MXPA04006679A - Analogos extendidos de peptido-1 de tipo glucagon. - Google Patents
Analogos extendidos de peptido-1 de tipo glucagon.Info
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Abstract
La invencion abarca peptidos de GLP-1 con modificaciones en varias posiciones acopladas con un termino C extendido que proporciona estabilidad incrementada.
Description
ANALOGOS EXTENDIDOS DE PEPTIDO-1 -DE TIPO GLUCAGON
DESCRIPCION DE LA INVENCION
Un gran cuerpo de datos de investigación pre-clínica y clínica sugieren que el péptido-1 de tipo glucagon (GLP-1) muestra una gran promesa como un tratamiento para diabetes mellitus dependiente sin insulina (NIDD ) especialmente cuando los agentes orales comienzan a fallar. El GLP-1 induce numerosos efectos biológicos tales como estimular la secreción de insulina, inhibir la secreción de glucagon, inhibir el vaciamiento gástrico, mejorar la utilización de glucosa e inducir la pérdida de peso. Además, los estudios pre-clínicos sugieren que GLP-1 también puede actuar para prevenir el deterioro de células ß pancreáticas que ocurre cuando la enfermedad progresa. Tal vez la característica más importante de GLP-1 es su habilidad para estimular la secreción de insulina sin el riesgo asociado de hipoglicemia que se ha visto cuando se utiliza terapia con insulina o algunos tipos de terapias orales que actúan incrementando la expresión de insulina. A medida que la NIDDM progresa, se vuelve extremadamente importante obtener un control gllcémico casi normal y de esta manera se reducen al mínimo las complicaciones asociadas con hiperglicemia prolongada. El GLP-1 podría parecer ser el fármaco de elección. Sin embargo, la utilidad de terapia involucrando péptidos de GLP-1 ha sido limitada por el hecho de que GLP-1 (1-37) es pobremente activo, y los dos péptidos truncados de existencia natural, GLP-1 (17-37)OH y GLP-1 (7-36) NH2, son rápidamente eliminados in vivo y tienen vidas medias ¡n vivo extremadamente cortas. Además, los péptidos de GLP-1 actualmente en desarrollo no pueden ser proporcionados oralmente, y, como la insulina, deben ser inyectados. De esta manera, a pesar de las claras ventajas médicas asociadas con la terapia involucrando GLP-1, la vida media corta que resulta en un fármaco que debe ser inyectado una o más veces al día ha impedido esfuerzos de desarrollo comercial. Se sabe que la dipeptil-peptidasa IV (DPP-IV) endógenamente producida en activa los péptidos de GLP-1 en circulación removiendo los residuos de histidina y alanina N-terminales y es una razón principal para la vida media in vivo corta. De esta manera los esfuerzos recientes se han enfocado en el desarrollo de GLP-1 que son resistentes a la degradación por DPP-IV. Algunos de estos péptidos resistentes tienen modificaciones en el término N (ver patente de E. U. A. No. 5,705,483), y algunos son péptidos de GLP-1 derivatizados, en donde grandes grupos acilo que previenen DPP-IV de entrada al término N del péptido están unidos a varios aminoácidos (ver, WO 98/08871). Sin embargo, la presente invención proporciona un aspecto diferente al desarrollo de péptidos de GLP-1 biológicamente activos que persisten en el suero durante periodos extendidos. Los péptidos de GLP-1 de la presente invención son análogos de GLP-1 (7-37), en donde varios aminoácidos son agregados al término C del análogo. Estos péptidos de GLP-1 extendidos no solo tienen vidas medias en el suero que son mucho mayores que las moléculas nativas, sino que particularmente son adecuados para administración oral y pulmonar debido a su resistencia a varias enzimas proteolíticas encontradas en el estómago, intestino y pulmones. Además, muchos de estos péptidos de GLP-1 extendidos son más potentes que las moléculas nativas. Esta potencia incrementada acoplada con la resistencia a varias proteasas facilita el uso de la tecnología de suministro asociada con biodisponibilidad limitada. De esta manera, la presente invención hace posible la terapia no inyectable, la cual involucra suministrar cantidades de costo efectivo de péptidos de GLP-1 biológicamente activos, de manera que se obtienen niveles terapéuticos en el suero. Ahora se ha encontrado que un número de péptidos de GLP-1 con modificaciones en varias posiciones acoplados con un término C extendido muestran estabilidad incrementada comparado con algunas moléculas de GLP-1 resistentes a DPP-IV, tales como Val8-GLP-1 (7-37)OH. Muchos de estos péptidos de GLP-1 extendidos son más potentes también. Una modalidad de la presente invención es un péptido de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácido de la fórmula 1 (SEC ID NO:1): Xaay-Xaas-Glu-Gly-Thr-Xaaia-Thr-Ser-Asp-Xaaie-Ser-Xaais-Xaaig-Xaa2o-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-lle-Xaa30-Trp-Leu- Xaa33-Xaa34-Gly-Xaa36- aa37-Xaa38- aa39-Xaa40- aa4il-Xaa42- aa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47-Xaa4g-Xaa49-Xaa5o Fórmula 1 (SEC ID NO: 1) en donde: Xaa7 es: L-h¡st¡d¡na, D-h¡stidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, a-fluorometil-histidina, o -metil-histidina; Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, Me, Ser, o Thr; Xaa-12 es Phe, Trp, o Tyr; Xaa16 es: Val, Trp, Me, Leu, Phe, o Tyr; Xaa18 es: Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, He, Leu, Val; Xaaig es: Tyr, Trp, o Phe; Xaa2o es: Leu, Phe, Tyr, o Trp; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, He, o Leu; Xaa 27 es: Glu, lie, o Ala; Xaa30 es: Ala o Glu; Xaa33 es: Val o lie; Xaa34 es: Lys, Asp, Arg, o Glu; Xaa36 es: Gly, Pro, o Arg; Xaa37.es: Gly, Pro, o Ser; Xaa38 es: Ser, Pro, o His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly;
Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa4 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa 6 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; Xaa48 es: Gly, His, NH2 o está ausente; Xaa49 es: Pro, His, NH2 o está ausente; y Xaa50 es: Ser, His, Ser-NH2, His-NH2 o está ausente; siempre que si Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa46, Xaa47, Xaa 8, o Xaa49 esté ausente cada aminoácido corriente abajo está ausente y además siempre que si Xaa36 es Arg y Xaa37 es Gly o Ser, los péptidos de GLP-1 no tienen la siguiente extensión de aminoácido C-terminal comenzando en Xaa38: Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2. Otra modalidad de la presente invención es un péptido de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácido de la fórmula 2 (SEC ID NO:2) Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaai2-Thr-Ser-Asp-Xaa16- Ser-Xa a i8-Xaai9-Xaa2o-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-lle-Xaa3o-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Gly-Xaa36-Xaa37-Xaa38" aa3g-Xaa4o-Xaa4il-Xaa42 X a a 43-Xaa44-Xaa45-Xaa46"Xaa 7 Formula 2 (SEC ID NO: 2) en donde: Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino- histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, a-fluorometil-histidina, o a-metil-histidina; Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, lie, Ser, o Thr; Xaa12 es Phe, Trp, o Tyr; Xaa16 es: Val, Trp, Me, Leu, Phe, o Tyr; Xaa18 es: Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, lie, Leu, Val; Xaa19 es: Tyr, Trp, o Phe; Xaa2o es: Leu, Phe, Tyr, o Trp; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, lie, o Leu; Xaa27 es: Glu, lie, o Ala; Xaa30 es: Ala o Glu; Xaa33 es : Val o Me; Xaa34 es: Lys, Asp, Arg, o Glu; Xaa36 es: Gly, Pro, o Arg; Xaa37 es: Gly, Pro, o Ser; Xaa38 es: Ser, Pro, o His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa4i es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa44 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; siempre que si Xaa42, Xaa43, Xaa44) Xaa45l Xaa46, o Xaa 7 esté ausente cada aminoácido corriente abajo está ausente y además siempre que si Xaa36 es Arg y Xaa37 es Gly o Ser, el péptido de GLP- 1 no tienen la siguiente extensión de aminoácido C-terminal comenzando en Xaa38: Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2. Otra modalidad de la presente invención es un péptido de GLP- 1 extendido que comprende la secuencia de aminoácido de la fórmula 3 (SEC ID NO:3). Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-As -Xaa 6-Ser-Ser-Tyr-Lys-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Gly- Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa4o-Xaa4i-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa 6-
Fórmula 3 (SEC ID NO: 3) en donde: Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, a-fluorometil-histidina, o a-metil-histidina; Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, He, Ser, o Thr; Xaa16 es: Val, Trp, Me, Leu, Phe, o Tyr; Xaa18 es: Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, lie, Leu, Val; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, lie, o Leu; Xaa33 es: Val o He; Xaa3 es: Lys, Asp, Arg, o Glu;
Xaa3e es: Gly, Pro, o Arg; Xaa37 es: Gly, Pro, o Ser; Xaa38 es: Ser, Pro, o His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa44 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa 7 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; siempre que si Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa 7 esté ausente cada aminoácido corriente abajo está ausente y además siempre que si Xaa36 es Arg y Xaa37 es Gly o Ser, el péptido de GLP-1 no tiene la siguiente extensión de aminoácido C-terminal comenzando en Xaa38: Ser-Ser-Gly-Ala-Pro- Pro-Pro-Ser- NH2. Otra modalidad de la presente invención es un péptido de GLP-1 extendido que comprende la secuencia de aminoácido de la fórmula 4 (SEC ID NO:4) Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Lys-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-lle-AlaTrp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa 6-Xaa 7 Fórmula 4 (SEC ID NO: 4) en donde:
Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, -fluorometil-histidina, o oc-metil-histidina; Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, lie, Ser, o Thr; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, Me, o Leu; Xaa33 es: Val o He; Xaa38 es: Ser, Pro, o His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa4i es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa44 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, His-NH2, Ser-NH2, Arg-NH2, His-NH2,
NH2, o está ausente; siempre que si Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa47 esté ausente cada aminoácido corriente abajo está ausente. Otra modalidad de la presente invención es un péptido de GLP-1 extendido que comprende una secuencia de aminoácido de la fórmula 5 (SEC ID NO:60). His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-TyrLeu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38- ?3339-?3340-?3341" 3342-?3343 3344" 2?345"?334T- 3^'47-?3348-?3349-
Fórmula 5 (SEC ID NO: 60) en donde: Xaa38 es: Ser, Pro, o His; Xaa39 es : Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa 40 es: Ser o Gly; Xas41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa44 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa4e es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; Xaa48 es: Gly, His, NH2 o está susente; Xaa 9 es: Pro, His, NH2 o está ausente; y Xaa50 es: Ser, His, Ser-NH2, His-NH2 o está ausente; en donde dicho péptldo de GLP-1 comprende de 1 a 6 sustituciones adicionales y siempre que si Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa47, Xaa48, o Xaa4g esté ausente, cada aminoácido corriente abajo está ausente. Las modalidades adicionales de la fórmula 1, fórmula 2, fórmula 3, fórmula 4, y fórmula 5 incluyen péptidos de GLP-1 que tienen valina o glicina en la posición 8 y ácido glutámico en la posición 22. La presente Invención también abarca un método para estimular el receptor de GLP-1 en un sujeto con la necesidad de dicha estimulación, el método comprende el paso de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de los péptidos de GLP-1 descritos aquí. Los sujetos con la necesidad de estimulación con el receptor de GLP-1 incluyen aquellos con diabetes dependiente sin insulina, hiperglicemia inducida por tensión, y obesidad. Los péptidos de GLP-1 de la presente invención tienen varios cambios de aminoácido con relación a las moléculas de GLP-1 nativas y tienen aminoácidos adicionales agregados al término C comenzando en la posición 37. El GLP-1 (7-37) OH nativo tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO:5: 7His-Ala-Glu-10Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-15Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-20Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-25Ala-Lys-Glu-Phe-lle-30-Ala-Trp-Leu-Val-Lys- 5Gly-Arg-37Gly (SEC ID NO: 5). La molécula nativa también es anidada in vivo de manera que el residuo de glicina en la posición 37 es reemplazado con un grupo amida. De costumbre en la técnica, el término amino de GLP-1 (7-37) OH se le ha asignado el número de residuo 7 y el número de término carboxi, 37. Los otros aminoácidos en el polipéptido son enumerados consecutivamente, como se muestra en SEC ID NO:4. Por ejemplo, la posición 12 es fenilalanina y la posición 22 es glicina. El mismo sistema de numeración se utiliza para los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención. Los péptidos de GLP-1 abarcados por la presente invención son "péptidos de GLP-1 extendidos". Los péptidos de GLP-1 extendidos tienen varias sustituciones de aminoácido con relación al CLP-1 (7-37) nativo o a la molécula de GLP-1 (7-36) y tienen aminoácidos adicionales que se extienden desde el término C. Los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención tienen uno o más cambios seleccionados de las siguientes posiciones con relación a GLP-1 (7-37): 7, 8, 12, 16, 18, 19, 20, 22, 25, 27, 30, 33, 34, 36 y 37. Además, estos péptidos de GLP-1 tienen por lo menos 4 aminoácidos agregados después del número de residuo de aminoácido 37 (Xaa38 a Xaa4 ). Preferiblemente, por lo menos 6 aminoácidos se agregan al término C. Muy preferiblemente, de entre 6 y 10 aminoácidos se agregan al término C. Aún muy preferiblemente, se agregan de entre 7 y 9 aminoácidos al término C. La presente invención abarca péptidos de GLP-1 extendidos que comprenden cualquier combinación de los aminoácidos provistos en la fórmula 1 (SEC ID NO:1), fórmula 2 (SEC ID NO:2), fórmula 3 (SEC ID NO:3), y fórmula 4 (SEC ID NO:4), en donde estos péptidos de GLP-1 extendidos exhiben "actividad insulinotrópicas". La actividad insulinotrópica se refiere a la habilidad para estimular la secreción de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa, ocasionado así la absorción de glucosa a través de células y niveles reducidos de glucosa en el plasma. La actividad insulinotrópica puede ser determinada a través de métodos conocidos en el campo, incluyendo utilizar experimentos in vivo y ensayos ¡n vitro que miden la actividad de unión del receptor de GLP-1 o activación de receptor, por ejemplo, ensayos que emplean células de ¡sleta pancreática o células de insulinoma, como se describe en EP 619,322 de Gelfand y otros, y patente de E. U. A. No. 5,120,712, respectivamente. La actividad insulinotrópica por rutina se mide en seres humanos midiendo los niveles de insulina o los niveles del péptido C. Para los propósitos de la presente invención, se utiliza un ensayo de señalización de receptor de GLP-1 in vitro para determinar si un péptido de GLP-1 extendido particular exhibirá actividad insulinotrópica in vivo. Los péptidos de GLP-1 extendidos abarcados por la presente invención tienen una potencia in vitro que no es menor que 1/10 la potencia in vitro del análogo de GLP-1 resistente a DPP-IV conocido como Val8-GLP-1 (7-37)OH. Muy preferiblemente, los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención son tan potentes o más potentes que Val8-GLP-1 (7-37)OH. La "potencia in vitro", como se utiliza aquí, es la medida de la habilidad del péptido para activar el receptor de GLP-1 en un ensaye a base de células. La potencia in vitro es expresada como la "EC50", la cual es la concentración efectiva de un compuesto que da como resultado una actividad al 50% en un solo experimento de dosis-respuesta. Para los propósitos de la presente invención, potencia in vitro se determina utilizando un ensayo de fluorescencia que emplea células HEK-293 Aurora CRE-BLAM que establemente expresan el receptor de GLP-1 humano. Estas células HEK-293 tienen establemente integrado un vector de ADN teniendo un elemento de respuesta de cAMP (CRE) que dirige la expresión del gen de ß- lactamasa (BLAM). La interacción de un agonista de GLP-1 con el receptor inicia una señal que da como resultado la activación del elemento de respuesta de cAMP y la subsecuente expresión de ß-lactamasa. El sustrato de ß-lactamasa CCF2/AM emite fluorescencia cuando es desdoblado por ß-lactamasa (Aurora Biosciences Corp.) después puede ser agregado a células que han sido expuestas a una cantidad específica del agonista de GLP-1 para proporcionar una medida de la potencia del agonista de GLP-1. El ensayo además se describe por Zlokarnik y otros, (1998) Science 279:84-88 (ver también Ejemplo 1). Los valores de EC50 para los compuestos listados en el Ejemplo 1 fueron determinados utilizando el ensayo de BLAM descrito anteriormente. Generando una curva de dosis-respuesta utilizando diluciones que varían de 0.00003 nanomolares a 30 nanomolares. Con relación a la potencia in vitro, los valores son establecidos corriendo Val8-GLP-1 (7-37)OH como un control y asignándole al control un valore de referencia de 1. Preferiblemente, los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención tienen la secuencia de aminoácido de GLP-1 (7-37) modificadas de manera que 1, 2, 3, 4, 5 o 6 aminoácidos difieren del aminoácido en la posición correspondiente de GLP-1 (7-37) y además tienen por lo menos 4, de preferencia 6, y preferiblemente de entre 6 y 10 aminoácidos agregados al término C. Preferiblemente, los péptidos de GLP-1 de la presente invención comprenden análogos de GLP-1 extendidos, en donde la estructura de base para dichos análogos o fragmentos contiene un aminoácido distinto a alanina en la posición 8 (análogos de posición 8). La estructura de base que también puede incluir L-histidina, D-histidina, o formas modificadas de histidina tales como desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, a-fluorometil- istidina, o a-metil-histidina en la posición 7. Se prefiere que estos análogos de la posición 8 contengan uno o más cambios adicionales en las posiciones 12, 16, 16, 18, 19, 20, 22, 25, 27, 30, 33, 34, 46 y 37 comparado con el aminoácido correspondiente de GLP-1 (7-37) ' nativo. Es muy preferible que estos análogos de la posición 8 contengan uno o más cambios adicionales en las posiciones 16, 18, 22, 25 y 33 comparado con el aminoácido correspondiente GLP-1 (7-37) nativo. En una modalidad preferida, el aminoácido en la posición 12 de un péptido de GLP-1 extendido se selecciona del grupo que consiste de triptófano o tirosina. Es muy preferido que además de la sustitución en la posición 12, el aminoácido en la posición 8 se sustituya con lisina, valina, leucina, isoleucina, cerina, treonina o metionina, y muy preferiblemente valina o glicina. Aún es muy preferido que además de las sustituciones en las posiciones 12 y 8, el aminoácido en la posición 22 sea sustituido con ácido glutámico. En otra modalidad preferida, el aminoácido en la posición 16 de un péptido de GLP-1 extendido se selecciona del grupo que consiste de triptófano, isoleucina, leucina, fenilalanina o tirosina. Se prefiere que el aminoácido en la posición 16 sea triptófano. Es muy preferido que además de las sustituciones en la posición 16, el aminoácido en la posición 8 sea sustituido con lisina, valina leucina, isoleucina, cerina, treonina o metionina, y muy preferiblemente valina o lisina. Aún es muy preferido que además de las sustituciones en las posiciones 16 y 8, el aminoácido en la posición 22 se sustituya con ácido glutámico. También se prefiere que además de las sustituciones en las posiciones 16 y 8, el aminoácido en la posición 33 sea sustituido con isoleucina. También se prefiere que además de las sustituciones en las posiciones 8, 16 y 22, el aminoácido en la posición 36 sea sustituido con lisina y el aminoácido en la posición 37 sea sustituido con prolina. En otra modalidad preferida, el aminoácido en la posición 18 de un péptido de GLP-1 extendido se selecciona del grupo que consiste de triptófano, tirosina, fenilalanina, lisina, leucina, o isoleucina, preferiblemente triptófano, tirosina e isoleucina. Es muy preferido que además de la sustitución en posición 18, el aminoácido en la posición 8 sea sustituido con glicina, valina, leucina, isoleucina, cerina, treonina, o metionina, y muy preferiblemente valina o glicina. Aún es muy preferido que además de las sustituciones en las posiciones 18 y 8, el aminoácido en la posición 22 se ha sustituido con ácido glutámico. También se prefiere que además de las sustituciones en las posiciones 18 y 8, en aminoácido en la posición 33 sea substituido con isoleucina. También se prefiere que además de las sustituciones en las posiciones 8, 18 y 22, el aminoácido en la posición 36 sea sustituido con lisina y el aminoácido en la posición 37 sea sustituido con prolina.
En otra modalidad preferida, el aminoácido en la posición 19 de un péptido de GLP-1 extendido se selecciona del grupo que consiste de triptófano o fenilalanina, preferiblemente triptófano. Es muy preferido que además de la sustitución en la posición 19, el aminoácido en la posición 8 sea sustituido con glicina, valina, leucina, isoleucina, cerina, treonina o metionina, y muy preferiblemente valina o glicina. Aún es muy preferido que además de las sustituciones en la posición 19 y 8, el aminoácido en la posición 22 sea sustituido con ácido glutámico. También se prefiere que además de las sustituciones en las posiciones 8, 19 y 22, el aminoácido en la posición 36 sea sustituido con glicina y el aminoácido en la posición 37 sea sustituido con prolina. En otra modalidad preferida, el aminoácido en la posición 20 de un péptido de GLP-1 extendido se selecciona del grupo que consiste de fenilalanina, tirosina o triptófano, preferiblemente triptófano. Es muy preferido que además de la sustitución en la posición 20, el aminoácido en la posición 8 sea sustituido con glicina, valina, leucina, isoleucina, cerina, treonina, o metionina, y muy preferiblemente valina o glicina. Aún es muy preferido que además de las sustituciones en las posiciones 20 y 8, el aminoácido en la posición 22 esté sustituido con ácido glutámico. También se prefiere que además de las sustituciones en las posiciones 8, 20, y 22, el aminoácido en la posición 36 sea sustituido con glicina, y el aminoácido en la posición 37 sea sustituido con prolina. En otra modalidad preferida, el aminoácido en la posición 25 de un péptido de GLP-1 extendido se selecciona del grupo que consiste de valina, isoleucina y leucina, preferiblemente valina. Es muy preferido que además de la sustitución en la posición 25, el aminoácido en la posición 8 sea sustituido con lisina, valina, leucina, isoleucina, cerina, treonina o metionina, y muy preferiblemente valina o glicina. Es aún muy preferido que además de las sustituciones en las posiciones 25 y 8, el aminoácido en la posición 22 sea sustituido con ácido glutámico. También es preferido que además de las sustituciones en las posiciones 8, 22 y 25, el aminoácido en la posición 36 sea sustituido con glicina y el aminoácido en la posición 37 sea sustituido con prolina. En otra modalidad preferida, el aminoácido en la posición 27 de un péptido de GLP-1 extendido se selecciona del grupo que consiste de isoleucina o alanina. Es muy preferido que además de la sustitución en la posición 27, el aminoácido en la posición 8 sea sustituido con lisina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina, y muy preferiblemente valina o glicina. Es aún muy preferido que además de las sustituciones en las posiciones 27 y 8, el aminoácido en la posición 22 sea sustituido con ácido glutámico. También se prefiere que además de las sustituciones en las posiciones 8, 22, y 27, el aminoácido en la posición 36 sea sustituido con glicina y el aminoácido en la posición 37 sea sustituido con prolina. En otra modalidad preferida, el aminoácido en la posición 33 de un péptido de GLP-1 extendido es isoleucina. Es muy preferido que además de la sustitución en la posición 33, el aminoácido en la posición 8 sea sustituido con glicina, valina, leucina, isoleucina, cerina, treonina, o metionina, y muy preferiblemente valina o glicina. Es aún muy preferido que además de las sustituciones en la posición 33 y 8, el aminoácido en la posición 22 sea sustituido con ácido glutámico. También se prefiere que además de las sustituciones en las posiciones 8, 22 y 33, el aminoácido en la posición 36 sea sustituido con glicina y el aminoácido en la posición 37 sea sustituido con prolina. En otra modalidad preferida, el aminoácido en la posición 34 es ácido aspártico. Es muy preferido que además de la sustitución en la posición 34, el aminoácido en la posición 8 sea sustituido con glicina, valina, leucina, isoleucina, cerina, treonina o metionina, y muy preferiblemente valina o glicina. Es aún muy preferido que además de las sustituciones 34 y 8, el aminoácido en la posición 22 sea sustituido con ácido glutámico. También se prefiere que además de las sustituciones en las posiciones 8, 22 y 34, el aminoácido en la posición 36 sea sustituido con glicina y el aminoácido en la posición 37 sea sustituido con prolina. La porción de extensión C-terminal fusionada a las estructuras de base del análogo de GLP-1 discutida anteriormente, tiene una longitud de por lo menos 4 aminoácidos, de preferencia una longitud de entre 6 y 10 aminoácidos. Preferiblemente, los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención tienen una cerina, prolina o histidina en la posición 38; una cerina, arginina, treonina, triptófano o lisina en la posición 39; una cerina o glicina en la posición 40; una alanina, ácido aspártico, arginina, ácido glutámico, lisina o glicina en la posición 41; una prolina o alanina en la posición 42; y una prolina o alanina en la posición 43. Se pueden agregar aminoácidos adicionales que incluyen una prolina, cerina, alanina, arginina, lisina, o histidina en la posición 44; una cerina, histidina, prolina, lisina, o arginina en la posición 45; una histidina, cerina, arginina, o lisina en la posición 46; y una histidina, cerina, arginina o lisina en la posición 47. De preferencia, la histidina es el aminoácido en C-terminal en cualquier posición 42, 43, 44, 45, 46 o 47. Se pueden agregar aminoácidos adicionales al término C que también incluyen aquellos especificados en la fórmula 1 (SEC ID NO:1). Se prefiere que cuando Xaa34 sea ácido aspártico, entonces Xaa41 es arginina o lisina. También se prefiere que Xaa 39 sea ceri n a . También se prefiere que cuando Xaa41 sea ácido aspártico o arginina, entonces Xaa42, Xaa43, y Xaa4 todos son prolina. El aminoácido C-terminal estar en la forma de ácido típica o puede ser anidado. Un género preferido de péptido de GLP-1 extendido comprende la secuencia de aminoácido de la fórmula 4 (SEC ID NO:4): Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Lys-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-lle-AlaTrp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38-Xaa39-Xaa4o-Xaa 1-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47 Fórmula 4 (SEC ID NO: 4) en donde:
Xaa7 es: L-h¡stidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistid ¡na, a-fluorometil-histidina, o a-metil-hist¡dina; Xaa8 es: Gly, Val, Leu, lie, Ser, o Thr; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, lie, o Leu; Xaa33 es: Val o lie; Xaa38 es: Ser, Pro, o His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa44 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, His-NH2, Ser-NH2, Arg-NH2, His-NH2,
NH2, o está ausente; siempre que si Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa47, está ausente cada aminoácido corriente abajo está ausente. Los péptidos de GLP-1 extendidos preferidos son péptidos de la fórmula 4 (SEC ID NO:4), en donde L-His, Xaa8 es Gly o Val, Xaa22 es Glu, Xaa25 es Val, Xaa33 es lie, Xaa38 es Ser, Xaa39 es Ser, Xaa40 es Gly, Xaa4 es Ala, Xaa42 es Pro, Xaa43 es Pro, Xaa44 es Pro, Xaa45 es Ser y Xaa46 y Xaa47 están ausentes, y formas amidadas de los mismos. Los péptidos de GLP-1 extendidos preferidos también incluyen los péptidos de la fórmula 4 (SEC ID NO:4), en donde Xaa7 es L-His, Xaa8 es Val, Xaa22 es Glu, Xaa25 es Ala, Xaa33 es lie, Xaa38 es Ser, Xaa39 es Ser, Xaa40 es Gly, Xaa41 es Ala, Xaa42 es Pro, Xaa43 es Pro, Xaa44 es Pro, Xaa 5 es Ser, y Xaa 6 y Xaa 7 están ausentes, y formas amidadas de los mismos. Otros péptidos de GLP-1 extendidos preferidos incluyen péptidos de la fórmula 4 (SEC ID NO:4) en donde Xaa7 es L-H¡s, Xaa8 es Val, Xaa22 es Gly, Xaa25 es Ala, Xaa33 es lie, Xaa36 es Ser, Xaa39 es Ser, Xaa o es Gly, Xaa4 es Ala, Xaa42 es Pro, Xaa 3 es Pro, Xaa44 es Pro, Xaa45 es Ser, y Xaa46 y Xaa47 están ausentes, y formas amidadas de los mismos. La presente invención abarca el descubrimiento que los aminoácidos específicos agregados al término C de un péptido de GLP-1 proporcionan características estructurales específicas que protegen al péptido de degradación por parte de varias proteasas que aún no impactan negativamente la actividad biológica del péptido. Además, muchos de los péptidos extendidos descritos aquí son más potentes que los análogos de GLP-1 resistentes a DPP-IV, tales como Val8-GLP-1 (7-37)OH. El Ejemplo 1 proporciona datos de potencia in vitro para un número representativo de péptidos de GLP-1 extendidos. La potencia in vitro de los péptidos de GLP-1 extendidos probados varió de aproximadamente la misma como Val8-GLP-1 (7-37)OH a mayor que 7 veces más potente que Val8-GLP-1 (7-37)OH. Además, el Ejemplo 5 ilustra que los péptidos de GLP-1 extendidos también son más potentes in vivo. El Ejemplo 2 proporciona una medida de la insensibilidad de proteasa para un número representativo de análogos de GLP-1 extendidos. La estabilidad proteolítica relativa se determinó exponiendo los péptidos de GLP-1 extendidos y Val8-GLP-1 (7-37)OH -quimiotripsina y después graficando el progreso de la reacción enzimática como se describió en el Ejemplo 2. Los péptidos de GLP-1 extendidos probados variaron de ser tan estables como Val8-GLP-1(7-37)OH a 5 veces más estables que Val8-GLP-1 (7-37)OH. Los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención también tienen una vida media incrementada in vivo como se indica en el Ejemplo 4. La vida media in vivo de estos péptidos extendidos generalmente es más larga que la vida media de los análogos de GLP-1 protegidos con DPP-IV, tales como Val8-GLP-1 (7-37)OH. Los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención son adecuados para administración oral, administración nasal, inhalación pulmonar o administración parenteral. La administración parenteral puede incluir, administración sistémica, tal como a través de inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea, o intraperitoneal. Los compuestos de GLP-1 pueden ser administrados al sujeto junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico aceptable como parte de una composición farmacéutica para tratar varias enfermedades y condiciones discutidas aquí. La composición farmacéutica puede ser una solución o una suspensión. Los vehículos farmacéuticos adecuados pueden contener ingredientes inertes que no interactúan con el péptido o derivado de péptido. Se pueden emplear técnicas de formulación farmacéutica estándares, tales como aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los vehículos farmacéuticos adecuados para administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, salina fisiológica, salina bacterioestática (salina que contiene aproximadamente 0.9% mg/ml de alcohol bencílico), salina regulada en su pH con fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer, y similares. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, trehalosa, sorbitol y manitol. Los compuestos de GLP-1 pueden ser formulados para administración de manera que los niveles en el plasma de la sangre son mantenidos en la escala eficaz durante periodos extendidos. Por ejemplo, las formulaciones de depósito, en donde se utiliza un polímero bioabsorbible para proporcionar liberación sostenida durante un tiempo, también son adecuadas para utilizarse en la presente invención. La barrera principal al suministro de fármaco de péptido oral es la pobre biodisponibilidad debido a la degradación de los péptidos por parte de ácidos y enzimas, la pobre absorción a través de membranas epiteliales, y la transición de los péptidos a una forma insoluble después de exponerse a un ambiente de pH ácido en el tracto digestivo. Esta biodisponibilidad reducida necesita de uso de compuestos de GLP-1 con potencia incrementada, estabilidad incrementada, o ambos. Los sistemas de suministro oral para péptidos tales como aquellos abarcados por la presente invención son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de GLP-1 pueden ser encapsulados utilizando microesferas u otros vehículos, y después son suministrados oralmente. Los péptidos de GLP-1 extendidos descritos aquí pueden ser utilizados para tratar sujetos con una amplia variedad de enfermedades y condiciones. Los péptidos de GLP-1 extendidos abarcados por la presente invención ejercen sus efectos biológicos actuando en un receptor denominado como el "receptor de GLP-1" (ver, Dillon; J. S. y otros, (1993), Endocrinology, 133: 1907-1910). Los sujetos con enfermedades y/o condiciones que responden favorablemente a la estimulación del receptor de GLP-1 o a la administración de péptidos de GLP-1 extendidos, por lo tanto, pueden ser tratados. Se dice que estos sujetos "están en la necesidad de un tratamiento con péptidos de GLP-1 extendidos" o "en la necesidad de estimulación del receptor de GLP-1". Se incluye sujetos con diabetes dependiente sin insulina, diabetes dependiente de insulina, hiperglicemia inducida por tensión, choque (ver, WO 00/16797 por Efendic), infarto al miocardio (ver, WO 98/08531 por Efendic), cambios catabólicos después de cirugía (ver, patente de E. U. A. No. 6,006,753 de Efendic), dispepsia funcional y síndrome de intestino irritable (ver, WO 99/64060 por Efendic). También se incluyen sujetos que requieren de tratamiento profiláctico con un péptido de GLP-1, por ejemplo, sujetos en riesgo de desarrollar diabetes dependiente sin insulina (ver, WO 00/07617). Los sujetos adicionales incluyen aquellos con tolerancia dañada a glucosa o abstinencia de glucosa dañada, sujetos con una pancreatectomía parcial, sujetos que tienen uno o más padres con diabetes dependiente sin insulina, sujetos quienes han presentado diabetes gestacional, y sujetos quienes han presentado pancreatitis aguda o crónica y que están en riesgo de desarrollar diabetes dependiente sin insulina. Los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención también son útiles para tratar sujetos quienes tienen sobrepeso. Particularmente adecuados son aquellos sujetos cuyo peso del cuerpo es de aproximadamente el 25% por arriba del peso del cuerpo normal para la altura del sujeto y constitución del cuerpo. De esta manera, los péptidos de GLP-1 extendidos también se pueden utiliza para tratar obesidad (ver, WO 98/19698 por Efendic). Los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención se pueden utilizar para normalizar los niveles de glucosa en la sangre, prevenir deterioro de célula ß pancreática, inducir proliferación de célula ß, estimular la trascripción de gen de insulina, sobre regular IDX-1/PDX-1 u otros factores de crecimiento, mejorar la función de célula ß, activar las células ß durmientes, diferenciar células a células ß, estimular la replicación de célula ß, inhibir apoptosis de célula ß, regular el peso del cuerpo, e inducir la pérdida de peso. Una "cantidad efectiva" de un péptido de GLP-1 extendido es la cantidad que da como resultado un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado sin ocasionar efectos laterales inaceptables cuando se administra a un sujeto con la necesidad de estimulación del receptor de GLP-1. Un "efecto terapéutico deseado" incluye uno o más de los siguientes: 1) una mitigación del síntoma(s) asociado con la enfermedad o condición; 2) un retraso en el inicio de síntomas asociados con la enfermedad o condición; 3) longevidad incrementada comparada con la ausencia del tratamiento; y 4) mejor calidad de vida comparado con la ausencia del tratamiento. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" de un péptido de GLP-1 extendido para el tratamiento de diabetes de tipo 2 es la cantidad que puede dar como resultado un mayor control de la concentración de glucosa en la sangre que en ausencia del tratamiento, dando como resultado así un retrazo en el inicio de complicaciones diabéticas tales como retinopatía, neuropatía o enfermedad del riñon. Una "cantidad efectiva" de un péptido de GLP-1 extendido para la prevención de diabetes es la cantidad que puede retrazar, comparado con la ausencia del tratamiento, el inicio de niveles elevados de glucosa en la sangre que requieren de tratamiento con fármacos tales como sulfonilureas, tiazolidin dionas, insulina y/o bisguanidinas. Una escala de dosis típica para los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención variarán de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 100 mg por día. De preferencia, la escala de dosis es de aproximadamente 5 pg a aproximadamente 1 mg por día. Aún muy preferiblemente, la dosis es de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 100 pg por día.
Un "sujeto" es un mamífero, preferiblemente un ser humano, pero también puede ser un animal, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, y similares", y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, conejillos de india, y similares). Los péptidos de GLP-1 extendidos de la presente invención pueden ser preparados utilizando tecnología de ADN recombinante o utilizando métodos estándares de técnicas de síntesis de péptido de fase sólida. Los sintetizadores de péptido están comercialmente disponibles de, por ejemplo, Applied Biosystems en Foster City, CA. Los reactivos para la síntesis de fase sólida están comercialmente disponibles, por ejemplo, de Midwest Biotech (Fishers, IN). Los sintetizadores de péptido de fase sólida pueden ser utilizados de acuerdo con las instrucciones del fabricante para bloquear grupos de interferencia, proteger al aminoácido de reaccionar, acoplar, desacoplar y bloquear en su extremo aminoácidos sin reaccionar. Típicamente, un aminoácido a-?-carbamoilo protegido y el aminoácido N-terminal en la cadena de péptido en desarrollo en una resina se acopla a temperatura ambiente en un solvente inerte tal como dimetil formamida, N-metilpirrolidona o cloruro de metileno, en presencia de agentes de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida y 1 -hidroxibenzotriazol, y una base tal como diisopropiletilamina. El grupo de protección a-?-carbamoilo es removido de la resina de péptido resultante utilizando un reactivo tal como ácido trifluoroacético o piperidina, y la reacción de acoplamiento se repite con el siguiente aminoácido N-protegido deseado que será agregado a la cadena de péptido. Los grupos protectores de amina adecuados son bien conocidos en la técnica y se describen en, por ejemplo, Green and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991, las enseñanzas del cual se incorporan aquí por referencia. Los ejemplos incluyen t-butiloxicarbonilo (tBoc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Después de completar la síntesis, los péptidos son separados del soporte de fase sólida con desprotección de cadena lateral simultánea utilizando protocolos de escisión de fluoruro de hidrógeno o de ácido trifluoroacético. Después, los péptidos crudos son purificados adicionaimente utilizando cromatografía de fase inversa en columnas de Vydac C18 empleando gradientes de agua-acetonitrilo lineales con todos los solventes conteniendo ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1%. Para remover el acetonitrilo, los péptidos son liof iolizados de una solución conteniendo TFA al 0.1%, acetonitrilo y agua. La pureza puede ser verificada a través de cromatografía de fase inversa analítica. La identidad de los péptidos puede ser verificada a través de espectrometría de masas. Los péptidos pueden ser solubilizados en reguladores de pH acuosos a un pH neutro.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Potencia In Vitro
Se sembraron células HEK-293 Aurora CRE-BLAM expresando el receptor de GLP-1 humano a 20,000 a 40,000 células/cavidad/100 µ? en una placa de fondo transparente negro de 96 cavidades. Al día siguiente del sembrado, el medio se reemplazó con un medio libre de plasma. Al tercer día después del sembrado, se agregaron 20 µ? de un medio libre de plasma conteniendo diferentes concentraciones del agonista de GLP-1, a cada cavidad, para generar una curva de dosis-respuesta. En general, se utilizaron 14 diluciones conteniendo de 3 nanomolares a 30 nanomolares del compuesto GLP-1 para generar una curva de dosis-respuesta a partir de la cual se pudieron determinar los valores de EC50. Después de 5 horas de incubación con el compuesto GLP-1, se agregaron 20 µ? del sustrato de ß-lactamasa (CCF2-AM - Aurora Biosciences - código de producto 100012) y la ' incubación se continuó durante 1 hora, en ese punto se determinó la fluorescencia en un citoflúor. Se probaron los siguientes péptidos de GLP-1 y tuvieron valores de EC50 variando de aproximadamente el mismo a aproximadamente 8 veces mayor que la actividad de Val8-GLP-1 (7-37)OH: HVEGTFTSDVSSYLEECAMEFIAWLVKGRG SEC ID NO:6 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLIDGGPSSGRPPPS-NH2 SEC ID NO:7 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLVKGRGSSGDPPPS-NH2 SEC ID N0:8 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLVKGRPSSGDPPPS-NH2 SEC ID NO:9 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS-NH2 SEC ID NO:10 H VEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLVKGRPSSGAPPPS- H2 SEC ID N0:11 H VEGTFTSD VSS YL E EC AAK E F I AW Ll KGG PSSG AP P PS-N H2 SEC ID N0:12 H V EGTFTS D VSS YL E EC AVKE Fl AW LIKGGPSSGAPPPS-NH2 SEC ID N0:13 HVEGTFTSD VSS YLEEC AVKE FIAWLVKGG PSSG A P PS-N H2 SEC ID NO:14 H VEGTFTSD VSS YL E EC AVKE FIAW LIKGGPSSGDPPPS-NH2 SEC ID N0:15 HVEGTFTSD VSS YLE ECAAKEFIAW LIKGGGSSG DPPPS-N H2 SEC ID NO:16 H VEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLIKGPG SSGDPPPS- H 2 SEC ID N0:17 H VEGTFTSD VSS YLE ECAAKEFIAW Ll KGG SPSG DPPPS-N H2 SEC ID N0:18 H VEGTFTS D VSS YLEECAAKEFIAWLI KGG PSSG DPPS- H2 SEC ID NO:19 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS SEC ID NO:20 HVEGTFTSD VSS YL E ECAAKE FIAW LIKGGPSSGDAPPS-NH2 SEC ID NO:21 HVEGTFTSD VSS YL E ECAAKE FIAW LIKGGPSSGDPAPS-NH2 SEC ID NO:22 HVEGTFTSD VSS YLE ECAAKEFIAWLIKGG PSSG DPPAS-NH2 SEC ID NO:23 H VEGTFTSD VSS YL E ECAAKEFIAWLIKGG PSSG DAAAS- H2 SEC ID NO:24 HVEGTFTSD VSS YLEGCAAKEFIAW LIKGG PSSG APPPS SEC ID NO:25 11 VEGTFTS D VSS Y L EG CAA KEFIAW LIKGGPSSGAPPPH SEC ID NO:26 HVEGTFTSD VSS YLEGCAAKEFIAW LIKGG PSSG APPPS SEC ID NO:27 HVEGTFTSD VSS YLEGCAAKEFIAW LIKGG PSSG DPPPS SEC ID NO:28 HVEGTFTSDVSSYLEGCAAKEFIAWLIKGGPSSG APPPSH SEC ID NO:29 H VEGTFTS D VSS YLEGCAAKEFIAWLI KGG PHSSG APPPS SEC ID NO:30 HVEGTFTSDVSSYLEGCAAKEFIAWLVKGRGSSG APPPS SEC ID NO:31 HVEGTFTSD VSS YLEGCAAKEFIAW LVKGGPSSGAPPPS SEC ID NO.32 HVEGTFTSD VSS YLE ECAAKE FIAW LV KGG PSSG APPPS SEC ID NO:33 H VEGTFTSD VSS YLEECAAKEFIAWLVKGRGSSG APPPS SEC ID NO:34 HVEGTFTSD VSS YLE ECAVKEFIAWLIKGRGSSG APPPS SEC ID NO:35 H VEGTFTSD VSYLEECAAKEFIAWLIKGRGSSG APPPS SEC ID NO:36 HVEGTFTSDVSS YLE ECAAKE FIAW LIKGRG HSSG APPPS SEC ID NO:37 H VEGTFTSD VSS YLEECAAKEFI AWLVKGRG HSSGAPPPS SEC ID NO:38 H VEGTFTSD VSSYLEECAAKEFIAWLIKGGPHSSGAPPPSH SEC ID NO:39 HVEGTFTSDVSS YLEECAAKEFI AWLIKGGPSSGAPPPSH SEC ID NO:40 H VEGTFTSD VSWYLEGCAVKEFI AWLIKGGP HSSGAPPPS SEC ID N0:41 H VEGTFTSD VSS YLEECAVKEFIAWLI KGGPSSGAPPPS SEC ID NO:42 H VEGTFTSD VSS YLEECAVKEFIAWLI KGGPSSGAPPPSH SEC ID NO:43 H VEGTFTSD VSS YLEECAVKEFIAWLI KGGPSSGAPPPS SEC ID NO:44 HVEGTFTSDVSSYLEECAVKEFI AWLIKGGPSSGAPPPSH SEC ID N0:45 H VEGTFTSD VSS YLEECAVKEFI AWLIKGGP HSSGAPPPS SEC ID NO:46 H VEGTFTSD VSKYLEECAVKEFI AWLIKGGPSSGAPPPSH SEC ID NO:47 H VEGTFTSD VSS YLEECAVKEFI AWLI KGGPSSGAPPPRG SEC ID NO:48 H VEGTFTSD VSS YLEECAVKEFI AWLIKGGPSSGAPPPRG-NH2 SEC ID NO:49 H VEGTFTSD VSS YLEECAAKEFI AWLVKGGPSSGAPPPS-N H2 SEC ID NO:50 H VEGTFTSD VSS YLEECAAKEFIAWLVDGGPSSGRPPPS-NH2 SEC ID NO:51 H VEGTFTSD VSS YLEECAAKEFIAWLVDGGPSSGRPPPS SEC ID NO:52 H VEGTFTSD VSS YLEECAAKEFI AWLVDGGPSSGKPPPS SEC ID NO:53 H VEGTFTSD VSS Y LE ECAAKEFI AW LVD GG PSSG RG SEC ID NO:54 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLI KGGPSSGAPPPS SEC ID NO:55 H VEGTFTSD VSS YLEECAAKEF IAWLVKGGPSWGAPPPS SEC ID NO:56 HVEGTFTSDVSS YLEECAAKEF I AWLI KGG PSSG APP G PS SEC ID NO:57
HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEf I AWLIKGGPSSG APPPGPSG PS SEC ID NO:58
EJEMPLO 2 Estabilidad Proteolítica
Se determinó la susceptibilidad relativa de varios péptidos de GLP-1 extendidos para a-quimiotripsina en una mezcla de reacción con el péptido de control Val8-GLP-1 (7-37)OH . Una solución de 10 mM de fosfato/citrato, de pH 7.4, se preparó, conteniendo péptidos de GLP-1 a una concentración de 100 µ?. Después se incubó una alícuota de 10 µ? de esta solución a 4°C en una solución de 200 ul de 10 mM de fosfato/citrato, pH 7.4, conteniendo 10 mM de CaCI2. Después se agregó a-quimiotripsina (Sigma, C-3142, lote 89F8155) a una concentración final de 250 ng/ml. Se inyectó una alícuota de 20 µ? sobre una columna analítica de Zorbax 300SB-C8 (4.6 mm i.d. x 50 mm) a una velocidad de flujo de 1 ml/min en acetonitrilo al 10%/TFA al 0.075% antes de la adición de la enzima, así como 20, 40, 60, 80 y 100 minutos después de la adición de la enzima. Se separaron los picos con un gradiente de 10 a 90% de acetonitrilo/TFA al 0.075% durante 15 minutos. El progreso de la reacción enzimática se siguió graficando la pérdida de área pico del material de partida durante el tiempo. Se calculó la velocidad de degradación proteolítica a partir de la velocidad inicial de escisión (punto de tiempo 0 a 20 minutos) y directamente se comparó con la velocidad de escisión del péptido de control, Vale-GLP-1 (7-37)OH. Se probaron los siguientes péptidos de GLP-1 extendidos y tuvieron velocidades de estabilidad variando de aproximadamente la misma a mayor que 5 veces más estable que Val8-GLP-1(7-37)OH: HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS-NH2 SEC ID NO:10 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLIDGGPSSGR PPS-NH2 SEC ID NO:7 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLVKGRGSSGDPPPS-NH2 SEC ID NO:8 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLVKGRPSSGDPPPS-NH2 SEC ID NO:9 H V EGTFTSD VSS YL E EC AAKE F I AW LIKGGPSSGAPPPS-NH2 SEC ID NO:12 H VEGTFTS D VSS YL E EC AVKE Fl AW LIKGGPSSGAPPPS-NH2 SEC ID NO:13 HVEGTFTSDVSS YLE EC AVKEFI AW LVKGGPSSGAPPPS-NH2 SEC ID N0:14 HVEGTFTSD VSS YL E EC AVKE FIAW LIKGGPSSGDPPPS-NH2 SEC ID NO:15 H VEGTFTSDVSS YLE EC AAKE FIAWLIKGGGSSGDPPPS- H2 SEC ID N0:16 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLIKGPGSSGDPPPS- H2 SEC ID NO:17 H VEGTFTS P VSS YLEEC AAKE FIAWLI GGSPSGDPPPS-NH2 SEC ID N0:18 HVEGTFTSD VSS YL E EC AAKE FIAW Ll KGG PSSG D P PS-N H2 SEC ID NO:19 HVEGTFTSD VSS YLEEC AAKE FIAWLIKGG PSSG DPPPS SEC ID NO:20
HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLIKGG PSSG DAPPS- H2 SEC ID NO:21 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLI KGG PSSG DP APS- H2 SEC ID NO:22 HVEGTFTSD VSS YL E EC AAKE F IAW LIKGGPSSGDPPAS-NH2 SEC ID NO:22 HVEGTFTSD VSS YL EEC AAKE F IAW L I KGG PSSG D AAAS- N H2 SEC ID NO:24 H VEGTFTSDWSSYLEGC AAKE Fl AWLI KGGPSSGAPPPS SEC ID NO:25 H VEGTFTSDWSSYLEGC AAKE Fl AWLI KGGPSSGAPPPE SEC ID V0:26 H VEGTFTSDVSS YLEGCAAKEFI AWLI KGGPSSGAPPPS SEC ID NO:27 HVEGTFTSDVSSYLEGCAAKEFIAWLVKGGPSSG APPPS SEC ID NO:32 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLVKGG PSSG APPPS SEC ID NO:33 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLVKGRGHSSG APPPS SEC ID NO:38 H VEGTFTSDWSS YLEEC AAKEFI AWLI KGG P HSSG APPPS H SEC ID NO:39 H VEGTFTSDVSS YLEEC AVKE FIAWLIKGG PSSG APPPS H SEC ID NO:43 HVEGTFTSD VSS YLEEC AVKE FIAWLIKGG PSSG APPPRG SEO ID NO:48 HVEGTFTSDVSS YLEEC AAKE FIAW LVDGGPSSGRG SEO ID NO:54 EJEMPLO 3 Estabilidad Física
Se analizaron péptidos de GLP-1 extendidos con respecto a su potencial para agregarse en solución. En general, los péptidos en solución se agitaron a temperatura elevada en un regulador de pH adecuado, mientras se grababa la turbidez a 350 nm como una función del tiempo. El tiempo para el inicio de la agregación se midió cuantificando el potencial de una molécula de GLP dada para agregarse bajo estas condiciones de tensión. Primero se disolvió un péptido de GLP-1 bajo condiciones alcalinas (pH 10.5) durante 30 minutos para disolver cualquier material pre-agregado. La solución después se ajustó a un pH de 7.4 y se filtró. Específicamente, se disolvieron 4 mg de un compuesto de GLP-1 liofilizado en 3 mi de 10 mM de fosfato/10 mM de citrato. El pH se ajustó a 10.0-10.5 y se mantuvo durante 30 minutos. La solución se ajustó con clorhidrato a un pH de 7.4 y se filtró a través de un filtro adecuado, por ejemplo, un filtro de jeringa Millex GV (Millipore Corporation, Bedford, MA). Esta solución después se diluyó a una muestra final conteniendo 0.3 mg/ml de proteína en 10 mM de citrato, 10 mM de fosfato, 150 mM de NaCI, y se ajustó a un pH de 7.4 a 7.5. La muestra se incubó a 37°C en una cubeta de cuarzo. Cada 5 minutos, se midió la turbidez de la solución a 350 nm en un espectrofotómetro AVIV Modelo 14 DS UV-VIS (Lakewood, NJ). Durante 30 segundos antes de y durante la medición, la solución se agitó utilizando una barra de agitación magnética de Starna Cells, Inc. (Atascadero, CA). Un incremento en OD a 350 nm indicó la agregación del péptido de GLP. El tiempo para la agregación se aproximó a través de la intersección de ajustes lineales a la fase de pre-crecimiento y crecimiento de acuerdo con el método de Drake (Arvonte T, Cudd A, y Drake AF. (1993) J. Biol.. Chem. 268, 6415-6422). La cubeta se limpió entre los experimentos con una solución de jabón cáustico (por ejemplo, Contrad-70). Se probaron los siguientes péptidos de GLP-1 extendidos y fueron estables en la solución durante por lo menos 55 horas comparado con Val8-GLP-1 (7-37)OH el cual fue estable durante aproximadamente 1 hora: HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS-NH2 SEC ID NO:10 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLIDGGPSSGRPPPS-NH2 SEC ID NO:7 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLVKGRGSSGDPPPS-NH2 SEC ID NO:8 HVEGTFTSDVSSYLEECAVKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS-NH2 SEC ID NO:15
HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS SEC ID NO: :20
HVEGTFTSDVSSYLEGCAAKEFI AWLIKGGPSSGAPPPS SEC ID NO :25
HVEGTFTSDVSSYLEGCAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPH SEC ID NO: :26
HVEGTFTSPVSSYLEGCAAKEFI AWLIKGGPSSGAPPPS SEC ID NO: :27
HVEGTFTSDVSSYLEGCAAKEFI AWLIKGGPHSSGAPPPS SEC ID NO: 30
H VEGTFTSDVSS YLEGC AAKEFI AWLVKGGPSSG APPPS SEC ID NO: :32
H VEGTFTSDVSSYLEEC AAKE Fl AW LVKGGPSSGAPPPS SEC ID NO: 33
HVEGTFTSDVSSYLEECAVKEFI AWLIKGGPSSGAPPPS SEC ID NO: :42
HVEGTFTSDWSSYLEECAAKEFIAWLIKGGPHSSGAPPPSH SEC ID NO: 39
HVEGTFTSPWSSYLEECAVKEFI AWLIKGGPSSGAPPPS SEC ID NO: :44
HVEGTFTSDVSSYLEEC AAKEFI AWLVDGGPSSGRG SEC ID NO :54 HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPS SEC ID NO :55
HVEGTFTSDVSSYLEGCAAKEFIAWLVKGRGSSGAPPPS SEC ID NO: :31
H VEGTFTSD VSSYLEECAVKEFI AWLIKGRGSSG APPPS SEC ID NO: 35
HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLIKGRGSSG APPPS SEC ID NO:36
EJEMPLO 4 Farmacoci nética de un péptido de GLP-1 extendido
Se determinaron los parámetros farmacocinéticos para los siguientes 5 diferentes péptidos de GLP-1 extendidos: Compuesto 1 : H VEGTFTSD VSSYLEECAAKEF IAWLIKGGPSSG DPPPS-NH2 SEC ID NO:10 Compuesto 2: HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFI AWLI KGGPSSGDPPPS SEC ID NO:20 Compuesto 3: HVEGTFTSDVSSYLEECAAKEFIAWLVKGRGSSG APPPS SEC ID NO:34 Compuesto 4: H VE GTFTSDVSSYLEGCAAKEFIAWLVKGRGSSG APPPS SEC ID NO:31 Compuesto 5: H VE GTFTSD vSS YL EEC AAKEF I AWLI KGRGSSG APPPS SEC ID NO:36 Se determinaron los parámetros siguiendo una dosis intravenosa individual de 10 pg/kg en cuatro diferentes ratas. Los datos se ilustran en los Cuadros 1 y 2.
CUADRO 1 Parámetros de PK para péptidos de GLP-1 extendidos después de una sola inyección intravenosa de 10 pg/kg a ratas Sprague Dawley .
Abreviaturas: kg = kilogramo, g = microgramo, min = minuto, ng = nanogramo, mi = mililitro, Cmax = concentración máxima en el plasma, AUC = área bajo la curva de concentración, t1/2 = vida media en el plasma, Cl = eliminación, V = volumen de distribución basándose en la fase terminal, SD = Desviación Estándar.
CUADRO 2 Concentraciones en el plasma (pg/ml) de péptidos de GLP-1 extendidos después de una sola administración intravenosa de 10 Mg/kg a ratas Sprague Dawley.
4 1 2538 1214 436 869 <150 2 2485 9246 276 631 <150 3 2001 9576 289 564 <150 4 2396 8475 268 480 <150 Media 2355 9860 318 636 NC SD 2430 1589 795 167 NC 5 1 3593 1606 477 1089 <150 2 2589 1067 336 666 <150 3 3967 1559 675 1450 <150 4 2960 8169 299 458 <150 Media 3277 1262 447 921 NC SD 6190 3842 170 439 NC
NC = no calculado; pg = microgramo; pg = picogramo; mi = mililitro; kg = kilogramo; min = minuto. a Menor que el límite inferior de cuantificacion (un valor de cero se utilizó para el propósito de los cálculos).
EJEMPLO 5 Actividad in vivo de péptidos de GLP-1 extendidos
Se probaron varios diferentes péptidos de GLP-1 extendidos y no extendidos para actividad en un estudio de sujeción hiperglicémica en perros. Se infundió glucosa durante 200 minutos para mantener niveles constantes. Durante los primeros 80 minutos, los perros fueron infundidos intravenosamente con vehículo para establecer una concentración de insulina de línea de base. Durante los siguientes 60 minutos, se administraron péptidos de GLP-1 a una velocidad de 1 pmol/kg/min. Durante los 60 minutos finales, la velocidad de infusión de cada compuestos de GLP-1 se incrementó a 3 p mol/kg/min. Se tomaron muestras de sangre periódicamente para la determinación de concentraciones de insulina y del péptido de GLP-1. Se calcularon valores de cambio de insulina como la diferencia entre el valor en el tiempo t y el valor promedio durante por lo menos 20 minutos del periodo de control, 60-80 minutos, y se presentan en el Cuadro 3. Las áreas bajo las curvas de cambio de insulina fueron calculadas utilizando la regla de trapezoide durante por lo menos 30 minutos de cada periodo de infusión. Las concentraciones del péptido de GLP-1 se presentan en el Cuadro 4. Los valores listados son el error estándar +_ medio de la media (SEM).
CUADRO 3 Farmacodinámica de estudios de sujeción hiperglicémicos en perros (150 mg/dk).
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPS 5 1.9 ±0.5 4.3 ± 1.5 SEC ID NO:33 HVEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKGRGSSGAPPPS 5 1.1 ±0.1 3.7 ±0.9 SEC ID N0:35 HVEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKGGPSSGAPPPS 6 2.3 ±0.6 6.1 ± 1.5 SEC ID NO-42 HVEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKGGPSSGAPPPSH 5 1.2 ±0.5 4.6 ± 1.9 SEC ID NO:43 HVEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKGGPSSGAPPPRG 5 2.2 ±0.6 4.0 ± 1.4 SEC ID NO:48 HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPS 7 2.2 ±0.5 5.2 ± 1.4 SEC ID NO:55
CUADRO 4 Concentración de péptido de GLP-1 de estudios de sujeción hiperglicémicos en perros (150 mg/dl) después de 60 minutos de la infusión del compuesto.
Claims (46)
1.- Un péptido de GLP-1 extendido que comprende una secuencia de aminoácido de la fórmula: Xaar-Xaaa-Glu-Gly-Thr-Xaa^-Thr-Ser-Asp-Xaaie-Ser-Xaa!s-Xaa!g-Xaa2o-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-lle-Xaa3o-Trp-Leu- Xaa33-Xaa34-Gly-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa4il-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47 Fórmula 1 (SEC ID NO: 1) en donde: Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, a-fluorometil-histidina, o oc-metil-histidina; Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, He, Ser, o Thr; Xaa12 es Phe, Trp, o Tyr; Xaa16 es: Val, Trp, Me, Leu, Phe, o Tyr; Xaa18 es: Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, lie, Leu, Val; Xaa19 es: Tyr, Trp, o Phe; Xaa20 es: Leu, Phe, Tyr, o Trp; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, He, o Leu; Xaa27 es: Glu, lie, o Ala; Xaa30 es: Ala o Glu; Xaa33 es : Val o lie; Xaa34 es: Lys, Asp, Arg, o Glu;
Xaa3e es: Gly, Pro, o Arg; Xaa37 es: Gly, Pro, o Ser; Xaa38 es: Ser, Pro, or His; Xaa39 es : Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa44 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; siempre que si Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa47 esté ausente cada aminoácido corriente abajo está ausente y además siempre que si Xaa36 es Arg y Xaa37 es Gly o Ser, los péptidos de GLP-1 no tienen la siguiente extensión de aminoácido C-terminal comenzando en Xaa38: Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2. 2. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los primeros 31 aminoácidos del péptido no difieren de GLP-1 (7-37) en más de 6 aminoácidos.
3. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 2, en donde los primeros 31 aminoácidos del péptido no difieren de GLP-1 (7-37) en más de 5 aminoácidos.
4. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los primeros 31 aminoácidos del péptido no difieren de GLP-1 (7-37) en más de 4 aminoácidos.
5.- El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 4, en donde los primeros 31 aminoácidos del péptido no difieren de GLP-1 (7-37) en más de 3 aminoácidos.
6.- El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o
7. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o Gly, y Xaa16 es Trp.
8. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 7, en donde Xaa22 es Glu.
9. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o Gly, y Xaa2s es Val.
10. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Xaa22 es Glu.
11. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o Gly, y Xaa33 es lie.
12. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 11, en donde Xaa22 es Glu.
13. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaaa es Val o Gly, y Xaa34 es Asp.
14. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Xaa34 es Glu.
15. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Xaa41 es Arg.
16.- El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o
17. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o Gly, y Xaa 8 es Trp.
18. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o Gly, y Xaa2o es Trp.
19. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el aminoácido C-terminal está amidado.
20. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el aminoácido C-terminal es His.
21. - Un péptido de GLP-1 extendido que comprende la secuencia de aminoácido de la fórmula: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Ser-Tyr-Lys-Glu- Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Gly- Xaa35-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46- 3347 Fórmula 3 (SEC ID NO: 3) an donde: Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, ß-fluorometil-histidina, o a-metil-histidina, Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, lie, Ser, o Thr; Xaa16 es: Val, Trp, Me, Leu, Phe, o Tyr; Xaa18 es: Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, lie, Leu, Val; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, lie, o Leu; Xaa33 es : Val o He; Xaa34 es: Lys, Asp, Arg, o Glu; Xaa36 es: Gly, Pro, o Arg; Xaa37 es: Gly, Pro, o Ser; Xaa38 es: Ser, Pro, or His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly; Xaa 2 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa44 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; siempre que si Xaa 2, Xaa43, Xaa44, Xaa46, Xaa 6, o Xaa47 esté ausente cada aminoácido corriente abajo está ausente y además siempre que si Xaa36 es Arg y Xaa37 es Gly o Ser, el péptido de GLP-1 no tiene la siguiente extensión de aminoácido C-terminal comenzando en Xaa38: Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
22. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 21, en donde: Xaa7 es L-hist¡dina; Xaa8 es Gly o Val; Xaa16 es Phe, Trp, Tyr, He, o Leu; Xaa 22 es G I u ; y Xaa33 es He; Xaa36 es Gly; y Xaa37 es Pro.
23. - El compuesto de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 22, en donde Xaa 6 es Trp.
24. - El compuesto de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 22, en donde Xaa16 es Phe.
25. - El compuesto de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 22, en donde Xaai6 es Tyr.
26.- El compuesto de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 22, en donde: Xaa7 es L-histidina; Xaa8 es Gly o Val; Xaa16 es Val; Xaa22 es Glu; y Xaa33 es He.
27.- Un péptido de GLP-1 extendido que comprende la secuencia de aminoácido de la fórmula: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Lys-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-lle-AlaTrp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47 Fórmula 4 (SEC ID NO: 4) en donde: Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, a-fluorometil-histidina, o a-metil-histidina; Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, lie, Ser, o Thr; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, He, o Leu; Xaa33 es : Val o Me; Xaa38 es: Ser, Pro, or His; Xaa39 es : Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa4i es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa44 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, His-NH2, Ser-NH2, Arg-NH2, His-NH2, NH2, o está ausente; siempre que si Xaa44, Xaa45, Xaa 6, o Xaa47 esté ausente cada aminoácido corriente abajo está ausente.
28. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 27, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o Gly, y Xaa22 es Glu.
29. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 27, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o Gly, Xaa22 es Glu, y Xaa33 es lie.
30. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 27, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o Gly, Xaa22 es Glu, Xaa25 es Val, y Xaa33 es He.
31. - El péptido de acuerdo con la reivindicación 27, en donde Xaa7 es L-histidina, Xaa8 es Val o Gly, Xaa22 es Glu, Xaa33 es lie, Xaa38 es Ser, Xaa3g es Ser, Xaa40 es Gly, Xaa41 es Ala, Xaa42 es Pro, Xaa43 es Pro, Xaa44 es Pro, Xaa45 es Ser y Xaa46 está ausente.
32. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 31, en donde Xaa8 es Val.
33. - Un péptido de GLP-1 extendido que comprende una secuencia de aminoácido de la fórmula: His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-TyrLeu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38- aa3g-Xaa4o- aa4i-Xaa42-Xaa43Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa4 -Xaa48-Xaa4g-Xa a so Fórmula 5 (SEC ID NO: 60) en donde: Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa4i es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa43 es Pro, Ala, NH2, o está ausente; Xaa44 es Pro, Ala, Arg, Lys, His; NH2, o está ausente; Xaa45 es Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; Xaa4a es: Gly, His, NH2 o está ausente; Xaa49 es: Pro, His, NH2 o está ausente; y Xaa50 es: Ser, His, Ser-NH2, His-NH2 o está ausente; en donde dicho péptido de GLP-1 comprende de 1 a 6 sustituciones adicionales y siempre que si Xaa42, Xaa43l Xaa 4, Xaa45, Xaa46, Xaa47, Xaa48, o Xaa49 esté ausente, cada aminoácido corriente abajo está ausente.
34.- El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la sustitución adicional se selecciona del grupo que consiste de por lo menos una de las siguientes sustituciones: a) His en la posición 7 está sustituido con D-histidina, desamino-histidina, 2-am¡no-histidina, d-hidroxi-histidina, homohistidina, a-fluorometil-histidina, o a-metil-histidina; b) Ala en la posición 8 está sustituida con Gly, Val, Leu, lie, Ser, o Thr; c) Phe en la posición 12 está sustituida con Trp, o Tyr; d) Val en la posición 16 está sustituida con Trp, He, Leu, Phe, o Tyr; e) Ser en la posición 18 está sustituida con Trp, Tyr, Phe, Lys, Me, Leu, o Val; f) Tyr en la posición 19 está sustituida con Trp o Phe; g) Leu en la posición 20 está sustituida con Phe, Tyr, o Trp; h) Gly en la posición 22 está sustituida con Glu, Asp, o Lys; i) Ala en la posición 25 está sustituida con Val, Me o Leu; j) Glu en la posición 27 está sustituida con Me o Ala; k) Ala en la posición 30 está sustituida con Glu; I) Val en la posición 33 está sustituida con lie; y m) Lys en la posición 34 está sustituida con Asp, Arg o Glu.
35. - El péptido de GLP-1 de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la sustitución adicional se selecciona del grupo que consiste de: a) Ala en la posición 8 está sustituida con Val o Gly; b) Gly en la posición 22 está sustituida con Glu; y c) Val en la posición 33 está sustituida con Me.
36. - Un método para estimular el receptor de GLP-1 en un sujeto con la necesidad de normalización de glucosa en la sangre, el método comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva del péptido de GLP-1 de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
37. - El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el sujeto está siendo tratado para diabetes dependiente sin insulina.
38.- Un método para tratar a un sujeto profilácticamente para diabetes dependiente sin insulina que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un péptido de GLP-1 de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
39.- Un método para reducir o mantener el peso del cuerpo en un sujeto con la necesidad de esto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de GLP-1 de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
40. - Un método para tratar obesidad en un sujeto con la necesidad de esto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de GLP-1 de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
41. - Un método para tratar choque, infarto al miocardio, hiperglicemia inducida por tensión, o síndrome de intestino irritable, en un sujeto con la necesidad de esto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de GLP-1 de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
42. - El uso de un compuesto de GLP-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-35, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes dependiente sin insulina, obesidad, choque, infarto al miocardio, hiperglicemia inducida por tensión, o síndrome de intestino irritable.
43. - El uso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el medicamento es utilizado para tratar diabetes dependiente sin insulina. i > 54
44. - El uso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el medicamento es utilizado para tratar obesidad.
45. - Un procedimiento para hacer una formulación farmacéutica que comprende mezclar un péptido de GLP-1 de 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 con un vehículo farmacéutico.
46. - Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de GLP-1 de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, y un vehículo farmacéutico. 10
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