MXPA04006386A

MXPA04006386A - DERIVADO DE áCIDO CARBOXILICO.

Info

Publication number: MXPA04006386A
Application number: MXPA04006386A
Authority: MX
Inventors: Shibuya Masabumi
Original assignee: Taisho Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2002-12-26
Publication date: 2005-03-31
Also published as: JPWO2003055847A1; CA2482392A1; NO20042664L; CN1610659A; AU2002359922A1; WO2003055847A1; US20050222423A1; EP1466891A1; PL371468A1; KR20040074102A

Abstract

Un compuesto el cual es util como un antagonista del receptor del VEGF y tiene propiedades excelentes. Es un derivado de acido carboxilico representado por la formula (I) (en donde el anillo A representa un anillo bencenico, un anillo naftlenico, etc., W representa un grupo alquileno de C1-5; Z representa un enlace sencillo o un grupo fenileno; R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo de C1-5 o un grupo alcoxi de C1-10; R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo de C1-12, un grupo alquinilo de C2-5, un grupo trifluorometilo, un grupo acetilino, un grupo ciano, un grupo nitro, -CH2-R6, -Y-R11, ets., R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-5, o una sal farmaceuticamente aceptable del derivado.

Description

DERIVADO DE ÁCIDO CARBOXÍLICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de ácido carboxíl ico novedoso que tiene una acción a ntagonista del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular aquí en adelante abreviado como o una sal farmacéuticamente aceptable del Antecedentes de la I nvención El VEGF de crecimiento endotelial es un factor de crecimiento que presenta especificidad extremadamente alta a cél ulas endoteliales vascu El VEGF y los receptores del mismo juegan papeles importantes en la arterialización fisiológica tal como el desarrollo o la placentación Se han reportado como receptores del VEG 1 cinasa como y KDR que contiene domi nio con Cinasa in Cáncer Research vol 281 6 1 Se sugiere que el VEGF y los receptores del mismo jueguen papeles i mportantes no solamente en la arterialización fisiológ ica si no también en la arterialización patológica observada en enfermedades tales como retinopatía diabética reumatismo crónico y tumores in Cáncer Research vol 281 31 1 y están i mpl icados seriamente en los progresos de estas se sabe que el VEGF y los receptores del mismo están implicados no solamente en la arterialización sino también en la hiperpermeabilidad Se sugiere que la hiperpermeabilidad vascular debido al VEGF está implicado en los síntomas patológicos tales como la retención de ascitis carcinomatoso o el edema cerebral con lesión de reperfusión por isquemia Por lo se cree que las substancias que inhiben la unión entre el VEGF y los receptores del mismo son consideradas que son útiles en el tratamiento de varias enfermedades en donde la arterialización patológica debido al VEGF está y el mejoramiento de síntomas patológicos en donde la hiperpermeabilidad vascular debido al VEGF está Ejemplos de compuestos moleculares bajos que tienen acción antagonista del receptor del VEGF incluyen derivados de ácido aminobenzoico descritos en tal como ácido i Sin la solubilidad en agua de los derivados de ácido aminobenzoico descritos anteriormente no es del todo Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como un antagonista del receptor del VEGF para el tratamiento de en donde la arterialización inducida por VEGF está y para el mejoramiento de los síntomas patológicos inducidos por el y que tienen excelentes propiedades Sumario de la Invención Como resultado de las investigaciones intensivas para resolver los los inventores han encontrado que un derivado de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula y una sal farmacéuticamente aceptable del derivado tienen una acción antagonista del receptor del VEGF y una excelente solubilidad en teniendo completada la invención de esta forma con base en el La presente invención es un derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula en donde el anillo A representa un anillo un anillo naftalénico o un anillo hetero que contiene 1 a 4 heteroátomos arbitrariamente seleccionados de entre un átomo de un átomo de oxígeno y un átomo de W representa un grupo alquileno de Z representa un enlace sencillo o un grupo y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de un átomos de un grupo alquilo de o un grupo alcoxi de R3 representa un átomo de un átomo de un grupo alquilo de un grupo alquinilo de un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo representado por donde R6 representa un grupo alquiltio de un grupo representado por la donde m representa 0 ó y n representa un número desde 0 a un grupo representado por la en donde el anillo B representa un anillo hetero que contiene de 1 a 3 heteroátomos arbitrariamente seleccionados de entre un átomo de un átomo de oxígeno y un átomo de o un anillo R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de R8 representa un átomo de un grupo alquilo de o un grupo representado por la donde R9 y R 0 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de un átomo de un grupo alquilo de o un grupo alcoxi de y p representa un número entero desde O a o un grupo representado por donde Y representa un grupo representado por o y R 1 representa un grupo alquilo de un grupo metilo sustituido por 1 a 3 átomos de un grupo un grupo fenilo sustituido por un grupo alquilo de un grupo fenilo sustituido por un grupo alcoxi de un grupo dialquilamino de o un grupo amino R4 representa un grupo representado por la donde R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo feniloxi sustituido por un grupo alcoxi de q representa un número entero desde 1 a y r representa un número entero desde 10 a y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de o una sal farmacéuticamente aceptable del Los términos utilizados en la invención se definen más En la presente el término significa que un grupo después del término tiene átomos de carbono de x a El anillo hetero que contiene de 1 a 4 heteroátomos arbitrariamente seleccionado de entre un átomo de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como se define por A es un anillo hetero de anillo monocíclico o condensado que contiene de 1 a 4 heteroátomos arbitrariamente seleccionados de entre un átomo de un átomo de oxígeno y un átomo de y se ejemplifica por un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de fenantridina y un anillo de De se prefiere un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de cumarina o un anillo de Ejemplos del anillo hetero monocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos arbitrariamente seleccionados de entre un átomo de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como se define por B incluyen un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de un anillo de tiadiazol y un anillo de siendo preferido con un anillo de oxazol o un anillo de El término alquileno de significa un grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de y ejemplos del mismo incluyen un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo dimetiletileno y un grupo Los términos alquilo de alquilo de y alquilo de un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de y un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de y ejemplos de los incluyen un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo y un grupo Los átomos de halógeno son un átomo de un átomo de un átomo de bromo y un átomo de El término alquiltio de significa un grupo alquiltio de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de y ejemplos de los mismos incluyen un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo y un grupo El término alcoxi de significa un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de y ejemplos de los mismos incluyen un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo y un grupo El término alcoxi de significa un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de y ejemplos de los mismos incluyen los grupos mencionados un grupo un grupo y un grupo El término fenilo sustituido por un grupo alquilo de significa un grupo fenilo sustituido por un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de y ejemplos de los mismos incluyen un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo y un grupo El término fenilo sustituido por un grupo alcoxi de significa un grupo fenilo sustituido por un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de y ejemplos de los mismos incluyen un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo y un grupo El término feniloxi sustituido por un grupo alcoxi de significa un grupo fenoxi sustituido por un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de y ejemplos de los mismos incluyen un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo y un grupo El grupo metilo sustituido por 1 a 3 átomos de fluoro es un grupo un grupo difluorometilo o un grupo El grupo dialquilamino de es un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de los cuales son iguales o y ejemplos de los mismos incluyen un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo diisobutilamino y un grupo Ejemplos del grupo amino cíclico incluyen un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo quinuclidino y un grupo en la presente ejemplos de la sal farmacológicamente aceptable incluyen sales con un ácido mineral tal como ácido ácido clorhídrico o ácido sales con un ácido orgánico tal como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido metanosulfonico o ácido sales con una amina tal como trimetilamina o y sales con un ión metálico tales como ión ión potásico o ión Algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan polimorfismo Los compuestos de la presente invención pueden por de acuerdo con los procesos descritos más Los compuestos de la presente invención en donde R5 representa un grupo alquilo de que se refieren a compuestos pueden producirse de acuerdo con el proceso mostrado por las siguientes fórmulas de En las fórmulas R3 y R4 son los mismos como se definieron en lo R 3 representa un grupo alquilo de y X representa un grupo de eliminación tal como un átomo de un grupo un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo El compuesto de la presente invención puede producirse utilizando un compuesto amino como un material de Es un compuesto amida puede producirse al condensar el compuesto amino con un compuesto de ácido carboxilico En esta reacción de se prefiere utilizar un agente de Ejemplos del agente de condensación incluyen un haluro de tionilo tal como cloruro de tionilo o bromuro de un haluro de fósforo tal como tricloruro de tribromuro de fósforo o pentacloruro de un haluro de hidrógeno tal como cloruro de bromuro de hidrógeno o yoduro de halocarbonato de alquilo tal como clorocarbonato de clorocarbonato de etilo o bromocarbonato de un compuesto carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o 1 un compuesto cloruro de sulfonilo tal como cloruro de un compuesto fósforo tal como fosfato de difenilo o cloruro de de dietilo y En el caso de utilizar un haluro de un haluro de un halocarbonato de alquilo o se prefiere conducir la reacción en presencia de una y ejemplos de la base incluyen un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de hidróxido de sodio o hidróxido de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de carbonato de sodio o carbonato de un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de un metal alcalino tal como sodio metálico o potasio una amida de metal alcalino tal como amida de amoníaco una base orgánica tal como piridina o un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de etóxido de sodio o de y un compuesto organometálico tal como de litio o de Esta reacción puede conducirse en ausencia de o en un Ejemplos del solvente a ser utilizado incluyen un alcohol tal como o un éter tal como éter isopropílico o éter un nitrilo tal como una cetona tal como acetona o un hidrocarburo alifático tal como éter de o un hidrocarburo aromático tal como xileno o un éster tal como acetato de etilo o propionato de un haluro de alquilo tal como tetraclorocarburo o 1 sulfóxido de y En esta clases del solvente y del reactivo y cantidades de los mismos se seleccionan de preferencia adecuadamente dependiendo de los substratos y condiciones de reacción empleados para la El compuesto de la presente invención puede producirse al alquilar el átomo de nitrógeno del grupo del compuesto amida utilizando un compuesto éster Esta reacción se conduce de preferencia en presencia de una y ejemplos de la base incluyen un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de hidróxido de sodio o hidróxido de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de carbonato de sodio o carbonato de un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de un metal alcalino tal como sodio metálico o potasio una amida de metal alcalino tal como amida de amoníaco una base orgánica tal como 1 piridina o un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de etóxido de sodio o de y un compuesto organometálico tal como diisopropilamida de litio o de Esta reacción puede conducirse en ausencia de o en un Ejemplos del solvente a ser utilizado incluyen alcohol tal como o un éter tal como éter isopropílico o éter un nitrilo tal como una cetona tal como acetona o un hidrocarburo alifático tal como éter de o un hidrocarburo aromático tal como xileno o un éster tal como acetato de etilo o propionato de un haluro de alquilo tal como tetraclorocarburo o sulfóxido de y En esta las clases del solvente y del reactivo y cantidades de los mismos se seleccionan de preferencia adecuadamente dependiendo de los substratos y condiciones de reacción empleados para la El compuesto de la presente invención en donde R5 representa un átomo de que se refiere como compuesto de la presente puede producirse a partir del compuesto de la presente Es el compuesto de la presente invención puede producirse mediante hidrólisis de la porción éster del compuesto de la presente Esta reacción es una reacción de hidrólisis de éster ordinario que se conduce bajo una condición ácida o La condición ácida es una condición en por se utilizan solamente ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido polifosfórico y similares o en cualquier combinación de los La condición alcalina es una condición en por se utiliza un hidruro de metal alcalino tal como hidróxido de hidróxido de sodio o hidróxido de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de carbonato de sodio o carbonato de un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de o esta reacción puede conducirse en ausencia de o en un Ejemplos del solvente a ser utilizado incluyen un alcohol tal como o un éter tal como éter isopropílico o éter un nitrilo tal como una cetona tal como acetona o un hidrocarburo alifático tal como éter de o un hidrocarburo aromático tal como xileno o un éster tal como acetato de etilo o propionato de un haluro de alquilo tal como tetraclorocarburo o sulfóxido de y En esta clases del solvente y del reactivo y cantidades de los mismos se seleccionan de preferencia adecuadamente dependiendo de los substratos y condiciones de reacción empleados para la Utilizando el compuesto de ácido carboxílico de la invención representado por la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de en donde el VEGF está el compuesto de la invención puede administrarse en forma oral o Las formas de dosificación del mismo son inyecciones o cada uno de los cuales puede producirse de acuerdo a las técnicas de formulación convencionales métodos definidos en la edición revisada de la Farmacopea Estas formas de dosificación pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo de las condiciones y edades de los así como también la finalidad del Bajo preparaciones de fabricación en varias formas de pueden emplearse excipientes convencionales celulosa o aglutinantes o lubricantes estearato de o desintegrantes carboximetilcelulosa o y La dosificación del compuesto de acuerdo con la presente invención está en el intervalo desde 1 a 2000 mg por día en una dosificación simple o dividida en varias en el caso de un sujeto humano adulto a ser Esta dosificación puede variar apropiadamente dependiendo de la peso y condición de cada paciente Descripción Detallada de la Invención Se dan a continuación los Ejemplos y Ejemplos de Prueba para ilustrar la invención en mayor Ejemplo Preparación de fenilglicina Una suspensión de ácido y cloruro de tionilo en benceno se llevó a reflujo bajo calentamiento durante A un residuo obtenido al evaporar el solvente bajo presión reducida se agregó diclorometano después de agregar al mismo sucesivamente anilina y trietilamina se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 La solución de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó bajo presión Se agregó al residuo obtenido de esta forma una solución mezclada de para preparar una luego se agregó a la misma hidruro de sodio al a temperatura seguido por agitación de la mezcla resultante durante 30 se agregó en gotas a la solución de reacción bromoacetato de seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 Se agregó a la solución de reacción una solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con agua y salmuera después del secado sobre sulfato de magnesio se evaporó el solvente bajo presión Se agregó al residuo resultante ácido trifluoroacético seguido por agitación durante una Después de evaporar ácido trifluoroacético bajo presión se recristalizó el residuo obtenido de esta forma a partir de metanol para obtener como un polvo d ppm en J J J J Ejemplos 2 a Se obtuvieron los compuestos de la invención mostrados en la Tabla 1 de los Ejemplos 2 a a partir de los compuestos amino correspondientes y a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes en la misma forma como en el compuesto del Ejemplo o O o o o O Ejemplo Preparación de éster metílico del ácido Una suspensión de ácido y cloruro de tionilo en benceno se llevó a reflujo bajo calentamiento durante Se agregó diclorometano a un residuo obtenido al evaporar el solvente bajo presión reducida después de agregar al mismo y trietilamina se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 El solvente se evaporó a partir de la solución de y el residuo resultante se disolvió en acetato de se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio seguido por evaporación del solvente bajo presión De esta se obtuvo un cristal crudo de Se agregó una solución de g del cristal crudo obtenido de esta forma en a hidruro de sodio al que ha sido lavado con hexano después de agitar a temperatura ambiente durante 20 se agregó al mismo bromoacetato de metilo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 48 La solución de reacción se diluyó con acetato de se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio seguido por evaporación del solvente bajo presión La purificación del residuo obtenido de esta forma a través de cromatografía en columna de gel de sílice de etilo produjo éster metílico de como un aceite H d ppm en J J J J Ejemplos 115 a Los siguientes compuestos de la presente invención se obtuvieron de acuerdo con el proceso para producir el compuesto del Ejemplo Éster de H d ppm en J J J Éster de d ppm en J J J Éster de H d en J J J de d ppm en J J J J de etilo H d ppm en J J J J Éster metílico de H d ppm en J J Éster de H d ppm en J J J J Ejemplo de Prueba 1 de unión con receptor del De acuerdo con el método descrito en un documento Growth se llevaron a cabo las siguientes Las células en donde la se forzó a ser se sembraron en una placa revestida con colágeno de 24 cavidades y se cultivaron en un medio de Eagle modificado de Dulbecco que contenía suero bovino al y 200 de Geneticina G418 durante 24 horas a bajo una atmósfera de gas dióxido de carbono al Las células se preincubaron en un Amortiguador A contenía HEPES 10 mM y BSA al de suero en durante 30 minutos a el medio se reemplazó con el Amortiguador B contenía HEPES 10 y BSA al en Se agregaron a la misma una solución de prueba preparada al disolver cada uno de los compuestos de prueba mostrados en la Tabla 2 en sulfóxido de dimetilo y al diluir posteriormente la solución en una concentración prescrita con el Amortiguador y estableció la concentración final a 25 Se llevó a cabo la reacción de unión durante 90 minutos a Después de la consumación de la se lavaron las células tres veces con Amortiguador A enfriada con se agregó a cada cavidad mi de NaOH y las células se Usaron en 30 minutos a temperatura La radioactividad de las células Usadas en cada cavidad se midieron por medio de un contador y se calculó una cantidad de unión total de Ninguna cantidad de unión específica de se midió mediante ensayo de consumación en presencia de VEGF sin marcar 10 Se calculó la cantidad de unión específica de a partir de la diferencia entre la cantidad de unión total de y la cantidad de unión no específica de Se calculó el índice de inhibición de la unión de los compuestos de prueba mediante la siguiente ecuación índice de inhibición de unión Cantidad de unión específica de del grupo con una adición de compuestos de prueba x 100 Cantidad de unión específica de del grupo control Tabla 1 ácido un derivado de ácido aminobenzoico descrito en emplo de Prueba 2 de Se pesó 1 de un compuesto de prueba en un tubo de prueba se agregó al mismo 1 mi de amortiguador fosfato 20 intensidad de ión después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente bajo condición protegida de se incubó durante 22 horas a Se centrifugó además durante 10 minutos a 11000 rpm a un sobrenadante obtenido al centrifugar el tubo de prueba durante 10 minutos a 300 rpm a El sobrenadante obtenido de esta forma se diluyó con una mezcla de con una proporción de dilución de 2 veces a 21 veces para preparar una solución de muestra se disolvieron mg del compuesto de prueba en 5 mi de y se diluyeron dos veces con acetonitrilo para preparar una solución estándar Se sometieron a medición 10 µ? de la solución de muestra y 10 µ? de la solución estándar de acuerdo con el método de HPLC para determinar un área del pico del compuesto de prueba en cada una de las La solubilidad del compuesto de prueba se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación utilizando los valores Solubilidad del compuesto de prueba Área del pico del compuesto Concentración del de prueba en compuesto de prueba x x Proporción de dilución en Área del pico del compuesto de prueba en de shiseido capcell pak UG120 Fase mezcla de de amonio Detección de longitud de 230 Velocidad de 1 Temperatura de Tabla 2 Aplicabilidad Industrial Los compuestos de ácido carboxílico de la invención representada por la fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una acción antagonista del receptor del VEGF y son útiles para el tratamiento de enfermedades que implica el Los compuestos de la presente invención inhiben la proliferación dependiente del VEGF de células endoteliales vasculares e inhiben la arterialización al inhibir un ligando de la unión a un receptor del Los compuestos también inhiben la hiperpermeabilidad vascular debido al ejemplos de enfermedades y síntomas en donde está implicado el incluyen la retinopatía diabética y otras reumatismo tumores edema cerebral y daños que se relacionan con la reperfusión por glaucoma degeneración macular debido al hiperplasia de la glándula tiroides la enfermedad de inflamación síndrome hipofunción de inmunidad retención de exudación del endocardio se relaciona con la y retención de insufficientOCRQuality

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de ácido carboxilico representado por la fórmula: caracterizado porque el anillo A representa un anillo bencénico, un anillo naftalénico o un anillo hetero que contiene 1 a 4 heteroátomos arbitrariamente seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, W representa un grupo alquileno de Ci-5, Z representa un enlace sencillo o un grupo fenileno, R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomos de halógeno, un grupo alquilo de C1-5 o un grupo alcoxi de C1.10. R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-i2, un grupo alquinilo de C2-5, un grupo trifluorometilo, un grupo acetinilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo representado por -CH2-R6 [en donde R6 representa un grupo alquiltio de Ci-5, un grupo representado por la fórmula: (en donde m representa 0 ó 1, y n representa un número entero desde 0 a 3), un grupo representado por la fórmula: [en donde el anillo B representa un anillo hetero que contiene de 1 a 3 heteroátomos arbitrariamente seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o un anillo bencénico, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci.s, R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1.5 o un grupo representado por la fórmula: (en donde R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-5 o un grupo alcoxi de Ci-5, y p representa un número entero desde 0 a 8)], o un grupo representado por -Y-R 1 (en donde Y representa un grupo representado por -CO-, -O-, -S- o -S02-, y R11 representa un grupo alquilo de C1.10, un grupo metilo sustituido por 1 a 3 átomos de fluoro, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido por un grupo alquilo de C1-5, un grupo fenilo sustituido 50 por un grupo alcoxi de C1-5, un grupo dialquilamino de C2-e o un grupo amino cíclico)], R4 representa un grupo representado por la fórmula: (en donde R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo feniloxi sustituido por un grupo alcoxi de C-|.5, q representa un número entero desde 1 a 5, y r representa un número entero desde 10 a 24), y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.5, o una sal farmacéuticamente aceptable del derivado.

2. El derivado de ácido carboxílico o su sal farmacéuticamente aceptable del derivado tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es un anillo bencénico, un anillo de naftaleno, un anillo de tiofeno, un anillo de tiazol, un anillo de isoxazol, un anillo de benzotiazol, un anillo de ftalimida, un anillo de cumarina o un anillo de dibenzofurano, y el anillo B es un anillo bencénico, un anillo de oxazol o un anillo de oxadiazol.

3. El derivado de ácido carboxílico o su sal farmacéuticamente aceptable del derivado tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque m es 1, n es un número entero desde 1 a 3 y; cuando Y representa -CO-, -O- o - S-, R11 es un grupo alquilo de C1- 0, un grupo metilo sustituido por 1 a 3 átomos de fluoro, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido por alquilo de Ci-5, o un grupo fenilo sustituido por un grupo alcoxi de C1-5 y; cuando Y representa -S02-, R11 representa un grupo dialquilamino de C2-8 o un grupo amino cíclico.

4. El derivado de ácido carboxílico o su sal farmacéuticamente aceptable del derivado tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el anillo A es un anillo bencénico, y R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.5, R3 es un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por -Y-R 1, el anillo B es un anillo de oxazol o un anillo de oxadiazol, Y es -CO- o -O-, y R11 es un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido por un grupo alquilo de C1-5 o un grupo fenilo sustituido por un grupo alcoxi de Ci_5.

5. El derivado de ácido carboxílico o su sal farmacéuticamente aceptable del derivado tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R3 es un grupo representado por la fórmula: y el anillo B es un anillo de oxazol o un anillo de oxadiazol.