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MXPA04005779A - Nucleosidos de n4-acilcitosina para el tratamiento de infecciones virales. - Google Patents

Nucleosidos de n4-acilcitosina para el tratamiento de infecciones virales.

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MXPA04005779A
MXPA04005779A MXPA04005779A MXPA04005779A MXPA04005779A MX PA04005779 A MXPA04005779 A MX PA04005779A MX PA04005779 A MXPA04005779 A MX PA04005779A MX PA04005779 A MXPA04005779 A MX PA04005779A MX PA04005779 A MXPA04005779 A MX PA04005779A
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MX
Mexico
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fluorine
dideoxy
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prodrugs
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Application number
MXPA04005779A
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Inventor
J Otto Michael
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Pharmasset Ltd
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Abstract

La presente invencion se dirige a un metodo y una composicion para tratar o prevenir infecciones virales, en particular, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y por el virus de hepatitis B (HBV), en pacientes humanos y otros hospederos animales, que comprende la administracion de N4-acil-2??,3??-didesoxi-5-fluorocitidina o N4-acil-2??, 3??-didehidro-2??,3??-didesoxi-5-fluorocitidina, y sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos, y otros derivados de los mismos.

Description

NÜCLEOSIDOS DE N4-ACILCITOSINA PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos métodos y composiciones para el tratamiento o prevención de infecciones virales utilizando análogos de nucleósidos. Más específicamente, la invención describe análogos de nucleósido de citosina N -acil- sustituida, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, u otros derivados de los mismos, y el uso de los mismos en el tratamiento de una infección viral, y en particular una infección por el virus de la inmunodef r.i enr.ia humana (-VIH ) o el virus—de—La- hepatitis B (HBV) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En 1981, el síndrome de la inmunodef iciencia adquirida (SIDA) se identificó como una enfermedad que compromete gravemente el sistema inmunológico humano, y que sin excepción conduce a la muerte. En 1983, la causa etiológica del SIDA se determinó que es el ahora conocido como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Otro virus que provoca un serio problema de salud humana es el virus de la hepatitis B (HBV) . El __HBV e_s eJ s_e_gjand_Q ún i c mante para--el—ta-base—e-e-me—u-n-a- causa de cáncer humano. Se desconoce el mecanismo mediante el cual el HBV induce cáncer. Se da por sentado que puede activar directamente el desarrollo tumoral, o activar indirectamente el desarrollo tumoral a través de inflamación crónica, cirrosis y regeneración celular asociada con la infección. Después de un periodo de incubación de 2 a 6 meses, durante el cual el hospedero típicamente fue ignorante de la infección, la infección por HBV puede conducir a hepatitis aguda y daño hepático, dando por resultado en dolor abdominal, ictericia y niveles sanguíneos elevados de ciertas enzimas. El HBV puede provocar hepatitis fulminante, una forma de enfermedad rápidamente progresiva, con frecuencia fatal, en la cu a 1 s_e destruyen grandes secciones del hígado. Los pacientes típicamente se recuperan de la fase aguada de la infección por HBV. En algunos pacientes, sin embargo, persisten altos niveles de antígeno viral en la sangre durante un periodo prolongado o indefinido, provocando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden conducir a hepatitis persistente crónica. Los pacientes infectados con el HBV persistente crónico son más comunes en los países en desarrollo. A mediados de 1991, había aproximadamente 225 millones de portadores crónicos del HBV en Asia solamente, y mundialmente , casi 300 millones de portadores. La hepatitis p.e-r-=i_s-tej_i±-e cr_óni_c_a p_uejd_e__p_rojv_o_car__ _fatiga_, c_ix_r_o_s_ s_ del hígado, y carcinoma hepatocelular , un cáncer hepático primario. En los paises industrializados dec i dent~a l a, el grupo de alto riesgo para la infección por HBV incluye aquellos que están en contacto con portadores de HBV o sus muestras sanguíneas. La epidemiología del HBV es muy similar a la de VIH/SIDA, que es una razón por la cual la infección por HBV es común entre pacientes infectados con VIH o que padecen de SIDA. Sin embargo, el HBV es más contagioso que el VIH. En 1985 , se reportó que el nucleósido sintético 3 ' -a zido-3 ' -desoxit imidina (AZT) inhibió la replicación del VIH. Desde entonces, diversos nucleósidos sintéticos distintos, entre los que se innluypn He manera enunc iativa: 2 ' , 3 ' -didesox inos i na (ddl), 2 ' , 3 ' -didesoxicitidina (ddC), 2 ' , 3 ' -di de soxi -2' , 3' -dideshidrotimidina (d4T), ( - ) -2 ' , 3 ' -didesoxi-3 ' -tiacitidina (3TC) , y ( - ) -2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxiguanosina carbocíclica (carbovir) y su profármaco abacavir, han probado ser eficaces contra el VIH. Después de la fosforilación al 5' -trifosfato mediante cinasas celulares, estos nucleósidos sintéticos se incorporan en una cepa en desarrollo de ADN viral, provocando la terminación de cadena, debido a que carecen de un grupo 3 ' -hidróxilo . Algunos nucleósidos también inhiben la transcriptasa inversa enzimática viral. 3_TC Llami_Yjj_d¿jieJ__e inter fe ron son lo s único s fármacos actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento de la infección por HBV. La resistencia viral se desarrolla aproximadamente en 6 meses de 1 tratamiento con 3TC en aproximadamente 14% de los pacientes . El cis-2-hidroximetil-5- ( 5-fluorocitosin-1-il) -1, 3-oxatiolano (FTC) actualmente está en pruebas clínicas para el tratamiento del VIH y por separado para el HBV por Triangle Pharmaceuticals , Inc. Véase Schinazi et al. (1992) Inhibición selectiva del virus de inmunodeficiencia en humanos por racematos y enantiómeros de cis-5-f luoro-1- [2- (hidroximet il ) -1 , 3-oxatiolano-5-il ] citosina . Antimicrob. Agents Chemother. 36, 2423-2431; patentes de los Estados Unidos Ees.. , 10 , n85 ; 5,914,331; 5,814,639; WO 91/11186; y WO 92/14743. El éxito de los 2 ' , 3 ' -didesoxi - y 2',3'-dideshidro-2 , ' 3 ' -didesoxi-nucleósidos (a los que se hace referencia, un nucléosido "ddN" o N>d2N" y un nucleósido "d4N", respectivamente), para inhibir la replicación del VIH in vivo o in vitro, ha conducidos a varios de los investigadores a diseñar un prueba de una variedad de d2- y d4-nucleósidos modificados. Una modificación ha sido el reemplazo del hidrógeno 5 sobre los nucleósidos de citosina con flúor, dando por resultado en diversos nucleósidos de 5-fluorocitos ina con actividad antiviral, incluyendo de manera en.ujxcia.ti.ita_: Ji_-.D- y____Ljr_2_L,_3_í__^didesoxi^i f uiir^cj-i-^a (P-2FC y P-D2FC) (Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,788, 181 y 6, 156, 737) ß-?-2' , 3' -dTidesoxi-2' , 3' -dide shXdro^ f luorocitidina (d4FC) y su uso para el tratamiento la hepatitis b se describió primero en el Ejemplo 2 de la solicitud de patente europea No. 0 409 227 A2 (Ajinomoto Co . , Inc.). La patente holandesa No. 8901258 (Stichting Rega V. Z. W.) expone en general derivados de 5-halógeno-2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' , 3 ' -dideshidrocitidina para utilizarse en el tratamiento de VIH y HBV. ß-D- y p-L-2 ' , 3' -dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina se describieron adicionalmente en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,703,058; 5.905,070; 6,232,300; y 5,561,120. La Patente de los Estados Unidos No. 5,703,058 reivindica un método para el tratamiento de la infección por VIH y/o HBV que incluye administrar una cantidad eficaz de P~L-d4FC en combinación o alternativamente con cis-2-hidroximetil-5- (5-fluorocitosin-l-il) -1, 3-oxatiolano, cis-2-hidroximetil-5- (citosin-l-il) -1, 3-oxatiolano, 9-[ 4 - ( hidroximet il ) -2-cyclopenten-l-il) -guanina (carbovir), 9- [ (2-hidroxietoxi) metil] -guanina (aciclovir), interferón, 3' -desoxi-3' -azido-timidina (AZT), 2' , 3' -didesoxiinosina (ddl), 2', 3'-didesoxicit idina (ddC), ( - ) -2 ' -f luoro-5 - metil-p-L-ara-uridina (L-FMAU) o 2 ' , 3 ' -dide shidro- 2 ' , 3 ' -didesoxitimidina (d4T) . La patente de los Estados Unidos No. 5 , 905 , 070 re ivindica un método para el tratamiento de una infección por VIH y HBV que incluye administrar una cantidad eficaz de p-D-d4FC en combinación o alternadamente con ci s -2 -hidroximet íl - -(5-fluorocitosin-l-il)-lf3-oxatiolano, cis-2-hidroximet il- 5- (citosin-l-il)-l,3-oxatiolano, 9- [ 4 -( hidroxi-met il ) -2-ciclopenten-l-il ) -guanina (carbovir), 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina (aciclovir), interferón, 3 ' -desoxi-3 ' -azido-timidina (AZT), 2' , 3' -didesoxiinosina (ddl), 2', 3'-didesoxicitidina (ddC), ( - ) - 2 ' - fluoro- 5 -meti 1 -ß-L-ara-uridina (L-F AU) o 2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxitimidina (d4T). La patente de los Estados Unidos No. 6,232,300 reivindica un método para el tratamiento el VIH con p-D-d4FC. No se ha explorado del todo la modificación del grupo amino de los nucleósidos de citosina antiviral. Únicamente se han reportado unos cuantos 2 ' , 3 ' -didesoxinucleósidos de citosina N4-sustituida y 2 ', 3 ' -dideshidro-2 ', 3 ' -dide soxinucleósidos de citosina N4- sustituida. Estos incluyen N4-benzoil-2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ', 3 ' -didesoxicitidina (Kawaguchi et al., Estudios sobre nucleósidos de 2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' , 3 ' -didehidropirimidina II. N4-benzoil-2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' , 3 ' -dideshidrocitidina como un profármaco de 2',3'-didesoxi-2 ' , 3 ' -dideshidrocitidina (DDCN), Chem. Pharm. Bull. (1989), 37(9), 2547-9), N4-benzoil-2 ' , 3 ' -didesoxicitidina (Gulbis et al. (1993) Estructura de un didesoxinucleósido activo contra el HIV (AIDS) virus. Acta Cryst. C49, 1095-1097), N4 -acet i 1 - 2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, y N4-isopropil-2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5- " fluorocitidina (Shi et al. (1999)) síntesis y evaluación biológica de los análogos de 2', 3'-dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina (d4FC) : descubrimiento de trifosfatos de nucléosido carboxíclico con potente actividad inhibidora contra la t ranscr iptasa inversa de VIH-1. J. Med. Chem. 42,859-867) . De los nucleósidos de citosina modificados con azúcar, se han sintetizado algunos análogos de 2 ' , 3 ' -didesoxi-3 ' -C-hidroximet ilcitidina N4-acilo e imina sustituidos (Mauldin et al. (1998) Síntesis y actividad antiviral de profármacos del tutcleós idos de ci osina de 1-G2' ,3 ' -didesoxi-3' -C- ( hidroximet il ) -ß- D-eritropent ofuranosil ] . Bioorg. Med. Chem. 6, 577-585), y se han preparado algunos nucleósidos de N4-acetil- y fosfonoacetil-2 ' , 3 ' -didesoxi-3 ' -tiacitidina (Charvet et al. (1993) Inhibición de la replicación del virus de la inmunode ficiencia humana tipo 1 mediante conjugados de fos fonoformiato y fosfonoacetato-2 ', 3 ' -didesoxi-3 ' -tiacitidina. J. Med. Chem. 37, 2216-2223). Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un método y una composición para el tratamiento o prevención de la infección por VIH en pacientes humanos. O-t ro o jj_eJ ij£Q__d_e__la presenté invención es proporcionar un método y una composición para el tratamiento o prevención de una infección por HBV en pacientes humanos u otros animales hospederos . Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método y una composición para el tratamiento o prevención de una infección por VIH y HBV en pacientes humanos u otros animales hospederos .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que ciertos nucleósidos de N -acil-citosina y en particular, N -acil-2 ' 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina y N4-acil-2 ' 3 ' -dideshidro-2 ' 3 ' -didesoxi-5-f luorocitidina, muestran una actividad in J.bi dora mejorada contra el VIH y HBV. Por 1 o tanto, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de la infección por VIH y/o HBV en un hospedero, y en particular, un ser humano, que incluye administrar una cantidad eficaz de un nucleósido de N4-acil-citosina . En una modalidad de la invención, el compuesto activo tiene la fórmula (I) o (II) : (I) (?) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de la misma, en donde: i) X es O, S, NR5, CH2, CHF o CF2; iü) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I), alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3 C4, C5, y C6), haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y Ce) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2/ C3, C4, C5, y Ce) , haloalquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce), alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , cicloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C4, C5, C6, C7/ y C8) , CN, CF3, N3, N02, arilo (incluyendo de manera enunciativa Z , C?, Ce, C9, —C-i-o-}-,—hej^j-jaa iJ^__(J-.nj:JLjuyejido de manera enunciativa C4, C5, Ce C7, C8/ Cg, Cío, CU, y Ci2) y acilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) iv) R2 se selecciona de alquilo ( incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, Cg, Cío? CU, C12, CI3, i4, C15, Cig; C17, Cis, C19, C20, 21, y C22) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, C , C7, Cs, C9, Cío, u, C12, C13, C14, C15, Ci6, C17, Cis, C19, C20/ C2i, y C22) alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2r C3, C4, C5, C^, C7, C8, C9, Cío, Cu, C12, 13, C14, C15, C16, C17, Cía, C19, C20Í C21, y C22) , cicloalquilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C4, C5, Ce, j , y C8) aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3f C4, C5, y C$) hidroxialquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Q-e —-a^Laa Iqn i 1 o ( incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C5) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , arilo (incluyendo de manera enunciativa C6, C7, Ce, C9, y Cío) , heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, Cs, C7, C8, C9, Cío, u, y Ci2), y C6H4R6 en donde R6 se selecciona de halógeno (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3/ N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2 C3, C4, C5, y C5) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y CÉ) , alcoxi (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y CE) , tioalquilo (incluyendo de manera -efl«-H-Gia±iua C^, C^, CL^, C _, ^,__ Cfi) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y ?ß), y arilo (incluyendo de manera enunciativa ¿, C7, Ce, Cg, y Cío) ; v) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y e), alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , y alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) ; vi) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado) , carbonilo sustituido con alquilo (incluyendo de manera ©jumciatisia C.lr C.2r C3 , C_. C*. V Ce) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C5) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6), arilo (incluyendo de manera enunciativa Ce, C7, Ce, C9, y Cío) , U otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster (incluyendo de manera enunciativa: alquilo o arilalquilsulf onilo incluyendo de manera enunciativa: metansulf onilo ) , bencilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalment e con uno o más sustituyentes según se describe en la definición de arilo manera enunciativa: un fos folipido ) , un aminoácido, un péptido, o colesterol; y v i i ) R es ti~, aci lo , aTqillo , alquenilo alquinilo, o cicloalquilo . En una modalidad de la presente invención, si el compuesto activo tiene la fórmula (II), y X es 0, S, CH2, CHF o CF2, R1 es F y R3 y R3' son Ha o , entonces R2 no puede ser un alquilo, alcoxi, alquilo (tal como por ejemplo, metoximetilo) , aralquilo (tal como por ejemplo, bencilo o bencilo sustituido) ar iloxialquilo (tal como por ejemplo, fenoximetilo ) o arilo (incluyendo de manera enunciativa: un fenilo sustituido opciona lmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , alquilo (incluyendo de manera enunciativa: Ci, C2, C3, C¡) o alcoxi (incl uyendo de manera enunciativa: Ci , C2, C3 y C4) . El compuesto de la presente invención puede estar en la forma de la configuración ß-L- o ß-D-aislado, o una mezcla de los mismos, incluyendo de manera enunciativa: una mezcla racémica. En una modalidad, Y es CH2 y los grupos tanto R3 como R3' son hidrógeno, que forma un nucleósido d2 (es decir, un nucleósido de 2 ' , 3 ' -didesoxi ) . En una modalidad, si el compuesto activo es 3-D-N4-p-iodobenzoil-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina. Otros ejemplos específicos de los compuestos activos incluyen ß-?-?4-?-? luoro-benzoil-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fJ. u >r_o c_it_id i na., ^ D_-Nj-p-clorobenzoil-2' ,3'-didesoxi-5-fluoro-citidina, p-D-N4-p-bromobenzoil-2 ' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, p-D-N4-p-etil-benzoil-2 ' ,3'-didesoxi-5-fluorocitidin y p-D-N¾-p-t-butTl£>enzoi±-¿ ' , 3' -didesoxi-5-fluoro-citidina. En otra modalidad, el compuesto activo es ß-D-N -p-bromobenzoil-2 ' , 3' -didehidro-2 ' , 3' -didesoxi-5-f luorocitidina . Otros ejemplos específicos de los compuestos activos incluyen ß-?-?4-?-?luorobenzoil-2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina, ß-D-N4-p-clorobenzoil-2' ,3'-dideshidro-2' ,3'-didesoxi-5-fluorocitidina, p-D-N4-p-iodobenzoil-2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' ,3'-didesoxi-5-fluorocitidina, p-D-N4-p-etilbenzoil-2' , 3' -dideshidro-2 ' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, y ß-D-N4-p-t-butilbenzoil-2' , 3' -dideshidro-2' , 3 ' -dideso i-5--fluoroeit1di. na^ Además, los nucleósidos de 2 ' , 3' -didesoxi-N4-acil-citosina y los nucleósidos de 2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3' -didesoxi-N -acil-citosina son inhibidores de HBV. Por lo tanto, estos compuestos también se pueden utilizar para el tratamiento pacientes que están co-infectados tanto con VIH como con HBV. La presente invención proporciona un compuesto, un método y una composición para el tratamiento de una infección por VIH en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según se describe en la presente solicitud. La -r_e_ae_xt_Le invención proporciona un compuesto, un método y una composición para prevenir una infección por VIH en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéut i camente eficaz de al menos un compuesto según se describe en la presente solicitud. La presente invención proporciona un compuesto, un método y una composición para el tratamiento de una infección por HBV en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según se describe en la presente solicitud. La presente invención proporciona un compuesto, un método y un compuesto para prevenir, una infección por HBV en un hospedero que comprende admini strar una cantidad terapéuticamente efi caz de al menos un compuesto según se describe en la presente solicitud. En otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un hospedero infectado con VIH o HBV. Todavía en otro aspecto, se proporciona un compuesto, un método y una composición para el tratamiento o prevención de una infección por VIH en un hospedero que comprende administrar al sujeto una combinación que comprende al menos un compuesto de la invención y a1 menos un _ag;ente terapéutico adicional. Todavía en otro aspecto, se proporciona en el mismo un método y una composición para el tratamiento o prevención de una infección por HBV en un hospedero que comprende administrar a un sujeto una combinación que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un agente terapéutico adicional.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un ejemplo no limitante de la síntesis de los compuestos activos de la presente invención, y en particular, la síntesis de nucleósidos de p-D-N4-acil-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-f luorocitidina y ß-D-N4-acil-2' ,3' -dideshidro-2 ' 3' -didesoxi-5-fluorocitidina. La igura 2 es una rpprsspntariñn gráfica de la actividad anti-HBV de los análogos de ß-?-2',3'-didesoxi- y ß-?-2 ', 3 ' -dideshidro-2 ' 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina , N4-acil-sust ituida seleccionados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los nucleósidos de N4 -acilcitosina, y en particular, N4- aci 1 - 2 ' , 3 ' -dide soxi -5- f luorocitidina y N -acil-2 ', 3 ' -dideshidro-2 ', 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina, muestran una actividad inhibidora mejorada contra el VIH y HBV. Por lo tanto, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de un hospedero, y en particular, un ser h-uma.no-, inf ta-d con VIU y.¿o HRV, gnp incl administrar una cantidad eficaz de un nucléosido de N4-acil-citosina. La presente invención también proporciona un método y una composición, para el tratamiento de una infección por VIH en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según se describe en la presente solicitud . La presente invención proporciona un compuesto, un método y una composición para prevenir una infección por VIH en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según se describe en la presente solicitud. L rpspnt£_ invención proporciona un compuesto, un método y una composición para el tratamiento de una infección por HBV en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según se describe en la presente solicitud. La presente invención proporciona un compuesto, un método y una composición para prevenir una infección por HBV en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según se describe en la presente solicitud. En otro aspecto, se proporciona una formulació — axiaagéut-i-ca q_ue c„o_mprend_e_jun compuesto de la invención en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Todavía en otro aspecto, se proporciona un método y una composición para el tratamiento o prevención de una infección por VIH en un hospedero que comprende administrar al sujeto una combinación que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un agente terapéutico adicional. Todavía en otro aspecto, se proporciona un método y una composición para el tratamiento o prevención de una infección por HBV en un hospedero que comprende administrar al sujeto una combinación que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un agente terapéutico adicional.
I . compuesto activo En una modalidad de la invención, compuesto activo tiene la fórmula (I) o (II): (D- -(H) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de la misma, en donde: i) X es 0, S, NR5, CH2, CHF o CF2; ii) Y es CH2, CHF o CF2; iü) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I) , alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y Ce) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y e) , haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C-sr, G-f-, y— -^ , e-i-G-Ío-alquinilo ( i nr 1 nyenrlo de man ra enunciativa C3, C4, C5, C6, C7, y C8) , CN, CF3, N3, N02, arilo (incluyendo de manera enunciativa , C7 , C , C9, y Cío) , heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, e, , Ce, C9, Cío, CU, y Ci2) y acilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) ; iv) R2 se selecciona de alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Ce, C9, ioe Cu, Ci2, Ci3, Ci , C15, Ci6, C17, Cíe, C19, C2o, C2i, y C22) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, C¿, C7, Os, C9, Cío, CU, Ci2, C13, Ci , C15, Ci6, C17, Cis, C19, C20, C2i, y C22) alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Cío, G-TtT & 2G? C1-3-7 G-lt-r— -G-t5- 1 d-frt &??~t—C-1-8-» C¾-9-, V-—C-2-2-)-, cicloalquilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C , C5, e, C-? , y C8) aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3 C4, C5, y C6) hidroxialquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , arilo (incluyendo de manera enunciativa Ce, C / Cg, Cg, y Cío) , heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, C6, Clr C8, C9, Cío, CU, y C12) , y C6H4R6 en donde Rs se selecciona de halógeno (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Cs) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce), aminoalquilo (incluyendo -d —rnaa ra—ennnci a i va L, C2f Cy C¿ . Cs. y C6), alcoxi (incluyendo de manera enunciativa Cx, C2, C3, C4, Cs, y Ce) 1 tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, 2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Cg) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , y arilo (incluyendo de manera enunciativa v) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y C6), alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y C5) , y alquinilo - ^-(-Luyejad --d^_ia--xe a._emu^ CL3-, C _, c5 , y r c ) ¦ vi) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado) , carbonilo sustituido con alquilo (incluyendo de manera enunciativa Clf C2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y Cé) , arilo (incluyendo de manera enunciativa s, C7, C8, C9, y Cío) , u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster (incluyendo de manera enunciativa: alquilo o arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa: met ansul-foni lo ) , benci 1 o (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalment e con uno o más sustituyentes según se describe en la definición de arilo proporcionada anteriormente), un lipido (incluyendo de manera enunciativa: un fos folipido ) , un aminoácido, un péptido, o colesterol; y vii) R5 es H, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo . El compuesto de la presente invención puede estar en la forma de la configuración ß-L- o ß-D- o una mezcla racémica. En una modalidad de la presente invención, si el compuesto activo tiene la fórmula (II) , y X es O, S-, C-H-2-, CMIL^o—C¾ ^ R±—ejs_JE!_ _R_3 y_RÍ^.s_on_iLa__o__Jl, entonces R2 no puede ser un alquilo, alcoxi, alquilo (tal como por ejemplo, metoximetilo) , aralquilo (tal como por ejemplo, bencilo o bencilo sustituido) ariloxialquilo (tal como por ejemplo, fenoximet ilo ) o arilo (incluyendo de manera enunciativa: un fenilo sustituido opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , alquilo (incluyendo de manera enunciativa: Ci, C2, C3, y C4) o alcoxi (incluyendo de manera enunciativa: Ci, C2, C3 y C4) ) . En otra sub-modalidad particular de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: i) X es O; Ü ¾—es CH2, CHF o CF2 iü) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I) , alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce) r haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y e) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y e) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C / C5, y C6) , cicloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C4, C5, C6, C7, y C3) , CN, CF3, N3, N02, arilo (incluyendo de manera enunciativa C6, C1 , C8, C9, ¥—&wr r—he-te-r-oa-rüo—(incJ--u--e. d —de—ma e a pnnnr-? ati a C4, C5, e, CT , Cs, C9, Cío, CU, y C12) y acilo (incluyendo de manera enunciativa C2/ C3, C , C5, y C6) ; iv) R2 se selecciona de alquilo (incluyendo de manera enunciativa Clf C2, C3, C4, C5, Cer C7, Cs, Cg, ClO Cu, C12, C].3, C14, C15, Ci6, C17, Cis, Ci9, C20, C21, y C22) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C?, C3, C4, C5, C¿, C7, Ce, C9, Cío, U, C12, C13, C14, C15, Ci6, Cn, Cíe, C19, C2o C2i, y C22 ) alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, Cs, C , Cg, C9, Cío, Cll, C12, C 3, C14, C15, Ci6, C17, Ci8, C19, C2O/ C21, y C22) 1 cicloalquilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C4, C5, C6, C7, y Ce) aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C ) hidroxialquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ci , C2, C3, C4, C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , arilo (incluyendo de manera enunciativa Ce, C7, Cg, C9, y Cío) , heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, C6, C7, C8, C9, Cío, CU, y C12) , y C6H4R6 en donde R6 se selecciona de halógeno (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Cí f C2, C3, C4, C5, y C6) , aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, Cs, y Ce) , alcoxi (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera en-un-cia-tiva C1-f ^ C4-, C5-, y ^- alque.n-i.l-o_ (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Cf alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Cs) , y arilo (incluyendo de manera enunciativa Ce, C , Ce, C 9 , y Cío) ; v) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) / y alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C / C5, y C6) ; y vi) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado) , carbonilo sustituido e-©B— a 1 qu i l-o ( incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C¿) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , arilo (incluyendo de manera enunciativa e, Ci, Ce, Cg, y Cío) , U otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster (incluyendo de manera enunciativa: alquilo o arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa: metansulfonilo ) , bencilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes s-e-epÓR -s-e d-e-s-&fik-e e-n la- —d^íi-nic-i-ó-n d-e a-r-i-l-o-proporcionada anteriormente) , un lipido (incluyendo de manera enunciativa: un fos fol pido ) , un aminoácido, un péptido, o colesterol. En otra sub-modal idad particular de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: i) X es 0; ii) Y es CH2, CHF o CF2; iii) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I) , alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y Ce) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, G^T Os-,— y—C-e -, tul nal g ani lo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) r haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) f CN, CF3, N3, o N02; iv) R2 se selecciona de cicloalquilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C4, C5, , C7, y Ce) aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2; C3, C4, C5, y Ce) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4/ C5 y Cs) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3 C4, C5, y C6) , heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, C6, C7, CB, C9, Cío, Cu, y C12) , y C6H4R6 en donde R6 s-e—s e-le€cion-a—de J-AgjexLQ— (_EL, CJL, B_j_I_L,_Cja., Cl _, Ü_,_ N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Cír C2, C3, C4, C5f y C6) , aminoalquiTo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce) alcoxi (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa d, C2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Cg) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4/ C5, y Cg) , y arilo (incluyendo de manera enunciativa C 6 , C7 , Cs , C9 , y Cío) ; v) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, G-4-, G-ST — y alqu ni 1n f incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , y alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Cg) ; y vi) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado) , carbonilo sustituido con alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , arilo (incluyendo de manera enunciativa C6, C7, C8, C9, y Cío) , otro grupo saliente si a. in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster (incluyendo de manera enunciativa: alquilo o arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa: metansulfonilo) , bencilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalment e con uno o más sustituyentes según se describe en la definición de arilo proporcionada anteriormente), un lipido (incluyendo de manera enunciativa: un f osfolipido) , un aminoácido, un péptido, o colesterol. En otra sub-modal idad particular de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: X es . ii) Y es CH2, CHF o CF2; iii) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I) , alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y e) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y Ce) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce), haloalquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa 2, C3, C4, C5, y C6) , CN, CF3, N3, o N02; iv) R2 se selecciona de cicloalquilo (-Í-R-C-J.-Uy-en-d.0—d-e—jnaneJT-a- ennnr.i ativa n3 _£ .f C^_, C6, C7, y_ Cs) aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Clf C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y Ce) , heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, C6f C7, Cg, C9, Cío, Cn, y Ci2) ; v) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y e), alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce), y alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Cs) ; y vi) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunci ati va—monofos f at o-, d-i fosfato,—t r ifosfato-, o un profármaco de fosfato estabilizado) , carbonilo sustituido con alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Cs), alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , arilo (incluyendo de manera enunciativa C6, C7, C8, Cg, y Cío), otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster (incluyendo de manera enunciativa: alquilo o arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa: mataft-sulfoniio-) ,—b-e-n-G-i-l-©—{-e-R—d-©-nd-e—e —g~r-u-p©—-e-n-i-1 o -s-e-sustituye opcionalmente con uno o más sust ituyentes según se describe en la definición de arilo proporcionada anteriormente) , un lipido (incluyendo de" manera enunciativa: un fos f ol ipido ) , un aminoácido, un péptido, o colesterol. En otra sub-modal idad particular de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: i) X es 0; ii) Y es CH2, CHF o CF2; iii) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I) , alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y C6) , haloalquilo , C4, C5 y Cs) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y C6) , haloalquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y 0ß) , haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , CN, CF3, N3, o N02; iv) R2 es CSH4R6 en donde R6 se selecciona de CN, CF3, N3, N02, haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , alquinilo (incluyendo de manera e^u-n-e-i-a--i-v-a—(¾_,_--(¾-,—C4-,—C-5 , y __C_6_l_f V- arilo (incluyendo de manera enunciativa , C7, Ce, C9, y Cío) ; v) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, (F, Cl, Br, I) , C , CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, Cz, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y C6) , y alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C^) ; y vi) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado), carbonilo sustituido con alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6), alqui-nilo- ( incluyeJid-0—de manera enuncia i a d , C?, C4r C5, y Ce) arilo (incluyendo de manera enunciativa C6, C7, Cs, Cg, y Cío), U otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster (incluyendo de manera enunciativa: alquilo o arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa: metansulfonilo) , bencilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sust ituyentes según se describe en la definición de arilo proporcionada anteriormente), un lipido (incluyendo de manera enunciativa: un fos folipido ) , un aminoácido, un p-é-p-tid-o-,—o—coi s erol, En otra sub-modalidad particular de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) Y es CH2, CHF o CF2; iii) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I) , alquilo (incluyendo de manera enunciativa Clr C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y C6) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4/ C5, y C6) , haloalquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6), alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , haloalquift -o (incluyendo—de—mane a unci ti a C_2 , 3 , C4, C5, y C6) , CN, CF3, N3, o N02; iv) R2 es C6H4R6 en donde R6 se selecciona de (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (Ci, C2, C3, C4, C5, y C6), aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6), alcoxi (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3r C4, C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5> y C6), y arilo (incluyendo de manera enunciativa G —G-7-r- -C-8--,—C-9— —Cu)-)-; v) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, ( F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C~2~, CTT C4, C5, y Ce) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , y alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) ; y vi) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado), carbonilo sustituido con alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y e) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, G-5-,—y —Ce ) , —axila ( i n r.111 yendo de manera enunciativa C5, Ci , Cg, Cg, y Cío) , otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster (incluyendo de manera enunciativa: alquilo o arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa: metansulfonilo) , bencilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sust ituyentes según se describe en la definición de arilo proporcionada anteriormente) , un lipido (incluyendo de manera enunciativa: un f os folipido ) , un aminoácido, un péptido, o colesterol; y En una sJx ^mQ-cLaJ^i_da_d__p_a_rt icular de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I), alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y C6) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6), alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y e) , cicloalquilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C+, C?f Ce, C7 , v CR) . CN, CF3, N3, N02, arilo (incluyendo de manera enunciativa Ce, C7, Cs, Cg, y Cío), heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, C6, C7f C8, Cg, C10, Cu, y Ci2) y acilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C¾) ; iii) R2 se selecciona de alquilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C4, C5, e, i , y Ce) , aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5/ y C6) haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Cg) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y ) , heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, Cs, C7, C8, C9, Cío, Cu, y Cx2) , y C6H4R6 en donde R6 s~e--s-e-LeccijQXLa__ e h_a_ló_ge_no (_F_, Cl , Br , I ) , CN , C F3 , N3 , N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3/ C4, C5, y C5) , aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C / C5, y Cé) , alcoxi (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y Ce) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y e) , y arilo (incluyendo de manera enunciativa CÉ, C 7 , C8 , C9, y Cío) ; iv) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, Gr, CG) , a I uenULo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , y alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y C6) ; y v) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado) , carbonilo sustituido con alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y e) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , arilo (incluyendo de manera enunciativa C6, C7, C8, C3, y C10) , u otro grupo saliente in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster (incluyendo de manera enunciativa : alqui-To cT arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa: metansulfonilo ) , bencilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalment e con uno o más sustituyentes según se describe en la definición de arilo proporcionada anteriormente), un lipido (incluyendo de manera enunciativa: un f os fol ipido ) , un aminoácido, un péptido, o colesterol. En una sub-modal idad particular de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: d X es O; ii) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I) , alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C , C3, C , C5, y Ce) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y ?e) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y e) , haloalquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2r C3, C4, C5, y Ce) , haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , CN, CF3, N3, y N02; iü) R2 se selecciona de alquilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C4, C5, C6, C7, y C8) , affii-n-oa-Xq-ui-Lo—(_l c.1 aiyej3_(lo_ de manera enunc iativa C-i , C? , C3, C4, C5, y C6) haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y C6) , heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5 C6, ^8 r Cg, Cío, CU, y C12 ) ; iv) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6), alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , y alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y e) ; y v) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco d-e fosfato estábil i za-d-aj-, earboni 1 n sustituido con alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C¿} , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y Ce) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , arilo (incluyendo de manera enunciativa C6, C / C8, Cg, y Cío), otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster (incluyendo de manera enunciativa: alquilo o arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa: metansulf onilo) , bencilo (en donde el grupo fenilo se su-s-ti-t-uy-e— o-p-c-i-o-na-ime-n-te—&&a—u-n-o—o—m-á-s—s^j-s^-ti^-y-e-n-te-s-según se describe en la definición de arilo proporcionada anteriormente), un lipido (incluyendo de manera enunciativa: un fosfolipido ) , un aminoácido, un péptido, o colesterol. En una sub-modal idad particular de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I), alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y C6) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C?, y C6), h a 1 oa 1 qii en i 1 o ( i ncl uyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , cicloalquilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C , C5, C6, C7, y C8) , CN, CF3, N3, N02, arilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C6, C7, Cs, C9, y Cío), heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, C6, C7, C8, C9, Ci0, Cu, y Ci2) y acilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y c 6 ) ; üi) R2 es C6H4R6 en donde R6 se selecciona de halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo (incluyendo de manera (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y Ce) , alcoxi (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6), y arilo (incluyendo de manera enunciativa C , C7, Ce, Cg, y Cío) ; iv) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H , halógeno, (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y e) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , y alquinilo ( incluyendo—de mane ra—enunr.i at- i va C? , C3, C4 , C^ , y Ce) y v) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado) , carbonilo sustituido con alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y Ce) , arilo (incluyendo de manera enunciativa Ce, i , C8, Cg, y Cío) , U otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en (incluyendo de manera enunciativa arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa: met an sul foni 1 o ) , bencilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes según se describe en la definición de arilo proporcionada anteriormente), un lipido (incluyendo de manera enunciativa: un fosfolipido) , un aminoácido, un péptido, o colesterol. En una sub-modalidad particular de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (r -i &r-, 1 ) -, alqui lo ( incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5 y C6) alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y C¿) , haloalquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6), alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , haloalquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , cicloalquilo (incluyendo de manera enunciativa C3, C4, C5, C6, C7, y C8), CN, CF3, N3, N02, arilo (incluyendo de manera enunciativa C6, C7, C8, C9, y Cío), heteroarilo (incluyendo de manera enunciativa C4, C5, C6, C7, C8, C9, Cío, y Cu) y acilo (incluyendo de-^aa-n-er-a- e^in-& a^t-iv-a--C¾-r- —¾,—C-5-,— y — ds,-)-, iii) R2 es C6H4R6 en donde R6 se selecciona de CN, CF3, N3, N02, haloalquilo (Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , aminoalquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C , C5, y C6) , tioalquilo (incluyendo de manera enunciativa Cx, C2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4 C5, y e) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, d, C5, y C6) , y arilo (incluyendo de manera enunciativa e, C 7 , Cs, C 9 y Cío) ; iv) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H , halógeno, (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6) , y alquinilo ( incluyendo—cLe—manera sn nr.i a t i va C3f C4, C¾, y C ? ) ; y v) R4 es H, fosfato (incluyendo de manera enunciativa monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado) , carbonilo sustituido con alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, C4, C5, y C6) , alquenilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C , C5, y e) , alquinilo (incluyendo de manera enunciativa C2, C3, C4, C5, y C6> , arilo (incluyendo de manera enunciativa e, C7, C8, C9, y Cío) , u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en d-©B-da R- y- R^- s_an H o £asfa t o , su 1 fnn^t o sst r (incluyendo de manera enunciativa arilalquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa metansulfonilo) , bencilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes según se describe en la definición de arilo proporcionada anteriormente) , un lipido (incluyendo de manera enunciativa: un fosfolipido) , un aminoácido, un péptido, o colesterol. En una modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; i i i ) R3 y R3' son i ndepend i snrpmsiitp h i d r geno o flúor; y R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo en la posición orto. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; flúor; y R4 es hidrógeno iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , en la posición orto . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Br en la posición orto. Todavía en otxa modalidad de La presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con I en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del lai-smo.,. - -e-n_d.aad-e-: i) X es O; Y es CH2; ii) R es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con F en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y i v ) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Cl en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 02 en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente i ve.rLcJLán_, eJL - o _fi_s:t_Q a_c±_iv_o__ti_en_e__la fLojrjnmJLa ( I ) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; ii-i) R3—y RÜ son i ndppend i entemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con metilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opci on.a 1mente—con E—en La pji-sici-??? ort.a, Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-propilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i_) y PS O: Y es CH-,; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con iso-propilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o—f-LÚ-Q-X-;—R-4 e_s h.i_dx_ó_g-ej3LO_; y. iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-butilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de Ta presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con sec-butilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , s sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ter-butilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü_)__R1_e_s__ f lúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv ) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-pentilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con isopentilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) 3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con neopentilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclopentilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv.) R2 e_s una entidad fen i lo sustituida opcionalmente con n-hexilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del ' mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclohexilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invenc_ió_lL, e1 compues_t_o .a_cjtJLV.Q tiene 1 a fnrmn 1 a ( I-)-, su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: ) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con CN en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CF3 en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con haloalquilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH?; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con aminoalquilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o f lúor ; R4 es hidrógeno ; iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alcoxi en la posición orto. Todavía eñ otra modalidad efe Ta preserTTe invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tioalquilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquenilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquinilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con arilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de La resen invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con bencilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo , en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R es flúor o hidrógeno; iii) RJ y R 1 son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con tiofenilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y ivj_. R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con furanilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con naftilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula ( T ) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; i iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno ] o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con benzoilo en la posición orto. En una modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal i farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, ¡ en donde : i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno '._ o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02, alquilo, haloalquilo, aminoalqui lo , aloxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo en la posición meta. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es O; Y es CH2; ii) R es flúor o hidrógeno; iii ¦ ) R3 y R3 ' son independientemen e h drógeno L o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Br en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con I en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mi smo_, an_doii e_: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con F en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2 ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y LM±- es una en dad fenilo sustituida opcionalmente con Cl en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente . con N02 en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente 1 a ( I ) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O Y es CH^; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con metilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida a . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y ¡ iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-propilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del : i mismo, en donde: ] L) X es O; Y es CH2; r ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida j opcionalmente con iso-propilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor ; R4 e_s _hid óg-ena; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-butilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con sec-butilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , -S4J—s-aJ.—f rma céut i cament e acept able o profárnia n? d e 1 mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ter-butilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; —i i )— e^s—f-1-ú-or—o—hi-dx-ó-g-en-o-; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-pentilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con isopentilo en la posición meta. la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal f rmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con neopentilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo-, —e-n—d-0-nd£_: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con ciclopentilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) _ R2 es nna entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-hexilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclohexilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente irmanció.^—eJ c_Qm _u_ejs± L a_c_tJoLo__t_i_ene_ la f_o.rmu_la ( I )_,_ su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3 ' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CN en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; ii ) R3 y—R _ SXLD i ndeppndi snt ementa hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CF3 en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida p-CLÍ-OJ al.m£jat-e c.on 3 en "la nsirjón meta, Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con haloalquilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i-) X PS O; Y es G.?^ ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con aminoalquilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o proférmacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o—f-l-ú-o-r^—R4—e~s—h-idxó-g-exLa.; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alcoxi en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tioalquilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su—sa —¿armacé-uticameate —anepf ah 1 e o pro fárma os, del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquenilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; i-i-)—R-—e-s-_;f-l_úo —o—h-i-d ó_gera-Q- iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquinilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con arilo en la posición meta. Todaví a ea ot ra modal i riari de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con bencilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del -«i-s-me-r—e-n—d-cm-de-: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tiofenilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y i ) R es nna entidad fenilo sustituida opcionalmente con furanilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con naftilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente tn^-n-ciáa,—el C iapiiest_Q_activo tiene la formn 1 a ( I ) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con benzoilo en la posición meta. En una modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii ) si—y. R3^ son i nds pnHi intérnente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, aloxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo en la posición para . En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii-)— -— —R3J—s-on J-tLd-e-p nd i.exL ^jtLeja-t-e-Jh-i-dj-jó-g-ano. o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con halógeno (F, Cl, Br, I) en la posición para . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; üi) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Br en la posición para. Toda ía eíi otr^ modal i-dad de La pres nte invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; üi) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con I en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del nHrS-ffte -,—e-B—do-n-de-: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con F en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Cl en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con N02 en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3—y—3-*—son—independientemente—hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con metilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida cp-ci- &a-lmeíi^e—c-on -e^ti-l-o—ea--.La—^si^i-ó-n—p-a-r-a-, Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2 ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-propilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: L) X-^s-s O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con iso-propilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-butilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3 ' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con sec-butilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , S J—s-a-1—farmacéuticamente—aceptable—o— rofármacos de 1 mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ter-butilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con n-pentilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrogéneiii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con isopentilo en la posición para. Todavía e-H otí-a—modalidad d-e la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con neopentilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del iftí-síR-e-T— e-n—d-o-n-d : i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con ciclopentilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y L^j—R-? e-s— una entidad enilo sustituida opcionalmente con n-hexilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclohexilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente ajiAr -n-ciÓi-r —el—compues wo—a-&t-i-v©—tie-n-e—1-a—f-er¾uri-a—(-!-)— su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CN en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R-3-— —3-^—son—independí en t ement-e h i Hrógsnn o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CF3 en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida o-p-e ro-n-a~l-m-eii-t-e—c-on- 4¾—e-n—La—p-o-si cíó —-a-r-a Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con haloalquilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: U X es O; Y es H2 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con aminoalquilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü) 1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno O—f-1?.?-?_^ R4 e_s hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alcoxi en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tioalquilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su—s^al —farmacéuticamente ac. ptahl e o prnfármar.ns d l mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquenilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; i-i-) R¿--e_s_-f-Xúcu:—o hidró-geoio- iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquinilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con arilo en la posición para. Todavía en ot a modal idad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con bencilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo-,—e.n_. ori-d-e-: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tiofenilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y i-v-)—R2- e-s una entidad feni l-o sust ituida-opcionalmente con furanilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con naftilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente ij -jeja-oló L-,—eJ—comrmesJ^-o—ac-tÍAto—t-i-e-ae—1-a—f^r-muia—(-1-)— su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: G) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con benzoilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independí pntpmpnf hi-drógeno-o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,3-dihalo. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 -dihalo . . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,5-dihalo. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,6-dihalo. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno _o flAior_ .J¾ ._e_s _hid_r_ó_geno ; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3,4-dihalo. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; i i } R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3,5-dihalo. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , s-u—s-&4—farmacéuticamente— aceptable—o—profármacos—d-ei mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 4-trihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü )—R—- es—f-1-ú-or—o—hi-d-r-ó-g-eíiQ~; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 5- trihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 , 5-trihalo . T-oda-v-í efl otra modalidad de La presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 , 6- trihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mi-sme-,—&«—don.de-: , i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; ni ) 3 y R^ son independTentemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fen'ilo sustituida opcionalmente con 2 , 5 , 6-trihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sn Rt -i tn -i da opcionalmente con 3 , 4 , 5-t rihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , , 5 -tet rahalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene l_a_jf_ojr_mjj.la su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: G) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3-dialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4-dialctuilo . : Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con 2 , 5-dialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: L X—es O; Y es CH-^ ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con 2 , 6-dialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o—f-lú-ox-;—R-—e-s— -Ld^ q-eño^—y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3, 4-dialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3 , 5-dialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), s_u s_aJ_ fa rm r.ént i ñamen e a :eptab1 e c¡ prnfármarns del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno : o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , -trialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), i su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del 1 mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; i.i_) R1 P. s f iior_o hi-dró-gaoo-; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opciona lment e con 2 , 3 , 5-trialqui lo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrogéneiii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 , 5-t rialqui lo . ?-?-davía—ea otra modalidad d la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 , 6-trialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del m.;LsmQ-,-- en—d -n- e-: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 5 , 6-trialqui lo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv-)—R"2 e-s una- entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3 , , 5-trialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 4 , 5-tetralquilo . Todavía en otra modalidad de la presente in-venc±ó-n-,—el—com .u£stü- -a-ctivo—tie~ e—la—f-G-Emu1-a— 7-su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: ) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentalquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii ) JL3. y. R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,3-di-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con 2,5-di-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i-) X—es 0-;—Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,6-di-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o -f-Xú-ox-;—£LÍ -e_s—hi-dró-ge-no-;- - iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3 , 4 —di —TS102. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3,5-di-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , s-u —s-a-4— farmacéut i c amenté—ac ptabl e o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 4-tri-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ü-)—R-—es—f-lú-ox -O—hidr- -g^en-O-; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 5-t ri-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrogéneiii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 , 5-tr i-N02. —Todavía ß? otra modalidad de La presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 , 6-tri-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del rttisma,—en dond-e-: . i) X es O; Y es CH2; i i ) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 5 , 6-tr i-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y i v ) 2 e_s UTLa en idad feni lo sustituida opcionalmente con 3 , , 5-tri-NÜ2. En una modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la fórmula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; y R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxi, r~i oaLqji i 1,o_, aJLqueri i lo., a q_u±xiJLXo aJ^i o en La-posición orto.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; y R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I ) , en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , SJJ s 1 a rm ^ p u t- i r.a m p n t- p aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Br en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; LiJ ? e.S- —f úoj: a hi d.r-ó-g=.iiü-; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con I en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con F en la posición orto. Todavía en otra modal ida-d d-e i presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Cl en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del m i. sitio., en_-d.o-ru±e-: . i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opci ona lmente con NO2 en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv ) R es una ent idad feni 1 o sus ti tu i da opcionalmente con alquilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con metilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente Inv-en- i ón~^- el—c_ajtLp_u-e_si_-o a_ct i v-Q---t.i-e.ae la f-Q-rmu-La (-I-I-)-,-su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X es O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con etilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; i i 1 R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-propilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opiC-ixrLa.l_ erLt_e_ Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos deT~ mismo, en donde: i ) X es O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-butilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: L) X es O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con sec-butilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o—£±ú-o^---R—e-s-^id-r-ágenjo-;— : iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ter-butilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-pentilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , stí—s-al—farmacéut i-c amenté—areptahl e o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con isopentilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; -i-i-)—- -—e-s- -£-Lúax_o_hi-drAg.eno_; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con neopentilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclopentilo en la posición orto. Todavía e-n otra modalidad d-e Ía presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-hexilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mi-s-mo-,—e-n- d-en¾-d-e-: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y p' 1 son independientemente ñ~Idróg~e~rrcr o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclohexilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y i¾ R2 p.q una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CN en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CF3 en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente tnv-e-n-ci-4ft-,-- e-1—cjom uestjo__aj-:_t_iv_Q_ tiene la formula ( II ) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con N3 en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con haloalquilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alcoxi en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: L X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tioalquilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno T—flúor ;—R-—e-s—h rógeno ;—y , iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con alquenilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II)/ su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquinilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , §m—s-eti— arma céuticamente—acept able o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con arilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; —i-i-)—R— ens— tú-o-r- o—h-id-tó-ge-iux; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con bencilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tiofenilo en la posición orto. Todavía ©? otra modalidad da La presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con furanilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo-,—en conde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con naftilo en la posición orto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) / su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y i -) e_s una entidad fenilo sustituida opcionalmente con benzoilo en la posición orto. En una modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, NO2, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo , aloxi, tio-a q-U-i-1-?-, a-l_q.u-exLi.l_D_, alquinilo, o arilo en 1_g_ posición meta.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) en la posición meta . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , Si—s-a —farmacéuticamente— cep ahl e o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Br en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; i-i )— -1— s—f-l-ú.ar_o—h± ró-g-ejLQ_; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con I en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrogéneiü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con F en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Cl en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del rai-sítto-,—en—d-onde : i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y . i iv) R2 es una entidad fenilo sustituida j ! opcionalmente con N02 en la posición meta. j Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv-)—R^ e-s wia entidad fenilo su-s-t i tu ida opcionalmente con alquilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente ' invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; j iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno ! o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con metilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente i i-nv-en-e-i-ó-n-7—e-i—e-omp-u-e-s^te—aefe-i-v-o—t-i-e¾-e—-i-a—f-e^r-m-ü-l-a—(-?-G? 1 su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ~ ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con etilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) Rj y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-propilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-butilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: X es 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con sec-butilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o- f 1úo-r-;—R-—es—h-id--óg-e^i-o ;—y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ter-butilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno ; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-pentilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuti amente aceptable—o—profármacos—del mismo, en donde: i ) X e s O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con isopentilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; i i ) R1 e_s fl_ú_or__o L-dx-ógen-©- · 3 3 ' ni) R y R son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y ?) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con neopentilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclopentilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-hexilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mi smo, en donde : i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclohexilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y i v ) R2 e-s una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CN en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CF3 en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente inven i. ón, , eJ compuesto—act i vo—ti-e-ne—la—í-o-patuia—(-3?-??-?-su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: G) X es O ; j ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opciona lmente con N3 en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente ; invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , ' su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; ¡ iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno . o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opc iona lmente con haloalquilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , | 1 su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida o_p_cionalmente con aminoalquilo en la posición meta Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con alcoxi en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tioalquilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúCvr_;_^^_^_s__hju _óg_exLO_;—y- iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquenilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente ' invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida ! opcionalmente con alquinilo en la posición meta. i Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; '. ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con arilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente i invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; 1 iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y Tv~) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con bencilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tiofenilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con furanilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : . i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con naftilo en la posición meta. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) RÜ es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con benzoilo en la posición meta. En una modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , CN, CF3, N3, N02, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo , aloxi, ti-oa-l-qu.ilo-, aljquen.i-lcL, aljq_uJ_jiiJL /_^_o___a.r_il_o_ en JL& posición para.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto acti o tiene Ta formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable _o pro f ármacos—do 1 mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Br en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ijL) R1 es flúor o J ij ójgej o-.; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con I en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con F en la posición para. Todavía en otra mnrisl i rlsri rlp 1 s prpspntp invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con Cl en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con N02 en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv ) R2 e-S una en idad fenilo sustituida opcionalmente con alquilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con metilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente Laz&nalóxL, eJ compnesjLQ a_c_tÍJZ L _t_i_ ne l_a fo_rjn.uJL_a__(_I Lt-su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: ~ G) X es O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con etilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son infip pnH pntpmpntp—hidrogena o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-propilo en la posición para. invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-butilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con sec-butilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o _^l_úor; R4 es hidrógeno; y_ iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ter-butilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-pentilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal far acéuticamente aceptable—o—profármacos—d-ei mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con isopentilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; i i )— -RÍ es f-1úo-r—o— -i-d-r-óge-n-o-; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con neopentilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclopentilo en la posición para. To a ía sn otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con n-hexilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del m-S-OLO-, en_do de,: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3"' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con ciclohexilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CN en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' .son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con CF3 en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención , e 1 compuesto act ivo tiene la formula (_I_I_)__,_ su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con N3 en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X es 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y. RÜ son i nrisppndi entemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con haloalquilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente co-n- amin .a qjj±J. L ..en La po sición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X es 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con alcoxi en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: X es O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con tioalquilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquenilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con alquinilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , s¾—s-arí—farmacéuticamente—acept ble—o—profármacos—del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con arilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ü-} —e-s—f-lúor—e—hidróg-eno ; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con bencilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con tiofenilo en la posición para. T-odav-ta—es otra—modalidad de La present_a invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con furanilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del m-i-sín-?-;—e-n—do-n-d-e-: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con naftilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv^ R-^ e-s aa— entidad fenilo sustituí da opcionalmen e con benzoilo en la posición para. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,3-dihalo. Todavía en otra modalidad de la presente ÍÍW«ÍH3÷©« ,—ß-l·- c-oiap-ue-s-t-Q—a-c:ivo—t-te-n-e—1-a—formul su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del 1 mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con 2,4-dihalo. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3—y— 3-"—&©¾—independientemente—hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,5-dihalo. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida &p-G-i&B-alffl6fffe«—G-??—2-,-6---di-ha-l-© Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ü) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 4 -t r ihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 5-trihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente ace able o profá rmams—del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 , 5-trihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s O ; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con 2 , 4 , 6- trihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X es O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 5 , 6-trihalo . Toda vi a en ot ra modalidad —de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3 , 4 , 5-t rihalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mi smo_t en__d_onjie : i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R31 son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 4 , 5 -tet ahalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo susti uida opcionalmente con 2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahalo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , -dialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tien_e .la_JjrnuxLa txi_)-,-su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: G) X es 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , -dialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hirirñgsnn o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 5-dialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con _2_, 6-dialquilo. : Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3 , 4 -dialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0_j ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3 , 5-dialqui lo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ü) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o__f lúor ; R4_es hidrógeno ; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , -trialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 5-trialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuti ame e aceptable Q profármacos—del mismo, en donde: i ) X es 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 , 5-trialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; iij RLe_s fJjáoj-L._o_hid -ág-en 3-; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 4 , 6-trialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 5 , 6-trialquilo . Todavía en otra moda 1 i dad de la prese-nt e invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iü) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3 , , 5-t rialquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mi smo , en donde : i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii ) R3 y R7* son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3, , 5-tetralquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fen i 1 o sustit ida opcionalmente con 2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentalquilo . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,3-di-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invenc ión, el compuesto activo tLejae La fLa m-u-La—(-1-1-)-,-su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,4-di-N02- Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii ) R! R3' son dependientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2,5-di-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o prorarmac"o~s~~cte--r mismo, en donde: i ) X es 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3,4-di-NC»2. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: -_L) X P.S ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 3,5-di-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno T—f-l-ú©^-;—R-—e-s—h±dxj!b_g_ejo_jL_y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con 2 , 3 , 4-tri-N02. Todavía en otra modalidad d~e la pfese"rrtre~ invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , 3 , 5- tr 1-N O2 . Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , s¾—s -1 f a m j p p n H r.amsnhe aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s 0 ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalmente con 2 , , 5-tri-N02. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i ) X e s O ; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad f enilo sustituida" opcionalment e con 2 , 4 , 6-tri -NO2 · Todavía en otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrogéneiii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con 2 , 5 , 6-tri-NC>2. Todavía en ojLcia_ modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad fenilo sustituida opcionalment e con 3 , 4 , 5-tri-NC>2. En una modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, e-n—d-e-n-d-e-: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad tienilo sustituida opcionalmente con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , aminoalquilo , hidroxialqui lo , haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo en la posición 2. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es O; Y es CH2; Ü-) —R1 es—flúor—o h i d róg n oj üi) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad tienilo sustituida opcionalmente con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo , haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo en la posición 3 o en la posición 4. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal f rmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es O; Y es CH2; i-i-) —R—es- -f-l-ú-o-r—o_hi-dr-6geno,; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad benzotiotenilo" sustituida opcionalmente con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , aminoalquilo , hidroxialquilo , haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo sobre un anillo de benceno. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno T—flúor ;— —e-s—h-i rl rógeno ; y_ . iv) R2 es una entidad benzotiofenilo sustituida opcionalmente con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo sobre un anillo de tienilo. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es O; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno e—f-lú-o-r-;—R-—e~s -h d róge o.; y_ iv) R2 es un ciclohexilo sustituida opcionalmente con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalqui lo , aminoalquilo , hidr~o~x~jra±qui1 ? , haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo en la posición 2 ó 3. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (I) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; Y es CH2; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad ciclohexilo sustituida npri nna 1 mpnte con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aminoalquilo, hidroxialqui lo , haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo en la posición . En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad tienilo sustituida -o r.i cmaJLm£Jit_e_c_o_n alquilo, halo, alqueni lo, alquini 1o , cicloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo , haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo en la posición 2 ó 3. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad tienilo sustituida opcionalment e con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aminoalquilo , hidroxialqui lo , ¾aloalquilo„ ina lquilo, arilo o heteroarilo en la posición 4. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es O; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es un benzotiof enilo sustituido opcionalmente con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo , h-a-l- a-l-q-oi-Lo-, tioaJ_q_ujL_l_Q., a riJL o o heteroa rilo sobre un anillo de benceno.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto activo tiene la formula { I ) , sn sul farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde: i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es una entidad benzotiofenilo sustituido opcionalmente con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalqui lo , aminoal qui lo , hidroxialquilo , haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo sobre un anillo de tienilo. E —otra moda 1 i.dad de la presente invención , el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i) X es 0; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es un ciclohexilo sustituido opcionalmente con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , aminoalquilo , hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo en la posición 2 ó 3. E-n—otra—mo-d¿.Li_cia^_de__l^__pre senté invención, el compuesto activo tiene la formula (II) , su sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, en donde : i ) X es O ; ii) R1 es flúor o hidrógeno; iii) R3 y R3' son independientemente hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno; y iv) R2 es u'na entidad ciclohexilo sustituida opcionalmente con alquilo, halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , aminoalquilo , hidroxialquilo , haloalquilo, tioalquilo, arilo o heteroarilo en la posición 4. En una modalidad preferida, el compuesto activo es ß-?-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro-N4- ( 4 -? nrl nh n 7 n i 1 ) n i t i rl í na de la estructura^ o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En otra modalidad preferida, el compuesto activo es ß-?-2 ' , 3' -didesoxi-5-fluoro-N4- (4-fluorobenzoil ) citidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptabl profármacos del mismo. Todavía en otra modalidad preferida, compuesto activo es ß-D-N4- (4-clorobenzoil) - 2 ' didesoxi-5-fluorocit idina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En una modalidad preferida, el compuesto activo es ß-D-N4- ( 4 -bromoben zoi 1 ) -2 ' , 3 ' -didesoxi- 5- fluorocitidina de la estructura: farmacéuticamente aceptable profármacos del mismo. En otra modalidad preferida , eT com uta lu activo es ß-?-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro-N4- ( 3-fluorobenzoilo ) citidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable profármacos del mismo. Todavía en otra modalidad preferida, compuesto activo es ß-D-N4- ( 3-clorobenzoil ) -2 ' , 3 didesoxi-5-fluoroci t idina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En una modalidad preferida, el compuesto activo es ß-D-N4- ( 3-bromobenzoilo ) -2 ' , 3 ' -didesoxi-5- fluorocitidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En otra modalidad preferida, el compuesto activo es ß-?-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro-N4- ( - nitrobenzoil ) citidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. Todavía en otra modalidad preferida, el compuesto activo es p-D-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-f luoro-N4-p- toluoilcitidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable s profármacos del mismo. En una modalidad preferida, el compuesto activo es ß-?-2 ' , 3 ' -dide soxi - 5 - fluoro-N - ( m-toluoil) citidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En otra modalidad preferida, "el compuesto activo es ß- D-2 ' , 3 ' -didesoxi-N4- ( 4 - et i lbenzoi 1 ) - 5 -f luorocit idina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable profármacos del mismo. Todavía en otra modalidad preferida, compuesto activo es ß-?-2 ' , 3 ' -didesoxi-5- f luoro-N4- propilbenzoil ) citidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En una modalidad preferida, el compuesto activo es ß-D-N4- ( 4-ter-butilbenzoil) -2' , 3' -didesoxi-5- fluorocitidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable profármacos del mismo. Todavía en otra modalidad preferida, compuesto activo es ß-?-2 ' , 3 ' -didesoxi-5- fluoro-N4- tiofencarbonil ) citidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo.
En una modalidad preferida, el compuesto activo es ß-D-N4- (benzo-[b] -tiofen-2-carbonil) -Zf ,3^ didesoxi-5-fluorocit idina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En otra modalidad preferida, el compuesto activo es ß-D-N4- ( ciclohexano -carboni 1 ) -2 ' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. Todavía en otra modalidad preferida, el compuesto activo es ß-?-2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' - didesoxi-5-f luoro-N4- ( 4-iodobenzoil) citidina de la estructura : 1 o una sal farmacéuticamente aceptable profármacos del mismo. En otra modalidad preferida, el compuest activo es ß-?-2 ' , 3' -dideshidro-2 ' , 3' -didesoxi-5 fluoro-N4- (4-fluorobenzoil) citidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En otra modalidad preferida, el compuesto activo es ß-D-N4- ( 4-clorobenzoil ) -2 ' , 3 ' -dideshidro- 2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable profármacos del mismo.
Todavía en una modalidad preferida compuesto activo es ß-D-N4- ( -Dxo oD~errzO±±^~-dideshidro-2' ,3'-didesoxi-5-fluorocitidina de estructura : o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En una modalidad preferida, el compuesto activo es p-D-N4-p-anisoil-2 ', 3 ' -dideshidro-2 3 ' -didesoxi-5-fluoro-N4- (3-fluorobenzoilo) citidina de~ ~Ta estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. Todavía en otra modalidad preferida, el compuesto activo es ß-?-2 ', 3 ' -dideshidro-2 ', 3 ' - didesoxi-5-fluoro-N4- ( 3-nitrobenzoil ) citidina de la e^srxTTCttt--a-: o una sal farmacéuticamente aceptable profármacos del mismo. En una modalidad preferida, el compuest activo es ß-?-2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5 fluoro-N -p-toluoilcitidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En otra modalidad preferida, el compuesto activo es p-D-2 ', 3 ' -dideshidro-2 3 ' -didesoxi-5- fluoro-N4- (m-toluoilcitidina de la estructura: farmacéuticamente aceptable profármacos del mismo En una modalidad preferida , el cumpuesto activo es ß-D-N4- ( 4 -t-butilbenzoil ) -2 ' , 3' -dideshidro- 2 ' , 3' -didesoxi-5-fluorocit idina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable profármacos del mismo. Todavía en otra modalidad preferida, compuesto activo es p-D-N4-ciclopentancarbonil-2 ' , dideshidro-2 ' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina de estructura : o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo. En una modalidad preferida, el compuesto activo es ß-D-N4- ( ciclohexancarbonil ) -2 3 ' -dideshidro- 2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluorcitidina de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo.
II . Es ereoisomerismo y polimorfismo Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y se presentan como racematos, mezclas racémicas, diastómeros o enant iómeros individuales, con todas las formas isoméricas que se incluyen en la presente invención. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. La presente invención abarca la forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica , o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente. Las formas ópticamente activas se pueden preparar, por ejemplo, mediante la resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de los materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral, o mediante resolución enzimática. Ejemplos de los métodos para obtener materiales ópticamente activos incluyen al menos los s iguient es : i) Separación física de cristales: una técnica mediante la cual se separan manualmente cristales macroscópicos de enant iómeros individuales. Esta técnica se puede utilizar si los cristales de los enantiómeros separados existen, es decir, el material es un conglomerado, y los cristales son distintos visualmente; ii) Cristalización simultánea: una técnica mediante la cual los enantiómeros individuales se cristalizan por separado a partir de una solución de racemato, posiblemente solo si el último es un conglomerado—e¾—estado s ? 1 i d n ; iü) Resoluciones enzimáticas: una técnica mediante la cual la separación parcial o completa de un racemato en virtud de velocidades de reacción diferentes para los enantiómeros con una enzima; iv) Síntesis asimétrica enzimática: una técnica sintética mediante la cual al menos un paso de la síntesis utiliza una reacción enzimática para obtener un precursor enantioméricamente puro o sintético enriquecido del enantiómero deseado; v) Síntesis asimétrica química : una técnica sintética mediante la cual se sintetiza el enantiómero deseado a partir de un precursor no q-u-i-r-a —b-a-jo—c >xxdi-cijDxu_Ls_-_q.u=L px_o.diL2_c_.a_n__a_sjjjiet r_i_a_ (es decir, quiralidad) en el producto, que se puede alcanzar utilizando catalizadores quirales o auxiliares quirales; vi) Separaciones diastoméricas : una técnica mediante la cual se hace reaccionar un compuesto racémico con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales a diastómeros. Los diastómeros resultantes luego se separan mediante cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales ahora más distintas y el auxiliar quiral se retira después para obtener el enantiómero deseado; vii) Transformaciones asimétricas de primero y segundo diastómeros provenientes del racemato se equilibran para proporcionar una preponderancia en solución del diastómero a partir del enantiómero deseado o en donde la cristalización preferencial del diastómero proveniente del enantiómero deseado perturba el equilibrio de tal forma que al final, en principio, todo el material se convierte al diastómero cristalino proveniente del eneantiómero deseado. El enantiómero deseado luego se libera del diastómero; viii ) Resoluciones cinéticas: esta técnica se refiere -a-rt- ½fr-e—de—ía—re-s-e-lu-e-ié-n—g^a-r-ei l—?—eem i -t-a—d-e- un racemato (o de una resolución adicional de un compuesto parcialmente resulto) en virtud de velocidades de reacción desiguales de los enantiómeros con un reactivo quiral, no racémico, o un catalizador bajo condiciones cinéticas; ix ) Síntesis enantioespecífica a partir de precursores no racémicos: una técnica sintética mediante la cual se obtiene el enantiómero deseado a partir de materiales de partida no quirales y en donde la integridad estereoquímica no está o sólo está comprometida de manera mínima a través del curso de la síntesis; x) Cromatografía líquida quiral: una técnica mediante la cual los enantiómeros de un racemato s-e—separan—e —una fase móvi 1 líquida en virtud de sus interacciones diferentes con una fase estacionaria (incluyendo de manera enunciativa HPLC vía quiral) . La fase estacionaria puede estar hecha de material quiral o la fase móvil puede contener una material quiral para provocar las interacciones distintas; xi) Cromatografía gaseosa quiral: una técnica mediante la cual el racemato se volatiliza y los enantiómeros se separan en virtud de sus interacciones diferentes en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase absorbente quiral no racémica fija; mediante la cual se separan los enantiómeros en virtud de la disolución preferencial de un enantiómero en un solvente quiral particular; xiii) Transporte a través de membranas quirales: una técnica mediante la cual se coloca un racemato en contacto con una membrana barrera delgada. La barrera típicamente separa dos fluidos miscibles, uno que contiene el recemato, y una fuerza directriz de tal forma que la concentración o presión diferencial provoque un transporte preferencial a través de la membrana barrera. La separación se presenta como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana que permite que únicamente un enantiómero del acemato—pase—a—t ravé s , En una modalidad se utiliza cromatografía quiral, incluyendo de manera enunciativa: cromatografía de lecho en movimiento simulado. Están comercialmente disponibles una amplia variedad de fases estacionarias quirales.
III. Definiciones El término "independientemente" se utiliza en la presente para indicar que la variable, que se aplica independientemente, varía independientemente de aplicación a aplicación. De esta forma, en un compuesto tal como por ejemplo, R"XYR", en donde R" es -?ift-d-e-pe-n-di-e-nteme-n-t-e car-bono o n i trógpno" , ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrógeno, o un R" puede ser carbono y el otro R" nitrógeno. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "prácticamente libre de" o " sustancialmente en ausencia de" se refiere a una composición de nucleósidos que incluye al menos 95% hasta 98% en peso, e incluso de mayor preferencia 99% hasta 100% en peso, del enantiómero destinado de ese nucleósido. En una modalidad preferida, en los métodos y compuestos de esta invención, los compuestos están prácticamente libres de enantiómeros . Similarmente, el término "aislado" se refiere a una composición de nucleósidos que incluye al menos 85 ó 90% en peso, de preferencia 95% hasta 98% en peso ,—e—incluso—de—mayor— referencia—99%—hasta 100% en peso, del nucleósido, el resto comprende otras especies químicas o enantiómeros. El término "alquilo" en el sentido en el que se utiliza en 1 presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un hidrocarburo primario, secundario o terciario recto, ramificado o cíclico s aturado . El término incluye grupos alquilo tanto sustituidos como no sustituidos. El grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con cualquier entidad que no interfiera de otra manera con la reacción o que proporcione una mejora en el proceso, ^i-n-eiu-y-e-nd-e—de—ma-n-e-r-a—eñ-tm-siativ-a—hal-o-, h^-Lo-a -q-ui o-, hidróxilo, carboxilo, acilo, arilo, aciloxi, amino, amido, derivados carboxilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, rnrtr o , ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoilo, éster, ácido carboxilico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro ácido, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato, ya sea sin proteger, o protegido según sea necesario, según se sabe por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991, incorporada en la presente como referencia. Se incluyen específicamente Gí -y -G½ ¾^ En el texto, cuando se utiliza el término C (variación de alquilo), el término incluye independientemente cada miembro de esta clase como si se estableciera específicamente y por separado. Como un ejemplo no limitante, el término "C3.-22" representa independientemente cada especie que queda dentro del alcance. Los grupos alquilo incluyen de manera enunciativa: radicales de metano, etano, propano, ciclopropano , 2 -met ilpropano (isobutano), n-butano, 2 , 2-dimetilpropano ( neopentano ) , citobutano, 1,1-dimetilciclopropano, 2-metilbutano, trans-1,2-dimet ilciclopropano , etilciclopropano, n-pentano, met-i-tc-i-e-l-o - t-a^n-O-, cisj- 1 , 2 -dimet ilciclopropano , espiropentano, ciclopentano , 2 , 2-dimetilbutano, 1,1,2- tr imet ilciclopropano , 2, 3-dimetilbutano , 2- metilpentano, 3-metilpentano, 1 , ¿ , i- trimet ilciclopropano , n-hexano, et i 1 ci clobut ano , metilciclopentano, 2 , 2 -dimet i lpent ano , 2,4- dimetilpentano , ciclohexano, 2 , 2 , 3- 1 r ime t i lbutano , 3 , 3-dime ilpentano, 1 , l-dimetilciclopentano , 2,3- dimetilpentano , 2 -met i lhexano , trans-1,3- dimetilciclopentano, ci s- 1 , 3 -dimeti lcicl opent ano , 3- metilhexano, trans-1 , 2 -dimet ilciclopentano , 3- etilpentano, cuadriciclan (quadriciclo [2, 2,1, O2'6, O3"5] heptano) , n- heptano, 2 , 2 , 4 -trimet i lpent ano , cis-1,2- dimet ilciclopentano, metilciclohexano, etilciclopentano-, 1,1, 3-trimetilciclopent ano , 2,2- dimetilhexano , 2 , 5-dimetilhexano, 1 , trans-2 , cis-4 - trimetilciclopentano , 2 , 4-dimetilhexano, 2,2,3- trimetilpentano , 1, trans-2, cis-3-trimet ilciclopentano , 3.3-dimetilhexano, 2 , 3 , -trimetilpentano , 1,1,2- trimetilciclopentano, 2 , 3 , 3 -t r imet i lpent ano , 2,3- dimetilhexano, 3-etil-2-metilpentano, 1 , cis-2 , trans-4- trimet ilciclopentano , 1, cis-2, trans-3- trimet ilciclopentano , 2 -met i lhept ano , 4 -met i Iheptano , 3.4 -dimet i lhexano , 1 , cis-2, ci s- 4 -trimet i lciclopentano, 3-etil-3-metilpentano, 3-etilhexano, 3 -met i lhept ano , cicloheptano (suberano), trans- 1 , -dimet i lciclohexano , 1, 1 -dime ti lciclohexano, c s-1, 3-dimet i lciclohexano, metilciclopentano, ci s- 1 -eti 1- 3 -met i lciclopentano , 1- etil-l-met ilciclopentano, 2,2,4, 4-tetrametilpentano, 1 , cis-2- cis- 3-trimet ilciclopentano, trans-1 , 2- dimetilciclohexano, 2 , 2 , 5-trimetilhexano, trans-1, 3- dimetilciclohexano, n-octano, isopropilciclopentano, 2 , 2 , 4-trimetilhexano, c s-1 -etil-2 -met ilciclopentano , cis-1 , 2-dimetilciclohexano, 2 , 4 , 4-trimetilhexano, n- propilciclopentano, 2, 3, 5-trimetilhexano, etilciclohexano , 2 , 2 -dimet ilheptano , 2,2,3,4- tetrametilpentano, 2, 4-dimetilheptano, metilcicloheptano, 2 , 2 , 3-trimet ilhexano , 4-etil-2- metilhexano, 3 -et i 1 -2.2 -dimet i lpentano , 4,4- dimetilheptano, 2 , 6-dimet i lheptano , 2,5- dimetilheptano, 3, 5 -dimet ilheptano , biciclo[4-r2.0]o-ctaño , cis-bici el o [ 3.3.0J_octano , 2,4- dimetil-3-etilpentano, 1 , 1 , 3-trimetilciclohexano , 3,3- dimetilheptano, 2 , 2 , 5 , 5-tet rameti lhexano , 2,3,3- trimetilhexano, 3-etil-2-metilhexano, trans-1, 3, 5- trimetilciclohexano , 2 , 3 , 4 -trimet i lhexano , cis-1, 3, 5- trimetilciclohexano, trans-1, 2, -trimetilciclohexano, 2 , 2 , 3 , 3-tetrametilpentano, 4-etil-3-metilhexano, 3 , 3 , 4 -t rimet i lhexano , 2 , 3 -dimet i lheptano , 3,4- dimetilheptano, 3-et i 1- 3 -met i lhexano , 4 -et i lheptaño , 2,3,3, 4-tetrametilpentano, 2, 3-dimetil-3-etilpentano, trans-1, 2, 3-trimetilciclohexano, 1-isopropil-e- metilciclopentano (pulegan) , 4 -met iloctano , 1- isopropil-2-metilciclopentano , 3 -et i lhept ano , 2- metiloctano, 2 , 4 , 6-trimet ilheptano, cis-1, 2, 4-trimetilciclohexano, 3 , 3-diet ilpentano , 2 , 2-dimet il-4 -etilhexano, 2 , 2 , 4 -1 r imet i lheptano , 2,2,4,5-tetrametilhexano, 2 , 2 , 5-trimetilheptano, 2,2,6-trimetilheptano, 2 , 2 , 3 , 5-tetrametilhexano , nopinano (7 , 7-dimetilbiciclo [ 3.1.1] heptano) , trans-l-etil-r-metilciclohexano, cicloctano, l-etil-2-metilciclohexano, n-nonano, 1,3,3-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano (fenchano), trans-1-etil-4-metilciclohexano, cis-1 , 1,3,5-tetrametilciclohexano, cis-l-etil-4-metilciclohexano, 2 , 5, 5-trimetilheptano, 2 , 4 , 4-trimetilheptano, 2,3,3,5-tetrametilhexano, 2,2,4, 4 -1etramet i lhexano , isopropilciclohexano, 1,1,2, 2 -tetramet i 1 ciclohexano , 2, 2, 3, 4-totrametilhexano,- 2, 2-dimetil c , ano, 3-etil-2 , 2 , 4-trimetilpentano, 3 , 3 , 5-trimetilheptano , 2,3,5-trimetilheptano, 2 , 4-dimetiloctano, d, 2 -ci s- 1 -etil-3 -metilciclohexano, d, 1-2 , 5-dimet iloctano , 1,1,3,5-tetramet ilciclohexano , n-butilciclopentano , n-propi lci clohexano , 2 , 3 , 5-trimetilheptano, 2,5-dimetil-3-etilhexano , 2 , , 5-t rimet ilheptano, 2 , 4 -dimetil-3 -isopropilpentano, 2 , 2 , 3-trimetilheptano, 2,4-dimetil-4-etilhexano, 2 , 2-dimetil-3-etilhexano, 2,2,3,4,4-pentamet ilpentano, 1 , 1 , 3 , 4 -1etramet i 1 ciclohexano , 5-etil-2-metilheptano, 2 , 7 -dimet i loctano , 3,6-dimetiloctano , 3, 5-dimetiloctano, 4-isopropilheptano, 2 , 3 , 3-trimetilheptano, 4-etil-2-metilheptano, 2,6-d -m-eti-l-e-e - ft€>-7 2-,-2-,-3-^^ -Mme -i-Lh-ex^íi-o-, t-r-a-iis— — isopropil-4-metilciclohexano (p-raentano) , 4,4-dimetiloctano , 2 , 3 , 4 , 5-tetrametilhexano, 5-etil-e-metilheptano , 3 , 3 -dimeti loctano , 4 , 5 -dimet i loctano , 3, 4-dietilhexano, 4-propilheptano, 1,1,4-trimetilcicloheptano (eucarvano), tran s- 1 , 2 , 3 , 5 -tetramet ilciclohexano , 2 , 3 , 4 , 4 -1etramet i lhexano , 2,3, 4-trimetilheptano, 3-isopropil-2-metilhexano, 2 , 2 , 7 -tr imet ilbiciclo [ 2.2.1 ] heptano ( a-frenchano) , 3-metilheptano, 2 , 4-dimetil-3-etilhexano, 3,4,4-trimetilheptano, 3 , 3 , 4 -1r imeti lheptano , 3,4,5-trimetilheptano , 2 , 3-dimetil-4-etilhexano, 1-metil-e-propilci clohexano , 2 , 3-dimet iloctano , d,2-pinano, 2 , 3 , 3 , 4 -tetramet ilhexano , 3 , 3 -dimetil -4 -et i 1 hexano , 5-metilnonano, 4-metilnonano, 3-etil-2-metilheptano, 3, 4 -dimetiloctano, d-a-pinano, d,l-l-isopropil-3-met ilciclohexano ( d, 1 -m-mentano ) , 2,2,3,3,4-pentametilpentano , trans-1 , 2,4,5-tetrametilciclohexano, 3 , 3-dietilhexano , 2-metilnonano, d-l-isopropil-3-metilciclohexano (d-m-mentano), 3-etil-4-metilheptano, 4-etil-3-metilheptano , 4 -et il-4 -metilheptano , l-?-pinano, 3-metilnonano, 3-etiloctano, 4 -et iloctano , 3-etil-2 , 2 , 3-trimet ilpentano , 2-l-isopropil-3-metilciclohexano (1-jn-mentano) cis-l-isopropil-4-metilciclohexano (cis-p-mentano), ci s- 1 , 2 , 3 , 5 -tet ramet i lciclohexano , 2,3-dimetil-3-etilhexano, l-isopropil-4-metilciclohexano (p-mentano) , 3 , 4 -dimeti 1- 3 - et i lhexano , 3,3,4,4-tet ramet i lhexano, ciclononano, 1- isopropil- 2 -metilciclohexano (o-mentano), cis-1,2,4,5-tetramet ilciclohexano , 1-metil-l-propilciclohexano, n-decano , 1 -metil- 4 -propilciclohexano, l-metil-2-propilciclohexano , n-pentilciclopentano , n-butilciclohexano, trans-decahidronaftaleno (trans-decalin) , isoamilciclohexano, cis-decahidronaftaleno (cis-decalin) , n-undecano ( n-hendecano ) , ciclodecano, n-pentilciclohexano, n-hexilciclopentano, 9-metil-trans-decahidronaftaleno , 1, 10-dimetil- trans-decahidronaftaleno , 9-metil-cis-decahidronaftaleno, n-dodecano, 11 , 10 -dimetil- cis-decahidrona ftaleno , n-hexiciclohexano, n-hept ilciclopentano , 9-etil- trans-decahidronaftaleno , 9-etil-cis-decahidronaftaleno, 1-tnetil-trans-decahidronaftaleno, n-tridecano, biciclohexilo, n-octilciclopentano, n-^ heptilciclohexano, n-tetradecano , n-noni lciclopentano , n-octilciclohexano, -n-pentadecano, n-deciclopentano, n-nonilciclohexano , n-undecilciclopentano {n-hendecilciclopentano ) , n-deci 1 ciclohexano , 2-metilheptadecano, n-dodecilciclopentano, n-undecilciclohexano ( n-hendecilciclohexano ) , n-tridecilciclopentano, n-dodecilciclohexano, n-tetradecilciclopentano , pentadeciclciclopentano , n-hexadecano (cetano), tridecilciclohexano , hexadeci lciclopentano, n-heptadecano, tetradecilciclohexano , heptadecilciclopentano, n-octadecano, pentadecilciclohexano, octadecilciclopentano, n-nonadecano, hexadecilciclo, hexano, nonadecilciclopent ano , n-eicosano, heptadecilciclohexano , eicosilciclopeptano , n- heneicosano, octadecilciclohexano, heneicosilciclopentano, j-docosano, docosilciclopentano, nonadecilciclohexano , n- tricosano, eicosilciclohexano , tricosilciclopentano, n-tetracosano, tetracosilciclopentano, heneicosilciclohexano, n-pentacosano, pentacos ilciclopentano, docosilciclohexano, hexacosilciclopentano , notricicleno (triciclo [2.2.1. O2- 6] heptano) , n-hexacosano, ciclohexadecano, t ricosilciclohexano , heptacosilciclopentano, n- heptacosano, tetracosilciclohexano, ciclopent adecano , octacos ilciclopentano, n-octacosano, ppnt-ar-nsi 1 r-i rl nhsxann, nonacosilciclopentano, n- nonacosano, hexacosilciclohexano , triacontilciclopentano, d,2-isobornano (2,2, 3 - t rimet i lbi ciclo [2.2.2]heptano), n-triacontano, heptacosilciclohexano , hent riacontilciclopentano , n- hentriacontano, octacosilciclohexano, dot riacontilciclopentano , n-dot riacontano (bicetil) , noncosilciclohexano, tritriacontilciclopentano, tritriacontano, triacontilciclohexano, tetratriacontilciclopentano, tetratriacontano , 28- metilnonacosano, hentriacontilciclohexano, pentatriacontilciclopentano, pentat riacontano , dotriacontilciclohexano, hexatriacont ilciclopentano, heptatriacontano, tetratriacontilciclohexano, octatriacontano, pentatriacontilciclohexano, nonatriacontano, hexatriacontilciclohexano, tetracontano , norbornano (biciclo [ 2.2.1 ] heptano , 2 , 2 , 3 , 3- tet rametilbutano , bornano (canfano) , y adamantano. Se debe entender por aquellos con experiencia normal en la técnica que el radical alquilo relevante se denomina por el reemplazo del subfijo "-ano" con el subfijo "-ilo". El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, en tanto que contenga uno o más dobles enlaces. El grupo alquenilo expuesto en la presente se puede sustituir opcionalmente con cualquier entidad que no af-e-et-e negativamente al roceso de reacción, incluyendo de manera enunciativa: alquilo, halo, haloalquilo, hidróxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, amido, derivados carboxilo, alquilamino, dia lqui lamino , arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoilo, éster, ácido carboxilico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro ácido, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico o fosfonato, ya sea sin proteger o protegido según sea necesario, según se sabe por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene et a-^-r P^-o^--e-e--t -v-e &mup-s Ln—Q-x_g_a.n i c Sjm±,-h_a5jLs_, Jjalxn Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991, incorporada en la presente como referencia. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen metileno, etT eno , metiletileno , isopropilideno, 1 , 2-etan-diilo, etan-diilo, 1 , 3 -propan-di ilo , 1 , 2 -propan-di i lo , 1,3-butan-diilo, y 1 , -butan-diilo . El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo aciclico insaturado, lineal o ramificado, en tanto que contenga uno o más triples enlaces. El grupo alquinilo se puede sustituir opcionalmente con cualquier entidad que no afecte negativamente el proceso de reacción, incluyendo de manera enunciativa: hidróxilo, halo (F, Cl, Br, I) , perfluoro alquilo incluyendo de manera enunciativa trif luoromctilo, amino , alquilamino ari lamino , alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acilo, amido, carboxamido, carboxiloato , tiol, alquiltiol, azido, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sea sin proteger o protegido según sea necesario, como se sabe por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Segunda Edición, 1991, incorporada en la presente como referencia. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-l-ilo, butin-2-ilo, pentin-l-ilo, pent in-2 -i lo , 4 -met oxipent in- 2 - i lo , 3-met-rlr u-fei-n— i-io,—h- xi-n-^L-- i 1 o,, hH jjo__i2 - ilo, y hex in-3 -ilo, 3 , 3-dimetilbut in-l-ilo .
El término "alquilamino" o " arilamino" se refiere a un grupo amino que tiene uno ó~ dos" sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente. El término "protegido", en el sentido en el que se utiliza en la presente, y a menos que se defina de otra manera se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxigeno, nitrógeno o fósforo para evitar su reacción adicional o para otros fines. Se conocen por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. El término "arilo" solo o en combinación, significa un sistema aromático carboxíclico que contiene—uno , dos o tres anillos, en donde estos anillos pueden estar unidos conjuntamente de una forma colgante o pueden estar fusionados. Ejemplos no limitantes de arilo incluyen fenilo, bifenilo, o naftilo, o el siguiente grupo aromático que permanece después de la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir del anillo aromático: benceno, tolueno, etilbenceno, 1,4-xileno, 1,3-xileno, 1,2-xileno, isopropilbenceno (eumeno), n-propilbenceno, l-etil-3- metilbenceno (m-et iltolueno ) , 1-eti 1 - 4 -met ilbenceno (p-etiltolueno ) , 1 , 3 , 5-trimetilbenceno (mes it ileno ) , l-etil-2-metilbenceno ( o-etiltolueno) , ter- butilbenceno, 1 , 2 , 4 -1 rimet i lbenceno (pseudodocumeno) , metilbenceno ( 3-isopropiltolueno; m-cimeno), 1,2,3- t rimet i 1benceno (hemimellitena) , trans- propenilbenceno, indano, 4 - i sopr opi 1 - 1-met i lbenceno ( 4 -isopropil tolueno ; 4-cimeno), 2-isopropil- metilbenceno (2-isopropiltolueno; 2-cimeno) , 1,3- dietbenceno, 1-met il-3-propilbenceno (m- propiltolueno ) , indeno, n-butilbenceno, l-metil-4- propilbenceno (p-propiltolueno) , 1 , 2 -diet i lbenceno , 1 , 4-dietilbenceno, 1 , 3-dimetil-5-etilbenceno, 1-metil- 2-propilbenceno ( o-propiltolueno ) , 2 , 2-dimetil-l- fenilpropano (neopentilbenceno) , 1 , 4 -dime t i 1-2 - etilbenceno , 2-metilindano, 3-metil-2-fenilbutano, 1- metilindano , 1, 3-dimetil-4-etilbenceno, 3-ter-butil- ment i lbenceno ( 3- ter-butiltolueno ) , 1 , 2-diraetil- - e^ilbonceno ,— — 1, ?-?-?t??- i - 2- i lbenceno, 3^ fenilpentano , l-etil-3-isopropilbenceno, 2 -me til -2 - f enilbutano , 4-ter-butil-l -met i lbenceno ( 4 - 1 er- butiltolueno ) , 1 -e t i 1 -2 -i sopropilbenceno , 2- fenilpentano, 1 , 2 -dimet i 1-3-etibenceno , 3-sec-butil-l- met i lbenceno, ( 3-=ec-butiltolueno) , 3-isobutil-l- meti lbenceno , ( 3-isobutiltolueno) , d-2-metil-l- feni lbut ano , 1 , 3 -dimet i 1-5-isopropil-benceno, 2-fenil- cis-2-buteno, 4-isobutil-metilblenceno (p- isobutiltolueno) , 2-sec-butil-l-metilbenceno (2-sec- butiltolueno) , 2-isobutil-l-metilbenceno (o- isobutiltolueno) , 1 , 4-dimet il-2-isopropil-benceno , 1- etil-4-isopropilbenceno, d, 1-2-metil-l-fenilbutano , —-7 -r----^t-e-fe&aitve-t- -e-nceao ( s-ox sJXQ_ , l=metiUji fenilbutano ( isopentilbenceno ) , 1 , 3-dimetil-2- isopropilbenceno, 1 , 3 -dimet i 1- 4 -i s opropi lbenceno ) , 3- metilindeno, 4 -sec-butil-l-met i lbenceno ^?'ßtt^ butiltolueno) , 2- ter-but il-l-metilbenceno (2-ter- butiltolueno) , 3 , 5 -diet i 1 - 1 -met i lbenceno (3,5- dietiltolueno) , 2 -but i 1 - 1 -met i lbenceno (2- butiltolueno) , l-etil-3-propilbenceno, 1 , 2-dimetil-4- isopropilbenceno, 1 , 2-dimetil-3-isopropilbenceno, 1- etil-2-propilbenceno, 1 , 3-di- i soprop i 1 lbenceno , 1,2- dietil-4-metilbenceno, 1 , 2-di-isopropilbenceno, 1,4- dimet il-2-propilbenceno, 1 , 2 , 3 , 4-tetrametilbenceno ( prehniteno ) , l-etil-4-propilbenceno, 3-butil-l- metilbenceno ( m-but iltolueno ) , 2 , 4 -diet il-1 - metilbenceno ( 2 , 4 -diet i 1 tolueno ) , n-pentilbenceno , 3- mpt-i l - fpjJJ ntann, 1 f 3 -dimet i 1 - 5 - 1 er-but i Ibenceno , 1 , 3-dimetil-4-propilbenceno, 1 , 2-dietil-3- meti lbenceno , 4-butil-l-metilbenceno, 4-butil-l- metilbenceno , 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidrona ft aleño , 1,3-dietil- 2 -propi lbenceno , 2 , 6-dietil-l-met ilbenceno, 1,2- dimetil-4-propilbenceno, 1, 3-dimetil-5-propilbenceno , 2-metil-3-fenilpentano, 4 - ter-but il-1 , 3 - dimet ilbenceno , 1 , -di- i sopropi lbenceno , 1,2-dimetil- 3-propilbenceno, 1- ter-but i 1-4 -etilbenceno , d,i-3- fenilhexano, 2 -et i 1- 1 , 3 , 5 - 1 rimet il-benceno , 3-etil-4- i soprop i 1-1 -met ilbenceno , 5-etil-l,2, 4- trimetilbenceno, 6-et il- 1-2 , 4 -t rimet ilbenceno , 2- fenilhexano, 2-metil-l-fenilpentano, 4-isopropil-l- pfftpiibeíi - 1,2,3- trimetilbenceno, 1 , 2 , 4 -trietilbenceno , 1,3,5-trietilbenceno, 2-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno, l-metil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 4-etil-l,2,3-trimetilbenceno , 1 , 4 -dipropi lbenceno , 3-metil-l-fenilpentano, 2 -propil- 1 , 3 , 5- 1 rimet ilbenceno , 1,1-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno, 3- ter-but il-1 -isopropilbenceno , l-metil-3-pentilbenceno, 4-ter-butil-l-isopropilbenceno, 2 -me t i 1 - 2 - feni lhexano , 2,4-di-isopropil-l-metilbenceno, 3-metil-3-fenilhexano, n-hexilbenceno , 3-fenilheptano, 2 , 6-di-isopropil-l-metilbenceno, 5-propil-l , 2 , 4 -trimetilbenceno , 6-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 2,2-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 2-f enilheptano, 5-met il-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftaleno, 2-etil-l,2,3,4-t-etrahidronaftaleno, ciclohexilbenceno, 1 - e. t i 1 -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidrona ftaleno , 2 , 5 -dimet i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftaleno, 2,8-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 2 , 7 -dime t i 1- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftaleno, 2 , 6-dime t i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftaleno, 1 , 4 -di- sec-but ilbenceno , 1,5-dimet il- 1 , 2 , 3 , 4 - tet r ahidronaftaleno , 3-etil-3-fenilhexano, 6- et i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 -tet rahidronaft al eno , 2-metil-l-fenil-l-buteno, 5-etil-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno , n-heptilbenceno, 1-metilnaftale o, 5, 6-dimetil-1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno, 6 , 7 -dime t i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftaleno, 5, 7 -dimetil-1, 2,3,4- e^t^f-ah-i-d-r-o-H-a-f-taie-n-G-, 2^e^til-n-a-f-taien-o-, i—-7-=-dimet ilnaftaleno , 1 , 6-dimet i lnaftaleno , 1,3- dimetilnaftaleno, n-octilbenceno, 1-alilnaftaleno, 1-isopropilnaftaleno, 1, 4-dimetilnaftaleno, 1,1-difeniletano , 2-isopropilnaftaleno, 2-propilnaftaleno, 1-propilnaftaleno, 1 , 3 , -1 r ime t ilna ft aleño , 1-isopropil-7-metilnaftaleno, n-nonilbenceno, 2-butilnaftaleno, 2 - ter-but ilnaftaleno , 1-ter-butilnaftaleno, 1-butilnaftaleno, 4 , 5-bencindano , n-decilbenceno, 1-pentilnaftaleno, 2-pentilnaftaleno, n-undecilbenceno , 1-hexilnaftaleno, 2-hexilnaftaleno, n-dodecilbenceno, 1 -heptilna ftaleno , 2-heptilnaftaleno, tridecilbenceno, 1-octilnaftaleno, 2-octilnaftaleno, 1-nonilnaftaleno, 2 -nonilnaftaleno , 1-decilnaftaleno , 1 , 2 , 6-t rimetilnaftaleno , difenilmetano , 1,2,3- trimctilnaftalono-, 1 , 6 , 7-trimetilnaftaleno, 2- isopropilazuleno, 1 , 4 -dimet il-7 -i sopropilazuleno , 2,6- dimetilfenantreno, 1 , 2 , 5-tr imetilnaftaleno , 1-propil fenantreno , 5-isopropilazuleno, 5- isopropilazuleno, 2-propilfenantreno , 2-metilnaftaleno, l-etil-5-met ilnaftaleno, 9- isopropilnaftaleno, 6-isopropilazuleno, 2-etil-6-met i lna ftaleno , 2-isopropilfenantreno, 6-isopropil-l-metilfenantreno, 2-etilazuleno, 2,5, dimetilfenantreno, 1 , 3 , 5-trimetilnaftaleno , 3-etil-6-meti lfenantreno, 2-metilazuleno, 1,3,8- t rimetilnaftaleno , 4-metilfenantreno, 1/4- dime ti 1 fenantreno , bibenzilo, metilenf luoreno, 3,5- -d-ime-tri-l-f-enra-nt^e-n^o-,- —1-^3—dimet i 1a zu1 eno , 7-met i 1-3 , 4 - benzfenantreno, pentametilbenceno , 1,2,4-trimetilnaftaleno, 3 , 3-dimet ilestilbeno , 1,4,5,7-tetrametilnaftaleno, 1 , 2 , 4 , 8-tetrametilnaftaleno, 2,9-dimetil fenantreno , 1 , 5 -dimeti 1 fenant reno , 2-bencilnaftaleno , 1-bencilnaftaleno, 1-bencilnaftaleno , 1 , 2-dimetilazuleno, 9-propilfenantreno, 1 , 7 -dimet il - 4 -isopropilnaftaleno, 3 -met i 1 fenantreno , 3,4-dimetilfenantreno, 1-etilfenantreno , sim-difenilacet ileno, 9-etilfenantreno, 1,4,5-trimetilnaftaleno, 4-metilf luoreno, 1,4,6,7-tretrametilnaftaleno , 1 , 2 , 3-trimetil fenantreno , 1,8-dimetilnaftaleno, 8-metil-3 , 4-benzfenantreno, 2-etilfenantreno, 3 , 4 -benz fenantreno , 1,3,7-t imet i lfenantreno , 4-isopropil-l-metilfenantreno, 4-??—dimotilazuleno , bi fe? i 1 o , 2-metil-3 r 4 -benzfenantreno, 3-metilpireno, 1,4,7-trimetilfenantreno, 1 , 4 -dimetilant raceno , 4,9-dimetil-1 , 2 -benzantraceno , benzalfluoreno , 1,3-dimetilfenantreno, l-metil-3, 4-benzfenantreno, 3-isopropil-l-metilfenantreno, 1 , 2-binaftilo, 2,3-dimetilfenantreno, l-etil-2-metilfenantreno, 1,5-dimetilnaftaleno, 6-metil-3, 4 -benz fenant reno , naftaleno, 1 , 3 , 6 , 8 -tetrametilnaftaleno , l-etil-7-metilfenant reno , 9-metilantraceno, l-isopropil-7-metilfenantreno, 6-metilazuleno, 1 , 3-dimet ilant ra ceno , 2 , 2-dimetilstilbeno, 1-metilanttranceno, 1,7-dimetilfenantreno, 1 , 6-di feni lnaftaleno , 1, 6- -di-me-ttl-f-en-a-n-t^-e-ft© , -^-9-^d-lm^t-il ena nt ren-O-, 9_-^_ metilfenantreno, 1 , 2 , 10-trimetilantraceno, 7-etil-l- metil fenantreno, trifenilmetano, 5- isopropilnaftantraceno, 3, 9-dimetil-l , 2-benzantraceno , 5.6-benzindana, 12-isopropilnaftantraceno, acenafteno, 2.7-dimetilnaftaleno, 7 -isopropi 1- 1 -met i 1 fluoreno , azuleno, reteno, fenantreno, 2 , 7-dimetfilfenantreno , 2, 3, 6-trimetfilnaftaleno, 2-fenilnaftaleno, 1,2,3,4- tetrahidroantraceno, 2, 3 -dimet i lnaft aleno , et ilidenfluoreno, 1 , 7 -dimetilfuoreno , 1,1- dinaft ilraetano , fluorantreno, 2 , 6-dimetilnaftaleno , 2 , 4-dimetilfenantreno, fluoreno, 4 , 10-dimetil-l , 2- benzantraceno , 4h-ciclopenta (def) fenantreno, 1,3,8- trimetilfenantreno, 11 -met ilna ftantraceno , 5- met ilcri seno , 1,2,5, 6-tetramet ilnaftaleno , ri ni ohept (fg) acenafteno, L, 2 , -1 rimet i 1 fenant reno , 1, 10-dimetil-l, 2-dibenzantraceno, 9, 10-dimetil-l , 2- benzantraceno, benz (be) aceantri leno , 1- metilfenantreno, 1,6, 7-trimetilfenantreno, 1,1" diacenafteno, trans-stilbeno, 3 , 4 -benz fluroreno , 9- isopropilnaftantraceno, 6 -meti lnaftant raceno , 5,8- dimetil-1, 2 -be zantraceno , 8-isopropilnaftantraceno, 1 , 4 , 5 , 8 -tetrameti lna ftaleno , 12-metilnaftantraceno , 2- metil-1 , 2-benzpirena, 1 , 5-dimetilantraceno, 7- metilnaftantraceno , 3 , 6-dimet i lfenantreno , 5-metil- 3 , 4 -benz fenantreno , 1 , 4-dimetilcriseno, 1,2- dimetilfenantreno, 8 , 10-dimet il- 1 , 2 -benzantraceno , 1 , 2 , 8 - 1 r imet il fenant reno , 3 -met i 1- 1 , 2 -ben zpi reno , 9- metilnaftantraceno , pireno, 9-metilnaftantraceno, 4- raetilcriseno , trans-trans-l,4-difenil-l,3-butadieno, cinnamalf luoreno, 5-metilnaftantraceno, 1 , - benzantraceno, 8-metilnaftantraceno, 1 , 1 -binaftilo , di-l-naftastibeno, 6-metilcrisena, 3- metilnaftantraceno, 2 , 6-dimetil-l , 2 -benzantraceno , ciclopentadienofenantreno, 10, 11-benzf luoranteno, hexamet ilbenceno , 3-metilcriseno , colantreno, 6-metil- I , 2-benzpireno , 6 , 7 -dimet i 1 -1 , 2 -benzant raceno , 1,2- benzpireno, 5, 10-dimetil-l , 2-benzantraceno, 4,5- benzpireno, 9 , 10 -dimet i 1 ant raceno , 10- metilnaftantraceno, 5, 6-dimetil-l, 2-benzantraceno, 2 , 2-binaftilo, 1 , 2 -benfluoreno , 1 , 8 -dimet i 1 fenant reno , 8-metil-l, 2-benzpireno, bi fluo reni 1 ideno , 1,2,7,8- dibenzantraceno, 4-me i 1 naftantraceno , 1,2,3,4- dibenzantraceno, di- 2 - fluorenilmetaño , 2,3- benzfluoreno , 5-metil-l, 2-benzpireno, antraceno, II, 12-benzfluoranteno, 4 -meti 1- 1 , 2 -ben zpi reno , 2,8- dimet i 1 cri seno , 2-metilcriseno, 6 , 12 -dimet i lcri seno , 1 , 2-benzfenantreno, di-2-naftastilbeno, 1- metilcriseno, 2 , 3 , 6 , 7 -dibenz fenant reno , 2,3,5,6- dibenzfenantreno, 1 , 2 , 5 , 6-dibenzantraceno , perileno, piceno, 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , , 8 -tet rabenzant raceno , y coronano. El término arilo incluye entidades tanto sustituidas como sin sustituir. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente con cualquier entidad que no afecte negativamente el proceso, incluyendo de carboxilo, alquilamino, dialquilamino, ariloamirio, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, rtrol , imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoilo, éster, ácido carboxilico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro ácido, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad farmacológica de este compuesto, ya sea sin proteger o protegido según sea necesario, como se sabe por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991, incorporado en la present —como —r rpn ia. Ejemplos no limitantes de arilo sustituido incluyen heteroarilamino, N-arilo-N- alquilamino , N-heteroarilamino-N-alqui lamino , heteroaralcoxi , arilamino, aralquilamino , ariltio, monoarilamidosulfonilo, aril sul fonamido , diari lamidosul foni 1 o , monoarilo, amidosulfonilo , arilosulfinilo, arilosulfonilo, heteroariltio, heteroa rilsul f ini lo , heteroarilsulfonilo , aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, hidroxiaralquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo , arilo, aralquilo, ariloxi, alcoxi, ariloxialquilo , heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, ariloalquilo, heteroariloalquilo, ari loalqueni 1 o , y he eroariloalquenilo, carboaralcoxi . Los términos "alcarilo" o "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. Los términos "aralquilo" o "arilaqluilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo. El término "halo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, incluye cloro, bromo, iodo y flúor . El término "acilo" se refiere a un éster de ácido carboxilico en el cual la entidad sin carbonilo del grupo éster se selecciona de alquilo recto, ramificado o cíclico o alquilo inferior, alcoxialquilo incluyendo de manera enunciativa metoximetilo, aralqui e—incluyendo—d —manera—nnnci af i va bencilo , ariloxialquilo tal como por ejemplo, fenoximet i lo , arilo incluyendo de manera enunciativa fenilo sustituido opcionalmente con (F, Cl, Br, I), alquilo (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, y CU) o alcoxi (incluyendo de manera enunciativa Ci, C2, C3, y C4), sulfonato ésteres tales como por ejemplo, alquilo o aralquilsulfonilo incluyendo de manera enunciativa metansul foni lo , el mono, di o trifosfato éster, trifilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, t r ia Iqui los i 1 i lo (por ejemplo, dimetil-t-butilsililo ) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. El término —a-e-i-l-e-—iní- ^i-o÷"—s-e—r-e f-ie^e—a—un—-gxup-o a^ci-Lo an e_L cual la entidad sin carbonilo es alquilo inferior.
Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" abarcan radicales que contienen oxi lineal o ramificado que tienen entidades alquilo, tales como por ejemplo el radical metoxi. El término "alcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales mono a alcoxialquilo y dialcoxialquilo . Los radicales "alcoxi" se pueden sustituir adicionalmente con uno o más átomos halo, tales como por ejemplo, flúor, cloro o bromo para proporcionar radicales "haloalcoxi" . Ejemplos de estos radicales incluyen fluorometoxi , clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi , trifluoroetoxi, f 1 nnrnct-nyi , tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, y fluoropropoxi . El término "alquilamino" denota "monoalquilamino" y "dialquilamino" que contienen uno o dos radicales alquilo, respectivamente, unidos a un radical amino el término "arilamino" denota "monoarilamino" y "diarilamino" que contienen uno o dos radicales arilo, respecti amente, unidos a un radical amino. El término "aralquilamino", abarca radicales aralquilo, unidos a un radical amino. El término aralquilamino denota "monoaralquilamino" y "diaralquilamino" que contienen uno o dos radicales aralquilo, respectivamente, unidos a un radical amino. &1 téi-miji-o ar_aJLqu i l.ami no djxojLa ^a_di .i^najLmerit_e. "monoaralquilmonoalquilamino" que contiene un radical aralquilo y un radical alquilo unido al radical amino. El término "heteroátomo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a oxigeno, azufre, nitrógeno y fósforo. Los términos "heteroarilo" o " heteroa romát ico" , en el sentido en el que se utilizan en la presente, se refieren a un aromático que incluye al menos un azufre, oxigeno, nitrógeno o fósforo en el anillo aromático. El término "heterociclico" se refiere a un grupo cíclico no aromático en donde existe al menos un heteroátomo, tal como por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o fósforo en el anillo. Ej emplog—no limitantes de grupos h eroarilo y heterocíclicos incluyen furilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, benzofurani lo , benzot iofenilo , quinolilo, i soquinol i 1 o , benzot ieni lo , isobenzofur ilo , pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , -tiadiazolilo , isooxazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, cirinolinilo , ftalazinilo, xantinilo, hipoxantini lo , tiofeno, furano, pirrol, isopirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1 , 2 , 4 -triazol , oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirimidina o piridazina, y pteridinilo, a-z-: &id-iíi-a-S-, tia-zo-1-. i-so-t-iazal-, 1-,-2-^-^ax-a-dia-z^oi^ tiazina, piridina, pirazina, piperazina, pirrolidina, oxaziranos, fenazina, fenotiazina, morfolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilcT, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5- a zacit idini lo , 5 -a zauraci 1 i lo , triazolopiridinilo, imidazolopiridihilo, pirrolopirimidini lo, pirazolopirimidinilo, adenina, N6-alquilpurinas , N6- bencilpurina , N6-halopurina , N6- inipurina , N6-purina acetilénica, N6-purina de acilo, N6-purina de hidroxialquilo, N6-purina de tioalquilo, timina, citosina, 6-azapir imidina , 2 -mercaptopirmidina , uracilo, N5-alquilopirimidinas , N5-bencilpirimidinas , N5-halopirimidinas , N5-vinilpirimidina, N5-pirimidina acetilénica, N5-pir imidina de acilo, N5-purina de -h-idroxia-lqu i 1 ?_, N6-purina de tioalquilo, e isoxazolilo. El grupo heteroaromát ico se puede sustituir opcionalmente según se describió anteriormente para arilo. El grupo heterociclico o heteroaromát ico se puede sustituir opcionalmente con uno o más sust ituyentes seleccionados de halógeno (F, Cl, Br, I), haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, derivados carboxilo, amido, amino, alquilamino, dialquilamino . El heteroaromático se puede hidrogenar parcial o totalmente según se desee. Como un ejemplo no limitante, se puede utilizar dihidropi ridina en lugar de piridina. Los grupos funcionales de oxigeno y nitrógeno sobre el grupo heterociclico o heteroarilo s-e—p-uedan_p_rj0.teqe se^g_án_sea necejsar_io o deseado. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, y t-butildifenilsililo, tritilo, y tritilo sustituido, grupos alquilo, grupos acilo tales como por ejemplo, acetilo y propionilo, metanosulfonilo, y p-toluenlsulfonilo . El grupo heterociclico o heteroaromát ico se puede sustituir con cualquier entidad que no afecte negativamente la reacción, incluyendo de manera enunciativa aquellos descritos anteriormente para arilo. El término "hospedero" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el cual el virus se pueda replicar, incluyendo de manera enunciativa líneas celulares y animales, y de preferencia un ser humano. Alternativamente, el hospedero puede ser portador de una porción del genoma viral, cuya replicación o función se puede alterar por los compuestos de la presente invención. El término hospedero específicamente se refiere a células infectadas, células transfectadas con la totalidad o una porción del genoma viral y animales, en particular, primates (incluyendo de manera enunciativa chimpancés) y seres humanos. En la mayoría de aplicaciones en animales de la presente invención, el hospedero es un paciente humano. Sin embargo, se anticipan claramente por la presente invenci_ón_ aplicaciones en veterinaria, en ciertas indicaciones (tales como por ejemplo, chimpancés). El término "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se utiliza en toda la especificación para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (tal como por ejemplo, un éster, fosfatoéster , sal o un éster de un grupo relacionado) de un compuesto de un compuesto de nucleósido que, en el momento de la administración a un paciente, proporciona el compuesto de nucleósidos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos tales como por ejemplo, potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como por ejemplo, calcio y magnesio, entre muchos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que se metaboliza, por ejemplo hidrolizado u oxidado, en el hospedero para formar el hospedero de l a presente invención. Ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente inestables sobre una entidad funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que se pueden oxidar, reducir, aminar, desaminar, hidroxilar, deshidroxilar , acilar, desacilar, fosforilar, desfosforilar para producir el compuesto activo. Los compuestos de esta invención poseen actividad antiviral contra" Flaviviridae, o se metabolizan a un compuesto que exhiba esta actividad. Los profármacos también incluyen ésteres de aminoácidos naturales o no naturales de los nucleósidos expuestos (véase, por ejemplo, la especificación de patente Europea No. 99493, el texto de la misma se incorpora como referencia, la cual describe los ésteres de aminoácidos de aciclovir, específicamente los ésteres de glicina y alanina que muestran solubilidad en agua mejoradas en comparación con el aciclovir mismo, y la patente de los Estados Unidos N_o_ 4-^-957.924 ÍBeauchamp), que expone la valinaéster de aciclovir, caracterizada por una ramificación de cadena lateral adyacente al átomo de carbono a, que mostró una biodisponibilidad mejorada después de la administración oral en comparación con los alanina y glicinaésteres ) . En la patente de los Estados Unidos No. 4,957,924 (Beauchamp), se expone un proceso para la preparación de estos ésteres de aminoácidos, el texto de la misma se incorpora como referencia. Como una alternativa al uso de la valina misma, se puede utilizar un equivalente funcional del aminoácido (por ejemplo, un haluro ácido tal como por ejemplo, el cloruro ácido, o un anhídrido ácido) . En e-ste c_as.o.,. paxa ejsdLt,ar reaceiones secundarias no deseadas, puede ser ventajoso utilizar un derivado aminoprotegido .
IV. Formulaciones de sal o profármaco de nucleotido En los casos donde los compuestos sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, puede ser adecuada la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos, que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metansul fonato , acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a- cetoglutara o y ra-gl ir.srnfosfa o. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, incluyendo de manera enunciativa: sales de sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como por ejemplo, una amina con un ácido adecuado, para producir un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden producir sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) de ácidos Cualquiera de los nucleósidos descritos en la presente se pueden administrar como un profármaco de nucléosido para aumentar la actividarf biodisponibilidad, estabilidad o de otra manera alterar las propiedades del nucleósido. Se conocen varios ligandos de profármaco nucleotidico . En general, la alquilación, acilación u otra modificación lipofilica del mono, di o trifosfato del nucleósido aumentaran la estabilidad del nucleótido. Ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más hidrógenos en la entidad fosfato son alquilo, alquilo, arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo de manera enunciativa azúcares, 1 , 2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos se describen en R. Jones & N. Bischofberger, An t Í4¾f¿ 1 R .sp^r , 27 (1995) 1-17. Cualquiera _d ^ estos se pueden utilizar en combinación con los nucleósidos expuestos para alcanzar un efecto deseado. El nucleósido activo también se puede proporcionar como un lipido 5'-fosfoéter o un lipido 5' -éter, según se expone en las siguientes referencias, que se incorporan como referencia: Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D.L.W., y C. Piantadosi, "Novel membrane-interactive éter lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation", AIDS Res. Hum. Retroviruses , 1990, 6, 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C.J., S.L. Morris-N-a-ts-G-h-k-e-, IC-L^— £_¾£s_r_, E-*__£ mu_s_£_ J . R . Sur les , K . S .
Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen, S.
Piantadosi, y E. J. odest, "Synthesis and evaluation of novel éter lipid nucleoside conjugates for anti-Hi v activity", J. Med. Chem., 1991, 34, 1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M.T. van Wijk, y H. van den Bosch, "Greatly enhanced inhibition of human immunodef iciency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3 ' -desoxythymidine diphosphate dimyri stoylglycerol , a lipid produg of 3,- desoxythymidine", Antimicrob. Agents Chemother., 1992, 36, 2025-2029; Hostetler, K. Y. , L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, y D.D. Richman, "Synthesis and antiretroviral activity of fosfolipid analogs of azidotimidina and other nnrlpnsides". J. Biol. Chem. , 1990, 265, 61127. Ejemplos no limitantes de las patentes de los Estados Unidos que exponen sustituyentes lipofilicos adecuados que se pueden incorporar covalentemente en el nucoleósido, de preferencia en la posición 5'-OH del nucleósido o las preparaciones lipofilicas, incluyen las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,149,794 (Yatvin et al.) ; 5,194, 654 (Hostetler et al.) , 5,223,263 (Hostetler et al.) ; 5,256,641 (Yatvin et al.) ; 5,411,947 (Hostetler et al.) ; 5,463,092 (Hostetler et al. ) ; 5,543,389 (Yatvin et al. ) ; 5,543,390 (Yatvin et al.) ; 5,543,391 (Yatvin et al. ) ; y—5-r-5-54-,12.B—(_Bas via e± a_l _.JL, tg das se incorporan como referencia. Las solicitudes de patente extranjeras que exponen sustituyentes lipofilicos que pueden estar unidos a los nucleósidos de la presente invención , 5~ las preparaciones lipofilicas, incluyen O 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, y WO 91/19721.
V. Terapia de combinación o alternancia Otra modalidad para el tratamiento de la infección por VIH o HBV, el compuesto activo o su profármaco o sal se pueden administrar en combinación o alternancia con otro aqente antiviral, tal como por ejemplo, otro agente anti-VIH o anti-HBV activo, incluyendo de manera enunciativa aquellos de las fórmulas anteriores, otros listados más adelante o conocidos en la técnica. En general, en la terapia de combinación, las dosificaciones eficaces de dos o más agentes se administran conjuntamente, mientras que durante la terapia de alternancia, se administra en serie una dosificación eficaz de cada agente. La dosificación dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco, asi como también, otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se debe observar que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la condición que será aliviada. Se debe e-atendei— a-d-icio^a-lme-nie que p_ajr_a cu.aJLqii.i_ej: s_jj_a£_g_ particular, los regímenes de dosificación específica y esquemas se deberán ajustar durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que está administrando o supervisando la administración de las composiciones. Ejemplos no limitantes de agentes antivirales que se pueden utilizar en combinación con los compuestos expuestos en la presente incluyen aquellos de las siguientes tablas.
Terapias para Hepatitis B Nombre del fármaco Clase del Compañía fármaco Intron A (interferón interferón Schering-Plough alfa-2b) Epivir-HBV análogo de GlaxoSmithKline (lamivudina; 3TC) nucleósido Hepsera (Adefovir análogo de Gilead Sciences Dipivoxi) " nucleótido Coviracil análogo de Triangle (emtricitabina; FTC) nucleósido Pharmaceuticals Entecavir análogo de Bristol-Myers Squibb nucleósido Clevudine (L-FMAU) análogo de Triangle nucleósido Pharmaceuticals ACH 126,443 (L-Fd4C) análogo de Achillion nucleósido Pharmaceuticals AM 365 análogo de Amrad nucleósido Amdoxovir análogo de Triangle (anteriormente DAPD) nucleósido Pharmaceutical LdT (telbivudine) análogo de Idenix nucleósido XTL 001 anticuerpo XTL Biopharm monoclonal Theradigm estimulante E immune inmunológico Zadaxin (timosina) estimulante SciClone inmunológico EHT 899 proteína Enzo Biochem viral vacuna ADN de HBV estimulante PowderJect (UK) inmunológico MCC 478 análogo de Eli Lilly nucleósido valLdC análogo de Idenix (valtorcitabina) nucleósido ICN 2001 análogo de ICN nucleósido Núcleosidos de flúor análogo de Pharmasset L y D nucleósido Racivir análogo de Pharmasset nucleósido Robustaflavone análogo de Advanced Life Sciences nucleósido Pencielovir DXG HDP-P-aciclovir LM-019C CS-109 PS-019 PS-018 Profármacos ara-AMP HBV/MF59 Ribozimas Hammerhead Inhibidores de glicosidasa Interferoñ pegylatado Anticuerpos monoclonales humano Famciclovir Terapias de VIH: inhibidores de proteasa (PIs) Nombre nombre genérico Abreviatura Compañía comercial farmacéutica Invirase® saquinavir (cápsula SQV (HGC) Hoffmann-La de gelatina dura) Roche Fortovase® saquinavir (cápsula SQV (SGC) Hoffmann-La de gelatina blanda) Roche Norvir® ritonavir RTV Abbott Laboratories Crixivan® indinavir IDV Merck & Co.
Viracept® nelfinavir NFV Pfizer Agenerase® am re iavxr" -ftPV- -ß±¾-??Srrttthk1ine-Kaletra® lopinavir + LPV Abbott 1 ? -Labor tories fosamprenavir GlaxoSmithkline tipranavir TPV Boehringer Ingelheim atazanavir Bristol-Myers Squibb Terapias de VIH : inhibidores de lranscriptasa inversa de nucleósido/nucleótido (NRTI) Hombre Nombre Abreviatura Compañía comercial genérico farmacéutica Retrovir® zidovudine AZT o ZDV GlaxoSmithKline Epivir® lamivudine 3TC GlaxoSmithKline Combivir® zidovudine + AZT + 3TC GlaxoSmithKline lamivudine Trizivir® abacavir + ABC + AZT + GlaxoSmithKline zidovudine + 3TC lamivudine Ziagen® abacavir ABC GlaxoSmithKline Hivid® zalcitabine ddC Hoffmann-La Roche Videx® didanosina : Ddl Bristol-Myers versiones Squibb amortiguadas Videx® EC didanosina: Ddl Bristol-Myers cápsulas de Squibb liberación retardada Zerit® Stavudine d4T Bristol-Myers Squibb VireadMR Tenofovir TDF o Gilead Sciences tumarato de Bis(POC) PMPA disopropilo (DF) CoviracilMR Emtricitabina FTC Triangle Pharmaceuticals amdoxovir DAPD Triangle Pharmaceuticals Terapias de VIH: inhibidores de transcri tasa inversa sin nucleósido (NNRTI) Terapias de VIH : otras clases de fármacos Nombre Nombre sintético Abreviación Compañía comercial farmacéutica VireadMR Tenofovir fumarato TDF + Gilead de disoproxilo (DF) Bis (POC) PMPA Sciences Inhibidores celulares Inhibidores de entrada (incluyendo inhibidores de fusión) Terapias de VIH: terapias con base inmunológica Terapias de VIH: tratamientos para efectos secundarios Nombre nombre genérico efecto compañía comercial secundario farmacéutica Procrit® Epoyetina alfa Anemia Ortho Biotech (eritopoyetina) Nombre nombre genérico efecto compañía comercial secundario farmacéutica Serostim® Somatropina, u Lipodistrofia Serono hormona del Laboratories crecimiento humano En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden empelar conjuntamente con al menos otro agente antiviral seleccionado de los inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de proteasa inhibidores de fusión, inhibidores de entrada e inhibidores de plimerasa. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar en combinación o alternancia con uno o más anti-retrovirus, anti-HBV, anti-HCV o agente ant i-herpét ico o interferón, agentes anti-cáncer o antibacterianos, incluyendo de manera enunciativa otros compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser eficaces para mejorar la actividad biológica de ciertos agentes de acuerdo con la presente invención al reducir el metabolismo, catabolismo o inactivación de otros compuestos y como tales, se co-adminis tran para este efecto destinado.
VI . Composiciones farmacéuticas EJ h_o_sp_e_dexí5_t incluyendo de mane a. enunciativa seres humanos, infectado con un virus de la inmunodeficiencia humana, un virus de hepatitis, o un fragmento génico del mismo , se puede tratar aT administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto activo o profármaco farmacéuticamente aceptable o sal del mismo en presencia de un portador o diluyente' farmacéuticamente aceptable. Los materiales activos se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo, oral, parenteral, intravenosa, intadérmica, subcutánea o tópicamente, en forma liquida o sólida. Una dosis preferida del compuesto para una infección por VIH o HBV estará en el intervalo de aproximadamente 1 hasta 50 mg/kg, de preferencia 1 hasta 2-0 mg/kg, de peso corporal por dia, más generalmente de 0.1 hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por dia. La variación de dosificación eficaz de las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos se puede calcular con base en el peso del nucleósido precursor que será suministrado. Si la sal o profármaco exhibe actividad en si mismo, la dosificación eficaz se puede estimar como anteriormente utilizando el peso de la sal o profármaco, o por otros medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, i-n-du-y-endO—de—maneo:a nujicjL _tJjLa___u_na___q_u_e__co_nt_enga de 7 hasta 3000 mg, de preferencia de 70 hasta 1400 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Usualmente es conveniente una dosificación oral des b U -1000 mg. Idealmente, el ingrediente activo se puede administrar para alcanzar concentraciones plasmáticas pico del compuesto activo entre aproximadamente 0.2 hasta 70 µ?, de preferencia aproximadamente 1.0 hasta 10 µ? . Esto se puede alcanzar, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de 0.1 hasta 5% de solución del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrada como un bolo del ingrediente activo . La concentración del compuesto activo en las r- nm ri Q i n n n p <¾ del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco, asi como también, otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se debe observar que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición que será aliviada. Se debe entender adicionalmente que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específica se deben ajusfar durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que está administrando o supervisando la administración de las composiciones, y que las variaciones de concentración establecidas en la p-r-e-sent-e~- sólo—sje_ _p_rejasjrtan como ejemplo y no pretenden limitar el alcance o práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo se puede administrar una vez, o se puede dividir en varias dosis pequeñas que serán administradas a intervalos variables de tiempo. Un modo de administración preferido del compuesto activo es el oral. Las composiciones orales en general incluirán un diluyente inerte o un portador ingerible. Los mismos se pueden encerrar en cápsulas de gelatina o se pueden comprimir en tabletas. Para el fin de la administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y se puede utilizar en la forma de tabletas, pastillas o cápsulas. Como parte de la composición se pueden incluir- agentes aglutinantes, fa rmacéut. i c amente compatibles, y/o materiales adyuvantes. Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas y lo semejante pueden contener cualesquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como por ejemplo, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como por ejemplo almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como por ejemplo, ácido alginico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como por ejemplo, estearato de magnesio o Sterotes; un agente deslizante tal como por ejemplo, dióxido de silicio coloidal; un agente e-d-u -s-Gtaate—ta-4—a??a?— -M—e-j-e pl-Q-,—sacarosa o s-a axi.aa-^ o un agente saborizante tal como por ejemplo, menta, salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una capsula , esta puede contener, además del material del tipo anterior, un portador liquido tal como por ejemplo, un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitaria pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recub imientos de azúcar, goma laca u otros agentes entéricos. El compuesto se puede administrar como un componente de un elíxir, suspensión jarabe, oblea, goma de mascar o lo semejante. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante _v_ ciertos conservadores, tintes y colorantes y sabores. El compuesto o un profármaco farmacéuticamente aceptable o sales del mismo también se puede mezclar con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, tales como por ejemplo, antibióticos, anti-hongos, anti-inflamatorios u otros antivirales, que incluyen de manera enunciativa otros compuestos de nucleósidos. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral intradérmica , subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente si-éxil—taJ para invección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol y otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como por ejemplo, alcohol bencílico, o met ilparabenos , antioxidantes tales como por ejemplo, ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como por ejemplo, ácido etilendiamintetracético; amortiguadores tales como por ejemplo, acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de tonicidad, tales como por ejemplo, cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede encerrar en ampolletas, jeringas desechables o viales para dosis múltiples, hechos de vidrio o plástico. Si se administran intravenosamente, los portado^e-s—preferLd-Q-s—s-on—solución sal i na fisiológic o solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . En una modalidad preferida, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán al compuesto contra la eliminación rápida del cuero, tal como por ejemplo, una formulación de liberación controlada, incluyendo de manera enunciativa implantes y sistemas para suministro microencapsulado. Se pueden utilizar polímeros biodegradables , biocompatibles , tales como por ejemplo, acetato etilenvinílico, polianhídridos , ácido poliglicólíco , colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Por ejemplo, los compuestos recubiertos entéricamente se p«- ^e-n-a-tiii-za-r-—pa-ta ^-r-ctt-e-ge- -^l-a—e-S-c s-i-án^?-Q. e~l á-cido estomacal. Los métodos para la preparación de estas formulaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Los materiales adecuados también se puede obtener comercialmente . Como portadores farmacéuticamente aceptables también se prefieren suspensiones liposomales (incluyendo de manera enunciativa liposomas dirigidos a infectar células con anticuerpos monoclonales para an~igenos virales) éstas se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, según se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,522,811 (incorporada como referencia). Por ejemplo, las formulaciones liposomát icas se pueden preparar al disolver lipidos adecuados (tales como por ejemplo, estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, aracadoil fosfatidil colina, y colesterol) en un solvente inorgánico que luego se evapora, dejando detrás una capa fina de lipido deshidratado sobre la superficie del recipiente. Luego se introduce en el recipiente una solución acuosa del compuesto activo o sus derivados de mono fos fato , difosfato y/o trifosfato. El recipiente luego se agita rotacionalmente con la mano para liberar el material de lipidos de los costados del recipiente y dispersar los agregados de lipido, formando con esto la suspensión liposomal.
VII. Procesos para la preparación de los compuestos activos También se proporciona un método para la preparación simple de los nucleósidos de 2',3'-didesoxi-5-fluorocit idina y 2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluorocit idina , N4-acil-sustituidos . El método incluye la condensación de una 2 ' , 3 ' -didesoxi -5-fluorocitidina 5'-0-sililo protegida o una 2', 3'-dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina 5' -O-sililo protegida, con ya sea un cloruro de ácido carboxilico o un anhídrido de ácido carboxilico, o un ácido carboxilico, seguido por desililación . Los otros nucleósidos de citosina N -acil-sustituida se pueden sintetizar—ut i 1i ando -los—p ocedimientos—similares . Los nucleósidos de 2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina N4-acil-sustituida y 2 ' , 3 ' -dideshidro-2 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina expuestos en la presente se pueden preparar según se describe en detalle más adelante, o mediante otros análisis conocidos por aquellos expertos en la técnica. La presente invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos. Se deberá entender por aquellos expertos en la técnica que estos ejemplos no son limitantes de ninguna forma y que se pueden realizar variaciones del detalle sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención.
EJEMPLOS Se adquirieron solventes anhidros de AldTTrcir Chemical Company, Inc. (Milwaukee). Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato para punto de fusión digital Electrotérmico y están sin corregir. Los espectros. 1ti y 13C NMR se tomaron sobre un espectrómetro Varían Unity Plus 400 a temperatura ambiente y se reporta en campo descendente ppm a partir de t et ramet i 1 s i laño interno. Se realizaron intercambio con deuterio, experimentos desacoplantes o 2D-COSY para confirmar las asignaciones protónicas. Las multiplicidades de señal se representan por s (singlete), d (doblete), dd (doblete o dobletes), t (triplete) , q (r.naririiplete) , br (amplio), bs (singlete amplio), m (multiplete ) . Todos los valores J están en Hz. Se registraron los espectros másicos en un espectrómetro de masas JEOL JMS-SX/SX102A/E . Los análisis elementales se realizaron por Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) . La TLC analítica se realizó en placas de gel de sílice Whatman LK6F, y la TLC preparativa en placas de gel de sílice Whatman PK5F. La cromatografía en columna se llevó a cabo en gel de sílice (Fisher, S733-1) a presión atmosférica.
Ejemplo 1 Ácido (S) - (+) -5-oxo-tetrahidrofurancarboxílico (2) 170 mmol) en agua (67 mL) y HC1 concentrado (35 mL) a 0°C con agitación se agregó una solución de NaN02 (17.5 g, 253.6 mmol) en agua (37.5 mL) durante un~~rjeTrro-do—de-4 horas, y luego la solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la eliminación del solvente mediante evaporación in vacuo, el residuo se trató con EtOAC (80 mL) y se filtro. El filtrado se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo, después de la cristalización a partir de EtOAc /benceno /hexano , proporcionó el compuesto del titulo 2 como un sólido cristalino blanco (13.12 g, 59%) . P.F. 71-73°C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 4.20 (m, 1H, CHO) , 1.8-2.3 (m, 4H, CH2CH2) .
Ejemplo 2 (S) - (+) -dihidro-5- (hidroximetil) -2 (3H) -furanona (3) A una solución de 2 (10 g, 76.85 mmol) en THF anhídrido (200 mL) a 0°C se agregó lentamente BH3-Sme2 (solución 2M en THF, 46.1 mL, 92.2 mmol) durante un periodo de 10 minutos. La solución de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas bajo nitrógeno, seguido por la adición lenta de mEOH anhidro (20 mL) . Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (95:5) para proporcionar el compuesto del título 3 como un aceite incoloro (8.41 94%) . 1ti NMR (CDCI3) d 4.66-4.65 (m, 1H, H-5) , 3.95- 3-=-9i—-m-,_m,_C¾DlL)-, 3.72-3.65 (jn,_ 1H, CH20ñ, 2.65-2.57 (m, 2H, H-3) , 2.30-2.17 (m, 3H, H-4, OH) .
Ejemplo 3 (S) -5- [ (ter-ButildifenilsiriJ ni roximeti 1 ] -dihidrcr- 2 (3H) -furanona (4) A una solución de 3 (7.0 g, 60 mmol) e imidazol (9.19 g, 135 mmol) en DMF anhidra (70 mL) se agregó cloruro de ter-butildifenilsililo (18.14 g, 66 mmol, 17.2 mL), y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de la eliminación del solvente mediante evaporación, el residuo se disolvió en CHC13, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. Después de la cristalización a partir de hexano, el residuo oleoso proporcionó el compuesto del titulo -4 como un sólido cristalino blanco (20.6 g, 97%) . P.F. 76°C; XH NMR (CDC13) d 7.68-7.65 (m, 4H, arom. ) , 7.47-7.39 (m, 6H, arom.), 4.63-4.61 (m, 1H, H- 5), 3.90-3.87 (dd, J = 3 & 11 Hz, 1H, C¾OH), 3.70-3.67 (dd, J = 3 & 11 Hz, 1 H, CH20H) , 2.69-2.65 (m, 1H, H- 3), 2.56-2.52 (m, 1H, H-3), 2.32-2.23 (m, 2H, H-4), 1.06 (s, 9H, t-Bu) .
Ejemplo 4 (5S , 3R) -5- [ (ter-Butildifenilsilil) hidroximetil ] - dihidro-3- (fenilselenenil) -2- (3H) -furanona (5) A una solución de 4 (5 g, 14.1 mmol) en THF anhídrido (50 mL) a -78°C se agregó -^ - -t^-m^-t-ids-ilJJL)_ajn_i_da_d_e_JLit_io (solución _1 M en THF, 15.8 ML, 15.8 mmol) durante un periodo de 10 minutos.
Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se agregó Me3SiCl (1.918 g, 17.65 mmol) gota a gota, y Xa rne~z t r de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de estarse agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó rápidamente una solución de PhSeBr (5 g, 21.19 mmol) en THF anhidro (25 mL) . La mezcla se diluyó con éter (50 mL) , se lavó con agua hasta que el color de la capa orgánica cambió de café oscuro a amarillo claro, se secó (Na2S04), se filtró, y se evaporó. El residuo oleoso resultante [que contenia isómeros 3J (a, 5) y 3S(P);TLC: hexano /EtOAc , 10:1; Rf = 0.42 y 0.28, respectivamente] se purificó mediante cromatografía ifts-tantánea snhre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAe (99.1 hasta 95:5) para proporcionar el compuesto del título 5 como un aceite amarillo claro (4.22 g, 59%) . 1H NMR (CDC13) d 7.69-7.60 (m, 6H, arom.), 7.46-7.30 (m, 9H, arom.), 4.37-4,34 (m, 1H, H-5), 4.12-4.08 (m, 1H, H-3), 3.86-3.82 (dd, J = 3 & 11 Hz, 1H, CH2Oñ) , 3.62-3.59 (dd, J = 3 & 11 Hz, 1H, C¾OH) 2.73-2.67 (m, 1H, H-4), 2.32-2.28 (m, 1H, H-4), 1.02 ( s , 9H, t-Bu) .
Ejemplo 5 1-0-Acetil -5 -O- (ter-butildifenilsilil) -2 , 3-didesoxi -2- (fenilselenenil) -a/b-D-eritro-pentofuranosa (6) A una solución agitada de 5 (13.68 g, 26.88 mmol) en tolueno anhidro (120 mL) a -78°C se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución 1M en tolueno, 43 mL, 43 mmol) , y la solución se agitó a -78 °C~ durante 2 horas bajo una atmósfera de argón. La reacción se inactivo mediante la adición de MeOH anhidro (10 mL), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregaron EtOAc (50 mL) y agua (50 mL ) . El precipitado blanco resultante se filtró, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró, y se evaporó. El residuo oleoso resultante se disolvió en CH2C12 anhidro (60 mL) , y se enfrió a 0°C. Se agregaron 4- dimotilaminopiridina—(_DMAP_, 5 mgj y piridina (15 mL ) , seguidas por Ac20 (8.22 g, 80.64 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante la noche. La evaporación del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del titulo 6 como un aceite amarillo claro (13.45 g, 90%) . Este producto crudo se utilizó directamente sin purificación adicional. XH NMR (CDC13) d 7.69-7.55 (m, 6H, arom.), 7.44-7.25 (m, 9H, arora.], 6.47-6.46 (d, H- 1), 6.28 (s, H-l), 4.47-4,34 (m, 1H, H-4), 3.82-3.54 (m, 3H, 14-5, H-2), 2.50-1.99 (m, 2H, H-3), 2.12, 1.86 Ejemplo 6 ß-?-5 ' -O- ( ter-buti ldefiní sil il) -2' , 3 ' -didesoxi-b - fluoro-2 ' - (fenilselenenil) -citidina (7) Una suspensión de 5-fluorocitosina (1.61 g, 12.5 mmol) y (NH4)2S04 (165 mg, 1.25 mmol) en hexametildisilazano (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de argón, y luego se evaporó a sequedad in vacuo. Al residuo se agregó una solución de 6 (5.53 g, 10.0 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (25 mL), y la mezcla se enfrió a 5°C. Se agregó TMSOTf (2.0 mL, 11 mmol), y la solución resultante se agitó a 5°C durante 15 minutos, bajo una atmósfera de argón, luego a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. La solución se vació en una mezcla de EtOAc y NaHCÜ3 acuoso saturado con agitación. La capa orgánica se separó, se lavó con solución de NaHC03 saturado, agua, y salmuera, se secó ( a2S04) , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHCH2Cl2/MeOH (99:1 hasta 96:4) para proporcionar 7 (5.36 g, 86%) como un sólido blanco. P.F. 163-164°C; 1ti N R (CDC13) d 7.95 (d, J= 6.4 Hz, 1H, H-6), 7.67-7.62 (m, 6H, arom.), 7.47-7.25 (m, 9H, arom.), 6.90 (bs, 1H, NH), 6.15-6.14 (m, 1H, H-l'), 5.40 (bs, 1H, NH), 4.32-4.30 (ra, 1H, H-4'), 4.12-4.08 (m, 1H, ?-5'a), 3.84-3.83 (m, 1H, H-2'), ^3—6-5 i^á-t—Ja. _2_._4_ & UL..2 E_ 1H, H-S'b) , 2.45-2.42. 2.01-1.98 (2m, 2H, H-3'), 1.08 (s, 9H, t-Bu); 13C NMR (CDC13) d 157.0, 156.8, 153.3, 137.3, 135.6, 135.5, 135.4~ ?????, 13276^ G32 130.1"; 130.0, 1 9.2— 128.3, 127.9, 127.4, 125.5, 125.2, 91.0, 80.2, 64.8, 45.4, 32.3, 26.9, 19.2.
Ejemplo 7 ß-0-5' -O- (ter-Bbutildifenilsilil) -2' , 3 ' -didesoxi-5 - fluorocitidina (8) Una suspensión de 7 (4.976 g, 8 mmol), Et3B (solución 1 M en hexano, 8.8 mL, 8.8 mmol), y se agitó n-Bu3SnH (3.23 mL, 12 mmol) en benceno anhídrido (40 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 5 horas. Después de la evaporación del snlv ntp, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (99:1 hasta 96:4) para proporcionar el compuesto del título 8 como una espuma amarilla pálida (3.45 g, 93%) . 1H NMR (CDC13) d 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H, H-6), 7.71-7.66 (m, 4H, arom.), 7.49-7.38 (m, 6H, arom.), 6.04 (m, 1H, H-l'), 4.17-4.12 (m, 1H, H-4'), 4.12-4.08 (m, 1H, ?-5'a), 3.73-3.69 (m, 1H, ?-5'b), 2.54-2.44, 2.18-2.09 (2m, 2H, H-2'), 2.05-1.95, 1.89-1.82 (2m, 2H, H-3'), 1.10 (s, 9H, t-Bu) .
Ejemplo 8 ß-?-5 ' -O- (ter-Bbutildifenilsilil) -2' ,3' -dideshidro- 2 ' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina (9) A una solución de 7 (15.47 g, 24.87 mmol) en CH2C12 (150 mL) que contiene 5 gotas de piridina a 0°C se agregó gota a gota una solución de H202 (15.5 mL cTe" solución al 30%) durante un periodo de 15 minutos. Después se agitó a 0°C durante 20 minutos, y a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución del reactor se diluyó con CHC13 (200 mL ) , se lavó con H20, se saturo con una solución de NaHC03, y H20, se secó ( a2S0 ) , se filtró, y se concentró. El residuo, después se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH ( (96:4), para proporcionar el 9 como una espuma amarillo pálido ( 9.907 g, 86%) . P.F. 150-152°C; XH NMR ( CDCI3 ) d 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H, H-6) , 7.66-7.65 (m, 4H, arom.) , 7.47-7.37 m-, 6JL, arom.), 7.00-6.99 (m, 1H, H-l' ) , 6.50 (bs, 1H, NH), 6.12 (d, J= 6.0 Hz, 1H, H-3') , 5.98 (d, J= 4.8 Hz, 1H, H-2') , 5.35 (bs, 1H, NH) , 4.89 (bs, 1H, H-4'), 4.00 (dd, J = 3.2 & 11.6 Hz, 1H, ?-5'a) , 3.81 (dd, J = 3.6 & 12.4 Hz, 1H, ?-5'b), 1.06 (s, 9H, t-Bu) . 13C NMR (CDCI3) d 157.3, 157.1, 153.6, 137.5, 135.6, 135.4, 135.1, 133.3, 132.8, 132.6, 130.1, 130.0, 127.9, 127.8, 127.4, 126.1, 125.8, 91.3, 87.3, 65.1, 26.9, 19.2.
Ejemplo 9 ß-?-2' , 3' -didesoxi-5-fluoro-N4- ( 4-iodobenzoil) citidina (10) £—nna SJDJOICJLÓII d.e 8 (131 mg, 0._2_8_ mmolj y_ DMAP (5 mg) en CH2C12 anhídrido (2 mL) y Et3N (0.5 mL) a 0°C se agregó cloruro de 4-iodobenzoilo (85 mg, 0.31 ramol) . La mezcla de rección se agitó a 0 durante 3?? minutos, a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la eliminación el solvente mediante evaporación, el residuo se mezclo con THF (3 raL) , y se agregó TBAF (solución 1M en THF, 0.28 mL, 0.28 mmol) . Después se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/ eOH (96:4) posteriormente recristalizar CH2Cl2/hexano, para proporcionar del compuesto del título 10 como un polvo amarillo (48 mg , 37%) LH NMR (D SO-d6) d 8.9 (bs, 1H, WA^-,—7.90-7.7^—m-, 5iL, H- , arom. ) r 5.91 (bs, 1H, H - 1') , 5.10 (m, 1H, OH) , 4.14 (m, 1H, H-4') , 3.80, 3.57 (2m, 2H, H-5') , 2.35, 2.08 (2m, 2H, H-2'), 1.86 (m, 2H, H-3' ) . Siguiendo los mismos procedimientos anteriores pero utilizando los materiales de partida de cloruro de ácido carboxílico correspondientes, también se prepararon los siguientes compuestos: ß-?-2' ,3' -didesoxi-5-fluoro-N4- (4- fluorobenzoil) citidina (11) 1Ü NMR (DMSO-d6) d 8.9 (bs, 1H, NH) , 8.05, 7.34 (2m, 5H, H-6, arom.), 5.90 (d, 1H, H-l'), 5.25 H-5') , 2.35, 2.08 (2m, 2H, H-2'), 1.85 (m, 2H, H-3') . ß-D-N4- (4-clorobenzoil) -2' , 3 ' -didesoxi -5 -fluorocitidina (12) ! H NMR (DMSO-d5) d 8.9 (bs, 1H, NH ) , 7.99, 7.60 (2m, 5H, H-6, arom.) , 5.90 (bs, 1H, H-l' ), 5.38 (m, 1H, OH) , 4.14 (m, 1H, H-4' ), 3.82 , 3.58 (2m, 2H, H-5') , 2.35, 2.08 (2m, 2H, H-2'), 1.84 (m, 2H, H-3') . i i t ß-D-N4 - ( 4-bromobenzoil) -2 ' , 3 ' -didseoxi-5 -fluorocitidina (13) XH NMR (DMSO-d5) 8.9 (bs, 1H, NH ) , 7.93, 7.72 (2m, 5H, H-6, arom.) , 5.91 (d, 1H, H-l' ), 5.25 (m, 1H, OH) , 4.11 (m, 1H, H-4' ) , 3.79, 3.58 (2m, 2H, H-5' ) , 2.35, 2.07 (2m, 2H, H-2') , 1-85 (m, 2H, H-3') . ß-?-2' ,3' -Didesoxi-5-fluoro-N4- (3-fluorobenzoil) citidina (14) ?? NMR (CDC13) d 8.37 (d, 1H, H-6) , 8.09-7.24 (m, 4H, arom.) , 6.08 (M, 1H, H-l' ) , 4.27 (m, 1 H, H -4') , 4.13, 3.82 (2d, 2H, H-5'), 2.48, 2.20 (2m, 2H, H-2 ' ) , 2.02 (m, 2H, H-3' ) . ß-D-N4 - (3-Clorobenzoil ) -2' , 3 ' -didesoxi-5 -fluorociti din a (15) 1R NMR (DMSO-de) d 8.8 (bs, 1H, NH) , 8.01-7.53 (m, 5H, H-6, arom.) , 5.91 (d, 1H, H-l'), 5.34 (t, 1H, OH) , 4.12 (m, 1H, H-4'), 3.81, 3.58 (2d, 2H, H-5') , 2—4-CL, 2__1.0 C- -m-,- Zi±r_ L-2_l, 1.85 (m, 2H. H-3' ) . ß-D-N4 - (3-Bromobenzoil) -2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina (16) " 1E NMR (DMSO-dg) d 8.75 (bs, 1H, NH ) , 8.14-7.45 (m, 5H, H-6, arom.) , 5.90 (d, 1H, H-l') , 5.29 (bs, 1H, OH) , 4.11 (m, 1H, H-4') , 3.80, 3.58 (2m, 2H, H-5') , 2.40, 2.08 (2m, 2H, H-2' ), 1.85 (m, 2H, H-3') . ß-D-N4 -p-Anisoil-2 ' , 3 ' -didesoxi -5-fluorocitidina (17) XH NMR (DMSO-dg) d 8.1 (bs, 1H, NH ) , 7.97, 7.04 (2m, 5H, H-6, arom. ) , 5.95 (m, 1H, H-l'), 4.50 (m, 1H, OH), 4.40 (m, 1H, H-4' ), 3.82 (s, 3H, CH3) , 3.80 (m, 2H, H-5') , 2.35, 2.05 (2m, 2H, H-2'), 1-90 (m, 2H, H-3' ) . ß-?-2 ' ,3' -didesoxi-5 -fluoro-N4- (4-nitrobenzoil) citidina (18) :H NMR (DMSO-d6) d 8.9 (bs, 1H, NH) , 8.32, 8.23 (2m, 5H, H-6, arom.), 5.92 (d, 1H, H-l' ), 5.30 (bs, 1H, OH), 4.11 (m, 1H, H-4' ), 3.79, 3.59 (2M, 2H, H-5') , 2.35, 2.10 (2m, 2H, H-2') , 1.86 (m, 2H, H-3' ) . ß-?-2 ' ,3'-Didesoxi-5-fluoro-N4- (3 -ni trobenzoil ) citidina (19) ?? NMR (DMSO-dg) d 8.76 (d, 1H, H-6), 8.7 (bs, 1H, NH) , 8.40, 7.80 (2m, 4H, arom.), 5.95 (d, 1H, H- 1'), 5.30 (m, 1H, OH) , 4.08 (m, 1H, H-4' ) , 3.79, 3.58 ¾b 241 ,—£=-5.-'-,— -^ 5-, 2_J1 L2JT^_2_H, H-2 ' ) , 1.85 (m, 2?, H-3' ) . ß-2' ,3' -didesoxi-5-flúoro-N4 - (2-nitrobencíl) citidina (20) JH NMR (CDC13) d 8.49 (d, 1H, H-6) , 7.96-7.50 (m, 4H, arom.), 6.02 (d, 1H, H-l') , 4.22 (m, 1 H, H-4') , 4.11, 3.81 (2d, 2H, H-5' ), 2.45, 2.15 (2m, 2H, H-2' ) , 1.98 (m, 2H, H-3' ) . ß-D-N4 -Benzoil-2 ' ,3' -didesoxi-5-fluorocitidina (21) *H NMR (DMSO-d6) d 8.2 (bs, 1H, NH) , 7.98, 7.52 (2m, 5H, H-6, arom.), 5.95 (d, 1H, H-l' ), 5.74 (bs, 1H, OH) , 4.57 , 4.40 (2m, 3H, H-4', H-5') , 2.35, 2.08 (2m, 2H, H-2'), 1.90 (m, 2H, H-3' ) .
-G)-?' ? > -ni ri ^nxi -5-fl nnro-N4 -y-toluoilcitidina (22) 2H NMR (CDCI3) d 8.31 (d, 1H, H-6), 8.15, 7.24 (2m, 4H, arom.) , 6.08 (m, 1H, H-l') , 4.25 (m, 1H, H-4') , 4.10, 3.82 (2m, 2H, H-5') , 2.42 (s, 3H, CH3) , 2.47, 2.15 (2m, 2H, H-2') , 2.00 (m, 2H, H-3') . ß-?-2' , 3' -Didesoxi-5-fluoroN4' -m-toluoilcitidina (23) XH NMR (CDCI3) d 8.31 (d, 1H, H-6), 8.07, 7.36 (2m, 4H, arom.), 6.09 (m, 1H, H-l') , 4.25 (m, 1H, H- 4') , 4.11, 3.83 (2m, 2H, H-5' ) , 2.45, 2.18 (2m, 2H, H-2') , 2.42 (s, 3H, CH3), 2.00 (m, 2H, H-3') . ß-?-2' ,3'-Didsoxi-5-fluoro-N4-toluoilcitidina (24) IH—UMR (-DMS -^d-g-) íS 8 8 Lbs_^_ lHr NH) , 7.55-7.2_6 (m, 6H, H-6, arom.) , 5.88 (d, 1H, H-l') , 5.30 (t, 1H, OH) , 4.12 (m, , 1H, H-4' ), 3.82, 3.58 (2m, 2H, H-5') , 2.41 (s~, 3H^ CH3) , 2.32, 2? 07 (2m, 2H, H-2' ) , 1.83 fm7 2H, H-3' ) . ß-?-2 ' , 3 ' -didesoxi-N4- (4 -eti lbenzoi 1 ) -5-fluorocitidina (25) 1H NMR (CDC13), d 8.24 (d, 1H, H-6), 8.18, 7.29 (2m, 4H, arom.) , 6.10 (d, 1H, H-l' ) , 4.24 (m, 1H, H-4' ) , 4.10, 3.80 (2m, 2H, ?-5' ), 2.72 (q, 2H, CH2) , 2.50, 2.20 (2m, 2H, H-2'), 2.00 (m, 2H, H-3'), 1.26 (t, 3H, CH3) · ß-?-2 ' ,3' -Didesoxi-5-flúoro-N4- (4-n-propilbenzoil) cit idina (26) :H NMR (CDCI3) d 8.30 (d, 1H, H-6) , 8.17, 7.25 (2m, 4H, arom.) , 6.09 (m, 1H, H-l'), 4.24 (m, 1H, H-4' ), 4.11, 3.80 (2m, 2H, H-5'), 2.65 (t, 2H, CH2) , 2.45, 2.18 (2m, 2H, H-2') , 2.02 (m, 2H, H-3' ) , 1.66 (m, 2H, CH2) , 0.94 (t, 3H, CH3) . ß-?-?4- ( 4-n-butilbenzoil) -2 ' , 3 ' -didesoxi- 5-fluorocitidina (27) LH NMR ( CDCI3 ) d 8.34 (d, 1H, H-6) , 8.17, 7.25 (2m, 4H, arom.) , 6.10 (m, 1H, H-l') , 4.25 (m, 1H, H-4 ' ) , 4.13, 3.82 (2m, 2H, H-5' ), 2.68 (t, 2H, CH2) , 2.50, 2.20 (2m, 2H, H-2' ) , 2.02 (m, 2H, H-3' ) , 1.66 (-HH-- 2-ft-, 3J—(-m-,—2ü.,_C.E2_)_.,_a_._9_3 _JX_, 3Hf G?3) ß-D-N4- (4 -ter-butilbencil) -2' ,3' -didesoxi-5-fluorocitidina (28) 1H NMR (CDC13) 5 8.31 (d, 1H, H-6) , 8.17, 7.48 (2m, 4H, aroni.), 6.08 (m, 1H, H-l'), 4.25 (m, 1H, H-4' ) , 4.10, 3.80 (2m, 2H, H-5' ) , 2.47, 2.15 (2m, 2H, 2.00 H-2' ) , 2.00 (m, 2H, H-3' ) , 1.35 (s. 9H, t-Bu) . ß-?-2' ,3' -Didesoxi-5-fluoro-N4- (2-furoil) citidina (29) 1ti NMR (CDC13) d 8.37 (d, 1H, H-6) , 7.62, 7.38 , 6.52 (3m, 3H, furoilo), 6.07 (m, 1K, H-l'), 4.25 (m, 1H, H-4' ) , 4.11, 3.80 (2m, 2H, H-5'), 2.47, 2.17 (2m, 2H, H-2' ) , 2.01 (m, 2Ú, H-3' ) . ß-?-2' , 3' -Didesoxi-5-fl uo ro- N*^12_-tiofencarbonil) citidina (30) 1ti NMR (CDC13) d 8.32 (d, 1H, H-6) , 7.96 (d, 1H, tiofenilo) , 7.60 (d, 1H, tiofenilo), 7.13 (t, 1H, tiofenilo), 6.08 (m, 1H, H-l'), 4.25 (m, 1H, H-4' ) , 4.13, 3.82 (2m, 2H, H-5' ) , 2.47, 2.17 (2m, 2H, H-2'), 2.02 (m, 2H, H-3' ) . ß-?-2 ' , 3 ' -Didesoxi-5-fluoro-N4- (nicotinoil) citidina (31) 1H NMR ( CDCI3 ) d 9.11 (S, 1H, nicot inoi lo ) , 8.53 (d, 1H, H-6) , 8.75, 8.54 , 7.40 (3m, 3H, nicotinoilo) , 6.10 (m, 1H, H-l'), 4.27 (m, 1H, H-4' ) , 4.^6-,—3-.8-3- -(-2 -r—2-H ,— 2—4-8-, 2—2? (_2HL,,_2JH_, H^2_L)_,_ 2.03 (m, 2H, H-3' ) . ß-?-2 ' , 3 ' -DidesoKi-5-flúor?-?4- (benzo[b] tiofeno-2-carbonil) citidina (32) ^ NMR (DMSO-d6) d 8.7 (bs, 1H, NH ) , 8.00, 7.45 (2m, 6H, H-6, arom.), 5.91 (d, 1H, H-l'), 5.32 (m, 1H, OH), 4.11 (m, 1H, H-4'), 3.80, 3.58 (2m, 2H, H-5'), 2.44, 2.08 (2m, 2H, H-2'), 1.86 (m, 2H, H-3'). ß-D-N4 - (Ciclohexancarbonil) -2 ' -3 ' -didesoxi -5-fluorocitidina (33) XH NMR (CDC13) d 8.45 (d, 1H, H-6), 6.04 (d, 1H, H-l'), 4.25 (m, 1H, H-4'), 4.12, 3.81 (2m, 2H, H-5'), 2.50-1.20 (m, 15H, H-2', H-3', c-hexilo) .
Ejemplo 10 b-D-N4-Butiril-2' , 3 ' -didesoxi -5-fluoroci tidina (34) A una solución de 8 (131 mg, 0.28 mmol) en CH2C12 anhídrido (2 mL ) y Et3N (0.5 mL) a 0°C se agregó anhídrido butírico (52 mg, 0.33 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante otras 2 horas. Después de la eliminación del solvente mediante evaporación, el residuo se mezcló con THF (3 mL ) , y se agregó TBAF (solución 1M en THF, 0.30 mL , 0.30 mmol). Después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo -&e-n GH-^C4-2- í!-e-0-H (-9-6 :-4-) pmsJ--ej:i_Qj^ej e__r_ec_ri_s±_aJLi_z_a_r CH2CI2 /hexano , para proporcionar del compuesto del título 34 como un sólido blanco (31 mg, 35%) XH NMR i (D SO-d6) 5 8.21 (d, 1H, H-6) , 5.92 (t , 1H, H-l' ) , 4.2b (m 1H, H-4) , 4.22 (m, 2H, H-5') , 2.30 (t, 2H, CH2) , ' 2.38 , 2.04 (2m, 2H, H-2') , 1-90 (m, 2H, H-3' ) , 1-58 : (m, 2H, CH2), 0.85 (t, 3H, CH3) .
Ejemplo 11 i ß-?-2 f , 3' -Dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5 -flúoro -N4 - (4- fluorobenzoil) citidina (35) A una solución de 9 (140 mg, 0.3 mmol) y DMAP (5 mg) en CH2C12 anhídrido (2 rtiL) y Et3N (0.5 mL ) a 0°C se agregó cloruro de 4 - f luoroben zoi lo (52 mg, 0.33 : mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante ' 3-0—minutos ,—luego a pm p ra t u ra ambiente durante otras ¦ 2 horas. Después de la eliminación del solvente 1 mediante evaporación, el residuo se mezcló con THF (3 . mL) , y se agregó TBAF (solución 1M en THF, 0.30 mL , 0.30 mmol) . Después se agitó a temperatura ambiente j durante 2 horas, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (96:4) posteriormente recristalizar CH2C12 /hexano , para proporcionar del compuesto del título 35 como un ¦ sólido amarillo pálido (33 mg, 32%) 1Ü NMR (DMSO-d¿) d \ 8.07, 7.35 (2m, 5H, H-6, arom.) , 6.84 (bs, 1H, H-l' ) , 6.42 (m, 1H, H-2') , 5.98 (m, 1H, H-2' ), 5.22 (m, 1H, Siguiendo los mismos procedimientos anteriores pero utilizando los materiales de partida de cloruro de ácido carboxilico correspondientes, también se prepararon los siguientes compuestos: ß-?-?4- (4-Clorobenzoil) -2 ' 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' -di desoxi -5 -fluorocitidina (36) 1H NMR (DMSO-d6) d 8.00 , 7.59 (2m, 5H, H-6, arom.), 6.84 (bs, 1H, H-l'), 6.42 (m, 1H, H-2'), 5.97 (m, 1H, H-3'), 5.22 (m, 1H, OH), 4.88 (m, 1H, H-4'), 3.66 (m, 2H, H-5' ) . ß-D-N4- (4-Bromobenzoil) -2' , 3 ' -dideshidro-2 ' r 3' - i rl^^nYi - ^ - f T n n m r. i i i n a (37) ? ? NMR (DMSO-ds) d 7.86, 7.72 (2m, 5H, H-6, arom.), 6.85 (bs, 1H. H-l'), 6.42 (m, 1H, H-2'), 5.97 (m, 1H, H-3'), 4.88 (m, 1H, H-4'), 3.90-3.65 (m, 2H, H-5' ) . ß-?-2 ' ,3' -Dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi -5-fluoro-N - (4- iodobenzoil) citidina (38) 1ti NMR (DMSO-d6) d 7.90-7.60 (2m, 5H, H-6, arom.), 6.83 (bs, 1H, H-l'), 6.42 (m, 1H, H-2'), 5.97 (m, 1H, H-3'), 5.22 (m, 1H, OH), 4.88 (m, 1H, H-4'), 3.66 (m, 2H, H-5' ) . ß-?-2 ' , 3' -Dideshidro-2' ,3' -didesoxi -5 -flúoro-N4- (3-fluorobenzoi 1) citidina (39) XH NMR (DMSO-dí) d 7.85-7.39 (m, 5H, H-6, arom.) , 6.84 (bs, 1H, H-l' ), 6.42 (m, 1H, H-2'), 5.98 (m, 1H, H-3' ) , 5.22 (m, 1H, OH) , 4.88 (m, 1H, H-4' ) , 3.66 (m, 2H, H-5' ) . ß-D-N4- (3-Clorobenzoil) -2 3 ' -dideshidro-2 ' ,3' -didesoxi-5- fluorocitidina (40) LH NMR (DMSO-de) d 8.00-7.40 (2m, 5H, H-6, arom.) , 6.84 (bs, 1H, H-l' ), 6.42 (m, 1H, H-2' ) , 5.97 (m, 1H, H-3' ) , 5.22 (m, 1H, OH) , 4.88 (m, 1H, H-4') , 3.66 (m, 2H, H-5' ) . ß-?-?4- (3-bromobenzoil) -2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' f 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina (41) LH NMR (DMSO-d6) d 8.16-7.34 (m, 5H, H-6, arom.) , 6.84 (bs, 1H, H-l'), 6.46 (m, 1H, H-2') , 5.98 (m, 1H, H-3'), 5.23 (t, 1H, OH) , 4.88 (bs, 1H, H-4') , 3.68 (m, 2H, H-5' ) . ß-D-N4 -p-Anisoil -2' , 3 ' -dideshidro-2 ' r 3 ' didesoxi-5 -fluorocitidina (42) ? NMR (CDC13 + DMSO-dg) d 7.72 (d, 2H, arom.), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-6) , 6.93 (m, 1H, H- 1') , 6.48 (d, 2H, , arom.), 6.45 (m, 1H, H-2') , 5.87 (m-,—1?? _H-3^-)-,—5—78 (^-^-XH^-jl^4_,_4^0J3_(^,_^3^ 3.40 (m, 2H, H-5' ) . ß-D-N4 -m -Anisoi 1 -2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' didesoxi-5- fluorocitidina (43) 1H NMR (CDC13) d 7.35-6.60 (m, 5H, H-6, H-l' , arom.) , 6.60 (m, 1H, arom.) , 6.58 (m, 1H, H-2') , 5.82 (m, 1H, H-3'), 5.74 (m, 1H, H-4' ) , 3.99 (s, 3H, OCH3) , 3.36 (m, 2H, H-5' ) . ß-D-N4 -o-Anisoil-2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' didesoxi-5- fluorocitidina (44) XH NMR (DMSO-d6) d 10.75 (bs, 1H, NH) , 8.55 (d, 1H, H-6) , 7.77-7.08 (m, 4H, arom.) , 6.84 (bs, 1H, H-l' ), 6.40 (m, lHf Hh-2'), 5.99 (m, 1H, Hh-3'), 5.19 (t, 1H, OH), 4.89 (m, 1H, H-4') , 3.91 (s, 3H, OCH3) , 3.6-6 (m, 2H, H-5' ) . ß-?-2 ' ,3' -Dideshidro-2' r3' -didesoxí-5-fluoro-N4- (4- nitrobenzoil) citidina (45) XH NMR (DMSO-d6) d 8.34-8.20 (m, 5H, H-6, arom. ) , 6.83 (bs, 1H, H-l' ), 6.42 (m, 1H, H-2') 5.95 (m, 1H, H-3') 5.18 (m, 1H, OH), 4.87 (bs, 1H, H-4') , 3.66 (m, 2H, H-5' ) . ß-?-2' ,3' -Dideshidro-2 ' f3' -didesoxi-5-fluoro-N4- (3- nitrobenzoil) citidina (46) ?? NMR (DMSO-d6) d 8.74-7.38 (m, 5H, H-6, arom.) , 6.83 (bs, 1H, H-l' ), 6.42 (m, 1H, H-2' ) , 5.97 3.66 (m, 2H, H-5' ) . ß-?-2' , 3' -Dideshidro-2' ,3'-didesoxi-5-fluoro-N4- (2 nitrobenzoil ) citidina (47) XH NMR (D SO-d6) d 8.14-7.71 (m, 5H, arom.) , 6.83 (bs, 1H, H-l' ), 6.42 (m, 1H, H-2' ), (m, 1 H , H-3') , 5.18 (m, 1H, OH) , 4.87 (bs, 1H, H 3.66 (m, 2H, H-5' ) . ß-?-2' , 3 ' -Dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro-N4-p-toluoilcitidina (48) XH N R (DMSO-d6) d 7.87-7.31 (2m, 5H, arom.) , 6.83 (m, 1H, H-l'), 6.40 (m, 1H, H-2') , (m, 1H, H-3' ), 5.18 (m, 1H, OH) , 4.85 (m, 1H, H 3.66 (m, 2H, H-5' ) , 2.37 (s, 3H, CH3) . ß-?-2' , 3' -Dideshidro-2' ,3'-didesoxi-5-fluoro-N4-m-toluoilcitidina (49) LH NMR (DMSO-d6) d 7.78 , 7.42 (2m, 5H, H-6, arom.) , 6.83 (bs, 1H, H-l') , 6.41 (m, 1H, H-2'} , 5.97 (m, 1H, H-3'), 5.17 (bs, 1H, OH) , 4.87 (m, 1H, H-4') , 3.66 (m, 2H, H-5') , 2.36 (s, 3H, CH3) . fi-D-2' ,3' -Dides idro-2' ,3' -didesoxi-5-fluoro-N4-o- toluoilcitidina (50) 1H NMR (DMSO-dg) d 7.60-7.40 (m, 5H, H-6, arom.) , 6.83 (bs, 1H, H-l' ) , 6.40 (m, 1H, H-2') , 5.99 (m, 1H, H-3') , 5.17 (bs, 1H, OH) , 4.88 (m, 1H, H-4) , 3-^64--(-ffl-i—2it—?^--,—2—4-2 ( s-,—3-H-r-CH-9-) ß-?-2 ' ,3' -Dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi -?4- ( 4-etilbenzoil) - 5 -fluorocitidina (51) XH NMR (CDC13) d 8-19 (m, 2H, arom.), 8.09 (d, 1H, H-6), 7.28 (m, 2H, arom.), 7.03 (mr 1H, H-l'), 6.39 (m, 1H, H-2'), 5.91 (m, 1H, H-3'), 5.20 (m, 1H, OH) , 4.97 (m, 1H, H-4'), 4.02-3.85 (m, 2H, H-5') 2.71 (q, 2H, CH2), 1-26 (t, 3H, CH3).
-D-N4- (4-n-butilbenzoil) -2' , 3' -dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro-4citidina (52) lti NMR (CDCI3) d 8-19 (m, 2H, arom.), 8.12 (d, 1H, H-6), 7.26 (m, 2H, arom.), 7.04 (m, 1H, H-l'), 6.37 (m, 1H, H-2'), 5.92 (m, 1H, H-3'), 4.99 (m, 1H, H-4' ) , 4.03-3.87—(m, 2H, H-5'), 7,68 ( t f 7H, H,¾ , 1.66 (m, 2H, CH2), 1.36 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3). ß-0-?4- (4-ter-butilbenzoil) -2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina (53) XH NMR (CDCI3) d 8.19 (m, 2H, arom.) . 8.09 (d, 1H, H-6), 7.48 (m, 2H, arom. ) , 7.04 (m, 1H, H-l'), 6.36 (m, 1H, H-2'), 5.91 (m, 1H, H-3'), 5.22 (m, 1H, OH) , 4.98 (m, 1H, H-4'), 4.02-3.86 (m, 2H, H-5'), 1.34 ( s . , 9H, t-Bu) .
-D-2' ,3'-Dideshidro-2',3'-didesoxi-5-fluoro-N4- (2- tiofencarbonil) citidina (54) 1H—N -R---(-M-S --de-) ¿—8^ -0^1.-2-0 (JO., 4?-, H^6_._ tiofeno), 6.82 (m, 1H, H-l'), 6.42 (m, 1H, H-2'), 5.93 (m, 1H, ?-3') , 5.16 (m, 1H, OH) , 4.85 (m, 1H, H-4' ) , 3.65 (m, 2H, H-5' ) . ß-?-2' , 3 ' -Dideshidro-2 ' ,3' -didesoxi-5-fluoro-N4 - nicot inoilcitidina (55) ?? NMR (DMSO-d6) d 9.11-7.53 (m, 5H, H-6, nicotinoil) , 6.83 (bs, 1H, H-l') , 6.42 (d, 1H, H-2' ), 5.95 (m, 1H, H-3'), 5.18 (m, 1H, OH), 4.88 (m, 1H, H- 4' ) , 3.66 (m, 2Hh, H-5' ) . ß-?-2' , 3' -Dideshidro-2 ' , 3' -didesoxi-5-fluoro-N4 - (d, 1H, H-6) , 6.81 (d, 1H, H-l') , 6.38 (m, 1H, H-2') , 5.97 (m, 1H, H-3' ) , 5.16 (t,~ ?G, OH) , 4.88 (bs, TR,~ H^" 4' ), 3.65 (m, 2H, H-5') , 2.60 (m, 1H, CH) , 1.81-1.17 (m, 10H, 5 CH2) . ß-?-2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro-N4- heptanoilcitidina (59) XH NMR (CDC13) d 8.27 (d, 1H, H-6) , 7.00 (bs, 1H, H-l' ), 6.28 (m, 1H, H-2') , 5.99 (m, 1H, H-3') , 5.30 (bs, 1H, OH) , 5.01 (bs, 1H, H-4')9 4.03-3.86 (m, 2H, H-5'), 1.68, 1.30 (2m, 10H, 5 CH2) , 0.88 (t, 3H, CH3) .
Ejemplo 12 ß-D-N4 -butiril-2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3' -didesoxi-5- fluorocitidina (60) A una solución de 9 (140 mg, 0.3 mmol) y DMAP (5 mg) en CH2C12 anhídrido (2 mL ) y Et3N (0.5 mL) a 0°C se agregó anhídrido butírico (52 mg, 0.33 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante otras 2 horas. Después de la eliminación del solvente mediante evaporación, el residuo se mezcló con THF (3 mL) , y se agregó TBAF (solución 1M en THF, 0.30 mL, 0.30 mmol) . Después se agitó a temperatura ambiente durante 2 posteriormente recristali zar CH2Cl2/hexano , para proporcionar del compuesto del titulo 60 como un sólido blanco (31 mg, 35%) 1R NMR ( (DMS0-d6) d 8.47 (d, 1H, H-6) , 6.82 (t, 1H, H-l') , 6.39 (m, 1H, H-2' ) , 5.98 (m, 1H, H-3'), 5.20 (t, 1H, OH), 4.89 (m, 1H, H-4') , 3.66 (m, 2H, H-5') 2.51 (t, 2H, CH2), 1.58 (m, 2H, CH2) , 0.89 (t, 3h, CH3) .
Ejemplo 13 Análisis anti-VIH (en células PBM) La actividad anti-VIH-1 de los compuestos se determinó en células mononucleares de sangre periférica humana (PBM) según se describió anteriormente—( Schinazi R . F . , McMillan A . , Cannon D . , Mathis R . , Lloyd R.M. Jr., Peck A., Sommadossi J.-P., St. Clair M . , Wilson J., Furman P.A., Painter G., Choi .-B., Liotta D.C. Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 2423; Schinazi R.F., Sommadossi J.-P., Saalmann V., Cannon D., Xie M.-Y., Hart G., Smith G., Hahn E. Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 1061) . Se prepararon soluciones madre (20-40 inM) de los compuestos en DMSO estéril y luego se diluyeron a la concentración deseada en medio de crecimiento. Las células se infectaron con el prototipo HIV-1 LAI a una multiplicidad de infección de 0.01. El virus obtenido del sobrenadante celular se cuantificó en el día 6 des ués d^s— la in-f-e-C-ci-ór. merl i a.ní_e u.n anál si s H t ranscriptasa inversa utilizando (rA) ?· (dT) i2-ie como cebador patrón. El DMSO presente en la solución diluida (< 0. 1%) no tuvo ningún efecto sobre el rendimiento del virus. Se incluyó AZT como control positivo. Se obtuvieron la EC50 y EC90 antiviral a partir de la curva de respuesta a la concentración utilizando el método efectivo mediano descrito anteriormente (Chou T.-C. & Talalay P. Adv . Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55; Belen'kii M.S. & Schinazi R.F. Antiviral Res. 1994, 25, 1-11).
Análisis anti-VIH (en células MT-2) En un segundo sistema de prueba antiviral, se determinó la potencia de los compuestos mediante la medición—de—la acumul c i ón de ARU viral en células MT-2 infectadas con VIH-1RF (Bacheler LT, Paul M , Otto MJ, Jadhav PK, Stone BA & Miller JA (1994) An assay for HIV RNIn infected cell lysats, and its use for rapid evaluation of antiviral efficacy. Antivir. Chem. Chemother. 5:111-121). Se estableció la concentración de virus para determinar la dilución que produce de 15 hasta 30 ng/ARN por cavidad de VIH RNIn 3 a los 3 días de la infección. El ARN de VIH-1 se cuantificó utilizando captura biotinilada y ol igonucleótidos reporteros derivados de fosfatasa alcalina según se describió anteriormente (Charvet A-S, Camplo M, Faury P, Graciet JC, ourier N, Chermann JC & Kraus JL {--1-9-9-4-)—I-n-h-i-bitioji- o-f—uima-n—immunode i_cj_exC-y i us t- y p 1 replication by phosphonophormat e- and phosphonoacetate-2 ' , 3' -dideoxi-3' -thiacyt idine conjugates. J. Med. Chem. 37:2216-2223) . En un tercer sistema, se determinó el efecto de los análogos de la replicación de VIH-1NL4_3 via el análisis p24 del consenso InterCompany Consortium como se describió anteriormente (Jadhav PK & MacKay MF (1997) Cyclic urea amide: HIV-1 protease inhibitors with low nanomolar potency against both wild types and protease inhibitor resistant mutants of HIV. J. Med. Chem. 40:181-190) . Los virus recombinantes se recuperaron al transfectar el plásmido NL4-3 adecuado mediante lipofección. Las concentraciones de virus recuperadas de 7 a 10 días después de la transfección se concentraron—e-n—1-a-s—células—MT-4—¿ a—determina r La. dilución producida de 1, 000 a 3, 000 ng p24 en 4 días. Esta dilución luego se utilizó en análisis para susceptibilidad de fármacos, donde se agregó un fármaco 24 horas después de la infección de las células, y p24 cuantificado por ELISA 3 días después.
Ejemplo 14 Análisis anti-HBV La actividad anti-HBV de los compuestos se determinó al tratar la linea celular AD-38 que porta el HBV tipo silvestre bajo el control de tetraciclina (Ladner S.K., Otto M.J., Barker C.S., Zaifert K., Wang Agents Chemother. 1997, 41, 1715-1720) . La eliminación de tetraciclina del medio [Tet (-)] da por resultado en la producción del HBV. Los niveles del HBV en los fluidos del sobrenadante de cultivo proveniente de las células tratadas con los compuestos se compararon con aquellos de los controles sin tratar. Los cultivos control con tetraciclina [Tet (+)] también se mantuvieron para determinar los niveles iniciales de expresión del HBV. Se incluyó 3TC como control positivo (véanse las Tablas 1, 2) .
Ejemplo 15 Ensayo de citotoxicidad La toxicidad de los compuestos se valoró en célula s Vero ,—PBM—humana,—CEM—(limfoblastoide—humano ) , MT-2, y HepG2 , según se describió anteriormente (Schinazi R.F., Sommadossi J.-P., Saalmann V., Cannon D.L., Xie .-Y., Hart G.C., Smith G.A. & Hahn E.F. Antimicrob Agents Chemother. 1990, 34, 1061-1067) . Se incluyó cicloheximida como control citotóxico positivo, y se incluyeron células sin tratar expuestas al solvente como controles negativos. Se obtuvo la IC5o de citotoxicidad obtenida a partir de la curva de respuesta a la concentración utilizando el método efectivo mediano descrito anteriormente (Chou T.-C. & Talalay P. Adv . Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55; Belen'kii M.S. & Schinazi R.F. Antiviral Res. 1994, 25-,—l^H-) ( £éan-5-e_las-Iablas-L,—2-) Tabla 1. Actividad anti-VIH y citotoxicidad di5 N4-acil-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina Comp. N-sustituyente Actividad ant i-viH-1 en Citotoxicidad en diferentes No. diferentes célu Las (EC90, µ?) células (IC50, µ?) PB MT- l MT-4 PBM CEM Vero MT-2 HepG2 D-¦D2FC H 0.32 1. ¿ 1.3 >100 >100 >100 >50 >100 p-IBz 0.019 0.02 5 0.17 >100 >100 >100 >50 >100 11 p-FBz 0.027 0.3 l 0.61 >100 45.7 >100 >50 >100 12 p-CIBz 0.02 0.2 2 0.37 >100 33.4 >100 >50 7.30 13 p-BrBz 0.03 0.1 i 0.30 >100 31.6 >100 >50 >100 14 m-FBz 0.106 0. 6 0.43 >100 80.8 >100 >50 >100 jn-CIBz 0.08 o . 0.51 >100 68.1 91.6 >50 >100 16 m-BrBz 0.145 0.5 1 0.42 >100 40.6 80.6 >50 >100 17 p-MeOBz 8.31 6 69.2 31.6 5.3 16 4.5 18 p-N02-Bz 0.18 o . ¿. 0.30 >100 >100 >100 >50 >100 19 J7?-N02-Bz 1.6 l.E 1.59 >100 >100 >100 >50 >100 O-N02-Bz 1.5 0.7 >100 >100 >100 >50 >100 21 Bz 1.29 1.2 67.0 38.5 5.8 19 15. 22 p-MeBz 0.028 0.31 0.23 >100 >100 >100 >50 >1Q0 23 m-MeBz 0.012 0.24 8.4 >100 61.1 >50 >100 24 o-MeBz 1.2 20.6 22.5 39.6 >50 >idio 25 p-EtBz 0.03 12 0.22 >100 89.9 >100 50 >1Q)0 26 p-PrBz 0.017 D.i 0.22 >100 >100 >100 >50 >1 0 27 p-BuBz 0.31 ND 1.1 1.3 3.2 ND 28 p-t-BuBz 0.088 D.6 ND 12.5 6.0 25.9 50 21 29 o-furoilo 1.5 ND 16.9 5.7 29.6 >50 31. o 0.9 30 o-tiofencarbonilo 0.052 0.4 ND 19.4 13.7 23.9 >50 37. 31 Nicotinoilo 0.17 $. ND 5.5 28.1 >50 19 32 Benzo [b] tiofen-2-carbonilo 0.19 0.3 ND 23.5 4.5 39.6 >50 1. 33 c-hexancarbonilo 0.086 0.3 ND 4.5 6.4 11.8 50 6. 15 34 Butirilo 1.6 0.71 ND 17.1 31.6 5.8 7.2 ND no determinado r 15 46 jn-N02Bz 0.93 0.58 ND 11.9 54.5 >100 >50 >100 47 o-N02Bz 39.9 >5C ND 80 >100 >100 >50 >100 48 p-MeBz 0.32 0.2 1 ND 13.2 31.9 >100 >50 >100 49 m-MeBz 0.7 0.E ND 57.1 34.9 149 >50 >100 50 o-MeBz 56.8 >5C ND 58.4 46.4 >100 >50 >100 51 p-EtBz 6.2 0.2 i 2.3 13 8.1 40.3 >50 >100 52 p-BuBz 3.1 ND ND 7.3 8.5 29.4 ND 5.1 53 p-tBuBz 0.41 0.1 3 1.1 5 9.9 59.2 >50 >100 54 o-tiofencarbonilo 1.6 l . l ND 10.2 3.9 4.8 >50 2.3 ro 55 Nicotinoilo 42.3 29 ND 13.8 6.7 13.1 >50 10.3 56 Benzo [b] tiofen-2-carbonilo 0.29 o.: ND 2.2 2.8 5.6 >50 1.3 57 Ciclopentancarbonilo 0.40 0.5 1 ND 52.9 19.6 87.6 >50 >100 58 Ciclohexancarbonilo 0.6 0.3 8 ND 11.7 11.2 >100 >50 >100 59 Heptanoilo ND 0.2 3 ND ND ND ND 6.2 ND 15 60 Butirilo 1.89 2 . 3.1 52.4 12.2 >100 >50 >100 ND = No determinado

Claims (17)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto de la fórmula (I) o (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de la misma, caracterizado porque: i) X es O, S, NR5, CH2, CHF o CF2; ii) Y es CH2, CHF o CF2; iii) R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (F, Cl, Br, I), alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquinilo, C , CF3, N3, N02, arilo, heteroarilo, y ac i 1 o ; iv) R2 se selecciona de alquenilo, alquinilo, eirel-e-a-iq-tti-le-t haloalquilo, tioalquilo, arilo, heteroarilo, y C6H4R6 en donde R se selecciona de halógeno (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo; v) R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, halógeno, (F, Cl, Br, I), CN,
  2. CF3, N3, N02, alquilo, alquenilo, y alquinilo; vi) R4 es H, fosfato, carbonilo sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, que, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto en donde R3 y R3' son H o fosfato, sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un péptido, o colesterol; y vi i ) R^ e-s H-, acilo, alquilo, al q eni lo, alquinilo, o cicloalquilo . 2. Una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz para el tratamiento de VIH o HBV de un compuesto según la rei indicación 1, en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Un método para el tratamiento de un hospedero infectado con VIH que incluye administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente aceptable .
  4. 4. Un método para el tratamiento de un hospedero infectado con HBV que incluye administrar tH¾-a G-a-n-t--i-d-a-d e-f-i-c -z de un compuesto s-e-gú-n 1-a-reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente aceptable .
  5. 5. Un método para el tratamiento de un hospedero infectado con VIH que incluye administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente aceptable en combinación con otro agente anti-VIH.
  6. 6. Un método para el tratamiento de un hospedero infectado con HBV que incluye administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente aceptable en combinación con otro agente anti-VIH.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, para utilizarse en el tratamiento de un hospedero infectado—con VIH.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, para utilizarse en el tratamiento de un hospedero infectado con una infección por HBV.
  9. 9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un hospedero infectado con VIH.
  10. 10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un hospedero infectado con HBV.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, 7 u 8 seleccionado del grupo que consiste de ß-?-?4-?- iodobenzoil-2' , 3'-didesoxi-5-fluorocitidi a, ß-D-N^-p- N4-p-clorobenzoil-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro-citidina , ß- D-N4-p-bromobenzoil-2 ' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, P-D-N -p-etil-benzoil-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina, P-D-N4-p-butilbenzoil-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina .
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1, 7 u 8, seleccionado del grupo que consiste de ß-D-N4- p-bromobenzoil-2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5- fluorocitidina, p-D-N4-p-fluorobenzoil-2',3'- dideshidro-2 ' , 3 ' -dide s oxi - 5- fluorocit idina , ß-?-?4-?- clorobenzoil-2 ', 3 ' -dideshidro-2 ', 3 ' -didesoxi- 5- fluorocitidina, p-D-N4-p-iodobenzoil-2 ' , 3' -dideshidro- 2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, p-D-N -p-etilbenzoil- 2 ', 3 ' -dideshidro-2 ', 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina y ß- D-N -p-t- util enzoil-2, , 3 ' -dideshidro-2 ' , 3'-didesoxi- 5-fluorocitidina .
  13. 13. El método según las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de ß- D-N4-p-iodobenzoil-2 ' , 3 ' - didesoxi-5-fluorocitidina, 2 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina , ß-?-?4-?- clorobenzoil-2' , 3' -didesoxi-5-fluoro-citidina, ß-D-N4- p-bromobenzoi 1-2 ' , 3' -didesoxi- 5 -fluorocit idina, ß-D- N -p-etil-benzoil-2' , 3' -didesoxi- 5-fluorocit idina, ß- D-N4-p-t-butilbenzoil-2 ' , 3' -didesoxi-5-fluoro- citidina.
  14. 14. El método según las reivindicaciones 2 ó — 2-,—&a-^a-&te^ -z-a-d-©—or¾¾¾—e —G apueste—s-e^—s-e1cccion-a—de÷ grupo que consiste de ß-D- -p- romobenzoil-2 ' , 3 ' - dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, ß-?-?4-?- fluorobenzoil-2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5- fluorocitidina, p-D-N4-p-clorobenzoil-2',3'- dideshidro-2 ' , 3 ' -dides oxi-5-fluorocitidina , ß-?-?4-?- iodobenzoil-2 ' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5- fluorocitidina, p-D-N4-p-etilbenzoil-2 ' ,3'-dideshidro- 2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina.,- y p-D-N4-p-t- bromobenzoil-2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5- fluorocitidina .
  15. 15. El uso según las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de p-D-N4-p-iodobenzoil-2 ' , 3 ' - didesoxi-5-fluorocitidina, p-D-N -p-fluoro-benzoil- 2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, ß-?-?4-?- clorobenzoil-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro-cit idina , ß-D-N4- p-bromobenzoil-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, ß-D- N4-p-etil-benzoil-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluorocitidina , ß- D-N4-p-t-butilbenzoil-2' , 3r -didesoxi-5-fluorocitidina .
  16. 16. El uso según las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de ß-D- -p-bromobenzoil-2 ' , 3 ' - dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, ß-?-?4-?- fluorobenzoil-2 ' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5- fluorocitidina , ß-D-N4-p-clorobenzoil-2 ' , 3 ' - dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina, ß-?-?4-?- fluorocitidina , p-D-N -p-etilbenzoil-2 ' , 3' -dideshidro- 2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina , y ß-?-?4-?-?- bromobenzoil-2 ' , 3' -dideshidro-2' , 3'-didesoxi-5- fluorocitidina .
  17. 17. Un compuesto seleccionado del siguiente, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable: P-D-2' , 3'-didesoxi-5-fluoro-N4- ( 4 -iodobenzoil ) citidina de la estructura: P-D-2' , 3' -didesoxi-5-fluoro-N4- fluorobenzoil ) citidina de la estructura ß-D-N4- (4-clorobenzoil) -2' , 3' -didesoxi-5- fluorocitidina de la estructura: ß-D-N4- ( 4-bromobenzoil ) -2 ' , 3 ' -didesoxi- 5- f luoroci t idina de la estructura: p-D-2' , 3 ' -didesoxi-5-f luoro-N4- f luorobenzoilo) citidina de la estructura ß-D-N4- (3-clorobenzoil) -2 ' ,3' -didesoxi-5- f luorocitidina de la estructura: P-D-2',3'-didesoxi-5-fluoro-N -(4- nitrobenzoil ) citidina de la estructura: ß-?-2' , 3' -didesoxi-5-fluoro-N -p- t oluoilcitidina de la estructura: p-D-2',3'-didesoxi-5-fluoro-N -(m- toluoil ) citidina de la estructura: P-D-2' , 3' -didesoxi-N4- (4-etilbenzoil)-5- fluorocitidina de la estructura: P-D-2' ,3'-didesoxi-5-fluoro-N4- propilbenzoil) citidina de la estructura ß-D-N4- (benzo- [ b ] -t iofen-2 -carboni 1 ) -2' , 3' - didesoxi-5-fluorocitidina de la estructura: ß-D-N4- (ciclohexano-carbonil) -2' , 3' -didesoxi- 5-fluorocit idina de la estructura: ß-?-2 ' ,3' -dideshidro-2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro- N4- ( 4-iodobenzoil ) citidina de la estructura: p-D-2' , 3' -dides idro-2' , 3' -didesoxi-5-fluoro- N4- ( 4 - fluorobenzoil ) citidina de la estructura: ß-D-N4- (4-clorobenzoil) - 2 ' , 3 ' -dideshidro didesoxi-5-fluorocit idina de la estructura: p-D-N -(4 -bromobenzoil ) -2' ,3'-dideshidro didesoxi-5-f luorocitidina de la estructura: p-D-N -p-anisoil-2' ,3'-dideshidro- didesoxi-5-fluorocitidina de la estructura -D-2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-5-fluoro N4- ( 3-nitrobenzoil ) citidina de la estructura: p-D-2' , 3' -dideshidro -2 ' , 3 ' -didesoxi-5-f luoro N4-p-toluoilcitidina de la estructura: P-D-2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -dides oxi - 5 - fluoro N4-m-toluoilcitidina de la estructura:
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