DISPOSITIVO PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS OFTÁLMICOS
Esta solicitud se relaciona con la solicitud de patente norteamericana No. de serie 09/660,000, presentada el día 12 de septiembre de 2000, titulada "Drug Delivery Device" [Dispositivo de Administración de Fármacos], ahora patente norteamericana No. 6,413,540, y solicitud de patente norteamericana No. de serie 09/664,790, presentada el día 19 de septiembre de 2000 titulada "Ophtalmic Drug Delivery Device" [Dispositivo de Administración de Fármacos Oftálmicos], ahora patente norteamericana No. 6,416,777, ambas incorporándose aquí en su totalidad por referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, en términos generales a implantes biocompatibles para la administración de agentes farmacéuticamente activos al ojo. Más particularmente, pero sin limitación, la presente invención se refiere a implantes biocompatibles para la administración de agentes farmacéuticamente activos en el segmento posterior del ojo. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Varias enfermedades y condiciones del segmento posterior del ojo amenazan la vista. La degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) , la neovascularización coroidal (CNV) , retinopatias (por ejemplo, retinopatia diabética, vitreoretinopatia) , retinitis (por ejemplo, retinitis por citomegalovirus (CMV) ) , uveitis, edema macular, glaucoma, y neuropatías son varios ejemplos. La degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) es la causa principal de ceguera en el anciano. La ARMD ataca el centro de la vista que se vuelve borrosa, haciendo que la lectura, manejar un vehículo y otras tareas detalladas se vuelvan difíciles o imposibles. Aproximadamente, 200,000 casos nuevos de ARMD ocurren cada año en los Estados Unidos de América. Las estimaciones actuales revelan que aproximadamente el cuarenta por ciento de la población mayor de 75 años, y aproximadamente el veinte por ciento de la población mayor de 60 años, padecen de algún grado de degeneración macular. La ARMD "húmeda" es el tipo de ARMD que causa más frecuentemente la ceguera. En ARMD húmeda, vasos sanguíneos coroidales recientemente formados
(neovascularización coroidal (CNV) ) dejan fugar líquido y provocan un daño progresivo a la retina. En el caso particular de CNV en ARMD, se están desarrollando actualmente tres métodos principales para el tratamiento, (a) fotocoagulación, (b) uso de inhibidores de la angiogénesis, y (c) terapia fotodinámica . La fotocoagulación es la modalidad de tratamiento más común' para la CNV. Sin embargo, la fotocoagulación puede ser perjudicial para la retina y no es práctica cuando la CNV se encuentra cerca de la fovea. Además, con el paso del tiempo, la fotocoagulación resulta frecuentemente en CNV recurrente. La administración oral o parenteral (no ocular) de compuestos anti-angiogénicos se está probando también como tratamiento sistémico para ARMD. Sin embargo, debido a restricciones metabólicas especificas para fármacos, la administración sistémica ofrece habitualmente niveles farmacológicos sub-terapéuticos al ojo. Por consiguiente, para lograr concentraciones farmacológicas intraoculares eficaces, o bien se requiere de una dosis inaceptablemente alta o bien se requieren de dosis convencionales repetitivas. Inyecciones perioculares de estos compuestos resultan frecuentemente en el lavado rápido del fármaco y el agotamiento del fármaco del ojo, a través de la vasculatura periocular y tejido blando, en la circulación general. La inyección repetitiva de cápsulas de sub-Tenon de estos compuestos lleva el riesgo potencial de penetrar en el globo y las complicaciones severas, frecuentemente ceguera, de desprendimiento retinal y endoftalmitis . Además, es difícil efectuar tales inyecciones de manera reproducible, y cada inyección puede resultar en una distribución diferente de fármaco a lo largo de la superficie escleral. Además, muchos intentos de inyectar fármaco debajo de la cápsula de Tenon resultan de hecho en inyecciones en la cápsula de Tenon misma o en el tejido aledaño, lo que no es deseable. Inyecciones intraoculares repetidas pueden también resultar en desprendimiento de retina y endoftalmitis . Una terapia fotodinámica es una tecnología nueva para la cuál la eficacia de largo plazo se desconoce todavía en gran medida. Con el objeto de evitar complicaciones relacionadas con los tratamientos de descritos arriba y para proporcionar un mejor tratamiento ocular, los investigadores han sugerido varios implantes cuyo propósito es administrar compuestos anti-angiogénicos al ojo. La patente norteamericana No. 5,824,072 de Wong divulga un implante polimérico no biodegradable con un agente farmacéuticamente activo colocado ahí. El agente farmacéuticamente activo se difunde a través del cuerpo polimérico del implante en el tejido blanco. El tejido farmacéuticamente activo puede incluir fármacos para el tratamiento de la degeneración macular y retinopatía diabética. El implante se coloca sustancialmente dentro del fluido lagrimal en la superficie externa del ojo en una región avascular, y puede estar anclado en la conjuntiva o en la esclera; episclérica o intraescléricamente en una región avascular; sustancialmente dentro del espacio supracoroidal en una región avascular como por ejemplo la pars plana o una región avascular inducida quirúrgicamente; o bien en comunicación directa con el vitreo. La Patente Norteamericana No. 5,476,511 de Gwon y colaboradores, divulga un implante de polímero para colocación debajo de la conjuntiva del ojo. El implante puede utilizarse para suministrar inhibidores neovasculares para el tratamiento de 7ARMD y fármacos para el tratamiento de retinopatías y retinitis. El agente farmacéuticamente activo se difunde a través del cuerpo polimérico del implante. La patente Norteamericana No. 5,773,019 de Ashton y colaboradores divulga un implante polimérico no bioerosionable para administración de ciertos fármacos incluyendo esteroides angiostáticos y fármacos tales ¦ como ciclosporina para el tratamiento de la uveitis. Otra vez, el agente farmacéuticamente activo se difunde a través del cuerpo polimérico del implante. Todos los implantes descritos arriba requieren de un diseño y fabricación cautelosos para permitir una difusión controlado del agente farmacéuticamente activo a través de un cuerpo de polímero o bien membrana polimérica hacia el sitio deseado de la terapia. La liberación de fármaco a partir de estos dispositivos depende de la porosidad y de las características de difusión de la matriz o membrana, respectivamente. Estos parámetros deben ser adecuados para cada porción farmacológica a utilizar con estos dispositivos. Por consiguiente, estos requisitos incrementan generalmente la complejidad y el costo de tales implantes. La Patente Norteamericana No. 5,824,073 de Peyman divulga un indentador para colocarse en el ojo. El indentador tiene una porción elevada que se utiliza para indentar o aplicar presión en el esclera sobre el área macular del ojo. Esta patente divulga que dicha presión disminuye la congestión coroidal y el flujo de sangre a través de la membrana subretinal lo que a su vez disminuye el sangrado y la acumulación de fluido subretinal. •Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,7 25,493 y 5,830,173 divulgan ambas implantes no bioerosionables que tienen un deposito que contiene fármaco localizado fuera del globo del ojo y un tubo de administración de fármaco que corre desde el deposito hacia la cavidad vitrea en el pars plana. A pesar de los implantes oftálmicos descritos arriba, sigue existiendo la necesidad de un dispositivo de administración de fármaco oftálmico quirúrgicamente implantable capaz de suministrar de manera segura, eficaz y controlada una amplia gama de agentes farmacéuticamente activos. El procedimiento quirúrgico para implante de un dispositivo de este tipo debe ser seguro, sencillo, rápido y capaz de ser efectuado en un entorno de paciente externo. Idealmente, dicho dispositivo debe ser fácil de fabricar y económico. Además, debido a su versatilidad y capacidad de suministrar una amplia gama de agentes farmacéuticamente activos, dicho implante debe poder ser utilizado en estudios clínicos oftálmicos para suministrar varios agentes que crean una condición física específica en un paciente. Idealmente, dicho dispositivo de administración de fármaco oftálmico debe poder administrar de manera localizada agentes farmacéuticamente activos a una parte especifica de la retina, así como entregar agentes farmacéuticamente activos en toda la retina. Además, dicho dispositivo debe ser idealmente adecuado para administración de dos o más fármacos en terapia de combinación. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN ün aspecto de la presente invención es un dispositivo de administración de fármaco oftálmico que tiene una superficie escleral, una superficie orbital, un puerto de inyección en la superficie orbital, y un pasaje para llevar fluido colocado dentro del dispositivo. La superficie escleral tiene una curva que facilita el contacto con la esclera del ojo. El puerto de inyección es para enganchar de manera sellada una aguja de jeringa para suministrar un fluido que comprende un agente farmacéuticamente activo. El pasaje que lleva el fluido está conectado en forma fluida con el puerto de inyección y tiene una abertura para comunicar el fluido hacia una superficie externa de la esclera. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Para una comprensión más completa de la presente invención, y para objetos y ventajas adicionales de las mismas, se hace referencia a la descripción siguiente en combinación con los dibujos adjuntos en donde: La Figura 1 es una vista en corte transversal que ilustra esquemáticamente el ojo humano; La Figura 2 es una vista en corte transversal detallada del ojo de la Figura 1 a lo largo de la Figura 2-2/ La Figura 3 es una vista en perspectiva de un dispositivo de administración de fármaco oftálmico de conformidad con una modalidad preferida de la presente invención; La Figura 4A es una vista orbital del dispositivo de la Figura 3 que muestra una modalidad preferida de los pasajes de conducción de fluido internos del dispositivo; La Figura 4B es una vista lateral del dispositivo de la Figura 4A; La Figura 5 es una vista en perspectiva de un dispositivo de administración de fármaco oftálmico de conformidad con la segunda modalidad preferida de la presente invención; La. Figura 5A es una vista en corte transversal del dispositivo de administración de fármaco oftálmico de la Figura 5 con los pasajes de conducción de fluido internos del dispositivo no ilustrados para mayor claridad de la ilustración; La Figura 5B es una vista en corte transversal ampliada del dispositivo de administración de fármaco oftálmico de la Figura 5A a lo largo de la linea 5B-5B; La Figura 6A es una vista orbital del dispositivo de las Figura 5-5B que muestran una modalidad preferida de los pasajes de conducción de fluidos internos del dispositivo; La Figura 6B es una vista lateral del dispositivo de la Figura 6A con el pozo y núcleo interno del dispositivo no ilustrados para mayor claridad de la ilustración;
La Figura 7A es una vista orbital del dispositivo de las Figuras 5-5B que muestran una segunda modalidad preferida de los pasajes de conducción de fluido internos del dispositivo; La Figura 7B es una vista lateral del dispositivo de la Figura 7A con el pozo y núcleo interno del dispositivo no ilustrados para mayor claridad de la ilustración; La Figura 8A es una vista orbital del dispositivo de las Figuras 5-5B que muestran una tercera modalidad preferida de los pasajes de conducción de fluido internos del dispositivo; La Figura 8B es una vista lateral del dispositivo de la Figura 8A con el pozo y núcleo interno del dispositivo no ilustrados para mayor claridad de la ilustración; La Figura 9A es una vista orbital del dispositivo de las Figuras 5-5B que muestran una cuarta modalidad preferida de los pasajes de conducción de fluido internos del dispositivo; La Figura 9B es una vista lateral del dispositivo de la Figura 9A con el pozo y núcleo interno del dispositivo no ilustrados para mayor claridad de la ilustración; La Figura 10A es una vista orbital del dispositivo de las Figuras 5-5B que muestran una quinta modalidad preferida de los pasajes de conducción de fluido internos del dispositivo; y La Figura 10B es una vista lateral del dispositivo de la Figura 10A con el pozo y núcleo interno del dispositivo no ilustrados para mayor claridad de la ilustración.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Las modalidades preferidas de la presente invención y sus ventajas se entienden mejor con referencia a las Figuras 1-10B de los dibujos, utilizándose números de referencia similares para partes similares y correspondientes de los varios dibujos. Las Figuras 1-4B ilustran en forma esquemática un dispositivo de administración de fármaco oftálmico 10 de conformidad con una modalidad preferida de la presente invención. El dispositivo 10 puede ser utilizado en cualquier caso en el cual se requiere de la administración de un agente farmacéuticamente activo al ojo. El dispositivo 10 es especialmente útil para la administración de agentes activos en el segmento posterior del ojo. Un uso preferido para el dispositivo 10 es la administración de agentes farmacéuticamente activos a la retina para el tratamiento ARMD, neovascularización coroidal (CNV) , retinopa.tias, retinitis, uveitis, edema macular, y glaucoma. Evidentemente, el dispositivo 10 puede también ser utilizado para la administración de agentes farmacéuticamente activos a tejido corporal otros que el ojo si se desea. Con referencia a las Figuras 1.2, un ojo humano 52 se ilustra esquemáticamente. El ojo 52 tiene una córnea 54, un lente 56, una esclera 58, una coroide 60, una retina 62, y un nervio óptico 64. Un segmento anterior 66 del ojo 52 incluye generalmente las porciones del ojo 52 anteriores con relación a una linea 67. Un segmento posterior 68 del ojo 52 incluye generalmente las porciones del ojo 52 posteriores con relación a la linea 67. La retina 62 está físicamente sujetada sobre la coroide 60 en forma circunferencial próximo al pars plana 70. La retina 62 tiene una mácula 72 ubicada ligeramente lateralmente con relación a su disco óptico 19. Como se sabe en el técnica oftálmica, la mácula 72 consiste primariamente de conos retínales y es la región de máxima agudeza visual en la retina 6 2. Una cápsula de Tenon o membrana de Tenon 74 se coloca en la esclera 58. Una conjuntiva 76 cubre un área corta del globo ocular 52 posterior al limbo 77 (la conjuntiva bulbar) y se dobla hacia arriba (el cul-de-sac superior) o hacia abajo (el cul-de-sac inferior) para cubrir las áreas internas del párpado superior 78 y párpado inferior 79, respectivamente. La conjuntiva 76 se coloca en la parte superior de la cápsula de Tenon 74. Como se muestra en las Figuras 1 y 2, y como se describe con mayores detalles a continuación, el dispositivo 10 se coloca de preferencia directamente sobre la superficie externa de la esclera 58, debajo de la cápsula de Tenon 74 para el tratamiento de enfermedades o condiciones del segmento más posterior. Además, para el tratamiento de ARMD en seres humanos, un dispositivo 10 se coloca de preferencia directamente en la superficie externa de la esclera 58, debajo de la cápsula de Tenon 74, con su extremo distal 92 próximo a la mácula 72. Las Figuras 3, 4A, y 4B ilustran esquemáticamente un dispositivo 10 con mayores detalles. El dispositivo 10 incluye generalmente un cuerpo 80 que tiene una superficie escleral 82 y una superficie orbital 84. La superficie escleral 82 está de preferencia diseñada como radio de curvatura que facilita el contacto directo con la esclera 58. Con mayor preferencia/ la superficie escleral 82 está diseñada con un radio de curvatura igual al radio de curvatura 91 de un ojo humano promedio 52 (véase Figura 1) . La superficie orbital 84 está de preferencia diseñada con un radio de curvatura que facilita la implantación debajo de la cápsula de Tenon. El cuerpo 80 tiene de preferencia una geometría tridimensional generalmente rectangular con lados redondeados 86 y 88, extremo próximo 90, y extremo distal 92. El cuerpo 80 puede tener muchas otras geometrías que tienen una superficie escleral curva 82 para contacto con la esclera 58. A título de ejemplo, el cuerpo 80 puede tener una geometría generalmente cilindrica, ovalada, cuadrada, o bien de otra geometría tridimensional poligonal. El cuerpo 80 comprende de preferencia un material biocompatible, no bioerosionable . El cuerpo 80 comprende con mayor preferencia una composición polimérica biocompatible, no bioerosionable. Dicha composición polimérica puede ser un homopoliraero, un copolímero, recto, ramificado, reticulado, o una mezcla. Ejemplos de polímeros adecuados para su uso en dicha composición polimérica incluye silicona, alcohol polivinílico, etilen-acetato de vinilo, ácido poliláctico, nylon, polipropileno, policarbonato, celulosa, acetato de celulosa, ácido poliglicólico, ácido poliláctico-glicólico, ésteres de celulosa, polietersulfona, acrílicos, sus derivados y combinaciones de los mismos. Ejemplos de acrílicos blandos adecuados se divulgan de manera más completa en la Patente Norteamericana No. 5,403,901, que se incorpora aquí en su totalidad por referencia. Dicha composición polimérica comprende de manera más preferente silicona. Evidentemente, dicha composición polimérica puede comprender también otros materiales convencionales que afectan sus propiedades físicas, incluyendo, sin limitarse a estas características, porosidad, tortuosidad, permeabilidad, rigidez, dureza y suavidad. Materiales ejemplares que afectan algunas de estas propiedades físicas incluyen plastificantes convencionales, rellenadores y lubricantes. Dicha composición polimérica puede comprender otros materiales convencionales que afectan sus propiedades químicas, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, toxicidad e hidrofobicidad. El dispositivo 10 tiene varios pasajes conductores de fluido o cavidades dentro del cuerpo 80. Las Figuras 4A y 4B muestran un sistema preferente de tales pasajes que tienen un pasaje principal 200 que tiene un extremo próximo 202, una abertura distal 204, una primera abertura lateral 206, y una segunda abertura lateral 208. El pasaje 200 y las aberturas 204, 206 y 208 tienen de preferencia una sección transversal generalmente rectangular. El dispositivo 10 tiene también un puerto de inyección 210 localizado en la superficie orbital 84 del cuerpo 80 cerca del extremo próximo 202 del pasaje principal 200. Un puerto de inyección 210 se conforma preferentemente de un material impermeable a los fluidos que puede ser penetrado con una aguja y que se resella al remover la aguja. Un material preferente es caucho de silicona. Además, un puerto de inyección 210 es de preferente coloreado o marcado por protuberancias elevadas. Aún cuando no se muestra en las Figuras 3-4A, el pasaje 200 puede tener también una o varias aberturas hacia la superficie escleral 82 del dispositivo 10. Una jeringa y aguja convencionales pueden utilizarse para proporcionar los fluidos 212 que contiene un agente farmacéuticamente activo o agentes farmacéuticamente activos en el pasaje 200 a través del puerto de inyección. Un fluido 212 puede comprender una solución, una suspensión, una emulsión, un ungüento, una solución formadora de gel, un gel, un polímero bioerosionable, un polímero no bioerosionable, micropartículas, o combinaciones de los mismos. Con mayor preferencia, un fluido 212 es una suspensión con o sin micropartículas formadas a partir de polímeros bioerosionables . Un fluido 212 incluye uno o varios agentes farmacéuticamente activos, oftálmicamente aceptables, y puede incluir también excipientes no activos convencionales. Ejemplos de agentes farmacéuticamente activos adecuados para el fluido 212 son agentes anti-infecciosos, incluyendo; sin limitación, antibióticos, antivirales y antifungales; agentes anti-alergénicos y estabilizadores de mastocitos; agentes anti-inflamatorios esferoides y no esferoides; inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo, sin limitación, inhibidores de Cox I y Cox II; combinaciones de agentes anti-infecciosos y agentes anti-inflamatorios; descongestionantes; agentes anti-glaucoma, incluyendo, sin limitación, adrenérgicos, agentes bloqueadores ß-adrenérgicos, agonistas a-adrenérgicos, agentes parasimpatomiméticos, inhibidores de la colinesterasa, inhibidores de la anhidrasa carbónica, y prostaglandinas; combinaciones de agentes anti-glaucoma; antioxidantes; complementos nutrimentales; fármacos para el tratamiento de edema macular cistoide, incluyendo, sin limitación, agentes anti-inflamatorios no esferoides; fármacos para el tratamiento de A MD, incluyendo, sin limitación, inhibidores de la angiogénesis y suplementos nutrimentales; fármacos para el tratamiento de infecciones herpéticas e infecciones oculares CMV; fármacos para el tratamiento de vitreo-retinopatia proliferativa, incluyendo, sin limitación, antimetabolitos y fibrinoliticos; agentes de modulación de heridas, incluyendo, sin limitación, factores de crecimiento; antimetabolitos, fármacos neuroprotectores, incluyendo, sin limitación, eliprodil; y esteroides angiostáticos para el tratamiento de enfermedades o condiciones del segmento posterior 68, incluyendo, sin limitación, ARMD, C V, retinopatias, retinitis, uveitis, edema macular y glaucoma. Tales esteroides angiostáticos se divulgan más completamente en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,679,666 y 5,770,592. Los esteroides angiostáticos más preferidos incluyen 4, 9 (11) -Pregnadien-17a, 21-diol, 3, 20-diona y 4, 9 (11) -Pregnadien-17 , 21-diol-3, 20-diona-21-acetato . Estos esteroides angiostáticos preferidos son formulados de preferencia como suspensión. Un anti-inflamatorio no esteroide preferido para el tratamiento de edema macular cistoide es nepafenac. Los excipientes no activos convencionales pueden incluir, sin limitarse a estos ejemplos, ingredientes para incrementar la estabilidad, solubilidad, capacidad de penetración, u otras propiedades de fluido 212. En particular, enzimas hidrolíticas tales como proteasas, esterasas, hialuronidasas, y colegenasas pueden utilizarse para incrementar la penetración de los agentes farmacéuticamente activos a través de tejido macular y tejido conectivo recién formado que puede encapsular el dispositivo 10 después del implante. El cuerpo 80 es de preferencia impermeable al fluido 212. El dispositivo 10 puede ser formado a través de cualquier método de procesamiento de polímeros convencional incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, moldeo por inyección, moldeo por extrusión, moldeo por transferencia, y moldeo por compresión. De preferencia, el dispositivo 10 es formado utilizando técnicas de moldeo por inyección convencionales. El dispositivo 10 se coloca de preferencia quirúrgicamente directamente en la superficie externa de la esclera 58 debajo de la cápsula de Tenon 74 utilizando una técnica quirúrgica sencilla que puede efectuarse en un entorno de paciente externo. El cirujano efectúa primero una peritomía en uno de los cuadrantes del ojo 52. De preferencia, el cirujano efectúa la peritomía en el cuadrante supero-temporal o infra-temporal, aproximadamente 3 mm posterior con relación al limbo 77 del ojo 52. Una vez efectuada la incisión, el cirujano efectúa una disección para separar la cápsula de Tenon 74 de la esclera 58, formando un túnel antero-posterior. Una vez que el túnel es formado, el cirujano utiliza fórceps para sujetar el dispositivo 10 con la superficie escleral 82 haciendo frente a la esclera 58 y el extremo distal 92 lejos del cirujano. El cirujano introduce después el dispositivo 10 en el túnel en un movimiento generalmente circular para colocar el extremo distal 92 generalmente arriba de la porción deseada de retina 62. El cirujano cierra después la peritomia mediante suturación de la cápsula de Tenon 74 y conjuntiva 76 sobre la esclera 58. Después del cierre, el cirujano coloca una tira de ungüento antibiótico sobre al herida quirúrgica. Alternativamente, el cirujano puede suturar el extremo opuesto 90 del dispositivo 50 sobre la esclera 58 para sujetar el dispositivo 10 en la ubicación deseada antes del cierre del túnel. En el caso de ARMD en el ojo humano, el cirujano utiliza de preferencia la técnica descrita arriba para colocar el extremo distal 92 del dispositivo 10 en el cuadrante supero-temporal del ojo 52 directamente en la superficie externa de la. esclera 58, debajo de la cápsula Tenon 74 con las aberturas laterales 206 y 208 colocadas directamente arriba de la mácula 72. El cirujano puede colocar las aberturas laterales 206 y 208 colocadas directamente arriba de la mácula 72. Un cirujano puede colocar las aberturas laterales 206 y 208 del dispositivo 10 en esta ubicación mediante el desplazamiento de extremo distal 92 del dispositivo 10 hacia la mácula 72 a lo largo de una trayectoria generalmente entre los músculos rectos laterales y superiores. Para ARMD, el agente farmacéuticamente activo de fluido 212 es preferentemente uno de los esteroides angiostáticos divulgados en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,679,666 y 5, 770, 592. En el caso de ARMD en el ojo humano, el cirujano utiliza de preferencia la técnica descrita arriba para colocar el extremo distal 92 del dispositivo 10 en una de las dos ubicaciones preferidas en el cuadrante infra-temporal del ojo 52. Una ubicación preferida es directamente en la superficie externa de la esclera 58, debajo de la cápsula Tenon 74, con aberturas laterales 206 y 208 colocadas cerca de la mácula 72, pero no directamente arriba de dicha mácula. Un cirujano puede colocar las aberturas laterales 206 y 208 del dispositivo 10 en esta ubicación mediante el desplazamiento de extremo distal 92 del dispositivo 10 debajo del músculo oblicuo inferior en una dirección generalmente paralela al músculo recto lateral. Una segunda ubicación preferida es directamente en la superficie externa de la esclera 58, debajo de la cápsula de Tenon 74, con aberturas laterales 206 y 208 colocadas directamente arriba de la mácula 72. Un cirujano puede colocar las aberturas laterales 206 y 208 del dispositivo 10 en esta ubicación mediante el desplazamiento del extremo distal 92 del dispositivo 10 hacia la mácula 72 a lo largo de una trayectoria generalmente entre los músculos rectos laterales e inferiores y debajo del músculo oblicuo inferior . Una vez que el dispositivo 10 es localizado en la posición deseada, el cirujano utiliza una jeringa y aguja convencionales para inyectar el fluido 212 en el pasaje 200. El cirujano desplaza de preferencia el párpado inferior 79 hacia abajo y da instrucciones al paciente en el sentido que mire hacia arriba para exponer el extremo próximo 90 del dispositivo 10. El puerto de inyección 210 puede ser visualizado debajo de la cápsula de Tenon y cualquier dispositivo de encapsulación de tejido conectivo 10 debido a su color o protuberancias elevadas. El cirujano coloca la aguja de la jeringa en el puerto de inyección 210, inyecta el fluido 212 en el pasaje 200, y remueve la aguja del puerto 210. El puerto 210 se sella de nuevo automáticamente al remover la aguja. El fluido 212 se coloca dentro del pasaje 200 y está en comunicación con la esclera 58 a través de las aberturas 204, 206, 208 y cualquier abertura hacia la superficie de la esclera 82. Se cree que el dispositivo 10 puede ser utilizado para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente farmacéuticamente activo a través de la esclera .58 y coroide 60 hacia la retina 62 durante muchos años, según las propiedades fisicoquímicas particulares del fluido específico 212 y su agente farmacéuticamente activo empleado. Propiedades fisicoquímicas importantes incluyen hidrofobicidad, solubilidad, velocidad de disolución, coeficiente de difusión, y afinidad por tejido. Además, se cree que el dispositivo 10 puede ser utilizado para suministrar tanto una distribución localizada de fármaco primariamente debajo del extremo distal 92 del dispositivo 10, o bien para administrar fármaco sustancialmente a la totalidad de la retina, según el fluido particular 212 y sus agentes farmacéuticamente activos y excipientes. Después que el pasaje 200 ya no contiene fluido 212, el cirujano puede llenar de nuevo el pasaje 200 según lo descrito arriba. Aún cuando no se muestra en las Figuras 3-4B, el dispositivo 10 puede incluir también una superficie aguda o borde en el extremo distal 92, lado 86 o lado 88 del cuerpo 80. Durante el rellenado del pasaje 200, el cirujano puede desplazar el dispositivo 10 ligeramente de lado a lado y/o posteriormente de tal manera que tales superficies o bordes agudos perforen cualquier tejido conectivo que pudiera encapsular el dispositivo 10 después del implante. La perforación de este tejido conectivo facilita una distribución apropiada del fluido 212 a través de las aberturas 204, 206 y 208. Además, a diferencia de inyecciones repetidas sub-cápsula de Tenon de formulaciones farmacológicas, el dispositivo 10 minimiza el riesgo de penetrar en el globo ocular, con el resultado siempre de la distribución del fluido 212 debajo de la cápsula de Tenon 74 en la superficie externa de la esclera 58, y esto resulta en una distribución reproducible de fluido 212 en la porción deseada de la superficie externa de la •esclera 58. Las Figuras 5, 5A, 5B, 6A, y 6B ilustran esquemáticamente un dispositivo de administración de fármaco oftálmico 50 de conformidad con una segunda modalidad preferida de la presente invención. El dispositivo 50 es similar en cuanto a su construcción al dispositivo 10 descrito arriba, con varias excepciones importantes. Primero, el cuerpo 80 del dispositivo 50 incluye un pozo o calidad 102 que tiene una abertura 104 hacia la superficie de la esclera 82 y sujetando el núcleo interno 106. Segundo, el dispositivo 50 tiene un sistema preferido de pasajes de conducción de fluido o cavidades 300 dentro del cuerpo 80, que se ilustra mejor a través de las Figuras 6A y 6B. El núcleo interno 106 es de preferencia una tableta que comprende uno o varios agentes farmacéuticamente activos. Alternativamente, un núcleo interno 106 puede comprender un hidrogel convencional que tiene uno o varios agentes farmacéuticamente activos colocados ahi. Un miembro de retención 108 se coloca de preferencia cerca de la abertura 104. Un miembro de retención 108 impide que el núcleo interno 106 caiga fuera del pozo 102. Cuando el núcleo interno 106 es una tableta cilindrica, el miembro de retención 108 es de preferencia un borde continuo o labio colocado circunferencialmente alrededor de la abertura 104 que tiene un diámetro ligeramente inferior al diámetro de la tableta 106. Alternativamente, un miembro de retención 108 puede comprender uno o varios miembros que se extienden desde el cuerpo 80 hacia la abertura 104. Aún cuando no se muestra en la Figura 6A, el núcleo interno 106 puede comprender alternativamente una suspensión, solución, polvo, o combinación de los mismos que contienen uno o varios agentes farmacéuticamente activos. En esta modalidad, la superficie de la esclera 82 es formada sin abertura 104, y la suspensión, solución, polvo o combinación de los mismos se difunde a través de la porción relativamente delgada de la superficie de la esclera 82 debajo del núcleo interno 26. Además, en la forma alternativa, un dispositivo 50 puede ser formado dentro del pozo 102 o núcleo interno 106, y el (los) agente (s) farmacéuticamente activo (s) en forma de una suspensión, solución, polvo, o combinación de los mismos puede (n) dispersarse a través del cuerpo 80 del dispositivo 50, con excepción del sistema de pasajes 300. En esta modalidad, el agente f rmacéuticamente activo se difunde a través del cuerpo 80 en el tejido blanco. El cuerpo 80 es de preferencia impermeable al agente farmacéuticamente activo del núcleo interno 106. Cuando el cuerpo 80 es fabricado de una composición polimérica generalmente elástica, la diámetro del pozo 102 puede ser ligeramente menor que el diámetro del núcleo interno 106. Este ajuste a fricción sujeta el núcleo interno 106 dentro del pozo 102. En esta modalidad, el cuerpo 80 puede formarse sin miembro de retención 108, si se desea. La geometría y dimensiones del dispositivo 50 optimizan la comunicación entre el agente farmacéuticamente activo del núcleo interno 106 y la superficie escleral subyacente del tejido 82. La superficie escleral 82 está en contacto físicamente de preferencia con la superficie externa de la esclera 58. Aún cuando no se muestre en las Figuras 6A o 6B, el núcleo interno 106 puede ser formado de tal manera que la superficie 106a entre en contacto físicamente con la superficie externa de la esclera 58. Alternativamente, la superficie escleral 82 puede estar colocada próxima a la superficie externa de la esclera 58. A título de ejemplo, un dispositivo 50 puede colocarse en los tejidos perioculares justo arriba de la superficie externa de la esclera 58 o intralamelarmente dentro de la esclera 58. El núcleo interno 106 puede comprender uno o varios agentes farmacéuticamente activos oftálmicamente aceptables. Ejemplos de agentes farmacéuticamente activos incluyen los agentes farmacéuticamente activos listados arriba para fluido 212. El núcleo interno 106 puede comprender también excipientes no activos convencionales para incrementar la estabilidad, solubilidad, capacidad de penetración, u otras propiedades del agente activo. Si el núcleo interno 106 es una tableta, puede comprender además excipientes convencionales necesarios para la formación de tabletas tales como rellenadores y lubricantes. Tales tabletas pueden ser producidas empleando métodos de formación de tabletas convencionales. El agente farmacéuticamente activo distribuido de preferencia de manera regular en toda la tableta. Además, de tabletas convencionales, el núcleo interno 106 puede comprender una tableta especial que se bioerosiona a una velocidad controlada, liberando el agente farmacéuticamente activo. A titulo de ejemplo, dicha bioerosion puede ocurrir a través de hidrólisis o disociación enzimática. Si el núcleo interno 106 es un hidrogel, el hidrogel puede bioerosionarse a una velocidad controlada, liberando el agente farmacéuticamente activo. Alternativamente, el hidrogel puede no ser bioerosionable sino que puede permitir la difusión del agente farmacéuticamente activo. Un sistema de pasajes 300 comprende de preferencia una porción próxima 302, una porción longitudinal 304 que tiene una abertura 306 en el extremo distal 92 del cuerpo 80, y una porción longitudinal 308 que tiene una abertura 310 en el extremo distal 92 del cuerpo 80. Una porción próxima 302 tiene de preferencia una sección transversal generalmente rectangular. Porciones longitudinales 304 y 308 y aberturas 306 y 310 tienen de preferencia una sección transversal generalmente cuadrada. El pozo 102 y el núcleo interno 106 están colocados entre porciones longitudinales 304 y 308. Un puerto de inyección 210 está localizado en la superficie orbital 84 del cuerpo 80 cerca de una porción próxima 302.
Aún cuando no se muestre en las Figuras 5-6B, un sistema de pasajes 300 puede también tener una o varias aberturas hacia la superficie escleral -82 del dispositivo 10. Un jeringa y aguja convencionales pueden utilizarse para proporcionar fluido 212 en el sistema de pasaje 300 a través del puerto de inyección 210. El dispositivo 50 puede fabricarse a través de métodos convencionales de procesamiento de polímeros, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, moldeo por inyección, moldeo por extrusión, moldeo por transferencia, y moldeo por compresión. De preferencia, el dispositivo 50 se forma utilizando técnicas convencionales de moldeo por inyección de conformidad con lo descrito arriba para el dispositivo 10. El dispositivo 50 es de preferencia colocado quirúrgicamente directamente en la superficie externa de la esclera 58 debajo de la cápsula de Tenon 74 utilizando la técnica quirúrgica sencilla descrita arriba con relación al dispositivo 10. En el caso de ARMD en el ojo humano, el cirujano utiliza de preferencia la técnica descrita arriba para colocar el dispositivo 50 en el cuadrante supero-temporal del ojo 52 directamente en la superficie externa de la esclera 58, debajo de la cápsula de Tenon 74, con el núcleo interno 106 colocado directamente arriba de la mácula 72. Un cirujano puede colocar el núcleo interno 106 del dispositivo 50 en esta ubicación mediante el desplazamiento del extremo distal 92 del dispositivo 50 hacia la mácula 72 a lo largo de una trayectoria generalmente entre los músculos rectos laterales y superiores . En el caso de 7ARMD, el agente farmacéuticamente activo del núcleo interno 106 es de preferencia uno de los esteroides angiostáticos divulgados en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,679,666 y 5,770,592. En el caso de 7ARMD en el ojo humano, el cirujano utiliza de preferencia la técnica descrita arriba para colocar el núcleo interno 106 del dispositivo 50 en una de dos ubicaciones preferidas en el cuadrante infra-temporal del ojo 52. Una ubicación preferida es directamente en la superficie externa de la esclera 58, debajo de la cápsula de Tenon 74, con el núcleo interno 106 colocado próxima a la macula 72, pero no directamente- arriba de ella. Un cirujano puede colocar el núcleo interno 106 del dispositivo 50 en esta ubicación mediante el desplazamiento del extremo distal 92 del dispositivo 50 debajo del músculo oblicuo inferior en una dirección generalmente paralela al músculo recto lateral. Una segunda ubicación preferida es directamente en la superficie externa de la esclera 58, debajo de la cápsula de Tenon 74, con el núcleo interno 106 colocado directamente arriba de la mácula 72. Un cirujano puede colocar el núcleo interno 106 del dispositivo 50 en esta ubicación mediante el desplazamiento del extremo distal 92 del dispositivo 50 hacia la mácula 72 a lo largo de una trayectoria generalmente entre los músculos rectos laterales e inferiores y debajo del músculo oblicuo inferior. La forma física del cuerpo 80 del dispositivo 50, incluyendo la geometría de la superficie escleral 82, pozo 102, abertura 104 y miembro de retención 108, facilitan la administración unidireccional de una cantidad farmacéuticamente efectiva del agente farmacéuticamente activo desde el núcleo interno 106 a través de al esclera 58, coroide 60 y retina 62. En particular, la ausencia de una capa polimérica o membrana entre el núcleo interno 106 y la esclera 58 incrementa en gran medida y simplifica la administración de un agente activo a la retina 62. Una vez colocado el dispositivo 50 en la posición deseada, el cirujano utiliza una jeringa y aguja convencionales para inyectar fluido 212 en el sistema de pasajes 300 de conformidad con lo descrito arriba para el dispositivo 10. El fluido 212 está colocado en toda la porción próxima 302 y en las porciones longitudinales 304 y 308, y está en comunicación con la esclera 58 a través de las aberturas 306, 310 y las eventuales aberturas hacia la superficie escleral 82. Se cree que el dispositivo 50 puede ser utilizado para administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacéuticamente activo a través de la esclera 58 y coroide 60 en la retina 62 durante muchos años, según las propiedades fisicoquímicas particulares del fluido particular 212, el núcleo interno particular 106, y su agentes farmacéuticamente activos empleados. Propiedades fisicoquímicas importantes incluyen hidrofobicidad, solubilidad, velocidad de disolución, coeficiente de difusión, y afinidad con tejido. Además, se cree que el dispositivo 50 puede ser utilizado para administrar tanto una distribución localizada de fármaco primariamente debajo del extremo distal 92 del dispositivo 10, o bien para administrar fármaco sustancialmente a la totalidad de la retina, según el fluido particular 212, núcleo interno 106, y agentes farmacéuticamente activos y excipientes. Una vez que el núcleo interno 106 ya no contiene agente activo, un cirujano puede fácilmente remover el dispositivo 50, si se desea. El túnel "previamente formado"' facilita el reemplazo de un dispositivo antiguo 50 con un nuevo dispositivo 50. Cuando el pasaje 200 ya no contiene fluido 212, un cirujano puede rellenar el pasaje 200 de conformidad con lo descrito arriba. Se observará que el fluido 212 y el núcleo interno 106 puede contener el mismo agente farmacéuticamente activo o bien agentes farmacéuticamente activos diferentes. El dispositivo 50 es especialmente útil para terapia farmacológica de combinación, y en este caso el fluido 212 y el núcleo interno 106 contienen agentes farmacéuticamente activos diferentes. Por ejemplo, el fluido 212 puede contener un (os) agente (s) farmacéuticamente activo (s) que es/son más fácilmente formulados como fluido, un núcleo interno 106 puede contener un (os) agente (s) farmacéuticamente activo (s) que es/son más fácilmente o mejor formulado (s) como sólido o semisólido. Además, mientras no deseamos limitados a ninguna teoría particular, se cree que el fluido 212 puede ser más adecuado para administración de fármaco sustancialmente a toda la retina, mientras el núcleo interno 106 puede ser más adecuado para una administración localizada de fármaco primariamente debajo del núcleo interno 106. Las Figuras 7A y 7B muestran un segundo sistema preferido de pasajes o cavidades 350 de conducción de fluido dentro del cuerpo 80 o dispositivo 50. Un sistema de pasajes 350 comprende de preferencia una porción próxima 352, una porción longitudinal 354 que tiene una abertura 356 en el lado 86 del cuerpo 80, una porción longitudinal 358 que tiene una abertura 360 en el lado 88 del cuerpo 80, y una porción distal 362 que tiene una abertura 364 en el extremo distal 92 del cuerpo 80. Las porciones 352 y 362 tienen de preferencia una sección transversal generalmente rectangular y porciones 354 y 356 tienen de preferencia una sección transversal generalmente cuadrada. La abertura 364 tiene de preferencia una sección transversal generalmente rectangular, y las aberturas 356 y 360 tienen de preferencia una sección transversal generalmente cuadrada. El pozo 102 y el núcleo interno 106 están rodeados por un sistema de pasajes 350. Un puerto de inyección 210 se localiza en la superficie orbital 84 del cuerpo 80 cerca de la porción próxima 352. Aún cuando no se muestre en las Figuras 7A-B, un sistema de pasajes 350 puede tener también una o varias aberturas hacia la superficie escleral 82 del dispositivo 50. Una jeringa y aguja convencionales pueden emplearse para proporcionar fluido 212 en el sistema de pasajes 300 a través de un puerto de inyección 210. Un dispositivo 50 que tiene un sistema de pasajes 350 es construido, implanta en el ojo, y operado en sustancialmente de la misma manera que lo descrito arriba con el dispositivo 50 que tiene un sistema de pasajes 300. Las Figuras 8A y 8B muestran un tercer sistema preferido de pasaje de conducción de fluido o cavidades 400 dentro del cuerpo 80 del dispositivo 50. Un sistema de pasajes 400 es idéntico a un sistema de pasajes 350 en las Figuras 7A y 7B, a excepción que la porción longitudinal 354 tiene una abertura adicional 366 en el lado 86 del cuerpo 80, y la porción longitudinal 358 tiene una abertura adicional 368 en el lado 88 del cuerpo 80. Las aberturas 356, 366, 360 y 368 rodean de preferencia el pozo 102 y el núcleo interno 106. Aún cuando no se muestre en las Figuras 8A-B, porciones longitudinales 354 y 358 pueden formarse con más que dos aberturas de este tipo, si se desea. Aún cuando no se muestre en las Figura 8A-B, un sistema de pasajes 400 puede tener también una o varias aberturas hacia la superficie escleral 82 del dispositivo 50. Un dispositivo 50 tiene un sistema de pasajes 400 es construido, implantado en el ojo, y operado sustancialmente de la misma manera que lo descrito arriba con el dispositivo 50 que tiene un sistema de pasajes 300. Las Figuras 9A y 9B presentan un cuarto sistema preferido de pasajes de conducción de fluido o cavidades 450 dentro del cuerpo 80 del dispositivo 50. Un sistema de pasajes 450 es idéntico al pasaje principal 200 dentro del cuerpo 80 del dispositivo 10 de las Figuras 3-4A, a excepción que un pozo 102 se forma dentro del pasaje principal 200 entre la primera abertura lateral 206 y la segunda abertura lateral 208. Aún cuando no se muestre en las Figuras 9A-B, un sistema de pasajes 450 puede tener también una o varias aberturas hacia la superficie escleral 82 del dispositivo 50. Un dispositivo 50 que tiene un sistema de pasajes 450 es construido, implantado en el ojo, y operado sustancialmente de la misma manera que lo descrito arriba con el dispositivo 50 que tiene un sistema de pasajes 300. Las Figuras 10A y 10B muestran un quinto sistema preferido de pasajes de conducción de fluido o cavidades 500 dentro del cuerpo 80 del dispositivo 50. El sistema de pasajes 500 es idéntico al sistema de pasaje 300 de las Figuras 6A y 6B, excepto que la porción longitudinal 304 tiene una abertura 502 en el lado 86 del cuerpo 80, y la porción longitudinal 308 tiene una abertura 504 en el lado 88 del cuerpo 80. Aún cuando no se muestre en las Figuras 10A-B, un sistema de pasajes 500 puede tener también una o varias aberturas hacia la superficie escleral 82 del dispositivo 50. Un dispositivo 50 que tiene un sistema de pasajes 500 es construido, implantado en el ojo, y operado sustancialmente de la misma manera que lo descrito arriba con el dispositivo 50 que tiene un sistema de pasajes 300. Desde arriba, se puede observar que la presente invención ofrece dispositivos y métodos mejorados para una administración segura, eficaz, a velocidad controlada de varios agentes farmacéuticamente activos al ojo. Los dispositivos de la presente invención son especialmente útiles para una administración localizada y/o pan-retinal de agentes farmacéuticamente activos hacia el segmento posterior del ojo para combatir enfermedades tales como ARMD, C V, retinopatias, retinitis, uveitis, edema macular, y glaucoma. Los dispositivos de la presente invención son también particularmente útiles para terapia farmacológica de combinación. El procedimiento quirúrgico para implantar los dispositivos es seguro, sencillo, rápido, y puede efectuarse en un entorno de paciente externo. Los dispositivos son fáciles de fabricar y económicos. Además, debido a su capacidad de administrar una amplia gama de agentes farmacéuticamente activos, dichos dispositivos son útiles en estudios clínicos para administrar varios agentes que crean una condición física específica en un paciente o sujeto animal . La presente invención se ilustra aquí a través de varias modificaciones pueden apreciarse por parte de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, los sistemas de pasajes conductores de fluidos de la presente invención pueden emplearse en los dispositivos de administración de fármacos oftálmicos que tienen una geometría generalmente en forma de F, una geometría generalmente en forma de C, o bien una geometría generalmente en forma de L, de conformidad con lo divulgado en la Patente Norteamericana No. 6,416,777. Como ejemplo adicional, el pozo 102 y el núcleo interno 106 pueden tener una geometría generalmente ovalada, cuadrada, o bien de otra forma tridimensional poligonal. Como ejemplo adicional, geometrías transversales y disposiciones de pasajes conductores de fluido y sus aberturas respectivas diferentes de lo descrito arriba pueden utilizarse. Se cree que la operación y construcción e la presente invención será aparente a partir de la descripción anterior. Mientras el aparato y métodos mostrados o descritos arriba han sido caracterizados como preferidos, varios cambios y modificaciones pueden llevarse a cabo sin salirse del espíritu y alcance de la invención de conformidad con lo