MXPA04008298A - Procesos e intermedios utiles en la preparacion de agonistas de receptor beta-3 adrenergico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona procesos utiles en la preparacion de ciertos agonistas de receptor b3 adrenergico de formula estructural(Ver formula)las sales farmaceuticamente aceptables del mismo y los hidratos de las citadas sales farmaceuticamente aceptables, en la que HET es como se ha descrito en la presente memoria; la invencion proporciona adicionalmente intermedios utiles en la preparacion de dichos agonistas, y procesos utiles en la produccion de dichos intermedios.

Description

PROCESOS E INTERMEDIOS UTILES EN LA PREPARACION DE AGONISTAS DE RECEPTOR p3 ADRENERGICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona procesos e intermedios útiles en la preparación de ciertos agonistas de receptor ß3 adrenérgico, dichos agonistas son útiles en el tratamiento, entre otros, de hipoglucemia y obesidad, y para aumentar el contenido de carne magra en animales comestibles.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La diabetes mellitus se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y la utilización de carbohidratos, que dan como resultado la insuficiencia de mantenimiento de niveles de azúcar apropiados en sangre. Los resultados de estos defectos incluyen, entre otros, un nivel elevado de glucosa en sangre o hipergiucemia. La investigación en el tratamiento de la diabetes se ha encontrado en intentos de normalizar los niveles de glucosa en sangre en ayunas y postprandiales. Los tratamientos actuales incluyen la administración de insulina exógena, la administración oral de fármacos y terapias dietéticas.

Están reconocidas dos formas principales de diabetes mellitus. La diabetes de tipo 1 , o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de carbohidratos. La diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) aparece a menudo con niveles normales, o incluso elevados, de insulina, y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos de responder adecuadamente a la insulina. La mayoría de los pacientes diabéticos de tipo 2 son también obesos. La obesidad constituye un riesgo importante para la salud que conduce a la mortalidad y a la incidencia de diabetes mellitus de tipo 2, hipertensión y dislipidemia. En los Estados Unidos, más del 50% de la población adulta tiene sobrepeso, y casi un 25% de la población se considera obesa. La incidencia de la obesidad está aumentado en los Estados Unidos a una velocidad de crecimiento anual acumulado del 3%. Aunque la amplia mayoría de la obesidad aparece en los Estados Unidos y en Europa, la prevalencia de la obesidad está aumentado también en Japón. Además, la obesidad es una enfermedad devastadora que puede causar estragos también en la salud mental y la autoestima del individuo, lo que puede afectar en última instancia a la capacidad de la persona de interactuar socialmente con otros. Desgraciadamente, la etiología precisa de la obesidad es compleja y está mal comprendida, y los estereotipos sociales y suposiciones referentes a la obesidad tienden sólo a exacerbar los efectos psicológicos de la enfermedad. Debido al impacto de la obesidad sobre la sociedad en general, se ha empleado mucho esfuerzo en tratar la obesidad, sin embargo, el éxito en el tratamiento a largo plazo y/o la prevención de la misma continúan elusivos. En respuesta a esto, se han desarrollado una diversidad de agentes terapéuticos incluyendo, por ejemplo, activadores/agonistas de receptor ß3 adrenérgico. La activación de receptores ß3 adrenérgicos es conocida por estimular la lipólisis (por ejemplo la degradación de triglicéridos del tejido adiposo a glicerol y ácidos grasos) y la velocidad metabólica (gasto de energía), promoviendo así la pérdida de masa grasa. Como consecuencia, los compuestos que estimulan a los receptores ß3 adrenérgicos son útiles como agentes antiobesidad. Además, los compuestos que son agonistas de receptor ß3 adrenérgico tienen actividad hipoglucémica, sin embargo el mecanismo preciso de este efecto es actualmente desconocido. La solicitud de patente provisional de EE.UU. de cesión común con la presente No 60/242,274, presentada el 20 de octubre de 2000, e incorporada a la presente memoria como referencia, describe ciertos agonistas de receptor ß3 adrenérgico de fórmula estructural general (I).

(I) los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos. La presente invención proporciona procesos útiles en la preparación de ciertos agonistas de receptor ß3 adrenérgico de fórmula estructural (I), estando descritos dichos agonistas con detalle a continuación en la presente memoria. La invención proporciona adicionalmente intermedios útiles en la preparación de dichos agonistas, y procesos útiles en la producción de dichos intermedios.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona procesos útiles en la preparación de ciertos agonistas de receptor p3 adrenérgico de fórmula estructural las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los hidratos de las citadas sales farmacéuticamente aceptables, en la que HET se define a continuación. La invención proporciona adicionalmente intermedios útiles en la preparación de dichos agonistas y procesos útiles en la producción de dichos intermedios.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona procesos útiles en la preparación de ciertos agonistas de receptor ß3 adrenérgico de fórmula estructural las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los hidratos de las citadas sales farmacéuticamente aceptables, en la que HET es un resto heterocíclico seleccionado del grupo constituido por oxazolilo, pirazolilo y tiazolilo. La invención proporciona adicionalmente intermedios útiles en la preparación de dichos agonistas, y procesos útiles en la producción de dichos intermedios. Estos procesos enantioselectivos, que se describen con más detalle a continuación en la presente memoria, proceden de manera convergente, utilizan un número mínimo de materiales de partida y proporcionan productos que retienen un alto grado global enantioespecificidad. En un aspecto de la presente invención, se proporciona proceso para preparar un compuesto de fórmula estructural una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato de la citada sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el proceso las etapas de: (a) reducir un derivado a-bromocetona de fórmula estructural o una sal de adición de ácido del mismo, formando un derivado (R)-bromoalcohol de fórmula estructural (b) proteger el derivado (R)-bromoalcohol de la etapa (a) formando un derivado O-protegido de fórmula estructural (c) condensar el derivado O-protegido de la etapa (b) amina de fórmula estructural produciendo el derivado O-protegido de fórmula estructural ; y (d) desproteger el derivado O-protegido de la etapa (c) formando el compuesto de fórmula estructural en la que: HET es un resto heterocíclico seleccionado del grupo constituido por oxazolilo, pirazolilo y tiazolilo; y P es un resto O-protector seleccionado del grupo constituido por -S¡R1R2R3, -CH2Ph, -CH2(p-CH30ph), -CH(OCH2CH3)CH3, ; en el que R , R2 y R3 son independientemente alquilo (?-?-?ß) o fenilo. Preferiblemente, P es -SiR1R2R3 y HET es un resto heterocíclico seleccionado del grupo constituido por 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-tiazolilo y 4-t¡azolilo. Se prefiere especialmente el proceso en el que P representa -SiR1R2R3, en el que R1 y R2 son ambos -CH3 y R3 es -C(CH3)3. La etapa de reducción estereoespecífica, designada anteriormente en la presente memoria como etapa (a), emplea preferiblemente un agente reductor fúngico. Generalmente es conocido el uso de agentes reductores fúngicos y/o microbianos en la biotransformación estereoespecífica de intermedios farmacéuticos. Véase por ejemplo R.N. Patel, "Advances in Applied Microbiology", 43, 91 -140 (1997). Específicamente es también conocida en general la reducción estereoespecífica de a-halocetonas con diversos microorganismos. Véase por ejemplo R.N. Patel et al., JAOCS, 75 (1 1 ), 1473-1482 (1998), que describe el uso de Agrobacterium tumefaciens ATCC 15955, Alcaligenes eutrophus ATCC 1 7697, Arthrobacter petroleophagus ATCC 21494, Debaryomyces hansenii ATCC 66354, Mycobacterium sp. ATCC 29676, Rhodococcus rhodochorous ATCC 14374, Hansenula anómala SC 13833, H. Anómala ATCC 16142, H. Saturnus SC 13829 y Spingomonas paucimobilis SC 161 13 en la reducción estereoespecífica de a-bromocetonas. El agente reductor fúngico utilizado en la etapa de reducción (a) de la presente invención comprende preferiblemente Absidia cylindrospora ATCC 22751 (America Type Culture Collection, Rockville, MD). La etapa de reducción anteriormente citada proporciona el correspondiente (/?)-bromoalcohol con un rendimiento altamente enantioselectivo, concretamente un exceso enantiomérico >90%. Preferiblemente, el (R)-bromoalcohol asi formado en la etapa de reducción estereoespecífica (a) se aisla en forma de base libre o bien de sal de adición de ácido del mismo. El producto (f?)-bromoalcohol formado en la etapa de reducción estereoespecífica (a) se protege después en el átomo de oxígeno. Los procedimientos sintéticos de protección de grupos funcionales alcohol son bien conocidos por un experto en la técnica y pueden comprender, por ejemplo, funcionalizar el alcohol en forma de un derivado sililo, éter, o éster del mismo. Aunque puede emplearse en los procesos de la presente invención cualquier grupo protector de alcoholes convencional que sea compatible con las condiciones de reacción empleadas en las etapas sintéticas posteriores, el producto (/?)-bromoalcohol de la etapa (a) se protege preferiblemente en forma de un derivado O-sililéter. La etapa de O-sililación preferida, designada genéricamente anteriormente en la presente memoria como etapa (b), puede efectuarse según metodologías estándar que serán conocidas por un experto en la técnica. Dicha O-sililación preferida se efectúa típicamente mediante tratamiento del (ft)-bromoalcohol con un agente sililante apropiadamente sustituido. Dichos agentes sililantes pueden comprender, por ejemplo, aquellos derivados sililo de fórmula R R2R3Si-X, en la que X comprende un grupo saliente apropiado. Preferiblemente, el agente sililante comprende un reactivo de fórmula R R2R3Si-X, en la que X es un grupo saliente seleccionado del grupo constituido por halógeno (por ejemplo cloro o bromo), ciano, imidazolilo, triflato (trifluorometansulfonato) y similares. Sin embargo, serán también conocidos para un experto en la técnica otros agentes sililantes que pueden emplearse según ios procesos de la presente invención. Preferiblemente, R1, R2 y R3, dentro de la definición de resto alcohol protegido -OSiR1R2R3, son independientemente alquilo (C2-C6) o fenilo. Se prefiere especialmente el derivado O-sililéter en el que R1 y R2 son ambos -CH3 y R3 es -C(CH3)3. Típicamente, la O-sililación se efectúa condensando el alcohol a proteger con el agente sililante en presencia de una base orgánica adecuada, por ejemplo una alquilamina tal como trietilamina, A/,A/-di¡sopropiletilamina (base de Hunig) o una amina heterocíclica tal como imidazol o diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) en un disolvente hidrocarburo halogenado tal como diclorometano. Como alternativa, puede emplearse también un disolvente aprótico polar tal como dimetilformamida o dimetílsulfóxido. Con respecto a la reacción de O-sililación de la presente invención, se prefiere la dimetilformamida. Típicamente, dicha sililación se efectúa agitando los reactivos a temperatura ambiente o aproximadamente a temperatura ambiente durante un periodo prolongado de tiempo, concretamente durante una noche. Sin embargo, dicha sililación puede realizarse también a temperatura mayor o menos que la ambiente, cuando sea apropiado. Para una discusión detallada de procedimientos de protección de grupos funcionales alcohol, incluyendo los procedimientos preferidos que emplean agentes sililantes, véase por ejemplo T.W. Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, NY (1991 ), y las referencias citadas en el mismo. El derivado O-protegido así formando en la etapa (b) se condensa después en la etapa (c) con una amina de fórmula estructural en la que HET es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, proporcionando un producto de fórmula estructural La etapa de condensación (c) anteriormente citada puede llevarse acabo en condiciones de reacción estándar conocidas por un experto en la técnica. Preferiblemente, el (R)-bromoalcohol protegido y la amina se condensan en presencia de una base orgánica adecuada, por ejemplo una alquilamina tal como trietilamina o N, N.düsopropilamina (base de Hunig), en un disolvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido. Dicha condensación se efectúa típicamente a una temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo general de aproximadamente 40°C a aproximadamente 120°C. Preferiblemente, R1, R2 y R3, dentro de la definición del resto -SiR1R2R3 preferido, son independientemente alquilo (C-i-Cs) o fenilo. Se prefiere especialmente el proceso en el que R1 y R2 son ambos -CH3 y R3 es -C(CH3)3. Las aminas empleadas en la etapa de condensación (c) pueden prepararse según los procesos ejemplares que se describen con más detalle a continuación en la presente memoria. La etapa de desprotección, designada anteriormente en la presente memoria como etapa (d), puede realizarse según procedimientos estándar que serán conocidos por un experto en la técnica. El derivado -OSiR1R2R3 preferido formado en la etapa (c) se desprotege preferiblemente mediante la reacción del mismo con un fluoruro de alquilamonio adecuado tal como fluoruro de tetrabutilamino. Dicha desprotección puede efectuarse a temperatura ambiente en un disolvente aprótico, por ejemplo tetrohidrofurano. Para una discusión detallada de los procedimientos de desprotección de O- sililéteres véase, por ejemplo, T.W. Greene, et al., supra, y las referencias citadas en el mismo. El producto desprotegido de la etapa (d) se aisla después preferiblemente en forma de una base libre o, si se desea, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o de un hidrato de dicha sal farmacéuticamente aceptable. Dicho aislamiento puede efectuarse según procedimientos bien establecidos. Igualmente, la sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse también según procedimientos conocidos, incluyendo por ejemplo el tratamiento de la base libre aislada con un ácido orgánico conjugado tal como ácido succinico, tartárico, acético, cítrico, maleico, metansulfónico o p-toluensulfónico, y similares. Como alternativa, puede emplearse también un ácido inorgánico conjugado tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o nítrico y similares. Se prefiere especialmente la sal tosilato, es decir la sal del ácido p-toluensulfónico, abreviada en la presente memoria y reivindicaciones adjuntas como TsOH, del producto desprotegido formado en la etapa (d). Con el fin de facilitar el aislamiento del producto y aumentar la pureza, dicha formación de sal se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo un no disolvente del que la sal deseada precipita tras su formación, o más preferiblemente, en un disolvente del que la sal formada precipita tras la adición posterior de un no disolvente. Un experto en la técnica observará adicionalmente que dichas sales farmacéuticamente aceptables pueden formar diversas formas hidratadas de las mismas, y dichas formas hidratadas están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los hidratos de sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse según procedimientos bien conocidos incluyendo, por ejemplo, sublimación, cristalización del hidrato con un solo disolvente, formación del hidrato por evaporación de una mezcla binaria, difusión de vapor, tratamiento térmico y similares. Para una discusión detallada de los procedimientos de preparación de hidratos de sales farmacéuticamente aceptables véase, por ejemplo, J. Keith Guillory, "Polymorphism in Pharmaceutical Solids, capítulo 5, Generation of Polymorphs, Hidrates, Solvates and Amorphous Solids", pág. 183-219, Marcel Dekker Inc., (1999). otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula estructural o una sal de adición de ácido del mismo, comprendiendo dicho proceso las etapas de: (a) funcionalizar un compuesto de fórmula estructural proporcionando un compuesto de fórmula estructural V (b) desfuncionalizar el compuesto así formado en la etapa (a) proporcionando el compuesto de fórmula estructural en la que: HET es un resto heterociclico seleccionado del grupo constituido por oxazolilo, pirazolilo y tiazolilo. Preferiblemente, HET representa un resto heterociclico seleccionado del grupo constituido por 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-tiazolilo y 4-tíazolilo. En la etapa de funcionalización, designada anteriormente en la presente memoria como etapa (a), se funcionaliza un compuesto fenólico de fórmula estructural proporcionando un carbamato de fórmula estructural Dichos compuestos fenólicos, que pueden prepararse según procedimientos de la bibliografía, o como alternativa, según los procedimientos sintéticos descritos a continuación en la presente memoria, se funcionalizan lo más convenientemente en la etapa (a) mediante la reacción de los mismos con un compuesto de fórmula general PhCH2OCONHCH2CH2-Y, en la que Y comprende un grupo saliente apropiado. Los grupos salientes ejemplares comprenden aquellos seleccionados del grupo constituido por tosilato (p-toluensulfonato), mesilato (metansulfonato), halógeno (por ejemplo bromo, cloro o yodo) y similares. Se prefiere generalmente un grupo saliente mesilato. El compuesto de fórmula general PhCH2OCONHCH2CH2-Y, en la que Y es mesilato, puede prepararse como se describe en C.A. Townsend, et al., Tetrahedron, 47, 2591 (1991 ). La funcionalización del compuesto fenólico se efectúa preferiblemente en un disolvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido, en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio. La funcionalización se efectúa típicamente a una temperatura elevada, generalmente en el intervalo general de aproximadamente 40° a aproximadamente 120°C. El derivado carbamato así formado anteriormente en la presente memoria en la etapa de funcionalización (a) se desfuncionaliza después en la etapa (b), proporcionando un compuesto de fórmula estructural dicha desfuncionalización del producto carbamato formado en la etapa (a) puede llevarse a cabo según procedimientos establecidos. Por ejemplo, el carbamato puede desfuncionalizarse mediante hidrogenación catalítica empleando un catalizador metálico adecuado, tal como una sal de níquel o un complejo del mismo, una sal de paladio o un complejo del mismo o platino o un complejo del mismo. Preferiblemente, la desfuncionalización se efectúa en un disolvente prótico polar, tal como metanol, utilizando formiato de amonio y ácido fórmico en presencia de un catalizador metálico, preferiblemente paladio sobre carbón activado. Dicha desfuncionalización se realiza normalmente a temperatura elevada, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. El producto amina así formado en la etapa (b) se aisla después preferiblemente, en forma de la base libre o bien en forma de una sal de adición de ácido del mismo. Las técnicas convencionales de aislamiento de dicha base libre serán conocidas por el experto en la técnica. Igualmente, la sal de adición de ácido del producto amina puede prepararse también según procedimientos conocidos, por ejemplo mediante tratamiento de la base libre aislada con un ácido orgánico conjugado tal como ácido succínico, tartárico, acético, cítrico, maleico, metansulfónico o p-toluensulfónico y similares, o un ácido inorgánico conjugado tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o nítrico y similares. Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, se consiguen normalmente mejor un aislamiento sencillo del producto y una pureza aumentada cuando dicha formación de sal se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción, tal como un no disolvente del que la sal deseada precipita tras su formación, o en un disolvente del que la sal formada precipita tras la posterior adición de un no disolvente. En otro aspecto, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula estructural o una sal de adición de ácido del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula estructural o una sal de adición de ácido del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula estructural o una sal de adición de ácido del mismo. La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Se ha de entender, sin embargo, que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos, ya que otras variaciones de la misma serán conocidas o resultarán evidentes para un experto en la técnica a la vista de la presente memoria.

EJEMPLOS Preparación de intermedios Preparación del intermedio (R)-2-bromo-1 -piridin-3-iletanol: Se puso en contacto bromhidrato de 2-bromo-1 -piridin-3-iletanona (G.B. Davies, et al., Aust. J. Chem., 1735 (1989)) con cultivos de Absidia cylindrospora ATCC 22751 crecida en matraces Fernbach o cultivos en fermentadores que contenían medio A (40 g/l de sólidos de maíz macerado y 20 g/l de glucosa ajustado a pH 4.85 antes de autoclave). Se inocularon matraces Fernbach (8), que contenía cada uno 500 mi de medio A, con 5 mi de un cultivo de semilla de Absidia cylindrospora ATCC 22751. Los cultivos semilla de A. cylindrospora se separaron de dos matraces cónicos de 300 mi, que contenía cada uno 40 mi de medio A. Estos cultivos semilla se inocularon con una solución madre de esporas de A. cylindrospora y se agitaron (210 rpm) durante aproximadamente 24 horas a 29°C. Después de la agitación durante un total de aproximadamente 41 horas aproximadamente a 29°C, se añadieron 25 mi de una solución acuosa 20 g/l de la sal bromhidrato de 2-bromo-1 -piridin-3-iletanona a cada uno de los cultivos de los matraces Fernbach. Los matraces se agitaron durante aproximadamente 5 horas adicionales, después de lo cual se combinaron los contenidos de los matraces y se centrifugaron para eliminar los materiales sólidos. Se hicieron crecer dos cultivos de Absidia cylindrospora ATCC 22751 en termentadores que contenían 8 I de medio A. Los termentadores se inocularon cada uno con un solo cultivo de A. cylindrospora crecido en matraces Fernbach que contenían 400 mi de medio A. Los cultivos de matraz Fernbach se inocularon con 1.8 mi de solución madre de esporas de A. cylindrospora ATCC 22751 y se agitaron (200 rpm) durante aproximadamente 40 horas aproximadamente a 29°C. Después de aproximadamente 24 horas, los dos cultivos en termentador se trataron con una solución acuosa de bromhidrato de 2-bromo-1-piridin-3-iletanona (30 g/l), dando como resultado la adición de 8 g de bromhidrato de 2-bromo-1 piridin-3-iletanona a un fermentador y 16 g de bromhidrato de 2-bromo-1 -piridin-3-iletanona al otro fermentador. El cultivo en fermentador que recibió 8 g de bromhidrato de 2- bromo-1 piridin-3-iletanona se recogió aproximadamente 24 horas después de la adición de substrato, mientras que el otro fermentador se recogió aproximadamente 5 horas después de la adición de substrato. Los contenidos de ambos cultivos en fermentadores se centrifugaron para eliminar los materiales sólidos. Las fases sobrenadantes de los ocho cultivos en matraz Fernbach y los dos cultivos en fermentador se combinaron, se filtraron a través de papel del filtro y se pasaron a través de una columna que contenía 737 g de resina XAD-16® (Rohm & Haas; Filadelfía, PA). La resina se eluyó después con mezclas de metanol y agua (11 de metanol al 10%, 11 de metanol al 20%, 11 de metanol al 30%, 11 de metanol al 50%, 3 x 11 de metanol al 80% y 11 de metanol al 100%) y se recogieron las fracciones. Se analizaron estas fracciones por HPLC en una columna C4 Kromasil® de 4.6 x 150 mm (Phenomenex; Torrance, CA), eluyendo con acetato de amonio 10 mM; acetonitrilo (76.5: 23.5 v/v) a 1.0 minuto, y aquellas fracciones que se encontró que contenían el producto deseado (metanol al 10%- metanol al 80%) se combinaron, se concentraron eliminando el disolvente y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se concentraron aproximadamente a 600 mi, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. Este material se dividió en varias porciones y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en cartuchos de gel de sílice (1.2 x 7.5 cm y 4 x 15 m, Biotage; Charlottesville, VA) eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexano que contenían ácido acético al 0.1 % (acetato de etilo:hexano:ácido acético; 60:40:0.1 ; v/v/v). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron, proporcionando 1.93 g (9.6%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro, aD=-16.4° (c=0.53, metanol). El análisis de HPLC quiral del producto en columna OD Chiralcel® de 4.6 x 250 mm (Chiral Technologies; Exton, PA) eluyendo con hexanos:alcohol isopropílico (9: 1 , v/v) a 1.5 ml/minuto reveló un exceso enantiomérico del 91.2%. 1H RMN (4300 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.44 (dd, 1 H, J = 1.7, 4.6 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.2 Hz), 7.33 (m, 1 H), 5.93 (d, 1 H, J = 4.6 Hz), 4.85 (m, 1 H), 3.60 (ddd, 2H, J= 5.0, 10.4, 14.9 Hz). EM-CG (m/z, %): 201/203 (M+, 10), 108 (100).

Preparación del intermedio (R)-3-(2-bromo-1-(terc-butildimetilsilanil)etil)piridina: Se añadió 1.55 g (22.83 mmoles) de imídazol seguido de 1.72 g (1 1.4 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsililo a una solución agitada de 1.54 g (7.61 mmol) de (R)-2-bromo-1-pirídin-3-iletanol en 20 mi de N,N-dimetilformamida seca a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y después se añadieron 1.55 g adicionales (22.83 mmol) de imidazoi y 1 .72 g (1 1.4 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsililo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas adicionales. La mezcla se vertió en 200 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua (1 x 40 mi), salmuera (1 x 40 mi), después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando un aceite. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos (2:3, v/v) proporcionó 1.41 g (58% de rendimiento) del compuesto del título deseado en forma de un aceite transparente, aD= -51 -5° (c= 0.60, cloroformo). El análisis por HPLC quiral del producto en columna OD Chiralcel® de 4.6 x 250 mm (Chiral Technologies; Exton, PA) eluyendo con hexanos:alcohol isopropílico (7:3 v/v) a 1 .0 ml/minuto reveló un exceso enantiomérico del 91.3%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.58 (s, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 3.46 (ddd, 2H, J = 1.2, 7.1 , 8.3 Hz), 0.87 (s, 9H), 0.11 (s, 3H). EM (m/z, %): 316/3 8 (M+, 100).

Preparación del intermedio 4-hidroxitiobenzamina: En un matraz de fondo redondo se calentaron con agitación a 80°C durante aproximadamente 30 minutos 4-hidroxibenzonitrilo (5.00 g, 41.9 mmol), ácido dietiltiofosfórico (7.02 g, 41 .9 mmol) y agua (8 mi). Se añadieron después 10 mi adicionales de agua a la suspensión, la mezcla de reacción se calentó durante aproximadamente una hora, y después se permitió agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo después con agua y éter/acetato de etilo 1 :1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna (hexanos a acetato de etilo). El producto resultante se aisló en forma de un sólido amarillo (5.54 g, 87% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 6.74 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.7 Hz).

Preparación del intermedio 4-(tiazol-2-il)fenol: En un matraz de fondo redondo se disolvieron el dimetoxiacetal del bromoacetaldehído (123 µ?, 1 .04 mmol), ácido p-toluensulfónico (199 mg, 1 .04 mmol) y 4-hidroxitiobenzamida (160 mg, 1.04 mmol) en etanol (10 mi), y la solución resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se concentró después hasta obtener un aceite, que se redisolvió en acetato de etilo y se extrajo con carbonato de sodio acuoso saturado. Los extractos orgánicos combinados se lavaron después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío hasta obtener un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos a acetato de etilo al 10%/hexanos), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 13 mg, 61 % de rendimiento): LRMS ([M+H+]) = 177.8.

Preparación del intermedio 1-(4-metoxifenol)-1 H-pirazol: Se añadió acetato de cobre (II) (960 mg, 5.28 mmol) a un matraz secado a la llama cargado con pirazol (240 mg, 3.52 mmol), ácido 4-metoxifenilbórico (1.07 g, 7.04 mmol), tamiz molecular de 4 Á (polvo activado 1 .35) y piridina (570 µ?, 7.04 mmol) en cloruro de metileno. La reacción se agitó durante aproximadamente 2 días a temperatura ambiente y después se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (¡socrática, acetato de etilo al 8%/hexanos), proporcionando 381 mg (2.18 mmol, 62% de rendimiento) del compuesto del título. LRMS ([M+H+])=175.2.

Preparación del intermedio 4-pirazol-1-ilfenol Se disolvió 1-(4-metoxifenil)-1H-pírazol (400 mg, 2.30 mmol) en de metileno (8 mi), y la solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1.0 en cloruro de metileno, 5.05 mi) a la solución durante aproximadamente 5 minutos, proporcionando una solución de color marrón. La mezcla de reacción se permitió agitar durante aproximadamente 30 minutos, se retiró el baño de refrigeración y la mezcla se permitió agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas adicionales. La mezcla se vertió en agua, y la mezcla resultante se ajustó aproximadamente a pH 8. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3x25 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El sólido bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 25%/hexanos), proporcionando 183 mg (50% de rendimiento) del producto deseado en forma de un aceite. LRMS ([M+H+])=161.1.

Preparación del intermedio 4-pirazol-3-ilfenol H Se añadieron a un matraz de fondo redondo D,L-metionina (1.19 g, 7.96 mmol), 3-(4-metoxifenil)pirazol (990 mg, 5.68 mmol) y ácido metansulfónico (23 mi). La solución resultante se calentó aproximadamente a 50°C durante aproximadamente 48 horas, se permitió enfriar después a temperatura ambiente y se vertió en agua. El pH de la solución se ajustó aproximadamente a 7 con hidróxido de sodio 5 N, y se extrajo después con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 950 mg de un sólido blanco que se determinó por RMN que era puro aproximadamente al 95%. Este material se empleó posteriormente de forma directa sin purificación adicional, Preparación del intermedio éster bencílico del ácido [2-(4-pirazol-3-il-fenoxi)etillcarbámico Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-pirazol-3-ilfenol (840 mg, 5.25 mmol), carbonato de potasio (2.17 g, 15.7 mmol) y éster 2-benciloxicarbonilaminoetílico del ácido metansulfónico (C.A. Townsend et al., Tetrahedron, 47, 2591 (1991 )) (2.86 g, 10.5 mmol) en 10.5 mi de dimetilsulfóxido seco. La solución resultante se calentó aproximadamente a 70°C durante aproximadamente 4 días. La mezcla de reacción se vertió después en HCI 1 N, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cloruro de metileno a metanol al 2%/cloruro de metileno), proporcionando 1.09 g (61 % de rendimiento) del producto deseado. LR S ([M+H+])=338.1.

Preparación del intermedio éster bencílico del ácido í2-(4-oxazol- 4-ilfenoxi)et¡ncarbámico Se calentó aproximadamente a 85°C una mezcla agitada de 290.0 g (1.80 mol) de 4-oxazol-4-ilfenol (H. Jones, et ai., J. Med. Chem., 21 , 1 1 10 (1978)), 737.7 g (2.70 mol) del éster 2-benciloxicarbonilaminoetílico del ácido metansulfónico y 746.0 g (5.40 mol) de carbonato de potasio en 4.6 I de dimetilsulfóxido seco. Se añadieron 500 mi adicionales de dimetilsulfóxido y la suspensión viscosa se agitó aproximadamente a 80°C durante aproximadamente dos horas adicionales. La mezcla resultante se enfrió aproximadamente a 50°C, se vertió en aproximadamente 1 I de agua con hielo agitada, se suspendió durante aproximadamente 1 hora y después se filtró. La torta de filtro húmeda se lavó con agua (2x1 I) y después se secó parcialmente mediante aspiración a vacío durante aproximadamente 2 horas. El sólido húmedo se cargó en un matraz de fondo redondo, se añadieron 6 I de metanol y la mezcla se calentó después aproximadamente a 60°C, añadiéndose 3 I de agua. La fuente de calor se retiró, la mezcla se agitó durante aproximadamente 18 horas y después se filtró. La torta de filtro se lavó con metanol/agua 2:1 (v/v, 2 x 500 mi) y después se secó a vacío aproximadamente a 40°C durante aproximadamente 18 horas. El compuesto del título (389.5 g, 64% de rendimiento) se obtuvo en forma de un polvo beige.

Preparación del intermedio 2-(4-oxazol-4-ilfenoxi)etilamina Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 22 horas una mezcla agitada de 234.0 g (0.692 mol) del éster bencílico del ácido [2-(4-oxazol-4-ilfenoxi)etil]carbámico, 295.1 mi (3.097 mol) de 1 ,4-ciclohexadieno y 93.60 g de Pd/C al 10% (al 50% húmedo de agua) en 5.6 I de metanol. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (13x3 cm) y la torta de filtro se lavó después con 12 I de metanol/trietilamina 100:1 , v/v. El filtrado se evaporó a vacío, y se añadieron al sólido residual 250 mi de tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, se añadieron después 2.5 l de hexanos durante un período de aproximadamente 5 a 10 minutos y la suspensión resultante se agitó después durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se filtró, y la torta de filtró se lavó después con una mezcla de tolueno/hexanos 1 :10 (3x100 mi), y el sólido se secó a vacío aproximadamente a 50°C durante aproximadamente 18 horas. El compuesto del título (1 15 g, 81.5% de rendimiento) se obtuvo en forma de un polvo blanco.

Preparación del intermedio (R)-(2-terc-butildimetilsilanoxi)-2-p¡ridin-3-iletil)-(2-(4-oxazol-4-ilfenoxi)etil)amina Se calentó aproximadamente a 90°C durante aproximadamente 18 horas una mezcla agitada de 1.24 g (3.91 mmol) de (R)-3-(2-bromo-1-(terc-butildimetilsilanil)etil)piridina, 1.6 g (7.83 mmol) de 2-(4-oxazol-4-ilfenoxi)etilamina y 1.4 mi (7.83 mmol) de diisopropiletilamina en 20 mi de dimetilsulfóxido seco. La mezcla se vertió en 400 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (2x400 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua (2x100 mi) y salmuera (1 x100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando un aceite. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanohdiclorometano (1 : 19, v/v) proporcionó 963 mg (56% de rendimiento) del compuesto del titulo en forma de un aceite de color ámbar, aD=-45.7° (c=0.49, cloroformo). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.56 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.50 (dd, 1 H, J = 1 .7, 5.0 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.65 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.85 (dd, 1 H, J = 3.7, 8.3 Hz), 4.07 (m, 2H), 3.01 (dd, 2H, J = 4.6, 6.2 Hz) , 2.88 (dd, 2H, J = 8.3, 12.0 Hz), 2.76 (dd, 2H, J = 3.7, 1 1 .6 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H). E (m/z, %): 441 (M++1 , 100).

EJEMPLO 1 Preparación de (R)-2-(2-(4-oxazol-4-ilfenoxi)etilamino)-1 -piridin- 3-iletanol Se añadieron 2.2 mi (2.20 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano a una solución agitada de 646 mg (1.47 mmol) de (R)-(2-terc-butildimetilsilanoxi)-2-piridin-3-iletil)-(2-(4-oxazol-4-ilfenoxi)etil)amina en 5 mi de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche se vertió en 100 mi de agua, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua (1 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol: diclorometano (1 :9, v/v) proporcionó un sólido. La trituración con 10 mi de acetato de etilo:hexanos (1 :1 , v/v) proporcionó 250 mg (52% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, Pf: 98-100°C, a0 = -31.6° (c = 0.58, cloroformo). El análisis por HPLC quiral del producto en columna Chiralpak AS® de 4.6 x 5 cm (Chiral Technologies; Exton, PA) eluyendo con acetonitrilo: metanol (95:5, v/v) a 1.0 ml/minuto reveló un exceso enantiomérico de >99.9%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.52 (d, 1 H J = 2.1 Hz), 8.47 (d, 1 H, J = 0.8, 5.0 Hz), 8.41 (dd, H, J = 1 .7, 4.6 Hz), 8.38 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.70 (m, 3H), 7.30 (m, 1 H), 6.96 (ddd, 2H, J = 2.5, 4.6, 9.5 Hz), 5.47 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 4.67 (d, 1 H), 4.02 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.72 (d, 2H, J = 6.2 Hz). EM (m/z, %): 326 (M++1 , 100). Anal. Cale. Para C^H^C^: C 66.45, H 5.89, N 12.91 . Encontrado: C 66.22, H 4.92, N 12.83. Los compuestos en los que HET es un grupo pirazolilo o tiazolilo pueden prepararse en un proceso análogo utilizando los intermedios apropiados.

EJEMPLO 2 Preparación de la sal p-toluensulfonatro de (R)-2-(2-(4-oxazol-4- ilfenoxi)etilamíno)-1 -piridin-3-iletanol Se añadieron 1 18 mg (0.61 mmol) de ácido p-toluensulfónico monohidratado a una solución agitada de 197 mg (0.61 mmol) de (R)-2-(2-(4-oxazol-4-ilfenoxi)etilamino)-1-piridin-3-iletanol en 2 mi de metanol a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, y después se añadieron gota a gota 4 mi de isopropiléter. El precipitado resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos adicionales, se filtró, se lavó con 4 mi de isopropilétenmetanol (3:1 , v/v) y se secó, proporcionando 225 mg (74% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, Pf: 155.5°C, aD = -16.9° (c = 0.49, metanol). El análisis con HPLC quiral en una columna Chiralpak AS® de 4.6 mm x 5 cm (Chiral Technologies; Exton, PA) eluyendo con acetonitrilo: metanol (95:5, v/v) a 1.0 ml/minuto reveló un exceso enantiomérico de >99.9%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.85 (s a, 2H), 8.59 (d, 1 H J = 1 .7 Hz), 8.51 (m, 2H), 8.40 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.80 (ddd, 1 H, J = 1.7, 3.7, 7.9 Hz), 7.72 (ddd, 2H, J = 2.9, 4.6, 9.6 Hz), 7.43 (m, 3H), 7.04 (m, 4H), 6.30 (d, 1 H, J = 4.2 Hz), 5.01 (dd a, 1 H, J = 3.3, 7.1 Hz), 4.28 (d a, 2H, J = 5.4 Hz), 3.31 (d a, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.16 (t a, J = 1 1 .2 Hz), 2.25 (s, 3H); EM (m/z, %): 326 (M++1 , 100). Anal. Cale, para C25H27N3S06: C 60.35, H 5.47, N 8.45. Encontrado: C 60.26, H 5.48, N 8.38.

EJEMPLO 3 Preparación de la sal p-toluensulfonato de (R)-2-(2-(4-oxazol-4-ilfenoxi)etilamino)-1 -pirídin-3-iletanol monohidratada H20 Se suspendió una muestra de 1.025 kg de sal p-toluensulfonato de (R)-2-(2-(4-oxazol-4-ilfenoxi)etilamino)-1-piridin-3-iletanol) una mezcla de 3 I de tetrahidrofurano y 300 mi de agua durante aproximadamente 18 horas. El sólido se recogió por filtración con succión, se lavó la torta de filtro con aproximadamente 1 I de tetrahidrofurano, y el sólido resultante se secó por succión continuada durante aproximadamente 30 minutos. El sólido se secó después a vacío a una temperatura de aproximadamente 30°C durante aproximadamente 72 horas, proporcionando 768.5 g de la sal monohidratada del título. Anal. Cale, para C25H29N3SO7: C 58.47, H 5.77, N 8.17, S 6.36. Encontrado: C 58.18, H 5.70, N 8.12, S 6.26.

Claims (10)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION
2. REIVINDICACIONES proceso para preparar un compuesto de fórmula estructural que comprende las etapas de: (a) reducir un derivado a-bromoacetona de fórmula estructural o una sal de ácido del mismo, formando un derivado (R)-bromoalcohol de fórmula estructural (b) proteger el citado derivado (R)-bromoalcohol de la etapa (a) formando un derivado O-protegido de fórmula estructural (c) condensar el citado derivado O-protegido de la etapa (b) con una amina de fórmula estructural produciendo un derivado O-protegido de fórmula estructural ; y (d) desproteger el citado derivado O-protegido de la etapa (c) formando el citado compuesto de fórmula estructural en la que: HET es un resto heterocíclico seleccionado del grupo constituido por oxazolilo, pirazolilo y tiazolilo; y P es un resto O-protector seleccionado del grupo constituido por -S¡R1R2R3, -CH2Ph, -CH2(p-CH3OPh),
3. -CH(OCH2CH3)CH3, y ¡ en el que r1. r2 V r3 son independientemente alquilo (C C6) o fenilo. 2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el citado compuesto formado en la etapa (d) se aisla en forma de una base libre, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato de la citada sal farmacéuticamente aceptable. 3. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque HET se selecciona del grupo constituido por 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-tiazolilo y 4 tiazolilo.
4. 4. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque P es -S¡R1R2R3, en el que R1, R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo (C-i-Ce) o fenilo.
5. 5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 y R2 son ambos -CH3, y R3 es -C(CH3)3.
6. 6. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la citada etapa de reducción (a) está mediada por Absidia cylindrospora ATCC 22751.
7. 7. - Un proceso para preparar un derivado (R)-bromoalcohol de fórmula estructural que comprende la etapa de reducir mediante hongos un derivado a-bromoacetona de fórmula estructural o una sal de adición de ácido del mismo, formando el citado derivado ( ?)-bromoalcohol.
8. 8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la citada reducción fúngica está mediada por Absidia cylindrospora ATCC 22751.
9. 9. - Un compuesto con la siguiente fórmula estructural o una sal de adición de ácido del mismo.
10. 10.- Un compuesto de fórmula estructural o una sal de adición de ácido del mismo. 1 1.- Un compuesto de fórmula estructural o una sal de adición de ácido del mismo.