ejemplo, al inicio del crecimiento del vello inhibiendo la actividad, reducción mayor del índice de crecimiento de vello, y/o mayor número de tópicos demostrando el crecimiento de vello reducido. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones . La composición preferida incluye DFMO en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento de vello en el vehículo cosméticamente y/o dermatológicamente aceptable incluyendo al menos 1% por peso de uno o más mej oradores de penetración preferidos. La composición puede ser sólida, semi-sólida, crema o líquido. La composición puede ser, por ejemplo, un producto cosmético y dermatológico en la forma de, por ejemplo, ungüento, loción, espuma, crema, gel , o solución. La composición puede ser también en la forma de una preparación para afeitar o después de afeitar. El vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios cosméticos, fisiológicos y/o farmacéuticos. La composición puede incluir uno o más tipos diferentes de agentes de reducción de crecimiento, tales como aquellos descritos en la Patente Estadounidense No. 5,364,885 o la Patente Estadounidense No. 5,652,273. La concentración de DFMO en la composición puede variarse sobre un amplio rango hasta la solución saturada, preferiblemente desde 0.1% hasta 30% por peso; la reducción de crecimiento de vello incrementa cuando la cantidad de DFMO aplicada incrementa por unidad de área de piel . La cantidad máxima efectivamente aplicada está limitada solamente por el índice en el cual DFMO penetra la piel. Las cantidades efectivas pueden tener un rango, por ejemplo, desde 10 hasta 3000 microgramos o más por centímetro cuadrado de piel. Los vehículos pueden formularse con emolientes líquidos o sólidos, solventes, espesantes, humectantes y/o polvos. Los emolientes incluyen, por ejemplo, estearil alcohol, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol oléico, isopropil laurato, polietilenglicol , aceite de oliva, petróleo gelatinoso, ácido palmítico, ácido oléico, y miristil miristato. Los solventes incluyen, por ejemplo, agua, alcohol etílico, isopropanol, acetona, dietilenglicol , etilenglicol , dimetil sulfóxido, y dimetil formamida. L-DFMO óptimamente puro puede prepararse por métodos conocidos. Véase por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 4,309,442, de Gao et al., Ann. Pharm. Fr. 52 (4) : 184-203 (1994); Gao et al., Ann. Pharm. Fr. 52(5):248-59 (1994); y Jacques et al., Tetrahedron Letters, 48:4617 (1971) , las cuales se incorporan en el presente documento para referencia. La composición debería aplicarse tópicamente al área del cuerpo seleccionada en la cual se desea reducir el crecimiento de vello. Por ejemplo, la composición puede aplicarse a la cara, particularmente al área de la barba de la cara, es decir, mejilla, cuello, labio superior, o barbilla. La composición también, puede usarse asociada a otros métodos de extracción de vello incluyendo, afeitado, aplicación de cera, depilación mecánica, depilación química, electrólisis y extracción de vello con láser. La composición también puede aplicarse a las piernas, brazos, torso o axila. La composición es particularmente apropiada para reducir el crecimiento de vello indeseado en la mujer, particularmente vello facial indeseado, por ejemplo, en el labio superior o barbilla. La composición debería aplicarse una o dos veces al día, o aún más frecuentemente, para lograr percibir reducción en el crecimiento del vello. La observación de crecimiento de vello reducido puede ocurrir tan pronto como 24 horas o 48 horas (por ejemplo, entre intervalos de afeitado normal) siguiendo el uso o tomar hasta, por ejemplo, tres meses. La reducción en crecimiento del vello se demuestra cuando, por ejemplo, el índice de crecimiento de vello es más lento, la necesidad de quitarlo se reduce, la persona percibe menos vello sobre el sitio tratado, o cuantitativamente, cuando el peso del vello extraído (por ejemplo, masa del vello) se reduce (cuantitativamente) , las personas observan reducción, por ejemplo, en vello facial, o las personas están menos preocupadas o molestas acerca de su vello indeseado (por ejemplo, vello facial). Preparación de Formulaciones que Contienen DFMO Las formulaciones se prepararon típicamente añadiendo la cantidad deseada de material de prueba en polvo a las formulaciones base que fueron similares a las descritas en las Patentes Estadounidenses 5,648,394 y 5,132,293. En los casos en donde el mejorador fue en forma líquida la cantidad apropiada se agregó para proporcionar la concentración final deseada y la formulación de control recibió la misma cantidad de agua tal que cualquier dilución de la formulación base se normalizó. Los constituyentes de las formulaciones base usadas se listan en la Tabla 1. La formulación basada en crema se usó en pruebas clínicas con humanos que condujeron a su aprobación en el mercado por la FDA bajo el nombre de marca, Vaniqa. Formulaciones adicionales se describen en los e emplos . TABLA 1 Componentes de las dos formulaciones de prueba sin DFMO Formulación Hidrofílica Ia Formulación en Crema" Agua 68% Agua 80% Etanol 16% Gliceril Estearato 4% Propilenglicol 5% PEG-100 4% Dipropilenglicol 5% Cetearil Alcohol 3% Alcohol Bencílico 4% Ceteareth-20 2.5% Propilen Carbonato 2% Aceite Mineral 2% Estearil Alcohol 2% Dimeticona 0.5% Fenoxietanol 0.3% Metilparaben 0.09% Propilparaben 0.036% aPatente Estadounidense No. 5,132,293; bPatente Estadounidense No. 5,648,394 Experimento de Penetración de Piel (Método de Difusión) Protocolo 1 El experimento de difusión in vitro se estableció con base en lo reportado por Franz. Piel dorsal de Hamsters, Sirio Goleen o cerdos de guinea Hartley se sujetaron con broches eléctricos, recortados al . tamaño apropiado y colocaron en la cámara de difusión de vidrio. El fluido receptor consistió de salina intermediaria de fosfato, la solución isotónica para mantener la viabilidad de celda y 0.1% de azida sódica, el preservativo y colocó en la cámara inferior del aparato de difusión tal que el nivel del fluido receptor estuvo en paralelo con la piel montada. Después de equilibrio a 37 °C durante al menos 30 minutos, ??µ? o 20µ1 de la formulación de prueba o control conteniendo iguales cantidades de DFMO se agregaron a la superficie de la piel y esparció finamente sobre la superficie completa con una varilla para agitación de vidrio. La cantidad de radiotrazador de 14C-DFMO (0.5-1 microCurie por cámara de difusión) se usó en las formulaciones para evaluar la penetración de DFMO. La penetración de DFMO se determinó extrayendo la parte alícuota (400 µ?) periódicamente a través del curso del experimento, y cuantificando la radioactividad usando centelleo líquido.

Protocolo 2 Este procedimiento es similar al descrito en el Protocolo 1 con la excepción de que previo a la aplicación de DFMO radioetiquetado, las superficies de la piel recibieron 1 mi de la formulación sin DFMO. Después de 15 minutos la formulación se quitó y la superficie de la piel se secó delicadamente con algodón. Entonces se aplicó a la piel DFMO radioetiquetado y el experimento se completó como se describió en el Protocolo 1. El compuesto DFMO usado en estos estudios se ha referido en nuestras patentes previas y literatura como: 2'-alfa difluorometil ornitina; eflornitina; eflornitina.HCL.H20; eflornitina. HCL. Adiconalmente, los isómeros o enantiómerosde de DFMO pueden usarse que incluyen D-DFMO; L-DFMO y D , L-DFMO o S-DFMO; R-DFMO y S,R-DFMO. Efecto de Mejora en Penetración de Piel por el Agente Químico Preferido o Agentes de la Clase Química Seleccionada Varios ácidos grasos cis con enlace doble en varias posiciones así como ácido elaídico, el isómero trans de ácido oléico se probaron en composiciones que contienen DFMO. Ácidos grasos cis, y en particular ácido oléico, se mostraron (Tabla 2) para incrementar la penetración en piel mientras que el ácido elaídico, el isómero trans de ácido oléico fue desprovisto de propiedades de mejora de penetración de DFMO.

TABLA 2 Efecto de Ácidos Grasos (10%) en Penetración de DFMO a través de Piel de Hámster Ácido graso cis Mej orador de Capa Ácido Erucico 2.8±2 Ácido Palmitoleico 2.65±.72 Ácido Petroselenico 1.40±1.5 Ácido Oléico 2.851.76 Confirmación adicional de la acción del ácido graso cis en la penetración de la piel se obtuvo tratando previamente la piel durante la noche con ácido oléico o ácido elaidico. El siguiente día se aplicó DFMO sobre la superficie de la piel en la formulación hidroalcohólica . La penetración de DFMO dentro del fluido receptor se midió cada hora durante 8 horas como se muestra en las figuras. El tratamiento previo de ácido oléico de la piel resultó en la mejora de 10-capas de penetración de piel como se muestra en la Figura 1 (Mejora de penetración de DFMO a través de la piel de hámster con ácido graso cis, ácido oléico, siguiendo tratamiento previo de 24 hr) mientras que, el tratamiento previo con ácido elaidico no generó incremento en la penetración de piel de DFMO como se representa en la Figura 2 (Efecto de ácido graso trans, ácido elaidico, en penetración de DFMO a través de la piel de Hámster siguiendo tratamiento previo de 24hr) . Los datos indican que los ácidos grasos cis actúan sobre la piel para mejorar la penetración de DFMO, y que el doble enlace cis es requisito para el efecto de mejora. Te penos Los terpenos son una clase de compuestos orgánicos encontrados en aceites esenciales y han sido empleados como fragancias, saborizantes y medicinas. El terpeno se refiera a un compuesto que está basado en una unidad de isopreno (C5H8) y pueden clasificarse con base en el número de unidades de isoprenoide que contienen. Por ejemplo, el monoterpeno consiste de dos unidades isopreno (CIO) , los sesquiterpenos tienen tres (C15) y los diterpenos tienen cuatro (C20) . Él terpeno usado comúnmente es mentol , el cual ha sido incorporado en preparaciones de inhalación y emolientes. Una variedad de terpenos, incluyendo 1,8-cineolo fueron proyectados por su capacidad para mejorar la penetración de DFMO a través de la piel de hámster. Como se muestra en la Tabla 3 varios de estos agentes en una concentración de 10% en la formulación incrementó la penetración en piel de DFMO, in vitro, con el sesquiterpeno, nerolidol (cis- 3 , 7 , 11-trimetil -1 , 6 , 10-dodecatrien-3 -ol) , produciendo aproximadamente mejora de 3 capas.

TABLA 3 Mejora de la Penetración de DFMO a través de la Piel de Hámster por Terpenos (10%) en la Formulación Hidroalcohólica 1 Terpeno Mejora de Capa Nerolidol 3.03±.69 Mentona 1.99±.40 Cineola 1.91±.51 Terpineol 1.44±.20 D-limoneno 1.36±.ll Linalool 1.291.13 Carvacrol 1.02±.ll Surfactantes no Iónicos Los sorbitanos de polioxietileno o Tweens también se evaluaron para efectos de penetración de DFMO. La tabla-. 4 muestra los efectos de Tween sobre la mejora de penetración en la piel, una vez más utilizando piel de Hámster.

TABLA 4 Mejora de Penetración de DFMO a través de la Piel de Hámster con Derivados Tween (5%) Incorporados en la Formulación Hidroalcoholica 1 Compuesto Mejora de Capa Tween-40 3.07±1.65 Tween-20 1.54±.47 Tween-60 1.09±.20 Tween-80 0.502±.14 *con Tween-80 se notó aproximadamente 50% de reducción en penetración, y Tween-60 casi no tuvo efecto. SEPA Se dirigió un experimento para probar la difusión de DFMO a través de la piel de hámster después de aplicación tópica en la formulación-I en crema o crema que contiene 10% SEPA. Los resultados, mostrados en la Figura 3 (efecto de 5% 2-n-nonil-l, 3-dioxolano (SEPA) en penetración de DFMO en piel de hámster), indican que SEPA (2-n-nonil-l , 3-dioxolano) puede incrementar la penetración de DFMO aproximadamente 3-capas a partir del vehículo portador en crema. Agentes Filomógenos Los agentes filmógenos se investigaron con base en la hipótesis de que cuando la formulación o vehículo se evapora de la superficie de la piel la penetración a través de la piel disminuye. Por lo tanto, reduciendo el índice de evaporación de la formulación, podría ser posible prolongar la duración de penetración de DFMO de una aplicación tópica dada. Dos filmógenos que pueden emplease en formulaciones tópicas para bronceadores , lociones, cremas y una variedad másse probaron. Uno de estos químicos, Dermacril-LT es un copolímero acrílico carboxilado de peso molecular alto. Metocel, derivado de la familia de éteres de metilcelulosa se incorporan en productos tópicos para impartir viscosidad aumentada, también se evaluó en nuestro sistema modelo. Cuando 1% de Metocel se incorporó en la formulación-1 hidroalcohólica, se demostró la mejora en penetración de DFMO en 4 capas como se muestra en la Tabla 5. TABLA 5 Mejora en penetración de DMFO a través de la Piel de Hámster con 1% Metocel %Dosis Aplicada Formulación 1 Formulación 1 Mejora de Capa Tiempo Hidroalcohólica Hidroalcohólica (hrs) (control ) con Metocel (Metocel/Control ) 2 0.081.03 0.321.10 4.0 6 0.281.14 1.051.18 3.75 Dipropilenglicol Dimetileter La penetración en piel de DFMO se evaluó usando un protocolo modificado del experimento de difusión Franz . En este experimento la formulación SP33 (sin DFMO) o la formulación SP33 preparada con dirpopilenglicol dimetileter (DPGDME) una vez más sin DFMO se aplicó a la piel durante 30 minutos. Después las formulaciones se quitaron de las superficies de piel, la cual se secó con un algodón. La formulación 1 hidroalcohólica - que contiene 1% DFMO con radiotrazador 14C-DFMO- se aplicó a la piel y esparció finamente sobre la superficie con una varilla para agitación, de vidrio. Las partes alícuotas del fluido receptor se quitaron en 3, 6 y 24 horas después de la aplicación de DFMO y se determinó la penetración usando titilación líquida. Como se muestra en la Tabla 6 la mejora de penetración de DFMO a través de la piel ocurrió cuando el dipropilenglicol dimetil éster se sustituyó por dipropilenglicol. Incremento en la cantidad de penetración en piel de DFMO en 3 y 24 horas fue 4.64-capas mayor y 3.02-capas mayor, respectivamente, para la formulación preparada con dipropilenglicol dimetil éter. TABLA 6 Mejora de penetración en piel de DFMO con dipropilenglicol dimetil éster (DPGDME) sustituido por dipropilenglicol en la Formulación 1 Hidroalcohólica %Dosis Aplicada Tiempo HA* DPGDME Mejora de Capa (hrs) 3 1.661.23 7.71±3.1 4.64 6 2.43±.32 9.55±3.68 3.93 24 3.591.42 10.85±3.8 3.02 *HA: hidro-alcohólica formulación- I CETIOL La adición de Cetiol (dicaprilil éter) a la crema de formulación 1 se probó independientemente por su capacidad para incrementar la penetración en la piel y los resultados muestran aproximadamente la mejora de 2-capas en la penetración de la piel (Tabla 7) . TABLA 7 Mejora del índice de Penetración en Piel de DFMO por Cetiol índice de Penetración en Piel Rango de Control Cetiol %Incremento Valor p Tiempo 2-6 hr 0.07±.01 0.13±.02 209±56 0.03 2-24 hr 0.06+.02 0.11±.01 203+33 0.006 El índice se expresa como % aplicado dosis/hora cm2; ± valores que representan sem; los valores p se determinaron usando la prueba t en pares . La concentración de DFMO fue 15% en ambas formulaciones. Triglicérido Cáprico/Caprilico (Captex-300) Como se muestra en los datos en la Tabla 8, la incorporación de Captex-300 en la formulación 1 hidroalcohólica en la -concentración final de 5% incrementó la penetración en piel de DFMO, particularmente en los puntos de tiempo de muestreado en la hora 2 y 6.

TABLA 8 Mejora de Penetración en Piel de DFMO por Triglicérido Cáprico/ Caprílico ^ %Dosis Aplicada Mejora de Capa Tiempo Control Captex 5% Captex/SP33 (hrs) 2 0.86±.38 3.23±.96 3.76 6 2.97±1.2 8.13±3.4 2.73 24 7.88±3.01 11.613.6 1.47 Otros mejoradores que se evaluaron incluyen Procetil-20 (Croda) , el cual es una combinación de propilenglicol y Brij-58, isopropil miristato (IPM), el cual se usa en muchas preparaciones farmacéuticas y cosméticas y comercializada como estergel, e isostearil isostearato, el compuesto similar a isopropil miristato. Todos estos agentes incrementaron significativamente la penetración de DFMO a través de la piel como se muestra en las Tablas 9 y 10.

TABLA 9 Mejora de Penetración en Piel de DFMO con Procetil-20, SEPA e Isopropil Miristato como se determinó usando el Experimento del Protocolo #2 in vitro %Dosis Aplicada Mejora de Capa Tiempo 6 Horas 24 Horas Me orador/Control (hrs) Control 2.59±.35 6.85±.79 Procetil 12±3 27±3.4 94 20% IPM 5% 40±6 46±6 71 *E1 control fue la formulación 1 hidroalcohólica . TABLA 10 Mejorador de Penetración en Piel de DFMO con Isostearil Isostearato como se determinó usando el Experimento del Protocolo #2 in vitro.

%Dosis Aplicada Mejora de Capa Tiempo Control* Isostearil ISIS/Control (hrs) Isosterato 10% 6 1.981.26 9.7±1.6 4.9 24 7.34±1 23±3.0 3.13 *E1 control fue la formulación 1 hidroalcohólica. Alcohol Láurico El alcohol láurico proporcionó un incremento en penetración de DFMO cuando se incluyó en la formulación 1 hidroalcohólica en la concentración del 10% como se muestra en la Tabla 11. Los resultados sugirieron aproximadamente 1.5-capas de incremento en la penetración de piel. TABLA 11 Mejora de Penetración en Piel de DFMO por Alcohol Láurico %Dosis Aplicada Mejora de Capa Tiempo Control Alcohol Alcohol (hrs ) Láurico Láurico/Control 2 0.25±.05 0.31+.03 1.24 6 0.36±.06 0.55±.10 1.53 24 0.591.11 1.01+.21 1.71 *Control fue la Formulación 1 Hidroalcohólica .

TRIACETIN Triacetato de gliceril (triacetin) demostró incrementar moderadamente la penetración de DFMO a través de la piel como se muestra en la Tabla 12 en donde el incremento de 1.7 a 2-capas se demostró. TABLA 12 Reforzamiento de Penetración en Piel de DFMO por Triacetin %Dosis Aplicada Mejora de Capa Tiempo Control* Triacetin 10% Traiacetin/SP106 (hrs) 2 0.46±.02 0. .79±. .16 1.72 6 0.61+.04 1. ,35±. , 26 2.21 24 2.00±.10 3. .66±. .64 1.83 *Vehiculo de Control fue la formulación 1 en crema. l-Dodecil-2-pirrolidanona Hasta un incremento de 5-capas en penetración de piel por DFMO se generó con la incorporación de l-dodecil-2-pirrolidanona (DDP) en la Formulación- 1 de base crema en la concentración final de 10% como se describe en la Tabla 13. TABLA 13 Mejora de Penetración en Piel de DFMO por l-Dodecil-2- pirrolidanona %Dosis Aplicada Mejora de Capa Tiempo Control* DDP DDP/Control (hrs) 2 0.361.25 0.15±.01 0.41 4 0.57±.48 0.521.08 0.91 6 0.63+.59 1.26±.24 2.00 24 1.83±1.17 9.31+1.38 5.11 *Vehículo de control fue de formulación 1 en crema. Monocaprilato/Caprato (Estol 3601) La incorporación de Estol 3601 dentro de la formulación en crema proporcionó incremento en penetración a través de la piel de DFMO como se muestra en la Tabla 1 . Los resultados sugieren que se logró incremento en 3-capas en penetración de piel con Estol 3601.

TABLA 14 Mejora de Penetración en Piel de DFMO por Estol 3601 %Dosis Aplicada Mejora de Capa Tiempo Control* Estol 3601 Estol 3601/Control (hrs) ^_ 2 0.361.25 0.47±.12 1.31 4 0.57±.48 1.05±.23 1.81 6 0.631.59 1.681.33 2.67 24 1.8311.17 5.581.82 3.05 *E1 vehículo de control fue de formulación 1 en crema.

El portador DFMO hidro-alcoholico puede prepararse mezclando agua (10-60%) con los componentes alcoholes (40-90%) . Los alcoholes pueden seleccionarse a partir de etanol, propilenglicol , dipropilenglicol y alcohol bencílico, agregados individualmente, o como la combinación de los mismos. En adición, 1-5% de propilen carbonato puede agregarse al vehículo hidroalcohólico base. DFMO, 1-15%, se disolvió en agua, así reemplazando la cantidad equivalente de agua de la formulación, o se solubilizó en la composición del vehículo final tal que éste resulta en una disminución proporcional en todos los otros componentes del vehículo. Los niveles de agua, alcoholes, DFMO, y propilen carbonato pueden ajustarse para lograr la formulación estable en la cual todos los componentes son completamente solubilizados .

La formulación en crema o loción de DF O puede prepararse disolviendo primero cantidades deseadas de DFMO (1-15%) en agua, la cual está típicamente del 50-70% en la crema final, después añadiendo los agentes estabilizadores de emul s i f icación , co - emul s i f icac ión , y emulsión junto con los componentes de aceite que se necesitan para ser emul s i f i cados en la formulación. Ejemplos de estos se encuentran en la Tabla 1. Los componentes son entonces cizallados para proporcionar la emulsión de viscosidad deseada. Preservativos, emolientes, agentes suavizantes de piel, agentes espesantes, y otros componentes para proporcionar la sensación de piel deseada pueden agregarse a la formulación antes del proceso de cizalla. EJEMPLOS Ejemplos de formulaciones que pueden usarse para proporcionar el incremento en penetración de piel de DFMO se describen a continuación: EJEMPLO # 1 (CREMA) dimeticona/vinil dimeticona crosspolimero (Dow Corning, MI) ; dimeticona (Dow Corning, MI); propilenglicol, Diazolidinil Urea, metilparaben y propilparaben (Sutton Laboratories, NJ) EJEMPLO # 2 (CREMA) poliacrilamida, C13-14 isoparafina y laureth-7 (Seppic, Inc., NJ); bCiclopentasiloxano y dimeticona copoliol (Dow Corning, MI); cfenoxietanol , metil, etil-, propil-, butil- e isobutilparabes ( ipa Inc., DE). EJEMPLO # 3 (CREMA) poliacrilamida, C13-14 isoparafina and laureth-7 (Seppic, Inc., NJ) ; etoxidiglicol, PEG-7 cocoato de glicerilo, ácido salicilico, ácido hidroxiláurico, PPG-12/SMDI copolimero y glycereth-7 (Protameen Chemicals Inc., NJ) ; fenil trimeticona (Dow Corning ,MI) ; dipropilenglicol, Diazolidinil Urea, metilparaben y propilparaben (Sutton Laboratories, NJ) .

EJEMPLO # 4 (CREMA) poliquartinium-51 (Collaborative Labs, NY) ; Glicerina y agua y sodio PCA y urea y trehalosa polyqauternium-51 y hialuronato de sodio (Collaborati Labs, NY) ; propilenglicol, Diazolidinil Urea, metilparaben y propilparaben (Sutton Laboratories, NJ) . a polyquartinium-51 (Collaborative Labs, NY) ; b Glicerina y agua y sodio PCA y urea y trealosa y polyqauternium-51 y hialuronato sódico (Collaborative Labs, NY) .

EJEMPLO # 6 (CREMA.) EJEMPLO # 7 (CREMA.) EJEMPLO # 8 (CREMA) EJEMPLO # 9 (CREMA.) EJEMPLO # 10 (CREMA.) colágeno hidrolizado ácido hialurónico (Croda Oleochemicals, UK) EJEMPLO # 11 (CREMA.) EJEMPLO # 12 (CREMA.) PEG-30 dipolihidroxiestearato (Uniqema Americas, NJ) PPG-15 estearil éter (Uniqema Americas, NJ) ; isohexadecano (Uniqema Americas, NJ) ; dicaprilil éter(Cognis Care Chemicals, PA) ; e propilenglicol, Diazolidinil Urea, metilparaben y propilparaben ( Sutton Laboratories, NJ) ; f estearato sorbitan y sucrosa (Uniqema Americas, NJ) .

EJEMPLO # 13 (CREMA) a dimeticona/vinil dimeticona crospolimero (DowCorning, MI) b dimeticona (Dow Corning, MI); c propilenglicol, Diazolidinil Urea, metilparaben propilparaben (Sutton Laboratories, NJ) .

EJEMPLO # 14 (HIDRO-ALCOHÓLICO) icérido Caprílico/Cáprico (Abitec Corp., OH).

EJEMPLO # 15 (HIDRO-ALCOHÓLICO) EJEMPLO # 16 (CREMA) DFMO (1-15%) se agrega a la formulación del Ejemplo 16 y mezcla hasta solubilizar EJEMPLO # 17 (CREMA) DFMO (1-15%) se agrega a la formulación del Ejemplo 17 y mezcla hasta solubilizar EJEMPLO # 18 (CREMA) DFMO (1-15%) se agrega a la formulación del Ejemplo 18 y mezcla hasta solubilizar EJEMPLO # 19 (CREMA) DFMO (1-15%) se agrega a la formulación del Ejemplo 19 mezcla hasta solubilizar 1Q EJEMPLO # 20 (CREMA.) DFMO (1-15%) se agrega a la formulación del Ejemplo 20 y mezcla hasta solubilizar Otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Método para reducir el crecimiento de vello humano, caracterizado porque comprende seleccionar el área de la piel en donde se desea reducir el crecimiento de vello, y aplicar al área de la piel, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento de vello, la composición que incluye alfa-difluorometilornitina y el vehículo aceptable dermatológicamente en donde el vehículo incluye el ácido graso cis, el alochol graso, el éster de ácido graso, o el terpeno, ,pero la composición no incluye urea o más del 4% por peso del éter de polioxietileno . 2. Método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el método es un método cosmético. 3. Método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque la composición incluye desde el 5% hasta el 20% por peso de alfa-difluorometilornitina . 4. Método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque alfa-difluormetilornitina comprende al menos aproximadamente 80% de L-alfa-difluorometilornitina . 5. Método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque, alfa-difluormetilornitina comprende al menos aproximadamente 95% de L-alfa-difluorometilornitina . 6. Método de . conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el área de la piel es en la cara, piernas o axila del humano. 7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el vehículo incluye desde 0.1% hasta el 20% por peso de ácido graso cis. 8. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el vehículo incluye desde 1% hasta el 10% por peso del ácido graso cis. 9. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el ácido graso cis incluye desde 8 hasta 30 átomos de carbono. 10. Método de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque el ácido graso cis incluye desde 8 hasta 12 átomos de carbono. 11. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el ácido graso cis se selecciona del grupo que consiste de ácido erúcico, ácido palmitoléico, ácido petroselénico, ácido láurico, y ácido oléico . 12. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el vehículo incluye desde 0.1% hasta 20% por peso de alcohol graso. 13. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el vehículo incluye desde 1% hasta 10% por peso del alcohol graso. 14. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el alcohol graso incluye de 8 a 30 átomos de carbono. 15. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el alcohol graso incluye desde 12 hasta 18 átomos de carbono. 16. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el alcohol graso se selecciona del grupo que consiste de decanol , alcohol oleílico, y alcohol láurico. 17. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el vehículo incluye desde 0.1% hasta 20% por peso de éster de ácido graso. 18. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el vehículo incluye desde 1% hasta 10% por peso de éster de ácido graso. 19. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el éster de ácido graso incluye desde 12 hasta 60 átomos de carbono. 20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el éster de ácido graso incluye desde 16 hasta 36 átomos de carbono. 21. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el éster de ácido graso se selecciona a partir del grupo que consiste de dodecil N, N, -dimetilamino acetato, isoestearato de isopropil, acetato de etilo, isoestearato de isoestearil, miristato de isopropilo, y oleato oleílico. 22. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el terpeno incluye una unidad de isopreno (C5) , una unidad de monoterpeno (CIO) , o 2 a 10 unidades de isopreno (Ci0 a C50) . 23. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el vehículo incluye desde el 0.1% hasta el 20% por peso de terpeno. 24. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el vehículo incluye desde 1% hasta 10% por peso de terpeno. 25. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el terpeno incluye desde 10 hasta 20 átomos de carbono. 26. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el terpeno se selecciona del grupo que consiste de nerolidol, mentona, 1,8-cineola, terpineol, D-limoneno, linalol y carvacrol . 27. Composición para aplicación tópica a la piel, caracterizada porque comprende alfa-difluorometilornitina en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello y un vehículo dermatológicamente aceptable que comprende ácido graso cis, alcohol graso, éster de ácido graso o terpeno o en donde la composición no incluye urea o más del 4% por peso de éter de polioxietileno . 28. Método para reducir el crecimiento de vello humano, caracterizado porque comprende seleccionar el área de la piel en la cual se desea reducir el crecimiento de vello, y aplicar al área de la piel, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, la composición que incluye alfa-difluorometilornitina y el vehículo dermatológicamente aceptable que comprende el surfactante no iónico seleccionado del grupo que consiste de sorbitants de polioxietileno, el agente filmógeno. 29. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la composición incluye desde el 5% hasta el 20% por peso de a-difluorometilornitina . 30. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque alfa-difluorometilornitina comprende al menos aproximadamente 80% de L-alfa-difluormetilornitina . 31. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque alfa-difluorometilornitina comprende al menos aproximadamente 95% de L-alfa-difluorometilornitina . 32. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el área de piel es sobre la cara, piernas, y axila del humano. 33. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque el vehículo incluye desde 0.1% hasta 20% por peso del surfactante no iónico . 34. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque el vehículo incluye desde el 1% hasta el 10% por peso del surfactante no iónico . 35. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque el sorbitant polioxietileno comprende el éster (C6-C3o) de ácido graso sorbitan (2-150) polioxietileno. 36. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el sorbitan polioxietileno comprende el éster (C12 Ci8) de ácido graso sorbitan (20-80) polietileno. 37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque los sorbitants de polioxietileno se seleccionan del grupo que consiste de Tween-20, Tween 40, y Tween 60. 38 Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque el vehículo incluye desde 0.1% al 20% por peso del agente filmógeno. 39. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque el vehículo incluye desde el 1% hasta el 10% por peso del agente filmógeno. 40. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque el agente filmógeno es éter de metil celulosa. 41. Método de conformidad con la reivindicación 40 caracterizado porque el éter de metil celulosa es metocel . 42. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque el agente filmógeno es copolímero acrílico carboxilado. 43. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el copolímero acrílico carboxilatado es Dermacril -LT . 44. Composición para aplicación tópica a la piel, caracterizada porque comprende alfa-difluorometilornitina en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello y el vehículo aceptable dermatológicamente que comprende el surfactante no iónico seleccionado del grupo que consiste de sorbitants de polioxietileno . 45. Método para reducir el crecimiento de vello humano, caracterizado porque comprende seleccionar el área de la piel en donde se desea reducir el crecimiento de vello, y aplicar al área de la piel, en cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, la composición que incluye alfa-difluormetilornitina y el vehículo dermatológicamente aceptable que comprende el agente químico preferido seleccionado de 2 , n-nonil- 1 , 3 -dioxolano (SEPA), dipropilenglicol dimetil éter, dicaprilil éter (Cetiol) , triglicérido caprico/caprílico , monocaprilato/caprato , triacetato de gliceril (triacetin) , y l-dodecil-2-pirrolidanona . 46. Método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el vehículo incluye desde 0.1% hasta 20% por peso del agente químico preferido de la reivindicación 45. 47. Método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el vehículo incluye desde 1% hasta 10% por peso del agente químico preferido de la reivindicación 45. 48. Composición caracterizada porque comprende el vehículo que contiene desde el 1% hasta el 15% por peso de al fa-difluorometilornitina y del 0.5% al 15% de ácido graso cis, en donde la composición no incluye urea o más del 4% por peso de éter de polioxietileno . 49. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque la composición comprende desde el 1% hasta el 10% por peso del ácido graso cis . 50. Composición caracterizada porque comprende el vehículo que contiene del 1% al 15% por peso de alfa-di fluorometilornitina y del 0.5% al 15% del terpeno, en donde la composición no incluye urea o más del 4% por peso del éter de polioxietileno . 51. Composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque comprende desde el 1% hasta el 10% por peso del terpeno. 52. Composición caracterizada porque comprende el vehículo que contiene del 1% al 15% por peso de alfa-difluorometilornitina y del 0.5% al 15% de sorbitan polioxietileno . 53. Composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque la composición comprende desde el 1% hasta el 10% por peso de sorbitan de polioxietileno . 54. Composición caracterizada porque comprende el vehículo que contiene del 1% al 15% por peso de alfa-difluorometilornitina y del 0.5% al 15% del agente seleccionado del grupo que comprende 2 -n-nonil- 1 , 3 -dioxolano (SEPA), dipropilenglicol dimetiléter, cetiol. Triglicérido capric/caprílico (Captex-300 ) , procetil-20, isopropil miristato, isoestearil isoestearato, alcohol láurico, triacetin, l-dodecil-2-pirrolidanona, y monocaprilato/caprato . 55. Composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque la composición comprende desde el 1% hasta el 10% por peso del agente. 56. Composición caracterizada porque comprende el vehículo que contiene del 1% al 15% por peso de alfa-difluorometilornitina y del 0.5% al 15% de agente filmógeno seleccionado del grupo que consiste de éteres de metil celulosa y copolímeros de acrílico carboxilado. 57. Composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la composición comprende desde el 1% hasta el 10% del agente filmógeno. 58. Composición para aplicación tópica a la piel, caracterizada porque comprende alfa-difluorometilornitina en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento de vello y el vehículo aceptable dermatológicamente que comprende alcohol láurico. 59. Composición para aplicación tópica a la piel, caracterizada porque comprende alfa-difluorometilornitina en cantidad efectiva para reducir el crecimiento de vello y el vehículo aceptable dermatológicamente que comprende terpeno seleccionado del grupo que consiste de metona , 1 , 8 -cineola , terpineol, D-limoneno, linalol, y carvacrol . 60. Uso de la composición que comprende alfa-difluormetilornitina en cantidad efectiva para reducir el crecimiento de vello y el vehículo dermatológicamente aceptable que comprende el ácido graso cis, el alcohol graso, el éster de ácido graso o el terpeno o en donde la composición no incluye urea o más del 4% por peso del éter de polioxietileno para la preparación del medicamento para reducir el crecimiento del vello humano. 61. Uso de la composición que comprende alfa-difluormetilornitina en cantidad efectiva para reducir el crecimiento de vello y vehículo dermatológicamente aceptable que comprende el surfactante no iónico seleccionado del grupo que consiste de sorbitantes de polioxietileno o el agente filmógeno para la preparación de medicamento para reducir el crecimiento de vello humano. 62. Uso de la composición como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 47 a 58 para la preparación de medicamento para reducir el crecimiento de vello humano.