MXPA04008720A

MXPA04008720A - Suspension oral de sabor agradable y metodo.

Info

Publication number: MXPA04008720A
Application number: MXPA04008720A
Authority: MX
Inventors: J Wyley Gary
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2004-12-06
Also published as: CA2478411C; ZA200406585B; TW200304832A; US7175856B2; NO20043986L; CN1642415A; EP1482789A2; NZ534746A; JP4619658B2; PE20030885A1; AR038947A1; WO2003077842A3; EP1482789A4; CN100337630C; AU2003220058A1; CA2478411A1; PL373570A1; PL212421B1; BR0308343A; JP2006504620A

Abstract

Se proporciona una formulacion de farmaco en forma de un polvo seco el cual cuando se mezcla con agua, forma una suspension oral con sabor agradable, sustancialmente libre de un sabor amargo, el polvo seco se forma de un farmaco preferiblemente des-quinolona que en solucion tiene un sabor amargo, y un agente modificador del pH que es preferiblemente un material alcalino tal como L-arginina, en donde al mezclar el polvo seco en agua se provoca que el farmaco tenga una solubilidad reducida o se precipite in-situ para formar una suspension oral de sabor agradable esencialmente libre de sabor amargo. Tambien se proporciona una suspension oral, metodos para la elaboracion de la misma y un metodo para ocultar el sabor amargo de los farmacos que usan uno o mas agentes modificadores del pH.

Description

SUSPENSION ORAL DE SABOR AGRADABLE Y METODO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica en forma de una suspensión oral de sabor agradable, que incluye partículas suspendidas de un fármaco fácilmente soluble en agua tal como un agente antibacteriano de des-quinolona, cuyo sabor normalmente amargo se oculta, a un polvo seco formado del fármaco anterior y a un agente modificador del pH el cual cuando se mezcla con agua se somete a una reducción in-situ en solubilidad o precipitación para formar una suspensión de tal polvo que está sustancialmente libre del sabor amargo, a un método para la preparación de tales suspensiones orales, y a un método para ocultar el sabor de fármacos de sabor amargo fácilmente solubles, administrados oralmente sin necesidad de un polímero insoluble o revestimientos de cera o técnicas de microencapsulación. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cumplimiento del paciente es una consideración principal cuando se van a usar formulaciones farmacéuticas en forma de soluciones orales. Generalmente, las soluciones orales de fármacos tendrán un sabor amargo o de otra manera un sabor que no es agradable. Con objeto de hacer formulaciones líquidas orales de sabor más agradable, se ha Ref.: 158051 sugerido mezclar el fármaco en forma de polvo con diversos agentes de revestimiento polimérico o de cera, o microencapsular las partículas de fármaco de manera que se pueda suspender y evitar que se solubilicen en líquidos para la administración oral. Como se observará de aquí en adelante, estas técnicas son complejas, costosas y cargadas con diversos problemas de suministro de fármacos y de procesamiento. La Patente Norteamericana No. 4,656,027 para Sjoovist y colaboradores (Astra Lakemedel) describe una preparación farmacéutica oral que se forma al encapsular una mezcla de fármaco (que no es normalmente de sabor agradable) y una sustancia básica, en un polímero insoluble en agua, las microcápsulas resultantes de la cual son insolubles a un pH alto, y se agrega agua al mismo para formar la preparación oral. En una modalidad alternativa, la sustancia básica se mezcla con el fármaco ya encapsulado. Sjoovist y colaboradores, indican que la combinación del uso del fármaco encapsulado y la sustancia básica, oculta de manera eficaz el sabor del fármaco. Los ejemplos de sustancias básicas usadas incluyen diversos fosfatos ácidos, citrato de trisodio, hidróxido de magnesio. La Solicitud de Patente Europea 0069097 (Astra Lakemedel) describe una suspensión oral formada de clorhidrato de bacampicilina microencapsulada y una sustancia básica tal como un carbonato, por ejemplo, bicarbonato de sodio, un fosfato o un citrato, por lo cual el sabor de otra manera amargo del clorhidrato de bacampicilina , se oculta por el polímero encapsulante y la sustancia básica. La Patente Norteamericana No. 4,865,851 para James y colaboradores, describe el revestimiento de partículas de axetil cefuroxima revestidas con un lípido para ocultar el sabor amargo, las partículas se pueden mezclar con agua para formar una suspensión acuosa. La Patente Norteamericana No. 5,498,447, para Nishii y colaboradores, describe el revestimiento de una cera en partículas de fármaco para ocultar sabores amargos y desagradables . La Patente Norteamericana No. 5,409,711 para Mapelli y colaboradores (Eurand International) describe una formulación farmacéutica para administración oral que incluye un núcleo que contiene un fármaco que se reviste con una membrana polimérica que es soluble solamente a un pH de 5 o superior. Un compuesto ácido se mezcla con el núcleo revestido para reducir, la disolución de la membrana en la cavidad oral. El fármaco se liberará solamente cuando los núcleos revestidos han pasado a través del estómago y alcanzan el intestino, en donde hay un pH igual a o superior a 5. La adición del agente del compuesto ácido se usa para reducir la solubilidad de la membrana polimérica. La membrana de polímero a su vez, proporciona cualidades que ocultan el sabor.

La Patente Norteamericana No. 5,653,993 para Ghanta y colaboradores (Eurand America) , enseña un procedimiento para la microencapsulación de un fármaco NSAID con ftalato de acetato de celulosa y gelatina para ocultar el sabor del fármaco. En cada una de las patentes y solicitudes anteriores, las formulaciones preparadas requieren un procesamiento adicional y una membrana o barrera física polimérica en forma de una película o encapsulación, que proporciona la insolubilidad y componentes para ocultar el sabor. El mayor inconveniente de usar una membrana polimérica es que el proceso involucrado es complicado y costoso, y la disolución del fármaco puede ser incompleta de manera que se puede inhibir la liberación del principio activo del fármaco, resultando en una biodisponibilidad inferior.- A menudo se usan técnicas convencionales para ocultar el sabor tales como agentes edulcorantes y saborizantes , además de la encapsulación. Sin embargo, muchos edulcorantes tradicionales no son efectivos para ocultar particularmente los fármacos con sabores desagradables, sin la adición de otro mecanismo para ocultar el sabor. Método menos complejo para ocultar el sabor de los principios activos fácilmente solubles, sería entonces una contribución útil a la técnica. La Patente Norteamericana No. 6,025,370 para Todo y colaboradores, (Toyama Chemical Co.) describe diversos derivados del ácido quinoloncarboxílico que cubre el monohidrato de metansulfonato del ácido des-quinolona (1-ciclopropil-8- (difluorometoxi ) -7- [ (1R) -l-metil-2 , 3-dihidro-1H- 5-isoindolil] -4-oxo-l, 4-dihidro-3-quinoloncarboxilico) . Este es un compuesto fácilmente soluble en agua con sabor amargo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona una suspensión oral novedosa de un fármaco normalmente de sabor que no es agradable, cuya suspensión está sustancialmente desprovista de un sabor amargo, y se forma de partículas de un fármaco fácilmente soluble que se asocia normalmente con un sabor amargo cuando está en solución, y agua para formar una suspensión oral, las partículas del fármaco se vuelven y mantienen sustancialmente insolubles en la suspensión oral, de manera que el sabor amargo del fármaco se oculta sin e.l uso o necesidad de un revestimiento o microencapsulación de polímero o cera. Las partículas de fármaco se vuelven y se mantienen en una forma sustancialmente insoluble, preferiblemente a través del uso de uno o más agentes modificadores del pH, que se mezclan con partículas del fármaco. Así, cuando se mezclan el fármaco y el agente modificador del pH con agua para la constitución y suspensión, el agente modificador del pH ajusta el pH de la suspensión para reducir o minimizar la solubilidad del fármaco, y reduce u oculta así el sabor amargo asociado normalmente con él.

En efecto, cuando se mezcla un fármaco y un modificador del pH con agua para formar una suspensión oral, el fármaco se precipita in-situ y permanece sustancialmente insoluble y así está sustancialmente libre de un sabor amargo aún después de que se ingiere la suspensión oral . La suspensión oral de la invención contendrá uno o más agentes modificadores del pH en una cantidad para volver y mantener el fármaco sustancialmente insoluble en agua. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para la preparación de una suspensión oral de un fármaco que está normalmente en solución y se asocia con un sabor amargo, que incluye las etapas de: proporcionar un fármaco que en solución se asocia con un sabor amargo, mezclar el fármaco con uno o más agentes modificadores del pH, capaces de generar un ambiente de pH en agua para efectuar una reducción en la solubilidad o precipitación del fármaco, y mantener el fármaco en una forma sustancialmente insoluble o menos soluble, y mezclar el fármaco y el modificador de pH con agua para formar una suspensión oral del fármaco la cual cuando se ingiere estará libre o esencialmente libre de un sabor amargo. Todavía además de acuerdo con la presente invención, se proporciona una formulación en polvo de un fármaco seco la cual cuando se mezcla con agua formará una suspensión oral sustancialraente libre de un sabor amargo, cuya formulación en polvo de fármaco seco se forma de un fármaco que en forma de solución se asocia con un sabor amargo, y uno o más agentes modificadores del pH para ello, lo cual vuelve y mantiene el fármaco insoluble o esencialmente insoluble en agua, con lo que se oculta de manera eficaz el sabor amargo del fármaco. La formulación en polvo del fármaco seco de la invención contendrá uno o más agentes modificadores del pH, en una cantidad para volver y mantener el fármaco sustancialmente insoluble en agua. Además de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para ocultar el sabor amargo de un fármaco, que en forma soluble se asocia con un sabor amarga, el método incluye la etapa de usar el fármaco en forma de partículas junto con uno o más agentes modificadores del pH de manera que cuando el fármaco y el modificador de pH se mezclan con agua, el modificador de pH proporcionará un entorno de pH que vuelve y mantiene el fármaco sustancialmente insoluble en suspensión, con lo cual el sabor amargo del fármaco se oculta y/o se reduce sustancialmente. En una modalidad preferida de la invención, el fármaco usado en la suspensión oral de la invención en conjunto con el agente modificador del pH, es un agente antibacteriano de des-quinolona .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN. Como se describe anteriormente, la presente invención involucra ocultar el sabor amargo de un fármaco fácilmente soluble en agua a través del uso de uno o más agentes modificadores del pH, en donde con la constitución del fármaco con agua, el agente modificador del pH genera un ambiente de pH para formar una suspensión acuosa de un fármaco precipitado in-situ, o una solubilidad reducida de fármaco que resulta en un ocultamiento sustancial del sabor del fármaco. El fármaco permanece sustancialmente insoluble con la ingestión hasta que alcanza el pH la cual es soluble, tal como un pH ácido en el estómago o un pH alcalino en el intestino delgado como pueda ser el caso. Preferiblemente, el agente modificador del pH es un material alcalino que eleva el pH de la suspensión para un fármaco normalmente soluble en un medio neutral o ácido. Una vez que se ingiere el fármaco, el pH inferior del estómago proporciona las condiciones necesarias para que el fármaco se vuelva a disolver en solución y se absorba por el cuerpo. Esta técnica de ocultamiento del sabor es un avance especialmente útil en la técnica para fármacos que son fácilmente solubles en agua y tienen un sabor amargo. Como se puede apreciar por aquellos expertos en la ' técnica, un fármaco de sabor amargo fácilmente soluble presenta un reto sustancial cuando se intentan desarrollar formulaciones líquidas de sabor agradable administradas oralmente. Se debe además apreciar que la formulación en polvo de la presente invención, comprende una mezcla del fármaco fácilmente soluble en forma de partículas y uno o más agentes modificadores del pH. No hay necesidad de microencapsulacion o revestimiento del principio activo del fármaco amargo con diversos polímeros o materiales cerosos, o la utilización de una forma insoluble del fármaco en vista de que el fármaco interactúa con el material modificador del pH para crear una porción insípida esencialmente insoluble. Durante la fabricación de la suspensión oral de la invención, no se utilizan ni se requiere de un revestimiento costoso y complejo o de etapas de microencapsulacion. En su lugar, el agente modificador del pH se preselecciona para proporcionar un pH al cual el fármaco es mínimamente soluble o casi mínimamente soluble cuando la formulación en polvo se constituye con agua. Así, con la ingestión de la suspensión, el ambiente del pH al cual el fármaco se somete cuando se traga, hace al fármaco insoluble, ocultando la mayoría o todo el sabor amargo. Cuando la suspensión alcanza el pH bajo del estómago, o el pH de los intestinos, como pueda ser el caso, el fármaco ahora soluble al nuevo pH, se va en solución y se utiliza posteriormente de manera sistemática. Se apreciará que los fármacos de sabor amargo que son aún ligeramente solubles en agua mostrarán amargura.

Los fármacos adecuados para su uso con la presente invención, incluyen cualquiera fármacos que sean solubles en agua, pero que sean sustancialmente insolubles a un pH superior o inferior y cuya solubilidad se pueda disminuir por la adición de un agente modificador del pH lo que provoca la solubilidad reducida o la precipitación in-situ del fármaco con la constitución con agua. De esta manera, la adición de un agente modificador del pH hace al fármaco sustancialmente insoluble y por lo tanto sustancialmente insípido en las áreas de la boca y garganta, pero soluble y disponible al sistema del paciente cuando el pH del estómago o los intestinos altera el ambiente de pH realizado por el fármaco.. Aunque la presente invención proporciona la mayor mejora para fármacos fácilmente solubles en agua, cualquier fármaco en donde una solubilidad decreciente en agua aumentara el ocultamiento del sabor, se beneficiará del uso de los conceptos aquí descritos y se consideran como parte de la invención. Los agentes para la modificación del pH, pueden ser cualquier agente conveniente modificador del pH capaz de producir una solubilidad reducida y/o un precipitado in-situ del fármaco deseado cuando se constituye con agua. Dependiendo de la naturaleza del fármaco usado, el agente modificador del pH puede ser un agente ácido que proporcione un pH de la suspensión inferior al pH del fármaco en agua, o un agente alcalino que proporcione un pH de la suspensión superior al pH del fármaco en agua. También se puede usar en combinación más de un agente modificador del pH. Los tipos de fármacos para los cuales es útil la presente invención que forman un precipitado con un agente modificador del pH alcalino, incluyen pero no se limitan a, derivados del ácido quinolon-carboxílico o naftiridon-carboxílico, y otros agentes antibacterianos tales como norfloxacino, cipro loxacino, u ofloxacino. Se prefieren los derivados del ácido quinolon- o naftilidon carboxílico descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,935,952 y 6,025,370 cada una para Todo y colaboradores, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Un fármaco preferido es un ácido quinolon-carboxílico de fórmula: onohidrato de metans lfonato del ácido 1 -ciclopropilo- 8 -(difluorometoxi) -7- [ (IR) - l-metil-2 , 3 -dihidro- 1H- 5 -isoindolil] -4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolincarboxílico (también referido en la presente como des-quinolona) .

La des-quinolona es una sal de mesilato con una solubilidad en agua de aproximadamente 17.4 mg/ml a temperatura ambiente. Una solución de des-quinolona es amarga con un sabor amargo posterior persistente. Se ha encontrado que la solubilidad de las des-quinolona disminuye significativamente con la neutralización para formar un zwiterion, con una solubilidad mínima de aproximadamente 0.07 mg/ml a un rango de pH de aproximadamente 5.5 a 8. De acuerdo con la invención, en donde la des-quinolona preferida se mezcla con un agente alcalino, preferiblemente L-arginina al constituirse con agua, la L-arginina provoca la formación in-situ del zwiterion insoluble, que es relativamente insípido y así más fácil de ocultar el sabor. Ejemplos de fármacos fácilmente solubles que forman un precipitado con un agente ácido modificador de pH, incluyen pero no se limitan al monohidrato de cloxacilina de sodio, monohidrato de dicloxacilina de sodio o ifetroban de sodio. Los agentes modificadores del pH alcalinos preferidos para su uso, con los derivados de los ácidos quinolon y naftilidon carboxílico anteriores, incluyen la des-quinolona preferida u otros fármacos ácidos como se mencionan anteriormente, que incluyen pero no se limitan a L-lisina, L-arginina, citrato de sodio e hidróxido de magnesio. Los agentes modificadores del pH alcalino más preferidos para estos fármacos ácidos preferidos son el citrato de sodio y L-arginina. Es más preferida la L-arginina.

Ejemplos de agentes modificadores del pH ácido adecuados para su uso en la presente incluyen pero no se limitan al ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico o ácido succínico. Por el término "fácilmente soluble" o "fácilmente soluble en agua" , significa que el fármaco estará sustancialmente o al menos parcialmente, soluble en agua de manera tal que cualquier sabor amargo inherente en el fármaco será evidente con la administración oral. Se cree que entre mayor sea la solubilidad en agua, más benéficos serán los efectos ocultadores del sabor de la presente invención. La solubilidad del fármaco también depende de la disponibilidad de los contra- iones en solución que es importante cuando se seleccionan agentes modificadores del pH que pueden tener contra-iones que pueden contrarrestar los efectos pretendidos de solubilidad disminuida. El término "sustancialmente insoluble" cuando se usa para describir el efecto del agente modificador del pH en el fármaco, se refiere a volver el fármaco con la adición de agua, a un estado al menos parcialmente insoluble en donde al menos algo de fármaco se precipita. Se prefiere que con la adición de agua se precipite una cantidad máxima de fármaco con una cantidad mínima de fármaco que permanece en solución con lo cual resulta en una reducción máxima en el sabor amargo del fármaco. Con tal de que se precipite algo del fármaco, se reducirá el sabor amargo del fármaco.

El término "precipitado in-situ" cuando se usa para describir el estado del fármaco en suspensión, se refiere a convertir algo o sustancialmente todo el fármaco en una forma precipitada con la adición de agua. El término "sustancialmente libre de un sabor amargo" o "esencialmente libre de un sabor amargo" o términos similares cuando se usan en conjunto con el fármaco tratado con un agente modificador del pH, se refiere a un fármaco cuyo sabor se modifica para reducir o eliminar sustancialmente un sabor amargo u otro no agradable. Así, se tolerará el sabor de una suspensión de tal fármaco o se encontrará que tiene una aceptabilidad de sabor agradable para el paciente. La formulación farmacéutica en polvo de la presente invención puede incluir opcionalmente excipientes y otros ingredientes tales como uno o más edulcorantes, sabores, modificadores adicionales del sabor, agentes de suspensión, agentes mejoradores de flujo, antioxidantes, conservadores y otros excipientes convencionales como sea necesario. La suspensión oral de la invención puede incluir opcionalmente uno o más antioxidantes si es necesario, modificadores de sabor, edulcorantes, agentes mej oradores de flujo, agentes de suspensión y conservadores. Como se apreciará, los ingredientes opcionales anteriores se pueden agregar a la formulación en polvo de la invención y/o a la suspensión oral de la invención.

Los antioxidantes adecuados para su uso en la presente incluyen algunos agentes convenientes que se conocen en la técnica para este propósito, tales como el metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, clorhidrato de cisteína, ácido cítrico, ácido succínico, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, EDTA con metabisulfito de sodio o bisulfito de sodio siendo preferido. Se pueden usar antioxidantes en una cantidad que protegerá el fármaco de elección de la oxidación como será evidente para un experto en la técnica. Los edulcorantes para su uso en las formulaciones de la invención pueden ser cualesquiera agentes convenientes conocidos en la técnica para este propósito, y se pueden seleccionar a partir de cualquier grupo compatible de edulcorantes tales como edulcorantes naturales como la sacarosa, fructuosa, dextrosa, xilitol, sorbitol o manitol, así como edulcorantes artificiales tales como el aspartame, acesulfae K o sucralosa. Son preferidos como edulcorantes el xilitol y el aspartame. Los sabores y modificadores de sabor o modificadores del gusto también se pueden usar para mejorar además el sabor y pueden ser cualquier agente conveniente conocido en la técnica para este propósito, e incluyen pero no se limitan a, sabor de naranja, sabor de vainilla, sabor de orozuz, sabor de vainilla y naranja, crema de menta, sabor de cereza, sabor de vainilla y cereza, sabor de mezcla de moras, sabor de fruta de la pasión, sabor de naranja y mandarina, sabor de goma de mascar, sabor de ponche tropical, compuesto jugoso para uvas, sabor de uva, sabor de uva artificial, sabor de goma de mascar de uva y sabor de tuti-fruti y combinaciones de los mismos, siendo preferido el sabor artificial de uva. Se pueden también usar opcionalmente agentes mej oradores de flujo. El agente mej orador de flujo preferido usado para esta formulación es el bióxido de silicio, aunque otros agentes mej oradores del flujo apropiados incluyen bióxido de titanio y talco. Los agentes de suspensión pueden ser cualesquiera agentes convenientes conocidos en la técnica para este propósito, y se pueden seleccionar de goma xantano, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , polivinilpirrolidona, alginatos y carboximetilcelulosa de sodio siendo preferida la carboximetilcelulosa de sodio (Na CMC) . Se pueden usar agentes de suspensión en una cantidad dentro del rango desde aproximadamen e 0 hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación en polvo y desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10% en peso de la suspensión oral. Los conservadores pueden ser cualesquiera agentes convenientes conocidos en la técnica para este propósito, y se pueden seleccionar del grupo que consiste de cualquier compuesto compatible con los principios activos del fármaco tal como el met ilparaben y propilparaben, ácido benzoico, benzoato de sodio, sorbato de potasio, siendo preferido el metilparaben. En donde el fármaco usado es la des -quinolona , se pref iere que el modif icador del pH usado sea L- arginina . Para inhibir la oxidación posible de la des-quinolona preferida, la formulación puede incluir un antioxidante en la formulación preferiblemente bisulfito de sodio. Además, la formulación puede incluir edulcorantes tales como xilitol y aspartame y modificadores de sabor y diversos agentes saborizantes . La formulación contendrá también preferiblemente uno o más agentes me j oradores de f luj o en polvo tal como bióxido de silicio , uno o más agentes de suspensión tal como la carboximetilcelulosa , y uno o más conservadores tales como el met ilparaben . El fármaco puede incluirse en cualquier concentración e intensidad adecuada de dosi s . Por ej emplo , la des -quinolona se puede administrar a un adulto en una dosis desde 50 a 1000 mg por día en una o más dosis sencil las divididas . La suspensión oral puede contener la des-quinolona preferida en una concentración desde 10 mg a 400 mg/5 mi , más preferiblemente 100 a 200 mg por 5 mi ( -40 mg/ml ) . Se pueden usar otros agentes ant ibacterianos de quinolona tales como el norf loxacino , ciprof loxacino u of loxacino , en cant idades como se establecen en la Physician' s Desk Reference .

Se pueden preparar los polvos de esta formulación por cualesquiera técnicas de mezclado y/o mezclas conocidas en la técnica. Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica farmacéutica, es esencial obtener un alto grado de uniformidad en cualquiera de tales mezclas o mezclados, de manera que el agente modificador del pH u otros agentes tales como conservadores y antioxidantes se dispersen uniformemente a través del polvo. La siguiente tabla establece modalidades preferidas de la invención. Los rangos establecidos pueden ser para un tipo amplio de cada ingrediente establecido o el ingrediente preferido establecido: FORMULACIÓN CONSTITUIDA PREFERIDA (mg/5 mi) Ingrediente Rango en mg del Rango preferido en (preferido) ingrediente mg de ingrediente Fármaco 10 a 600 12.7 a 508 (Des-quinolona) Modificador de pH 3 a 200 4.2 a 170 (L-Arginina) Antioxidantes 0 a 20 0.4 a 14 (Bisulfito de sodio) Agentes de Suspensión 0 a 24 6 a 10 (Carboximetilcelulosa) Agentes Mejoradores de 0 a 100 20 a 60 Flujo en Polvo (dióxido de Silicio) Conservadores 0 a 16 6 a 10 (Metilparaben) Edulcorantes 0 a 3000 2500 a 2800 (Xilitol) Aspartame) 0 a 400 50 a 300 Modificadores del Gusto 0 a 200 10 a 100 y Sabores Los siguientes ejemplos representan modalidades preferidas de la presente invención. EJEMPLO 1 Formulación en Suspensión y Polvo Seco que Contiene Des- quinolona (3.301 Kg mezcla para una intensidad de 100 mg/5 mi) Se preparó un polvo seco que contiene des-quinolona por un proceso de mezcla molienda y mezcla. Se mezclaron los siguientes ingredientes en un mezclador de tipo agitador por 15 minutos: Des-quinolona (126.9 g) , bisulfito de sodio (3.5 g, malla 200 o equivalente tamizado) , bióxido de silicio (20 g) , aspartame (200 g) , L-arginina (42 g) , CMC de sodio (8.0 g) , metilparaben (8.0 g) , Magnasweet 100 (18.0 g) , Compuesto Especial Natural (30.0 g) , sabor de uva (45.0 g) y xilitol (2800.0 g) . Se descargó el polvo del mezclador y se molió en un Fitz a través de una placa #00, con martillos hacia adelante, alta velocidad y una velocidad media de alimentación. El polvo molido se volvió a mezclar en un mezclador tipo agitador durante 20 minutos. Se descargó el polvo del mezclador y se llenó en botellas de 60 ce de PEAD para el peso lleno deseado. Cada botella cuando se constituyó con una cantidad adecuada de agua, produjo una suspensión de sabor agradable con una concentración de fármaco de 100 mg/5 mi.

Ejemplos 2 al 5 Formulaciones de un Polvo Pediátrico par Suspensión Oral (POS) que Contiene Des-Quinolona y L Arginina . Ejemplo 2 (3.317 Kg mezcla para intensidades de 200 mg/5 mi) Preparación del Polvo Seco Se preparó un polvo seco que contiene des-quinolon mediante un proceso de mezclado-molienda-mezclado como s describe en el ejemplo 1. COMPOSICIONES DE PRODUCTOS DE 10, 100, 200, Y 400 MG/5ML, como una base libre (cantidades en g/5 mi) Ejemplo 2 3 4 5 Número Ingredientes 10 mg/5 mi 100 mg/5 mi 200 mg/5 mi 400 mg/5 mi Des-quinolona 0.0127 0.1265 0.2540 0.5080 (preferida) (10 mg) (100 mg de (200 mg de (400 mg de de actividad) actividad) actividad) actividad) Bisulfito de 0.0004 0.0035 0.0070 0.0140 Sodio Bióxido de 0.0200 0.0200 0.0600 0.0600 Silicio Aspartame 0.0500 0.2000 0.3000 0.3000 L-Arginina 0.0042 0.0420 0.0850 0.1700 CMC de 0.0080 0.0080 0.0080 0.0080 Sodio Met ilparaben 0.0080 0.0080 0.0080 0.0080 Magnasweet 100 0.0100 0.0180 0.0200 0.0220 Compuesto 0.0300 0.0300 0.0300 0.0300 Especial Natural Sabor 0.0450 0.0450 0.0450 0.0450 Artificial de Uva Xilitol 2.8000 2.8000 2.5000 2.5000 .

Peso Neto 2.9883 3.301 3.317 3.665 Cada formulación cuando se constituye con una cantidad adecuada de agua produjo una suspensión de sabor agradable con la concentración de fármaco como se indica. Ejemplo 6 (200 mg/5 mL como una base libre con la constitución adecuada) Una mezcla de 215 kg en polvo de una formulación en polvo seca de des-quinolona de la invención se preparó como sigue. Los materiales abajo enlistados se pasaron a través de un molino Fitz equipado con una placa 2B (tamaño de orificio 2.74 mm) , velocidad media e impacto delantero. La molienda se comenzó con una porción de xilitol, seguida con la molienda del resto de los ingredientes, que se combinaron con xilitol en la tolva mientras se molían. ' El material molido se recolectó en tambores de fibra forrados con polietileno. Los materiales molidos fueron: Xilitol (Xilisorb 300) 162.0664 kg Des-quinolona 16.4337 kg Bisulfito de Sodio (malla 200 equivalente molida) 0.4539 kg Bióxido de Silicio 3.8898 kg Polvo de Aspartame 19.4493 kg L-Arginina 5.5107 kg Carboximetilcelulosa de Sodio 0.5186 kg Metilparaben 0.5186 kg Magnasweet 100 1.2967 kg Compuesto Especial Natural 1.9449 kg Sabor Artificial de Uva 2.9173 kg Los materiales antes molidos se transfirieron a un mezclador en V de 566.3 litros (20 pies cúbicos) y se mezclaron durante 15±2 minutos a 10 RPM. El material mezclado se molió luego a través de un molino Fitz equipado con una placa #00 (tamaño de orificio 0.61 mm) , impacto delantero a alta velocidad. El material molido se transfirió luego a un mezclador en V de 566.3 litros (20 pies cúbicos) y se mezcló durante 20±3 minutos a 10 RPM. La mezcla se recolectó en tambores de fibra forrados con polietileno y se llenó posteriormente en botellas de tamaño adecuado. Al constituirse con el agua, se formó una suspensión de des-quinolona que estuvo sustancialmente libre de un sabor amargo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición farmacéutica en forma de un polvo seco, caracterizada porque comprende partículas de un fármaco fácilmente soluble en agua, el cual cuando se solubiliza tiene un sabor amargo, y las partículas se tratan de manera que con la adición de agua a ellas, las partículas se hacen menos solubles o forman un precipitado in-situ suspendido en el agua y está esencialmente libre de un sabor amargo, en donde el fármaco se hace libre del sabor amargo sin el uso o necesidad de un polímero o revestimiento en cera o microencapsulación .
2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque adicionalmente incluye uno o más agentes modificadores del pH que generan un ambiente de pH en agua, para efectuar la reducción en solubilidad del fármaco o la precipitación del fármaco.
3. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente modificador del pH es un agente alcalino y proporciona un pH de la suspensión superior al pH del fármaco en agua o el agente modificador del pH es un agente acidificante y proporciona un pH de la suspensión inferior al pH del fármaco en agua.
4. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un derivado de un ácido quinolon-carboxílico o una sal del mismo, o un derivado de un ácido naftiridon-carboxílico o una sal del mismo.
5. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es monohidrato de metansulfonato del ácido l-ciclopropil-8- (difluorometoxi) -7- [ (IR) - 1-metil -2 , 3 -dihidro- 1H-5- isoindolil] -4 -oxo- 1 , 4 -dihidro-3 -quinolincarboxilico (des- quinolona) .
6. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco está reducido en solubilidad o forma un precipitado in-situ cuando se constituye con agua.
7. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un fármaco fácilmente soluble en agua y uno o más agentes modificadores del pH los cuales con la adición de agua a la formulación, ajustan el pH de la mezcla para provocar la reducción en solubilidad o precipitación in-situ de un fármaco, con lo cual se hace el fármaco sustancialmente libre de un sabor amargo.
8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente alcalino es uno o más seleccionado del grupo que consiste de L-arginina, L-lisina, citrato de sodio e hidróxido de magnesio y el agente acidificante es uno o más seleccionado del grupo que consiste de ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, o ácido succínico.
9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el fármaco es un fármaco ácido que forma un precipitado con un agente alcalino modificador del pH o el fármaco es un fármaco básico que forma un precipitado con un agente modificador del pH ácido.
10. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el fármaco ácido es des-quinolona, norfloxacino, ciprofloxacino u ofloxacino, y el fármaco básico es monohidrato de cloxacilina de sodio, monohidrato de dicloxicilina de sodio o ifetroban de sodio.
11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición además incluye opcionalmente uno o más antioxidantes, agentes mejoradores de flujo, y/o agentes de suspensión.
12. Composición farmacéutica en forma de una formulación en polvo de fármaco útil para la constitución con agua en una suspensión oral, la formulación en polvo está caracterizada porque comprende monohidrato de metansulfonato del ácido l-ciclopropil-8- (difluorometoxi) -7- [ (IR) -1-metil-2, 3-dihidro-lH-5-isoindolil] -4 -oxo- 1 , 4 -dihidro-3 -quinolincarboxílico, bisulfito de sodio, bióxido de silicio, L-arginina, y carboximetilcelulosa de sodio.
13. Composición farmacéutica en forma de una suspensión oral de un fármaco normalmente con sabor no agradable, la suspensión está sustancialmente desprovista de un sabor amargo, caracterizada porque comprende partículas de un fármaco fácilmente soluble que en solución tiene un sabor amargo, y agua para suspensión oral, y uno o más agentes modificadores del pH mezclados con las partículas del fármaco lo que vuelve y conserva el fármaco, en una forma sustancialmente insoluble en la suspensión oral, de manera que el sabor amargo del fármaco se oculta sin el uso o necesidad de polímero o revestimiento de cera o microencapsulación .
14. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente modificador del pH ajusta el pH de la suspensión para provocar una reducción en la solubilidad o en la precipitación in-situ del fármaco en la suspensión.
15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 600 mg (por 5 mi de suspensión) de fármaco fácilmente soluble en agua, desde aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 200 mg de un agente modificador del pH, y cantidad suficiente de agua para proporcionar 5 mi de suspensión.
16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, en forma de una suspensión oral que comprende 5 mi de suspensión constituida, caracterizada porque comprende : fármaco en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 600 mg, un agente modificador del pH en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 200 mg, antioxidante en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20 mg, agente mejorador del flujo en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 100 mg, agente de suspensión en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 24 mg, y agua como sea necesario para proporcionar 5 mi de suspensión constituida.
17. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el fármaco es monohidrato de metansulfonato del ácido 1-ciclopropil-8- (difluorometoxi) -7- [(IR) -l-metil-2,3 -dihidro-1H- 5-isoindolil] -4 -oxo-1 , 4 -dihidro-3 -quinolincarboxílico , el agente modificador del pH es L-arginina, el antioxidante es bisulfito de sodio, el agente mejorador de flujo es bióxido de silicio, y el agente de suspensión es carboximetilcelulosa .
18. Método para la preparación de una suspensión oral de un fármaco que está sustancialmente libre de un sabor amargo, caracterizado porque comprende proporcionar un fármaco fácilmente soluble en agua que en solución tiene un sabor amargo, el mezclado del fármaco con uno o más modificadores del pH capaces de generar un ambiente en el agua que provoque la reducción en solubilidad o la precipitación in-situ del fármaco, y el mezclado del fármaco y el modificador del pH con agua para formar una suspensión oral que está esencialmente libre de sabor amargo.
19. Método para ocultar el sabor amargo o de otro modo inaceptable de un fármaco soluble en agua, caracterizado porque comprende suministrar un fármaco fácilmente soluble en agua en forma de partículas, mezclar el fármaco con un agente o más modificadores del pH, con lo cual cuando el fármaco y los agentes modificadores del pH se mezclan con agua, el agente modificador del pH proporciona un ambiente del pH que hace y mantiene al fármaco sustancialmente insoluble en suspensión de manera que el sabor amargo del fármaco se oculta y/o se reduce sustancialmente.
20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el fármaco es des-quinolona y el agente modificador del pH se selecciona del grupo que consiste de L-arginina, L-lisina, citrato de sodio, e hidróxido de magnesio.
21. Suspensión oral de des-quinolona caracterizada porque comprende des-quinolona, un agente modificador del pH, excipientes opcionales y agua para suspensión, la des-quinolona se vuelve y se mantiene sustancialmente insoluble en agua para suspensión, con lo cual la suspensión oral esta sustancialmente libre del sabor amargo.