MXPA04002771A

MXPA04002771A - Preparacion combinada de estrogeno-gestageno y su uso.

Info

Publication number: MXPA04002771A
Application number: MXPA04002771A
Authority: MX
Inventors: Schwanitz Diethard
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2001-09-29
Filing date: 2002-09-25
Publication date: 2004-06-29
Also published as: US20040266745A1; EP1434586A1; HUP0402142A2; CN1561217A; RU2004113305A; DE10294402D2; PL373494A1; NO20034159L; JP2005507394A; BRPI0208558A2; IL161105A0; KR20040037097A; WO2003028735A1; NO20034159D0; ZA200402458B; CA2462075A1

Abstract

La invencion se refiere a nuevas preparaciones combinadas de estrogeno/gestageno para ser aplicadas en la terapia de sustitucion de hormonas, por ejemplo, para ser usadas en trastornos de la menopausia y del climaterio.

Description

PREPARACIÓN COMBINADA DE ESTRÓGENO-GESTÁGENO Y SU USO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas preparaciones combinadas de estrógeno-gestágeno para ser aplicadas en la terapia de sustitución de hormonas, por ejemplo, para ser usados en trastornos de la menopausia y del climaterio. Los trastornos típicos de la menopausia y respectivamente del climaterio se presentan en relación con la edad crítica de la mujer. Con el principio de la edad crítica la función de los ovarios cesa lentamente. Con esto se reduce la producción de las hormonas sexuales femeninas estrógeno y progesterona, y finalmente cesa por completo. La capacidad de reproducción desaparece. A la disminución de la producción de hormonas va aunada una gran cantidad de cambios en el organismo femenino, los cuales se exteriorizan, por ejemplo, como molestias del climaterio, envejecimiento de la piel, disminución de la masa ósea, incremento del riesgo de las enfermedades cardiacas de la circulación así como la disminución gradual de la capacidad mental . Para la profilaxis, alivio y/o tratamiento de los trastornos de la menopausia y respectivamente del climaterio se prescribe usualmente una terapia de reposición de hormonas, la cual actúa en el organismo en lugar de las hormonas que los ovarios ya no proporcionan. Para este propósito en el estado de la técnica se usan preparaciones hormonales, por ejemplo en forma de grageas con un principio activo de estrógeno como mono-preparaciones y como preparaciones combinadas con un gestágeno como principio activo adicional. La administración del principio activo de estrógeno y del principio activo de gestágeno se puede efectuar en función de la paciente y de la preparación combinada en forma cíclica o continua, mediante la administración oral de unidades de dosificación efectivas de los principios activos hormonales, la mayoría de las veces en regímenes sin interrupción, pero opcionalmente también con fases de interrupción. En el caso de una preparación combinada que se obtiene en el mercado la dosificación se lleva a cabo con administraciones individuales y diarias con el ciclo todavía existente desde el primer día del ciclo hasta el décimo cuarto día del ciclo, mediante la administración oral diaria de una gragea que contiene estrógeno, y desde el décimo quinto día del ciclo hasta el vigésimo octavo día del ciclo mediante la administración oral diaria de una gragea que contiene una combinación del principio activo de estrógeno y del principio activo de gestágeno. Otra preparación combinada farmacéutica del estado de la técnica se describe en la solicitud de patente europea EP 136011 Bl . La EP 136011 Bl propone preparaciones combinadas terapéuticas con dosis bajas de los principios activos gestágeno y estrógeno para el tratamiento de los trastornos de la pos-menopausia en mujeres con el útero intacto, preparaciones que contienen a 120 unidades de dosificación combinadas de gestágeno y estrógeno asi como en caso deseado también 3 a 7 unidades de dosificación diarias, separadas, de gestágeno (sin estrógeno) . La administración puede efectuarse por una parte mediante la administración oral continua ininterrumpida del gestágeno y simultánea administración oral continua ininsterrumpida ¦ del estrógeno una vez al día en forma de una única unidad de dosificación combinada de ambas hormonas. Por otra parte la administración del estrógeno también se puede efectuar oral en forma cíclica, siendo que primero el gestágeno y el estrógeno se administran durante 20 a 120 días juntos en forma de la unidad de dosificación combinada, y el gestágeno sin estrógeno una vez al día durante 3 a 7 días en forma de las unidades de dosificación de gestágeno. Los trastornos de la menopausia y respectivamente del climaterio f ecuentemente se manifiestan en las mujeres afectadas individualmente de muy diversas maneras. Por lo tanto parece ser deseable una posibilidad de variación flexible en la elección del régimen individual para la profilaxis, alivio y/o tratamiento de los trastornos de la menopausia y respectivamente del climaterio, que opcionalmente también permita regímenes de aplicación alternativos con una y la misma preparación. Por consiguiente, la presente invención propone una nueva preparación combinada de estrógeno-gestágeno con un régimen alternante. Por consiguiente, la invención se refiere al uso de un estrogeno y un gestágeno para la elaboración de una preparación farmacéutica oral que contiene en cada caso 14 unidades de dosificación diarias, separadas, ó un múltiplo de estas de un principio activo de estrogeno, y en número correspondiente una combinación de un principio activo de estrogeno con un principio activo de gestágeno en unidades de dosificación diarias combinadas para la profilaxis, alivio y/o tratamiento de los trastornos de la menopausia o del climaterio en mujeres, en particular en mujeres con el útero intacto, cuando ya no se desea un ciclo de menstruación, mediante la administración diaria, alternada, ininterrumpida de las unidades de dosificación diarias del principio activo de estrogeno y de las unidades de dosificación diarias combinadas de la combinación de principio activo de estrogeno con el principio activo de gestágeno durante un periodo de al menos 28 días (ciclo de 28 días) . La preparación farmacéutica de conformidad con la invención es adecuada para la profilaxis, alivio y/o tratamiento de los trastornos de la menopausia, inclusive los trastornos de la pre-, peri- y pos-menopausia o respectivamente del climaterio en mujeres con el útero intacto en las que ya no se desea un ciclo menstrual. En este aspecto los trastornos de la menopausia o respectivamente del climaterio comprenden una serie de trastornos o cambios patológicos indeseados que se deben a la variación del metabolismo hormonal. Las mujeres en la peri-menopausia (por ejemplo, aproximadamente a la edad de más de 40 años) , la menopausia y la pos-menopausia sufren por consiguiente frecuentemente una multitud de estados y trastornos diversos que se deben atribuir a la supresión de estrógeno que se debe al decremento de la función de los ovarios. La duración de estos trastornos puede ser extremadamente diferente, y se pueden exteriorizar, por ejemplo, en forma de bochornos de proporciones diversas en función del individuo asi como de resequedad de la vagina con una mayor predisposición a las infecciones. Como estados de la peri-menopausia, menopausia y pos-menopausia muy amenazadores de la salud a largo plazo se consideran la pérdida de minerales de los huesos con la concurrente disminución de la masa ósea (osteoporosis) . En los circuios del ramo también se discute un peligro en aumento de ataques al corazón y enfermedades cardiacas isquémicas ocasionadas por un notable incremento de la concentración de colesterol en el suero. Adicionalmente a los trastornos principales y estados patológicos previamente citados, en algunas mujeres se presentan otros síntomas como depresiones, insomnio, nerviosismo, hasta incluso síntomas de artritis, etc. En el tratamiento de los trastornos de la peri-menopausia, la menopausia y la pos-menopausia se reconoce que el estrógeno constituye el agente más efectivo para el control de los bochornos y de la atrofia vaginal, y previene o retrasa la aparición de cuadros clínicos de la osteoporosis . Desde el punto de vista clínico es necesario que los estrógenos no se administren solos, sino que preferiblemente en combinación con un gestágeno en un sistema de dosificación y una terapia adecuados. Para este propósito la presente invención proporciona una combinación y forma de administración adecuada, hasta ahora no conocida por el estado de la técnica. Los campos de aplicación de conformidad con la presente invención comprenden en particular los trastornos del climaterio y prematuros del climaterio con trastornos del sangrado, irregularidades del ciclo (anomalías del ciclo), ausencia del sangrado menstrual (amenorrea), sangrado menstrual demasiado débil (hipomenorrea) , sangrado menstrual demasiado poco frecuente (oligomenorrea) , sangrado menstrual excesivo (hipermenorrea) , sangrados intercurrentes, hipofunción de los ovarios (insuficiencia ovárica) . La dosificación de la preparación de conformidad con la invención se lleva a cabo en una forma de terapia alternante de dosis individuales y diarias. Esta forma de terapia alternante es adecuada en particular para el grupo de pacientes que incluye mujeres en las que ya no se desea otro ciclo. La administración del gestágeno se lleva a cabo en este caso en forma alternativa, como se puede apreciar, por ejemplo, también 'por la Fig. 1 en una forma de realización ejemplar de la invención. ¦ Si, por ejemplo el principio activo de estrógeno se aloja en grageas blancas, y la combinación de principio activo de estrógeno-gestágeno en grageas color de rosa, la administración alternante del gestágeno se lleva a cabo al administrar diariamente en forma alternativa 1 gragea blanca y 1 gragea rosa. Es decir, el primer día se ingiere una gragea blanca (1) , el segundo día una gragea rosa (2), al tercer día nuevamente una blanca (3) , y al cuarto día nuevamente una gragea rosa (4), etc., hasta la terminación del ciclo de 28 dias. En este sistema de dosificación alternativo (sistema rosa-blanco) las grageas se deberán tomar, por ejemplo, como se ilustra en la Fig. 1, de acuerdo a un sistema de terapia impreso sobre la cara anterior de una tira de burbujas, en la secuencia de los números indicados comenzando con el número (1) . Estos números no constituyen una indicación de la fecha, sino que únicamente especifican la secuencia de la ingestión de las grageas respectivas. Otras formas de realización ejemplares para el agrupamiento y la caracterización de las respectivas grageas en formas de administración de conformidad con la invención para el sistema de terapia alternativa se indican en la Fig. 3 y la Fig. 4. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas de conformidad con la invención, empacadas para este propósito se describen a continuación todavía con mayor detalle. Si antes de comenzar con el tratamiento todavía existieron sangrados menstruales regulares, con la primera toma o durante el cambio a este sistema de dosificación se empieza en el primer día de la menstruación. Las mujeres que ya no tienen útero o en las cuales ya no existe un ciclo pueden comenzar en cualquier momento con la toma. Después de terminarse el contenido del empaque de burbujas, es decir, después de terminado un ciclo de 28 días, se continúa con la toma al día siguiente, es decir, sin interrupción de la toma, de acuerdo al mismo sistema alternante rosa-blanco como se describió en lo precedente, siguiendo los números que sirven para efectos de orientación . Para facilitarse la toma también es posible preclasificar las grageas para un mes (ciclo de 28 dias) en un pastillero siempre de manera alternada de rosa-blanco. Para explicar este aspecto de la invención · sirve la Fig. 5A y 5B, las cuales reproducen un diseño geométrico ejemplar de un pastillero o respectivamente cajita de depósito, es decir, un pastillero de geometría redonda; son posibles otros diseños geométricos, por ejemplo, formas ovales o formas rectangulares, por ejemplo, análogas a los empaques de burbujas. Adicionalmente se explica con mayor detalle este aspecto de la invención más adelante en relación con las preparaciones farmacéuticas empacadas de conformidad con la invención. En una variante preferida de la invención, la preparación farmacéutica comprende 14 unidades de dosificación diarias de un principio activo de estrógeno y 14 unidades de dosificación diarias de una combinación de un principio activo de estrógeno con un principio activo de gestágeno. Esta preparación farmacéutica de respectivamente 14 unidades de dosificación diarias está destinada para un tratamiento de 1 mes, es decir, para un ciclo de 28 días, y se encuentra empacada de manera correspondiente. En caso deseado la preparación farmacéutica de conformidad con la invención también se puede destinar para un tratamiento de 3 meses, es decir, para tres ciclos consecutivos de 28 días, y encontrarse empacada de manera correspondiente, es decir, se proporciona el triple de la cantidad de las unidades de dosificación diarias que se requieren para un ciclo de 28 días de principio activo de estrógeno por una parte y de la combinación del principio activo de estrógeno con el principio activo de gestágeno por otra parte. En esta variante de 3 meses la preparación farmacéutica comprende entonces, por ejemplo, 3 subunidades de empaque separadas de 14 unidades de dosificación diarias de un principio activo de estrógeno y 14 unidades de dosificación diarias de una combinación del principio activo de estrógeno con el principio activo de gestágeno, o, por ejemplo, 3 veces 14 unidades de dosificación diarias de 'un principio activo de estrógeno y 3 veces 14 unidades de dosificación diarias de una combinación del principio activo de estrógeno con un principio activo de gestágeno; alternativamente también es posible prever para la variante de 3 meses, por ejemplo, proporcionar 42 unidades de dosificación diarias de un principio activo de estrógeno y 42 unidades de dosificación diarias de una combinación de un principio activo de estrógeno con un principio activo de gestágeno . Los estrógenos que se pueden usar dentro del contexto de la invención son los principios activos de estrógeno que se seleccionan del grupo estradiol, 17-ß-estradiol, valerato de estradiol, estrógenos conjugados naturales, incluso de origen equino, estrona, estropipato (sulfato de piperacinestrona) , etinilestradiol, mestranol y quinestranol . Se prefieren los estrógenos equinos conjugados (CEE = conjugated equine estrogens) naturales. Las hormonas de estrógenos conjugados naturales son un extracto amorfo que constituye^ una mezcla de estrógenos conjugados, solubles en agua, que se obtiene usualmente de fuentes naturales como, en particular, por ejemplo, la orina de yeguas preñadas. El componente principal estrógeno en esta mezcla es la sal de sodio de sulfato de estrona, y en menor cantidad la sal de sodio de sulfato de equilina.

La actividad estrógena total de las preparaciones farmacéuticas se expresan usualmente en forma de las cantidades equivalentes de la sal de sodio de sulfato de ? estrona y opcionalmente de la sal de sodio de sulfato de equilina. Los otros componentes de principios activos estrógenos conjugados contenidos en las mezclas de los estrógenos conjugados naturales también están contenidos como sales de sulfato de sodio solubles en agua en las mezclas, y son, por ejemplo, 17-cc-dihidroequilina, 17-oc-estradiol y 17-p-dihidroequilina . Los comprimidos para la administración oral contienen las mezclas de los estrógenos conjugados naturales usualmente en cantidades de aproximadamente 0.3 mg, 0.625 mg, 0.9 mg, 1.25 mg y 2.5 mg de los estrógenos conjugados.

Los gestágenos que se pueden usar dentro del contexto de la invención son los principios activos gestágenos que se seleccionan del grupo levo-norgestrel, dl-norgestrel , noretindrona (noretistrona) , acetato de noretindrona (noretistrona) , diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol , linoestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de ciproterona, acetato de clormandinona, acetato de megestrol, gestoden, desogestrel, trimegestona, dienogest, drosperinona y acetato de nomegestrol. Los gestágenos que se prefieren de conformidad con la invención son dihidrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de noretistrona, trimegestona, dienogest, drosperinona, y en particular medrogestona. En una forma de realización de la invención la unidad de dosificación de estrógeno diaria contiene el principio activo de estrógeno, preferiblemente una mezcla de estrogenos equinos conjugados naturales, en una cantidad de 0.05 mg a 10 mg en función de la estrona utilizada, y la unidad de dosificación diaria combinada el principio activo de estrógeno, preferiblemente también una mezcla de estrogenos equinos conjugados naturales, en una cantidad de 0.05 a 10 mg, en función de la estrona utilizada, y el principio activo de gestágeno en una cantidad de 0.05 mg a 50 mg, en función del gestágeno utilizado. La medrogestona que se prefiere usar como gestágeno está contenida en una cantidad de 1 mg a 20 mg, en particular en una cantidad de 1 mg a 10 mg. El experto está familiarizado con las cantidades a ser utilizadas en cada caso de los respectivos principios activos de estrogeno y respectivamente gestágeno. En una variante particularmente preferida de la invención, la unidad de dosificación diaria de principio activo de estrogeno contiene 14 mg de un extracto de la orina de yeguas preñadas, estandarizado a 0.33. mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de estrona y 0.17 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de equilina (correspondiente a 0.6 mg de estrógenos equinos conjugados) , y la unidad de dosificación diaria combinada una combinación de asimismo 14 mg de un extracto de la orina de yeguas preñadas, estandarizado a 0.33 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de estrona y 0.17 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de equilina (correspondiente a 0.6 mg de estrógenos conjugados) como principio activo de estrogeno, y además 5 mg de medrogestona como principio activo de gestágeno. Los principios activos se encuentran de manera adecuada en las unidades de dosificación diarias, por ejemplo, con los vehículos y coadyuvantes farmacéuticos usuales, como una forma medicinal galénica sólida de aplicación oral, por ejemplo, como comprimido, pildora o en particular como gragea, en cualquier configuración geométrica a discreción. Para la elaboración de estas formas medicinales orales sólidas es posible usar los métodos de preparación galénicos usuales, los cuales comprenden además de los procesos de producción de comprimidos o pildoras también en caso deseado los proceso de aplicación de películas o los procesos de grageado. El experto está familiarizado con estos métodos. Como vehículos y coadyuvantes farmacéuticos entran en consideración, por ejemplo, los materiales farmacéuticos conocidos por el estado de la técnica como son los vehículos orgánicos y/o inorgánicos usuales, como, por ejemplo, lactosa, talco o almidón y según se requiera otros coadyuvantes farmacéuticos usuales como, por ejemplo, formadores de matrices, aglutinantes, auxiliares de granulación, lubrificantes, lubricantes, humectantes o desecantes, sustancias de relleno, colorantes o disgregantes de comprimidos. Es posible adicionar otros coadyuvantes como, por ejemplo, conservadores, estabilizadores, correctores del sabor, aromáticos y lo similar. Las formas de medicina sólidas recubiertas pueden existir como comprimido con película (comprimido de película o laca) , opcionalmente con capa de grageado adicional, o como gragea clásica. Los comprimidos de película usualmente están revestidos con una película polimérica . Las formulaciones para revestir comprimidos de película comprenden, por ejemplo, además del formador de película polimérico en caso deseado también suavizantes, agentes de dispersión o lisura, agentes de cubierta y colorantes; los componentes se aplican usualmente sobre los comprimidos o el núcleo de la pildora con un disolvente, la mayoría de las veces etanol, pero también acetona. Las grageas son usualmente las formas medicinales sólidas revestidas con un azúcar. Para el grageado se usan usualmente jarabes de grageado, es decir, soluciones de azúcar de alta concentración con hasta 80% en peso 'de contenido de azúcar. Para esto se utiliza preponderantemente la sacarosa como azúcar. En el proceso de grageado de suyo conocido se aplican diferentes ^a as en forma consecutiva y por porciones sobre un núcleo, como, por ejemplo: la capa de recubrimiento inicial de pocas porciones de jarabe de recubrimiento y polvo de recubrimiento esparcido entre estas; la capa de aplicación de varias porciones de jarabe de aplicación y polvo de aplicación esparcido entre estas; una capa de alisamiento de jarabe puro, eventualmente coloreado, para proporcionarle brillo a la superficie de la gragea; seguido para terminar del abrillantado o pulido con cera o una solución de cera.

Los ejemplos de los vehículos y coadyuvantes utilizables son entre otros los materiales inorgánicos inertes como fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio o dióxido de titanio, o los materiales orgánicos inertes como la cera de carnauba, celulosa, monooleato de glicerina, lactosa, estearato de magnesio, metilcelulosa, velo farmacéutico, polietilenoglicol, ácido esteárico, sucrosa. Las preparaciones farmacéuticas orales preferidas de conformidad con la invención comprenden, por ejemplo, materiales como goma arábiga, carmelosa-sodio, cera de carnauba, lactosa, macrogol 4000 y 6000, óxido de magnesio, estearato de magnesio, almidón de maíz, polividona, sacarosa, goma laca, talco, cera decolorada, colorantes E104, E127 y E171. Las unidades de dosificación diarias, sólidas, orales también se pueden colorear en caso deseado, por ejemplo para distinguir y diferenciar las unidades de dosificación de estrógeno y las unidades de dosificación combinadas de estrógeno-gestágeno . La caracterización y diferenciación se puede efectuar en caso de ser deseado de manera alternativa pero también adicional a través del material de empaque en el cual se proporcionan las unidades de dosificación diarias que contienen por una parte el principio activo de estrógeno y por otra parte los principios activos combinados de estrógeno-gestágeno. Las caracterizaciones se pueden llevar a cabo, por ejemplo, mediante color y/o mediante números. Por consiguiente, la invención se refiere además a las preparaciones farmacéuticas empacadas (unidades de empaque) , que incluyen - un material de empaque en el que se alojan en cada caso por separado 14 unidades de dosificación diarias, ó un múltiplo entero de estas, de un principio activo de estrógeno y en número correspondiente una combinación de un principio activo de estrógeno con un principio activo de gestágeno en unidades de dosificación diarias combinadas; y una etiqueta y/o un anexo al empaque para indicar que la preparación se puede administrar para la profiláxis, alivio y/o tratamiento de los trastornos de la menopausia o del climaterio en mujeres, en particular en mujeres que tienen el útero intacto cuando ya no se desea un ciclo menstrual, al administrarse diariamente de manera ininterrumpida las unidades de dosis diaria del principio activo de estrógeno y las unidades de dosis diaria combinadas de la combinación del principio activo de estrógeno con el principio activo de gestágeno durante un periodo de al menos 28 dias (ciclo de 28 dias) . En una forma de realización preferida, la preparación farmacéutica empacada de conformidad con la invención se caracteriza porque la unidad de dosis diaria con el principio activo de estrógeno por una parte y la unidad de dosis diaria combinada de principio activo de estrógeno y gestágeno por otra parte se distinguen mediante caracterización óptica, preferiblemente mediante diferente configuración de color, para distinguirlas una de otra. En una forma de realización particularmente preferida, la preparación farmacéutica empacada de conformidad con la invención comprende como material de empaque una tira de burbujas sobre la cual se imprime una indicación para facilitar la administración alternada de las unidades de dosificación diaria del principio activo de estrógeno y de la unidad de dosificación diaria combinada de principio activo de estrógeno y principio activo de gestágeno, preferiblemente como indicación de números enteros del 1 al 28, para establecer la secuencia de la respectiva unidad de dosificación a ser administrada diariamente . Para facilitar la ingesta diaria de la unidad de dosificación en cada caso correcta es posible que estas se preclasifiquen de manera alternada, por ejemplo, para un mes (28 días), en un pildorero subdividido en compartimientos, o se pueden preclasificar a posteriori a partir de un empaque de burbujas. Por consiguiente, la invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas empacadas como unidades de empaque que comprenden un material de empaque en el cual respectivamente se alojan por separado 14 de unidades de dosificación diarias, ó un múltiplo entero de estas, de un principio activo de estrogeno y en número correspondiente una combinación de un principio activo de estrogeno con un principio activo de gestágeno en unidades de dosificación diarias combinadas, y las dosis diarias con el principio activo de estrogeno por una parte y las dosis diarias combinadas del principio activo de estrogeno y del principio activo de gestágeno por otra parte se caracterizan de manera adecuada para ser distinguidas inequívocamente una de otra; y una etiqueta y/o un anexo al empaque para indicar que la preparación se puede administrar para la profiláxis, alivio y/o tratamiento de los trastornos de la menopausia o del climaterio en mujeres, en particular en mujeres que tienen el útero intacto cuando ya no se desea un ciclo menstrual, al administrarse diariamente de manera ininterrumpida las unidades de dosis diaria del principio activo de estrogeno y las unidades de dosis diaria combinadas de la combinación del principio activo de estrogeno con el principio activo de gestágeno durante un periodo de al menos 28 dias (ciclo de 28 días) . En una forma de realización preferida, la preparación farmacéutica empacada precedente de conformidad con la invención se caracteriza porque el material de empaque es un pildorero subdividido en 28 compartimientos, preferiblemente un pildorero subdividido en 28 compartimientos con una disposición anular de estos compartimientos, en los que se aloja alternamente una unidad de dosificación diaria de un principio activo de estrógeno y una unidad de dosificación diaria combinada de principio activo de estrógeno y principio activo de gestágeno, y se caracterizan de manera adecuada para ser diferenciadas inequívocamente una de otra. Los compartimientos individuales pueden estar en caso deseado caracterizados por días de la semana y r mediante ello complementar la caracterización mediante color de las unidades de dosificación. Convenientemente se producirán tiras de burbujas como material de empaque " para la venta de la preparación farmacéutica, y los pildoreros precedentes solamente se entregarán en calidad de apoyo. Como alternativa al sistema de terapia alternante descrito para las preparaciones de conformidad con la invención, la administración del gestágeno también puede tener lugar de acuerdo a un sistema de terapia cíclico clásico, el cual se puede imprimir como posibilidad de elección sobre una cara anterior de la tira de burbujas adicionalmente al sistema de terapia alternante que usualmente se indica sobre la cara posterior de la tira de burbujas. Las preparaciones farmacéuticas empacadas pueden de esta manera prever dos diferentes sistemas de terapia sobre, por ejemplo, un empaque de burbujas, y es posible seleccionar entre dos sistemas de dosificación, siendo que el médico en funciones decide al principio de la terapia cual de ambos sistemas es adecuado para la paciente respectiva. El sistema de terapia cíclica que opcionalmente se proporciona adicionalmente como posibilidad de elección es adecuado en particular para el grupo de pacientes constituido por mujeres en las que todavía existe un ciclo regular y este también se debe seguir conservando. La administración del gestágeno tiene en este caso lugar de manera cíclica, como se puede apreciar, por ejemplo, también en la Fig. 2 en una forma de realización ejemplar; otras formas de realización son imaginables. Si, por ejemplo, el principio activo de estrógeno se aloja en grageas blancas y la combinación de principios activos estrógeno-gestágeno se aloja en una gragea rosa, entonces la administración alternante de gestágeno se lleva a cabo al administrar diariamente 1 gragea blanca desde el día 1 hasta el día 14 del ciclo, y 1 gragea rosa desde el día 15 hasta el día 28 del ciclo. En este sistema de dosificación cíclica las grageas se deberán ingerir, por ejemplo, como se indica en la Fig. 2 en una forma de realización ejemplar, de acuerdo a un sistema de terapia que se imprime sobre la cara anterior de una tira de burbujas, empezando desde el punto inicial en la secuencia de las flechas. Si existen formas de realización de conformidad con la invención, por ejemplo en forma de un empaque de burbujas de acuerdo a la Fig. 3 ó la Fig. 4, también se puede caracterizar mediante flechas o números la posibilidad de elección del sistema de terapia cíclica clásica sobre la cara anterior de la tira de burbujas, por ejemplo de acuerdo a la disposición de las grageas respectivas. Después de terminarse el contenido del empaque de burbujas, es decir, después de finalizado el ciclo de 28 dias se continúa con la toma al dia siguiente, es decir, sin interrumpir la toma, con un nuevo empaque de burbujas de acuerdo al mismo sistema de terapia cíclica como precedentemente descrito, siguiendo las flechas que sirven de orientación. Si antes de comenzar el tratamiento todavía existían menstruaciones regulares, entonces se comienza con la primera toma o con el cambio a este sistema de dosificación en el primer día de la menstruación. Las mujeres que ya no tienen útero o en las cuales ya no existe un ciclo pueden comenzar en cualquier momento con la toma. Una ventaja particular de la invención, en particular de las preparaciones farmacéuticas empacadas consiste en que mediante la forma de administración se incrementa sustancialmente la aceptación del paciente y el cumplimiento de la terapia. Esto es válido en particular también para las preparaciones farmacéuticas empacadas que se configuran de manera que además del siatema de terapia alternante de conformidad con la invención también permiten como posibilidad de elección un sistema de terapia cíclica clásica, ya que es posible evitar una confusión de la preparación al cambiar de un sistema de terapia al otro. Por lo tanto, las pacientes afectadas por un cambio pueden seguir tomando la preparación en la formulación acostumbrada y que se ha evidenciado como tolerable individualmente, y se pueden evitar desde el principio las faltas de tolerancia que posiblemente se presenten con un cambio. Explicación de las figuras Fig. 1: empaque de burbujas de conformidad con la invención con impresión del sistema de dosificación (cara posterior de la burbuja); esquema de números. Fig. 2: cara anterior del empaque de burbujas con sistema de dosificación alternativo para el caso de que todavía son deseables los sangrados de menstruación; esquema de flechas. Fig. 3: empaque de burbujas de conformidad con la invención con impresión del sistema de dosificación (cara posterior de la burbuja); esquema de números. Fig. 4: cara anterior del empaque de burbujas con impresión del sistema de dosificación de conformidad con la invención; esquema de flechas. Fig. 5: (Fig. 5A) pildorero sin contenido; (Fig. 5B) pildorero con contenido. El siguiente ejemplo deberá explicarse con más detalle la invención mediante una preparación farmacéutica concreta, sin que mediante ello se limite sin embargo el alcance de la invención Ej emplo · Una unidad de empaque ejemplar (preparación farmacéutica empacada) contiene la preparación combinada de las dos diferentes grageas de hormona, grageas blancas con un principio activo de estrógeno y grageas rosa con un estrógeno y un gestágeno. La proporción de estrógeno se obtiene como extracto estandarizado de la orina de yeguas preñadas. La proporción de gestágeno (proporción hormonal de cuerpos amarillos) consta de medrogestona . En una unidad de empaque están contenidas 14 grageas blancas y 14 grageas de color rosa. 1 gragea blanca contiene como componentes activos medicinales 14 mg de un extracto de la orina de yeguas preñadas, estandarizado a 0.33 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de estrona 3 y 0.17 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de equilina (correspondiente a 0.6 mg de estrógenos equinos conjugados) . 1 gragea rosa contiene como componentes activos medicinales 14 mg de un extracto de la orina de yeguas preñadas, estandarizado a 0.33 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de estrona y 0.17 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de equilina (correspondiente a 0.6 mg de estrógenos conjugados) y 5 mg de medrogestona . Otros componentes en ambas grageas (blancas y color de rosa) son: goma arábiga, carmelosa-sodio, cera de carnauba, lactosa, macrogol 4000 y 6000, óxido de magnesio, estearato de magnesio, almidón de maíz, polividoha, sacarosa, gomalaca, talco, cera decolorada, colorantes E104, E127 y E171. Las"1 preparaciones farmacéuticas empacadas pueden comprender, por ejemplo, la siguiente forma de administración y contenido: (a) grageas en un empaque con un total de 28 grageas (empaque de l-mes para un ciclo de 28 dias; 14 grageas blancas y 14 grageas color de rosa) ; o (b) grageas en un empaque con un total de 84 grageas (empaque trimestral con respectivamente 3 x 28 grageas para tres ciclos de 28 dias; respectivamente 3 x 14 grageas blancas y 3 x 14 grageas color de rosa) .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Uso de un estrógeno y un gestágeno para la elaboración de una preparación farmacéutica oral que contiene en cada caso 14 unidades de dosificación diarias, 5. separadas, ó un múltiplo entero de estas, de un principio activo de estrógeno, y en número correspondiente una combinación de un principio activo de estrógeno con un principio activo de gestágeno en unidades de dosificación diarias combinadas, para la profilaxis, alivio y/o 0 tratamiento de los trastornos de la menopausia o del climaterio en mujeres, en particular en mujeres con el útero intacto, cuando ya no se desea un ciclo 'de menstruación, mediante la administración diaria, alternada, ininterrumpida de las unidades de dosificación diarias del 5 principio activo de estrógeno y de las unidades de dosificación diarias combinadas de la combinación de principio activo de estrógeno con el principio activo de gestágeno, durante un periodo de al menos 28 días equivalente a un ciclo de 28 días. 0
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación farmacéutica comprende 14 unidades de dosificación diarias de un principio activo de estrógeno y 14 unidades de dosificación diarias de una combinación de un principio activo de estrógeno con un principio activo de 5 gestágeno para un ciclo de 28 dias, o respectivamente el triple de la cantidad de unidades de dosificación diarias que se requieren para un ciclo de 28 dias de principio activo de estrógeno por una parte y de la combinación del principio activo de estrógeno con el principio activo de 5. gestágeno por otra parte.
3. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el principio activo de estrógeno se selecciona del grupo estradiol, 17-ß- estradiol, valerato de estradiol, estrógenos conjugados 0 naturales, incluso de origen equino, estrona, estropipato (sulfato de paperacinestrona) , etinilestradiol, mestranol y quinestranol, preferiblemente estrógenos equinos conjugados naturales .
4. Uso según una de las reivindicaciones 1 y 2, 5 caracterizado porque el; principio activo de gestágeno se selecciona del grupo levo-norgestrel, dl-norgestrel, noretindrona (noretistrona) , acetato de noretindrona (noretistrona) , diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, 0 linoestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de ciproterona, acetato de clormandinona, acetato de megestrol, gestoden, desogestrel, trimegestona, dienogest, drosperinona y acetato de nomegestrol, preferiblemente del 5 grupo dihidrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de noretistrona, trimegestona, dienogest, drosperinona, y en particular medrogestona . 5. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como principio activo de estrógeno esta contenida una mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales, en una cantidad de 0.05 mg a 10 mg en función de la estrona utilizada, en una unidad de dosificación diaria del principio activo de estrógeno, y porque en la unidad de dosificación diaria combinada el principio activo de estrógeno, preferiblemente también una mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales, esta contenido en una cantidad de 0.05 a 10 mg, en función de 'la. estrona utilizada, y el principio activo de gestágeno esta contenido en una cantidad de 0.05 mg a 50 mg, en función del gestágeno' utilizado, preferiblemente la medrógestona que se prefiere usar como gestágeno en una cantidad de 1 mg a 20 mg, en particular en una cantidad de 1 mg a 10 mg. 6. Uso según la reivindicación 5, caracterizado porque la unidad de dosificación diaria de principio activo de estrógeno contiene 14 mg de un extracto de la orina de yeguas preñadas, estandarizado a 0.33 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de estrona y 0.17 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de equilina (correspondiente a 0.6 mg de estrógenos equinos conjugados) , y porque la unidad de dosificación diaria combinada una combinación de 14 mg de un extracto de la orina de yeguas preñadas, estandarizado a 0.33 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de estrona y 0.17 mg de sal de sodio de 3-hidrosulfato de equilina (correspondiente a 0.6 mg de estrógenos conjugados) como 5. principio activo de estrógeno, y 5 mg de medrogestona como principio activo de gestágeno. 7. Preparación farmacéutica empacada para la terapia de sustitución de hormonas, caracterizada porque contiene 0 - un material de empaque en el que se alojan en cada caso por separado 14 unidades de dosificación diarias, ó un múltiplo entero de estas, de un principio activo 'de estrógeno y en número correspondiente una combinación de un principio activo de estrógeno con un principio activo de 5 gestágeno en unidades dé dosificación diarias combinadas; y una etiqueta y/o un anexo al empaque para indicar que la preparación se puede administrar para la profiláxis, alivio y/o tratamiento de los trastornos de la menopausia o del climaterio en mujeres, en particular en mujeres que 0 tienen el útero intacto cuando ya no se desea un ciclo menstrual, al administrarse diariamente de manera ininterrumpida las unidades de dosis diaria del principio activo de estrógeno y las unidades de dosis diaria combinadas de la combinación del principio activo de 5 estrógeno con el principio activo de gestágeno durante un periodo de al menos 28 dias (ciclo de 28 dias) . 8. Preparación farmacéutica empacada según la reivindicación 7, caracterizada porque la unidad de dosis diaria con el principio activo de estrógeno por una parte y
5. la unidad de dosis diaria combinada de principio activo de estrógeno y gestágeno por otra parte se distinguen mediante caracterización óptica, preferiblemente mediante diferente configuración de color, para distinguirlas una de otra. 9. Preparación farmacéutica empacada según la 10 reivindicación 7, caracterizada porque el material de empaque es una tira de burbujas sobre la cual se imprime un programa para facilitar la administración alternada de las unidades de dosificación diaria del principio activo de estrógeno y de la unidad de dosificación diaria combinada "?5 de principio activo de estrógeno y principio activo de gestágeno, preferiblemente como programa de números enteros del 1 al 28, para establecer la secuencia de la respectiva unidad de dosificación a_ser administrada diariamente. 10. Preparación farmacéutica empacada según la 20 reivindicación 7, caracterizada porque el material de empaque es un pildorero subdividido en 28 compartimientos, preferiblemente un pildorero subdividido en 28 compartimientos con una disposición anular de estos compartimientos, en los que se aloja alternamente una 25 unidad de dosificación diaria de un principio activo de estrógeno y una unidad de dosificación diaria combinada de principio activo de estrógeno y principio activo de gestágeno, y se caracterizan de manera adecuada para ser diferenciadas inequívocamente una de otra. 11. Preparación farmacéutica empacada según la reivindicación 9, caracterizada porque adicionalmente al programa para la administración alternada de las unidades de dosificación diarias de principio activo de estrógeno por una parte, y de la unidad de dosificación diaria combinada de principio activo de estrógeno y principio activo de gestágeno por otra parte, la tira de burbujas tiene aplicado sobre la cara opuesta un segundo programa cíclico que prescribe el uso de primeramente 14 unidades de dosificación diarias del principio activo de estrógeno, seguido de luego 14 unidades de dosificación diarias combinadas de principio activo de estrógeno y principio activo de gestágeno para las mujeres en las que todavía se desea un ciclo menstrual.