MXPA04001372A - Metodo para el tratamiento del insomnio primario. - Google Patents

Abstract

El invento se refiere a un medicamento para el tratamiento y la mejora de la calidad reparadora del sueno en pacientes que sufren de insomnio primario, que comprende al menos un compuesto seleccionado entre melatonina, otros agentes melatonergicos, agonistas de la melatonina y antagonistas de la melatonina en una cantidad eficaz dentro de un entorno de 0,0025 a 50 mg y, optativamente, otro u otros agentes terapeuticamente activos.

Description

MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DEL INSOMNIO PRIMARIO Campo del Invento El presente invento se refiere a un método para el tratamiento del insomnio primario (tal como se lo define en el DSM-IV o insomnio no orgánico según se define en el ICD-10), cuando está caracterizado por un sueño no reparador; al uso de la melatonina o ciertos otros compuestos en la elaboración de un medicamento con tales fines; y a un medicamento que comprende una combinación de compuestos para su uso para mejorar tanto la calidad como la cantidad de sueño en el insomnio primario.

Antecedentes del Invento Los trastornos del sueño, que son complejos, están muy difundidos, especialmente en los países industriales occidentales, donde se estima que aproximadamente un tercio de la población adulta sufre trastornos en el sueño, al menos ocasionalmente, en tanto al menos un medio de la población con trastornos en el sueño ha sufrido padecimientos con el sueño durante años. En la Patente Estadounidense 5.776.969 (James), que describe un método para el tratamiento de diversos trastornos del sueño mediante una terapia con una combinación específica de compuestos químicos, se describe y analiza, entre otros, el insomnio primario, que puede o no estar caracterizado por un sueño no reparador.

La definición de insomnio primario en la cuarta revisión del Manual para el Diagnóstico y las Estadísticas de los Trastornos Mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM-IV) de la Asociación de Psiquiatría de los Estados Unidos, 1994, establece que: "La queja primordial es la dificultad para iniciar o mantener el sueño, o tener un sueño no reparador durante al menos un mes. El trastorno del sueño (y la fatiga diurna asociada) causan trastornos clínicos y dificultades significativas en las áreas de funcionamiento social, ocupacional y otras áreas de importancia". Más aún, de acuerdo con la definición, el sueño no reparador por sí solo es suficiente para establecer el diagnóstico de insomnio primario, siempre que resulte en un deterioro del funcionamiento diurno.

La décima revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (International Classification of Diseases - ICD 10) de la Organización Mundial de la Salud, 1991 , describe el insomnio no orgánico como "una situación de cantidad y/o calidad insatisfactoria de sueño". La definición incluso aclara que "hay personas que sufren inmensamente por la mala calidad de su sueño, si bien la cantidad del sueño se juzga subjetiva y/u objetivamente dentro de los límites normales".

Las pautas diagnósticas del ICD-10 indican que las características clínicas esenciales para un diagnóstico definitivo del insomnio primario son las siguientes: a. La queja se refiere a una dificultad para quedarse dormido o para mantenerse dormido, y a la mala calidad del sueño; b. El trastorno del sueño se ha producido por lo menos tres veces por semana durante al menos un mes; c. Hay preocupación por la falta de sueño y excesiva preocupación por sus consecuencias durante la noche y durante el día; d. la insatisfactoria cantidad y/o calidad del sueño causa trastornos notorios o interfiere con el funcionamiento social y ocupacional.

Así pues, el ICD-10 insiste repetidamente sobre la igual importancia de la calidad y la cantidad del sueño para el diagnóstico del insomnio. El invento se refiere, pues, al insomnio primario (DSM-IV) o al insomnio no orgánico (ICD.10).

Como en el ser humano normal la hormona natural melatonina tiene una concentración nocturna mayor en la sangre (de acuerdo con un perfil en particular, ver, por ejemplo, Patente Estadounidense 5.498.423 (Zisapel)) en comparación con su concentración diurna, y como también una falta de melatonina nocturna parece correlacionarse con la existencia de trastornos en el sueño, especialmente, aunque no exclusivamente, en los ancianos, se ha investigado la posibilidad de administrar melatonina exógena para mejorar el sueño, y esto ha sido tema de muchos trabajos científicos.

Así, por ejemplo, en James, S.P. y otros (Neuropsychopharmacology, 1990, 3:19-23), se administró melatonina (1 y 5 mg) y placebo a la hora 22:45 a cada uno de diez personas con insomnio previamente examinadas polisomnográficamente, con una edad media de 33,4 años. Estos pacientes (que no habían tenido necesariamente insomnio vinculado a un sueño no reparador) tenían un déficit cuantitativo de sueño que podía demostrarse mediante la polisomnografía. La administración de melatonina no modificó la latencia del sueño, la eficacia del sueño, el tiempo total de sueño o el inicio de la vigilia después del sueño. Los pacientes informaron mejor calidad del sueño, aunque no se sentían más descansados por la mañana y creían que su tiempo de sueño total había sido menor cuando recibían melatonina.

En Ellis, C.M. y otros (J. Sleep Res., 1996, 5:61-65), donde se administró melatonina (5 mg) a la hora 20:00 durante una semana a pacientes con insomnio psicofisiológico, no se informó un cambio en la cantidad o calidad del sueño; ocho pacientes de quince no pudieron distinguir el período del tratamiento activo con melatonina.

En Hughes, R.J. y otros (Sleep, 1998, 21 :52-68), se administraron formulaciones de melatonina de liberación inmediata y de liberación controlada (0,5 y 5 mg) 30 minutos antes de la hora de acostarse y, adicionalmente, una preparación de liberación inmediata de 0,5 mg de melatonina a mitad de la noche a pacientes ancianos que habían sido previamente examinados con polisomnografía y que sufrían de insomnio que les impedía mantener el sueño. Se halló que ambas preparaciones de melatonina reducían la latencia del sueño, pero no modificaban el momento de despertarse después del inicio del sueño (una variable de importancia en las personas con un insomnio que les impide mantenerse dormidos) o el tiempo total de sueño. No se hallaron cambios inducidos por la melatonina en cuanto a la calidad del sueño informada o la medición del humor y la condición de alerta durante el día.

MacFarlane, J.G. y otros (Biol. Psychiatry 1991 , 30(4):371-6) informa que la melatonina (75 mg) administrada a la hora 22:00 a 13 pacientes con insomnio durante 14 días consecutivos logró un aumento significativo en la evaluación subjetiva del tiempo total de sueño y la condición de alerta durante el día, en tanto 7 de 13 pacientes no informaron un efecto significativo en su sensación subjetiva de bienestar.

Así pues, parece haber pocas -o ninguna- pruebas en los trabajos publicados de que la administración de melatonina exógena (u otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina o antagonistas de la melatonina) en las dosis contempladas en el presente invento pueda probablemente mejorar la calidad reparadora del sueño en pacientes afectados por insomnio primario caracterizado por un sueño no reparador.

Sin embargo, en contraste con los resultados de los trabajos publicados reseñados precedentemente, los inventores del presente han hallado con sorpresa que la melatonina (y otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina o antagonistas de la melatonina) de hecho mejora la calidad reparadora del sueño en pacientes que sufren de insomnio primario. Los agonistas y antagonistas de la melatonina que son apropiados para su uso en el presente invento incluyen (sin estar limitados a ellos) los compuestos descritos en las Patentes Estadounidenses 5.151.446, 5.318.994, 5.385.944 y 5.403.851 y en la Patente Internacional WO 97/00069.

La totalidad del contenido de las antemencionadas Patentes Estadounidense y la bibliografía mencionada queda incorporada al presente como referencia.

Descripción El medicamento del invento o útil para el invento está preferentemente también caracterizado por al menos una de las siguientes propiedades: i. Se adapta para su administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar (por ejemplo por inhalación) o transdérmica; ii. Se presenta en forma de dosis unitarias, cada una de las cuales comprende una cantidad del componente que se sitúa en un entorno de 0,025 a 10 mg; iii. Se trata de una formulación de liberación prolongada; iv. Se presenta en forma de depósito que liberará el compuesto lentamente en el cuerpo durante un período preseleccionado; v. Comprende también al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre ansiolíticos, antidepresivos, hipnóticos, sedantes, antihipertensivos, analgésicos, agonistas dopaminérgicos, antipsicóticos, tranquilizantes menores, anorécticos y antiinflamatorios.

En el medicamento presentado por el invento, el compuesto se presenta preferentemente en una cantidad eficaz para mejorar la calidad reparadora del sueño en pacientes que sufren de insomnio primario (tal como se definió precedentemente) y el agente terapéutico adicional está preferentemente presente en una cantidad eficaz para mejorar la cantidad de sueño del paciente.

En el método del invento para el tratamiento y mejora de la calidad reparadora del sueño en un paciente que sufre de insomnio primario (tal como se definió precedentemente), se administra una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre melatonina, otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina y antagonistas de la melatonina preferentemente en forma de un medicamento que comprende también al menos un diluyente, conservante, antioxidante, solubilizante, emulsionante, coadyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Más preferentemente, el medicamento también está caracterizado por al menos una de las características i a iv indicadas precedentemente.

En el medicamento al que se refiere el presente invento, los diluyentes, conservantes, antioxidantes, solubilizantes, emulsionantes, coadyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables son los que usan convencionalmente en las formulaciones farmacéuticas.

Para su administración por vía oral, el medicamento puede usarse por ejemplo en tabletas, cápsulas, emulsiones, soluciones, jarabes o suspensiones.

Para administración por vía parenteral, el medicamento puede utilizarse en forma de ampollas o, de otra forma, como suspensión, solución o emulsión en vehículos acuosos o aceitosos. La necesidad de agentes suspensores, estabilizadores y/o dispersores tendrá obviamente en cuenta el hecho de la solubilidad o no de los componentes activos en los vehículos que se usan en cada presentación en particular. El medicamento puede adicionalmente contener, por ejemplo, conservantes y antioxidantes que sean fisiológicamente compatibles.

El medicamento puede también utilizarse en forma de supositorios con bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Como se describió precedentemente, el compuesto seleccionado entre melatonina, otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina y antagonistas de la melatonina puede ser administrado en conjunto (es decir, simultáneamente, separadamente o en forma secuencial) con otros compuestos que son conocidos en la técnica como útiles para mejorar la cantidad del sueño, incluyendo, por ejemplo, al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre ansiolíticos, antidepresivos, hipnóticos (benzodiazepinas así como no-benzodiazepinas), sedantes, antihipertensivos, analgésicos, agonistas dopaminérgicos, antipsicóticos, tranquilizantes menores, anorécticos y antiinfiamatorios. Los ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales incluyen: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropiona, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, betaína doral, hidrato doral, clordiazepóxido, clomipramina, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fiuoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualón, mefobarbital, meprobamato, metacualón, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenacina, fenelcina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, cuazepam, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclón, temazepam, tioridacina, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, valproato, venlafaxina, zaleplón, zolazepam, zolpidem y zopiclón, y sus sales y combinaciones.

Las clases apropiadas de antidepresivos incluyen inhibidores de la retoma de norepinefrina, inhibidores selectivos de la retoma de serotonina, inhibidores de la oxidasa monoamina, inhibidores reversibles de la oxidasa monoamina, inhibidores de la retoma de serotonina y noradrenalina, antagonistas del factor liberador de corticotropina, antagonistas del alfa-adrenorreceptor y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de la retoma de norepinefrina que resultan apropiados incluyen aminas tricíclicas terciarias y aminas tricíclicas secundarias. Los ejemplos apropiados de aminas tricíclicas terciarias incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos apropiados de aminas secundarias tricíclicas incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores selectivos de la retoma de serotonina apropiados incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de la oxidasa monoamina apropiados incluyen: isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores reversibles de la oxidasa monoamina apropiados incluyen moclobemida y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de la retoma de serotonina y noradrenalina apropiados para su uso en el presente invento incluyen venlafaxina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los antagonistas del factor liberador de corticotropina apropiados incluyen los compuestos descritos en las Patentes Internacionales WO 94/13643, 94/13644, 94/13661 , 94/13676 y 94/13677 (cuyo contenido se incluye en su totalidad como referencia). Los antidepresivos atípicos apropiados incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las clases apropiadas de ansiolíticos incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente los agonistas parciales de 5-HT1A y los antagonistas del factor liberador de corticotropina. Las benzodiazepinas apropiadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los agonistas o antagonistas del receptor 5-HT1A apropiados incluyen en particular los agonistas parciales del receptor 5-HT1A; buspirona, flesinoxán, gepirona e ipsapirona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

El agente terapéutico adicional puede ser, por ejemplo, un corticosteroide antiinflamatorio tal como dexametasona, betametasona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, flunisolida, budesonida u otros tales como los que se describen en las Patentes Estadounidense 2.789.118, 2.990.401 , 3.048.581 , 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 y 3.749.712, la totalidad de cuyo contenido se incorpora al presente como referencia. Se prefiere en particular la desametasona (Decadron®).

El compuesto seleccionado entre melatonina, otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina y/o antagonistas de la melatonina puede ser administrado en conjunto con el uso de métodos físicos tales como una terapia ligera o estimulación eléctrica, por ejemplo, un programa de administración de luz brillante, exposición a luz de intensidad ordinaria o exposición a luz baja u oscuridad. En una presentación del presente invento, la administración puede ser acompañada de una práctica en la que el paciente use antiparras oscuras o rojas en el momento de la administración para lograr efectos adicionales del tratamiento más oscuridad. En otra presentación el agente terapéutico adicional puede ser un agente anoréctico para el tratamiento o prevención de trastornos de la alimentación tales como bulimia nerviosa o la bulimia que puede reducir la cantidad de sueño. Los agentes anorécticos apropiados son, por ejemplo, aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, cicloxedrina, desfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropiona, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, macindol, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina. Los agentes anorécticos preferidos incluyen anfetamina y sus derivados, tales como anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clotermina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropiona, N-etilanfetamina, fenfluramina, fenproporex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina. Una clase particularmente apropiada de agentes anorécticos es la de los derivados de anfetamina halogenados, incluyendo clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina. Los derivados halogenados de anfetaminas particularmente preferidos para su uso en combinación con un compuesto del presente invento incluyen fenfluramina y dexfenfluramina. Se apreciará que para el tratamiento auxiliar o la prevención de la obesidad, los compuestos del presente invento pueden también ser usados en combinación con un inhibidor selectivo de la retoma de serotonina. Los inhibidores selectivos de la retoma de serotonina apropiados incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Las sales farmacéuticamente aceptables de todos estos compuestos, de ser aplicable, quedan obviamente también incluidas.

El invento se ilustrará por medio délos siguientes ejemplos: EJEMPLO 1 Método - Se estudió el efecto de una formulación de liberación prolongada de melatonina sobre la cantidad y calidad del sueño de 40 pacientes ancianos con insomnio primario (de 76 años (desviación estándar: 8)) en un estudio de grupo aleatorio, con doble ceguera y dos grupos paralelos. Los pacientes fueron tratados durante tres semanas todas los atardeceres con melatonina (2 mg en una formulación de liberación prolongada) o un placebo. Se tomaron registros polisomnográficos durante toda la noche en los dos últimos días del tratamiento para medir los aspectos cuantitativos del sueño. Cada mañana, luego del registro del sueño en el laboratorio, se tomó a todos los pacientes una batería de tests psicomotores para evaluar su vigilia durante el día. Asimismo, los pacientes registraron todos los días en su diario su percepción de la calidad del sueño durante ia noche anterior.

Resultados - La inducción del sueño (medida según la latencia del inicio del sueño, la duración del tiempo de vigilia antes del inicio del sueño, y el porcentaje del tiempo de vigilia antes del inicio del sueño) mejoró significativamente con la melatonina en comparación al placebo. El tiempo de latencia se redujo en 9 minutos en promedio (P=0,0 1), y la duración del tiempo de vigilia antes del inicio del sueño y su porcentaje también mejoraron significativamente (p=0,011 y p=0,02 respectivamente. En cuanto a las variables de mantenimiento del sueño (número de veces que el paciente se despierta, duración de la vigilia después del inicio del sueño, eficacia del sueño, tiempo de sueño total) no hubo diferencias entre la melatonina y el placebo. No hubo diferencias entre los grupos en el análisis espectral por electroencefalografía en la arquitectura del sueño o durante la noche.

Conclusiones - Estos resultados muestran los efectos beneficiosos de la melatonina sobre el inicio del sueño, similares a los efectos de las drogas hipnóticas. Los efectos hipnóticos de la melatonina acompasan los informes en la bibliografía que muestran que la melatonina promueve el sueño en el ser humano sin alterar la arquitectura normal del sueño. En contraste con este efecto aparentemente hipnótico, las destrezas psicomotrices fueron significativamente mayores en el grupo que se trató con melatonina en comparación al grupo tratado con placebo. Al final del tratamiento se observaron efectos significativos del tratamiento en el test de fusión crítica de Flicker y en el tiempo total de reacción en el grupo tratado con melatonina en comparación al placebo.

Estos resultados muestran, pues, por primera vez, la asociación del efecto hipnótico (acortamiento de la latencia del sueño) de la melatonina con una mejor vigilia durante el día en pacientes con insomnio primario, lo que sugiere que el valor reparador del sueño ha aumentado en estos pacientes. Con el uso de hipnóticos, el acortamiento de la latencia del sueño y la mejor caiidad del sueño se asocian con un deterioro de las destrezas psicomotrices en la mañana o, a lo mejor, un deterioro no significativo. Nunca se ha demostrado que una droga hipnótica mejore la vigilia durante el día. Sorprendentemente, en sus diarios, los pacientes no evaluaron que fuera mejor la facilidad para quedarse dormidos cuando usaban melatonina en comparación con el placebo. De hecho, los pacientes juzgaron que su calidad de sueño mejoraba con la melatonina pero no con el placebo. Por tanto, el valor reparador del sueño puede asociarse con una percepción de mejora en la calidad del sueño.

EJEMPLO 2 Método - Se estudió ei efecto de una formulación de liberación prolongada de melatonina sobre la calidad del sueño evaluada subjetivamente y la vigilia diurna de 170 pacientes ancianos con insomnio primario (de 68,5 años (desviación estándar: 8,3)) en un estudio de grupo aleatorio, con doble ceguera y dos grupos paralelos. Los pacientes fueron tratados durante dos semanas con placebo para establecer las características básicas y luego durante tres semanas con melatonina (2 mg por noche en formulación de liberación prolongada) o placebo. Durante los últimos tres días del período de base y del período de tratamiento se pidió a los pacientes que evaluaran la calidad de su sueño la noche anterior y su sensación en la mañana. La pregunta sobre la calidad del sueño era: "¿Cómo se compara la calidad de su sueño usando la medicación y sin usarla (es decir, con su sueño habitual)? Los pacientes marcaron el nivel de su percepción de la calidad del sueño en una línea horizontal de 100 mm sin rayas y con solo dos puntos extremos. El extremo izquierdo lucía la leyenda "más cansado que siempre" y el extremo derecho lucía la leyenda "más descansado que siempre". La pregunta sobre la situación al despertarse era: "¿Cómo se siente ahora?". Los pacientes marcaron el nivel de su percepción sobre su sensación al despertarse en una línea horizontal de 100 mm sin rayas y con solo dos puntos extremos. El extremo izquierdo lucía la leyenda "cansado" y el extremo derecho lucía la leyenda "alerta". Se midió la distancia entre la marca del paciente y el punto extremo de la derecha en milímetros (por tanto una reducción de valor indica mejor sueño o menor cansancio). Se calculó la distancia media para las tres noches.

Resultados - Se halló que tanto la calidad del sueño como la alerta durante el día mejoraban significativamente con melatonina en comparación al placebo (Tabla 1), lo que muestra una relación entre el sueño más reparador y la menor fatiga durante la mañana.

Tabla 1 - Efectos de la melatonina y el placebo sobre la calidad del sueño evaluada subjetivamente y la alerta durante el día en pacientes con insomnio primario.

* La diferencia con el placebo es significativa (p<0,05).

Conclusiones - Estos resultados demuestran que la melatonina mejoró el valor reparador del sueño en estos pacientes con insomnio primario.

EJE PLO 3 Método - Se estudió el efecto de la melatonina sobre la calidad del sueño evaluada subjetivamente y la vigilia diurna de 131 pacientes con insomnio primario (de 20 a 80 años) en un estudio de grupo aleatorio, con doble ceguera y dos grupos paralelos. Los pacientes fueron tratados durante una semana con placebo para establecer las características básicas y luego durante tres semanas con melatonina (2 mg por noche en formulación de liberación prolongada) o placebo. Durante los últimos tres días del período de base y del período de tratamiento se pidió a los pacientes que evaluaran la calidad de su sueño la noche anterior y su sensación en la mañana tal como se describió en el Ejemplo 2.

Resultados - En el grupo de pacientes de 55 años y más hubo una mejora de la calidad del sueño y la alerta durante el día como se vio en los otros estudios en ancianos (ver Ejemplo 2). Lo sorprendente fue qu,e se halló que en los pacientes de menos de 55 años hubo un significativo empeoramiento en la calidad del sueño y el alerta durante el día en comparación al grupo con placebo. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 - Efectos de la melatonina y el placebo sobre la calidad del sueño evaluada subjetivamente y la alerta durante el día en pacientes con insomnio primario de 55 años y más y en pacientes de menos de 55 años (media en mm (desviación estándar)).

Respuesta Melatonina Placebo Cambio en la percepción de la calidad del sueño -13,1 (4) -7,4 (3) en pacientes de 55 años y más Cambio en la percepción de la situación de alerta -16,3 (3,7) -7,5 (3,3) durante el día en pacientes de 55 años y más Cambio en la percepción de la calidad del sueño -1 ,6 (2) -13,7 (5) en pacientes de menos de 55 años Cambio en la percepción de la situación de alerta +2,9 (3) -4,0 (4) durante el día en pacientes de menos de 55 años Conclusiones - Es más probable que los ancianos sufran trastornos en cuanto al mantenimiento del sueño y un sueño no reparador, pues 40% de las personas ancianas se quejan de problemas en el sueño, incluyendo sueño trastornado o "liviano", y también de somnolencia indeseada durante el día (Vitiello, Michael, Geriatrics, Vol. 54(11 ):47-52, 1990). La gente más joven típicamente tiene problemas con el inicio del sueño (Roth, Thomas y Roehrs, Timothy, Sleep, Vol. 19(8): S48-49, 996), y su principal problema puede deberse a falta de sueño y no a que su sueño no sea reparador. Estos resultados (Tabla 2) indican claramente que la melatonina fue eficaz en el insomnio primario vinculado a un sueño no reparador pero puede ser nociva para el insomnio vinculado a otras etiologías (por ejemplo falta de sueño por imposibilidad de quedarse dormido).

EJE PLO 4 Método - Se evaluó el efecto de la melatonina (2 mg en formulación de liberación prolongada, N,N,6-trimetil-2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-acetamida (zolpidem, 10 mg) y placebo sobre las destrezas psicomotrices y el desempeño al volante de un vehículo en 16 voluntarios mayores saludables de 59,4 años de edad (desviación estándar 3,2). En un estudio aleatorio, con doble ceguera, cruzado, se administró a los sujetos una tableta de placebo al atardecer para establecer la línea de base, y luego una tableta de melatonina, zolpidem o placebo, en orden aleatorio, al atardecer, con una semana sin tratamiento entre los distintos tratamientos. Se les aplicó a los sujetos una batería de tests de psicomotricidad, pruebas de desempeño al volante y electroencefalogramas durante la vigilia en una prueba al volante, a intervalos preseleccionados después de la administración de la tableta.

Resultados - Hubo varias dificultades agudas que se observaron con el zolpidem en comparación al placebo, que se resolvieron 12,5 horas después de la dosis. Los efectos hallados con zolpidem se vieron en las medidas de atención, la memoria episódica secundaria y la coordinación motriz. La eficiencia de la memoria se redujo con zolpidem (10 mg) en ambas presentaciones (de liberación inmediata y demorada) en comparación al placebo y la melatonina (2 mg). No se identificaron efectos cognitivos de la melatonina, ni adversos ni de otro tipo. En el test de desempeño al volante se observaron diferencias significativas con zolpidem (10 mg) en las desviaciones estándar de los parámetros (velocidad absoluta, superación de la velocidad límite y desvío de la ruta ideal) y en el número de colisiones. De hecho, las desviaciones estándar para los parámetros de velocidad absoluta, superación de! límite de velocidad y desvío de la ruta ideal aumentaron dos horas después de la dosis con zolpidem (10 mg). Estas mayores desviaciones estándar sugieren que el desempeño al volante fue irregular y fluctuante, no solamente en cuanto a la velocidad sino también en cuanto al apego al camino. Las variaciones observadas con respecto a la ruta ideal corroboraron el mayor número de colisiones contadas dos horas después de la dosis en el grupo de zolpidem (10 mg). No se observaron tales efectos con la melatonlna (2 mg en formulación de libración prolongada).

Conclusiones - Estos estudios muestran que la mejora de la calidad del sueño informada por los pacientes (como es el caso con zolpidem) no indica necesariamente un sueño más reparador, pues no se asocia con una mejoría en la vigilia diurna. Más generalmente, este Ejemplo demuestra que la melatonina no mejora la vigilia en los pacientes que no sufren insomnio.

EJEMPLO 5 - Preparación de Formulación de Melatonina de Liberación Prolongada.

La formulación de melatonina de liberación prolongada para administración por vía oral usada en los Ejemplos 1 a 4 se preparó mediante compresión directa con masa de polvo molido de una resina acrílica Eudragit (Rohm Pharma). La melatonina (2 mg, Sygena, Suiza) se mezcló con 40 mg de fosfato de calcio hidrogenado y 80 mg de lactosa en estado seco en la masa de la tableta molida (40 mg de Eudragit RSPO), y la mezcla se comprimió a 2,5 toneladas en un punzón cilindrico de 7 mm de diámetro.

Si bien las presentaciones individuales del invento han sido descritas precedentemente en casos particulares, se apreciará que el presente invento no se limita a los mismos, pues como será evidente para los entendidos en la materia, pueden realizarse muchas modificaciones o variaciones. Dichas modificaciones o variaciones, que no se han detallado en el presente, se consideran equivalentes obvios del presente invento.

Claims (6)

Reivindicaciones. Habiendo descrito mi invención como antecede, considero una novedad y que reclamo de mi propiedad el contenido de las siguientes cláusulas.

1. El uso de al menos un compuesto seleccionado entre melatonina, otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina y antagonistas de la melatonina en una cantidad eficaz dentro de un entorno de 0,0025 a 50 mg en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y la mejora de la calidad reparadora del sueño en pacientes que sufren de insomnio primario, donde el medicamento comprende también al menos un diluyente, conservante, antioxidante, solubilizante, emulsionante, coadyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el medicamento también está caracterizado por al menos una de las siguientes propiedades: i. se adapta para su administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar (por ejemplo por inhalación) o transdérmica; ¡i. se presenta en forma de dosis unitarias, cada una de las cuales comprende una cantidad del componente que se sitúa en un entorno de 0,025 a 10 mg; iii. se trata de una formulación de liberación prolongada; iv. se presenta en forma de depósito que liberará la melatonina lentamente en el cuerpo durante un período preseleccionado; v. comprende también al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre ansiolíticos, antidepresivos, hipnóticos, sedantes, antihipertensivos, analgésicos, agonistas dopaminérgicos, antipsicóticos, tranquilizantes menores, anorécticos y antiinflamatorios.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde la formulación de liberación prolongada incluye una resina acrílica.

4. Un medicamento para su uso en el tratamiento y la mejora de la calidad reparadora del sueño en pacientes que sufren de insomnio primario, que comprende al menos un compuesto seleccionado entre melatonina, otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina y antagonistas de la melatonina en una cantidad eficaz dentro de un entorno de 0,0025 a 50 mg y, en una cantidad terapéuticamente eficaz, al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre ansiolíticos, antidepresivos, hipnóticos, sedantes, antihipertensivos, analgésicos, agonistas dopaminérgicos, antipsicóticos, tranquilizantes menores, anorécticos y antiinflamatorios, además de al menos un diluyente, conservante, antioxidante, solubilizante, emulsionante, coadyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

5. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, que también está caracterizado por al menos una de las siguientes propiedades: i. se adapta para su administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar (por ejemplo por inhalación) o transdérmica; ¡i. se presenta en forma de dosis unitarias, cada una de las cuales comprende una cantidad del componente que se sitúa en un entorno de 0,025 a 10 mg; iii. se trata de una formulación de liberación prolongada; iv. se presenta en forma de depósito que liberará la melatonina lentamente en el cuerpo durante un período preseleccionado;

6. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, donde la formulación de liberación prolongada incluye una resina acrílica.