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MXPA04009374A - Derivados de tiazolidincarboxamida como moduladores del receptor de prostaglandina. - Google Patents

Derivados de tiazolidincarboxamida como moduladores del receptor de prostaglandina.

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Publication number
MXPA04009374A
MXPA04009374A MXPA04009374A MXPA04009374A MXPA04009374A MX PA04009374 A MXPA04009374 A MX PA04009374A MX PA04009374 A MXPA04009374 A MX PA04009374A MX PA04009374 A MXPA04009374 A MX PA04009374A MX PA04009374 A MXPA04009374 A MX PA04009374A
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MX
Mexico
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carboxamide
thiazolidin
biphenyl
ylsulfonyl
alkyl
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Application number
MXPA04009374A
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English (en)
Inventor
Russell J Thomas
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Applied Research Systems
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Publication date
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de tiazolidincarboxamida de formula (II) para el tratamiento o profilaxis de parto prematuro, nacimiento prematuro y dismenorrea, y para detener el parto antes de la operacion cesarea;(ver formula II)G se selecciona del grupo que consiste de alquil(C1-C6)-arilo, alquil(C1-C6)-heteroarilo, alquil(C1-C6)-cicloalquilo, alquil(C1-C6)-heteroarilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8, dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo, pueden estar fusionados con grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8, dichos grupos (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo, pueden esta fusionados con grupos (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, carboxi, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C5)-carboxi, alquil(C1-C5)-acilo, alquil(C1-C5)-alcoxicarbonilo, alquil(C1-C5)-aminocarbonilo, alquil(C1-C5)-aciloxi, alquil(C1-C5)-acilamino, alquil(C1-C5)-ureido, alquil(C1-C5)-amino, alquil(C1-C5)-alcoxi, alquil(C1-C5)-sulfanilo, alquil(C1-C5)-sulfinilo, alquil(C1-C5)-sulfonilo, alquil(C1-C5)-sulfonilamino, alquil(C1-C5)-sulfoniloxi, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo, alquil(C1-C6)-arilo, alquil(C2-C6)-heteroarilo, alquil(C1-C6)-cicloalquilo, alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo, alquenil(C2-C6)-arilo, alquenil(C2-C6)-heteroarilo, alquinil(C1-C6)-arilo o alquinil(C2-C6)-heteroarilo.

Description

DERIVADOS DE TIAZOLIDINCARBOXA IDA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROSTAGLANDINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de tiazolidincarboxamida de fórmula (II) para el tratamiento o profilaxis de parto prematuro, nacimiento prematuro y dismenorrea, y para detener el parto antes de la operación cesárea. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de tiazolidincarboxamida sustituidos para modular, particularmente para inhibir, la actividad o función de los receptores de prostaglandina, particularmente del receptor de prostaglandina F2a. También, la presente invención se refiere a derivados de tiazolidincarboxamida novedosos de las fórmulas (I) y (la).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION En el campo de la obstetricia, uno de los problemas más importantes es el manejo de parto prematuro y nacimiento prematuro, ya que representan una causa principal de morbilidad y mortalidad perinatal. En los últimos años se ha acumulado evidencia que indica que la hormona oxitocina desempeña una función mayor en la iniciación de parto en los mamíferos, particularmente en los humanos. Por lo tanto, se supone que la oxitocina ejerce dicho efecto de una forma directa y también indirecta, contrayendo el miometrio uterino e incrementando la síntesis y liberación de prostaglandinas contráctiles del endometrio uterino / decidua. Estas prostaglandinas, además, pueden tener una función en el proceso de maduración cervical. Durante el alumbramiento, las altas concentraciones circulantes de progesterona inducen quiescencia uterina mientras el útero adquiere capacidad contráctil. Brevemente antes del término, las concentraciones de progesterona en el plasma decaen, la expresión del receptor de oxitocina en el útero aumenta notablemente y la actividad contráctil uterina aumenta. Al término, las contracciones aumentan a un crescendo, originando el nacimiento como resultado de dos circuitos interaccionantes de retroalimentación positiva. El primero es un circuito uterino local: dentro del útero mismo, prostaglandinas y otros factores uterotónicos son producidos y liberados en respuesta a las contracciones uterinas. El segundo circuito implica el hipotálamo: en respuesta a las contracciones uterinas y distensión vaginal y cervical, neuronas de oxitocina magnocelular en el hipotálamo aumentan su actividad produciendo la liberación de oxitocina de sus terminales de axón en la pituitaria posterior; la oxitocina liberada actúa sobre el útero tanto para estimular la producción adicional de prostaglandinas como para contribuir más a las contracciones del útero (Journal of Endocrinology 157, p. 343-359 (1998), J. A. Russell y otros). Para el tratamiento de parto prematuro se han considerado varias propuestas, tales como el uso de sulfato de magnesio, etanol o agentes terapéuticos que actúan como agonistas adrenérgicos ß2 o antagonistas de oxitocina: • Con el uso de sulfato de magnesio, se ha observado que concentraciones plasmáticas por arriba de la escala terapéutica de 4 a 8 mg/dL pueden ocasionar inhibición de la conducción cardiaca y de la transmisión neuromuscular, depresión respiratoria y paro cardiaco, haciendo así a este agente notablemente inadecuado cuando la función renal está deteriorada. • El etanol es efectivo para prevenir el parto prematuro, pero no produce una reducción correspondiente de la incidencia de angustia respiratoria fetal. También, se supone que el etanol tiene un impacto negativo sobre el feto. • El receptor adrenérgico ß2 ocasiona una acción inhibidora en las células en donde es expresado (músculos, corazón, útero, etc.). Los agonistas adrenérgicos ß2 se usan para activar dicha acción inhibidora del receptor. Por lo tanto, los agonistas adrenérgicos ß2 son simpaticomiméticos que - entre otras cosas- inhiben la contracción uterina. Agonistas adrenérgicos ß2 conocidos para el tratamiento de parto prematuro son la ritodrina, terbutalina y albuterol. • Antagonistas de la oxitocina: La Oxitocina (OT) es un péptido hormona que ocasiona la contracción del útero de los mamíferos durante el parto. Los receptores de oxitocina (OT) aumentan dramáticamente durante el embarazo. Se ha visto que la concentración de los receptores de OT se correlaciona con la actividad uterina espontánea. En los últimos años varios documentos han sugerido que la hormona oxitocina puede ser un iniciador fisiológico de parto en varias especies de mamífero, incluyendo humanos. Además, se cree que la oxitocina ejerce su efecto en dos partes diferentes, contrayendo directamente el miometrio uterino, e incrementando la síntesis y liberación de prostaglandinas contráctiles del endometrio uterino / decidua. Por lo tanto, bloqueando la oxitocina se pueden conseguir los efectos directos (contráctiles) e indirectos (incremento de la síntesis de prostaglandinas) de la oxitocina sobre el útero. Las prostaglandinas (PGs), más particularmente la prostaglandina F2a (PGF2a) tiene una función clave en la fisiología normal de varios tejidos que incluyen ovario, oviducto, útero, testículos, pulmón y posiblemente ojo y corazón, y está implicada en funciones reproductivas como la ovulación, luteólisis y parto. Es bien conocido que el parto es iniciado cuando la prostaglandina F2a interacciona con FP (receptor de prostaglandina F) en células tutéales ováricas de los ratones preñados, para inducir luteólisis (Science vol. 277 p. 681-687 (1997), Yuhihiko Sugimoto y otros). Las acciones de PGF2Q son mediadas por el receptor de PGF (FP), que es un receptor heterotrimérico de tipo rodopsina acoplado con proteína de unión de trifosfato de guanosina (proteína G), específico para esta PG (Science vol. 277, p. 681-83 (1998), Yuhihiko Sugimoto y otros). Estas prostaglandinas pertenecen a un grupo de eicosanoides que son producidos por la actividad enzimática de ciclooxigenasa. Junto con los tromboxanos, las prostaglandinas constituyen el subgrupo prostanoide de los eicosanoides. Las prostaglandinas (PGs) median varios procesos fisiológicos tales como la generación de fiebre e inflamación. La aspirina y fármacos relacionados actúan por medio de inhibición de la biosintesis de PG. La PGF2a es sintetizada en grado variable casi por todo tejido del cuerpo, y es un estimulante de varios tipos diferentes de actividades fisiológicas que incluyen muerte de células de luteína de granulosa, contracción del músculo liso miometrial, regulación de la síntesis de testosterona de células de Leydig, regulación de la pulsación de cilios del oviducto, broncoconstricción y metabolismo óseo. Es sintetizada en las membranas fetal y materna y actúa para madurar el cervix y contraer el miometrio. La PGF2a es una prostaglandina mayor para incrementar la contractilidad uterina. Receptores de prostaglandina específicos (EP-i , EP2, EP4 y FP) son expresados en el miometrio humano. La activación de los receptores EP2 y EP4 produce relajación del músculo liso mientras que la activación del receptor selectivo de PGF2a (receptor FP) produce contracción. En realidad, el receptor de prostaglandina F2a actúa por medio de un receptor acoplado con proteína G, junto con la activación de fosfolipasa C e incrementos de IP3 que liberan Ca2+ de los depósitos intracelulares. Los consecuentes incrementos de calcio ¡ntracelular resultan en aumento de la contracción del músculo liso mediante la activación de cinasa de miosina de cadena ligera. También, es conocido que los ratones que carecen del receptor FP tienen fertilidad normal pero no tienen un parto a término. Sin embargo, nacieron crías sanas por medio de corte de cesárea. Una de las funciones más importantes de la PGF2a es como un agente luteolítico en la biología reproductiva. En estado no preñado, al final de la fase lútea, niveles séricos pulsátiles incrementados de PGF2a (de origen uterino) ocasionan muerte celular apoptótica de las células de luteína de granulosa (Res. Reprod. 16: 1 -2 (1984), McCracken). Existe evidencia reciente de regulación positiva del receptor FP contráctil con el inicio del parto y durante su avance. También, reportes recientes indican que la oxitocina induce la producción de PGs en células miometriales humanas por medio de la regulación positiva de COX-2. Dicho mecanismo puede explicar la liberación sostenida de PGs en tejido uterino, promoviendo el parto. Por lo tanto, existe una fuerte evidencia de que la intervención en la ruta de las prostaglandinas bloqueando selectivamente el receptor FP contráctil, retardará el avance del parto. Por lo tanto, es de suponer que un compuesto capaz de bloquear la interacción entre PGF2a y su receptor, es decir, un antagonista del receptor de PGF2a, será más eficaz para tratar el parto prematuro que los regímenes actuales. Debido a la implicación de PGF20 en la iniciación de nacimiento, ya se han desarrollado varias propuestas para probar inhibidores nuevos de PGF2a- La indometacina es un inhibidor de prostaglandina bien conocido y ya se ha probado para estudiar el posible modo de acción de las prostaglandinas (Prostaglandins, 12 (6) p. 1053-9 (1976), Chatterjee A.). En J. Reprod. Fértil., 116 (1 ), p. 103-11 1 (1999), Williams B. J. y otros observaron que flunixin meglumina interrumpe el perfil normal de la 13,14-dihídro-15-ceto-prostaglandina F2a, pero no suprime completamente la síntesis de prostaglandina ni retrasa la iniciación de parto en animales tratados. Mattos R. y otros (Rev. Repro., 5 (1 ), p. 38-45 (2000) usaron ácidos grasos poliinsaturados tales como ácido linoleico, linolénico, eicosapentaenoico y docosahexaenoico, que pueden inhibir la prostaglandina F2Q. Recientemente se probó un derivado de fenol conocido como inhibidor p38 (4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-imidazol-2-il]fenol), y se observó que dicho compuesto inhibió tanto la producción de prostaglandina F2Q como la expresión de COX-2 inducida por estimulación con IL-1 ß (Biochem. Biophys. Res. Commun., 288 (5), p. 1155-1161 (2001 ), Chuo-ku Chiba). Tsumura y Co propusieron un inhibidor de prostaglandina F2a activo para relajar el músculo liso del útero y efectivo para calmar el dolor abdominal causado por aborto, parto prematuro y disfunción, usando un derivado de ftalida como componente activo (JP-01050818). En su patente (US-6,271 ,201 ), Board of Regents, the University of Texas System, describen un método para regular la producción de tromboxano y PGF2Q en células de placenta, que comprende tratar las células de placenta con una cantidad farmacológicamente efectiva de factor de crecimiento I similar a insulina, suficiente para inhibir la producción de tromboxano y prostaglandina F2Q sin afectar la producción de prostaciclina ni de prostaglandina E2.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere al uso de derivados de tiazolidincarboxamida de fórmula (II), y también sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de parto prematuro, nacimiento prematuro y dismenorrea, y para detener el parto antes de una operación cesárea. Los compuestos de esta invención son inhibidores de los receptores de prostaglandina, particularmente del receptor de prostaglandina F2o (FP). También, la presente invención se refiere a derivados de tiazolidincarboxamida novedosos de fórmula (I), en donde G' es una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
En particular, la presente invención se refiere a derivados de tiazolidincarboxamida novedosos de fórmula (la): DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se ha encontrado ahora que los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de prostaglandina, en particular de la función del receptor de prostaglandina F20 (FP). Cuando el receptor de prostaglandina F2a (FP) es enlazado por los compuestos de la presente invención, la PGF2a es antagonizada al ser bloqueado su receptor, siendo así incapaz de ejercer sus efectos biológicos o farmacológicos. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, son útiles para el tratamiento y prevención de parto prematuro y nacimiento prematuro, y para detener el parto antes de una operación cesárea. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de dismenorrea, que puede ser definida como un dolor cíclico asociado con la menstruación durante el ciclo ovulatorio. Se cree que el dolor es el resultado de contracciones uterinas e isquemia, probablemente mediados por el efecto de prostaglandinas producidas en el endometrio secretor. Bloqueando los dos efectos de la prostaglandina F2a en el útero, un antagonista de FP es más eficaz para el tratamiento de la dismenorrea que los regímenes actuales. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y prevención de trastornos relacionados con prostaglandinas en los mamíferos, especialmente en humanos. Un propósito de esta invención es proveer un método de antagonización de las funciones de las prostaglandinas en estados patológicos de los mamíferos, particularmente la prostaglandina F2a- Otro propósito de esta invención es desarrollar un método para prevenir o tratar trastornos relacionados con la prostaglandina F2a, antagonizando la unión de dicha prostaglandina con su receptor. En los siguientes párrafos se dan definiciones de las diversas porciones químicas que forman parte de los compuestos de acuerdo con la invención, y se aplican uniformemente en toda la especificación y las reivindicaciones a menos que se de expresamente una definición diferente más amplia. "Alquilo de Ci-C6" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-hexilo y similares. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo naftilo). El arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares. "Alquil(CrC6)-arilo" se refiere a grupos alquilo de C-i-C6 que tienen un sustituyente arilo, que incluye bencilo, fenetilo y similares. "Heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico heteroaromático, o un grupo heteroaromático bicíclico o tricíclico de anillos fusionados. Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]p¡ridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente. "Alquil(Ci-C6)heteroarilo" se refiere a grupos alquilo de C^Ce que tienen un sustituyente heteroarilo, que incluyen 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1 H-indol-3-il)etilo y similares. "Alquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 o 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2), ?-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y similares. "Alquenil(C2-C6)-arilo" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 que tienen un sustituyente arilo, que incluyen fenilvinilo y similares. "Alquenil(C2-C6)-heteroarilo" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, que incluyen 2-(3-piridin¡l)vinilo y similares. "Alquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1-2 sitios de insaturación de alquinilo; los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C CH), propargilo (-CH2C CH), y similares. "Alquinil(C2-C6)-arilo" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyente arilo, que incluyen feniletinilo y similares. "Alquinil(C2-C6)-heteroarilo" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, que incluyen 2-tieniletinilo y similares. "Cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo ciciohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo norbornilo). Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo y similares. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-C8 de acuerdo con la definición anterior, en el cual están reemplazados hasta 3 átomos de carbono con heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, S, NR, siendo R definido como hidrógeno o metilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina y similares. "Alquil(C C6)-cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente cicloalquilo, que incluyen ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo y similares. "Alqui CrC^-heterocicloalquÍlo" se refiere a grupos alquilo de C1-C6 que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, que incluyen 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y similares. "Carboxi" se refiere al grupo -C(0)OH. "Alquil(CrC5)-carboxi" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente carboxi, que incluyen 2-carboxietilo y similares. "Acilo" se refiere al grupo -C(0)R en donde R incluye "alquilo de d-Ce", "arilo", "heteroarilo", "alquil(Ci-C6)-arilo" o "alquil(C C6)-heteroarilo". "Alquil(Ci-C5)-acilo" se refiere a grupos alquilo de C-i-C5 que tienen un sustituyente acilo, que incluyen 2-acetiletilo y similares.
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R en donde R incluye "alquilo de Ci-C6", "arilo", "heteroarilo", "alquil(Ci-C6)-arilo" o "alquil(CrC6)-heteroarilo". "Alquil(Ci-C5)-aciloxi" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente aciloxi, que incluyen 2-(acetiloxi)etilo y similares. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R en donde R incluye "alquilo de C C ', "arilo" o "heteroarilo" o "alqui d-CeJ-arilo" o "alquil(C C6)-heteroarilo". Los grupos alcoxi preferidos incluyen por ejemplo metoxi, etoxi, fenoxi y similares. "Alquil(Ci-C5)-alcoxi" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente alcoxi, que incluyen 2-etoxietilo y similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(0)OR en donde R incluye H, "alquilo de C^" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil(Ci-C6)-arilo" o "alquil(Ci-C6)-heteroarilo". "Alquil(C C5)-alcoxicarbonilo" se refiere a grupos alquilo de C C5 que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, que incluyen 2-(benciloxicarbonil)etilo y similares. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR' en donde cada R, R' incluye, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C6 o arilo o heteroarilo o "alquil(C C6)-arilo" o "alquil(Ci-C6)-heteroarilo". "Alqui^CrCsJ-aminocarbonilo" se refiere a grupos alquilo de C1- C5 que tienen un sustituyente aminocarbonilo, que incluyen 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y similares. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R' en donde cada R, R' es, independientemente, hidrógeno o "alquilo de CrC6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil(C C6)-arilo" o "alqu¡l(Ci-C6)-heteroarilo". "Alqui^CrCsJ-acilamino" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente acilamino, que incluye 2-(propionilamino)etilo y similares. "Ureido" se refiere al grupo -NRC(0)NR'R", en donde cada R, R', R" es, independientemente, hidrógeno o "alquilo de CrC6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil(CrC6)-arilo" o "alquil(CrC6)-heteroarilo", "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo", y en donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquil(Ci-C5)-ureido" se refiere a grupos alquilo de C-1-C5 que tienen un sustituyente ureido, que incluyen 2-(/v"-metilureido)etilo y similares. "Amino" se refiere al grupo -N RR' en donde cada R, R' es, independientemente, hidrógeno o "alquilo de C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil(Ci -C6)-arilo" o "alquil(C-i-C6)-heteroarilo" o "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo", y en donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquil(Ci-C5)-amino" se refiere a grupos alquilo de C-1-C5 que tienen un sustituyente amino, que incluyen 2-(1-pirrolidinil)etilo y similares. "Amonio" se refiere a un grupo -N+RR'R" cargado positivamente, en donde cada R, R', R" es, independientemente, "alquilo de C C6" o "alquil(Ci-C6)-ar¡lo" o "alqui CrCeJ-heteroarilo" o "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo", y en donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. "Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OS02-R, en donde R se selecciona de H, "alquilo de C Ce", "alquilo de C-i-C6" sustituido con halógeno, por ejemplo un grupo -OSO2-CF3, "arilo", "heteroarilo", "alquil(Ci-C6)-arilo" o "alquil(Ci-C6)-heteroarilo". "Alquil(C-i-C5)-sulfon¡lox¡" se refiere a grupos alquilo de C C5 que tienen un sustituyente sulfoniloxi, que incluyen 2-(metilsulfoniloxi)etilo y similares. "Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO2-R" en donde R se selecciona de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrC6", "alquilo de CrC6" sustituido con halógeno, por ejemplo un grupo -SO2-CF3, "alquil(Ci-C6)-arilo" o "alquil(C C6)-heteroarilo". "Alquil(Ci-C5)-sulfon¡lo" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente sulfonilo, que incluyen 2-(metilsulfonil)etilo y similares. "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(0)-R" en donde R se selecciona de H, "alquilo de C-i-Ce", "alquilo de Ci-C6" sustituido con halógeno, por ejemplo un grupo -SO-CF3, "arilo", "heteroarilo", "alquil(C C6)-arilo" o "alquil(CrC6)-heteroarilo". "Alquil(Ci-C5)sulfinilo" se refiere a grupos alquilo de C C5 que tienen un sustituyente sulfinilo, que incluyen 2-(metilsulfinil)etilo y similares. "Sulfanilo" se refiere a los grupos -S-R en donde R incluye "alquilo de Ci-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil(CrC6)-arilo" o "alquil(d-C6)-heteroarilo". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo y otros. "Alquil(C -C5)-sulfanilo" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente sulfanilo, que incluyen 2-(etilsulfanil)etilo y similares. "Sulfonilamino" se refiere al grupo -NRSCVR', en donde cada R, R' es, independientemente, hidrógeno o "alquilo de C-i-Ce" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil(CrC6)-ahlo" o "alquil(Ci-C6)-heteroarilo". "Alquil(C-i-C5)sulfonilam¡no" se refiere a grupos alquilo de C1 -C5 que tienen un sustituyente sulfonilamino, que incluyen 2-(etilsulfonilamino)etilo y similares. "Sustituido" o "no sustituido": A menos que sea restringida de otra manera por la definición del sustituyente individual, los grupos anteriormente indicados, como los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo", etc., pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de "alquilo de Ci-C3", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo", "heteroaciloalquilo", "alquil(CrC6)-arilo", "alquil(Ci-C6)heteroarilo", "alquil(CrC6)cicloalquilo", "alquil(CrC6)-heterocicloalquilo, "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y similares. Alternativamente, dicha sustitución podría comprender también situaciones en donde sustituyentes vecinos sufren cierre de anillo, particularmente cuando están implicados sustituyentes funcionales vecinales, formando así por ejemplo lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos y también acétales, tioacetales, aminales formados por cierre de anillo, por ejemplo en un intento por obtener un grupo protector. "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos identificados más abajo de las fórmulas (I) y (II), que retienen la actividad biológica deseada. Ejemplos de dichas sales incluyen, sin restricción, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos también se pueden administrar como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas para el experto en la materia, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NRR'R"+Z~, en donde R, R', R" es, independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquil(Ci-C6)-arilo, alquil(Ci-C6)-heteroar¡lo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, y Z es un contraion que incluye cloro, bromo, yodo, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato). "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que tras su administración al receptor sea capaz de proveer directa o indirectamente la actividad descrita en la presente. "Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen por medio de una síntesis asimétrica, es decir, una síntesis que incluye materiales de partida o reactivos no racémicos, o una síntesis que comprende por lo menos un paso enantioselectivo, con la que se produce un excedente de un enantiómero del orden de por lo menos aproximadamente 52% de ee. Dicha fórmula también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantíómeros, diasterómeros y sus formas de racemato, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de fórmula (I) son las sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato. Un primer aspecto de la presente invención consiste del uso de los compuestos de fórmula (II), así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasterómeros y sus formas de racemato, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables y sus derivados farmacéuticamente activos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de parto prematuro, nacimiento prematuro y dismenorrea, y para detener el parto antes de una operación cesárea. Los sustituyentes en la fórmula (II) son como se define a continuación: G se selecciona del grupo que consiste de alquil(Ci-C6)-arilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-Cs)-heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil(C C6)-cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C6)-heteroarilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo pueden estar fusionados con grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo. R se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, dichos grupos (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo pueden estar fusionados con grupos (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo. R2 es H, carboxi, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarboniio, alquil(Ci-Cs)-carbox¡ sustituido o no sustituido, alquil(CrC5)-acilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(C C5)-aminocarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-aciloxi sustituido o no sustituido, alquil(CrC5)-acilamino sustituido o no sustituido, alquil(C-i-C5)-ureido sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-amino sustituido o no sustituido, alquil(C C5)-alcoxi sustituido o no sustituido, alquil(C C5)-sulfanilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC5)-sulfinilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-sulfonilo sustituido o no sustituido, alquil(C C5)-sulfonilamino sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-sulfoniloxi sustituido o no sustituido, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC6)-arilo sustituido o no sustituido, alquil(C2-C6)-heteroarilo sustituido o no sustituido, alqui^CrCeí-cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC6)-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil(C2-C6)-arilo sustituido o no sustituido, alquenil(C2-C6)-heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinil(C2-C6)-arilo sustituido o no sustituido o alquinil(C2-C6)-heteroarilo sustituido o no sustituido. Alternativamente, R2 y G pueden formar un anillo cicloalquilo de C3-C8. R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, aiquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido. n es un entero de 0 a 2. De acuerdo con una modalidad, G es un grupo arilo, por ejemplo un fenilo sustituido o no sustituido, tal como un bifenilo. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) son particularmente útiles para el tratamiento del parto prematuro, incluyendo el manejo agudo y la profilaxis. En una modalidad de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) son adecuados para modular, particularmente para inhibir, la actividad de las prostaglandinas, en particular la prostaglandina F2a. Por lo tanto, se considera que los compuestos de la presente invención también son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por la prostaglandina F2Q. Dicho tratamiento incluye la modulación -particularmente la inhibición o la regulación negativa- de la función de prostaglandina. Un aspecto adicional de la invención consiste de los derivados de tiazolidincarboxamida novedosos de fórmula (I), en donde G' es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo pueden estar fusionados con grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo.
Los compuestos preferidos tienen la fórmula (la): Las fórmulas (I), (la) y (II) también comprenden los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas, incluyendo enantiómeros, diasterómeros y sus formas de racemato, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables y sus derivados farmacéuticamente activos. Los sustituyentes en las fórmulas (I) o (la) son como se define a continuación: R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, dichos grupos (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo pueden estar fusionados con grupos (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo. En una modalidad preferida de acuerdo con la invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxi, sulfanilo, alquilo de C1-C6 recto o ramificado. R2 se selecciona del grupo que consiste de H, carboxi, acilo, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-carboxi sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-acilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC5)-aminocarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(d-C5)-aciloxi sustituido o no sustituido, alquil(C C5)-acilamino sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-ureido sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-amino sustituido o no sustituido," alquil(Ci-C5)-alcoxi sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-sulfanilo sustituido o no sustituido, alquil(C C5)-sulfinilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC5)-sulfonilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-sulfonilamino sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-sulfoniloxi sustituido o no sustituido, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(C C6)-anlo sustituido o no sustituido, alquil(C2-C6)-heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C6)-cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC6)-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil(C2-C6)-arilo sustituido o no sustituido, alquenil(C2-C6)-heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinil(C2-C6)-arilo sustituido o no sustituido o aIquin¡l(C2-C6)-heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad preferida, R2 se selecciona del grupo que consiste de carboxi, acilo, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, alquil(C C5)-carbox¡ sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-acilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC5)-alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-aminocarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-aciloxi sustituido o no sustituido, alquil(C C5)-acilamino sustituido o no sustituido, alquil(CrC5)-ureido sustituido o no sustituido, alquil(C C5)-amino sustituido o no sustituido, alquil(CrC5)-alcoxi sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-sulfanilo sustituido o no sustituido, alquil(C C5)-sulfinilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-sulfonilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C5)-sulfonilamino sustituido o no sustituido, alqu¡l(C C5)-sulfonilox¡ sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido. Más específicamente, R2 puede ser un grupo alquil(d-C3)-A-R5, en donde: A es O o N-B-R6 B es un enlace, un residuo de aminoácido (por ejemplo alanina, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, glicina, metionina, triptófano, treonina, serina, etc.), (C=0), (C=0)-0, (C=0)-NR7 o S02.
R5, R6 y R7 son cada uno, independientemente, un grupo seleccionado de H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C6)-arilo sustituido o no sustituido, alquil(C C6)-heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C6)-cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(C C6)-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil(C2-C6)-arilo o -heteroarilo sustituido o no sustituido, alqu¡nil(C2-C6)-arilo o -heteroarilo sustituido o no sustituido. R5 y B-R6 (en particular si B es un enlace), y similarmente R6 y R7 (si B es (C=0)-NR7), junto con los átomos de nitrógeno respectivos a los que están unidos, opcionalmente pueden formar anillos de heterocicloalquilo sustituidos o no sustituidos. En una modalidad más preferida, R2 es alqu¡l(d-C3)-A-R5, en donde A es O y R5 es H , o A es N-B-R6 siendo B un enlace, y R5 y R6 siendo seleccionados cada uno, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C1-C3 sustituido o no sustituido, por ejemplo alquil(CrC3)-hidroxi, alqu¡l(CrC3)-carboxi, alquil(C C3)-aminocarbonilo, alquil(C C3)-alcoxicarbonilo, alquil(CrC3)-ar¡lo sustituido o no sustituido, alquil(CrC3)-heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC3)-cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC3)-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(C-r C3)-hidroxi sustituido o no sustituido, alqu¡l(CrC3)-carbox¡ sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C3)-aminocarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(C C3)-alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido. De acuerdo con una modalidad preferida adicional, R2 es un fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, sustituido o no sustituido. Dichas porciones fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo pueden estar sustituidas opcionalmente por lo menos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, halógeno, carboxi, acilo, aminocarbonilo, acilamino, alquil(CrC3)amino, alquil(C-i-C3)-alcoxi, alqu¡l(C C3)-carboxi, alquil(CrC3)-acilo, alqui CrCsJaminocarbonilo, alquil(d-C3)-acilamino, alquil(CrC3)ureido, alquil(Ci-C3)-sulfanilo, alquil(Ci-C3)sulfinilo, alquil(Ci-C3)sulfonilo, alquil(C-rC3)sulfon¡lamino. Los sustituyentes más preferidos son metoxi, carboxi-metoxi, hidroximetilo, carboximetilo, sulfoniloximetilo, dimetilaminometilo, 4-morfolinilmetilo, 1-piperidinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, (4-metil-1-piperazinil)-metilo, etoxi, 2-metoxietoxi, 2-hidroxietoxi, 2-carboxietoxi, 2-sulfoniloxi-etoxi, 2-(dimetil-amino)etoxi, 2-(4-morfolinil)etoxi, 2-(1-pirrolidinil)etoxi, 2-(1 -piperidinil)etox¡, 2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-carboxietilo, 2-sulfoniloxietilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(1-pirrolidinil)etilo, 2-(1 -pipendinil)-etilo, 2-(4-metil-1-piperazinil)etilo, propoxi, 3-metoxipropoxi, 3-hidroxipropoxi, 3-carboxipropoxi, 3-sulfoniloxipropoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, 3-(4-morfolinil)-propoxi, 3-(1-pirrolidinil)propoxi, 3-(1-piperidinil)propoxi, 3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi, 3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo, 3-carboxipropilo, 3-sulfoniloxipropilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-(4-morfolinil)propilo, 3-(1 - pirrolidin¡l)-prop¡lo, 3-(1-piperidinil)propilo, 3-(4-metil-1-piperazinil)propilo. R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-Cs sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C6)-arilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C6)-heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil(Ci-C3)-cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil(CrC3)-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil(Ci-C3)-arilo o -heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinil(C2-C6)-arilo o -heteroarilo sustituido o no sustituido, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanilo o sulfonilo. m es un entero de 0 a 3 y n es un entero de 0 a 2. R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido. En una modalidad particularmente preferida, R es un fenilo sustituido con un grupo seleccionado de alquilo de C C5 recto o ramificado o arilo, R2 se selecciona del grupo que consiste de alquil(Ci-C3)-A-R5, en donde A es O y R5 es H, o A es N-B-R6 siendo B un enlace y seleccionando R5 y R6 independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-C3, alquil(Ci-C3)-arilo, alquil(CrC3)-heteroarilo, alquil(CrC3)-hidroxi. En una modalidad particularmente preferida, R1 es un grupo bifenilo o ter-butil-fenilo, R2 es alquil(C C3)-A-R5 en donde A es O y R5 es H, o A es N-B-R6, siendo R5 y R6, independientemente uno de otro, alquilo de d-C3, alquil(Ci-C3)-arilo, alquil(Ci-C3)-heteroarilo o alqu¡l(Ci-C3)-hidroxi, B es un enlace, R3 es flúor, m es 0, 1 o 2, y n es 0. En otra modalidad particularmente preferida, R es un grupo bifenilo o fer-butil-fenilo, R2 es pirid-2-ilo que lleva uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, OH, alcoxi, alquil(CrC3)-amino, alqui^C CsJ-hidroxi, alquil(C C3)-carboxi, alquil(C-i-C3)-sulfoniloxi, R3 es flúor, m es 0, 1 o 2, y n es 0. Los compuestos de la presente invención son en particular los del grupo que consiste de: (2K)-3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[( 1 S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; (2 ?)-3-([1 ,r-bifenil]-4-iísulfonil)-/V-[(/?)-fenil(2-piridinil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2 )-3-[(4-fer-butilfenil)sulfonil]-A/-[( S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; (2R)-A/-[(1 S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-3-[(4-fer-pent¡lfen¡l)sulfonil]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxam¡da; ácido (2S)-2-({[3-([1 ,1 *-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico; ácido (2S)-2-[({3-[(5-cloro-3-met¡l-1-benzotien-2-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)amino]-3-fenilpropano¡co; (2S)-3-[(1 ,1 ,-bifen¡l]-4-¡lsulfonil)-A/-(( íS)-3-{metil[2-(2-piridinil)etil]-amino}-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-[(1 , 1 ,-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[( 1 S)-1 -fenil-2-propenil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-[(1 ,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[( 7S)-3-(dietilamino)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(1 S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-([1,r-bifenil]-4-ilsulfoni'l)-/V-[(R)-fenil(2-piridinil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A -{(1 S)-3-[(2-furilmetil)(metil)-amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(1 S)-3-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,1 -bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{(1 S)-3-[2-(2-hidroxietil)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/7-{(1 S)-3-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; < (2S)-3-[(4-ier-butilfenil)sulfonil]-/V-[(1 S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; ácido (2S)-3-fenil-2-{[(3-{[5-(2-piridinil)-2-tienil]sulfonil}-1 ,3-tiazolidin-2-il)-carbonil]amino}propanoico; (2S)- -[(1 S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-3-[(4-ter-pentilfenil)sulfonil]- 1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxam¡da; (2S)-/V-{(1 S)-3-[bencil(metil)am¡no]-1-fenilprop¡l}-3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfon¡l)-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 ,-bifenii]-4-ilsulfonil)-A -(1 -fenil-3-{[(2S)-tetrahidro-2-furanilmetil]amino}-propil)-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-([1,r-bifen¡l]-4-¡lsulfonil)-/V-(1-fenil-3-{[2-(1-p¡perid¡n¡l)et¡l]-amino}propil)-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1,-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(1 -fenil-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida¡ 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfon¡l)-/\/-(1-fen¡l-3-{[2-(3-p¡ridinil)et¡l]amino}-propil)-1 ,3-tiazoIid¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-b¡fen¡l]-4-ilsulfon¡l)-A/-(1-fenilpropil)-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-/\/-(2,3-d¡fluorobenc¡l)-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-¡lsulfon¡l)-/V-(2,4-difluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 .1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-A/-(2,5-d¡fluorobenc¡l)-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-b¡fen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-A/-(2,6-d¡fluorobenc¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfon¡l)-/\/-(2-cloro-4-fluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(2-fluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(2-furilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; ;3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/\/-(2-metoxibencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(2-metilbencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(2-fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(2-tienilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(3,4-difluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 ,-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-{[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino}- 1-fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 ,-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-{[(5-metil-2-funl)metil]amino}-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-{[2-(1 H-indol-3-il)etil]amino}-1 -feni!propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxainida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-{[2-(1-metil-2-pirrolidinil)- etil]amino}-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-1-fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1,-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1-fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(3-{[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino}-1 -fenil-propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(3-{[3-(4-morfolinil)propil]amino}-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(3-{metil[(1 R)-1 -feniletil]amino}-1 -fenil-propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonN)-A/-(3-{metil[( S)-1-feniletil]amino}-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(3-{metil[2-(2-piridinil)etil]amino}-1 -fenil-propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-b¡fen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-A/-(3-cloro-4-fluorobenc¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-fluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-hidroxi-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-metilbencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-¡lsulfon¡l)-A/-(3-fenoxi-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1,r-bifenit]-4-ilsulfonil)-/V-(3-piridinilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-b¡fenil]-4-ilsulfonil)-A/-(4-fluorobencil)-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenii]-4-¡lsulfon¡l)-/\/-(4-fenox¡benc¡l)-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 , 1 -bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-¡l)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-A/-[(1 -óxido-2-pir¡d¡nil)met¡l]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(1 R)-2-hidroxi-1 -feniletil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 >1 '-bifenil]-4-¡lsulfon¡l)-A/-[(1f?)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-A/-[(1 S)-1-feniletil]-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[(1 S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A -[(R)-{6-[2-(d¡met¡lamino)etoxi]-2-p¡r¡dinil}-(fen¡l)met¡l]-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1,-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-[( ?)-fenil(2-pir¡dinil)metil]-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfonil)-/V-[(S)-fenil(2-p¡ridinil)met¡l]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-/V-[1 -(2,6-difluorofenil)-3-h¡drox¡prop¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-b¡fen¡l]-4-¡lsulfonil)-A/-[1 -(2-clorofenil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfonil)-A/-[1 -(2-furil)-3-h¡drox¡prop¡l]-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-A/-[1-(3,4-d¡clorofenil)-3-hidroxiprop¡l]- 1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1-(3-clorofenil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,r-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-[1 -(3-furil)-3-h¡droxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 *-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1 -(4-clorofen¡l)-3-h¡drox¡propil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,r-bifenil]-4-¡lsulfonil)-A/-[1-(4-clorofenil)et¡l]-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-¡lsulfonil)-/V-[1-(4-fIuorofen¡l)et¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-W-[1-fen¡l-2-(1 -pirrol¡dinil)et¡l]-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; 3-([1,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1-fen¡l-3-({[(7S,2R,3 5S)-2,6,6-tr¡met¡lbic¡clo-[3.1.1 ]hept-3-¡l]metil}am¡no)propil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1,r-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-[1-fen¡l-3-(1 -piperaz¡nil)propil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1,r-b¡fen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-A/-[1-fenil-3-(1 -piper¡d¡nil)propil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfon¡l)-A/-[1-fen¡l-3-(1 -p¡rrol¡din¡l)prop¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-¡lsulfon¡l)- V-[2-(4-morfolinil)-1 -fenilet¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfon¡l)-/V-[2-(d¡met¡lamino)-1 -fenilet¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-((3R)-3-(hidrox'imetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoqu¡nol¡nil)-1-fen¡lpropil]-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 ,-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-[3-((3S)-3-(hidroximet¡l)-3,4-d¡h¡dro-2(1 H)-isoqu¡nol¡nil)-1 -fenilprop¡l]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-A/-[3-(1 ,3-d¡oxo-1 ,3-d¡hidro-2H-isoindol-2-il)-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; 3-([1,r-b¡fen¡l]-4-ilsulfon¡l)-A -[3-(2,5-d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-¡l)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/\/-[3-(3,5-dimet¡l-1-piper¡d¡nil)-1- fenilpropil]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-A/-[3-(3,6-dih¡dro-1 (2H)-pir¡d¡ní!)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-(3-hidroxi-1-piperidinil)-1-fenilpropil]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-([1,r-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-[3-(3-hidrox¡-1-pirrolid¡nil)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-(3-metil-1-pipendinil)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-A -[3-(4-hidroxi-1-p¡peridinil)-1-fen¡lprop¡l]-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilsulfoni!)- V-[3-(4-hidroxi-4-fenil-1-pipendinil)-1-fenilpropil]-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-(4-metil-1-p¡perazin¡l)-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 ,-bifenil]-4-¡lsulfonil)-A/-[3-(4-morfol¡n¡l)-1 -fen¡lprop¡l]-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida; 3-([ , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[3-(dietilamino)-1 -feni!propil]- ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-/\/-[3-(d¡met¡lam¡no)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-h¡droxi-1-(2-metoxifenil)propil]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfonil)- V-[3-h¡droxi-1-(2-metilfenil)prop¡l]-1 >3-t¡azolid¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-/V-[3-h¡droxi-1 -(3-metox¡fenil)propil]-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l3-4-ilsulfonil)-/V-[3-hidroxi-1-(3-piridinil)propil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fen¡l]-4-¡lsulfonil)-A -[3-h¡drox¡-1 -(4-metoxifenil)propil]-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-[(3-hidrox¡-1-(4-metox¡fen¡l)propil]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-[fenil(2-p¡rid¡n¡l)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{1-fen¡l-3-[(2-feniletil)amino]propil}-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida¡ 3-([1 , 1 '-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-A/-{1 -fen¡l-3-[(2-fenilpropil)am¡no]-propil}-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-¡lsulfonil)-/V-{1 -fenil-3-[(2-p¡rid¡nilmet¡l)amino]-propil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{1-fenil-3-[(3-pindinilmetil)amino]-prop¡l}-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-A -{1 -fenil-3-[(tetrahidro-2-furanilmetil)-amino]-propi!}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 ,-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-A/-{1 -fenil-3-[4-(1 -pirrolidin¡l)-1 - piperidinil]propil}-1 ,3-tiazoirdin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[(2-funlmetil)(metil)amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[(2-funlmetil)amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1,-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[(2-hidroxi-2-feniletil)(metil)-amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[(2-hidroxiciclohexil)amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)- V-{3-[(2-hidroxietil)(meti'l)amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[(2-hidroxietil)amino]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[(2-hidroxipropil)amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifeni ^-ilsulfoni - -ÍS-^j^-íhidroximeti pirrolidinill-l -fenil-propü}-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[('2/?;-2-(metoximetil)pirrolidinil]-1-fenil-propil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[(2S)-2-(metoximetN)pirrolidinil]-1-fenil-propil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-b¡fen¡l]-4-ilsulfon¡l)-/V-{3-[(3,5-dífluorobencil)amino]-1-fenilprop¡l}-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-/V-{3-[(3-h¡droxi-3-fenilprop¡l)(metil)-amino]-1 -fenilprop¡l}-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,r-b¡fen¡l]-4-ilsu!fonil)-A/-{3-[(3-hidroxiprop¡l)amino]-1-fenjlpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[(3 )-3-hidroxip¡rrolid¡nil]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 ,-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[(4-fluorobenc¡l)amino]-1 -fen¡lpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 *-bifen¡l]-4-¡lsulfonil)- -{3-[[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l](meti -amino]-1 -fenilprop¡l}-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-([1.1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-A/-{3-[2-(hidroximet¡l)-1-p¡perid¡n¡l]-1-fenilpropil}-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 '-b¡fenil]-4-ilsulfon¡l)-A/-{3-[3-(hidrox¡metil)-1-p¡per¡dinil]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida¡ 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilsulfon¡l)-A/-{3-[4-(2-(h¡droximetil)-1-piperid¡n¡l]-1 -fenilprop¡l}-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A -{3-[4-(h¡droximet¡l)-1-piperid¡nil]-1-fenilpropil}-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-b¡fenil]-4-¡lsulfonil)- \/-{3-[met¡l(2-fenilet¡l)am¡no]-1-fen¡lpropil}-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxam¡da; 3-[(3',4'-d¡cloro[1 ,1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]-/V-[1 -(2-furil)-3- hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4'-cloro[1 ,r-bifenil]-4-N)sulfonil)-A/-[(1-(2-funl)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-/V-(2-piridinilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-A/-{4-[({[(2-etilhexil)annino]carbonil}-amino)metil]bencil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-A/-{4-[({[(2-feniletil)amino]carbonil}-amino)metil]bencil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-A -{4-[({[(4-metilbencil)amino]carbonil}-amino)metil]bencil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4'-fluoro[1 ,1*-bifenil]-4-il)sulfonil]-A/-[1-(2-furil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-yodofenil)sulfonil]-A/-{4-[({[(4-rrietilbencil)amino]carbonil}-amino)metil]-bencil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-ier-butilfenil)sulfonil]-A/-(1 ,2-difeniletil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-ier-butilfenil)sulfonil]-/V-(1-feniletil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-ier-butilfenil)sulfonil]-/V-(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-.er-butilfenil)sulfonil]-/V-(2-furilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-fer-but¡lfenil)sulfonil]-A/-(2-fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-íer-butilfenil)sulfonil]-A/-(3-hidroxi-1-fen¡lprop¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-íer-butilfenil)sulfonil]- \/-(3-p¡r¡dinilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-íer-but¡lfenil)sulfonil]-A/-[2-(1 H-indol-3-il)-1 -metiletil]- ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-fer-butilfenil)sulfonil]-A/-{[1-(4-clorofen¡l)c¡cloprop¡l]metil}-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxam¡da; 3-[(4-íer-butilfenil)sulfonil]-A/-{4-[3-(dimet¡lam¡no)propoxi]bencil}-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-{[5-(3-isoxazolil)-2-tienil]sulfonil}-/V-{4-[({[(2-fen¡letil)am¡no]-carbonil}-amino)metil]bencil}-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxam¡da; {4-[(3S)-3-({[(2S)-3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-1 ,3-tiazol¡din-2-il]carbon¡l}-am¡no)-3-fenilpropil]-1 -p¡perazinil}acetato de etilo; [[(3S)-3-({[f2S -3-([1 , 1 -bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbon¡l}-amino)-3-fenilpropil](met¡l)amino]acetato de metilo; /V-(2,2-difeniletil)-3-(8-quinolinilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; /V-(2-aminobencil)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-(3-{[2-(acetilamino)etil]amino}-1-fenilpropil)-3-([1 ,1'-b¡fenil]-4- ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; W-(3-amino-1 -fenilpropil)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-(3-aminobenc¡l)-3-[(4-íer-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxamida; A/-(3-hidroxi-1 -fenilpropil)-3-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; N-(4-aminobenc¡l)-3-[(4-íer-butilfen¡l)sulfonil]-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida; ?/-[(1 R)-1 -bencil-2-hidroxietil]-3-([1 ,1 '-bifeml]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[(6-amino-3-p¡r¡d¡nil)metil]-3-[(4-íer-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropil]-3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[1 -(1-benzofuran-2-il)-3-hidroxipropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfon¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[1 -(2-fur¡l)-3-hidroxipropil]-3-[(2'-metil[1 ,1 '-bifenil]-4-¡l)sulfon¡l]- ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[1 -(2-furil)-3-hidroxipropil]-3-[(4'-metoxi[1 ,1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]- 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; N-[1-(2-furil)-3-hidroxipropil]-3-[(4'-metil[1,r-bifenil]-4-il)sulfonil]- ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[3-(1-azepanil)-1-fenilpropil]-3-([1 ,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[3-(4-acetil-1-piperazinil)-1-fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxam¡da; A-[3-(4-bencil-4-hidroxi-1-piperidinil)-1-fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tiazolidin-2-carboxamida; -[3-(acetilamino)-1-fenilpropil]-3-([1 ,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; /V-[3-(bencilamino)-1 -fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; -[4-({[(hexilamino)carbonil]amino}metil)bencil]-3-(fenilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[4-({[(hexilamino)carbonil]amino}metil)bencil]-3-{[5-(3-isoxazolil)-2-tienil]sulfonil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-{3-[(1 -adamantilmetil)amino]-1-fenilpropil}-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; V-{3-[(2R)-2-(anilinometil)pirrolidinil]-1 -fenilpropil}-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-{3-[(2SJ-2-(anilinometiI)pirrolidinil]-1 -fenilpropil}-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-{3-[bencil(2-hidroxietil)amino]-1-fenilpropN}-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxam¡da; V-{3-[bencil(metil)amino]-1 -fenilpropil}-3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)- 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; /V-{4-[({[(2-et¡lhexil)am¡no]carbonil}am¡no)metil]bencil}-3-[(4-yodofenil)-sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-benzh¡dr¡l-3-([1 ,1,-bifen¡l]-4-¡lsulfonil)-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; /V-benzh¡dril-3-(8-qu¡nolinilsulfon¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxam¡da; /V-benc¡l{3-[(4-íer-butilfen¡l)sulfon¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-il}metanamina; N-bencil-3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxam¡da; A/-benc¡l-3-[(4-/er-butilfen¡l)sulfoníl]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-{[({3-[(4-íer-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)am¡no]-metil}-fen¡lcarbamato de fer-butilo; 5-{2-[({3-[(4-íer-but¡lfen¡l)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-¡l}carbonil)-am¡no]-et¡l}-2-p¡ndinilcarbamato de íer-butilo; L-valinato de (3S)-3-({[f2S;-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]-carbonil}amino)-3-(2,6-difluorofenil)propilo; L-valinato de (3S)-3-(2,6-difluorofenil)-3-[({('2S;-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)amino]propilo; L-valinato de (3S)-3-({[^2S -3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropilo; L-valinato de (3S)-3-[({ 2S;-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)amino]-3-fenilpropilo; ácido 3-({[(3S)-3-({[3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]-carbonil}amino)-3-fen¡lpropil]amino}sulfonil)benzoico; (2SJ-/V-[(1 S)-1 -(2,6-difluorofenil)-3-hidroxipropil]-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-[(2,-fluorobifenil-4-il)sulfonil]- V-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 2S;-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-A/-[(S)-(1-metilpiperidin-4-il)-(fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-/V-[(2-cloropiridin-4-il)(fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-(bifenil-4-ilsulfon¡l)-/V-[(6-h¡droxipir¡din-3-¡l)(fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S 3-[(2'-fluorobifenil-4-¡l)sulfon¡l]-W-[( ?)-fen¡l(pir¡din-4-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-[(4-yodofenil)sulfonil]-/S -[(/?)-fenil(piridin-2-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A/-[[5-(2-hidroxietil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il](fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 2- metil-2-(4-{[2-({[(f?)-fenil(piridin-2-il)metil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-il]sulfonil}fenil)propanoato de metilo; C2Sj-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A/-[(1 S)-1 -(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3- (bifenil-4-ilsulfonil)-/V-[(6-cloropiridin-3-il)(fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; f2S -3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-{(1 S)-3-[metil(rTietilsulfonil)amino]-1- fen¡l-propii}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[4-(2-fluoro-1 ,1 -dimetiletil)fenil]sulfonil}-A/-[( ?)-fenil(piridin-2-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; ('2S 3-[(4-bromofenil)sulfonil]-/V-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-1 I3-tiazolid¡n-2-carboxam¡da; L-valinato de (3S)-3-fen¡l-3-[({f2S -3-[(4-vinilfen¡l)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)amino]-propilo; 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A/-[{5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}(fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A/-[[6-(dimetilamino)piridin-3-il](fenil)m 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-/V-[fenil(1-L-valilpiperidin-4-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida. Un aspecto más de la presente invención es el uso de los compuestos novedosos de fórmula (I) como medicamento. Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para preparar derivados de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de acuerdo con la fórmula (I). Los derivados de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida ejemplificados en esta invención se pueden preparar de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Será apreciado que, en donde se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas y tiempos de reacción, moles de reactivos, solventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales, a menos que se indique de otra manera. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la materia usando procedimientos de optimización rutinarios. En general, los derivados de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de la presente invención se pueden obtener por medio de varios enfoques de síntesis, usando protocolos de química tanto en fase de solución como en fase sólida. De acuerdo con un procedimiento que se ilustra en el siguiente esquema 1 , los derivados de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de acuerdo con la fórmula general (I) en donde R1, R2, R4, G' y n son como se define arriba, se pueden preparar partiendo de los compuestos correspondientes de ácido carboxilico (III), amina (IV) y cloruro de sulfonilo (VI), usando protocolos normales bien conocidos de química en fase de solución. Los intermediarios de fórmula V en donde PG es un grupo /V-protector adecuado (tal como Boc, Fmoc, Cbz y otros), se pueden obtener de los compuestos correspondientes de ácido carboxilico (III) y amina (IV) usando condiciones normales bien conocidas de acoplamiento de amida. La remoción del grupo /V-protector (por ejemplo, en casos en donde PG es Boc, usando TFA diluido en DCM o HCI en mezclas de dioxano/DCM), seguida por tratamiento con cloruros de sulfonilo (VI) en conjunto con una base adecuada (tal como TEA, DIEA, piridina y otras), da productos de fórmula general (I).
ESQU EMA 1 i III IV V VI I De acuerdo con otro procedimiento que se ilustra más abajo en el esquema 2, los derivados de ácido 1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (VII) se pueden hacer reaccionar con cloruros de sulfonilo (VI) usando protocolos normales bien conocidos de química en fase de solución, tales como por ejemplo las condiciones de Schotten-Baumann, produciendo intermediarios de fórmula general (VIII). Estos últimos se pueden hacer reaccionar subsiguientemente con aminas (IV), usando condiciones normales de acoplamiento de péptido bien conocidas para el experto en la materia, para dar productos de fórmula general (I).
ESQUEMA 2 VIII IV I De acuerdo con otro procedimiento que se ilustra en el esquema 3, los derivados de éster de ácido 1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (IX) se pueden hacer reaccionar con cloruros de sulfonilo (VI), seguido por saponificación de la porción éster usando reactivos estándares como NaOH, HCI, tribromuro de boro, KOSi(CH3)3 u otros, para aislar los intermediarios correspondientes de ácido carboxílico (VIII). Estos se hacen reaccionar entonces con aminas (IV) usando condiciones normales de acoplamiento de amida bien conocidas para el experto en la materia, para dar productos de fórmula general (I).
ESQUEMA 3 Los derivados racémicos de ácido 1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (III), (VII) y (IX) presentados en los esquemas 1-3, se obtienen de fuentes comerciales o se preparan por medio de métodos normales descritos en la literatura partiendo de materiales disponibles comercialmente. Los cloruros de sulfonilo (VI) presentados en los esquemas 1-3, en donde R1 es como se define arriba, están disponibles comercialmente o se preparan por medio de métodos normales muy conocidos para el experto en la materia, por ejemplo por tratamiento de los ácidos sulfónicos correspondientes (X) con agentes de cloración tales como SO2CI2, SOCI2) cloruro de dimetilfosgenoiminio, y otros, o por tratamiento de un precursor adecuado (XI) con un reactivo de clorosulfonilación tal como por ejemplo CISO3H (véase el esquema 4).
ESQUEMA 4 Agente de O o Agente de cloración Q Q clorosulfonación , HO'S~R1 crs " XI X VI Los ácidos sulfónicos (X) y los precursores (XI) se obtienen de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos normales bien conocidos para el experto en la materia partiendo de materiales comerciales; algunos de estos métodos se ejemplifican en el esquema 5 y se describen más adelante en los ejemplos. De esta manera, se pueden hacer reaccionar por ejemplo bromobencenosulfonatos (XII) con ácidos borónicos (XIII) en presencia de un catalizador de paladio para producir los ácidos sulfónicos (X). Alternativamente, los bromobencenosulfonatos (XII) se pueden convertir en los ésteres sulfónicos correspondientes (XIV) por ejemplo por tratamiento con cloruro de tionilo, seguido por 2-metil-1-propanol. Los ésteres sulfónicos (XIV) se pueden transformar entonces en los derivados correspondientes de ácido borónico (XV) usando por ejemplo triisopropilborato en presencia de n-butil-litio. El paladio (0) cataliza el acoplamiento cruzado entre los derivados de ácido borónico (XV), y los halogenuros de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos adecuados producen los ácidos sulfónicos deseados (X).
ESQUEMA S XII XIII 2 Ha( _ C( Br j. R . ar¡|0i eteroarilo sust o no sust. ] XIV xv X Los compuestos de amina (IV) presentados en los esquemas 1-3, en donde R2 y G' son como se define arriba, se obtienen de fuentes comerciales o se preparan usando protocolos normales bien conocidos para el experto partiendo de materiales comerciales, como se muestra en los esquemas siguientes y se ilustra más adelante en los ejemplos. En los casos en donde R2 y G' son porciones arilo o heteroarilo sustituidas o no sustituidas, los compuestos de amina (IV) se pueden obtener usando por ejemplo el procedimiento mostrado en el esquema 6. En este esquema se muestra que aldehidos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos (XVI) se hacen reaccionar con aminoalcoholes disponibles comercialmente (XVII) para formar las ¡minas correspondientes, seguido por la adición de una especie de carbanion (XIX), tal como por ejemplo un reactivo de Grignard, un reactivo de organocuprato u organolitio, u otros, usando condiciones normales muy conocidas para el experto en la materia. Las aminas secundarias resultantes (XX) se pueden convertir subsiguientemente en los análogos de amina primaria correspondientes (IV) mediante escisión oxidativa usando por ejemplo ácido peryódico, como se describe más adelante en los ejemplos. Este procedimiento también permite la obtención de aminas ópticamente puras (IV*) usando aminoalcoholes ópticamente activos (XVII*) como se describe abajo en el esquema z.
ESQUEMA 6 p. ej. BrMg-G' O OH N^0H ?|? R' H H,N R2 H H L R XVI XVII XVIII XX G' ' (escisión oxidativa) G' ?0^? " ! ???! (R¡ = arilo o heteroarllo sust o no sust. ] XX Los aril- y heteroaril-aldehídos sustituidos o no sustituidos (XVI o XVI*) se obtienen de fuentes comerciales o se preparan por medio de uno de los muchos procedimientos pertinentes detallados en la literatura y muy conocidos para el experto en la materia. Como ejemplo, uno de dichos procedimientos se muestra en el esquema 7 y se describe más adelante en los ejemplos.
ESQUEMA 7 XXI XXII Otros aril- y heteroaril-aldehídos sustituidos o no sustituidos (XVI*) se obtienen de fuentes comerciales o se preparan por medio de uno de los muchos procedimientos pertinentes detallados en la literatura y muy conocidos para el experto en la materia. Como otro ejemplo, uno de dichos procedimientos se muestra en el esquema 8 y se describe más adelante en los ejemplos.
ESQUEMA 8 XXIV XXV XVI ' En los casos en donde R2 y G' son porciones arilo o heteroarilo sustituidas o no sustituidas, los compuestos de amina (IV) se pueden obtener por ejemplo usando el procedimiento que se muestra en el esquema 9. En este esquema se muestra que el compuesto aromático sustituido o no sustituido (XVII*) se hace reaccionar con cloruros de acilo (XVIII*) para formar las cetonas correspondientes (XIX*), o por reacción del compuesto aromático sustituido o no sustituido litiado (???? ) con derivados nitritos (????? ). Las cetonas (XIX*) se tratan entonces con hidroxilamina para dar la oxima correspondiente (??????G). La reducción subsiguiente de la oxima (??????G) con un agente reductor apropiado, usando condiciones normales conocidas para el experto en la materia, permite el acceso a los compuestos de amina (IV) como se describe más adelante en los ejemplos.
ESQUEMA 9 XXXXI" ????? x xxnr Las aminas (IV) en donde R y G' son porciones heterocíclicas de arilo o heteroarilo, sustituidas o no sustituidas, se pueden obtener de la cetona XIX* como se muestra abajo en el esquema 10, por tratamiento con una amina apropiada (XXXXV), para dar el compuesto XXXXVI después de sustitución nucleofílica. Siguiendo tratamientos adicionales como los que se muestran arriba en el esquema 9, se aislan las aminas correspondientes IV como compuestos puros.
ESQUEMA 10 XIX· XXXXV XXXVI IV Los compuestos de amina (IV) presentados en los esquemas 1-3, en donde R2 representa una porción de estructura general alquil(CrC6)-A-R5, en donde los sustituyentes A y R5 son como se define arriba, están disponibles comercialmente o se pueden obtener usando por ejemplo uno de los procedimientos ejemplificados en los esquemas 7-9 y descritos más adelante en los ejemplos. Un procedimiento particularmente preferido consiste en la transformación de una porción funcional (R2) en una diferente (R2 ), usando cualquier protocolo conocido de interconversión de grupos funcionales. Como se ilustra en el esquema 1 1 y se describe mas adelante en los ejemplos, estas interconversiones de grupos funcionales se pueden efectuar sobre las aminas libres (IV, IV), o las aminas protegidas adecuadamente (XXIV, XXIV), o los compuestos de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (V, V) o (I, G). La elección de la mejor estrategia de síntesis dependerá de la naturaleza de los grupos funcionales que se busca interconvertir y de la compatibilidad de las condiciones de reacción requeridas con otros grupos funcionales presentes en los compuestos correspondientes, como será bien apreciado por el experto en la materia. Entre los materiales de partida preferidos (IV) y los derivados correspondientes (XXIV), (V) y (I), están aquellos en donde R2 es -COOH o -CH2COOH, es decir, alfa- o beta-aminoácidos, que se obtienen de fuentes comerciales o se preparan por medio de uno de los muchos procedimientos descritos en la literatura. De los intermediarios derivados (XXV) en los cuales R es como se define en el esquema 11 , se puede obtener una amplia variedad de derivados tales como por ejemplo (XXVI)-(XXXVI), en los cuales R4, R5, R6, R7, n, G' y B son como se define arriba, por medio de secuencias de reacción que incluyen oxidaciones, reducciones, O- y /V-alquilaciones, alquilaciones reductivas y aminaciones, alargamientos de cadena, reacciones de Mitsunobu, acilación, reacciones de remoción de Boc, reacciones de Wittig, acilaciones, sulfonilaciones y cualquier otra transformación apropiada que lleve a la interconversión de grupos funcionales, algunas de las cuales se ejemplifican en el esquema 11 . Los ejemplos de síntesis citados en el esquema 11 pretenden ilustrar el concepto de interconversión de grupos funcionales aplicado a los compuestos de las estructuras generales (IV), (XXIV), (V) y (I), en donde R, R2 y G' son como se define en la descripción de arriba y en el esquema 1 1 , y no se consideran limitativos del alcance de dicho enfoque de síntesis.
ESQUEMA 11 (interconversión de grupos funcionales) PG: flrupo N -protector EJEMPLOS Los procedimientos trazados en los esquemas anteriores, en particular los esquemas 1 -3, usualmente producen mezclas de estereoisómero's tales como diasterómeros o enantiómeros cuando se usan materiales de partida racémicos (III), (IV), (VII) o (IX), debido a la presencia de por lo menos uno, frecuentemente dos, y en algunos casos tres o más átomos de carbono asimétricos en los compuestos de fórmula general (I). Se pueden obtener estereoisómeros puros de las mezclas por medio de los métodos de separación actuales, incluyendo por ejemplo cromatografía de vaporización instantánea, HPLC, cristalización y otros. De acuerdo con otro procedimiento, se pueden obtener mezclas menos complejas de estereoisómeros y hasta estereoisómeros puros usando los materiales de partida ópticamente activos correspondientes (?? ), (IV*), (Vil*) o (IX*), para la síntesis indicada en los esquemas anteriores, en particular los esquemas 1-3. Las aminas ópticamente puras (IV*) se obtienen de fuentes comerciales o se preparan mediante los métodos actuales conocidos para el experto en la materia, incluyendo síntesis química estereoselectiva, resolución química, resolución enzimática o combinaciones de las mismas, como se ejemplifica en el esquema 12 y en los ejemplos más adelante. De esta manera, las aminas ópticamente puras (IV*) se pueden obtener por ejemplo adaptando el procedimiento indicado en el esquema 6 anterior, usando un auxiliar quiral (XVII*) tal como por ejemplo valinol u otros, que se obtienen de forma ópticamente pura de fuentes comerciales o por medio de los métodos normales descritos en la literatura (esquemas 7-9, ejemplo A). Alternativamente, como se muestra en el esquema 12 (ejemplo B), se pueden obtener aminas quirales (IV*) por resolución enzimática de precursores racémicos apropiados (IV), y transformación subsiguiente en otras aminas quirales (IV*) por medio de métodos normales de interconversión de grupos funcionales, tales como los que se describen en el esquema 1 1 anterior. Similarmente a la obtención de aminas enantioméricamente puras (IV*), se pueden obtener derivados de ácido 1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico ópticamente puros (?? ), (Vil*) o (IX*) por medio de síntesis química estereoselectiva, resolución química, resolución enzimática o combinaciones de las mismas. Los ejemplos antes citados y mostrados en el esquema 1 1 son para ilustrar la preparación de materiales de partida ópticamente puros y no se consideran limitativos del alcance de dicho enfoque de síntesis.
ESQUEMA 12 Ejemplo A: síntesis estereoselectiva con auxiliar quiral xvii* xviir xx* Ejemplo B: resolución enzimática de materiales de partida racémicos De acuerdo con otro procedimiento ilustrado en el esquema 13, los intermediarios de ácido carboxílico (VIII) se pueden hacer reaccionar con aminas (IV) para llegar al intermediario correspondiente de ácido carboxílico (la). El compuesto de amida primaria (Ib) se aisla después de la formación del anhídrido mixto del compuesto de ácido carboxílico (la) y tratamiento con un exceso de amoniaco. La deshidratación de la amida primaria (Ib) con cloruro cianúrico permite llegar al derivado nitrilo (le), que se trata subsiguientemente con hidroxilamina para dar la amidoxima (Id). El intermediario amidoxima (Id) se hace reaccionar entonces con un ácido carboxílico apropiado usando condiciones normales de acoplamiento de amida y calentamiento hasta permitir la ciclización y formación del compuesto oxadiazol final usando condiciones muy conocidas para el experto en la materia, para dar productos de fórmula general (I).
Los procedimientos trazados hasta ahora describen la síntesis de derivados de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de fórmula general (I) por métodos en fase de solución. De acuerdo con otro enfoque, los derivados de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de fórmula (I) en donde los sustituyentes R1, R2, R4, G' y n son como se define arriba, se preparan por medio de protocolos en fase sólida, por ejemplo los que se dan en los esquemas 1-12 y se describen más adelante en los ejemplos. En estos esquemas, los círculos en negro simbolizan glóbulos de resina a los cuales se enlazan los compuestos correspondientes durante la síntesis de fase sólida. De esta manera, ácidos 1 ,3-tiazolidin-2-carboxílicos adecuadamente N-protegidos (III) se hacen reaccionar por ejemplo con resina de oxima de Kaiser usando por ejemplo condiciones normales de acoplamiento mediado por carbodiimida, bien conocidas para el experto en la materia, seguido por remoción del grupo protector. Los intermediarios resultantes se tratan con cloruros de sulfonilo (VI) en presencia de una base, produciendo intermediarios enlazados a resina de fórmula general (XXXIX). Para obtener los compuestos finales de fórmula general (I), el enlace con la resina se rompe por medio de tratamiento prolongado con aminas (IV) y, en algunos casos, bajos porcentajes de un ácido débil tal como HOAc. Otros derivados de fórmula (I) se preparan usando modificaciones conocidas o variaciones de la secuencia de reacción del esquema 14. Para la síntesis en fase sólida de compuestos de fórmula general (I), además de la resina de oxima de Kaiser anteriormente mencionada, se podrían emplear otros reactivos adecuados conocidos del experto en la materia, particularmente resinas.
ESQUEMA 14 III XXXVII XXXVIII XXXVIII VI XXXIX XXXIX IV Si los métodos generales de síntesis anteriormente indicados no son aplicables para obtener compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o intermediarios necesarios para la síntesis de los compuestos de fórmula (I), entonces se usarían métodos adecuados de preparación conocidos para el experto en la materia. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de fórmula (I) dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la disponibilidad de los intermediarios necesarios; nuevamente, tales factores serían apreciados por el experto en la materia. Para todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Tieme Verlag Stuttgart, New York, 1994; y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-lnterscience, 1991.
Los compuestos de esta invención asociados con moléculas de solvente se pueden aislar por cristalización mediante la evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II que contienen un centro básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, ya sea puro o en una solución adecuada, y la sal resultante se aisla por filtración o por evaporación al vacío del solvente de reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de manera análoga por tratamiento de una solución del compuesto de fórmula I con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir usando técnicas de resina de intercambio iónico. Un aspecto final de la presente invención son los compuestos intermediarios de fórmula (Va) -en donde G' es un fenilo- usados en el método ilustrado en el esquema 1 , en particular para preparar compuestos de fórmula (la).
En dicha fórmula (Va), PG es H, R2, R3, R4, m y n son como se define arriba; sin embargo, con la condición de que R2 no puede ser hidrógeno. También el compuesto intermediario de fórmula (VIII) está comprendido por la presente invención, en donde R1 es una porción 1 ,1'-bifenilo o fer-butil-fenilo y R y n son como se define arriba. Cuando se emplean como agentes farmacéuticos, los derivados de tiazolidincarboxamida de la presente invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (II) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, también están dentro del alcance de la presente invención. Una persona experta en la materia conoce una amplia variedad de dichos vehículos, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado convencionalmente, se pueden poner en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y en dicha forma se pueden emplear como sólidos tales como tabletas o cápsulas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas llenas con los mismos, todos para uso oral o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con la escala de dosificación diaria que se va a emplear. Las composiciones farmacéuticas que contienen derivados de tiazolidincarboxamida de esta invención se pueden preparar de una manera muy conocida en la práctica farmacéutica, y comprenden por lo menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Normalmente la cantidad real de compuesto administrada será determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por una variedad de vías que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosis unitarias para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Las formas de dosis unitaria típicas incluyen ampolletas o jeringas conteniendo las composiciones líquidas medidas, o pildoras, tabletas, cápsulas o similares en caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el derivado de tiazolidincarboxamida usualmente es un componente menor (aproximadamente de 0.1 % a 50% en peso, de preferencia aproximadamente de 1 % a 40% en peso), siendo el resto varios vehículos y auxiliares de procesamiento que ayudan a formar la forma de dosis deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado, con amortiguadores, agentes de suspensión, agentes de dispersión, colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor naranja. Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina amortiguadora de fosfato, u otros vehículos inyectables conocidos. Como se mencionó arriba, los derivados de tiazolidincarboxamida de fórmula (I) son por lo regular un componente menor en dichas composiciones, variando frecuentemente entre 0.05% y 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares. Los componentes anteriormente mencionados para composiciones administradas oralmente o para composiciones inyectables son únicamente representativos. Materiales y técnicas de procesamiento adicionales y similares se describen en la parte 8 de "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora aquí como referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. También se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en los materiales incorporados en "Remington's Pharmaceutical Sciences". A continuación, la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos que no se consideran limitativos del alcance de la invención. Las siguientes abreviaciones se usan más adelante en los ejemplos: min (minutos), h (hora), g (gramos), mmol (milimoles), p. f. (punto de fusión), eq (equivalentes), mL (mililitros), pL (microlitros), ACN (acetonitrilo), Boc (butoxicarbonilo), Cbz (carboxibencilo), CDC (cloroformo deuterado), cHex (ciclohexano), dba (dibencilidenacetona), DCM (diclorometano), DEAD (azodicarboxilato de dietilo), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropil- etilamina), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMF (dimetilformamida), DMSO (sulfóxido de dimetilo), DMSO-dg (sulfóxido de dimetilo deuterado), EDC (clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida), EtOAc (acetato de etilo), Et20 (éter dietílico), Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), K2C03 (carbonato de potasio), MgS04 (sulfato de magnesio), MsCI (cloruro de metilsulfonilo), MTBE (éter metílico de ter-butilo), NaH (hidruro de sodio), NaHC03 (bicarbonato de sodio), nBuLÍ (n-butil-litio), PCC (clorocromato de piridinio), PetEter (éter de petróleo), QCI (cloruro de tetrabutilamonio), TA (temperatura ambiente), TBTU (tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-A/,A/,A/',A/'-tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TMOF (ortoformiato de trimetilo), TMAD (?/,?/,?/',?/'-tetrametilazodicarboxamida), TosCI (cloruro de toluenosulfonilo).
EJEMPLOS Intermediario 1 : Preparación de aminas de fórmula general (IVVdV*); por ejemplo (f?)-fenil(2-piridinil)metanamina Método A: a) Protocolo para la formación de los intermediarios de imina (XVIII)/(XVIII*); por ejemplo (2R)-3-metil-2-{[(E)-2-piridinil- metiliden]amino}-1 -butanol Se agregaron MgS04 anhidro (50 g, 415 mmol, 4.15 eq) y un aril-o heteroaril-carboxaldehído sustituido, por ejemplo 2-piridincarboxaldehído (9.5 mL, 100 mmol, 1 eq), a una solución de ( ?)(-)2-amino-3-metil-1 -butanol (10.32 g, 100 mmol) en DCM seco (150 mL) a 0 °C. La reacción se siguió por LC/MS. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2h 25. El MgS04 se separó por filtración y el DCM se removió por evaporación para dar el producto deseado (XVIII*), por ejemplo (2RJ-3-metil-2-{[(E)-2- p¡r¡d¡n¡lmetiliden]-amino}-1-butanol, como un aceite amarillento (19.23 g, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (300 MHz, DMSO); Tautómero mayor: 0.88 (m. 6H, CH(CH3)2); 1 .88 (m, 1 H, CH(CH3)2); 3.03 (m, 2H); 3.66 (m, 1 H) ; 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.43 (m, 1 H); 7.85 (m, 1 H); 7.96 (m, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 8.62 (m, 1 H). M+ (ESI+): 193. b) Protocolo para la sililación de los intermediarios (XVIII)/(XVIII*); por ejemplo (2RJ-3-metil-A/-[(E)-2-piridinil- metiliden]-1 -[(triemetilsilil)oxi]-2-butanamina La ¡mina resultante del paso anterior (XVI ? ), por ejemplo (2R)-3-metil-2-{[(E)-2-piridinilmetiliden]amino}-1 -butanol (100 mmol), se disolvió en DCM seco (100 ml_). A la solución en agitación se le agregó TEA (15.3 mL, 110 mmol, 1 .1 eq) y clorotrimetilsilano (13.9 mL, 1 10 mmol, 1 .1 eq). La reacción se siguió por medio de LC/ S. Después de 2h 30, la reacción se completó. El solvente se removió al vacío y el residuo se tomó en 500 mL de Et20-ciclohexano (1 : 1 ) y la fase sólida se separó por filtración. La solución orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, por ejemplo ( RJ-3-metil-N-[(E)-2-piridinilmetil¡den]-1^^^ como un aceite amarillento (25.5 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 0.0 (s, 9H, Si(CH3)3); 0.89 (s, 6H, CH(CH3)2); 1.93 (m, 1 H, CH(CH3)2); 3.03 (m, 1 H); 3.63 (m, 1 H); 3.83 (m, 1 H); 7.25 (m, 1 H); 7.68 (m, 1H); 8.0 (m, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 8.60 (m, 1 H). M+ (ESI+): 265. c) Adición asimétrica de reactivos de Grignard; por ejemplo, (2f? -3-metil-2-{[(R)-fenil(2-pirid¡nil)metil]amino}-1-butanol (XX)/(XX*) La imina sililada del paso anterior, por ejemplo (2/?J-3-metil-/V-[(E)-2-piridinilmetiliden]-1-[(trimetilsilil)oxi]-2-butanamina, se disolvió en THF seco (500 mL) y la solución se enfrió a -78 °C. Se le agregó a gotas una solución 1 M de bromuro de fenilmagnesio en THF (200 mL, 200 mmol, 2 eq) agitando la mezcla al mismo tiempo con una barra magnética. La mezcla se agitó 2 h más a -78 °C. La temperatura se elevó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Una muestra de la mezcla de reacción se inactivo con sol. acuosa de NaHC03 y se analizó por LC-MS para detectar los productos O-sililados. Después de una noche, la mezcla se inactivo con HCI 1 M (250 mL) y se agitó a temperatura ambiente hasta completar la desililación (después de 1 h, según análisis de LC/MS). La fase acuosa se acidificó agregando solución 5M de HCI (20 mL). La fase acuosa se lavó con 300 mL de ciclohexano/Et20 (2:1 ), y después se hizo básica con 60 mL de NaOH 5M a 0 °C, y el producto orgánico se extrajo con Et2O, se secó (MgS04) y se concentró, para dar el producto deseado (XX*), por ejemplo (2RJ-3-metil- 2-{[(R)-fenil(2-pir¡dinil)metil]amino}-1 -butanol, como un aceite amarillento (22.9 g, 85% de rendimiento, d. e. = 99%, determinado por H RMN). 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 0.81 (m, 6H, CH(C 3)2); 1. 76 (m, 1 H, CH(CH3)2); 2.29 (m, 1 H); 2.72 (br s, 2H); 3.23-3. 60 (m, 2H, CH2OH); 4.87 (d, 1 H, NCHAr2); 6.97 (m, 2H, H arom.); 7.17 (m, 5 H, H arom.); 7.41 (m, 1 H, H arom.); 8.42 (s, 1 H, H arom. diasterómero mayor, 99.5%), 8.70 (s, 1 H, H arom. diasterómero menor, 0.5%). M+ (ESI*): 271. d) Protocolo para la desprotección de las aminas (XX)/(XX*); por ejemplo, (R)-fenil(2-piridinil)metanamina A una solución de las aminas secundarias (XX)/(XX*) resultantes del paso anterior, por ejemplo ('2 :?J-3-metil-2-{[(/?)-fenil(2-piridinil)metil]amino}- 1 -butanol (2.9 g, 10.73 mmol) en 25 mL de MeOH/THF (9/1 ), se le agregó metilamina al 40% en agua (10.2 mL, 1 18 mmol, 1 1 eq). A la solución en agitación se le agregó lentamente ácido peryódico acuoso (8.3 g en 25 mL de agua) a 0 °C. Esta solución espesa se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se siguió por medio de LC/MS. Después de una noche se le agregó agua (25 mL), la mezcla se filtró y la amina se extrajo 3 veces con Et20. La fase orgánica se secó después con MgS04 y se evaporó parea dar los productos deseados (IV)/(IV*), por ejemplo (f?)-(fenil(2-piridinil)metanamina, como un aceite amarillento (2.1 g, 95% de rendimiento). Esta amina primaria cruda se usó sin mayor purificación. 1H RMN (300 Hz, CDCI3); 2.19 (br s, 2H, NH2); 5.26 (m, 1 H, NCHAr2); 7.15-7.44 (m, 7H, H arom.); 7.62 (m, 1 H, H arom.); 8.58 (s, 1 H, H arom.). M+ (ESI+): 185.
Método B; a) Protocolo para la formación de los intermediarios aldehido (XVI*), por ejemplo, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin carboxaldehído (esquema 8) Una mezcla de 3-hidroxi-6-metilpiridina (57.5 g, 0.529 mol), cloruro de 4-tosilo (1 10 g, 0.58 mol) y TEA (100 mL) en DMF seca (400 mL), se calentó a 0 °C bajo N2 durante 16h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (3 L). El precipitado resultante se filtró, se lavó y se secó para dar [3-(4-tosiloxi)]-6-metilpiridina cruda (102 g, 75%) como un sólido blanco. El producto crudo se usó en la siguiente reacción sin purificación alguna. A una solución de la [3-(4-tosiloxi)]-6-metilpirid¡na (100 g, 0.38 mol) en CHCI3 seco (2 L), se le agregó MCPBA (50% p/p, 200 g, 0.57 mol) en una porción. La mezcla de reacción se puso en reflujo 4 h, se enfrió a TA y el sólido se separó por filtración. El filtrado se lavó con solución de Na2C03 al 20% (3X1 L), se secó sobre Na2S04 y se concentró, para dar el A/-óxido de 6-metil-3-(4-tosiloxi)piridina (85 g, 80%) como un sólido. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. A una solución de anhídrido acético (500 ml_) calentada a 90 °C, se le agregó /V-óxido de 6-metil-3-(4-tosiloxi)piridina (80 g) en pequeñas porciones durante un período de 2 h. La mezcla de reacción se puso en reflujo 16 h bajo N2. El anhídrido acético se separó por filtración. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente éter de petróleo/CH2Cl2, 7:3 a 3:7), para dar 3-tosiloxi-6-acetoximetilpiridina (55 g, 57%) como un líquido. Una mezcla de 3-tosiloxi-6-acetoximetilpiridina (50 g, 0.148 mol) y NaOH (25 g, 0.62 mol) en 150 mL de agua, se puso en reflujo 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se neutralizó con HCI concentrado. El solvente se evaporó al vacío produciendo un residuo sólido que se suspendió en acetato de etilo (750 mL) y se calentó a 60 °C durante 30 min con agitación. El material suspendido se separó por filtración y el filtrado se concentró para dar 5-hidroxi-2-hidroximetilpiridina (15 g, 80%) como un sólido amarillo pálido. Se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Una mezcla de 5-hidroxi-2-hidroximetilpiridina (14 g) y Mn02 (100 g) en alcohol isopropílico (600 mL), se agitó bajo N2 durante 20h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío produciendo un producto crudo como un sólido (12 g). Se suspendió en acetona/acetonitrilo (25 mL de cada uno) y el residuo sólido se separó por filtración. Se lavó con una mezcla fría de acetona/acetonitrilo 1 :1 , para dar 5-hidroxipiridin-2-carboxaldehído puro (3 g) como un sólido. Una mezcla de este 5-hidroxipiridin-2-carboxaldehído (4 g, 0.032 mol), K2C03 (14 g, 0. 097 mol) en THF (100 mL), se calentó a 60 °C durante 2h bajo N2. Se preparó al momento cloruro de 2-dimetilaminoetilo de la sal HCI correspondiente (9.4 g, 0.06 mol), al cual se le agregó a gotas solución de NaOH al 20% (2 equivalentes) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar 6 h a la misma temperatura. Al terminar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a TA, el sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto crudo esperado. Después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de metanol en cloroformo de 0.1 % a 2%), para dar el aldehido deseado (XVI*), por ejemplo, 5-[2-(dimetílamino)etoxi]piridin-2-carboxaldehído (3.25 g, 51 %), como un líquido incoloro. b) Protocolo para la preparación de las aminas (IV y IV*); por ejemplo, [2-({6-[(R)-amino(fenil)metil]piridin-3-il}oxi)etil]dimetil- amina Los pasos a) a d) descritos en el método A se aplicaron al aldehido (XVI*) desde el paso anterior, por ejemplo, 5-[2-(dimetilamino)etox¡]-piridina-2-carboxaldehído, produciendo la amina deseada (IV, IV*), por ejemplo, [2-({6-[(R)-amino(fenil)metil]piridin-3-il}oxi)etil]dimetilamina (165 mg, 96% de rendimiento). Esta amina primaria cruda se usó sin mayor purificación. M+ (ESI+): 271.
Intermediario 2: Preparación de aminas racémicas de fórmula general (IV); por ejemplo r(6-cloropiridin-3-in(feni0metil1amina; í(2-cloropiridin-4-il)(fenil)metillamina; 5-amino(fen¡l)metir|piridin-2-ol; 5-famino(fenil)metil1-/\/,A/-dimetilpiridin-2-amina; f1-met¡lpiperidin-4-il)(fenil)met¡namina.
Método A: a) Protocolo para la formación de los intermediarios de cetona (XIX*); por ejemplo, (6-cloropiridin-3-il)(fen¡l)metanona.
Un ácido carboxílico, por ejemplo ácido 6-cloronicotínico (3.151 g, 20 mmol) se disolvió en DCM seco. La mezcla se enfrió a 0 °C. Se le agregó cloruro de oxalilo (2.58 ml_, 30 mmol) seguido por DMF (77 pL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h 30, después a TA durante la noche. Los solventes se evaporaron. El producto crudo se disolvió en tolueno y los solventes se evaporaron nuevamente para dar el cloruro de ácido correspondiente (XVIII*), por ejemplo cloruro de 6-cloronicotinoilo (2.886 g, 82% de rendimiento). Se disolvió en benceno (50 mL) y se le agregó AICI3 (5.248 g, 39.4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a TA se le agregó agua. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró, para dar el producto deseado (XIX*), por ejemplo (6-cloropiridin-3- il)(fenil)metanona, como un aceite amarillento (3.884 g, 67% de rendimiento). Se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (300 Hz, CDCI3); 7.41-7.57 (m, 3H, H arom.); 7.64 (m, IH, H arom.); 7.73- 7.83 (m, 2H, H arom.); 8.08 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H, H piridina); 8.76 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H piridina). M+ (ESI+): 218. b) Protocolo para la formación de los intermediarios de oxima (XXXXIII*); por ejemplo, oxima de (6-cloropiridin-3-il)(fenil)- metanona.
La cetona resultante del paso anterior (XIX*), por ejemplo, (6- cloropiridin-3-il)(fenil)metanona (435 mg, 2 mmol), se disolvió en EtOH (40 mL). Se le agregó DIEA (1.027 ml_, 6 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (417 mg; 6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Los solventes se removieron. La mezcla cruda resultante se disolvió en acetato de etilo (40 mL) y se lavó con tres porciones de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el producto deseado (?????? ), por ejemplo, oxima de (6-cloropiridin-3-il)(fenil)metanona (413 mg, 89% de rendimiento). Se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. H RMN (300 MHz, CDCI3); 7.22-7.52 (m, 6H, H arom.); 7.75 (m, 1 H, H arom.); 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H piridina). M+ (ESI+): 233. M" (ESI ): 231. c) Protocolo para la reducción de la oxima a los intermediarios de amina primaria (IV); por ejemplo, [(6- cloropiridin-3-il)(fenil)metil]-amina.
La oxima obtenida en el paso anterior (XIX*), por ejemplo, oxima de (6-cloropiridin-3-il)(fenil)metanona (368 mg, 1.58 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (20 mL). Se le agregó Zn metálico (1.034 g, 15.8 mmol) en porciones a TA. La reacción se siguió por medio de LC-MS. Después de una reducción completa de la funcionalidad oxima, la mezcla de reacción se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se disolvió en DCM y se lavó con tres porciones de sol. saturada de NaHCÜ3. Después se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 20:1 con 2% de NH4OH), para dar el producto deseado (IV), por ejemplo, [(6-cloropiridin-3-il)(fenil)metil]- amina (188 mg, 54% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 5.18 (s, 1 H, CHNH2); 7.14-7.32 (m, 6H, H arom.); 7.61 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 1 H, H piridina); 8. 37 (d, J= 3.0 Hz, 1 H, H piridina). M+ (ESI+): 219.
Método B: a) Protocolo para la sustitución aromática de los intermediarios (XIX*); por ejemplo (6-cloropiridin-3-il)(fenil)metanona con alcolato de sodio, produciendo intermediarios de cetona (XIX*); por ejemplo, (6-íer-butoxipiridin-3-il)(fenil)metanona. b) En un matraz de 5 mL para reacción de microondas se agregó NaH al 55-65% en aceite (192 mg, 4.4 mmol) y THF seco (2 mL), seguido por el alcohol, por ejemplo, t-butanol. La mezcla se calentó 30 min a 60 °C. Los intermediarios (XIX*), por ejemplo (6-cloropiridin-3-il)(fenil)-metanona (435 mg, 2 mmol),' se disolvieron en THF seco (2 mL) y se agregaron a la solución de alcolato preparada previamente. Esta mezcla se calentó 40 min bajo microondas a 100 °C. Al completarse la reacción se le agregó agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó, produciendo el producto esperado (XIX*), por ejemplo (6-rer-butoxipiridin-3-il)(fenil)metanona (191 mg, 37% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1 .62 (s, 9H, Su); 6.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H, H arorn.); 7.42-7.53 (m, 2H, H arom.); 7.58 (m, 1 H, H arom.); 7.71-7.80 (m, 2H, H arom.); 8.05 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H, H piridina); 8.37 (d, J= 3.0 Hz, 1 H, H piridina). [M-tBu+H]+ (ESI+): 200. M" (ESI ): 255. c) Protocolo para la preparación de los intermediarios de amina primaria (IV); por ejemplo, 5-[amino(fenil)metil]piridin-2-ol.
El protocolo descrito en el método A, pasos b) y c), se aplicó al intermediario (XIX*), por ejemplo (6-íer-butoxipiridin-3-il)(fenil)metanona, produciendo la amina deseada (IV), por ejemplo, 5-[amino(fen¡l)metil]piridin-2-ol (160 mg, rendimiento cuantitativo). Durante el paso de reducción con Zn en AcOH, el grupo t-butilo se separó, produciendo directamente el piridin-2-ol correspondiente. Esta amina primaria cruda se usó sin mayor purificación. Ivf (ESI+): 201.
Método C: d) Protocolo para la sustitución aromática de los intermediarios (XIX*); por ejemplo, (6-cloropiridin-3-il)(fenil)metanona con amina, produciendo intermediarios de cetona (XIX*), por ejemplo, (6-?/,?/-dimetilaminopiridin-3-il)(fenil)metanona.
En un matraz de 5 mL para reacción de microondas se agregaron los intermediarios (XIX*), por ejemplo (6-cloropiridin-3-il)(fenil)metanona (217 mg, 1 mmol), junto con THF seco (1 .5 mL) y solución de dimetilamina 2M en THF (3 mL, 6 eq). Esta mezcla se calentó 120 min bajo microondas a 180 °C. Al completarse la reacción se le agregó agua. La solución acuosa se hizo básica con NaOH 5M a pH 8. Después se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó, produciendo el producto esperado (XXXXVI), por ejemplo (6-A/,A/-dimetilaminopiridin-3-il)(fenil)metanona (88 mg, 39% de rendimiento). 1H RMN (300 Hz, CDCI3); 3.19 (s, 6H, NMe2); 6.56 (d, J= 9.0 Hz, 1 H, H arom.); 7.40-7.49 (m, 2H, H arom.); 7.53 (m, 1H, H arom.); 7.68-7.76 (m, 2H, H arom.); 8.04 (dd, J= 3.0, 9.0 Hz, 1 H, H píridina); 8.60 (d, J= 3.0 Hz, 1 H, H piridina). M+ (ESI+): 227. e) Protocolo para la preparación de los intermediarios de amina primaria (IV); por ejemplo, 5-[amino(fenil)metil]-A/,A/-dimetilpiridin-2-amina.
El protocolo descrito en el método A, pasos b) y c), se aplicó al intermediario (XXXXVI), por ejemplo (6-A/,A/-dimetilaminopirid¡n-3-il)(fenil)-metanona, produciendo la amina deseada (IV), por ejemplo 5-[amino(fenil)metil]-A/;A/-dimetilp¡ridin-2-amina (136 mg, 83% de rendimiento). Esta amina primaria cruda se usó sin mayor purificación. 1H R N (300 MHz, CDCI3); 2.13 (br s, 2H, NH2); 2.99 (s, 6H, NMe2); 5.06 (s, 1 H, CHNH2), 6.41 (d, J= 9.0 Hz, 1 H, H arom.); 7.10-7.41 (m, 6H, H arom.); 8.09 (d, J= 3.0 Hz, 1 H, H piridina). M+ (EST): 228.
Método D: a) Protocolo para protección con Boc de los intermediarios de aminocetona (XIX*); por ejemplo, fenil(piperidin-4-il)metanona. boc b) intermediario de aminocetona XIX*, por ejempli clorhidrato de fenil(piperidin-4-il)metanona (1.129 g, 5 mmol), se suspendió en DCM (25 ml_). Se le agregó DIEA (0.94 mL, 5.5 mmol) y la mezcla heterogénea resultante se enfrió a 0 °C. Se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo (1.20 g, 5.5 mmol) como un sólido. La mezcla se agitó 5 min a 0 °C y 1 h a TA. Al completarse la reacción, se lavó con solución acuosa de HCI 1 N y después con sol. saturada de NaHC03 y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de filtración y evaporación se obtuvo el producto esperado (XIX*), por ejemplo, 4-benzoilpiper¡din-1-carbox¡lato de ter-butilo (1.333 g, 92% de rendimiento) como un sólido blanco. H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.44 (s, 9H, Boc); 1.59-1.76 (m, 2H); 1.76-1.88 (m, 2H), 2.87 (m, 2H); 3.38 (m, 1 H); 4.14 (m, 2H); 7.41-7. 49 (m, 2H, H arom.); 7.55 (m, 1 H, H arom.); 7.88-7.95 (m, 2H, H arom.). [M-tBu+H]+ (ESI+): 234. M" (ESI ): 288. c) Protocolo para la formación del intermediario oxima (XXXXIII*); por ejemplo, 4-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)metil]piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo.
Se siguió el procedimiento descrito en el método, A paso b), comenzando con el intermediario XVIII*, por ejemplo 4-benzoilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1 .0 g, 3.46 mmol), produciendo el producto deseado ?????? , por ejemplo 4-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)metil]piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo, con 94% de rendimiento y 97% de pureza según HPLC. Se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.42 (s, 9H, Boc); 1.35-1.58 (m, 2H); 1.58-1.84 (m, 2H), 2.62 (m, 1 H, isómero mayor), 2.63-2. 82 (m, 2H); 3.39 (m, 1 H, isómero menor); 4.12 (m, 2H); 7.20-7.51 (m, 5H, H arom.). [M-tBu+H]+ ¦(ESI+): 249. M (ESI ): 303. d) Protocolo para la reducción del intermediario oxima ?????? a la amina primaria (IV); por ejemplo, 4-[amino(fenil)metil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo.
El intermediario oxima XXXXIII*, por ejemplo 4-[(Z)- (hidroxiimino)(fenil)metil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, se disolvió en MeOH. Se le agregó Pd/C (10%) y la mezcla se puso a 30 bar de H2 durante la noche. Al completarse la reducción, la solución se filtró a través de celite y los solventes se evaporaron produciendo la amina primaria cruda. Se disolvió en Et20 y se extrajo con 3 porciones de HCI 1 N. Las fracciones acidas combinadas se lavaron con una porción de Et20. Después se basificó con NaOH 5N. La fase acuosa básica se extrajo con 3 porciones de éter. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó, produciendo la amina primaria IV, por ejemplo 4-[amino(fenil)metil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (729 mg, 68% de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. H RMN (300 MHz, CDCI3); 0.93-1.30 (m, 2H); 1.42 (s, 9H, Boc); 1.62 (m, 1 H); 1.82-1 .98 (m, 2H); 2.59 (m, 2H), 3.61 (d, J= 9.0 Hz, 1 H); 4.10 (m, 2H); 7.19-7.35 (m, 5H, H arom.). M+(ESI+): 291. e) Protocolo para la reducción del grupo BOC a terciaria (XXXII); por ejemplo, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-1-fenilmetanam¡na.
El intermediario XXXI, por ejemplo 4-[amino(fenil)metil]piperidin- 1-carboxllato de ter-butilo (1.0 g, 3.44 mmol) se disolvió en THF seco (50 mL). Se le agregó en porciones LiAIH4 (261 rng, 6.89 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante la noche. Al completarse la reacción, se inactivó con la adición de agua gota a gota (5 mL), seguida por NaOH 1 N (5 mL) y H20 (5 mL). La suspensión así obtenida se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se evaporó, produciendo el producto crudo. Se purificó adicionalmente por cromatografía de vaporización instantánea (DCM/MeOH 20:1 con 2% de NH4OH), para dar la amina terciaria XXXII, por ejemplo 1 -(1- metilpiperidin-4-il)-1-fenilmetanamina (444.6 mg, 63% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.12-1.53 (m, 4H); 1.62 (br s, 2H, NH2); 1.77 (m, 1 H); 1.83-2.03 (m, 2H); 2.22 (s, 3H, CH3); 2.75 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 3.60 (d, J= 6.0 Hz, 1 H); 7.18- 7.35 (m, 5H, H arom.). M+ (ESI+): 204. f) Separación de enantiómeros del intermediario (XXXII); por ejemplo, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-1-fenilmetanamina, por cromatografía sobre soporte quiral. Los dos enantiómeros del intermediario XXXII, por ejemplo I-Ometilpiperidin-4-il)-1-fenilmetanamina (5.00 g), se separaron en una columna quiral (Chiralcell OD-H, 250 mm x 20 mm; granulometría 5 pm, Chiral Technologies Europe). Divididos en 35 inyecciones, el enantiómero (R) (2.344 g, t. r. = 5.897 min) y el enantiómero (S) (2.552 g, t. r. = 7.898 min) se aislaron ambos con e.e. >99.8 % (determinada en Chiralcell OD-H analítica, 250 x 4.6 mm, granulometría 5 pm, Chiral Technologies Europe) y 98% de rendimiento. La configuración absoluta de cada enantiómero se estableció por correlación con la actividad biológica de los productos finales, sabiendo que los productos XXXII que llevan (S)-bencilamina 2-sustituida eran más activos que los que llevan (R)-bencilamina 2-sustituida. 1-(2-Cloropiridin-4-il)-1-fenilmetanamina El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A partiendo de ácido 2-cloroisonicotínico, con 62% de rendimiento.
H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.69 (s, 2H, NH2); 5.08 (s, 1 H, CHNH2); 7.12-7.31 (m, 6H, H arom.); 7.34 (br s, 1 H, H piridina); 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1 H, H piridina). +(ESI+): 219. M'(ESI'): 217.
Intermediario 3: Preparación de aminoalcoholes de fórmula general (XXVI); por ejemplo, 3-amino-3-(2,4-dimetilfenil)-1-propanol; 3-amino-3-(2-fluorofenil)-1 -propanol; 3-amino-3-(4-fluorofenil)-1 -propanol; 3-amino-3-(2.6-difluorofenil)-1 -propanol; 3-amino-3-(2-metilfenil-1 -propanol; 3-amino-3-(2-metoxifenil)-1 -propanol; 3-amino-3-(4-metilfenil)-1 -propanol; 3-amino-3-(2,3-difluorofenil)-1 -propanol; 3-amino-3-(4-metilfenil)-1 -propanol; 3-amino-3-(4-metoxifenil)-1 -propanol; 3-amino-3-(2,4-dimetilfenil)-1 -propanol.
Método A: A una suspensión de borohidruro de sodio (0.585g, 15.47mmol) en THF seco (20 mL), se le agregó el aminoácido correspondiente (XXV), por ejemplo, 3-(2,4-dimetilfenil)-p-alanina (1 .25 g, 6.45 mmol) en THF seco (20 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera inerte y se enfrió a cero grados en un baño de hielo. Una solución de yodo (1 .64g, 6. 45mmol) disuelta en THF seco (10 mL) se le agregó a gotas durante un período de 30 min, dando como resultado un desprendimiento vigoroso de hidrógeno. Después de completarse la adición de yodo y de terminar el desprendimiento de gas, el matraz se calentó a reflujo 18 h y después se enfrió a temperatura ambiente; se le agregó metanol (100 mL) cuidadosamente hasta que la mezcla se hizo clara. Después de agitar 30 min más, el solvente se removió, produciendo una pasta blanca que se disolvió agregando 150 mL de sol. acuosa de KOH 20%. La solución se agitó 4 h y se extrajo con DCM (3x150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar los compuestos deseados de aminoalcohol (XXVI), por ejemplo 3-amino-3-(2,4-dimetilfenil)-1 -propanol, como un aceite amarillento (0.85 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.82 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.50 (brs, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.48 (m, 1 H), 6. 95 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H).
Método B: Una solución de hidruro de litio y aluminio (2.5 mL de una solución 1 en THF) se añadió lentamente al aminoácido (XXV), por ejemplo, 3-(2-fluorofenil)- -alanina (272 mg, 1.65 mmol) en THF (4 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 8 h y se inactivo con 0.6 mL de agua, 0.6 mL de NaOH 1 N y 0.6 mL de agua. La suspensión así obtenida se filtró, se secó con un cartucho de Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. Este producto crudo (XXVI), por ejemplo 3-amino-3-(2-fluorofenil)-1-propanol (131 mg, 69%) se usó directamente en el siguiente paso.
Método C: Preparación de aminas de fórmula general (IV*) / IV* por resolución enzimática; por ejemplo (S)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1-propanol y (R)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1 -propanol a) Resolución enzimática: Se suspendió 3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1 -propanoato de etilo (5.3g, 23mmol) en un amortiguador de fosfato (15 mL, pH = 8.2) y se agitó suavemente antes de la adición de lipasa Amano PS (313 mg). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente y el pH se mantuvo a 8.2 agregando NaOH 1 N conforme fue necesario. La saponificación se monitoreó por HPLC quiral (columna CHIRALPAK AD; hexano/ISOH/TEA 95:5:0.1 ), y la reacción se detuvo justo antes del consumo completo del enantiómero S. La mezcla se filtró y se le agregó NaOH 1 N al filtrado, que después se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 2.72 g del R-etil-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1-propanoato puro (HPLC quiral; t.r. = 9.8 min; ee = 99%); 1H-RMN (CDCI3): 7.40 (m, 1 H); 6.80 (m, 2H); 4.60 (m, 1 H); 4.10 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 1.25 (m, 3H)). La fase acuosa se liofilizó y se volvió a disolver en HCI 1 N. Se filtró a través de un cartucho SCX, suspendido en MeOH/ACN 3:1 , se filtró y se concentró para dar el ácido S-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1-propanoico puro como un polvo blanco (1H-RMN (D20): 7.43 (q, 1 H); 7.00 (m, 2H); 4.93 (s, 1 H); 3.25 (s, 2H); 3.00 (m, 2H). La pureza enantiomérica del ácido se controló mediante la preparación del derivado de éster metílico con TMS-diazometano y análisis de HPLC quiral usando una columna CHIRALCEL OD-H con hexano/ISOH/TEA 95:5:0.1 como eluyente. T.r. (enantiómero S) = 10.0 min; t.r. (enantiómero R) 9.4 min; ee del enantiómero S anteriormente descrito = 95.5%. b) Reducción del alcohol (S)-3-Amino-3-(2,4-difluorofenil)-1 -propanol El (S)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1 -propanol se obtuvo siguiendo el método general C como se describe para el intermediario 2, partiendo de ácido (S)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1-propanoico. 1H RMN (CDCI3): 7.30 (m, 1 H); 6.83 (m, 2H); 4.37 (m, 1 H); 3.82 (m, 2H); 1.90 (m, 4H).
(R)-3-Amino-3-(2,4-difluorofenil)-1 -propanol El (R)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1 -propanol se obtuvo siguiendo el método general B como se describe para el intermediario 2, partiendo de (R)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1-propanoato de etilo.
Método D: El aminoácido (XXV), por ejemplo, 3-(4-fluorofenil)-p-alanina (1 eq.) se disolvió en THF seco (30 vol.) y se le agregó BH3DMS (2.5 eq). La mezcla se puso entonces a reflujo entre 2h 00 y 24h 00 hasta la desaparición total del material de partida según análisis de LC-MS. La reacción se inactivo entonces agregando lentamente MeOH y la mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente. Después, los solventes se removieron por evaporación y se le agregaron 15 mL de solución acuosa de KOH (20%). Los compuestos se extrajeron entonces con DCM y se secaron con Na2S04, se filtraron y el DCM se removió. Los rendimientos de los compuestos deseados (XXVI), por ejemplo 3-(4-fluorofenil)- -alanina, variaron entre 70% y 90%. 1H RMN (360 MHz, DMSO); 1 .53 (s, 9H), 3.62-3.63 (d, 2H), 5.33-5.44 (s, 2H) 7.10 (t, 1 H), 8.94 (s, 1 H). Similarmente, usando uno de estos tres métodos y partiendo de los aminoácidos comerciales apropiados (XXV), se obtuvieron los siguientes intermediarios de aminoalcohol (XXVI): 3-Amino-3-(2.6-difluorofeniO-1 -propanol: El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general B, partiendo de 3-(2,6-difluorofenil)-p-alanina, con 60% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.71 (d, J = 13.9 HZ, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 3.12 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.44 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 6.81 (m, 2H), 7.19 (m, 1H). 3-Amino-3-(2-metilfenil)-1 -propanol: El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general B, partiendo de 3-(2-metilfenil)-p-alanina, con 80% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.84 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.07 (brs, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 9.0 y 3.8 Hz, 1 H), 7.08-7.38 (m, 4H). 3-Amino-3-(2-metoxifenil)-1 -propanol: El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general B, partiendo de 3-(2-metoxifenil)-p-alanina, con 70% de rendimiento. 1H RMN (300 Hz, CDCI3): 1 .77 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 3.50 (brs, 2H), 3.78 (m, 5H), 4.39 (dd, J = 9. 8 y 3.8 HZ, 1 H), 6.86 (m, 2H), 7.20 (m, 2H). 3-Amino-3-(2,4-dimet¡lfenil)-1 -propanol: El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general B, partiendo de 3-(2,4-dimet¡lfenil)-p-alan¡na, con 88% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.82 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.50 (brs, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.48 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) Intermediario 4: Preparación de aminas secundarias no comerciales; por ejemplo, 2-f(2-furilmetiQaminoletanol: 3-(metilamino)-propanoato de metilo.
Método A: Un aldehido, por ejemplo, 2-furfuraldehído (2 g, 20.82 mmol), y una amina, por ejemplo, 2-aminoetanol, (1 .65 g, 27.06 mmol) se vaciaron en una mezcla de TMOF:DCE 1 :1 (50 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a cero grados. El agente reductor NaBH(OAc)3 (6.18 g, 29.14 mmol) se le agregó en 4 porciones subsiguientes durante un periodo de 5 min; la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó 16 h. Los solventes se removieron de la reacción al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano (150 mL) y solución saturada de bicarbonato (50 mL). Después de la separación, la capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica combinada se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió al vacío. Las aminas secundarias deseadas, por ejemplo, 2-[(2-furilmetil)amino]etanol, se obtuvieron como un aceite amarillento (1.82 g, 62%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.71 (m, CH2N, 2H), 3.25 (s, CH2N, 2H), 3.65 (m, CH20, 2H), 4.98 (s, NH, 1 H), 6.16 (s amplio, CH=, 1 H), 6.25 (s amplio, CH= 1 H), 7.3 (s amplio, CH= 1 H); + (ESI+): 142.5; M' (EST): 140.1.
Método B: Se disolvió acrilato de metilo (3.1 g, 1 eq, 36 mmol) en CHCI3 (50 mL) y se le agregó metilamina (1.68g, 1.5eq, 56mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 40 °C durante 12 h. Los solventes se evaporaron en una bomba para dar un aceite amarillento, 3-(metilamino)propanoato de metilo (3.6g, 85.3% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.50 (s, CH3N, 3H), 2.51 (m, CH2N, 2H), 2.85 (m, CH2C(0), 2H), 3.69 (s, CH30, 3H).
Intermediario 5: Preparación de cloruros de sulfonilo (VI) o ácidos sulfónicos (X) no comerciales; por ejemplo, cloruro de 4'-metoxi[1 ,1 '-bifenill-4-sulfonilo; cloruro de 4'-cloro [1 ,1 '-bifenill-4-sulfonilo; cloruro de 3'-cloroH ,1'-bifenill-4-sulfonilo; cloruro de 3'-metilf1 ,1 '-bifenill-4-sulfonilo; cloruro de 2'-cloro[1 ,1 '-bifenil1-4-sulfonilo; cloruro de 2'-metil[1 ,1 '-bifen¡n-4-sulfonilo; cloruro de 4'-metilí1 ,1 '-bifenill-4-sulfonilo; cloruro de 4'-metoxi[1 ,1'-bifenin-4-sulfonilo; cloruro de 4'-metoxií1 ,r-bifenin-4-sulfonilo; 4-(3-piridinil)-bencenosulfonato de sodio.
Método A: a) Acido 4-metoxifenilborónico: A una solución de 4-bromoanisol (100g, 0.53mol) en THF seco (1 L), se le agregó lentamente a -78°C BuLi (494mL, 0.64mol) y se agitó 2h. A esto se le agregó n-butilborato (147g, 0.64mol), lentamente durante 30min, y se agitó a TA 12h. Después de terminar, la mezcla de reacción se inactivo con agua (400 mL), se acidificó con HCI 1.5N y el precipitado sólido se separó por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó para dar ácido 4-metoxifenilborónico (75g, 92%). b) Acido 4'-metoxi[1 ,1 '-bifenil]-4-sulfónico; Una mezcla de ácido 4-metoxifenilborónico (35g, 0.23mol), 4-bromobencenosulfonato de sodio (50 g, 0.19mol) y Na2C03 (200g), se tomó en tolueno (1000 mL) y agua (500 mL). A esto se le agregó Pd(PPh3)4 (1 g, 0.011 mol) y la mezcla de reacción se puso en reflujo 12h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió, el residuo sólido se separó por filtración, se lavó con tolueno y se acidificó con HCI 6N. El precipitado sólido se filtró y se secó para dar ácido 4'-metoxi [1 ,1 '-bifenil]-4-sulfónico (45g, 88%). c) Cloruro de 4'-metoxi[1 ,1'-bifenil]-4-sulfonilo: A una mezcla de ácido 4'-metoxi[1 ,1 '-bifenil]-4-sulfónico (30g, 0.1 1 mol) y cloruro de tionilo (90 mL), se le agregó DMF (1 mL), y la mezcla de reacción se puso en reflujo 6h. El exceso de cloruro de tionilo se separó por destilación y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/CHCI3, 1 :1 ) para dar cloruro de 4'-metoxi [1 ,1 -bifenil]-4-sulfonilo (30g, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 3.9 (CH30, s, 3H), 7.31 (sistema AB, J = 6Hz, 2xH7, 2x-H6), 7.95 (sistema AB, J = 6Hz, 2xH2, 2xH3); M+ (ESI+): 283.2; M" (ESI ): 281.6. Similarmente, usando los ácidos borónicos y bromuros de arilo comerciales apropiados, se obtuvieron otros cloruros de sulfonilo relacionados como los mencionados arriba.
Método B: a) 4-Bromobencenosulfonato de ¡sobutilo; Se suspendió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo 850g, 0.19mol) en 2-propanol (45mL, 3eq) y la suspensión se enfrió a menos de 10 °C. Se le agregó en porciones piridina (32 mL, 2 eq) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 10 °C. Después de completarse la reacción (aproximadamente 3 horas), se le agregaron 1 1 mL de ácido acético glacial seguido por 250 mL de éter metílico de ter-butilo (MTBE). Las capas se separaron y la capa orgánica rica se lavó sucesivamente con 125 mL de ácido clorhídrico acuoso 1 N y 150 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio. A la solución rica de MTBE se le intercambió el solvente a hexano (es decir, la adición de hexano con destilación concurrente de MTBE), para inducir cristalización. La suspensión cristalina se filtró, se lavó y se secó al vacío, a no más de 25 °C, para dar 48 g (87% de rendimiento) de 4-bromobencenosulfonato de isobutilo. b) Acido 4-(isobutoxisulfonil)fenilborónico: A una solución de 4-bromobencenosulfonato de isobutilo (56g, 200mmol) en 280 mL de THF, se le agregó borato de triisopropilo (84mL, 1 .82eq), y la mezcla de reacción se enfrió a menos de -65 aC. A la solución fría se le agregó lentamente n-butil-litio (144 mL, 0.9 eq, 1.07 M en hexano), manteniendo la temperatura por debajo de -65 °C. La mezcla de reacción se agitó durante al menos 0.5 horas y después se inactivo con ácido sulfúrico 1 M (200 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar aproximadamente a 20 °C.
Las capas se separaron y la capa orgánica enriquecida que contenía 35 g (92% de rendimiento) de ácido 4-(isobutoxisulfonil)fenilborónico, se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. c) 4-(3-Piridinil)bencenosulfonato de sodio La solución de THF-hexano-MTBE que contenía 23 g (93.3 mmol) de ácido 4-(isobutoxisulfonil)fenilborónico, se concentró hasta una concentración de aproximadamente 7 mL/g. Una porción de esta solución conteniendo aproximadamente 4.7 g (19 mmol, 0.26 eq), se agregó a una solución de 15.4 g (75 mmol) de 4-yodopiridina disuelta en 100 mL de tetrahidrofurano desgasificado. A esta solución se le agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.5 g, 0.6 mol%) y solución acuosa desgasificada de carbonato de sodio (300 mL, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó aproximadamente a 50 °C para iniciar la reacción de acoplamiento. Durante la reacción se agregaron Pd2(dba)3 (0.5 g por adición) y concentrado orgánico enriquecido conteniendo ácido 4-(isobutoxisulfonil)fenilborónico (4.7 g, 0.26 eq por adición) en varias porciones hasta que se consumió toda la 3-yodopiridína. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a cerca de 55 °C por 4 h más. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con éter metílico de íer-butilo. El pH de la solución acuosa enriquecida en producto se ajustó a 4 aproximadamente, se trató con ácido tritiacianúrico (1 g) y se filtró para remover los subproductos que contenían Pd. El pH de la solución acuosa enriquecida en producto se ajustó a 7, aproximadamente, y se saturó con NaCI sólido (118 g) para iniciar la cristalización del producto. El producto separado por la adición de la sal se secó al vacío a menos de 70 °C. Para recristalización, el producto seco se disolvió en 350 mL de etanol a 190 de graduación proof, aproximadamente a 75 °C. La solución se filtró y se concentró aproximadamente a 100 mL y se enfrió aproximadamente a 30 °C para iniciar la cristalización. Se agregaron cerca de 200 mL de MTBE para maximizar el rendimiento. La suspensión cristalina se filtró, se lavó y se secó al vacío, a menos de 70 °C, para dar 13.4 g ( 70% de rendimiento) de 4-(3-piridinil)bencenosulfonato de sodio. 1H RMN (300 Hz, DMSO); 7.45 (sistema AB, J = 6HZ, 2xH3, 2xH4), 7.8 (dd, J = 4Hz, J = 6Hz, H10), 8.71 (dd, J = 7Hz, J = 1 Hz, H11), 8.81 (dd, J = 6HZ, J = 1 HZ, H9), 9.19 (d, J = 1 Hz, H7); M+ (ESI+): 236.2; M"(ESI"): 234.2. Se obtuvieron otros cloruros de sulfonilo o ácidos de sulfonilo relacionados como los mencionados anteriormente, tales como éster metílico de ácido 4-(clorosulfonil)-alfa,alfa-dimetll-bencenoacético, Método C: a) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenilpropanoico. El ácido 2-met¡l-2-fenilpropanoico (1.045g, 6.36mmol) se disolvió 10 mL de tolueno/MeOH (1 :1 ). Se le agregó (trimetilsilil)diazometano (9.54ml_ en una solución 2M en hexano, 19.08mmol, 3eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después la solución se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCC>3, sol. saturada de NaCI, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó para dar un incoloro (1.1 g, rendimiento cuantitativo). H-RMN (CDCI3) d 7.22-7.34 (m, 5H)¡ 3.66 (s, 3H); 1.59 (s, 6H). b) Ester metílico del ácido 4-(clorosulfonil)-alfa,alfa-dimetil-bencenoacético Se disolvió éster metílico del ácido 2-metil-2-fenilpropanoico (1.1 g, 6.17 mmol) en 20 mL de DCM anhidro y la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C. Se le agregó a gotas ácido clorosulfónico (2.05 mL, 30.86 mmol, 5 eqj disuelto en 10 mL de DCM anhidro, durante un período de 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivo agregando hielo y el producto se extrajo con DCM (3x50 mL). La capa orgánica se lavó con sol. saturada de NaCI, se secó sobre MgS04, y se evaporó para dar un aceite (1 g, rendimiento: 59%, pureza HPLC: 84%). 1H-RMN (CH2CI2) 5 7.99 (d, J = 9.1 , 2H); 7.58 (d, J = 8.7, 2H); 3.69 (s, 3H); 1.56 (s, 6H). MS (ESI ): 275.15 Intermediario 6: Intermediarios de tiazolidina de fórmula general (V); por ejemplo, 2-({[( S)-3-hidroxi-1 -fenilpropillamino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo Se disolvió ácido 3-(fer-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (III) (1g, 4.29 mmol) en THF seco (50 ml_). Se puso un agitador mecánico en el matraz y la solución se agitó vigorosamente. La solución se enfrió a -25 °C y se le agregó N-metilmorfolina (1.084 g, 10.72 mmol) en THF seco (5 mL). Después se le agregó a gotas una solución de cloroformiato de isobutilo (0.615 g, 4.5 mmol) en THF seco (10 mL) durante un período de 10 min, con agitación vigorosa continua, manteniendo el exoterma de la reacción a la temperatura óptima de - 25 °C usando un baño de acetona seca. Después de completar la adición del cloroformiato, la mezcla de reacción se agitó a -25 °C durante 30 min, después de los cuales se le agregó a gotas una amina (IV) / (IV*), por ejemplo (2S)-3-amino-3-fenil-1 -propanol (0.778 g, 5.14 mmol), durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (150 mL). La capa orgánica se lavó subsiguientemente con una sol. saturada de cloruro de amonio (100 ml_), solución saturada de bicarbonato (100 ml_) y salmuera (100 ml_). La capa orgánica se secó entonces con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto (V), por ejemplo 2-({[('7S)-3-hidroxi-1 -fenil-prop¡l]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de fer-butilo, se obtuvo finalmente como una espuma blanca (1.5 g, 95%). El intermediario antipodal, 2-({[(1 S)-3-hidrox¡-1 -fenil-propil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo, así como también el intermediario racémico, 2-({[3-hidroxi-1-fenilpropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de fer-butilo, se prepararon de acuerdo con el mismo protocolo, partiendo respectivamente de (3f?)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol o 3-amino-3-fenilpropan-1-ol comerciales. H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.72 (s, 9H), 2.1-2.55 (m, CH2, 2H), 3.2-3.6 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.25 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.49 (m, CH, 1 H), 5.51 (s, CH, 1 H), 6.85 (s amplio, NH, 1 H), 7.5-7.7 (m, CH(Ar), 5H); M+ (ESI+): 367.1 . De acuerdo con el método general antes indicado para la síntesis de los intermediarios 6, partiendo de ácido 3-(ter-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico comercial (III) y las aminas comerciales apropiadas (IV), se obtuvieron los siguientes intermediarios relacionados (V): 2-({[(1 R)-2-Hidrox¡-1 -feniletil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3- carboxilato de íer-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.7 (s, 9H), 3.2-3.6 (m, CH2S, 2H), 3.7-4. 0 (m, CHSO, CH2N, 4H), 5.1 (m, CH, 1 H), 5.5 (s, CH, 1 H), 6.8 (s amplio, NH, 1 H), 7.5-7.7 (m, CH(Ar), 5H); M+ (ESI+): 353.4. 2-({[2-(Dimetilam¡no)-1-feniletil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de íer-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.4 (s, 9H), 2.28 (s, CH3N, 6H), 2.4-2.7 (m, CH2N, 2H), 2.9-3. 3 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.0 (m, CH2N, 2H), 4.85 (m, CH, 1 H), 5.3 (s amplio, CH, 1 H), 7.2-7.4 (m, CH(Ar), 5H); + (ESI+): 380.5. 2-({[(R)-Fenil(2-piridinil)metil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de íer-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.5 (m, 9H), 3.2-3.4 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.0 (m, CH2N, 2H), 5.3 (m, CH, 1 H), 6.1 (s, CH, 1 H), 6.8 (s amplio, NH, 1 H), 7.0-7.3 (m, CH(Ar), 7H), 7.6 (m, CH(Pyr), 1 H), 8.1 (m, CH(Pyr), 1 H); M+ (ESI+): 400.2. f2S -2-({[CÍSJ-3-Hidroxi-1-fenilprop¡l]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.5 (m, 9H), 3.2-3.45 (m, CH2S, 2H), 3.7-3.9 (m, CH2N, 2H), 5.3 (m, CH, 1 H), 6.1 (s, CH, 1 H), 6.8 (s amplio, NH, 1 H), 7.0-7.3 (m, CH(Ar), 7H), 7.6 (m, CH (Pyr), 1 H), 8.1 (m, CH(Pyr), 1 H); M+ (ESI+): 400.2. CH(Pyr), 1 H); + (ESI+): 400.5. ('2S/)-2-({[(1 S)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.5 (s, 9H), 2.1-2.52 (m, CH2, 2H), 3.25-3.6 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.15 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.45 (m, CH, 1 H), 5.50 (s, CH, 1 H), 6.75 (s amplio, NH, 1 H), 7.5-7.6 (m, CH(Ar), 4H); M+ (ESI+): 385.5.
HO ('2S;-2-({[('7S;-1-(2,6-Difluorofenil)-3-hidroxipropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carbox¡lato de ter-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.7 (s, 9H), 2.1 -2.5 (m, CH2, 2H), 3.2-3.5 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.15 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.40 (m, CH, 1 H), 5.45 (s, CH, 1 H), 6.8 (s amplio, NH, 1 H), 7.5-7.5 (m, CH(Ar), 3H); M+(ESI+): 403.2. 2Sj-2-({[(,íS;-1-(2,4-D¡fluorofenil)-3-hidroxipropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.65 (s, 9H), 2.1-2. 55 (m, CH2, 2H), 3.2-3.56 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.27 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.46 (m, CH, 1 H), 5.6 (s, CH, 1 H), 6.8 (s amplio, NH, 1 H), 7.5-7.7 (m, CH(Ar), 4H); M+ (ESI+): 403.8. í2SJ-2-({[(1 S)-3-H¡droxi-1-fenilpropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo; 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.7 (s, 9H), 2.1-2.5 (m, CH2, 2H), 3.2-3.6 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.25 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.47 (m, CH, 1 H), 5.49 (s, CH, 1 H), 6.85 (s amplio, NH, 1 H), 7.5-7.7 (m, CH(Ar), 5H); M+ (ESI+): 367.2.
Intermediario 7: por ejemplo. 3-([1 .1 '-bifenill-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxilato de metilo Se disolvió clorhidrato del éster metílico de ácido 1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (IX) (3 g, 16.33 mmol) en DCM seco (50 mL) y la solución se enfrió a cero grados. Se le agregó trietilamina (4.96 g, 49 mmol) en DCM (10 mL) seguido por el cloruro de sulfonilo (4.13 g, 16.33 mmol) en DCM (50 mL). La mezcla de reacción se agitó 24 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agregó resina de aminometilpoliestireno (1 g, 3.3 mmol/g) y se agitó 2 h antes de filtrar con bomba. La solución orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (100 mL) y salmuera (100 mL). Después, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío (rendimiento en crudo de 70%). Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano se obtuvo el compuesto deseado como un sólido blanco, 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxilato de metilo (2.98 g, 50% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.7-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7 (s, CH30, 3H), 3.8-4.0 (m, CH2N, 2H), 5.2 (m, CH, 1 H), 5.5 (s, CH, 1 H), 7.4-8.0 (m, CH (Ar), 9H); - (ESI-): 362. 5.
Intermediario 8: Intermediarios de tiazolidína de fórmula general (VIII); por ejemplo, ácido 3-(f1 ,1 '-bifenin-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico y Método A: Una solución agitada de ácido 1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (VII) (6.0 g, 45.1 mmol, 1 eq) en dioxano (60 mL, 10 vol), solución acuosa de carbonato de sodio 1 M (90 mL, 15 yol) y agua (50 mL, 8.3 vol), se trató a TA durante 50 min con una solución de cloruro de sulfonilo (VI), por ejemplo cloruro de [1 ,1 '-bifenil]-4-sulfonilo (12.0 g, 47.5 mmol, 1.05 eq) en dioxano (50 mL, 8.3 vol entrada de tiazolidina w.r.t.). La suspensión espesa blanca que se produjo se agitó (débilmente) 2.5 h, cuando una TLC (sílice, EtOAc/hexano 1 :1 , AcOH 1 %) mostró una cantidad despreciable de cloruro de sulfonilo remanente. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se filtró; el sólido se lavó con agua (50 mL) y la torta del filtro se succionó "en seco" durante la noche. La torta del filtro húmeda (32 mg) se agitó en agua (165 mL) y dioxano (160 mL) y se calentó aproximadamente a 60 °C, dando una solución incolora transparente (pH aproximadamente 7), que se agitó aproximadamente a esta temperatura agregando HCI 2M (13 mL), para dar un pH de 2. La suspensión resultante se agitó mientras se enfriaba a 10 °C; se dejó reposar unos minutos y después se filtró; el sólido se lavó con agua (3 x 20 mL). El producto de estructura general (VIII), por ejemplo ácido 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, se secó al vacío a 45 °C, dando 11.01 g (70%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.9 (m, CH2N, 2H) 5.45 (s, CH, 1 H), 7.4-8.0 (m, CH (Ar), 9H); M" (ESI ): 348.0.
Siguiendo el mismo método A, partiendo de éster metílico de ácido 4-(clorosulfonil)-alfa,alfa-dimetil-bencenoacético, se obtuvo el compuesto ácido 3-[[4-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-2-oxoetil)fenil]sulfonil]-2-tiazolidin-carboxílico con 63% de rendimiento y 93% de pureza HPLC. 1H-RMN (CDCI3) d 7.83 (d, Jd = 8.67, 2H); 7.50 (d, Jd = 8.67, 2H); 5.47 (s, 1 H); 3.78- 3.90 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.19 (td, Jt = 6.03, Jd = 10.55, 1 H); 2.80 (td, Jt = 6.41 , Jd = 10.55, 1 H); 1.61 (s, 6H) Método B: Se preparó una solución conteniendo el intermediario 6, por ejemplo, 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxilato de metilo (2.0 g, 5.5 mmol, 1 eq), en DCM seco (50 mL). El matraz se enfrió a - 20 °C en un baño de acetona seca. Se le agregó a gotas una solución de tribromuro de boro (5.55 g, 22.0 mmol) en DCM seco (30 mL) durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se agitó 1 h a 0 °G. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con una solución de HCI 1 M (2x50 mL) y con salmuera (50 mL), antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y remover el solvente al vacío. El producto deseado de estructura general (VIII), por ejemplo ácido 3-([1,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, se aisló como un polvo blanco (1.8g, 94%).
Intermediario 9: Intermediarios de tiazolidina de fórmula general (XXVIII); por ejemplo, (3S)-3-(irí2S)-3-(n .1 '-bifenill-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2- il]carbonil)amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato; 3-(([3-(f1 ,1 '-bifenill-4-il- sulfonil)-1 ,3-t¡azolidin-2-incarbonil)amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato. ([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfoni])- V-[('7S -3-h¡droxi-1 -fenilpropil]- ,3-tiazolidin-2- carboxamida; o 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(3-hidroxi-1-fenilpropil)-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida (3.5 g, 7.25 mmol), se disolvieron en DCM seco (20 mL) a 0 °C, y a la solución resultante se le agregó TEA (2.2 g, 21.76 mmol) seguido por MsCI (1 g, 8.7 mmol) en 10 mL de DCM. La mezcla de reacción se agitó 4 h a TA y después se lavó con solución saturada de NH4CI y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y los solventes se evaporaron. El producto crudo de estructura general (XXVIII), por ejemplo, (3S)-3-({[ 2S;-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}ami fenilpropil-metanosulfonato y 3-({[3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2- il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato, se utilizó directamente para la siguiente reacción. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.0-2.25 (m, 2H), 2.25-2.8 (m, CH2S, 2H), 2.87 (s amplio, CH3, 3H), 3.5-4.2 (m, CH2N, CHO, 4H), 5.03 (m, CH, 1 H), 5.15 (s amplio, CH, 1 H), 7.2-8.0 (m, CH(Ar), 14H).
Intermediario 10: Intermediarios de tiazolidina de fórmula general (XXXI); por ejemplo, ^2S -A/-f^SJ-3-amino-1 -fenilpropin-3-(f1 ,1 '-bifenin-4-ilsulfonil)-1.3-tiazolidin-2-carboxamida; y /V-r3-amino-1-fenilpropill-3-(f1 ,1 '-bifenil1-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida. a) Reacción de Mitsunobu usando ftalimida, por ejemplo, 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida. Intermediarios de estructura general (XXVI), por ejemplo, 3-([1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-hidroxi-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (1.0 g, 1 .0 eq, 2.07 mmol), se disolvieron en 20 ml_ de THF seco bajo nitrógeno. Se le agregó entonces ftalamida (395 mg, 1.5 eq, 2.69 mmol), azodicarboxilato de dietilo (470 mg, 1.5 eq, 2.69 mmol) y trifenilfosfina enlazada a polímero (1.0 g, 1.5 eq, 2.70 mmol), y la mezcla de reacción se agitó 12 h a TA. La resina de trifenilfosfina se separó por filtración y la solución de THF se evaporó al vacío. El residuo se tomó en DCM y se lavó dos veces con una solución saturada de carbonato de sodio y después agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un producto crudo que se purificó sobre gel de sílice, usando como eluyente ciclohexano/acetato de etilo (7/3), para obtener los productos deseados, por ejemplo 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida con 57% de rendimiento, como un aceite blanco con 96 % de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 2.10-2.40 (m, 2H, CH2), 2.509-2.61 (m, 1 H, CH2S), 2.90-3.30 (m, 1 H, CH2S), 3.69-3.93 (m, 4H, CH2N), 5.06 (m, 1 H, CH), 5.32 (s, 1 H, CH), 6.39 (m, 1 H, NH), 7.05-7.67 (m, 16H, CH (Ar)), 7.71-7.81 (m, 2H, CH (Ar)); M+ (ESI+): 612.6; M" (ESC): 610.71. b) Hidrazinólisis, por ejemplo, N-[3-amino-1-fenilpropil]-3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamída Los intermediarios del paso anterior, por ejemplo 3- ([1 ,1 '-bifenil]--4-ilsulfonil)-/V-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (400 mg, 1 .0 eq, 0.65 mmol), se disolvieron en una mezcla de EtOH/THF (15/1 ) a temperatura ambiente. Se introdujeron 1.5 mL de hidrazina y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 12 h. El precipitado correspondiente de ftalhidrazida se separó por filtración, se enjuagó con DCM y el solvente orgánico se concentró al vacío. El residuo se tomó en acetato de etilo (20 mL), se lavó varias veces con una solución de carbonato ácido de sodio (10%), se secó con sulfato de magnesio. El solvente orgánico se concentró entonces al vacío para dar un compuesto crudo que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando como eluyente DCM/MeOH (98/2), produciendo los compuestos deseados, por ejemplo N-[3-amino-1-fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida con 70% de rendimiento como un aceite blanco, con 98% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 1.88 (m, 2H, CH2), 2.40 (m, 2H, NH2), 2.48-2.50 (m, 1 H, CH2S), 2.89-2.90 (m, 1 H, CH2S), 3.20-3.53 (m, 2H, CH2), 3.70-3.90 (m, 2H, CH2N), 5.10 (m, 1 H, CH), 5.27 (s, 1 H, CH), 6.45 (m, 1 H, NH), 7.19-7.88 (m, 14H, CH (Ar)), M* (EST): 482.47; M' (ESI"): 480.88.
Intermediario 1 1 : Derivados de aril- y heteroaril-aldehído sustituidos de fórmula general (XVI); por ejemplo, 6-f2-(dimet¡lamino)etox¡1-2-piridincarbaldehido. a) /\/-{2-[(6-Bromo-2-pir¡dinil)oxi]etil}-A/,/V-dimet¡lamina (XX11 1): Se agregó 2-dimetilaminoetanol (2 mL, 20 mmol) a TA a una suspensión de NaH (aceite no removido) en DMF seca (3 mL). La mezcla se agitó a TA 2 h y a 60 °C durante 1 h. Después se le agregó 2,6-dibromopiridina comercial (6.16 g, 26 mmol, 1.3 eq) a TA, y todo se agitó a TA durante la noche. La mezcla cruda se disolvió en un poco de Et2Q y se extrajo con dos porciones de ácido cítrico al 30%. La fase acuosa combinada se lavó con 2 porciones de Et20. La fase acuosa se basificó con NaOH 5N a 0 °C y se extrajo con 3 porciones de Et^O. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Como quedó algo de DMF, se le agregó HCI en Et20. El solvente se evaporó y el sólido resultante se puso en la bomba durante 4 horas. Se disolvió en H20 y se basificó con NaOH 5M. El producto deseado (la base) se extrajo con 3 porciones de Et20. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó, para dar el producto deseado (XXIII), /V-{2-[(6-bromo-2-piridinil)oxi]etil}- /,A/-dimetilamina (4.4309 g, 18.076 mmol, 90.4%). 1H RMN (360 MHz, CDCI3); 2.16 (s, 6H); 2.53 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 6.58 (m, 1 H); 6.88 (m, 1 H); 7.24 (m, 1 H); M+ (ESI+): 245.2/247.2 b) 6-[2-(Dimetilamino)etoxi]-2-piridincarbaldehído: Se agregó n-BuLi 2.5 M en hexano (1.2 mL, 3 mmol, 3 eq), a -70°C, a una solución del producto del paso anterior, N-{2-[(6-bromo-2-piridinil)oxi]etil}-N,N-dimetilamina (245 mg, 1 mmol) en THF seco (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 1 h 30 min. Se le agregó formiato de etilo (destilado recientemente sobre ?2?5), a -70 °C, y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h. La reacción se inactivo agregando agua. La mezcla de reacción se extrajo con 3 porciones de DCM. La fase orgánica combinada se secó con MgS04, se filtró y se evaporó para dar el producto deseado, 6-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-piridincarbaldehído (192 mg, 0.988 mmol, 99%).
H RMN (360 MHz, CDCI3); 2.24 (s, 6H); 3.62 (m, 2H); 4.41 (m, 2H); 6. 91 (d, 1 H, J=6Hz); 7.44 (m, 1 H); 7.60 (t, 1 H, J=6HZ); 9.81 (s, 1 H).
EJEMPLO 1 Protocolos generales para la síntesis en fase sólida de derivados de 1.3- tiazolidin-2-carboxamida de fórmula general (I); por ejemplo, 3-(f1 , - bifenin-4-¡lsulfonil)-A-r^SJ-3-hidroxi-1.fenilpropiH-1 ,3-tiazolidin-2- carboxamida; f2S)-3-(M .1 '-bifenin-4-ilsulfonil)-A/-f^SJ-3-hidroxi-1 - bifenil-4-ilsulfonil)-^ (R)-fenil(piridin-2-il)metin-1,3-t¡azolidin-2- carboxamida.
Estrategia 1 Se agregó N-metilmorfolina (NMM) (3.24 g, 2.5 eq, 32.15 mmol) a una solución de un compuesto de fórmula general (VIII) (intermediario 8, 4.50 g, 1 eq, 12.86 mmol), por ejemplo, ácido 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, en THF seco (100 mL), y la mezcla de reacción se enfrió a -25 °C. A la mezcla de reacción se le agregó a gotas, durante un período de 5 min, cloroformiato de isobutilo (1 .84 g, 1 .05 eq, 13.50 mmol) en solución en THF seco (20 mL). La mezcla resultante se agitó 30 min a -25 °C, después de lo cual se le agregó una amina de fórmula general (IV) o (IV*) (comercial o intermediario 2, 2.14 g, 1.1 eq, 14.15 mmol), por ejemplo, (3S)-3- am¡no-3-fen¡l-1 -propanol, en THF seco (20 mL), durante un período de 5 minutos. La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó subsiguientemente con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL), solución saturada de bicarbonato (100 mL) y salmuera (100 mL). La fase orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el producto crudo de fórmula general (I), por ejemplo, 3-([1 ,1 *-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(1 S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, como un sólido blanco (6.21 g, 96%). Por cromatografía en gel de sílice eluyendo en condiciones isocráticas (50% de acetato de etilo en hexano), se obtuvo la separación de los dos diasteroisómeros puros buscados de fórmula general (I), por ejemplo, (2S)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[(')SJ-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (compuesto más polar, 3.1 g), y (2R)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A -E(1 S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazoIidin-2-carboxamida (compuesto menos polar, 3.0 g).
Estrategia 2 a) Protocolo para el paso de N-desprotección Método A Se preparó una solución conteniendo un compuesto de estructura general (V) (intermediario 6, 0.788 g, 2.15 mmol), por ejemplo, 2- ({[f7S -3-hidroxi-1 -fenilpropil]amino}carbon¡l)-1 ,3-tiazolid¡n-3-carbox¡lato de ter-butilo, en DCM anhidro (50 mL). A 0 °C se le agregó una solución de HCI 4M en dioxano (50 mL), o alternativamente se le burbujeó HCI gaseoso, previamente secado con una trampa de H2S04 ce, y la desprotección se monitoreó por TLC usando ciclohexano/acetato de etilo (1/1 ) y se tiñó con una solución de pancaldi. Después de aproximadamente 45 min, la TLC no mostró material de partida remanente y entonces el DCM se evaporó al vacío sin calentar para evitar descomposición de la sal. Después se le agregó más DCM (20 mL) y se evaporó nuevamente al vacío para remover el posible HCI remanente (2-3 veces). El producto deseado, por ejemplo, clorhidrato de ?/-[f7S -3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, se aisló como un sólido blanco y se usó para el siguiente paso sin mayor purificación ni caracterización.
Método B En un matraz de 4 cuellos de 6 L, se puso una solución conteniendo un compuesto de estructura general (V) (intermediario 6, 60g g, 150.18 mmol), por ejemplo ^^^-({[(RHeni piridin^-i metillaminoJcarbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo, en DCM bajo una atmósfera de argón (1250 mL). A -30 °C, se le agregó lentamente una solución de HCI conc. (627 mL, 7509 mmol) durante un período de 40 min. La mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 3 h 30. La reacción se mantuvo a -30 °C y se le agregó una solución de 1 L de NaOH 1 M, seguida por 1250 mL de NaOH 5M, a fin de obtener un pH=5. Los últimos 50 mL de solución de NaOH 5M se agregaron a -10 °C debido a la formación de hielo en el matraz. La suspensión se extrajo con DCM (5x 500 mL), se secó sobre MgS04 y se evaporó casi hasta sequedad. El producto deseado, por ejemplo clorhidrato de 2SJ-N-[(R)-fenil(pirid¡n-2-¡l)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, se aisló y se usó en el siguiente paso sin mayor purificación, y no muestra rastros de racemización. b) Protocolos para el paso de N-bloqueo Método A A una solución del producto del paso anterior, por ejemplo clorhidrato de /V-[(1 S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (636 mg, 1 eq, 2.1 mmol) en DCM (50 mL), se le agregó un compuesto de estructura general (VI) (comercial o intermediario 4, 543 mg, 1 eq, 2.15 mmol), por ejemplo, cloruro de [1 ,1 '-bifenil]-4-sulfonilo, seguido por TEA (1.74g, 8 eq, 7.2 mmol) en DCM seco (50 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó a la mezcla de reacción resina de aminometilpoliestireno (250 mg) y se agitó 1 h antes de filtrar en la bomba. La solución se lavó con ácido cítrico (ac.) (2x50 mL), después se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El producto de estructura general (I), por ejemplo 3-([1 ,1'-bifenil]-4-¡lsulfonil)-/V-[('7Sj-3-hidrox¡-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo en condiciones ¡socráticas (acetato de etilo 50% en hexano), que dio la separación de los dos diasteroisómeros puros buscados de fórmula general (I), por ejemplo (2SJ-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(1 S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (compuesto más polar, 300 mg), y ^2/¾)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[('ÍS -3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida (compuesto menos polar, 310 mg), correspondiendo a un rendimiento general de 60%.
Método B A una solución de un compuesto de estructura general (X) (comercial o intermediario 4, 504 mg, 1 eq, 2.1 mmol), por ejemplo ácido [1 ,1 -bifenil]-4-sulfónico, en THF seco (20 mL), a 0 °C, se le agregó a gotas cloruro de tionilo (580 mg, 2 eq, 4.3 mmol) en solución de THF seco (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período de 2 h. Después se evaporó el exceso de cloruro de tionilo al vacío y el producto crudo de fórmula general (VI), por ejemplo cloruro de [1 ,1'-bifenil]-4-sulfonilo, se agregó entonces directamente a una solución de clorhidrato de /V-[(1S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida (636 mg, 1 eq, 2.1 mmol) en DCM (50 mL). A la mezcla de reacción se le agregó TEA (1.74 g, 17.2 mmol) en DCM seco (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó a la mezcla de reacción resina de aminometilpoliestireno (250 mg) y se agitó 1 h antes de filtrar en la bomba. La solución se lavó con ácido cítrico (ac.) (2 x 50 mL) y después se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El producto de estructura general (I), por ejemplo 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[()SJ-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo en condiciones ¡socráticas (acetato de etilo 50% en hexano), que dio la separación de los dos diasteroisómeros puros buscados de fórmula general (I), por ejemplo (2SJ-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-A/-[(1 S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (compuesto más polar, 280 mg) y (2R)-3-{[\ ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[(15)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (compuesto menos polar, 300 mg), correspondiendo a un rendimiento general de 58%.
Método C En un matraz de 4 cuellos de 3 L, se disolvió clorhidrato de (2S)-N-[(R)-fénil(piridin-2-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (50.4 g, 150 mmol) en 1800 mL de THF seco, bajo argón y a -30 °C. Cuando se alcanzó la temperatura, se le agregó lentamente NMM (198 mL, 182 mmol), seguido por DMAP (1 .8 g, 15 mmol). El cloruro de sulfonilo, por ejemplo, cloruro de [1 ,1 '-bifen¡l]-4-sulfon¡lo, disuelto en 445 mL de THF anhidro, se agregó entonces durante un período de 30 min a -30 °C. La reacción se agitó durante la noche y se dejó calentar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío (temperatura del baño = 35 °C) y la mezcla oleosa-sólida resultante de color ligeramente rosa se disolvió en 2 L de AcOEt, y esta mezcla se extrajo con 2x500 mL de solución saturada de NH4CI, solución saturada de NaHC03 y solución saturada de NaCI. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 100 g de producto crudo. No se detectó racemización mediante HPLC quiral (WhelkOI (S,S) hexano/EtOH 5/5 TEA 0.1 %). El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 41.45 g del producto deseado, ( S>3-([1 '-bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, como un sólido blanco. Rendimiento: 53.5%. (,2S -3-([1 ,1 ,-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-/V-[ íS -3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.8-2.3 (m, 2H), 2.55-3.15 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.60-4.0 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.2-5.3 (m, CH, 1 H), 5.35 (s, CH, 0.5H), 5.37 (s, CH, 0.5H), 7.2-8.0 (m, CH(Ar), 14H); M+ (ESf): 483.1 ; M'(ESI') 481. 1 (2/:?J-3-([1 ,1,-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[('íS -3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.8-2.25 (m, 2H), 2.55-3.15 (m, CH2S, 2H), 3.65-3.8 (m, CH2N, 2H), 3.65-4.0 (m, CH20, 2H), 5.2 (m, CH, 1 H), 5.36 (s, CH, 1 H), 7.2-8.0 (m, CH (Ar), 14H); M+ (ESI+): 483.1 ; M" (ESI") 481.2. 2f?j-3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(1 S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.85-2.3 (m, 2H), 2.55-3.15 (m, CH2S, 2H), 3.65-3.9 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.2-5.3 (m, CH, 1 H), 5.37 (s, CH, 1 H), 7.25-8.0 (m, CH (Ar), 14H); M+ (ESI+): 483.0; M" (ESP) 481.0.
EJEMPLO 2 carboxamida.
El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-1 ,3-tiazolidín-2-carboxílico (intermediario 8) y (2R)-2-am no-2-feniletanol comercial, con 98% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.4-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.5-3.7 (m, CH2N, 2H), 3.7-3.9 (m, CH20, 2H), 4.9 (m, CH, 1 H), 5.2 (s, CH, 1 H), 7.1-7.9 (m. CH (Ar), 14H); M+ (ESI+): 469.2; M" (ESI") 467.1.
EJEMPLO 3 3-(M .1 ,-Bifenil -ilsulfonin-A/-r(R)-fenil(2-piridinil)metil1-1 ,3-tiazolidin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y (R)-fenil(2-piridinil)metanamina (intermediario 1 ), con 96% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.5-3.0 (m, CH2S, 2H), 3.6-4.0 (m, CH2N, 2H), 5.41 (s, CH, 0.5H), 5.42 (s, CH, 0. 5H), 6.07 (m, CH, 1 H), 5.2 (s, CH, 1 H), 7.1 -7.8 (m, CH (Ar), 16H), 7.8-7.9 (m, CH, 1 H), 8.5-8.6 (m, CH, 1 H); M+ (ESI+): 516.3; M" (ESI") 514.1.
EJEMPLO 4 3-(M ,1 '-Bifenill-4-ilsulfonil)-/V-M -(4-fluorofenil)-3-hidrox¡prop¡n-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3-(4-fluorofenil)-1 -propanol (intermediario 2), con 92% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 1.8-2.15 (m, CH2,2H), 2.5-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.5-3.8 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.15 (m, CH, 1 H), 5.25 (s, CH, 1 H), 7.1-7.9 (m, CH (Ar), 13H); M+ (ESI+): 501.3.
EJEMPLO 5 3-(G1.1 '-Bifenin-4-ilsulfonil)-7V-r -(3-furil)-3-hidroxipropin-1 ,3-tiazolidin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 ' bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3-(3 furil)- -propanol (intermediario 2), con 98% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 1.7-2.2 (m, CH2, 2H), 2.5-2.9 (m, 5 CH2S, 2H), 3.6-3. 8 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.12 (m, CH, 1 H), 5.21 (s, CH, 1 H), 6.25-6.35 (d, CH (furilo), 1 H), 6.9-7.1 (m, CH (furilo), 1H), 7.3-7.9 (m, CH (Ar), 10H); M+ (ESI+): 473.1 ; M" (ESI ): 471. 1 .
EJEMPLO 6 3-(G1.1 ,-Bifenill-4-ilsulfonin-/tf-ri -(2-clorofenil)-3-hidroxipropin-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 ' bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3-(2 clorofenil)-1 -propanol (intermediario 2), con 94% de pureza según HPLC. 5 1RMN (400 MHz, CDCI3); 1.95-2.15 (m, CH2, 2H), 2.5-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.8 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.28 (s, CH, 0.5H), 5.29 (s, CH, 0.5H), 5.4-5.5 (m, CH, 1 H), 7.1-7. 9 (m, CH (Ar), 13H); M+ (ESI+): 517.3.
EJEMPLO 7 3-(ri '>Bifenil -ilsulfonin-A -f1 -(2-clorofenil)-3-hidroxipropin-1,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 ' bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3-(2 clorofenil)-1 -propanol (intermediario 2), con 99% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 1.8-2.2 (m, CH2, 2H), 2.55-3.0 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.8 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.1-5.2 (m, CH, 1 H), 5.24 (s, CH, 0.5H), 5.28 (s, CH, 0.5H), 7.2-7.9 (m, CH (Ar), 13H); M+(ESI+): 517.1 ; M'(ESr): 514. 8.
EJEMPLO 8 A/-ri-(1 ,3-Benzodioxol-5-in-3-hidroxiprop¡n-3-(ri ,1'-bifenill-4-ilsulfonil)-1,3- ti azol i d i n -2 -ca rboxam i da El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -propanol (intermediario 2), con 92% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 Hz, CDCI3); 1.7-2.2 (m, CH2, 2H), 2.45-3.0 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.95 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.0-5.1 (m, CH, 1 H), 5.26 (s, CH, 0.5H), 5.28 (s, CH, 0.5H), 5.87 (s, CH, 1 H), 5.89 (s, CH, 1 H), 6.8-7.9 (m, CH (Ar), 12H); M+ (ESI+): 527. 1 ; M" (ESI"): 525.0.
EJEMPLO 9 2SJ-3-r(4-fór-Butilfenil)sulfon¡n-/V-r^S)-3-hidroxi-1-fenilpropin-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-[(4-/er-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y (3S)-3-amino-3-fenil-1 -propanol comercial, con 98% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 1.27 (s, CH3, 9H), 1.65-2.15 (m, CH2, 2H), 2.45-2.95 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.95 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.1-5.2 (m, CH, 1 H), 5.26 (s, CH, 1 H), 7.3-7.7 (m, CH (Ar), 9H); M+ (ESf): 463.1 ; M" (ESI" ): 461 .6.
EJEMPLO 10 2S)-/ -G^S 3-Hidro i-1-fenilpro il^¦3-r(4-fer-pentilf?ninsulfonill-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-[(4-ter-pentilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y (3S)-3-amino-3-fenil-1 -propanol comercial, con 99% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 0.63 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.29 (s, CH3, 6H), 1.65 (q, J = 7.4Hz, 2H), 1.88 (m, CH2, 1 H), 2.19 (m, CH2, 1 H), 2.5 (m, CH2S, 1 H), 2.94 (dt, J =12Hz y 5.6Hz, CH2S, 1 H), 3.65-3.87 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.2 (td, J = 6. 6Hz y 3.8Hz, CH, 1 H), 5.32 (s, CH, 1 H), 7.25-7.8 (m, CH (Ar), 9H); M+ (ESI+): 477.2; M" (ESI ): 475.0.
EJEMPLO 11 3-H.1'-Bifen¡n-4-ilsulfonil)-/V-n -f2-fluorofenil-hidroxipropin-1.3-tiazolidin- 2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3-(2-fluorofenil)-1 -propanol (intermediario 2), con 96% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 2.24 (m, 3H), 2.25 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.63-3.90 (m, 4H), 5.31 (m, 2H), 6.99-7.86 (m, 13H); M+ (ESI+): 501 ; M" (ESI"): 499.
EJEMPLO 12 3-(í1 ,1 '-Bifenin-4-ilsulfonin-A/-ri -(2-metilfenm-3-hidrox¡propill-1.3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1, partiendo de ácido 3-([1 ,1 '- bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3-(2- metilfenil)-1 -propanol (intermediario 2), con 98% de pureza según HPLC. 1 H R N (300 Hz, CDCI3); 1.86 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.57 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.72-3.92 (m, 4H), 5.31 -5.40 (m, 2H), 7.19- 7.88 (m, 1 3H); M+ (ESI+): 497; MT (ESI"): 495.
EJEMPLO 13 3-fri '-Bifenil1-4-ilsulfonin-A/-ri-(2-metilfenil)-3-hidroxipropin-1.3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias ] protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 ' bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3-(2 metoxifenil)-1 -propanol (intermediario 2), con 87% de pureza según HPLC.
H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.00 (m, 2H), 2.57 (m, 1 H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 3H), 3.92 (m, 0.4H), 3.92 (s, 1 .8H), 3.98 (s, 1.2H), 4.04 (m, 0.6H), 5.23 (m, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 6.92 (m, 2H), 7.22-7.45 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.26 (d, J = 1 1.7 Hz, 0.6H), 8.47 (d, J = 9.8 Hz, 0.4H); M+ (ESI+): 513; M" (ESI ): 511.
EJEMPLO 14 3-(f 1 ,1 '-Bifenill-4-ilsulfonin-/V-M -(2,6-difluorofenil)-3-hidroxipropin-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 '- bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3- (2,6-difluorofenil)-1 -propanol (intermediario 2), con 80% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.01 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.69-3.96 (m, 4H), 4.32 (m, 0. 5H), 5.36 (m, 1 H), 5.62 (m, 1 H), 6.91-7.91 (m, 13H); M+ (ESI+): 519; M" (ESI'): 517.
EJEMPLO 15 3-(f 1 ,1 '-Bifenill-4-ilsulfonil)-A/-M ^^-dimetilfeniD-a-hidroxipropin-l ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 3-amino-3-(2,4-dimetilfenil)-1 -propanol (intermediario 2), con 94.9% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1 .94 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.30 (m, 6H), 2.56 (m, 1 H), 2.87 (m, 0. 5H), 2.99 (m, 0.5H), 3.70 (m, 3H), 391 (m, 1 H), 5.31-5.37 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.45-7.93 (m, 9H); M" (ESP): 51 1 . M- (ESI'): 509.
EJEMPLO 16 Protocolos generales para la síntesis en fase de solución de 1 ,3- tiazolídin-2-carboxamida de fórmula general (I) a partir de intermediarios de fórmula general (XXVIII) (intermediario 8) Los métodos de sustitución nucleofílica del grupo mesilato en los compuestos de estructura general (XXVIII) (intermediario 9) con aminas primarias o secundarias, incluyen: Método A (Desplazamiento por aminas secundarias) El derivado mesilato de fórmula general (XXVIII) (intermediario 8, 1 eq) y LiBr (1 ,5 eq), se disolvieron en una mezcla de acetonitrilo/2-butanona (1 :1 ) (por ejemplo, dilución de 500 mg en 10 mL de solvente), y se agitó 20 min a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó TEA (1 eq) y la amina de estructura general HNR5R6 (3-4 eq) en 10 mL de acetonitrílo/2-butanona (1 :1 ). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (80 °C) durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío, se redisolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04. El producto crudo de fórmula general (I) se purificó en cromatografía de vaporización instantánea con un gradiente apropiado de EtOAc:ciclohexano:MeOH.
Método B (Desplazamiento por aminas primarias) El derivado mesilato de fórmula general (XXVIII) (intermediario 8, 1 eq) se disolvió en THF seco (por ejemplo dilución de 760 mg en 76 mL de THF). Se le agregó yoduro de sodio (10 eq), carbonato de potasio anhidro (2 eq) y la amina de estructura general HNR R6 (3.5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. El carbonato de potasio y el yoduro de sodio se filtraron y el THF se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se agregó al matraz resina Ameba (aminometilbenzaldehído) (2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La resina se filtró y el solvente se removió. Los compuestos se analizaron por LC-MS. Cuando la pureza era <60%, el compuesto se purificó usando resina amberlyst 15 en MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 días. La resina se filtró y se lavó con metanol. El producto final de estructura general (I) se liberó entonces usando HCI conc. / MeOH (1/1 ) durante la noche.
EJEMPLO 17 fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de (3S)-3-({[(2S)-3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazol¡din-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y 2-furil-N-metilmetanamina, con 98.2% de pureza según HPLC.
H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.85-2.2 (m, 2H), 2.5 (s, CH3N, 3H), 2.45-3.00 (m, CH2S, 2H), 2.7-3.0 (m, CH2N, 2H), 3.6 (m, CH2N, 2H), 4.2 (m, CH2N, 2H), 4.7 (m, CH, 1 H), 5.3 (s, CH, 1 H), 6.37 (m, CH (furilo), 1 H), 6.56 (m, CH (furilo), 1 H), 7.05-8.0 (m, CH (Ar), 15H), 8.7 (m, NH, 1 H); IVf (ESI+): 576.1 ; M" (ESI ): 573.8.
EJEMPLO 18 í2S)-3-(M ,1 '-???????- -??5???????)-/?-G^5)-3-(?????3G????)-1 -fenf l-propill-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de (3S)-3-({[(2SJ-3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y A/JV-dietilamina, con 98.6% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO); 1.05 (t, J = 7.3Hz, 6H), 1.88 (m, CH2,2H), 2.79-2.81 (m, CH2N, 6H), 3.05 (m, CH2S, 1 H), 3.05-3.50 (amplio, H20), 3.81 (m, CH2N, 2H), 4.86 (td, J = 6.6Hz y 3.8Hz, CH, 1 H), 5.44 (s, CH, 1 H), 6.58 (s, CH2, 2H), 7.24-7.33 (m, CH (Ar), 5H); 7.53 (m, CH (Ar), 3H), 7.76 (m, CH (Ar), 2H), 7.95 (m, CH (Ar), 4H), 8.68 (m, 1 H, NH); M+ (ESI+): 538.0; " (ESr): 536.0.
EJEMPLO 19 2S)-A ^S)-3-rBencH(metil)aminoM -fenilpropil)-3-(ri ,1 '-bifenin-4- ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de (3S)-3-({[(2SJ-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilprop¡l-metanosulfonato (intermediario 9) y N-metil(fenil)metanamina, con 98% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1 .75-2.1 (m, 2H), 2.2 (s, CH3N, 3H), 2.3-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.3-3.5 (m, CH2N, 2H), 3.6 (s, CH2N, 2H), 3.9 (m, CH2N, 2H), 5.0 (m, CH, 1 H), 5.3 (s, CH, 1 H), 7.0-8.0 (m, CH (Ar), 19H), 8.6 (m, NH, 1 H); M+ (ESI+): 586.2; IVT (ESI ): 583.8.
EJEMPLO 20 (2S)-3-( 1 ^Bifen^l Hlsulfonil)-? -( S 3^metilG2-(2-pir¡d¡nil)eti^1-amino - 1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de (3S)-3-({[(2S)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y N-metil-2-(2-piridinil)etanam¡na, con 100% de pureza según HPLC.
H RMN (400 MHz, DMSO); 1 .75 (m, CH2,6H), 2.18 (s, CH3, 3H), 2.36 (m, CH, 1 H), 2.50 (m, CHS, 1 H), 2. 55-2. 85 (m, CH, 3H), 2.95 (m, CHS, 1 H), 2.37 (m, CH2, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H, CH2N), 4.70 (s, CH, 1 H), 5.34 (s, CH, 1 H), 6.47 (s, 2H, H vinilo), 7.14-7.25 (m, CH (Ar), 7H); 7.40-7.49 (m, CH (Ar), 3H), 7.50-7.70 (m, CH (Ar), 3H), 7.83 (m, CH (Ar), 4H), 8.33 (m, CH (Ar), H), 8.58 (m, 1 H, NH); M+ (ESI+): 601 ; M" (ESI"): 599.
EJEMPLO 21 r2S)-3-(ri,r-Bifenil -ilsulfonil)W fenilpropil)-1,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de (3S)-3-({[f2SJ-3-([1 ,1 '-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y 2-(metilamino)etanol, con 94.3% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.8-2.2 (m, 2H), 2.36 (s, CH3N, 3H), 2.45-3.05 (m, CH2S, 2H), 2.6-2.7 (m, CH2N, 4H), 3.7 (m, CH20,2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 5.1 -5.25 (m, CH, 1 H), 5.48 (s, CH, 1 H), 7.25-8.0 (m, CH (Ar), 14H), 8.55 (m, NH, H); M+ (ESI+): 540.2; M" (ESI"): 537.99.
EJEMPLO 22 M3S)-3-((rí2S)-3-(ri ,1 '-Bifenin-4-ilsulfonin-1 ,3-tiazolidin-2- ¡ncarbonil>amino)-3-fenilprop¡n(metil)amino1acetato de metilo El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de (SS^-^^Sj-S-^ .l '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y (metilamino)acetato de metilo, con 98.9% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 1 .8-2.2 (m, 2H), 2.4 (s, CH3N, 3H), 2.5-3.0 (m, CH2S, 2H), 2.6-2.7 (m, CH2N, 2H), 3.4 (s, CH2N, 2H), 3.69 (s, CH30, 3H), 3.7-4.0 (m, CH2N, 2H), 5.1 (m, CH, 1 H), 5.49 (s, CH, 1 H), 7.2-8.0 (m, CH (Ar), 14H), 8.6 (m, NH, 1 H); M+ (ESI+): 568.2; M" (ESI-): 565.8.
EJEMPLO 23 3-(ri,1'-Bifenil -ilsulfonil)-A-ri-fenil-3-(1-pirrolidinil)propin- 2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y pirrolidina, con 99.2% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.15-2.4 (m, CH2, 6H), 2.45-3.05 (m, CH2S, 2H), 2.5-3.5 (m, CH2N, 6H), 3.9-4.25 (m, CH2N, 2H), 5.2 (m, CH, 1 H), 5.5 (s, CH, 1 H), 7.2-8.0 (m, CH (Ar), 14H), 8.5 (m, NH, 1 H); M+ (ESI+): 536.3; ' (ES1-): 534.2.
EJEMPLO 24 3-(M ,1 '-Bifenin-4-ilsulfonin-/V-r3-(dimetilamino)-1 -fenilpropill-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y A/,A/-dimetilamina, con 99.6% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.2-2.7 (m, CH2, 2H), 2.45-3.00 (m, CH2S, 2H), 2.7 (s, CH3N, 3H), 2.9 (s, CH3N, 3H), 3.5-3.9 (m, CH2N, 2H), 4.0-4.25 (m, CH2N, 2H), 5.0 (m, CH, 1 H), 5.3 (s, CH, 1 H), 7.2-8.0 (m, CH (Ar), 14H), 8.5 (m, NH, 1 H); M+ (ESI+): 510.2; M" (ESI ): 508.1.
EJEMPLO 25 V-r3-(1 -azepanil)-1 -fenilpropin-3-(ri ,1 '-bifenil -ilsulfonil)-1,3-tiazolidin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y azepano, con 99.1 % de pureza según HPLC.
M+ (ESI+): 564.3; M" (ESI"): 562.3.
EJEMPLO 26 3-(H J'-Bifenil -ilsulfoniO-Af-ri -fénM 2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y piperidina, con 99.5% de pureza según HPLC. ?+ (?ßG): 550.3; M" (ESI"): 548.2.
EJEMPLO 27 3-(M ,1 '-Bifenil -ilsulfonil)-AW 2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y morfolina, con 99.3% de pureza según HPLC.
+ (ESI+): 552.3; M' (ESP): 550.2.
EJEMPLO 28 3-(ri '-Bifenil -ilsulfonil)-N 3-f(2-hidroxi-2-feniletil)(metil)ami fenilpropil-1 ,3-tiazolidin-2-carboxam¡da El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y 2-(metilamino)-1-feniletanol, con 82% de pureza según HPLC.
M+ (ESI+): 616.3; M" (ESP): 614.9.
EJEMPLO 29 3-(? '-Bifenil -ilsulfonil)-AH3-r(3-^ fenilpropill-l ^-tiazolidin^-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general A como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolid¡n-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y 3-(metilamino)-1-fenil-1 -propanol, con 85% de pureza según HPLC.
M+ (ESf): 630.4; " (ESP): 628.2.
EJEMPLO 30 3-(ri ,r>Bifenil -llsulfonil)-A/-(3 (2-hidroxiciclohex¡nam¡nol-1- fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general B como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1'-bifenil]-4- ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y 2-aminociclohexanol, con 99% de pureza según HPLC.
M+ (ESI+): 580.6; M (ESI ): 578.8.
EJEMPLO 31 V-r3-(bencilamino)-1 -fenilpropil1-3-(ri ,1 '-bifenil -ilsulfonil)-1,3-tiazolidin- 2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general B como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazol¡din-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y bencilamina, con 99% de pureza según HPLC.
+ (ESI+): 571 .8; M" (ESI"): 569.99.
EJEMPLO 32 3-(f1 ,-Bifenil -ilsulfonil)-A -(1 -fenil-3-(r2-(2-piridinil)etil1-a 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general B como se describe en el ejemplo 16, partiendo de 3-({[3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)- ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil-metanosulfonato (intermediario 9) y 2-(2-p¡ridin¡l)etanamina, con 97.4% de pureza según HPLC.
M+ (ESI+): 586.9; IW (ESI"): 585.3.
EJEMPLO 33 Protocolos generales para la síntesis en fase sólida de derivados de 1,3- tiazolidin-2-carboxamida de fórmula general (I) a) Paso de carga Una solución de un intermediario protegido adecuadamente de fórmula general (III), por ejemplo, ácido 3-(fer-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (8.6 g, 35.7 mmol) en DCM seco (100 mL), se agregó a una resina de oxima Kaiser (10 g, 1 1.9 mmol) suspendida en DCM seco (100 mL). Después se agregó a la suspensión diisopropilcarbodiimida (4.5 g, 35.7 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después la resina se filtró en la bomba y se lavó secuencialmente con NMP, DCM, MeOH y finalmente éter dietílico, antes de secar a 40 °C al vacío, b) Paso de A/-desprotección La resina obtenida en el paso de carga anterior se agitó con una solución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano (100 mL) durante 30 min, antes de filtrar en la bomba y lavar secuencialmente con alícuotas de NMP, DCM, MeOH y finalmente éter dietílico, antes de secar a temperatura ambiente al vacío. c) Paso de /V-bloqueo La resina del paso de desprotección anterior se transfirió a una placa de filtro de 96 cavidades (aproximadamente 50 mg de resina seca / cavidad; carga 0.93 mmol/g; 0.047 mmol), y cada cavidad se trató con un cloruro de sulfonilo (VI) (0.140 mmol, 3 eq) y diisopropiletilamina (0.140 mmol, 3 eq) en N P (1 mL), durante la noche. Después, la placa se selló y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo las alícuotas de resina se filtraron, se lavaron secuencialmente con alícuotas de NMP, DCM y finalmente éter dietílico, antes de secar a temperatura ambiente al vacío. d) Paso de Separación Se agregaron aminas (IV) (por ejemplo de fuentes comerciales o los intermediarios 1 o 2, 0.042 mmol) a las suspensiones de los lotes de resina de oxima funcionalizadas del paso anterior (50 mg, 0.047 mmol) en DCM (0.5-1 mL), y las placas se sellaron y se agitaron durante el período del fin de semana (-66 h) a temperatura ambiente. Después de la filtración, el solvente resultante se evaporó al vacío para dar los productos de fórmula general (I), que se analizaron por HPLC y espectroscopia de masa. En casos en que un grupo protector A/-Boc estaba presente en el producto final, se agregó una solución de TFA al 25% en DCM (3 mL) al compuesto crudo y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El solvente se removió entonces al vacío para dar los productos /V-desprotegidos finales correspondientes, nuevamente de fórmula general (I).
EJEMPLO 34 JV-Bencil-3-(H ? '-b¡fenil1-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida descrito en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(ter-butoxicarbon¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de [1 ,1 '-bifenil]-4-sulfonilo y bencilamina, con 97% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 4.6-4.7 (m, NCH2Ar, 2H), 5.6 (s, CH, 1 H), 7.3-8.15 (m, CH (Ar), 14H); M+ (ESI*): 439.1 ; ??G (ESI ): 437.0.
EJEMPLO 35 ^-Bencil-3-f(4-fer-butilfeninsulfonin-1.3-tiazo idin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(ter-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxíl¡co, resina de oxima Kaiser, cloruro de 4-ter-butilbencenosulfonilo y bencilamina, con 97.1 % de pureza según HPLC. 1H RMN (300 Hz, CDCI3); 1.1 (s, CH3,3H), 2.3-2.8 (m, CH2S, 2H), 3.5-3.8 (m, CH2N, 2H), 4.2-4.4 (m, NCH2Ar, 2H), 5.2 (s, CH, 1 H), 7.0-7.65 (m, CH (Ar), 9H); M+ (ESI+): 419.8; M"(ESI ): 417.4.
EJEMPLO 36 3-(G1 '-Bifenin-4-ilsulfonil)-A -(4-metoxibencin-1 ,3-tiazolidin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(fer-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 ,1 '-bifenil-4-sulfonilo y (4-metoxifenil)metanamina, con 98% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 3.8 (s, CH30, 3H), 4.6-4.7 (m, NCH2Ar, 2H), 5.6 (s, CH, 1 H), 7.3-8.1 (m, CH (Ar), 13H); M+ (ESI+): 469.1 ; M'(ESI'): 467.4.
EJEMPLO 37 3-(? .1 '-Bifenin-4-ilsulfonin-A/-(2-tienilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(fer-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 ,1 '-bifenil-4-sulfonilo y 2-tienilmetanamina, con 94% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 2.55-3. (m, CH2S, 2H), 3.65-4.05 (m, CH2N, 2H), 4.6-4.85 (m, NCH2Ar, 2H), 5.5 (s, CH, 2H), 6.95-8.05 (m, CH (Ar), 12H); M+ (ESI+): 445.1 ; M" (ESI ): 443.1.
EJEMPLO 38 3-(? ,1 '-Bifenin-4-ilsulfonil)- V-(2-furilmetil)-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(ter-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de ,1 '-bifenil-4-sulfonilo y 2-furilmetanamina, con 92.2% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.8-4.3 (m, CH2N, 2H), 4.6-4.75 (m, NCH2Ar, 2H), 5.7 (s, CH, 2H), 6.6 (m, CH (furilo), 2H), 7.45-8.3 (m, CH (Ar), 10H); M+ (ESI+): 429.5; M" (ESI"): 427.5.
EJEMPLO 39 3-(í1 ,1'-Bifenil1-4-ilsulfonin-A;-(4-fluorobencin-1 ,3-tiazolidin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(ter-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 ,1 '-bifenil-4-sulfonilo y (4-fluorofenil)metanamina, con 92% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 2.65-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 4.6-4.7 (m, NCH2Ar, 2H), 5.6 (s, CH, 1 H), 6.9-7.9 (m, CH (Ar), 13H); M+ (ESI+): 457.4; M" (ESI'): 455.2.
EJEMPLO 40 N-Benzhidril-3-(f1 ,1 '-bifenilM-ilsulfonilH ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(ter-butoxi-carbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxíl¡co, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 ,1 '-bifenil-4-sulfoniío y benzhidrilamina, con 98.5% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 2.3-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.5-3.9 (m, CH2N, 2H), 5.3 (s, CH, 1 H), 6.2 (s x2, NCHAr, 1 H), 7.3-8. 15 (m, CH (Ar), 19H); M+ (ESI+): 51.5.3; M" (ESI ): 513.7.
EJEMPLO 41 3-(ri '-Bifenin-4-ilsulfonil)-A/-ri-(4-fluorofenil)etil1-1,3-tiazolidin^ carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(ter-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 ,1 '-bifenil-4-sulfonilo y 1-(4-fluorofenil)etanamina, con 85% de pureza según HPLC.
M+ (ESI+): 471.2; M" (ESI ): 469.0.
EJEMPLO 42 3-(ri .1'-Bifenil -ilsulfonil)-/V-(2-m El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(fer-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 ,1'-bifenil-4-sulfonilo y (2-metilfenil)metanamina, con 99% de pureza según HPLC.
M+ (ESI+): 453.2; M" (ESI ): 451.0.
EJEMPLO 43 3-(? ,1 '-Bifenin-4-ilsulfonil)-A/.(2,6-difluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(fer-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 ,1 '-bifenii-4-sulfonilo y (2,6-difluorofenil)metanamina, con 85% de pureza según HPLC.
M+ (ESI+): 475.2; M" (ESI ): 473.0.
EJEMPLO 44 3-(? ,1 '-Bifenil -ilsulfonin-A/^^-difluorobenciD-l ,3-tiazol»din-2- carboxamída El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(fer-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 ,1 '-bifenil-4-sulfonilo y (2,3-difluorofenil)metanamina, con 93.4% de pureza según HPLC.
+ (ESI+): 475.4; M~ (ESI ): 472.6.
EJEMPLO 45 3-(? ,1 '-Bifenin-4-ilsulfonil)-A -(2-metoxibencin-1.3-tiazolidin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(ter-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 , 1 '-bifenil-4-sulfonilo y (2-metoxifenil)metanamina, con 98.5% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 3.8 (s, CH30, 3H), 4.6-4.7 (m, NCH2Ar, 2H), 5.6 (s, CH, 1 H), 7.3-8.1 (m, CH (Ar), 13H); M+ (ESf ): 469.2; M" (ESr): 467.6.
EJEMPLO 46 El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(fer- butox¡carbonil)-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 , 1 '-bifenil-4-sulfonilo y (2-clorofenil)metanam¡na, con 85% de pureza según HPLC.
M+ (ESf): 473.3; IvT (ESI-): 470.2.
EJEMPLO 47 3-(n.r-Bifenin-4-ilsulfonin-yV-(2-fluorobencil)-1.3-tiazolidin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo el método general de fase sólida como se describe en el ejemplo 33, partiendo de ácido 3-(ter-butoxicarbonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico, resina de oxima Kaiser, cloruro de 1 ,1 '-bifenil-4-sulfonilo y (2-fluorofenil)metanamina, con 88.6% de pureza según HPLC.
+ (ESI+): 457.03; M" (?ßG): 455.4.
EJEMPLO 48 Protocolos generales para la síntesis en fase de solución de derivados de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de fórmula general (XXXIII); por ejemplo M-r3-(acetilamino)-1 -fenilpropil1-3-(f 1 ,1 '-bifen¡n-4-ilsulfoniD-1 ,3-tiazolidin- 2-carboxamida; 3-(ri,1'-bifenil1-4-ilsulfonil)-A/-(3-r(metilsulfonil)amino1-1 - fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida Los intermediarios de tiazolidina de fórmula general (XXXI) (intermediario 10) o (XXXII), por ejemplo, A/-[3-amino-1-fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, se hicieron reaccionar con: - un cloruro de ácido, R6COCI, con una base o ácido apropiado, R6COOH, con un agente de acoplamiento de péptido y una base opcional - un cloruro de sulfonilo, R6S02CI, con una base apropiada - un isocianato, R6NCO, o trifosgeno, seguido por una amina, R6R NH - un cloroformiato, R6OCOCI, con una base apropiada. De esta manera, por ejemplo, A/-[3-amino-1-fenilpropil]-3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (intermediario 9, 50 mg, 1 .0 eq, 0.10 mmol), se disolvió en 5 mL de DCM en presencia de 30 ? de trietilamina. Se introdujo lentamente cloruro de acetilo (10 µ?, 1.1 eq, 0.11 mol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó 30 min. Después se hidrolizó agregando carbonato de sodio acuoso (10%) (5 mL), y el compuesto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un compuesto crudo que se purificó fácilmente por cromatografía de vaporización instantánea usando como eluyente DCM/MeOH (88/1 ), para obtener el compuesto deseado de fórmula general (XXXIII), por ejemplo /V-[3-(acetilamino)-1 -fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tíazolidin-2-carboxamida, con 80% de rendimiento como una goma blanca a 99.5% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 1.80-2.10 (m, 6H, CH3, CH2S, CH2), 2.54 (m, 1 H, CH2S), 2.97-3.10 (m, 2H, CH2), 3.50-3.90 (m, 3H, NH, CH2N), 5.0-5.10 (m, 1 H, CH), 5.24 (s, 1 H, CH), 5.98-6.11 (m, 1 H, NH), 7.25-7.89 (m, 14H, CH (Ar) ); M+ (ESI+): 523.71 ; M"(ESr): 522:05. Alternativamente, los intermediarios de tiazolidina de estructura general (XXXI) o (XXXII), por ejemplo, /V-[3-amino-1-fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (intermediario 9, 50 mg, 1.0 eq, 0.10 mmol), se disolvieron en 10 mL de DCM en presencia de 30 µ? de trietilamina a 0 °C. Se introdujo lentamente cloruro de metanosulfonilo (10 µ?, 1 .1 eq, 0.1 1 mol) y la mezcla de reacción se agitó 30 min a O °C. Después se hidrolizó con carbonato de sodio acuoso (10%) y el compuesto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un compuesto crudo que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando como eluyente ciclohexa no/acetato de etilo (1/1 ), para obtener los compuestos deseados de estructura general (XXXIII), por ejemplo, 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[(metilsulfonil)amino]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, obtenida como una goma blanca con 95% de rendimiento y 99.6% de pureza según HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 1.80-2.10 (m, 3H, CH2S, CH2), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.0-3.50 (m, 3H, CH2S, CH2), 3.70-3.85 (m, 2H, CH2N), 4.45 (m, 1 H, NH), 5.13-5.21 (m, 1 H, CH), 5.35 (s, 1 H, CH), 6.86-6.94 (m, 1 H, NH), 7.35-8. 0 (m, 14H, CH (Ar)); M+ (ESI+): 560.21 ; M" (ESI"): 558.47.
EJEMPLO 49 Protocolos generales para la síntesis en fase de solución de derivados de 1 ,3-tiazolidin-2 -carboxamida de fórmula general (XXVII); por ejemplo, 3-(ri .1 '-bifenin-4-ilsulfonil)-/V-f3-fenoxi-1-fenilpropin-1.3-tiazolidin-2- carboxamida Intermediarios de tiazolidina de estructura general (XXVI), por ejemplo 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-hidroxi-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (1.0 g, 1 .0 eq, 2.07 mmol), se disolvieron en 20 mL de THF seco bajo nitrógeno. Se agregó entonces fenol (252 mg, 1.5 eq, 2.69 mmol), azodicarboxilato de dietilo (470 mg, 1.5 eq, 2.69 mmol) y trifenilfosfina enlazada con polímero (1.0 g, 1 .5 eq, 2.70 mmol), y la mezcla de reacción se agitó 12 h a TA. La resina de trifenilfosfina se separó por filtración y la solución de THF se evaporó al vacío. El residuo se tomó en DCM y se lavó dos veces con solución saturada de carbonato de sodio y después agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un producto crudo que se purificó sobre gel de sílice usando como eluyente ciclohexano/acetato de etilo (8/2), produciendo los productos deseados, de estructura general (XXVII), por ejemplo 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[3-fenoxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, como un aceite blanco con 40% de rendimiento y 95.5 % de pureza según HPLC.
H RMN (400 MHz, CDCI3); 2.22-2.40 (m, 2H, CH2), 2.41-2.50 (m, 1 H, CH2S), 2.78-2.81 (m, 1 H, CH2S), 3.56-3.93 (m, 4H, CH2N, CH20), 5.21 (m, 1 H, CH), 5.31 (s, 1 H, CH), 6.79-6.92 (m, 4H, CH (Aa) y NH), 7.20-7.85 (m, 16H, CH (Ar) ); M+ (ESf): 559. 39; M" (ESI"): 557.61.
EJEMPLO 50 3-(Bifenil-4-ilsulfonil)-A (2-cloropk carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1'-b¡fenil]-4-ilsulfonil)- ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 1-(2-cloropiridin-4-il)-1 -fenilmetanamina (intermediario 2), con 98% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.58 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.77 (m, 2H), 5.28 (s, 0.5H), 5.31 (s, 0.5H), 6.07 (m, 1 H), 7.13 (m, 4H), 7.37 (m, 7H), 7.55 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.30 (m, 1 H). + (ESI+): 550; M" (ES|-): 548.
EJEMPLO 51 3-ÍBifeniM-ilsulfonin-AM(6-cloropir^ carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y [(6-cloropiridin-3-il)(fenil)metil]amina (intermediario 2), con 99% de pureza según HPLC.
H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.60 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 5.31 (s, 0.5H), 5.36 (s, 0.5H), 6.21 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.34 (m, 1 H). M+ (ESI+): 550; M" (ESO: 548.
EJEMPLO 52 3-(BifeniM-ilsulfonil)-A/-r(6-hidro carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y 5-[amino(fenil)metil]piridin-2-ol (intermediario 2), con 99% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6); 2.58 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.69 (m, 2H), 5.41 (m, 1 H), 5.65 (m, 1 H), 6.18 (m, 1 H), 7.20 (m, 10H), 7.60 (m, 2H), 7.77 (m, 4H), 8.73 (m, 1 H), 11. 37 (br s, 1 H). + (ESI+): 532; M' (ESI-): 530.
EJEMPLO 53 3-(Bifeni -ilsulfonil)-A/-r(6-(dimetilamino)piridin-3-in(feni tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxilico (intermediario 8) y 5-[amino(fenil)metil]-/V,/\/-dimetilpi din-2-amina (intermediario 2), con 98% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.61 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.15 (s, 6H), 3.72 (m, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 5.36 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 6.10 (m, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.28 (m, 6H), 7.46 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.02 (m. 0. 5H), 8.09 (m. 0.5H). M+ (ESI*): 559; M' (ESI ): 558.
EJEMPLO 54 3-(Bifenil^-¡lsulfon¡n-A -r(R)^5-r2-(dimetilamino)etoxi1piridin-2- il}(fen¡l)metin-1 ,3-tiazolidín-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-([1 ,G-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxílico (intermediario 8) y [2-({6-[(R)-amino(fen¡l)metil]piridin-3-il}oxi)etil]dimetilamina (intermediario 2), con 99% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.63 (m, 7H), 2.99 (m, 3H), 3.71 (m, 1 H), 4.02 (m, H), 4.26 (br s, 2H), 5.48 (s, 0.5H), 5.49 (s, 0.5H), 6.02 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 7.25 (m, 6H), 7.44 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.33 (m, 2H). M+(ESI+): 603; M" (ESI"): 601.
EJEMPLO 55 4-r(S)-r({Jf2S 3-r(2'-Fluorobifem^ aminol(fenil)metin-1 -metilpiperidinio-metanosulfonato El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos descritos en el ejemplo 1 , con 99% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, D SO-cf6); 1.40 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.70 (m, 3H), 3.06 (m, 1 H), 3.31 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 4.58 (m, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 7.34 (m, 7H), 7.56 (m, 2H). 7.90 (m, 4H), 8.57 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H). M+ (ESI+): 554; M' (ESI"): 552.
EJEMPLO 56 Ester metílico del ácido alfa,alfa-dimetil-4-fr2-ff[(R)-fenil-2-piridin¡lmetill- aminolcarbonill-3-tiazolidininsulfonin-bencenoacético El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de ácido 3-[[4-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-2-oxoet¡l)fen¡l]sulfonil]-2-tiazolidincarboxílico (intermediario 8) y (R)-feniI(2-piridin¡l)metanamina (intermediario 1 ), con 91 % de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); d 8.63 (s, 1 H); 7.82-7.91 (m, 3H); 7.33-7.51 (m, 9H); 6.2 (s, 1 H); 5.65 (s, 1 H); 3.88 (m, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.10 (m, 1 H); 2.65 (m, 1 H); .6 (s, 6H) . M+ (ESI+): 540.1 ; M" (ESI ): 538.0.
EJEMPLO 57 Preparación del producto la, por ejemplo ácido ((f3-(btfenil-4-ilsulfonil)- 1 ,3-tiazolidin-2-il1carbonil}amino)(fenil)acético El intermediario VIII (esquema 3), por ejemplo, ácido 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazo!idin-2-carboxílico (1 .747 g, 5 mmol), se disolvió en DCM (20 mL). La solución resultante se enfrió a -10 °C y se le agregó lentamente cloruro de oxalilo (0.645 mL, 7.5 mmol). Se le agregó cuidadosamente DMF (0.1 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante 1 h y se agitó una hora más a TA. Al completarse la reacción, el solvente se evaporó. Se le agregó tolueno y se evaporó para remover cloruro de oxalilo residual. Este proceso se repitió dos veces, produciendo el intermediario XXX, por ejemplo cloruro de 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carbonilo como un sólido amarillo (1.839 g, rendimiento cuantitativo). Se disolvió ácido a-aminofenilacético (831 mg, 5.5 mmol) en agua (20 mL). Se le agregó cuidadosamente TEA (2.77 mL, 20 mmol). Se agregó THF (25 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se le agregó a gotas el cloruro de ácido XXX previamente preparado, por ejemplo cloruro de 3-(bifenil-4-¡lsulfon¡l)-1 ,3-t¡azolidin-2-carbon¡lo, disuelto en THF (25 mL). La mezcla de reacción se agitó 15 min a 0 °C y durante la noche a TA. El solvente se concentró y la fracción acuosa resultante se acidificó con HCI 5N y se extrajo con 3 porciones de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó en una mezcla acetona/Et20, produciendo el ácido carboxílico la, por ejemplo, ácido ({[3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}-amino)(fenil)acético, con 97% de pureza según HPLC (943 mg, 39% de rendimiento). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6); 2.68 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.84 (m, 2H), 5.30 (m, 1 H), 5.76 (s, 0.5H), 5.82 (s, 0.5H), 7.44 (m, 8H), 7.78 (m, 2H), 7.93 (m, 4H), 8.91 (m, 1 H), 13.10 (br s, 1 H). + (ESI+): 483; M" (ESI"): 481.
EJEMPLO 58 Preparación del producto Ib, por ejemplo A -(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-3- (bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto la, por ejemplo ácido ({[3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)(fenil)acético (500 mg, 1.04 mmol), se disolvió en THF (10 mL). Se le agregó amoniaco en dioxano (0.5 N, 3.1 1 mL, 1.55 mmol), seguido por HOBt (210 mg, 1.55 mmol) y DMAP (6 mg, 0.05 mmol). Finalmente se le agregó EDC.HCI (298 mg, 1.55 mmol). La mezcla se agitó 5 h a TA. Al completarse la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NH4CI, solución saturada de NaHC03 y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de filtración y evaporación del solvente, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (cicIohexano/EtOAc, gradiente de 1 : a 0: ). Se aisló el compuesto Ib, por ejemplo A -(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, con 90% de pureza según HPLC (349 mg, 80% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6); 2.64 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.78 (m, 2H), 5.34 (m, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 7.29 (m, 4H), 7.47 (m, 4H), 7.76 (m, 2H), 7.90 (m, 4H), 8.77 (m, 1 H). M+ (ESI+): 482; M" (ESI"): 480.
EJEMPLO 59 Preparación del producto le, por ejemplo 3-(bifen¡l-4-ilsulfonil)-/V- rciano(fenil)-metin-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida A una solución agitada del compuesto Ib, por ejemplo, N-(2-amino-2-oxo-1 -feniletil)-3-(b¡fenil-4-ilsulfon¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (385 mg, 0.8 mmol), en DMF (1 ml_) a TA, se le agregó cloruro cianúrico (74 mg, 0.4 mmol) en una porción. La reacción se llevó a cabo después de una noche. Se le agregó agua (3 mL) y se formó un precipitado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de EtOAc (5 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y con agua, se secó sobre MgSC y se concentró bajo presión reducida. Se aisló un sólido amarillo claro y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (ciclohexano/EtOAc, gradiente de 8:2 a 1 : 1 ), produciendo el producto le, por ejemplo, 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A -[ciano(fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxam¡da (257 mg, 69% de rendimiento), con 100% de pureza según HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.61 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.72 (m, 2H), 5.35 (s, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 6.06 (m, 0.5H), 6.17 (m, 0.5H), 7.17 (m, 1 H), 7.47 (m, 8H), 7.61 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.91 (m, 2H). M+ (ESI+): 464; IvT (ESI-): 462.
EJEMPLO 60 Preparación del producto I, por ejemplo 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-AHT5-(2- hidroxietil)-1 ,2,4-oxadia2ol-3-ill(fenil)metil-1 ,3-tiazolidin-2-carboxam¡da Se agregó lentamente trietilamina (92 pL, 0.66 mmol) a una suspensión del producto le, por ejemplo 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-/V-[ciano(fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, y clorhidrato de hidroxilamina (46 mg, 0.66 mmol) en etanol (5 mL), bajo agitación. La mezcla de reacción se calentó a reflujo 16 h; después se enfrió a TA. El solvente se removió y el sólido resultante se suspendió en agua y se extrajo con tres porciones de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó, produciendo el intermediario Id, por ejemplo A/-[(1 f?,2Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)-1-feniletil]-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (272 mg, rendimiento cuantitativo), que se usó directamente en el siguiente paso. 1H RMN (300 MHz, CDCI3); 2.35 (br s, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.00 (m, H), 3.60-3.93 (m, 2H), 5.30 (s, 0.5H), 5.40 (s, 0.5H), 5.64 (m, 1 H) 7.05-8.17 (m, 14H, H arom.). M+ (ESI+): 497. M" (ESI"): 495. Se disolvió ácido carboxílico, por ejemplo ácido 3-ter-butoxipropiónico (35 mg, 0.24 mmol), en THF (2 mL). La solución resultante se enfrió a -15 °C. Se le agregó NMM (84 µ?, 0.76 mmol), seguido por cloroformiato de isobutilo (33 pl_, 0.25 mmol). La mezcla se agitó 30 min a -15 °C. Se le agregó a gotas el intermediario Id, por ejemplo ? -[(1 ?,2?)-2-amino-2-(hidroxümino)-1-feniletil]-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (1208 mg, 0.22 mmol) en THF (2 mL). La mezcla se agitó durante la noche, dejando que la temperatura se elevara hasta TA. El solvente se evaporó. El aceite resultante se disolvió en AcOEt y se lavó con solución saturada de NH4CI y solución saturada de NaHCC>3. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó, produciendo el intermediario Id', por ejemplo 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-/V-[(2E)-2-[(3-fe/--butoxipropanoil)amino]-2-(hidroxiimino)-1 -feniletil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (1 18 mg, 86% de rendimiento), que se usó directamente en el siguiente paso. M+ (ESI+): 625. M" (ESI ): 623.
El intermediario Id', por ejemplo 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-/V-[(2£)-2-[(3-fe --butoxipropanoil)amino]-2-(hidroxiimino)-1 -feniletil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (118 mg, 0.19 mmol), se suspendió en tolueno seco. Se le agregó piridina (46 µ?_, 0.56 mmol). La mezcla se agitó bajo reflujo. Después de 7 h la reacción se completó y el solvente se evaporó. El residuo crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con dos porciones de salmuera. La fase acuosa combinada se extrajo con dos porciones de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se disolvió en DCM (2.5 mL) y se le agregó TFA (0.5 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó 15 min a O °C y después durante la noche a TA. El solvente se evaporó. El aceite crudo se agitó 5 h en MeOH para hidrolizar el éster trifluoroacético formado. Después de evaporación del solvente, el producto deseado se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (cicIohexano/EtOAc, gradiente de 8:2 a 0:1 ), produciendo el producto I, por ejemplo 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-/V-[[5-(2-hidroxietil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il](fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (25 mg, 24% de rendimiento los tres pasos), con 100% de pureza según HPLC. H RMN (300 MHz, CDCI3); 1.85 (br s, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 3.07 (m, 3H), 3.75 (m, 1 H), 4.00 (m, 3H), 5.38 (s, 0.5H), 5.44 (s, 0.5H), 6.37 (m, 1 H), 7.40 (m, 8H), 7.66 (m, 5H), 7.91 (m, 2H). M+ (ESI+): 551 ; M" (ESI ): 549.
EJEMPLO 61 Preparación del producto XXX, por ejemplo, 3-fr4-(2-fluoro-1 ,1 - dimetilet¡l)fen¡nsulfonill-/V-r(f?)-fenil-2-pir¡dinilmetill-2- El compuesto éster metílico del ácido alfa,alfa-dimetil-4-[[2-[[[(R)-fenil-2-piridinil-metil]amino]carbonil]-3-tiazolidinil]sulfonil]-bencenoacético, (ejemplo X) (54 mg, 0.I mmol), se disolvió en 3mL de THF anhidro. La solución se enfrió a cero grados y se le agregó LiBH4 (3 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq). La mezcla de reacción se agitó 2 h. La mezcla de reacción se inactivo agregando H2O. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCC>3 y solución saturada de NaCI; se secó sobre MgSC y se evaporó al vacío para dar 3-[[4-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-A/-[(f?)-fenil-2-píridinilmetil]-2-tiazolidincarboxamida como un aceite incoloro (44 mg, rendimiento: 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3); d 8.07 (m, 2H); 7.82-7.97 (m. 3H); 7.28-7.58 (m, 9H); 6.26 (s, 1 H); 3.86 (m, 2H); 3.36 (d, 2H); 3.635 (m, 1 H); 2.71 (m, 1 H); 1.36 (s, 1 H) M+ (ESI+): 512.4. M" (ESI*): 510.3. El compuesto, 3-[[4-(2-hidrox¡-1 ,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-/V-[(R)-fenil-2-piridinilmetil]-2-tiazolidincarboxamida (43 mg, 0.08 mmol), se disolvió en 2 ml_ de DCM anhidro. La solución se enfrió a -78 °C y se le agregó DAST (0.02 ml_, 0.17 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó 24 h a -78 °C y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se inactivo agregando solución saturada de NaHC03 y se agitó 1 h. El producto se extrajo con DCM (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSC y se evaporó. El residuo se purificó por medio de EtOAc/cHex, 40:60, para dar el compuesto 3-[[4-(2-fluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-/V-[(f?)-fenil-2-piridinilmetil]-2-tiazolidin-carboxamida, como un aceite naranja (14.8 mg, rendimiento: 36%, 98.1 % de pureza HPLC). H-RMN (CH2CI2) d 8.58 (m, 2H); 7.83 (t, Jt = 8.29, 2H); 7.65 (m, 1 H); 7.19-7.40 (m, 9H); 6.10 (s, 1 H); 5.46 (s, 1 H); 3.95-4.06 (m, 1 H); 3.65-3.78 (m, 1 H); 2.92-2.99 (m, 3H); 2.55-2.64 (m, 1 H); 1.25-1.37 (m, 6H). 19F-RMN (CH2CI2) d -138.6. M+ (?3G): 514.2; M" (ESP): 512.2 EJEMPLO 62 (2S)-3-(1 ,1 '-Bifenil-4-ilsulfonil)-/V-r(R¾-fenM(piridin-2-inmetin-1 ,3-tiazolidin- 2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de (2S)-2-({[(R)- fenil(piridin-2-il)metil]amino}-carbonil)-1 ,3-t¡azolidin-3-carboxilato de ter-butilo (intermediario 6) y cloruro de [1 ,1 '-bifenil]-4-sulfonilo, con 99% de pureza según HPLC. M+ (ESI+): 516; M" (ESI'): 514.
EJEMPLO 63 (2S)-3-r(2,-Fluorobifen¡l)sulfoniíVA/-r(R)-fenil(piridin-2-il)metin-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de (2S -2-({[(R)- fenil(p¡ridin-2-il)metil]amino}-carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carbox¡lato de ter-butilo (intermediario 6) y cloruro de (2'-fluorobifenil-4-il)sulfonilo, con 99% de pureza según HPLC. M+ (ESI+): 534.6; M" (ESI"): 532.9.
EJEMPLO 64 ^2S)-3-(Bifenil-4-ilsulfonin-/V-r^S)-1 -(4-fluorofenil)-3-hidroxipropin-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de (2S)-2-({[(1S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carbox¡lato de ter-butilo (intermediario 6) y cloruro de [1 ,1 '-bifenil]-4-sulfonilo, con 98% de pureza según HPLC. M+ (ESI+): 501 .6; M"(ESr): 499.2.
EJEMPLO 65 3-(1 ,1 ^BifeniM-ilsulfon¡l)-A -ri-(2,6-difluorofenin-3-hidroxipropi tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo los protocolos y estrategias generales descritas en el ejemplo 1 , partiendo de 2S)-2-({[(1 S)-1- (2,6-difluorofenil)-3-hidroxipropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de fer-butilo (intermediario 6) y cloruro de [1 ,1 '-bifenil]-4-sulfonilo, con 99% de pureza según HPLC. M+ (ESI+): 519.9; M" (ESI ): 517.8.
EJEMPLO 66 (2SJ-A/-r< fS)-1-(4-FluorofenH)-3-hidroxipropm-3-r(2'-fluorobifenil-4- il)sulfonin-1,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo los protocolos y estrategias generales descritas en el ejemplo 1 , partiendo de (2,6-difluorofenil)-3-hidroxipropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de fer-butilo (intermediario 6) y cloruro de (2'-fluorobifenil-4-il)sulfonilo, con 99% de pureza según HPLC. M+ (ESI+): 537.9; M" (ESI"): 535.9.
EJEMPLO 67 í~2S)-3-r(2'-Fluoro-1 ,1 '-bifenil-4-il)sulfonill-A/-rrí S -3-hidrox¡-1 -fenilpropill- 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo los protocolos y estrategias generales descritas en el ejemplo 1 , partiendo de (2S)-2-({[(1 Sj-3-hidroxi-1 -fenilpropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo (intermediario 6) y cloruro de [1 ,1 '-bifenil]-4-sulfonilo, con 98% de pureza según HPLC. M+ (ESI+): 501 .9; M' (ESI-): 499.5.
EJEMPLO 68 Protocolos generales para la síntesis en fase de solución de derivados de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de fórmula general (I); por ejemplo, L- valinato de (3S)-3-(W2SJ-3-(bifenil-4-ilsulfonilH ,3-tiazolidin-2- M1carbonil)amino)-3-(2,6-difluorofenil)propilo, L-valinato de 3S)-3-(2.6- difluorofen¡l)-3-r(^2S)-3-r(2'-fluorobifen¡l-4-il)sulfonin-1.3-tiazolidin-2- ilicarboniOaminolpropilo. L-valinato de (3S)-3-(ffí2S)-3-(bifenil-4- ilsulfonih-1.3-tiazolidin-2-il1carbonil)amino)-3-fenilpropilo; L-valinato de OSl-S-rf^SJ-S-f^'-fluorobifeniM-iDsulfonill-I .S-tiazolidin^- il)carbonil)amino1-3-fenilpropilo Se disolvió (2Sj-N-[(1 S)-1 -(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-1 ,3-tia20lidin-2-carboxamida (2.48 g, 4.62 mmol) en 40 mL de DMF:DC (1 :1 ) y se le agregó DMAP (846 mg, 6.93 mmol). A esta solución se le agregó una solución preincubada 5 min de HOBt (937 mg, 6.93 mmol), EDC (1.35 g, 6.93 mmol) y Boc-L-valina (1.5 g, 6.93 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NH4CI, solución saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc:ciclohexano, 10:90 a 50:50), para dar el producto deseado, N-(ter-butoxicarbonil)-L-valinato de (3S)-3-(2,6-difluorofenil)-3-[({(2SJ-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin- 2-il}carbonil)amino]propilo, como un sólido blanco (3.04 g, 89.4%). El compuesto N-(ter-butoxicarbonil)-1-valinato de (3S)-3-(2,6- difluorofeni -S-CÍÍ^S -S- '-fluorobifenil^-i sulfonill-I .S-tiazolidin^-ilcarbonil)- amino]propilo (3.04 g, 4.13 mmol), se disolvió en DCM (33 mL) a 0 grados y 5 se le agregaron 66 mL de HCI 4M en dioxano. La reacción se agitó a 0 °C 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se evaporó y el residuo se volvió a disolver en DCM y se lavó con solución de NaHC03 0% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar una espuma blanca. La espuma se volvió a disolver en THF y se le agregó 1 eq de ácido 10 metanosulfónico (345 mg), el precipitado se filtró y se secó, para dar el producto deseado, L-valinato de (3S)-3-(2,6-difluorofenil)-3-[{(2S)-3-[(2'- fluorobifenil-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)amino]propilo, como un sólido blanco (2.53 g, 83.7% de rendimiento). M+ (ESI*): 636.7; M" (ESI ): 634.3. 20 EJEMPLO 69 L-Valinato de (3S)-3-({f 2S)-3-(bifenil-4-ilsulfonih-1.3-tiazolidin-2- il1carbonil}-amino)-3-(2,6-difluorofenil)propilo El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 68, partiendo de 3-(1 ,1 -bifenil-4-ilsulfonil)-A/-[1 -(2,6-difluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (ejemplo 65), con 99% de pureza según HPLC. M+ (ESI+): 618.9; M' (ESI'): 616.5.
EJEMPLO 70 L-valinato de (3S)-3-((rr2SJ-3-(Bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2- illcarbonil}-arnino)-3-fenilprop¡lo El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 68, partiendo de (2SJ-3-([1 ,V-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(1S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (ejemplo 1 ), con 99% de pureza según HPLC.
EJEMPLO 71 L-Valinato de (3S)-3-r((r2SJ-3-r(2,-fluorobifenil-4-il)sulfonin-1,3-tiazolidin- 2-il)carbonil)am¡nol-3-fenilpropilo El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 68, partiendo de (2SJ-3-[(2'-fluoro-1 ,1*-bifenil-4-il)sulfonil]-A/-[( rS>)-3-hidroxi-1-fenilprop«l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida (ejemplo 67), con 99% de pureza según HPLC. M+ (ESI+) 600.8; M" (ESI ): 598.6.
EJEMPLO 72 r2SJ-3-(1 ,1^Bifeni Hlsulfonil)-A/-r^S)-3-hidroxi-1 -(2.4-difluoro- fenilpropill-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo siguiendo las estrategias y protocolos generales descritos en el ejemplo 1 , partiendo de (2SJ-2-({[(1 S)-1-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxipropil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-carboxilato de fer-butilo (intermediario 6) y cloruro de [1 ,1 '-bifenil]-4-sulfonilo, con 98% de pureza según HPLC. M+ (ESI+): 519.6; M' (ESI ): 517.6.
EJEMPLO 73 Preparación de una formulación farmacéutica Formulación 1- Tabletas Un compuesto de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de fórmula (II) se mezcla como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso de 1 :2, aproximadamente. Se agrega una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida por tableta) en una prensa de tabletas.
Formulación 2- Cápsulas Un compuesto de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de fórmula (II) se mezcla como polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción en peso de 1 :1 , aproximadamente. La mezcla se introduce en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida por cápsula).
Formulación 3- Líquido Un compuesto de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de fórmula (II) se mezcla con sacarosa y goma de xantano; la mezcla se pasa a través de una malla No. 10 U.S. y después se mezcla con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (1 1 :89) en agua. Se diluye con agua benzoato de sodio, sabor y color y esta solución se agrega a la mezcla con agitación. Después se agrega agua suficiente.
Formulación 4- Tabletas Un compuesto de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de fórmula (II) se mezcla como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso de 1 :2, aproximadamente. Se agrega una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida) en una prensa de tabletas.
Formulación 5- Inyección Un compuesto de 1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida de fórmula (II) se disuelve en un medio acuoso inyectable salino estéril, amortiguador, para proveer una concentración satisfactoria.
EJEMPLO 51 Pruebas biológicas Los compuestos de fórmula (II) se sometieron a las siguientes pruebas biológicas in vitro e in vivo: 1) Prueba in vitro de unión competitiva sobre el receptor de prostaglandina Fpg humano, usando un ensayo de proximidad de escintilación (SPA) Esta prueba permite determinar la afinidad de unión de los compuestos de prueba de fórmula (II) por el receptor de prostaglandina F2a humano. (a) Preparación del receptor de prostaglandina F2a: Receptor de prostaglandina F2q humano (ADNc de longitud completa) se subclonó en el vector pCEP4 (Invitrogen), y se transfectó junto con el gen de resistencia de higromicina en células HEK 293 EBNA con el método de coprecipitación de fosfato de calcio. Se desarrollaron células resistentes a antibiótico, bajo presión de selección constante en medio DMEM/F-12 suplementado con 2% de suero fetal de becerro, 4 mM de L-glutamina y 8 mL/L de mezcla insulina-transferrina-selenio (todos de Invitrogen), y 300 pg/mL de higromicina a 37 °C, en una atmósfera húmeda de CO2 al 5% en aire. A las 48 h antes de cosechar, la expresión del receptor se incrementó agregando 5 mM de Na-butirato. Las células se lavaron dos veces con solución salina amortiguadora de fosfato, se cosechó y se hizo pella por centrifugación. Las pellas de célula se lisaron por homogeneización de Dounce en 250 mM de sacarosa, 25 mM de Tris-HCI pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA conteniendo inhibidores de proteasa de acuerdo con el fabricante (Boehringer Mannheim), a 4 °C. El lisado se centrifugó a 1000g, 4 °C, durante 10 min, y el sobrenadante se centrifugó a 160000g, 4 °C, durante 60 min. Las pellas de membrana se resuspendieron en amortiguador de unión (10 mM MES pH 6.2, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA conteniendo inhibidores de proteasa), congelado en etanol y hielo seco, y se guardaron a -80 °C. (b) Determinación de los valores de afinidad de unión para los compuestos de prueba: Se realizó la prueba in vitro de unión competitiva con el ensayo de proximidad de escintilación (SPA) en placas de 96 cavidades Corning NBS.
Brevemente, una muestra de 100 µ?_ de amortiguador de unión conteniendo de 15 a 30 g de membranas purificadas, 4 mg/mL de glóbulos SPA de aglutinina de germen de trigo (WGA) y de 1 a 2 nM de 3H PGF2-alfa (determinada por análisis Scatchard) en DMSO 1%, se incubó 2 h a temperatura ambiente. La unión inespecífica se determinó en presencia de 1 µ? de prostaglandina F2a no radioactiva. Las concentraciones de compuestos (antagonistas) usados para competir con el ligando radioactivo (agonista) fueron: 10 µ?, 3 µ?, 1 µ?, 300 nM, 100 nM, 30 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM. La radioactividad se contó en una contadora de placa Microbeta y los datos de unión se analizaron usando el programa iterativo no lineal de ajuste de curva "Prism" (GraphPad Software, Inc.). (c) Resultados- Discusión: Los compuestos de prueba de acuerdo con la fórmula (II) indujeron una inhibición de la unión de prostaglandina F2a a su receptor, de menos de 10 µ? (ilustrada por valores K¡). La afinidad de unión de los compuestos preferidos de fórmula (II) por el receptor de prostaglandina F2a humano, se ilustra en el siguiente cuadro 1 por medio de las constantes de inhibición K¡ correspondientes. De los valores mostrados en el cuadro 1 , se puede concluir que estos compuestos de prueba de acuerdo con la fórmula (II) muestran una unión significativa con el receptor de prostaglandina F2a.
CUADRO 1 Afinidades de unión de compuestos de prueba de fórmula general (II) por el receptor de prostaglandina Fgg humano, determinadas en el ensayo de unión competitiva de proximidad de escintilación (contra prostaglandina F?_a como radioligando) CUADRO 1 (CONTINUACION) 2) Prueba funcional in vitro 1 : Inhibición de la síntesis de IP3 (Trifosfato de inositol) inducida por prostaglandina F?n en células HEK/EBNA que expresan el receptor de prostaglandina Fin La interacción de la prostaglandina F2a con su receptor conduce a la síntesis de IP3, un segundo mensajero para la liberación de Ca2+ desde el retículo endoplásmico, implicada en el proceso de activación de contracciones uterinas. La presente prueba, descrita mas adelante, se puede usar para mostrar la inhibición de la síntesis de IP3 mediada por prostaglandina F2a / receptor de prostaglandina F2a, realizada por los compuestos de prueba de fórmula (II). (a) Materiales: Se compraron células 293-EBNA y vector pCEP4a Invitrogen; suero fetal de bovino a Cansera; higromicina B a Roche Molecular Bíochemicals; medio DMEM-F12, L-glutamina a Life Technologies Inc.; [3H]-inositol a Perkin Elmer Life Sciences; prostaglandina F2a (PGF2a) a Sigma; columnas de cromatografía AGI-X8 a BioRad; placas blanco/negro de 96 cavidades a Corning Inc. (b) Construcciones: Los ADNc del receptor de prostaglandina F2a humano (hFP) y del receptor de prostaglandina F2a de rata (rFP), se subclonaron en el vector de expresión pCEP4 para generar pCEP4hFPuno y pCEP4rFP, respectivamente. (c) Cultivo celular y transfección: Células 293-EBNA se desarrollaron en medio DMEM-F12 suplementado con 2% de suero fetal de bovino y 4 mM de L-glutamina. Las células se transfectaron por el método de precipitación de fosfato de calcio con el plásmido apropiado, y se seleccionaron de acuerdo con su resistencia a la higromicina. Las colonias supervivientes se analizaron para determinar su capacidad para retener unión específica de [3H]PGF2a. Las clonas seleccionadas se mantuvieron en medio D EM-F12 suplementado con 4 mM de L-glutamina, 300 pg/mL de higromicina B y 2% de suero fetal de bovino (10% para las células que expresan rFP). (d) Mediciones de fosfato de inositol: Las células se desprendieron con PBS/EDTA, se lavaron con medio DMEM-F12 libre de inositol y se sembraron a 80000 células/cavidad en una placa de 12 cavidades precubierta con Poli-L-lisina. Las células se marcaron con r77/'o-[3H]-inositol a 4 pCi/mL en DMEM-F12 libre de inositol, suplementado con 1 % de suero fetal de bovino, 4 mM de L-glutamina y 300 pg/mL de higromicina B. Después de 24 h (células que expresan rFP) o 40 h (células que expresan hFP), el medio se removió y las células se preincubaron a 37 °C durante 10 min en amortiguador de prueba (DMEM-F12 sin inositol, 20 mM de Hepes, 0.1 % de BSA) conteniendo 20 mM de LiCI. Para la dosis-respuesta de agonista, las células se estimularon después durante 1 h a temperatura ambiente con una concentración creciente de PGF2a, en amortiguador de prueba. Para determinar la CI5o de los compuestos, las células se incubaron a temperatura ambiente con concentraciones crecientes de compuestos de prueba durante 10 min, antes de agregar 30 nM de PGF2a (aproximadamente 2X la CE50) e incubación adicional durante 1 h. Para determinar la actividad agonista de los propios compuestos de prueba, estos se agregaron a las células a 10 µ? y 1 µ durante 1 h a temperatura ambiente. En el transcurso de los tres experimentos antes mencionados, la reacción se detuvo agregando durante 10 min 1 mL de solución de detención (ácido perclórico al 2.4%). Después se transfirieron 800 µ? a 400 µ? de solución neutralizadora (KOH 0.72 N, KHCO3 0.6 M), se mezclaron formando vórtice y se dejó sedimentar durante al menos 2 h a 4 °C. Después de centrifugar 15 min a 2500 g, 1 mL del sobrenadante se cargó en una columna de cromatografía, seguido por dos lavados con 10 mL de agua. El IP3 por cuantificar se eluyó con 3 mL de amortiguador de elución (formiato de amonio 1 M, ácido fórmico 0.1 M), y la radioactividad se contó en un contador de escintilación Beckman LS6000TA, para medir la cantidad de [3H]-inositol fosforilado. (e) Resultados y discusión: La actividad de los compuestos de tiazolidina de fórmula (II) se determinó usando la prueba biológica in vitro anteriormente descrita. En el cuadro 2 siguiente se dan valores representativos de algunos compuestos ejemplares. Los valores se refieren a la capacidad de los compuestos ejemplares de fórmula (II) para antagonizar eficazmente la síntesis de IP3 inducida por prostaglandina F2a mediada por el receptor de prostaglandina F2a-De los valores mostrados en el cuadro 2, se puede deducir que dichos compuestos ejemplares de prueba de fórmula (II) exhiben una actividad significativa como antagonistas del receptor de prostaglandina F2a, como se ilustra con los valores de CI5o generalmente menores de 2 µ?.
CUADRO 2 Inhibición de la síntesis de IP3 en células HEK EBNA que expresan el receptor de prostaglandina F?„ humano, realizada por los antagonistas de tiazolidina de fórmula general (II) 3) Prueba funcional in vitro 2: Inhibición de movilización de Ca2+ inducida por prostaqlandina F2n en células HEK/EBNA que expresan el receptor de prostaqlandina Fgg, medida por FLIPR® (Lectora de placa de imaqoqrafía fluorométrica). (a) Mediciones de movilización de calcio mediante FLIPR (Lectora de placa de imagografía fluorométrica): Células HEK EBNA se sembraron a 60000 células/cavidad en una placa de 96 cavidades de fondo negro/blanco precubierta con Poli-L-lisina. Veinticuatro horas después, las células se cargaron con 4.5 nM de Fluo-4 en DMEM-F12 sin suero fetal de becerro, durante 1 -2 h, a 37 °C. Para mediciones de dosis-respuesta o actividad agonista de prostaglandina F2a de los compuestos -después de un lavado con amortiguador de FLIPR (10 mM Hepes, 145 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM MgCI2, 10 mM glucosa, pH 7.4)- las células se estimularon con una concentración creciente de prostaglandina ?2a o compuesto de fórmula (II) de prueba. Después se midió la movilización de calcio en la FLIPR durante 4 min. Para determinar la Cl50 de las moléculas, se agregaron a las células concentraciones crecientes de compuestos de prueba 30 min antes del paso de lavado. Después de lavar con el amortiguador de FLIPR, se agregaron a las células concentraciones crecientes de compuestos de prueba en amortiguador de FLIPR y la movilización del calcio se midió durante 1 min. Después, las células se estimularon con una concentración de 2 veces la CE5o de prostaglandina F2a y la movilización de calcio se midió durante 4 min. (b) Resultados y discusión: Las actividades de los derivados de tiazolidina de acuerdo con la fórmula (II) se determinaron usando la prueba biológica in vitro anteriormente descrita. En el cuadro 3 siguiente se dan valores representativos de algunos compuestos ejemplares. Los valores se refieren a la capacidad de los compuestos ejemplares de fórmula (II) para antagonizar eficazmente la movilización de Ca2+ intracelular inducida por prostaglandina F2a, mediada por el receptor de prostaglandina F2a- De los valores de CI50 mostrados en el cuadro 3, se puede deducir que dichos compuestos ejemplares de prueba de fórmula (II) exhiben una actividad significativa como antagonistas del receptor de prostaglandina F2a, como se ilustra con los valores de Cl50 generalmente menores de 2 µ?.
CUADRO 3 Inhibición de la movilización de Ca2 en células HEK EBNA que expresan el receptor de prostaqlandina F?n humano, realizada por los antagonistas de tiazolidina de fórmula general (II) en ratas (a) Contracciones uterinas inducidas por PGF2a o fluprostenol en ratas no preñadas. (i) Preparación del experimento: Se usaron ratas hembras Sprague Dawley no preñadas (Charles iver, Calco, Italia), con pesos de 200-300 g. Recibieron una inyección i.p. de 250 pg/kg de dietilestilbestrol (DES) 18 y 24 h antes del experimento. El día del experimento se anestesiaron con uretano (1.05 g/kg, i.p.) y se pusieron en una mesa de operación homeotérmica. Después, la tráquea se aisló y se canalizó con tubería adecuada de polietileno (PE). Se hizo una incisión de línea media a nivel del hipogastrio, se expuso un cuerno uterino y su extremo tubal se cerró (cerca del ovario) con una ligadura de seda quirúrgica. Aproximadamente 3 cm después del primer nudo, la pared del cuerno uterino se cortó (cerca del cuerpo del útero), y se insertó en el lumen un tubo PE240 y se aseguró con seda quirúrgica. Después de llenar la cavidad interna con 0.2 mL de solución salina fisiológica estéril, el catéter se conectó a un sistema de amplificación/registro (MacLab, AD Instruments Pty Ltd, Castle Hill, Australia) por medio de un transductor de presión P23ID Gould Statham. Después, una vena yugular se aisló y se canalizó con un catéter PE60 conectado a una aguja de mariposa para la administración intravenosa de prostaglandina F2a (Sigma Chem. Co., St. Louis Missouri, E.U.A.) y (±)-fluprostenol (Cayman Chemicals, Ann Arbor, Michigan, E.U.A.) o compuestos de prueba. Para administración oral, el esófago se canalizó con un catéter PE90. Para obtener información respecto a la concentración en plasma del compuesto de prueba, 2, 30, 90 y 210 min después de la administración intravenosa, o 30, 60, 120 y 210 min después de la administración oral, se tomaron muestras de 0.5 mL de sangre de la arteria carótida previamente canalizada con catéter PE60. Después se obtuvo el plasma por medio del procedimiento normal de laboratorio y las muestras resultantes se guardaron a -20 °C para determinaciones sucesivas. Después de un período de estabilización adecuado, se realizaron administraciones repetidas de prostaglandina F2a (por medio de una infusión intravenosa de 10 min) o fluprostenol (por bolo intravenoso) cada 35 min, por 9 veces en total. La respuesta contráctil obtenida de la tercera inyección de prostaglandina F2a o fluprostenol se estableció como 100%. Cinco minutos antes de la cuarta inyección de prostaglandina F2a y (±)-fluprostenol, el compuesto de fórmula (II) de prueba (es decir, un antagonista de FP), se inyectó intravenosamente como una infusión de 5 min. (ii) Resultados y discusión: Como cada administración de prostaglandina F2a o fluprostenol indujo una serie de contracciones uterinas, la respuesta contráctil resultante se cuantificó midiendo el área bajo la curva (ABC) de los cambios de presión uterina intraluminal (por Chart V4.04 para software Windows, PowerLab AD Instruments, Castle Hill, Australia) durante los primeros 15 minutos del período posterior a la inyección de 35 min (contracciones uterinas inducidas por prostaglandina F2a), o todos los 35 min (para fluprostenol). Los porcentajes de variación de las ABCs determinadas después de cada inyección de prostaglandina F20 o fluprostenol se calcularon comparando con la ABC obtenida de la tercera inyección (establecida como 100%) de prostaglandina F2a o fluprostenol. El efecto del compuesto de prueba se expresó en cada punto de tiempo como el porcentaje de inhibición de los valores de variación de arriba después de la administración de cada dosis de compuesto de prueba, en . comparación con el obtenido en el punto de tiempo correspondiente en el grupo que recibió solo vehículo. De los valores de inhibición obtenidos para cada grupo de dosis en el efecto pico, se construyó una curva de dosis-respuesta y, cuando fue posible, se calculó un valor relativo de DE5o (por medio de software estadístico S-Plus 2000 v. 4.6, Mathsoft, Inc. Seattle, Washington, E.U.A.). El compuesto (2S)-3-[1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-A/-[(1S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, por ejemplo, 40 minutos después de administrase por vía i.v., ocasionó una inhibición de las contracciones uterinas de 26%, a una dosis acumulativa de 30 mg/kg. (b) Contracciones uterinas espontáneas en ratas de preñez avanzada. (i) Preparación del experimento: Ratas hembras Sprague Dawley de preñez avanzada (19-21 días de gestación) (Charles River, Calco, Italia), con pesos de 350-400 g, se anestesiaron con uretano (1.05 g/kg, i.p.) y se pusieron en una mesa de operación homeotérmica. Después, la tráquea se aisló y se canalizó con tubería adecuada de polietileno (PE). Se hizo una incisión de línea media a nivel del hipogastrio, se expuso un cuerno uterino preñado y su extremo tubal se cerró (cerca del ovario) con una ligadura de seda quirúrgica. En la correspondencia del último feto cerca del ovario arriba mencionado, la pared del cuerno uterino se cortó teniendo cuidado de no dañar la placenta adyacente, y se insertó en el lumen un tubo PE240 con un balón de látex en la parte superior (9 mm de longitud cuando está vacío, capacidad 0.1 ml_; Radnoti, Monrovia, California, E.U.A.), y se aseguró con seda quirúrgica. Después de llenar la cavidad interna del balón de látex con 0.1 ml_ de solución salina fisiológica estéril, el catéter se conectó a un sistema de amplificación/registro (MacLab, AD Instruments Pty Ltd, Castle Hill, Australia) por medio de un transductor de presión P23ID Gould Statham. Después, una vena yugular se aisló y se canalizó con un catéter PE60 conectado a una aguja de mariposa para la administración intravenosa de vehículo o compuesto de prueba. Después de un periodo de estabilización adecuado, se administraron vehículo o dosis crecientes del compuesto de prueba por medio de una infusión intravenosa de 10 min. Cada administración de una dosis fue seguida por un período de recuperación de 30 min. (¡i) Resultados y discusión: La respuesta contráctil espontánea del útero se cuantificó evaluando el área bajo la curva (ABC) de los cambios de presión uterina intraluminal con el tiempo (por Chart V4.04 para software Windows, PowerLab AD Instruments, Castle Hill, Australia). El efecto del compuesto de prueba sobre la contracción uterina espontánea se evaluó como el porcentaje de variación del ABC calculada en un intervalo de 10 min después de la administración de cada dosis de compuesto de prueba, en comparación con el ABC en un intervalo de 10 min antes de la administración de la primera dosis de compuesto de prueba (valor basal). Cuando fue posible se construyó una curva de dosis-respuesta (de efecto pico) y se calculó el valor relativo de DE50 (por medio de software estadístico S-Plus 2000 v. 4.6, Mathsoft, Inc. Seattie, Washington, E.U.A.). El compuesto (2S)-3-[1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(1 S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida, por ejemplo, después de administrarse por vía i.v. (infusión durante 10 min), ocasionó una inhibición de las contracciones uterinas de >50%, a una dosis acumulativa de 30 mg/kg -con un valor de DE50 calculado de 28 mg/kg o 2.8 mg/kg/min en el experimento arriba indicado.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula II: y también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasterómeros y sus formas de racemato, asi como también sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables, en donde G se selecciona del grupo que consiste de alquil(Ci-C6)-arilo, alqui^C Ce)-heteroarilo, alquil(CrC6)-cicloalquilo, alquil(CrC6)-heteroarilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8l dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo, pueden estar fusionados con un grupo cicloalquilo o arilo o heteroarilo; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8, o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, dichos grupos (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo, pueden estar fusionados con un grupo (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, carboxi, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil(d-C5)-carbox¡, alqu¡l(CrC5)-acilo, alquil(Ci-Cs)- alcoxicarbonilo, alquil(CrC5)-aminocarbonilo, alqui^CrCs^aciloxi, alquil(d-C5)-acilamino, alquil(CrC5)-ureido, alquil(CrC5)-amino, alquil(CrC5)-alcoxi, alquil(C C5)-sulfanilo, alquil(CrC5)-sulfinilo, alquil(C C5)-sulfonilo, alquil(C C5)-sulfonilamino, alquil(C C5)-sulfoniloxi, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8! heterocicloalquilo de 3-8 miembros, alquil(Ci-C6)-anlo, alquil(C2-C6)-heteroarilo, alquil(CrC6)-cicloalquilo, alquil(CrC6)-heterocicloalquilo, alquenil(C2-C6)-arilo, alquenil(C2-C6)-heteroarilo, alquinil(C2-C6)-arilo o alquinil(C2-C6)-heteroarilo; o R2 y G pueden formar un anillo cicloalquilo de C3-Cs; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; n es un entero de 0 a 2; para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, nacimiento prematuro, y para detener el parto antes de una operación cesárea.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde G es un grupo arilo.
3. - El uso de los compuestos como se reclama en las reivindicaciones 1 o 2, para la inhibición de un receptor de prostaglandina.
4. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho receptor de prostaglandina es el receptor de prostaglandina F2a.
5. - Derivados de tiazolidincarboxamida de acuerdo con la fórmula (I), y también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasteromeros y sus formas de racemato, así como también sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables, en donde G' se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo, pueden estar fusionados con grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo; R1, R2, R4 y n son como se define en la reivindicación 1.
6.- Los derivados de tiazolidincarboxamida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados además porque tienen la fórmula (la): y también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasteromeros y sus formas de racemato, así como también sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R4 y n son como se define en la reivindicación 1 ; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8, alquil(CrC6)-arilo, alquil(Ci-C6)-heteroarilo, alquil(CrC3)-cicloalquilo, alquil(C C3)-heterocicloalquilo, alquenil(CrC3)-arilo o -heteroarilo, alquinil(C2-C6)-arilo o -heteroarilo, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanilo o sulfonilo; m es un entero de 0 a 3.
7. - El derivado de tiazolidincarboxamida de conformidad con la reivindicación 5 o 6, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con al menos una porción seleccionada del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxi, sulfanilo, alquilo de CrC6 recto o ramificado.
8. - El derivado de tiazolidincarboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado además porque R2 es un grupo alquil(d-C3)-A-R5; en donde A es O o una porción de fórmula N-B-R6 en donde B se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un residuo de aminoácido, (C=0), (C=0)-0, (C=0)-NR7 o S02; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8, alquil(CrC6)-arilo, alquil(CrC6)-heteroarilo, alqui CrCeJ-cicloalquilo, alquil(Ci-C3)-heterocicloalquilo, alquenil(C2-C6)-arilo o -heteroarilo, alquinil(C2-C6)-arilo o -heteroarilo; o R6 y R7, o R5 y B-R6, junto con los átomos de nitrógeno respectivos a los que están unidos, opcionalmente pueden formar un anillo de heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
9. - El derivado de tiazolidincarboxamida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 es alquil(d-C3)-A-R5, en donde A es O y R5 es H, o A es N-B-R6 siendo B un enlace, y R5 y R6 siendo seleccionados cada uno, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de Ci-C3) incluyendo alquil(CrC3)-hidroxi, alquil(Ci-C3)-carboxi, alquil(Ci-C3)-aminocarbonilo, alquil(CrC3)alcoxicarbonilo, alquil(CrC3)-arilo, alqu¡l(CrC3)-heteroarilo, alquil(CrC3)cicloalquilo, alquil(C C3)heterocicloalquilo.
10. - El derivado de tiazolidincarboxamida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo. 1 1 . - El derivado de tiazolidincarboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque R1 es un fenilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-i-C5 recto o ramificado o arilo, R2 se selecciona del grupo que consiste de alqui^CrC^-A-R5 en donde A es O y R5 es H, o A es N-B-R6, siendo B un enlace y R5 y R6 siendo seleccionados cada uno, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C1-C3, alquil(CrC3)-arilo, alquil(CrC3)-heteroarilo, alquil(CrC3)-hidrox¡. 12. - El derivado de tiazolidincarboxamida de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R es un grupo bifenilo o ter- butilo, R2 es alqui d-Cs^A-R5, en donde A es O y R5 es H, o A es N-B-R6, R5 y R6 son cada uno, independientemente, alquilo de CrC3, alquil(CrC3)-arilo, alquil(Ci -C3)-heteroarilo o alquil(Ci-C3)-hidroxi, B es un enlace, R3 es flúor, m es 0, 1 o 2, y n es 0. 13.- El derivado de tiazolidincarboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: (2f?)-3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[( S)-3-hidrox¡-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2R)-3-([1 ,1 -bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(R)-fenil(2-piridinil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; {2R)-3-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-A/-[( 7S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2R)-N-[(1 S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-3-[(4-ter-pentilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; ácido (2S)-2-({[3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico; ácido (2S)-2-[({3-[(5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)amino]-3-fenil-propanoico; (2S)-3-[(1 ,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-((7S)-3-{metil[2-(2-piridinil)etil]-amino}-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-[(1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[( S)-1-fenil-2-propenil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-[(1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-|;(íS)-3-(dietilamino)-1-fen¡lprop¡l]-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[(1 S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]- ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(R)-fenil(2-piridinil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{(1 S)-3-[(2-furilmetil)(metil)amino]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(1 S)-3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-1 - fenilpropil}-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxam¡da¡ (2S)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-A/-{(1 S)-3-[2-(2-hidroxietil)-1 -piperidinil]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{(1 S)-3-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-[(4-ter-but¡lfen¡l)sulfonil]-/V-[(1 S)-3-h¡drox¡-1 -fen¡lpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; ácido (2S)-3-fenil-2-{[(3-{[5-(2-p¡ridinil)-2-t¡enil]sulfon¡l}-1 ,3-tiazolidin-2-il)-carbonil]amino}propanoico; (2S)-A/-[(1 S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-3-[(4-fe/--pentilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-A/-{(1 S)-3-[bencil(metil)-amino]-1-fenilpropil}-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 '-bifenilH-ilsulfonil)-/V-(1-fenil-3-{[(2S)-tetrahidro-2-furanilmetil]amino}-propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(1 -fenil-3-{[2-(1 -piperidinil)etil]amino}propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)- -(1 -fenil-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(1-fenil-3-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(2,3-difluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(2,4-difluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-Nsulfonil)-A/-(2,5-difluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(2,6-difluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; ;3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(2-cloro-4-fluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(2-fluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(2-furilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; ;3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-(2- metoxibencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilsulfon¡l)-/V-(2-met¡lbenc¡l)-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 -bifen¡l]-4-¡lsulfonil)-A-{2-fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfonil)-A/-(2-tienilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1'-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-/S/-(3,4-d¡fluorobenc¡l)-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; 3-([1 '-bifenilH-ilsulfoni -A^S-^R^-hidroxi^-feniletniaminoJ-l-feni^^ ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}-1 -fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,r-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-(3-{[(5-metil-2-fur¡l)-met¡l]am¡no}-1-fenilpropil)-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-/S/-(3-{[2-(1 H-indol-3-¡l)etil]amino}-1-fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 ,-bifen¡t]-4-¡lsulfon¡l)-A -(3-{[2-(1-met¡l-2-pirrolidinil)etil]-amino}-1-fenilpropil)-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfon¡l)- V-(3-{[2-(4-morfol¡n¡l)et¡l]amino}-1-fenilpropil)-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,r-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-/V-(3-{[2-(dimetilam¡no)et¡l]am¡no}-1-fenilprop¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)- V-(3-{[3-(2-oxo-1 -pirrol¡d¡n¡l)prop¡l]amino}-1-fen¡l-propil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxarri¡da; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfon¡l)-A/-(3-{[3-(4-morfolinil)prop¡l]amino}-1-fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamída; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-¡lsulfonil)-A/-(3-{metil[(1 ft)-1 -fen¡let¡l]amino}-1-fenil-propil)-1 ,3-tiazolidin-2 -carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/ -(3-{metil[(íS)-1-fen¡let¡l]amino}-1-fen¡lprop¡l)-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxamida; 3-([ ,1 '-b¡fenil]-4-¡lsulfon¡l)-/V-(3-{metil[2-(2-piridin¡l)etil]amino}-1 -fenil-propil)-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1'-b¡fenil]-4-¡lsulfonil)-/V-(3-cloro-4-fluorobencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3- fluorobencil)-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-b¡fenil]-4-ilsulfonil)-A/-(3-hidroxi-1-fenilpropil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-A/-(3-metilbencil)-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxam¡da¡ 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-A/-(3-fenoxi-1 -fenilpropil)-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(3-p¡r¡dinilmetil)-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfonil)-/V-(4-fluorobenc¡l)-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-([1 , -bifenil]-4-¡lsulfon¡l)-A/-(4-fenoxibencil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-/V-{(1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)metil]-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxam¡da¡ 3-([1 ,1'-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-A/-[(1-óxido-2-p¡r¡d¡nil)met¡l]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxanriida; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-¡lsulfonil)-A/-[(1 R)-2-h¡drox¡-1 -fen¡letil]-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)- V-[(1 )-3-hidroxi-1 -fen¡lpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfon¡l)-/V-[(1 S)-1-feniletil]-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-A/-[(1 S)-3-h¡droxi-1-fenilprop¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfon¡l)-/V-[(R)-{6-[2-(dimet¡lamino)etoxi]-2-pind¡nil}-(fenil)met¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 ,-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(R)-fen¡l(2-piridinil)met¡l]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fen¡l]-4-¡lsulfonil)-A/-[(S)-fen¡l(2-pir¡d¡n¡l)metil]- ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fen¡l]-4-ilsulfon¡l)-/\/-[1-(2,6-difluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 -b¡fenil]-4-¡lsulfonil)-/V-[1 -(2-clorofenil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilsulfon¡l)-A -[1-(2-fur¡l)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 , -bifen¡l]-4-ilsulfon¡l)- /-[1-(3,4-d¡clorofen¡l)-3-hidrox¡prop¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-b¡fenil]-4-ilsulfonil)- \/-[1-(3-clorofenil)-3-hidroxiprop¡l]-1 ,3- íiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1-(3-furil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1 -(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1-(4-clorofenil)etil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1 -(4-fluorofenil)etil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenN]-4-ilsulfonil)-/V-^^ carboxamida; 3-([1 ,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[1 -fenil-3-({[(7S,2 3 ,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo-[3.1 .1]hept-3-il]metil}amino)propil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)- -[1 -fenil-3-(1-piperazinil)propil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1-fenil-3-(1-piperidinil)propil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[1-fenil-3-(1 -pirrolidinil)-propil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-? -[2-(4-morfolin¡l)-1-fen¡let¡l]-1 ,3-t¡azolidin-2-catá^ 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A -[2-(dimetilamino)-1 -feniletil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenM]-4-ilsulfonil)-/V-[3-((3f?)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)-1^ fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A -[3-((3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-/V-[3-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-(3,5-dimetil-1-pipendinil)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-(3,6- dihidro-1 (2H)-piridinil)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifen¡l]-4-¡lsulfon¡l)-/V-[3-(3-h¡droxi-1-piper¡dinil)-1-fen¡lprop¡l]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 J '-b¡fen¡l]-4-¡lsulfonil)-A/-[3-(3-h¡droxi-1-pirrolidinil)-1-fenilpropil]-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-(3-metil-1 -p¡peridin¡l)-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-(4-hidroxi-1-piperidinil)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-/V-[3-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piper¡dinil)-1 -fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-¡(sulfonil)-/N -[3-(4-metil-1 -piperaz¡nil)-1-fenilprop¡l]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-¡lsulfonil)-/V-[3-(4-morfolin¡l)-1-fen¡lprop¡l]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[3-(dietilamino)-1-fenilpropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)- V-[3-(d¡met¡lamino)-1-fenilprop¡l]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfon¡l)- V-[3-h¡drox¡-1 -(2-metoxifenil)prop¡l]-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxamida¡ 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-hidroxi-1-(2-metilfenil)prop¡l]- ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifen¡l]-4-¡lsulfonil)-A -[3-hidroxi-1-(3-metoxifenil)prop¡l]-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-A/-[3-h¡droxi-1-(3-p¡rid¡n¡l)prop¡l]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fen¡l]-4-ilsulfonil)-A/-[3-hidroxi-1 -(4-metoxífenil)propil]-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[(3-hidroxi-1-(4-metoxifen¡l)prop¡l]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A -[fenil(2-piridinil)metil]-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{1-fen¡l-3-[(2-fen¡letil)am¡no]propil}-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-b¡fenil]-4-ilsulfonil)-A/-{1-fenil-3-[(2-fen¡lpropil)am¡no]prop¡l}-1 ,3-t¡azol¡din-2- carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-A -{1-fenil-3-[(2-p¡r¡din¡lmetil)-am¡no]prop¡l}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxam¡da; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-W-{1 -fenil-3-[(3-pir¡d¡n¡lmetil)amino]propil}-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bífen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-{1-fenil-3-[(tetrahidro-2-furan¡lmet¡l)am¡no]-prop¡l}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-¡lsulfon¡l)-/V-{1-fen¡l-3-[4-(1-pirrol¡dinil)-1-piperidin¡l]prop¡l}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsu Ifon il )-N-{3-[(2 u ril metil)(m carboxamida; 3-([1 ,1'-bifen¡l]-4-¡lsulfonil)-A/-{3-[(2-fur¡lmetil)amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-/V-{3-[(2-hidroxi-2-fenilet¡l)(metil)am¡no]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxam¡da; 3-([1 '-bifenil]-4-ilsulfon¡l)-A/-{3-[(2-h^ tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[(2-h¡droxiciclohex¡l)-am¡no]-1-fenilprop¡l}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifen¡l]-4-ilsulfonil)-A -{3-[(2-h¡droxiet¡l)(met¡l)amino]-1 -fenilprop¡l}-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida; 3-([1 '-bifenil]-4-¡lsulfonil)-/^ 2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[(2-hidroxiprop¡l)am¡no]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifeni ^-ilsulfonilJ-AZ-ÍS- / -2-(hidrox¡metil)pirrolid¡nil]-1-fen¡l-prop¡l}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenilH-ilsulfoni -N-^-^RJ^-í^^ tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-b¡fenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[(2S)-2-(metoximet¡l)-pirrol¡din¡l]-1 -fen¡l-propil}-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-i!sulfonil)-/V-{3-[(3,5-difluorobencil)am¡no]-1-fenilprop¡l}-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifeniI]-4-¡lsulfonil)-A/- 3-[(3-hidroxi-3-fenilpropil)(metil)- amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[(3-hidroxipropil)amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)- 3-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[(4-fluorobencil)-amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[2-(hidroximetil)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[3-(hidroximetil)-1 -piperidinil]-1-fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-{3-[4-(2^^ tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[metil(2-feniletil)amino]-1 -fenilpropil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(3',4'-dicloro[1 )1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]-A/-[1-(2-furil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4'-cloro[1 ,1'-bifenil]-4-il)sulfonil)- V-[(1-(2-furil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-clorofenil)-sulfonil]-A/-(2-pindinilmetil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-clorofenil)-sulfonil]- ^4-[({[(2-etilhexil)amino]carbonil}amino)metil]bencil}-1 ,3-tiazolidin carboxamida; 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-/V-{4-[({[(2-feniletil)amino]carbonil}-amino)metil]bencil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-A/-{4-[({[(4-metilbencil)amino]carbonil}amino)metil]bencil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4'-fluoro[ ,1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]-A/-[1-(2-furil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-yodofenil)sulfonil]-/V-{4-[({[(4-metilbencil)- amino]carbonil}amino)met¡l]-benc¡l}-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-[(4-ter-but¡lfenil)sulfon¡l]-/\/-(1 ,2-difeniletil)-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxam¡da; 3-[(4-ter-butilfenil)sulfon¡l]-A/-(1-fenilet¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; 3-[(4-íer-but¡lfenil)sulfon¡l]-A/-(2-furilmetil)-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxam¡da; 3-[(4-ter-butilfen¡l)sulfonil]-A/-(2-fenilpropil)-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; 3-[(4-íer-but¡lfen¡l)sulfonil]-N-(3-hidroxi-1-fen¡lpropil)-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxam¡da; 3-[(4-íer-but¡lfen¡l)sulfon¡l]-/V-(3-pir¡din¡lmet¡l)-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 3-[(4-íer-butilfenil)sulfon¡l]-A/-[2-(1 H-indol-3-¡l)-1 -metiletil]-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida¡ 3-[(4-íer-butilfen¡l)sulfon¡l]-A/-{[1 -(4-clorofenil)ciclopropil]metil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[(4-fer-butilfenil)sulfon¡l]-A/-{4-[3-(d¡metilamino)propoxi]bencil}-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; 3-{[5-(3-¡soxazol¡l)-2-tienil]sulfon¡l}-A/- 4-[({[(2-feniletil)am¡no]carbonil}-am¡no)met¡l]benc¡l}-1 ,3-t¡azolid¡n-2-carboxamida; {4-[(3S)-3-({[(2S)-3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-¡l]carbon¡l}-amino)-3-fen¡lprop¡l]-1-p¡perazinil}acetato de etilo; [[(3S)-3-({[(2Sj-3-([1,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]carbonil}-amino)-3-fenilpropil](metil)amino]ac de metilo; A/-(2,2-difeniletil)-3-(8-quinolinilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxarnida; /V-(2-aminobencil)-3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; N-(3-{[2-(acetilamino)etil]amino}-1 -fenilpropil)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-(3-amino-1-fenilpropil)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; A/-(3-aminobencil)-3-[(4-íer-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-(3-hidroxi-1 -fenilpropil)-3-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; /V-(4-aminobencil)-3-[(4-íer-butilfen¡l)sulfonil]-1 ,3- tiazolidin-2-carboxamida; ?/-[(1 R)-1 -bencil-2-hidroxietil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; /\/-[(6-amino-3-piridinil)metil]-3-[(4-ier-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[1-(1-benzofuran-2-il)-3-hidroxipropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[1-(2-furil)-3-hidroxipropil]-3-[(2'-metil[1 ,1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[1-(2-furil)-3-hidroxipropil]-3-[(4'-metoxi[1 ,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; /V-[1 -(2-furil)-3-hidroxipropil]-3-[(4'-metil[1 ,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A -[3-(1 -azepanil)-1 -fenilpropil]-3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[3-(4-acetil-1-piperazinil)-1-fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; N-[3-(4-bencil-4-hidroxi-1-pipendinil)-1-fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenN]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[3-(acetilamino)-1 -fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; V-[3-(bencilamino)-1-fenilpropil]-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-t¡azol¡din-2-carboxamida; A -[4-({[(hexilamino)carbonil]amino}metil)bencil]-3-(fenilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-[4-({[(hexilamino)carbonil]amino}metil)bencil]-3-{[5-(3-isoxazolil)-2-tienil]sulfonil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; ?/-{3-[(1-adamantilmetil)amino]-1-fenilprop^ carboxamida; A/-{3-[(2R)-2-(anih'nometil)pirrolidinil]-1 -fenilpropil}-3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidín-2-carboxamida; AZ-ÍS-f^S ^-íanilinometil)-pirrolidinil]-1-fenilpropil}-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-i!sulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-{3-[bencil(2-hidroxietil)amino]-1-fenilpropil}-3-([1 ,1 '-bifenil]-4- ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-{3-[bencil(metil)amino]-1 -fenilpropil}-3-([1 ,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; /V-{4-[({[(2-etilhexil)-amino]carbonil}amino)metil]bencil}-3-[(4-yodofenil)-sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-benzhidril-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A/-benzhidrN-3-(8-quinolinilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; /V-bencil{3-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}-metanamina; A/-bencil-3-([1 , 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; A -bencil-3-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxarriida; 3-{[({3-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)amino]-metil}-fenilcarbamato de ter-butilo; 5-{2-[({3-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)amino]-etil}-2-piridinilcarbamato de fer-butilo; L-valinato de (3S)-3-({[(2SJ-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazolidin-2-il]-carbonil}amino)-3-(2,6-difluorofenil)propilo; L-valinato de (3S)-3-(2,6-difluorofenil)-3-[({('2SJ-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-il}carbonil)am¡no]propilo; L-valinato de (3S)-3-({[(2SJ-3-(bifenil-4-ilsulfon¡l)-1 ,3-tiazolidin-2-¡l]carbonil}am¡no)-3-fenilpropilo; L-valinato de (3S)-S-fíí^SJ-S-^'-fluorobifenil^-i sulfoni -I .S-tiazolidin^-ilJcarboni aminol-S-fenilpropilo; (2Sj-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(1 S)-1 -(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; ácido 3-({[(3S)-3-({[3-(bifenil-4-ilsulfonil)-1 ,3-tiazoIidin-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil]amino}sulfonil)benzoico; (2S)-N-[(1 S)-1-(2,6-difluorofenil)-3-hidroxipropil]-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-A/-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; ( S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-/V-[(S)-(1-metilpiperidin-4-i^ 3-(bifen¡l-4-¡lsulfon¡l)-A/-[(2-clorop¡rid¡n-4-il)(fenil)metil]-1 )3-tiazol¡d¡n-2-carboxamida; 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A -[(6-hidroxipiridin-3-il)(fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; C2S -3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-A/-[( )-fenil-(pir¡d¡n-4-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; (2S)-3-[(4-yodofen¡l)sulfonil]-/V-[(R)-fenil(pir¡din-2-¡l)metil]-1 ,3-t¡azol¡d¡n-2-carboxam¡da; 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A -[[5-(2-hidroxiet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l](fenil)met¡l]-1 ,3-tiazol¡din-2-carboxamida; 2-metil-2-(4-{[2-({[(f?)-fen¡l(p¡ridin-2-¡l)metil]amino}carbonil)-1 ,3-tiazolidin-3-il]sulfonil}fenil)propanoato de metilo; 3-(bifen¡l-4-ilsulfonil)-/V-[(6-cloropiridin-3-il)(fenil)metil]-1 ,3-t¡azolidin-2-carboxamida; (2SJ-3-(bifenil-4-i!sulfonil)-A -{(1 S)-3-[metil(metilsulfonil)amino]-1 -fenil-propil}-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-[4-(2-fluoro-1 ,1 -d¡met¡letil)fenil]sulfonil}-Ay-[(f?)-fenil(pir¡d¡n-2-il)metil]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; ('2SJ-3-[(4-bromofen¡l)sulfonil]-/V-[(ft)-fenil(p¡ridin-2-il)metil]-1 ,3-tiazolid¡n-2-carboxamida; L-valinato de (3S)-3-fenil-3-[({^S -S-^-vinilfeni sulfonilJ-I .S-tiazolidin^-ilJcarboni aminoJ-propilo; 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A7-[{5-[2-(dimetilamino)etoxi]pindin-2-il}(fenil)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida; 3-(bifenil-4-¡lsulfonil)-N-[[6-(dimetilamino)piridin-3-i^fenilJmetilJ-I .S-tiazolidin^-carboxamida; 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A/-[fenil(1-L-valilpiperidin-4-il)metil]-1 ,3-tiazolidin-2-carboxamida. 14. - El derivado de tiazolidincarboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, caracterizado además porque se usa como un medicamento. 15. - Una composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de tiazolidincarboxamida como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 16. - Un método para preparar un derivado de tiazolidincarboxamida de fórmula (la) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, que comprende el siguiente paso: VI v i en donde PG, G', R1, R2, R4, m y n son como se define arriba. 17. - Un método para preparar un derivado de tiazolidincarboxamida de fórmula (la) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, que comprende el siguiente paso: VIII IV I donde G', R1, R2, R4, m y n son como se define arriba. 18.- Un compuesto intermediario de fórmula Va, en donde PG es H, R2, R4, n y m son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, con la condición de que R2 no puede ser hidrógeno. 19.- Un compuesto intermediario de fórmula VIII, en donde R1 es una porción 1 ,1 '-bifenilo o íer-butil-fenilo, y R4 y n son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de tiazolidincarboxamida de fórmula (II) para el tratamiento o profilaxis de parto prematuro, nacimiento prematuro y dismenorrea, y para detener el parto antes de la operación cesárea; G se selecciona del grupo que consiste de alquil(Ci-C6)-arilo, alquil(Ci-C6)-heteroarilo, alquil(Ci-C6)-cicloalquilo, alquil(Ci-C6)-heteroarilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8, dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo, pueden estar fusionados con grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de C3-C8, dichos grupos (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo, pueden estar fusionados con grupos (hetero)cicloalquilo o arilo o heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H , carboxi, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil(Ci-C5)-carboxi, alqui CrCsJ-acilo, alquilíd-CsJ-alcoxicarbonilo, alquil(Ci -Cs)-aminocarbonilo, alquil(Ci-C5)-aciloxi, alquil(CrC5)-acilamino, alquil(CrC5)-ureido, alquil(Ci-C5)-amino, alquil(Ci-C5)-alcoxi, alquil(Ci-C5)-sulfanilo, alquil(C-i-C5)-sulfinilo, alquil(CrC5)-sulfonilo, alquil(C C5)-sulfonilamino, alquil(Ci-C5)-sulfoniloxi, alquilo de CrC6l alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo, alquil(CrC6)-arilo, alquil(C2-C6)-heteroarilo, alquil(Ci-C6)-cicloalquilo, alquil(Ci-C6)-heterocicloalquilo, alquenil(C2-C6)-arilo, alquenil(C2-C6)-heteroarilo, alquinil(C2-Ce)-arilo o alquinil(C2-C6)-heteroarilo. 5B P04/1245F
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