MXPA03012042A - Composiciones farmaceuticas que inhiben la proliferacion de adenomas pituitarios y metodos de uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta dirigida a un metodo para reducir la velocidad de proliferacion de las celulas de un adenoma, metodo el cual comprende poner en contacto las celulas de adenoma pituitario con uno o mas de un agonista SSTR1, y/o uno o mas de un agonista SSTR2, y/o uno o mas de un agonista SSTR5, o una o mas sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, ya sea solas o en combinacion.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE INHIBEN LA PROLIFERACIÓN DE ADENOMAS PITUITARIOS Y METODO DE USO DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que inhiben la proliferación de algunos tipos de células. En forma más particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que inhiben, la proliferación de adenomas pituitarios, asi como a un método para utilizar dichas composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La somatostatina (Somatotropin Reléase Inhibítory Factor o SRIF) , un tetradecapéptido descubierto por Brazeau et al . , ha demostrado tener potentes efectos inhibidores sobre varios procesos secretorios en tejidos como la pituitaria, el páncreas y el tracto gastrointestinal. El SRIF también actúa como un neuromodulador en el sistema nervioso central. Estos efectos biológicos del SRIF, todos de naturaleza inhibidora, son provocados a través de una serie de receptores acoplados a la proteína G, de los cuales se han caracterizado cinco diferentes subtipos (SSTR1-SSTR5) (Reubi JC, et al., Cáncer Res 47: 551-558, Reisine T, et al., Endocrine Review 16: 427-442, Lamberts S , et al., Endocr Rev 12: 450-482, 4 Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198). Estos cinco subtipos tienen afinidades similares para los ligandos endógenos del SRIF, pero tienen diferente distribución en varios tejidos. La somatostatina se une a los cinco subtipos de receptores distintos (SSTR) con una afinidad relativamente alta e igual para cada subtipo. Hay evidencia de que el SRIF regula la proliferación celular deteniendo el crecimiento celular via los subtipos SSTR1, 2, 4 y 5 (Buscail L, et al., 1995 Proc Nati Acad Sci USA 92: 1580-1584; Buscail L, et al., 1994 Proc Nati Acad Sci USA 91: 2315-2319; Florio T, et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 24-37; Sharma K, et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 82-90), o induciendo la apoptosis vía el subtipo SSTR3 (Sharma K, et al., 1996 Mol Endocrinol 10: 1688-1696) . Se ha demostrado que el SRIF y varios análogos inhiben la proliferación celular normal y neoplásica in vitro e in vivo (Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12: 450-482) a través de los receptores específicos del SRIF (SSTR) (Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198) y posiblemente diferentes acciones postreceptor ( eckbecker G, et al., Pharmacol Ther 60: 245-264; Bell GI , Reisine T 1993 Trends Neurosci 16: 34-38; Patel YC, et al., Biochem Biophys Res Commun 198: 605-612; Law SF, et al., Cell Signal 7: 1-8) . Además, existe evidencia de que los distintos subtipos de SSTR se expresan en los tejidos humanos normales y neoplásicos, confiriendo diferentes afinidades al tejido para varios análogos del SRIF y una respuesta clínica variable a sus efectos terapéuticos . Como es bien sabido por aquellos con experiencia en la técnica, el SRIF y los análogos son útiles en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades y/o condiciones. Una lista ej emplificativa, pero de ningún modo exhaustiva, de tales enfermedades y/o condiciones, incluiría: Síndrome de Cushings (véase Clark, R. V. et al., Clin. Res. 3_8, p. 943A, 1990); gonadotropinoma (véase Ambrosi B., et al.., Acta Endocr . (Copenh.) 122, 569-576, 1990); hiperparatiroidismo (véase Miller, D., et al., Cañad. Med. Ass. J., Vol. 145, pp . 227-228, 1991); enfermedad de Paget (véase, Palmieri, G. M. A., et al., J. of Bone and Mineral Research, 7,(Suppl. 1), p. S240 (Abs . 591), 1992); VIPoma (véase Koberstein, B., et al., Z. Gastroenterology, 28., 295-301, 1990 y Christensen, C, Acta Chir. Scand. 155 , 541-543, 1989); nesidioblastosis e hiperinsulinismo (véase Laron, Z., Israel J. Med. Sci . , 26, No. 1, 1-2, 1990, Wilson, D. C, Irish J. Med. Sci., 158, No. 1, 31-32, 1989 y Micic, D., et al., Digestión, 16, Suppl . 1.70. Abs. 193, 1990); gastrinoma (véase Bauer, F. E., et al., Europ. J. Pharmacol . , 183 , 55 1990); Síndrome de Zollinger-Ellison (véase Mozell, E . , et al., Surg. Gynec. Obstet., 170 , 476-484, 1990); diarrea hipersecretoria relacionada con el SIDA y otras condiciones (debidas al SIDA, véase Cello, J. P., et al., Gastroenterology, 98., No. 5, Parte 2, Suppl., A163 1990; debida a un peptido elevado que libera gastrina, véase Al indawi, R. , et al., Can. J. Surg. , 33, 139-142, 1990; secundaria a la enfermedad del injerto intestinal vs . el huésped, véase Bianco J. A., et al., Transplantation, 49, 1194-1195, 1990; diarrea asociada con quimioterapia, véase Petrelli, N. , et al., Proc . Amer. Soc. Clin. Oncol . , Vol . 10, P 138, Abstr. No. 417 1991); síndrome del intestino irritable (véase O'Donnell, L. J. D., et al., Aliment. Pharmacol. Therap . , Vol. 4., 177-181, 1990); pancreatitis aguda o crónica (véase Tulassay, Z., et al., Gastroenterology, 98, No. 5, Parte 2, Suppl . , A238, 1990); Enfermedad de Crohn (véase Fedorak, R. N. , et al., Can. J. Gastroenterology, 3., No. 2, 53-57, 1989); esclerosis sistémica (véase Soudah, H. , et al., Gastroenterology, 98 , No. 5, Parte 2, Suppl., A129, 1990); cáncer de tiroides (véase Modigliani, E., et al., Ann., Endocr. (París), 50., 483-488, 1989); psoriasis (véase Camisa, C. , et al., Cleveland Clinic J. Med., 57, No. 1, 71-76, 1990); hipotensión (véase Hoeldtke, R. D . , et al., Arch. Phys . Med. Rehabil., ¿9, 895-898, 1988 y Kooner, J. S., et al., Brit .

J. Clin. Pharmacol., 28., 735P-736P, 1989); ataques de pánico (véase Abelson, J. L., et al., Clin. Psychopharmacol . , 10 , 128-132, 1990); esclerodoma (véase Soudah, H. , et al., Clin. Res., Vol. 39, p. 303A, 1991); obstrucción del intestino delgado (véase Nott, D. M. , et al., Brit. J. Surg., Vol. 77, p. A691, 1990) ; reflujo gastroesofágico (véase Branch, M.

S., et al., Gastroenterology, Vol . 100, No . 5, Parte 2 Suppl . , p. A425, 1991); reflujo duodenogástrico (véase Hasler, W., et al . , Gastroenterology, Vol. 100, No. 5, Parte 2, Suppl., p. ?448, 1991); Enfermedad de Graves (véase Chang, T. C, et al., Brit . Med. J. , 304, p. 158, 1992); enfermedad del ovario poliquístico (véase Prelevic, G. M. , et al., Metabolism Clinical and Experimental, 41, Suppl. 2, pp 76-79, 1992) ; sangrado gastrointestinal superior (véase Jenkins, S. A., et al., Gut . , 33, pp. 404-407, 1992 y Arrigoni, A., et al., American Journal of Gastroenterology, 87, p. 1311, (abs. 275), 1992); pseudoquistes y ascitos pancreáticos (véase Hartley, J. E., et al., J. Roy. Soc . Med., 85, pp. 107-108, 1992); leucemia (véase Santini, et al., 78, (Süppl. 1), p. 429A (Abs. 1708), 1991); meningioma (véase Koper, J. W. , et al., J. Clin. Endocr. Metab., 74, pp . 543-547,1992); y caquexia por cáncer (véase Bartlett, D. L., et al., Surg. Forum. , 42, pp . 14-16, 1991). La unión a los diferentes tipos de los subtipos de receptores de la somatostatina, se ha asociado con el tratamiento de varias condiciones y/o enfermedades. Por ejemplo, la inhibición de la hormona del crecimiento se ha atribuido al receptor del tipo 2 de la somatostatina ("SSTR-2"), véase, por ejemplo, Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol . 268:G102 (1995); mientras que la inhibición de la insulina se ha atribuido al receptor del tipo 5 de la somatostatina ("SSTR-5") , véase, por ejemplo, Coy, et al. 197: 366-371 (1993) . Otras indicaciones asociadas con la activación de los subtipos del receptor del SRIF son la inhibición de la insulina y/o el glucagon, y más particularmente la diabetes mellitus, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno dawn y nefropatia; inhibición de la secreción del ácido gástrico y más particularmente úlceras pépticas, fístulas enterocutáneas y pancreaticocutáneas, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa y tumores gastrointestinales que secretan hormona; el tratamiento del cáncer tal como el hepatoma; inhibición de la angiogenesis, tratamiento de los trastornos inflamatorios, tales como la artritis; retinopatía; rechazo crónico de aloinjertos; angioplastia; prevención del sangrado gastrointestinal y del vaso en injertos. Es preferible tener un análogo el cual sea selectivo para el subtipo o subtipos específicos de los receptores del SRIF, responsables de la respuesta biológica deseada, para reducir así la interacción con otros subtipos de los receptores que pudiera conducir a efectos laterales no deseados. Además, debido a la corta vida media del SRIF nativa, se han desarrollado varios análogos del SRIF, por ejemplo, para el tratamiento de la acromegalia (Raynor, et al., Molecular Pharmacol . 43: 838 (1993)}. La activación de los subtipos 2 y 5 de los receptores del SRIF se han asociado con la supresión de la hormona del crecimiento y más particularmente, con adenomas que secretan GH (Acromegalia) y adenomas que secretan TSH. Los estudios en células cultivadas de adenoma pituitario han demostrado que los SSTR del subtipo 2 y 5 actúan sinérgicamente en la supresión de la hormona del crecimiento y la secreción de prolactina ' (Shimon I, et al., 1997 J. Clinical Invest . 100: 2386-2392, Jaquet P, et al., 2000 J Clin Endocrinol Metab. 85: 781-792). La activación del tipo 2, pero no del tipo 5, se ha asociado con el tratamiento de los adenomas que secretan prolactina. Sin embargo, aunque se sabe que los adenomas pituitarios expresan los SSTR, la actividad antiproliferativa de los análogos del SRIF sobre las células del tumor no se ha demostrado claramente (Mahler C, et al., Clin Endocrinol 33: 261-9; Lupoli G, et al., Cáncer 78: 1114-8; Smid WM, et al., Neth J Med 40: 240-243) . Así, el desarrollo y evaluación de los análogos selectivos de los subtipos de los SSTR, en el crecimiento celular del adenoma pituitario, proporcionan una herramienta útil para la aplicación clínica. La presente invención se relaciona con el descubrimiento de que los adenomas pituitarios responden a la activación del SSTR-1, SSTR2 y SSTR5, mediante los agonistas selectivos del subtipo, en términos de incorporación de [3H] thy y el número de células . Cada uno de los agonistas selectivos del subtipo SSTR1, SSTR2 y SSTR5, suprimen de manera significativa la incorporación de [3H]thy, es decir, inhiben la síntesis de ADN, y reducen la proliferación celular, con los agonistas selectivos SSTR1, demostrando el efecto más potente de los tres.. Además, los agonistas preferenciales SSTR2 administrados en combinación con los agonistas preferenciales SSTR5 , da como resultado un efecto sinérgico, dando como resultado una mayor supresión de la proliferación de la que se esperaría de otra manera.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para reducir la velocidad de proliferación de las células de adenoma pituitario, método el cual comprende poner en contacto las células del ' adenoma pituitario con uno o más de un agonista SSTR1, y/o uno o más de un agonista SSTR2, y/o uno o más agonistas SSTR5, o una o más sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, ya sea solas o en combinación. Un método preferido del aspecto anterior tiene como- característica poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista preferencial SSTR1. Otro método preferido del aspecto anterior, tiene como característica poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista selectivo SSTR1, de manera más preferida Caeg-c (D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys) -Thr (Bzl) -Tyr-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro método preferido del aspecto anterior es un método que tiene como característica poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista preferencial SST 2. Otro método preferido del aspecto anterior tiene como característica poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista selectivo SSTR2, de manera más preferida D-Nal-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2, ciclo [Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe] , 4- (2-Hidroxietil) -1-piperacinilacetil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2, ó 4- (2-Hidroxietil) -l-piperacin-2- etansulfonil-D-P e-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2, ' o una sal farmacéuticamente aceptable del 'mismo, en donde "4-(2-Hidroxietil) -1-piperacinilacetilo" denota la estructura: y "4- (2-Hidroxietil) -l-piperacin-2 -etansulfonilo" denota la estructura: Aún otro método preferido del aspecto anterior es un método que tiene como característica poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista preferencial SSTR5. Otro método preferido del aspecto anterior, tiene como característica poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista selectivo SSTR5, de manera más preferida D-Phe-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr~ H2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

Aún otro método preferido del aspecto anterior, tiene como característica poner en contacto las células de adenoma pituitario con uno o más de un agonista preferencial SSTR2 junto con uno o más de un agonista preferencial SSTR5. En una modalidad del aspecto anterior, el agonista SSTR1 comprende Caeg-c (D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys) -Thr (Bzl) -Tyr-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el agonista SSTR2 comprende D-Nal-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2, ciclo [Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe] , 4- (2-Hidroxietil) -l-piperacinilacetil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2, ó 4- (2-Hidroxietil) -l-piperacin-2-etansulfonil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agonista SSTR5 comprende D-Phé-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún otro método preferido del aspecto anterior, el adenoma pituitario es un adenoma crecido que secreta hormona, un adenoma que secreta ACTH, un- adenoma que secreta prolactina, un adenoma que secreta TSH, un adenoma que secreta gonadotropina, un adenoma de secreción mezclada o un adenoma no funcional . En otro aspecto, la presente invención está dirigida a un método para reducir la secreción de una o más de la hormona de crecimiento, ACTH, prolactina, TSH y/o gonadotropina, en un paciente en necesidad de tal reducción, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de uno o más de un agonista SSTRl, y/o uno o más de un agonista SSTR2, y/o uno o más de un agonista SSTR5, o una o más sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, ya sea solas o en combinación, en donde la cantidad efectiva es aquélla que es efectiva para reducir la secreción. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar a un paciente que sufre de un adenoma, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de uno o más de un agonista SSTRl, y/o uno o más de un agonista. SSTR2 , y/o uno o más de un agonista SSTR5 , o una o más sales farmacéuticamen e aceptables de los mismos, ya sea solas o en combinación, en donde la cantidad efectiva es aquella cantidad, la cual es efectiva para producir el efecto terapéutico deseado. Un método preferido de este aspecto de la invención, presenta un método para tratar un " adenoma pituitario, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un agonista SSTRl o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un método preferido del aspecto inmediatamente anterior, el agonista SSTRl comprende un agonista selectivo SSTRl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro método preferido de este aspecto de la invención, presenta un método para tratar un adenoma pituitario, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un agonista SSTR2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un método preferido del aspecto inmediatamente anterior, el agonista SSTR2 comprende un agonista selectivo SSTRl, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. Otro método preferido de este aspecto de la invención, presenta un método para tratar un adenoma pituitario, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un agonista SSTR5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un método preferido del aspecto inmediatamente anterior, el agonista SSTR5 comprende un agonista selectivo SSTR5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro método preferido de este aspecto de la invención, se presenta un método para tratar un adenoma pituitario, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un agonista SSTR2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agonista SSTR5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un método preferido del aspecto inmediatamente anterior, el agonista SSTR2 comprende un agonista selectivo SSTR2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agonista SSTR5 comprende un agonista selectivo SSTR5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún otro método preferido, el agonista SSTRl, y/o el agonista SSTR2 , y/o el agonista SSTR5, tienen cada uno, de manera independiente, un valor de Ki de menos de 10 nM, de manera más preferida menos de 5 nM, aún de .manera más preferida menos de 1 nM, como se determina por el ensayo de unión al receptor descrito aquí . En otro aspecto, la invención comprende un método para reducir la actividad secretora de las células del adenoma, método el cual comprende poner en contacto las células del adenoma con uno o más de un agonista SSTR1, y/o uno o más de un agonista SSTR2, y/o uno o más de un agonista SSTR5, o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ya sea solas o en combinación. Como se apreciará fácilmente, este método comparte las características fundamentales de los aspectos anteriores de la' invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se cree que alguien con experiencia en la técnica puede, basándose en la descripción de la presente, utilizar ¦la presente invención en toda su extensión. Las siguientes modalidades específicas deben, por lo tanto, considerarse como simplemente ilustrativas, y no limitantes del resto de la descripción de ninguna manera . A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, a la cual pertenece esta invención. También, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas aquí, se incorporan aquí como referencia, cada una en su totalidad. Un agonista de somatostatina puede ser uno o más de un agonista SSTR-1, un agonista SSTR-2, un agonista SSTR-3, un agonista SSTR-4 o un agonista SSTR-5. Lo que se quiere decir por un agonista del receptor del tipo 1 de la somatostatina (es decir, el agonista SSTR-1) , es un compuesto el cual (1) tiene una alta afinidad de unión (por ejemplo, una Ki de menos de 100 n o de manera preferida de menos de 10 nm o de menos de 1 nM) para el SSTR-1 (por ejemplo, como se define por el ensayo de unión al receptor descrito posteriormente) , y (2) disminuye la velocidad de proliferación de las células de adenoma pituitario (por ejemplo, como se demuestra por el ensayo biológico descrito posteriormente) . Lo que se quiere decir por un agonista selectivo del receptor del tipo 1 de la somatostatina, es un agonista del receptor del tipo 1 de la somatostatina que tiene una afinidad de unión más alta (es decir, una Ki menor) para el SSTR-1 que para el SSTR-2 o el SSTR-5. Lo que se quiere decir por un agonista del receptor del tipo 2 de la somatostatina (es decir, el agonista SSTR-2) es un compuesto el cual (1) tiene una alta afinidad de unión (por ejemplo, una Ki de menos de 100 nM o de manera preferida de menos de 10 nM o de menos de 1 nM) para el SSTR-2 (por ejemplo, como se define por el ensayo de unión al receptor descrito posteriormente) , y (2) disminuye la velocidad de proliferación de las células de adenoma pituitario (por ejemplo, como se demuestra por el ensayo biológico descrito posteriormente) . Lo que se quiere decir por un agonista selectivo del receptor del tipo 2 de la somatostatina, es un agonista del receptor del tipo 2 de la somatostatina, el cual tiene una afinidad de unión más alta (es decir, una Ki menor) para el SSTR-2 que para el SSTR-1 o el SSTR-5. Lo que se quiere decir por un agonista del receptor del tipo 5 de la somatostatina (es decir, el agonista SSTR-5) es un compuesto el cual (1) tiene una alta afinidad de unión (por ejemplo, una Ki de menos de 100 nM o de manera preferida de menos de 10 nM o de menos de 1 nM) para el SSTR-5 (por ejemplo, como se define por el ensayo de unión al receptor descrito posteriormente) , y (2) disminuye la velocidad de proliferación de las células de adenoma pituitario (por ejemplo, como se demuestra por el ensayo biológico descrito posteriormente) . Lo que se quiere decir por un agonista selectivo del receptor del tipo 5 de la somatostatina, es un agonista del receptor del tipo 5 de la somatostatina, el cual tiene una afinidad de unión más alta (es decir, una Ki menor) para el SSTR-5 que para el SSTR-1 o el SSTR-2. En una modalidad, el agonista SSTR-1 es también un agonista selectivo SSTR-1. En otra modalidad, el agonista selectivo SSTR-1 tiene, un valor de Ki para el SSTR-1 que es al menos 2 veces (por ejemplo, al menos 5 veces o al menos 10 veces) más bajo que el que tiene para el receptor SSTR-2 o el receptor SSTR-5 (por ejemplo, como se define por el ensayo de unión al receptor descrito posteriormente) . En otra modalidad, el agonista SSTR-2 es también un agonista selectivo SSTR-2. En otra modalidad, el agonista selectivo SSTR-2 tiene un valor de Ki para el SSTR-2 que es al menos 2 veces (por ejemplo, al menos 5 veces o al menos 10 veces) más bajo que el que tiene para el receptor SSTR-1 o el receptor SSTR-5 (por ejemplo, como se define por el ensayo de unión al receptor descrito posteriormente) . En aún otra modalidad, el agonista SSTR-5 es también un agonista selectivo SSTR-5. En otra modalidad, el agonista selectivo SSTR-5 tiene un valor de Ki para el SSTR-5 que es al menos 2 veces (por ejemplo, al menos 5 veces o al menos 10 veces) más bajo que el que tiene para el receptor SSTR-1 o el receptor SSTR-2 (por ejemplo, como se define por el . ensayo de unión al receptor descrito posteriormente) . Los ejemplos de los agonistas SSTR-1 que pueden utilizarse para practicar la presente invención incluyen, de manera no exclusiva Caeg-c (D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys) -Thr (Bzl) -Tyr- H2, (Compuesto 1) que tiene la siguiente estructura : ejemplos de los agonistas SSTR-2 que pueden utilizarse para practicar la presente invención incluyen, de manera no exclusiva: D-Nal-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] ~Thr-NH2, es decir, LA REOTIDE ciclo [Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe] , (Compuesto 2) 4- (2-Hidroxietil) -1-piperacinilacetil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) ~Thr-NH2 , y 4- (2-Hidroxietil) -l-piperacin-2-etansulfonil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2. Un ejemplo de un agonista SSTR-5 que puede utilizarse para practicar la presente invención incluye, pero no se limita a: D-P e-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 · (Compuesto 3) . Los ejemplos adicionales de los agonistas de la somatostatina son aquellos cubiertos por las fórmulas o aquellos expuestos específicamente en las publicaciones expuestas a continuación, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Solicitud EP No. P5 164 EU (Inventor: G. Keri) ; Van Binst, G. et al. Peptide Research 5:8 (1992); Horvath, A. et al. Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity" , 22nd European peptide Symposium, septiembre 13-19, 1992, Interlaken, Suiza; Solicitud PCT No. WO 91/09056 (1991) ; Solicitud EP No. 0 363 589 A2 (1990) ; Patente de Estados Unidos No. 4,904,642 (1990) ; Patente de Estados Unidos No. 4, 871, 717 (1989) ; Patente de Estados Unidos No. 4, 853,371 (1989) ; Patente de Estados Unidos No. 4, 725, 577 (1988) ; Patente de Estados Unidos No. 4, 684, 620 (1987) ; Patente de Estados Unidos No. 4, 650,787 (1987) ; Patente de Estados Unidos No. 4, 603,120 (1986) ; Patente de Estados Unidos No. 4, 585, 755 (1986) ; Solicitud EP No. 0 203 031 A2 (1986) ; Patente de Estados Unidos No. 4, 522, 813 (1985) ; Patente de Estados Unidos No. 4,486,415 (1984) ; Patente de Estados Unidos No. 4,485,101 (1984) ; Patente de Estados Unidos No. 4, 35,385 (1984) ; Patente de Estados Unidos No. 4,395,403 (1983) ; Patente de Estados Unidos No. 4,369, 179 (1983) Patente de Estados Unidos No. 4,360, 516 (1982) Patente de Estados Unidos NO. 4, 358, 39 (1982) Patente de Estados Unidos No. 4,328,214 (1982) Patente de Estados Unidos No. 4,316, 890 (1982) Patente de Estados Unidos No. 4,310,518 (1982) Patente de Estados Unidos No. 4,291, 022 (1981) Patente de Estados Un dos No. 4,238,481 (1980) Patente de Estados Unidos No. 4,235,886 (1980) Patente de Estados Unidos No. 4,224, 199 (1980) Patente de Estados Unidos No. 4,211, 693 (1980) Patente de Estados Unidos No. 4,190, 648 (1980) Patente de Estados Unidos No. 4,146, 612 (1979) Patente de Estados Unidos No. 4,133,782 (1979) Patente de Estados Unidos No. 5,506,339 (1996) Patente de Estados Unidos No. 4,261, 885 (1981) Patente de Estados Unidos No. 4,728, 638 (1988) Patente de Estados Unidos No. 4,282,143 (1981) Patente de Estados Unidos No. 4,215, 039 (1980) Patente de Estados Unidos No. 4,209,426 (1980) Patente de Estados Unidos No. 4,190,575 (1980) Patente EP No. 0 3 39 180 (1990) ; Solicitud EP No. 0 505 680 (1982); Solicitud EP No. 0 083 305 (1982); Solicitud EP No. 0 030 920 (1980); Solicitud PCT No. WO 88/05052 (1988) Solicitud PCT No. WO 90/12811 (1990); Solicitud PCT No. WO 97/01579 (1997) ; Solicitud PCT No. WO 91/18016 (1991) ; Solicitud. PCT NO. WO 00/75186 (2000); Solicitud del Reino Unido No. GB 2,095,261 (1981); y Solicitud Francesa No. FR 2,522,655 (1983). Nótese que para todos los agonistas de la somatostatina descritos aquí, cada residuo de aminoácido representa la estructura de -NH-C (R) H-CO- , en el cual R es la cadena lateral (por ejemplo, CH3 para Ala) . Las líneas entre los residuos de aminoácidos representan los enlaces peptidicos que unen los aminoácidos. También, en donde el residuo de aminoácido es ópticamente activo, es la configuración de la forma L que se pretende, a menos que la forma D esté designada de manera expresa. Por claridad, los enlaces de disulfuro (por ejemplo, un puente de disulfuro), que existen entre dos tioles libres de los residuos Cys no se muestran. Las abreviaturas de los aminoácidos comunes están de acuerdo con las recomendaciones de la IUPAC-IUB.

Síntesis de los agonistas de la somatostatina Los métodos para sintetizar los agonistas de la somatostatina están bien documentados y están dentro de la capacidad de una persona con experiencia en la técnica. La síntesis de secuencias cortas de aminoácidos están bien establecidas en la técnica de los péptidos . Por ejemplo, la síntesis de H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr~Phe-Thr-NH2, descrita anteriormente, puede lograrse siguiendo el protocolo expuesto en el Ejemplo I de la Solicitud de Patente Europea 0 395 417 Al. La síntesis de los agonistas de la somatostatina con un término N sustituido, puede lograrse, por ejemplo, siguiendo el protocolo expuesto en WO 88/02756, Solicitud de Patente Europea No. 0 329 295, y la Publicación PCT No. WO 94/04752. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener al menos un centro asimétrico. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales en la molécula, dependiendo de la naturaleza de los varios sustituyentes de la molécula. Cada centro asimétrico producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos esos isómeros ópticos, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas de los mismos, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención generalmente pueden aislarse en la forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tales como las sales derivadas de la utilización de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de tales ácidos son clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, raalónico, metansulfónico y lo similar. Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida, tal como carboxi, pueden aislarse en la forma de su sal inorgánica, en la cual el contraión puede seleccionarse de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y lo similar, así como de bases orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse tomando aproximadamente 1 equivalente de, por ejemplo, un agonista SSTR-1, por ejemplo, el compuesto 1, y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente o más del ácido correspondiente apropiado de la sal que se desea. El tratamiento y aislamiento de la sal resultante son bien conocidos para aquéllos con experiencia ordinaria en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal , intravenosa o subcutánea o implantes), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y pueden formularse con portadores farmacéuticamente aceptables para proporcionar las formas de- dosificación adecuadas para cada ruta de administración. En consecuencia, la presente invención incluye dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos un agonista SSTR-2 en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes a tales diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores . Las tabletas y pildoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos . Las formas de dosificación liquida para la administración oral, incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua. Además de tales diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, y agentes edulcorantes; saborizantes y perfumes. Las preparaciones de acuerdo con esta invención para la administración parenteral incluyen suspensiones, emulsiones, o soluciones acuosas o no acuosas estériles. Los ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son el propilenglicol, polietilenglicol , aceites vegetales, tales como el aceite de oliva y el aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Tales formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales como agentes preservantes, humectantes^, emulsificantes y dispersantes. Pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones . También pueden fabricarse en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes del uso . Las composiciones para la administración rectal o vaginal son de manera preferida supositorios, que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorio. Las composiciones para la administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes patrón, bien conocidos en la técnica. En general, una dosis efectiva del ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración y de la duración del tratamiento, todo lo cual está dentro de la esfera de conocimiento de alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Generalmente, se administran a humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos, niveles de dosificación de entre 0.0001 a 100 mg/kg de peso corporal, diariamente . Un intervalo de dosificación preferida es de 0.01 a 10.0 mg/kg de peso corporal, diariamente, que pueden administrarse como una sola dosis, o dividirse en múltiples dosis .

Agonistas y antagonistas selectivos SSTR Ensayos Funcionales Cada compuesto se resuspendió en ácido acético 0.01 N que contiene seroalbúmina bovina (BSA) al 0.1%, con el fin de proporcionar una solubilidad uniforme y evitar la .unión no específica a las varias superficies de preparación. La especificidad y la selectividad de los análogos se determinaron por el Ensayo de Unión del Radioligando de células CHO-K1, transfectadas de manera estable con cada uno de los subtipos SSTR, como sigue. Las secuencias codificantes completas de los fragmentos genómicos de los genes de SSTR 1, 2, 3 y 4 y la clona de ADNc para el SSTR 5, se subclonaron en el vector de expresión de mamífero pCMV (Life Technologies, Milano, Italia) . Las líneas celulares clónales que expresan de manera estable los SST 1-5 se obtuvieron por la transfección en células CH0-K1 (ATCC, Manassas, Va, EUA) utilizando el método de coprecipitación con fosfato de calcio (Davis L, et al., 1994 In: Basic met ods in Molecular Biology, 2a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646) . El plásmido pRSV-neo (ATCC) , se incluyó como un marcador seleccionable . Las líneas celulares clónales se seleccionaron en medio RPMI 1640 que contienen 0.5 mg/ml de G418 (Life Technologies, Milano, Italia), clonado en anillo, y expandido en el cultivo. Las membranas para los ensayos de unión al receptor in vi tro, se obtuvieron homogeneizando las células CHO-Kl que expresan los subtipos de SSTR en Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo, y centrifugando dos veces a 39000 g (10 minutos) , con una resuspensión intermedia en amortiguador fresco. Los granulos finales se resuspendieron en Tris-HCl 10 mM para el ensayo. Para los ensayos de SSTR 1, 3, 4 y 5, las alícuotas de las preparaciones de la membrana se incubaron 90 'minutos a 25°C con [125I-Tyrll] SRIF-14 0.05 nM en HEPES 50 mM (pH 7.4), que contiene BSA 10 mg/ml, MgCl2 5 mM, Trasylol 200 KUI/ml, bacitracina 0.02 mg/ml, y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0.02 mg/ml. El volumen final del ensayo fue de 0.3 mi. Para el ensayo de SSTR 2, se empleó [125I]MK-678 0.05 nM como el radioligando, y el tiempo de incubación fue de 90 minutos a 25°C. Las incubaciones se terminaron por filtración rápida a través de filtros GF/C (pre-remoj ados en polietilenimina al 0.3%), utilizando un múltiple de filtración Brandel . A continuación, cada tubo y filtro se lavó tres veces con alícuotas de 5 mi de amortiguador enfriado en hielo. La unión específica se definió como el total del radioligando unido menos aquél unido en la presencia de SRIF-14 1000 nM para los SSTR 1, 3, 4 y 5, o MK-678 1000 nM para el SSTR2.

Evaluación de la actividad biológica La · actividad biológica de los agonistas y antagonistas selectivos SSTR se evaluó por el ensayo de movilización del calcio en células CHO-K1 que expresan el SSTR1, SSTR2 o SSTR5 humano. Las células se recolectaron incubando en una solución salina amortiguada con EDTA/fosfato al 0.3% (25°C), y se lavaron dos veces mediante centrifugación. Las células lavadas se resuspendieron en solución salina amortiguada de Hank (HBSS) para cargar en el indicador de Ca2+ fluorescente Fura-2AM. Las suspensiones celulares (aproximadamente 10s células/ml) se incubaron con Fura-2AM 2 mM durante 30 minutos a 25°C. El Fura-2AM no cargado se removió mediante centrifugación dos veces en HBBS, y las suspensiones finales se transfirieron a un espectrofluorómetro (Hitachi F-2000) , equipado con un mecanismo de agitación magnética y un soporte de cubeta con temperatura regulada. Después del equilibrio a 37°C, los análogos del SRIF se agregaron para la medición de la movilización del Ca2+ intracelular. Las longitudes de onda de excitación y emisión fueron de 340 y 510 nm, respectivamente. La evaluación de la movilización del Ca2+ intracelular demostró que la actividad biológica de cada uno de los varios análogos se mantuvo con su perfil de unión al receptor . La capacidad de los análogos del SRIF con afinidad y especificidad diferentes para los subtipos SSTR1, SSTR2 y SSTR5, para influir en la actividad proliferativa celular puede evaluarse considerando la incorporación de [3H] thy, una medida indirecta de la actividad sintética del ADN, y el número de células viables .

Síntesis del ADN Los efectos de los agonistas y antagonistas selectivos SSTR en la síntesis de ADN de las células de adenoma pituitario se evaluaron determinando la velocidad de la incorporación de [3H] timidina, como -se describió previamente (Davis L, et al., 1994 en: Basic met ods in Molecular Biology, 2a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646, degli Uberti EC, et al., 1991 J Clin Endocrinol Metab 72: 1364-1371) . Aproximadamente 10s células de pituitaria de dos adenomas funcionales se cultivaron en placas en pozos cuadruplicados, el día de la cirugía, y se trataron un día después con SRIF y con los Compuestos 1, 2, 3 y LANREOTIDE a ICT9 M. Después de 48 h de incubación en un medio suplementado con FBS al 10%, en la presencia de [3H] thy (1.5 µa/???,; 87 Ci/mmol) con o sin cada análogo del S IF. Los tratamientos se renovaron agregando análogos frescos a los pozos después de las primeras 24 h de incubación, sin remover el medio . Después de la incubación, las células se lavaron tres -veces con PBS enfriado con hielo, y dos veces con ácido tricloroacético (TCA) al 10% enfriado con hielo. El material precipitado con TCA se solubilizó en 500 µ? de hidróxido de sodio 0.2 mol/L y SDS al 0.1%. La radioactividad asociada con las células se contó en un espectrómetro de centelleo. Los resultados (conteos por minuto por pozo) , se · obtuvieron determinando el valor medio de al menos seis experimentos por cuadruplicado. La viabilidad de las células en los cultivos control y tratados se evaluó mediante tinción con azul de Tripan.

Proliferación celular ' Los efectos de los agonistas selectivos SSTR en la proliferación celular de adenoma pituitario se evaluaron por el Ensayo de Proliferación Celular no Radioactivo Acuoso CELLTITER 96 (Promega, Milano, Italia) , un método colorimétrico para determinar el número de células viables en los ensayos de proliferación. El ensayo contiene soluciones de un compuesto de tetrazolio (reactivo de Owen; MTS) y un reactivo que se acopla a un electrón (metosulfato de fenacina; PMS) . El MTS se biorreduce por las células en un formazan, que es soluble en el medio de cultivo del tejido. La absorbancia del formazan a 490 nm puede medirse directamente a partir de las placas de ensayo de 96 pozos (Zatelli MC, et al., 2000 J Clin Endocrinol Metab 85: 847-852; Cory AH, et al., 1991 Cáncer Commun 3: 207-212). La conversión del MTS en el formazan acuoso soluble se logra mediante las enzimas deshidrogenasa encontradas en las células metabólicamente activas. La cantidad del producto de formazan medido por la cantidad de la absorbancia a 490 nm, es directamente proporcional al número de células vivientes en el cultivo. Brevemente, las células de adenoma se cultivaron en placas, en placas de 96 pozos múltiples (2 x 104 células/pozo) , y se incubaron durante 48 horas en un medio suplementado con FBS al 10%, en la presencia o ausencia de cada análogo del SRIF (incluyendo en un caso, los compuestos 2 y 3 juntos) , a una concentración de 10"9 M. Los tratamientos se renovaron agregando análogos frescos a los pozos después de las primeras 24 horas de incubación. Al final del periodo de incubación, se agregaron 20 µ? de una solución combinada de MTS/PMS a cada pozo, con una pipeta de repetición, y las placas se incubaron durante 4 horas adicionales a 37°C en una atmósfera de C02 al 5% humidificada . Se registró la absorbancia a 490 nm utilizando un lector de placa ELISA (EASIA Reader, Medgenix) . Los resultados (absorbancia a 490 nm) , se obtuvieron determinando el valor medio de al menos seis experimentos en ocho repeticiones.

Tabla 1: Valores de incorporación de [3H]Thy para los agonistas preferenciales del SRIF, LANREOTIDE, SSTR1 (compuesto 1), SSTR2 (compuesto 2) y SSTR5 (compuesto 3).

Compuesto % de Reducción de % de Reducción de [3H] Timidina las Células Viables SRIF 10. 8. LANREOTIDE 25. 12. Compuesto 31.5 28.5 Compuesto 25. 12.5 Compuesto 15.5 18.5 Compuestos 68 32.5 Deberá entenderse que aunque la invención se ha descrito en conjunto con los ejemplos y la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, definido por las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro de las reivindicaciones.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES ; 1. Un método para reducir la velocidad de proliferación de células de adenoma pituitario, método el cual comprende poner en contacto las células de adenoma pituitario con uno o más de un agonista SSTRl, y/o uno o más de un agonista SSTR2, y/o uno o más de un agonista SSTR5, o una o más sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, ya sea solas o en combinación.
2. 2. El método según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista preferencial SSTRl.
3. 3. El método según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista selectivo SSTRl.
4. 4. El método según la reivindicación 1, en donde el agonista SSTRl tiene una Ki de menos de 10 nM o de menos de 1 nM para el SSTR-l.
5. 5. El método según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista preferencial SSTR2.
6. 6. El método según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista selectivo SSTR2.
7. 7. El método según la reivindicación 1, en donde el agonista SSTR2 tiene una Ki de menos de 10 nM o de menos de 1 nM para el SSTR-2.
8. 8. El método según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista preferencial SSTR5.
9. 9. El método según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto las células de adenoma pituitario con un agonista selectivo SSTR5.
10. 10. El método según la reivindicación 1, en donde el agonista SSTR5 tiene una Ki de menos de 10 nM o de menos de 1 nM para el SSTR-5.
11. 11. El método según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto las células de adenoma pituitario con uno o más de un agonista preferencial SSTR2 y uno o más de un agonista preferencial SSTR5.
12. 12. El método según la reivindicación 1, en donde el agonista SSTR1 es Caeg-c (D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys) - Th (Bzl) -Tyr-N¾, el agonista SSTR2 es D-Nal-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2, ' ciclo [Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe] , 4- (2-Hidroxietil) -1-piperacinilacetil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2, ó 4- (2-Hidroxietil) -1-piperacin-2-etansulfonil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys) ~Thr-NH2, y el agonista SSTR5 es D-Phe-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. 13. El método según la reivindicación 1, en donde el adenoma pituitario es un adenoma que secreta hormona del crecimiento, un adenoma que secreta ACTH, un- adenoma que secreta prolactina, un adenoma que secreta TSH, un adenoma que secreta gonadotro ina, un adenoma de secreción mezclada o un adenoma no funcional .
14. 14. El uso de una cantidad efectiva de un agonista SSTRl o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar un adenoma pituitario, en un paciente en necesidad del mismo, .
15. 15. El método según la reivindicación 11, en donde el agonista SSTRl comprende un agonista selectivo SSTRl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. 16. El uso de una cantidad efectiva de un agonista SSTR2 o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un paciente en necesidad del mismo, para tratar un adenoma pituitario.
17. 17. El método según la reivindicación 13 , en donde el agonista SSTR2 comprende un agonista selectivo SSTR2, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.
18. 18. El uso de una cantidad efectiva de un agonista SSTR5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un paciente en necesidad del mismo, para tratar un adenoma pituitario.
19. 19. El método según la reivindicación 15, en donde el agonista SSTR5 comprende un agonista selectivo SSTR5, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.
20. 20. El uso de una cantidad efectiva de un agonista SSTR2 o una sal farmacéuticamente aceptable del i mismo, en combinación con un agonista SSTR5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un paciente que requiera tratar un adenoma pituitario.
21. 21. El método según la reivindicación 17, en donde el agonista SSTR2 comprende un agonista selectivo SSTR2 y el agonista SSTR5 comprende un agonista selectivo SSTR5.
22. 22. El método según la reivindicación 12, en donde el agonista SSTR1 es Caeg-c (D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys) -T r-(Bzl) -Tyr-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. 23. El uso según la reivindicación 14, en donde el agonista selectivo SSTR-2 es un compuesto seleccionado de la lista que consiste de: D-Nal-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2; ciclo [Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe] ; 4- (2-Hidroxietil) -1-piperacinilacetil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-N¾ ; y 4- (2-Hidroxietil) -l-piperacin-2-etansulfonil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr- H2 ? o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
24. 24. El uso según la reivindicación 16, en donde el agonista selectivo SSTR5 es D-Phe-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-T r- H2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
25. 25. El uso de una cantidad efectiva de úno o más de un agonista SSTR1, y/o uno o más de un agonista SSTR2 , y/o uno o más de un agonista SSTR5, o una o más sales farmacéu icamente aceptables de los mismos, ya sea solas o en combinación, en donde la cantidad efectiva es una cantidad la cual es efectiva para reducir la secreción de uno o más de los siguientes: hormona de crecimiento, ACTH, prolactina, TSH y/o gonadotropina en un paciente en necesidad de tal reducción.
26. 26. El uso de una cantidad efectiva de uno o más de un agonista SSTR1, y/o uno o más de un agonista SSTR2, y/o uno o más de un agonista SSTR5, o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ya sea solas o en combinación, en donde la cantidad efectiva es una cantidad la cual es efectiva para tratar a un paciente que sufre de un adenoma.