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MXPA03011397A - Inhibidores de la proteasa del vih, composiciones que contienen los mismos, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis. - Google Patents

Inhibidores de la proteasa del vih, composiciones que contienen los mismos, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis.

Info

Publication number
MXPA03011397A
MXPA03011397A MXPA03011397A MXPA03011397A MXPA03011397A MX PA03011397 A MXPA03011397 A MX PA03011397A MX PA03011397 A MXPA03011397 A MX PA03011397A MX PA03011397 A MXPA03011397 A MX PA03011397A MX PA03011397 A MXPA03011397 A MX PA03011397A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
carbocyclic
aliphatic
heterocyclic
substituted
Prior art date
Application number
MXPA03011397A
Other languages
English (en)
Inventor
Melnick Michael
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of MXPA03011397A publication Critical patent/MXPA03011397A/es

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Abstract

Se describen compuestos de la formula (I), (ver formula) donde las variables de formula son como se definen en la presente, que inhiben o bloquean ventajosamente la actividad biologica de la proteasa del VIH. Estos compuestos, asi como sus composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, son utiles para el tratamiento de pacientes u hospedadores infectados con el virus del VIH. Tambien se describen intermediarios y metodos sinteticos para preparar tales compuestos.

Description

INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH, COMPOSICIONES QUE CONTIENEN LOS MISMOS, SUS USOS FARMACEUTICOS Y MATERIALES PARA SU SINTESIS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos novedosos útiles como inhibidores de la proteasa del VIH y al uso de tales compuestos como agentes antivirales para el tratamiento de individuos infectados con VIH. Esta invención también se refiere a métodos para la preparación de estos compuestos y a intermediarios que son útiles en la preparación de los mismos.
Antecedentes de la Invención El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) causa un rompimiento gradual del sistema inmune del cuerpo así como un deterioro progresivo de los sistema nervioso central y periférico. Desde su reconocimiento inicial en el inicio de la década de 1980, el SIDA se ha expandido rápidamente y ahora alcanza proporciones epidémicas dentro de un segmento relativamente limitado de la población. La investigación intensiva ha llevado al descubrimiento del agente de respuesta, retrovirus III linfotrópico T humano (HTLV-III) , ahora más comúnmente referido como el virus de inmunodeficiencia humano o VIH.
Ref: 152353 El VIH es un miembro de la clase de virus conocido como retrovirus . El genoma retroviral se compone de ARN que se convierte al ADN por transcripción inversa . Este ADN retroviral se integra entonces establemente en el cromosoma de la célula hospedadora y, empleando el proceso de replicación de las células hospedadoras , produce partículas retrovirales novedosas y avanza la infección a otras células . El VIH parece tener una afinidad particular para la célula de linfocito T-4 humana la cual juega un papel vital en el sistema inmune del cuerpo. La infección por VIH de estas células de glóbulos blancos, disminuye esta población de células blancas. Eventualmente , el sistema inmune se vuelve inoperante e ineficaz contra varias enfermedades oportunistas tales como, entre otras, neumonía pneumocistica carini, sarcoma de Kaposi, y cáncer del sistema linfático. No obstante que el mecanismo exacto de la formación y trabajo del virus VIH no se entiende, la identificación del virus lleva a algún progreso en el control de la enfermedad. Por ejemplo, el fármaco azidotimidina (AZT) se ha encontrado que es efectivo para inhibir la transcripción inversa del genoma retroviral del virus VIH, dando de esta manera una medida de control, no obstante que no cura, a pacientes que padecen de SIDA. La búsqueda continúa para fármacos que curen o al menos proporcionen una medida de control del virus VIH mortal.
La replicación - retroviral caracteriza de manera rutinaria el procesamiento de las poliproteinas . Este procesamiento se realiza por codificado viral de la enzima de proteasa del VIH. Esto produce polipéptidos maduros que posteriormente ayudarán en la formación y función de virus infecciosos. Si este procesamiento molecular se extingue, entonces la producción normal del VIH se termina. Por lo tanto, los inhibidores de la proteasa de VIH pueden funcionar como agentes virales anti-VIH. La proteasa del VIH es uno de los productos de traducción del gen pol de la proteína estructural de VIH. Esta proteasa retroviral desdobla específicamente otros polipéptidos estructurales en sitios discretos para liberar estas proteínas y enzimas estructurales recientemente activadas, por ello haciendo competente la replicación del virus. Como tal, la inhibición de la proteasa del VIH por compuestos potentes puede prevenir la integración de los linfocitos T infectados durante la fase temprana del ciclo de vida del VIH-1, asi como inhibir el procesamiento proteolitico viral durante esta última etapa. Adicionalmente, los inhibidores de la proteasa pueden tener las ventajas de estar más fácilmente disponibles, a lo largo de la vida del virus, y menos tóxicos que los fármacos actualmente disponibles, posiblemente debido a su especificidad para la proteasa retroviral.
Los inhibidores -relacionados de proteasas del VIH se describen en, por ejemplo, la Patente E.U.A. No. 5,962,640, la Patente E.U.A. No. 5,932,550, la Patente Australiana No. 705193, la solicitud de Patente Canadiense No. 2,179,935, Solicitud de Patente Europea No. 0 751 145, y Solicitud de Patente Japonesa No. 100867489. Otros inhibidores de la proteasa del VIH se han descrito en K. Yoshimura, et al., Proct. Nati. Acad. Sci . USA, 96, 8675-8680 (1999) y T. Mimoto, et al., J. Med. Chem.,42, 1789-1802 (1999). El tratamiento sucesivo de los individuos infectados con VIH con compuestos que inhiben la proteasa del VIH, ha llevado al desarrollo de virus mutantes que poseen proteasas que son resistentes al efecto inhibidor de estos compuestos. De esta manera, para ser efectivos, los inhibidores del VIH nuevos deberán ser efectivos no sólo contra las cepas de tipo silvestre del VIH, sino deberán también demostrar eficacia contra las cepas mutantes recientemente emergidas que son resistentes a los inhibidores de proteasa comercialmente disponibles. En consecuencia, continúa la necesidad de nuevos inhibidores dirigidos a la proteasa del VIH tanto de tipo silvestre como cepas mutantes del VIH.
Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere a compuestos útiles para inhibir la actividad de la proteasa del VIH de la Fórmula I: R1 es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' . SR1' , NHR1' , tR1'^1" o CÍOjR1', en donde R1' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; V es C=0, OS o S02; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico-alifático o N(R2a)R2b, en donde R2a es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, y Rb es H o un grupo alifático Ci-C6; W es N, 0, C, o CH; cuando W es N, C o CH, R2' es H o un grupo alifático Cx-C6 o R2 y R2' tomados junto con el átomo W al cual se enlazan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido o no substituido; cuando W es O, R2' está ausente; donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Cx-Cg; n es 0 , 1 6 2; Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ca-C6, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo Ci-C6/ hidroxilo, alcoxi Ci-C6, alquilendioxi , alquilcarbonilo Ci-C3, alquiloxicabonilo Ca-C6, alquilcarboniloxi Ci-C6, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino Ci-C6, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, di-Ci-Cs-alquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo Cx-Ce, alquilsulfenilo Cx-C6, alquilcarbonilamino Ca-Ce, alquiltiocarbonilamino Ci-C6, alquilsulfoniloxi Ci-C6, alquilsulfonilamino Ci-C6, mercapto, y alquiltio Cx-C3; 8 y R8 cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático Ci-C4; A es CH2, CH (RA) o está ausente; Z es S, O, SO, S02, CH2, CHF, CF2, CH(OH), CH(0-R), CH(N-R¾Z'), CH(S-R2), C(=0), o CH(R), donde R es un grupo alifático Ci-Cg o un grupo carbocíclico o heterocíclico y R2' es H o un grupo alifático Cx-Cs o RA y Rz, tomadOS junto con A y Z forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros substituido o no substituido; R3 es H o un grupo alif tico C - Ce ; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Cz-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico; o R4 y R5, tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo carbocíclico substituido o no substituido; o R4 y R6 o R7, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico substituido o no substituido ; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-C3; o R6 y R7, tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un grupo carbocíclico o heterocíclico substituido o no substituido ; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y substituidos o no substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbocíclico o heterocíclico están no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o comple amente insaturados; o mono-, bi- ó tricíclico; con la condición de que R2 no es un grupo alif tico, un grupo fenilo o un grupo alifático substituido con fenilo cuando A está ausente; Z es S, SO, S02, CHF, O ó CH2; V es C=0;W es N; R2' , R3 , R8 y R8' son H; R4, R5, R6 y R7 son H o a grupos alquilo C^-C6.
X es * en donde Rx es H; y R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico mono-cíclico de 5 ó 6 miembros, substituido o no substituido; o con la condición de que R2 no es t-butilo cuando R1 es feniloximetileno substituido o no substituido, o quinolilmetilencarbonilaminometileno ; A está ausente; Z es S; V es C=0;W es N; R=2' , R3, R4, Rs, R8 y R8' son H; R6 y R7 son H, metilo, etilo o propilo; y X es ' en donde Rx es H o metoxi . La presente invención se refiere compuestos de la Fórmula I siguiente, y profármacos, metabolitos farmacéuticamente activos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben la proteasa codificada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) del tipo 1 (VIH-1) o tipo 2 (VIH-2) , asi como cepas mutantes de los mismos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de infección por VIH y el tratamiento de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse solas o en combinación con otros antivirales, inmunomoduladores , antibióticos o vacunas. Los compuestos de la presente invención también pueden convertirse a profármacos, por derivación, de conformidad con técnicas convencionales. Se describen métodos de tratamiento del SIDA, métodos de tratamiento de infección por VIH y métodos de inhibición de la proteasa del VIH.
Descripción Detallada de la Invención y Modalidades Preferidas En los compuestos de esta invención, los grupos alifáticos están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes apropiados seleccionados de arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi , heteroariloxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarbonilo, ari1carboniloxi, ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarboniloxi , cicloalquiloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi , heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarboniloxi , heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto (oxo) , tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocicloalquilamino, hetero rilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilosulfonilo, alquils lfenilo, arilosulfenilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, cicloalquiltiocarbonilamino, ariltiocarbonilamino, heterocicloalquiltiocarbonilamino, heteroariltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, heteroariltio, en donde cualesquiera de las porciones alquilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los substituyentes anteriores pueden substituirse adicionalmente . Las porciones alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de cualesquiera de los substituyentes anteriores, pueden opcionalmente substituirse por uno o más de los grupos alquilo (excepto para alquilo),, haloalquilo, arilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio o ariltio. En los compuestos de esta invención los grupos carbociclicos o heterociclicos substituidos pueden · estar opcionalmente substituidos por uno o más de los siguientes: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquehilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilendioxi , ariloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi , heterocicloalcoxi, heterocicloalqueniloxi , heteroariloxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , arilcarbonilo, arilcarboniloxi , ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarboniloxi , cicloalquiloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi , heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarboniloxi , heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto (oxo) , tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocicloalquilamino, heteroarilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, - cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , alquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, cicloalquiltiocarbonilamino, ariltiocarbonilamino, heterocicloalquiltiocarbonilamino, heteroariltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, heteroariltio, en donde cualesquiera de las porciones alquilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los substituyentes anteriores, pueden substituirse adicionalmente . Los "substituyentes apropiados" incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi, alquiltio, haloalquiltio y carboxilo. Las porciones alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de cualesquiera de los substituyentes anteriores, pueden opcionalmente substituirse por uno o más de: alquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, mercapto, alquiltio. conformidad con una convención usada en el arte, se usa en las fórmulas estructurales en la presente para describir el enlace que es en punto de unión de la porción o substituyente al núcleo o · estructura de columna. Como se usa en la presente, el término "alifático" representa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado, que contiene 1 hasta 10 átomos de carbono el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos a continuación. El término "alifático" se pretende que abarque grupos alquilo, alquenilo y alquinilo. Como se usa en la presente, el término "alquilo" representa un hidrocarburo saturado o no saturado de cadena recta o ramificada, que contiene 1 hasta 10 átomos de carbono, el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos a continuación. Los substituyentes alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t -butilo, y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" representa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene 2 hasta 10 átomos de carbono, el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos a continuación. Los substituyentes alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo, butenilo, alilo, pentenilo y similares . El término "alquinilo" representa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene 2 hasta 10 átomos de carbono, el cual puede estar substituido o no substituido por uno o -más de los substituyentes descritos a continuación. Una porción alquinilo también puede contener uno o más enlaces dobles carbono-carbono . Los substituyentes alquinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a etinilo, butinilo, propinilo (propargilo) isopropinilo, pentinilo, hexinilo y similares . El término "carbocíclico" representa un grupo hidrocarburo cíclico saturado, parcialmente saturado, o completamenté insaturado (aromático) que contiene desde 3 hasta 14 átomos de carbono, el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos en la presente a continuación. El término "carbocíclico" se pretende que abarque grupos hidrocarburo mono-, bi- o tri-cíclicos saturados, parcialmente saturados, o completamente insaturados; por ejemplo, grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo. El término "carbocíclico" también se pretende que abarque grupos hidrocarburo bi- y tri-cíclicos que contiene cualquier combinación de porciones de anillo que están saturada, parcialmente saturada, o completamente insaturada (aromática) . Los carbociclos parcialmente saturados incluyen, por ejemplo, dihidroarenos (por ejemplo, indanilo) o tetra-hidro-arenos (por ejemplo, tetrahidronaftaleno) , en donde cualesquiera de uno o más puntos de saturación pueden presentarse en cualquier porción del anillo del carbociclo. Además, se entenderá que el enlace entre cualquier grupo bi-o tri-ciclico carbocíclico y cualquier otro substituyente o grupos variable puede hacerse en cualquier posición apropiada del carbociclo. El término grupo "carbocíclico-alifático" se pretende que abarque grupos alifático que tienen un substituyente carbocíclico (por ejemplo, fenilmetilo- (bencilo) , feniletilo- , ciclopropilmetilo- , etc.), en donde la porción carbocíclico y la porción alifático del mismo puede estar independientemente substituida por uno o más substituyentes apropiados . "Cicloalquilo" representa un grupo que comprende un hidrocarburo no aromático monocíclico, bicíclico, o tricíclico que contiene desde 3 hasta 14 átomos de carbono, el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos a continuación. Los cicloalguilos ejemplares incluyen anillos monocíclicos que tienen desde 3-8 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes : "Cicloalquenilo" representa un grupo que comprende un hidrocarburo no aromático monocíclico, bicíclico, o tricíclico que contiene desde 4 hasta 14 átomos de carbono, el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos a continuación, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los cicloalquenilos monocíclicos ejemplares incluyen grupos que tienen desde 4-8, preferiblemente 5-6, átomos de carbono, tales como ciclopentilo, ciclopentadienilo , ciclohexenilo , cicloheptenilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquenilo incluyen los siguientes: "Arilo" representa un grupo que comprende un radical monocíclico, bicíclico, o tricíclico aromático, monovalente, que contiene desde 6 hasta 18 átomos en el anillo de carbono, el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos a continuación. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes: El término "carbociclico" también abarca grupos bi- y tri-ciclicos cicloalquilo/cicloalquenilo/arilo, que pueden estar substituidos o no substituidos por uno o más de los substituyentes descritos a continuación. Los ejemplos ilustrativos de tales grupos mezclados bi- y tri-ciclicos incluyen los siguientes: Se entenderá que el enlace o substitución de cualquier grupo bi-cíclico o tri-cíclico carbociclico o heterocíclico descrito en la presente, puede hacerse en cualquier posición apropiada en cualquier anillo. Los ejemplos ilustrativos de tal enlace en grupos carbociclico bi- y tri-cíclicos mezclados, incluyen los siguientes: substituyente . El término "heterocíclico" representa un grupo cíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente saturado (aromático) que contiene desde 3 hasta 18 átomos en el anillo, el cual incluye 1 hasta 5 heteroatomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos en la presente a continuación. El término "heteroeíclico" se pretende que abarque grupos cíclicos que contienen heteroátomo mono-, bi- y tri-cíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado; por ejemplo, grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo. El término "heteroeíclico" también se pretende que abarque grupos bi- y tri-cíclicos que contiene cualquier combinación de porciones de anillo que están saturadas, parcialmente saturadas, o completamente insaturadas (aromáticas) . Los heterociclos parcialmente saturados incluyen, por ejemplo, dihidroheteroarenos (por ejemplo, dihidroindol) o tetrahidro-heteroarenos (por ejemplo, tetrahidroquinolina) , en donde cualesquiera de uno o más puntos de saturación pueden presentarse en cualquier porción del anillo del heterociclo. Además, se entenderá que el enlace entre cualquier grupo bi- o tri-cíclico heteroeíclico y cualquier otro substituyente o grupo variable puede hacerse en cualquier posición apropiada del heterociclo (esto es, no es una restricción en la cual el substituyente o grupo variable deberá enlazarse a la porción que contiene heteroátomo de un grupo bi- o tri-cíclico) . El término grupo "heterocíclico-alif tico" se pretende que abarque grupos alifáticos que tienen un substituyente heterocíclico (por ejemplo, piridilmetilo- , tiazolilmetilo- , tetrahidrofuranilmetilo- , etc.) en donde la porción heterocíclico y la porción alifática del mismo puede estar independientemente substituida por uno o más substituyentes apropiados . "Heterocicloalquilo" representa un grupo que comprende a un radical monocíclico, bicíclico, o triclclico monovalente saturado, que contiene 3 hasta 18 átomos en el anillo, el cual incluye 1 hasta 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos a continuación. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-l , 4-tiazinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1 , -dioxanilo, 1 , 3 -oxatiolanilo, 1, 3-oxatiánilo, . 1, 3-ditianilo, azabiciclo [3.2.1] octilo, azabiciclo [3-3.1] nonilo, azabiciclo [4,3,0] nonilo, oxabiciclo [2 , 2 , 1] heptil , 1, 5, 9-triazaciclododecilo, y similares. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen los siguientes: en donde R es H, alquilo, hidroxilo o representa un compuesto de conformidad con la Fórmula I, y el enlace descrito como " " , representa un enlace a cualquiera de las caras de la porción bi-cíclico (esto es, endo o exo) . El término "heterocicloalquenilo" se usa en la presente para representar un radical no aromático, monovalente monocíclico, bicíclico, o tricíclico, que contiene 4 hasta 18 átomos en el anillo, el cual puede incluir desde 1 hasta 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos a continuación, y el cual contiene al menos un enlace doble carbono-heteroátomo o carbono-carbono . Los heterocicloalquenilos monocíclicos ejemplares incluyen grupos que tienen desde 4-8, preferiblemente 5-6, átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocxcloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, dihidrofurilo, dihidropiranilo, isoxazolinilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, y similares. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquenilo incluyen los s en donde R es H, alquilo, hidroxilo o representa un compuesto de conformidad con la Fórmula I . "Heteroarilo" representa un grupo que comprende un radical aromático monovalente monocíclico, bicíclico, o tricíclico, que contiene 5 hasta 18 átomos en el anillo, que incluye 1 hasta 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede estar substituido o no substituido por uno o más de los substituyentes descritos a continuación. Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" también se pretende que abarque el derivado N-óxido (o derivados N-óxido, si el grupo heteroarilo contiene más de un nitrógeno, de tal manera que más de un derivado N-óxido puede formarse) de los grupos heteroarilo que contienen nitrógeno descritos en la presente. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, benzo [b] tienilo, nafto [2 , 3-b] tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxialinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo . Los ejemplos ilustrativos de derivados N-óxido de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo N-óxido, pirazinilo N-óxido, pirimidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, triazinilo N-óxido, isoquinolilo N-óxido, y quinolilo N-óxido. Ejemplos adicionales de grupos heteroarilo incluyen las siguientes porciones: en donde es H, alquilo, hidroxilo o representa un compuesto de conformidad con la Fórmula I. El término " heterocíclico " también abarca grupos mezclados bi- y tri-cíclico heterocicloalquilo/heterocicloalquenilo/heteroarilo , los cuales pueden estar substituidos o no substituidos por uno o más de los substituyentes descritos a continuación. Los ejemplos ilustrativos de tales grupos mezclados bi- y tri-ciclico heterocíclico incluyen los siguientes : Los ejemplos ilustrativos de tales enlaces en los grupos mezclados bi- y tri-cíclicos heterocíclicos incluyen los siguientes: cualquier substituyente apropiado. salvo que se establezca de otra manera, los "subst-ituyentes apropiados" que pueden presentarse en cualesquiera de los grupos alifático, carbocíclico, heterocíclico, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo anteriores, descritos en la presente, incluyen alquilo (excepto para alquilo) , arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, araino, ciano, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi , heteroariloxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , arilcarbonilo, ari1carboniloxi, ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquiloxicarbonilo, heteroari1carboni1o, heteroarilcarboniloxi ,- heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo , heterocicloalquilcarboniloxi , heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto (oxo) , tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocicloalquilamino, eteroarilamino , dialquilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, cicloalquiltiocarbonilamino, ariltiocarbonilamino, heterocicloalquiltiocarbonilamino, heteroariltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, heteroariltio, en donde cualesquiera de las porciones alquilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los substituyentes anteriores, pueden substituirse adicionalmente . Las porciones alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de cualesquiera de los substituyentes anteriores, pueden opcionalmente substituirse por uno o más de los grupos alquilo (excepto para alquilo) , haloalquilo, arilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio o ariltio. Si los substi uyentes por sí mismos no son compatibles con los métodos sintéticos de esta invención, el substituyente puede protegerse con cualquier grupo protector apropiado que es estable a las condiciones de reacción usadas en estos métodos . El grupo protector puede removerse en cualquier punto apropiado en la secuencia de reacción del método para proporcionar el intermediario deseado o compuesto objetivo. Los grupos protectores apropiados y los métodos para proteger y desproteger diferentes substituyentes usando tales grupos protectores apropiados, son bien conocidos por aquellos expertos en el arte; los ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3ra ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En algunas instancias, el substituyente puede seleccionarse específicamente para ser reactivo bajo las condiciones de reacción usadas en los métodos de esta invención. Bajo estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el substituyente seleccionado en otro substituyente que es útil ya sea en un compuesto intermediario en los métodos de esta invención o es un substituyente deseado en el compuesto objetivo. En los compuestos de esta invención, 2 y R2' , independientemente o tomados juntos, puede ser un grupo protector de nitrógeno apropiado. Como se indica arriba, los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos en el arte, y cualquier grupo protector de nitrógeno que es útil en los métodos para preparar los compuestos de esta invención o pueden ser útiles en los compuestos inhibidores de la proteasa del VIH de esta invención, pueden usarse. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen grupos alquilo, alquilo substituido, carbamato, urea, amida, imida, enamina, sulfenilo, sulfonilo, nitro, nitroso, óxido, fosfinilo, fosforilo, sililo, organometálico, ácido borinico y ácido borónico. Los ejemplos de cada uno de estos grupos, métodos para proteger porciones de nitrógeno usando estos grupos y métodos para remover estos grupos . de las porciones de nitrógeno, se describen en T. Greene y P. uts, supra. Preferiblemente, cuando R2 y/o R2' son independientemente grupos protectores de nitrógeno apropiados, los susbtituyentes R2 y R2' apropiados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores carbamato tales como alquiloxicarbonilo (por ejemplo, Boc: t-butiloxicarbonilo) y ariloxicarbonilo (por ejemplo, Cbz: benciloxicarbonilo, o FMOC: fluoren- 9-metiloxicarbonilo) , alquiloxicarbonilos (por ejemplo, metiloxicarbonilo) , alquilo o arilcarbonilo, alquilo substituido, especialmente arilalquilo (por ejemplo, tritilo (trifenilmetilo) , bencilo y bencilo substituido) , y similares. Cuando R2 y R2' tomados juntos son un grupo protector nitrógeno apropiado, los substituyentes R2/R2' apropiados incluyen ftalimido y una estábase (1,2-bis (dialquilsililo) ) etileno) . Los términos "halógeno" y "halo" representan substituyentes cloro, fluoro, bromo o yodo. "Heterociclo" se pretende que signifique un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo . "Acilo" se pretende que signifique un radical -C(0)-R, donde R es un grupo alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. "Aciloxi" se pretende que signifique un radical -0C(0)-R, donde R es un grupo alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. "Tioacilo" se pretende que signifique un radical -C(S)-R, donde R es un grupo alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. "Sulfonilo" se pretende que signifique un biradical -S02- . "Sulfenilo" se pretende que signifique un biradical -S0-. "Sulfo" se pretende que signifique un radical -S02H. "Hidroxi" se pretende que signifique el radical -OH. "Amina" o "amino" se pretende que signifique el radical - H2-"Alquilamino" se pretende que signifique el radical -NHRa, donde Ra es un grupo alquilo. "Dialquilamino" se pretende que signifique el radical -NRaRbí donde Ra y Rb cada uno son independientemente un grupo alquilo, y se pretende que incluya grupos heterocicloalquilo, en donde Ra y Rb, tomados juntos, forman un anillo heterociclico que incluye el nitrógeno amina. "Alcoxi" se pretende que signifique el radical -0Ra, donde Ra es un grupo alquilo. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, y similares. Los grupos "alcoxi inferior" tienen porciones alquilo que tienen desde 1 hasta 4 carbonos. "Alcoxicarbonilo" se pretende que signifique el radical -C(0)ORa, donde Ra es un grupo alquilo. "Alquilsulfonilo" se pretende que signifique el radical -S02Ra, donde Ra es un grupo alquilo. "Alquilendioxi" se pretende que signifique el radical divalente -ORaO- el cual está enlazado a los átomos adyacentes (por ejemplo, átomos adyacentes en un anillo fenilo o naftilo) , en donde Ra es un grupo alquilo inferior. "Alquilaminocarbonilo" se pretende que signifique el radical -C(0)NHRa, donde Ra es un grupo alquilo. "Dialquilaminocarbonilo" se pretende que signifique el radical . -C(0) RaRb, donde Ra y Rb cada uno son independientemente un grupo alquilo. "Mercapto" se pretende que signifique el radical -SH. "Alquiltio" se pretende que signifique el radical -SRa, donde Ra es un grupo alquilo. "Carboxi" se pretende que signifique el radical -C(0)OH.
"Ceto" o "oxo" se pretende que signifique el biradical =0. "Tioceto" se pretende que signifique el biradical =S . "Carbamoilo" se pretende que signifique el radical -C(0) H2. "Cicloalquiloalquilo" se pretende que signifique el radical -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo "se definen como arriba, y se representa por el enlace colocado, presente en los grupos -CH2-ciclohexano o -CH2-ciclohexeno . "Arilalquilo" se pretende que signifique el radical alquilarilo, en donde alquilo y arilo se definen como arriba, y se representan por el enlace colocado, presente en un grupo bencilo. "Aminocarbonilalquilo" se pretende que signifique el radical -alquile (O) NH2 y se representa por el enlace colocado, presente en el grupo -CH2CH2C (O) H2. "Alquilaminocarbonilalquilo" se pretende que signifique el radical -alquile (O) NHRa, donde Ra es un grupo alquilo y se representa por el enlace colocado, presente en el grupo -CH2CH2C (0)NHCH3. "Alquilcarbonilaminoalquilo" se pretende que signifique el radical -alquilNHC (0) -alquilo y se representa por el enlace colocado, presente en el grupo -CH2NHC (0) CH3. "Dialquilaminocarbonilalquilo" se pretende que signifique el radical -alquile (O) NRaRb, donde Ra y Rb cada uno son independientemente un grupo alquilo. "Ariloxi" se pretende que signifique el radical -ORc, donde Rc es un grupo arilo. i'Heteroariloxi" se pretende que signifique el radical -ORd, donde Rd es un grupo heteroarilo. "Ariltio" se pretende que signifique el radical -SRC/ donde Rc es un grupo arilo. "Heteroariltio" se pretende que signifique el radical -SRa, donde Rd es un grupo heteroarilo. Una modalidad de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-A: en donde : R1 es un grupo alifático, un grupo bi- o tri-cíclico carbocíclico o heterocíclico o un grupo que tiene la fórmula: OR1', SR1', NHR1', N(R1')R1'' o C (O) R1' , en donde R1' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6 o R1'y R1" junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alif tico, un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alifático,- R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6; o R2 y R2' tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido o no substituido; en donde ?' y Y" se seleccionan independientemente de ?, halo, o un grupo alifático Ci-C3, en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquil, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino , alquiltiocarbonilamino , alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; n es 1 ó 2 ; R8 y R8 cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático C1-C Z es S, O, SO, S02, CH2/ CHF, CF2, CH(OH) , CH(0-Rz), CH(N-R¾ ), CH(S-R ), C(=0), o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático Cx-Cg o un grupo carbocíclico o heterocíclico y R2' es H o un grupo alifático Cx-Ce; R3 es H o un grupo alifático Ci-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Ci-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alif tico, carbocíclico o heterocícl co ; Rs y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Cx-Cs; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están substituidos o no substituidos por uno o más substituyentes apropiados y saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; y en donde cualesquiera de los grupos carbocíclico o heterocíelico son mono-, bi- o tri-cíclico; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropiados . con la condición de que R2 no es un grupo alifático, un grupo fenilo o un grupo alifático substituido con fenilo, cuando A está ausente; Z es S, SO, S02, CHF, 0, o CH2, V es C=0; W es N; R2', R3 , R8 y R8' son H o un grupo alquilo Ci-C4; R , R , R y R son H o un grupo alquilo Ci-Ce; X es un grupo carbocíclico o heterocíclico mono-cíclico de 5 ó 6 miembros, substituido o no substituido; Otra modalidad de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-A, en donde: R es un grupo mono-clclico carbocíclico o heteroclclico de 3 , 4 , ó 7 miembros . En otra modalidad, los compuestos de esta invención se describen por la Fórmula I-A, en donde: R1 es un grupo monocíclico carbocíclico o heterocíclíco de 5 ó 6 miembros ; y R2 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, un grupo bi- o tri-ciclico carbocíclico, un grupo bi- o tri-cíclico carbocíclico-alquilo, un grupo bi- o tri-cíclico carbocíclico-alquenilo, un grupo bi- o tri-cíclico carbocíclico-alquinilo, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico-alquilo, un grupo heterocíclico-alquenilo o un grupo heterocíclico-alquinilo; Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos útiles para inhibir la actividad de la proteasa del VIH, que tiene la Fórmula I-A, en donde: R1 es un grupo alif tico, carbocíclico o heterocíclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1' , NHR1' , NtR1'^1" o C(0)R1', en donde R1' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, y R1" es H o un grupo alifático Cx-C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan forman una anillo heterocíclico substituido o no substituido; donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Cx-Cg, n es 0 , 1 ó 2 y x es H o uno o más substituyentes apropiados independientemente seleccionados de alquilo Cx-C6, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo Cx-C6, hidroxilo, alcoxi C!-C3, alquilendioxi , alquilcarbonilo Ci-C6í alquiloxicarbonilo Cx-C6l alquilcarboniloxi C^-Cs, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino Ci-C6, di -alquilamino Ci-C6, alquilaminocarbonilo Ci-C6, di-alquilaminocarbonilo Cx- 1r alquilaminocarbonilo Ci-C6, di-alquilaminotiocarbonilo Ci-C3, alquilsulfonilo Ci-C3, alquilsulfen lo Ci-C6, alquilcarbonilamino Ci-C3, alquiltiocarbonilamino Ci-C6, alquilsulfoniloxi Cx-C6, alquilsulfonilamino x~ 6, mercapto, alquiltio Cx-C6, y halo-alquiltio C -C6; y R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático Ci-C4 con la condición de que R8 y R8' no son ambos H cuando X Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos descritos por la Fórmula I-A, en donde: R1 es un grupo bi- o tri-cíclico carbocíclico o heterocíclico, en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico está saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado ; y no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropiados. Una modalidad específica del compuesto de la Fórmula I-A de esta invención, en donde Z es S y R2, R8 y R8' son cada uno H, puede representarse como sigue: en donde las variables de fórmula son como se define en la Fórmula I-A, anterior. Otra modalidad de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-B: R1 es un grupo alifático, carbociclico o eterocíclico o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1' , HR1' , N(R1')R1" CÍC 1', en donde R1' es un grupo alifático, carbociclico eterocíclico, y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6 o R^ R1" junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, o "un grupo heterocíclico-alifático ; R2' es H o un grupo alifático C -C6; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-C3; n es 1 ó 2 ; y Rx es H o uno o más substituyentes apropiados independientemente seleccionados de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo , alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino , alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo , alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo , alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino , alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; R8 y RB' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático Ci-C4; Z es S, O, SO, -S02, C¾, CHF, CF2í CH(OH), CH (0-Rz) , CH(N-RZ Rz) , CH(S-RZ), C(=0), o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático C!-C6 o un grupo carbocíclico o heterocíclico y Rz es H o un grupo alifático Ci-C6; R3 es H o un grupo alifático Ci-C3; R4 y Rs se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Ca-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático ¾-05; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos o heterocíclicos están opcionalmente no substituido, substituido por uno o más substituyentes apropiados ; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-cíclico. Una modalidad específica del compuesto de la Fórmula I-B de esta invención, en donde Z es S y R2', R8 y R8' son cada uno H, puede representarse como sigue : en donde las variables de fórmula son como se define en la Fórmula I-B, arriba. Todavía en otra modalidad, los compuestos de esta invención útiles para inhibir la actividad de la proteasa del VIH, tienen la Fórmula I-C: en donde R1 es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico , o un grupo que tiene la fórmula: OR1', -SR1' , NHR1', N(R1')R12 o CÍOjR1', en donde R1' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico , y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; R2 es un grupo _alifático, un grupo carboclclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alifático ; es N, O ó C; cuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo Cx~ 6 o R2 y R2' tomados junto con el átomo W al cual se enlazan forman un anillo carboclclico o heterocíclico substituido o no substituido ; cuando W es 0, R2' está ausente; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-C3; n es 1 6 2 ,- y Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo , alquiloxicarbonilo , alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino , alquilaminoc rbonilo , dialquilaminocarbonilo , alquilaminotiocarbonilo , dialquilaminotiocarbonilo , alquilsulfonilo , alquil sulfenilo , alquilcarbonilamino, alquilt iocarboni lamino , alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino , mercapto, y alquiltio; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático Ci-C ; Z es CF2, CH(OH) , CH(0-Rz) o CH(RZ) , donde R2 es un grupo alifático Ci-C6 o un grupo carbocíclico o heterocíclico; R3 es H o un grupo alifático Ci-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático ~ 6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-C6; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado y no substituido o substituido por uno o más substxtuyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos o heterocíclicos están no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o mono-, bi- o tri-cíclico. Una modalidad específica del compuesto de la Fórmula I-C de esta invención, en donde Z es CF2 y R8 y R8' son cada uno H, puede representarse como sigue: en donde las variables de fórmula son como se define en la Fórmula I-C, anterior. Otra modalidad de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-D, como sigue: en donde R1 es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1', HR1', N (R1' ) R1" o C (O) R1' , en donde R1' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alifático; W es N, O ó C; cuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo Ci-C3 o R2 y R2' tomados junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido o no substituido; cuando es O, R2' está ausente; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ca-C6; n es 1 ó 2; y Rx es H o uno o más substituyentes apropiados independientemente seleccionados de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo , alquiloxicarbonilo , alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino , alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo , alquil mino iocarbonilo , dialquilaminotiocarbonilo , alquilsulfonilo , alquilsulfenilo , alquilcarbonilamino , alquilt iocarboni lamino , alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino , mercapto, y alquiltio; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alif tico Ci-C4; Z es S, O, SO," S02í CHF , CH2 , CF2 , CH(OH) , CH (O-Rz) , CH(N-RZ R ) , CH(S-RZ) , C(=0) , o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático Ci-C6 o un grupo carbocíclico o heterocí el ico y Rz' es H o un grupo alifático Ci-C6; R3 es H o un grupo alifático d-C6; R4 y Rs se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Cx-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ca-C6; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado y no substituido o substituido por uno o más subst ituyent es apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos o heterocí el icos están no substituidos o substituidos por uno o más subst i tuyentes apropiados; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o mono-, bi- o tri-cíclico. Otra modalidad de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-E, como sigue: en donde R1 es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR , NHR1', N(R1')R1" o C (O) R1' , en donde R1' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, y R1' es H o un grupo alifático Ci~C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alifático; W es N, O 6 C; cuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo Cx-C6 o R2 y R2' tomados junto con el átomo W al cual se enlazan forman un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido o no substituido; cuando es 0, R2' está ausente: en donde Y' e Y" se" seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifatico Ci-C3, en donde Rx es H o uno o más substituyentes apropiados independientemente seleccionados de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo , alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino , alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo , dialquilaminotiocarbonilo , alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino , alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, mercapto, alquiltio; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifatico Ci-C4; Z es S, O, SO, S02, CH2, CHF, CF2, CH (OH) , CH(0-Rz), CH(N-RZ R ) , CH(S-RZ), C(=0), o CH(R2), donde Rz es un grupo alifatico Ci-C6 o un grupo carbocíclico o heterocíclico y Rz' es H o un grupo alifatico Ci-C6; n es 1 ó 2; R3 es H o un grupo alifatico C!-C6; R4 es seleccionado de H, halo, un grupo alifatico Ci-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifatico, carbocíclico o heterocíclico; R7 es H, halo o un grupo alifático Ci-C6; donde cualesquiera de los grupos alif ticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos " o heterocíclicos están substituidos o no substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o mono-, bi- o tri- cíclico. Una modalidad específica de los compuestos de la Fórmula I-E, en donde n es 2 y R8 y R8 son cada uno H, puede representarse como sigue: en donde las variables de fórmula son como se define arriba . Otra modalidad de esta invención comprende los compuestos de la Fórmula I, en donde A es CH(RA) , Z es CH(RZ) y RA y Rz tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, descrito por la Fórmula I-F, como sigue: en donde R1 es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1' , NHR1' , N (R1' ) R1" o CMC R1', en donde R1' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alifático; cuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6 o R2 y R2' tomados junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido o no substituido; cuando W es O, R2' está ausente; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-C6, en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemen e de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino-, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; n es 1 6 2 ; R3 es H o un grupo alifático C!-C6 R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Ci-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico ; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-C6; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático C1-C ; " donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos o heterocíclicos están no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o mono-, bi- o tri-cíclico . Una modalidad específica del compuesto de la Fórmula I-F, en donde n es 2 y R8 y R8' son cada uno H, puede representarse como sigue : en donde las variables de fórmula son como se definen arriba . En una modalidad, los compuestos de la Fórmula I-A de esta invención, en donde R6 y R7 , tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un grupo carbocíclico , comprenden compuesto bi-cíclicos fusionados a espiro "que tienen la Fórmula I-G: en donde R1 es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1', NHR1' , NlR1')^" o C(0)R , en donde R1' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico , y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6, o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático , un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alifático; W es N, O, o C; cuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6, o R2 y R2' tomados junto con el átomo W al cual se enlazan forman un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido o no substituido. cuando W es O, R2' está ausente; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático C -Cs, en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alqui1carboni1amino, alqui11iocarboni1amino , alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, mercapto, alquiltio; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático Ci-C4; Z es S, 0, SO, S02, CHF, C¾, CF2, CH(OH), CH(0-Rz), CH(N-RZ R'), CH(S-RZ), C(=0), o CH(RZ), donde R es un grupo alifático Ca-C6í o un grupo carbocíclico o heterocíclico y R' es H o grupo alifático Cx-C6; N es 1 , 2 , 3 ó 4 ; R3 es H o un grupo alifático <¾-06; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Ci-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico; donde cualesquiera de los grupos alif ticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos o heterocíclicos están substituidos o no substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o mono-, bi- o tri-cíclico. En los compuestos de esta invención, R2 puede consistir de un grupo alif tico substituido; en donde 2 puede representarse como -CH2-B, -CH2CH2-B, -CH(CH3)B, y similares, en donde B es un grupo carbocíclico o heterocíclico como se describe en la presente, y en donde el grupo B puede estar no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo C^-C^ halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, halo alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, dialquilamino, alquil-S02, ciano, alquilcarbonilamino y cicloalquiloalquiloxi . Las modalidades especificas de los compuestos de esta invención comprenden los compuestos descritos por la Fórmula I-A' : en donde : R1 es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo, un grupo bi- o tri-cíclico cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo o un grupo que tiene la fórmula: O 1' , SR1' , NHR1' , N(R1')R1" o C(0)R1', en donde R1' es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo, un grupo bi- o tri-c£clico cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo, o un grupo cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilalquil heteroarilalquilo, cicloalquilalquenil cicloalquenil lquenilo, arilalquenil heterocicloalquilalquenilo, heterocicloalquenilalquenil heteroarilalquenilo , cicloalquilalquinil cicloalquenilalquinilo, arilalquinil heterocicloalquilalquinilo, heterocicloalquenilalquinilo, o heteroarilalquinilo; y R1" es H o un grupo alquilo Ci-CS/ alquenilo o alquinilo o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan, forman u " anillo heterocíclico substituido o no substituido ; R2 es un grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, o cicloalquenilalquilo, un grupo bi- o tri-cíclico arilo, un grupo bi- o tri-cíclico arilalquilo, "un grupo bi- o tri-cíclico arilalquenilo, un grupo bi- o tri-cíclico arilalquinilo, o un grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R2' es H o un grupo alquilo d-C6; o R2 y R2' tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático x-Ce, en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio ; Z es S, 0, SO, S02, CH2/ CHF, CF2r CH(OH), CH(0-Rz) , CH(N-RZ Rz) , CH(S-RZ), C(=0), o CH(RZ) , donde Rz es un grupo alifático Cx~ e o un grupo carbocíclico o heterociclico y Rz' es H o un grupo alifático Ci-C6; R3 es H o un grupo alifático Ci-C3; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, y un grupo alifático Ci-C3; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo y un grupo alifático Ci-C6; donde cualesquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo o las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo de los grupos cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquil , arilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilalquenilo , arilalquenilo , heterocicloalquilalquenilo, heterocicloalquenilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilalquinilo-, aralquinilo, heterocicloalquinilo, y heterocicloalquenilalquinilo, heteroarilalquinilo están no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclico " o heterocíclicos son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclico ; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; y no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropi dos , con la condición de que 2 no es un grupo alifático, un grupo fenilo o un grupo alifático substituido en fenilo, cuando Z es S, SO, S02, CHF, O, o C¾; R2' , R3, R8 y R8' son H o un grupo alquilo Ci-C ; R4, R5, Rs R7 son H o un grupo alquilo Ci-C3; X es R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico mono-cíclico de 5 ó 6 miembros substituido o no substituido; o con la condición de que R2 no es t-butilo cuando R1 es feniloximetileno substituido o no substituido, o quinolilmetilencarbonilaminometileno; A est ausente; Z es S; R2' , R3, R4, y R5, son H; Rs y R7 son H, metilo, etilo o propilo; y X es en donde Rx es H o metoxi , En otra modalidad, los compuestos de esta invención se describen por la Fórmula I-A; en donde: Z es CF2, CH(OH) , CH(0-Rz) , CH(NRZRZ), CH(S-RZ) , C=0 o CH(RZ) , donde Rz es un grupo alifático C^-Ce o un grupo carbocíclico o heteroclclico y R2' es H o un grupo alifático Ci-C6. Los ejemplos específicos de los compuestos de la Fórmula I-B comprenden compuestos que tienen la Fórmula I-B' en donde R1 es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico-alifático, o un grupo heterocíclico-alifático; R2' es H o un grupo alquilo Ci-C5; o R2 y R2' tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos se enlazan forman un anillo carbocíclico substituido o no substituido; X es o más substituyentes" seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo , dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; Z es S, 0, SO, S02, CHF, CH2, CF2, C(=0), o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático Ci-C6 o un grupo carbocíclico o heterocíclico; R3 es ? o un grupo alifático Cx-Cs R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Cx-C6; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-C6; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente saturados o completamente saturados y no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbocíclico o heterocíclicos son no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropiados; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o mono-, bi- o tri-cíclico. La mayoría de los ejemplos específicos de los compuestos de la Fórmula I-B' comprenden compuestos en donde R1 es un grupo carbocíclico, R2 es un grupo alifático Ci-C6 o un grupo carbocíclico-alif tico Ci-C6; Z es S, O, C¾, CF2; R3, R4 y R5 son cada uno H; y Rs y R7 son cada uno un grupo alifático Ci-C6; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos o heterocíclicos son no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropiados saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o mono-, bi- o tri-cíclico. Los ejemplos específicos de los compuestos de la Fórmula I-B' comprenden compuestos en donde R1 es un grupo fenilo, no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, metileno dioxi, y di- fluorometilen dioxi; R2 es un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o alquilo saturado de cadena recta o ramificada; X es donde R es H; Z es S; R3, R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son cada uno metilo; en donde cualesquiera de los grupos alquenilo, aralquilo, o alquilo son no substituido o substituido con uno o más substituyentes, independientemente seleccionados de metilo, halo, trifluorometilo o metoxi . Otra modalidad específica de los compuestos de la Fórmula I-B' comprenden compuestos en donde R1 es un grupo fenilo, no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, metilen dioxi, y di-fluorometilen dioxi; R2 es un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un alquilo saturado de cadena recta o ramificada; Z es CF2; R3, R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son cada uno metilo; donde cualesquiera de los grupos alquenilo, aralguilo, o alquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes , independientemente seleccionados de metilo, halo, trifluorometilo o metoxi . Otros ejemplos específicos de esta invención, comprenden los compuestos que tienen la Fórmula I-C: en donde 1 es un grupo alif tico, carbocíclico o heterocíclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , en donde R1' es un grupo carbocíclico o heterocíclico; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alifático; W es N; R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6; X es s en donde R es H; dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilamínotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, - alquiltxocarbonilamino, alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, mercapto, o alquiltio ; Z es CF2, CH(OH) o C(=0); R3, R4 y R5 son cada uno H y R6 y R7 son cada uno metilo. Los ejemplos más específicos de esta invención, comprenden los compuestos que tienen la Fórmula I-C , en donde : R1 es un grupo arilo, un grupo ariloxialquilo, un grupo alquiniloxi, un grupo heterocicloalquiloxi o un grupo h'eteroarilo; R2 es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo, un grupo arilalquilo ; un grupo heteroariloalquilo, un grupo indanilo, un grupo cromanilo, un grupo tetrahidronaftaleno, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, o un grupo heterociclico-alifático; y R2' es H; en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo; heteroarilalquilo, indanilo, cromanilo o tetrahidronaftaleno está opcionalmente no substitución o substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi o metilendioxi .
Los ejemplos 'específicos de esta invención, comprenden los compuestos que tienen la Fórmula I-C, en donde : R1 es un grupo fenilo, un grupo feniloximet ilo , un grupo tetrahidrofuraniloxi , un grupo alguiniloxi C1-C4," o un grupo isoxazolilo, donde el grupo fenilo, el grupo feniloximetilo o el grupo isoxazolilo está no substituido o substituido por hidroxilo o metilo; R2 es un grupo alquilo Ci-C5, alquenilo Cx - C6 , o alquinilo Ci-C / un grupo bencilo; un grupo furanilmet ilo , un grupo t ienilomeilo , un grupo indanilo, un grupo cromanilo, un grupo tetrahidronaftaleno , o un grupo ciclohexenilo , donde los grupos alquilo están no substituidos o substituidos con uno o más halógeno; y el grupo fenilo está no substituido o substituido con halógeno, hidroxilo, metoxi , metilendioxi o metilo; R2' es H; X es , en donde Rx es H; y Z es CF2; Otras modalidades específicas de esta invención comprenden los compuestos descritos por la Fórmula I-D' o I-E' , como sigue : en donde R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico, R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, o un . grupo heterocíclico-alifático ; W es N; R2' es H o un grupo alquilo Ci-C3; substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano-, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino , dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino , mercapto, y alquiltio ; Z es O, C¾, CHF, CF2, o CH(RZ) , donde Rz es un grupo alifático Ci-C6; R3, R , R5, R6 y R7 son cada uno H; y en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados ; y en donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos o heterocíclicos son no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o mono-, bi- o tri-cíclico . Más específicamente, las modalidades de esta invención, comprenden compuestos de conformidad con la Fórmula I-D' o I-E' en donde R1 es un grupo carbocíclico; R2 es un grupo arilalquilo; R2' es H; X es , en donde Rx es H; y Z es C¾, en donde el grupo carbocíclico y el grupo arilalquilo son no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi . Otra modalidad específica de esta invención comprenden compuestos de la Fórmula I-F' , como sigue: en donde R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico, R2 es un grupo alif tico, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alif tico, un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alifático; W es N; R2 es H o un grupo alquilo C -Ce; X es » en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alqui1carboni1amino, alqui11iocarboni1amino, alquilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; n es 1 ó 2 ; R3, R4 y R5 son cada uno H; y R7 es H; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterocíclicos son no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri- Más específicamente, las modalidades de esta invención, comprenden compuestos de conformidad con la Fórmula I-F' , en donde R1 es un grupo carbocíclico ; R2 es un grupo arilalguilo; R2 es H; X es J en donde R es H; en donde el grupo carbocíclico, y grupo arilalquilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi . En una modalidad, los compuestos de la Fórmula I-A de esta invención, en donde Rs y R7, tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un grupo carbocíclico, que comprende compuestos bi-cíclicos fusionados a espiro que tienen la Fórmula I-G' : en donde R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico; R2 es un grupo -alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alif tico, un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alif tico; W es N, C o CH; R2' es H X es > en donde R es H o uno o más substituyentes apropiados independientemente seleccionados de alquilo, nitro, amino,, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialqui1 minocarboni1o, alqui1 minotiocarboni1o, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; Z es S, 0, CH2, CHF, CP2, o CH(R2), donde R es un grupo alifático C!-C6 n es 2 , 3 ó 4 ; R3, R4 y R5 son cada uno H; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterocíclicos son no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-cíclico. Las modalidades más específicas comprenden los compuestos de la Fórmula I-G' en donde: R1 es un grupo carbocíclico; R2 es un grupo arilalquilo; W es N; R2' es H; X es , en donde R es H; y Z es C¾; R3, R4, R5 y R7 son cada uno H; en donde el grupo carbocíclico y el grupo arilalquilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi . Las modalidades más específicas comprenden los compuestos de la Fórmula I-G' en donde: R1 es un grupo carbocíclico; R2 es un grupo arilalquilo; W es N; R2' es H; X es , en donde Rx es H; y Z es CF2; R3, R4 , R5 y R7 son cada uno H; en donde el grupo carbocíclico y el grupo arilalquilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi . Las modalidades más específicas comprenden los compuestos de la Fórmula I-G' en donde: R1 es un grupo carbocíclico; R2 es un grupo ariloalquilo; W es N; R2' es H; X es en donde R es H; y Z es S ; R3, R4, R5 y R7 son cada uno H; en donde el grupo carbocíclico y el grupo arilalquilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi. Si un compuesto inventivo es una base, puede prepararse una sal deseada por cualquier método conocido en el arte, incluyendo tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bronhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, ácido alfa-hidroi , tal como ácido cítrico o ácido tartárico, aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, ácido aromático, tal como ácido benzpoico o ácido cinámico, ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfóníco o ácido etansulfónico, o similares . Si el compuesto inventivo es un ácido, puede prepararse una sal deseada por cualquier método conocido en el arte, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaría, o terciaria) ; un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo; o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales apropiadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina; amoniaco; aminas primarias, secundarias, y terciarias; y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina, y piperazina; así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio, y litio.
Todos los compuestos de esta invención contienen al menos un centro quiral y pueden existir como estereisómeros sencillos (por ejemplo, enantiómeros sencillos o diaestereómeros sencillos) , cualquier mezcla de estereoisómeros (por ejemplo, cualquier mezcla de enantiómeros o diaestereómeros) o mezclas racémicas de los mismos.- Tales estereoisómeros sencillos, mezclas y racematos se pretenden para abarcarse dentro del amplio alcance de la presente invención. Los compuestos identificados en la presente como estereoisómeros sencillos son medios para describir compuestos que se presentan en una forma que contienen al menos 90% de un estereisómeros sencillo de cada centro quiral presente en los compuestos. Donde la estereoquímica de los carbonos quirales presentes en las estructuras químicas ilustradas en la presente no se especifica, la estructura química se pretende que abarque compuestos que contienen cualquier estereoisómero de cada centro quiral presente en el compuesto. Preferiblemente, sin embargo, os compuestos inventivos se usan en forma ópticamente pura, esto es, estereoisoméricamente pura, o forma substancialmente ópticamente pura (substancialmente estereoisoméricamente pura) . Como se usa en la presente, el término pureza "estereoisomérica" "(o pureza "óptica") se refiere a la pureza "enantiomérica" y/o la pureza "diaestereomérica" del compuesto. Los compuestos que son substancialmente enantioméricamente puros contienen al menos 90% de un isómero sencillo y preferiblemente contienen al menos 95% de un isómero sencillo de cada centro quiral presente en el enantiómero. Los compuestos que son substancialmente diaestereoméricamente puros contienen al menos 90% de un isómeros sencillo de cada centro quiral presente en el d aestereómero , y preferiblemente contienen al menos 95% de un isómeros sencillo de cada centro quiral. Más preferiblemente, los compuestos substancialmente enantioméricamente y diaesterioméricamente puros de esta invención, contienen al menos 97.5% de un isómero sencillo y más preferiblemente contienen al menos 99% de un isómero sencillo de cada centro quiral en el compuesto. El término "racémico" o "mezcla racémica" se refiere a una mezcla de cantidades iguales de compuestos enant iómeros , que abarca mezclas de enantiómeros y mezclas de diaesterómeros enantioméricos . Los compuestos de esta invención pueden obtenerse en forma estereoisoméricamente pura (esto es, enant ioméricamente y/o diaestereoméricamente pura) o substancialmente estéreo-isoméricamente pura (esto es, substancialmente enantioméricamente y/o diaestereoméricamente pura) . tales compuestos pueden obtenerse sintéticamente, de conformidad con los procedimeitnos descritos en la presente usando materiales ópticamente puros o substancialmente ópticamente puros. Alternativamente, estos compuestos pueden obtenerse por resolución/separación de una mezcla de estereisómeros , incluyendo mezclas racémicas, usando procedimientos convencionales. Los métodos ejemplares que pueden ser útiles para la resolución/ separación de mezclas estereoisoméricas incluyen cromatografía y cristalización/re-cristalización . Otros métodos útiles pueden encontrarse en " Enantiomers , Racemates, and Resolutions , " J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. Los estereoisómeros preferidos de los compuestos de esta invención se describen en la presente. Las modalidades especialmente preferidas de esta invención comprenden compuestos, en donde los centros estereogénicos (carbonos quirales) tienen la siguiente estereoquímica designada: Más preferiblemente, al menos dos de los centros stereogénicos tienen la siguiente estereoquímica designada: Aún más preferiblemente, al menos tres de los centros estereogénicos tienen la siguientes estereoquímica designada: Los compuestos ejempl de esta invención pueden representarse como sigue: en donde cada una de las iables de fórmula son como se define arriba.
Los compuestos- ejemplares de esta invención incluyen los siguientes. La abreviatura "Bn" en algunas de las siguientes estructuras, indica un subst ituyente "bencilo" . ?? ?? ? los profármacos, metabolitos farmacéuticamente activos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también se dirige a los intermediarios de la Fórmula II, los cuales son útiles en la síntesis de ciertos compuestos de la Fórmula 20e 20f 20g 20h Los compuestos inhibidores de la proteasa del VIH de esta invención incluyen profármacos, los metabolitos farmacéuticamente activos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades preferidas, los compuestos de la Fórmula I, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, y metabolitos y solvatos farmacéuticamente activos de los mismos demuestran una actividad inhibidora de la proteasa del VIH, correspondiente a un Ki de al menos 100 nM, un EC50 de al menos 10 mM o un IC50 de al menos 10 mM. Preferiblemente, los compuestos de esta invención demuestran una actividad inhibidora de la proteasa del VIH, correspondiente a un ¾ de al menos 10 nM, un EC50 de al menos 1 mM o un IC50 de al menos 1 mM. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención demuestran una actividad inhibidora de la proteasa del VIH contra cepas imitantes de VIH, correspondiente a un K± de al menos 100 n , un EC50 de al menos 10 mM o un IC5o de al menos 10 mM. Aún más preferiblemente, los compuestos de esta invención demuestran una actividad inhibidora de la proteasa contra cepas mutantes correspondiente a un ¾ de al menos 10 nM, un EC50 de al menos 1 mM o un ICS0 de al menos 1 mM. Un "profármaco" se pretende que signifique un compuesto que se convierte bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis o metabólicamente a un compuesto específico que es farmacéuticamente activo. El profármaco puede derivarse de uno de los compuestos de esta invención que contiene una porción, tal como por ejemplo -C02R, -P0(0R)2 o -C=NR, que puede desdoblarse bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis. Cualquier substituyente R apropiado pueden usarse, de manera que proporcione un producto de solvolisis o desdoblamiento f rmacéuticamente aceptable. Un profármaco que contiene tal porción puede prepararse de conformidad con procedimientos convencionales por el tratamiento del compuesto de esta invención que contiene, por ejemplo, un amido, ácido carboxílico, o porción hidroxilo con un reactivo apropiado. Un "metabolito farmacéuticamente activo" se pretende que signifique un compuesto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto específico. Los profármacos y metabolitos activos de los compuestos de esta invención de las Fórmulas arriba descritas, pueden determinarse usando técnicas conocidas en el arte, por ejemplo, a través de estudios metabólicos. Ver, por ejemplo, "Design of Prodrugs, " (Bundgaard, ed.), 1985, Elsevier Publishers B.V., Amsterdam, Países Bajos. Los siguientes son ejemplos de profármacos que pueden convertirse a los compuestos de esta invención bajo condiciones fisiológicas, por solvólisis o metabólicamente : Una "sal farmacéuticamente aceptable" se pretende que signifique una sal que mantiene la efectividad biológica de los ácidos y bases libres de un compuesto específico y que no es biológicamente o de otra manera indeseable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos , bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos , dihidrogenfosfatos , metafosfatos , pirofosfatos , cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos , caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin- 1 , 4 -dioatos , hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos , dinitrobenzoatos , hidroxibenzoatos , metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenesulfonatos , fenilacetatos , fenilpropionatos , fenilbutiratos , citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos , glicolatos, tartratos, metan-sulfonatos (mesilatos) , propansulfonatos , naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2 -sulfonatos , y mandelatos . Un "solvato" se pretende que signifique un solvato farmacéuticamente aceptable formado de un compuesto específico que mantiene la efectividad biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato etílico, ácido acético, o etanolamina. En el caso de los compuestos, sales, o solvatos que son sólidos, se entenderá por aquellos expertos en el arte que los compuestos inventivos, sales y solvatos de los mismos, pueden existir en formas de cristales diferentes, todas las cuales se pretenden dentro del alcance de la presente invención y fórmulas específicas . La presente invención también se dirige a un método para inhibir la actividad de la" proteasa del VIH, que comprenden poner en contacto la proteasa con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato del mismo. Por ejemplo, la actividad de la proteasa del VIH puede inhibirse en el tejido mamífero al administrar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato del mismo. Más preferiblemente, el método presente se dirige a inhibir la actividad de la proteasa del VIH. "Tratado" o "tratamiento" se pretende que signifique al menos la mitigación de la condición de enfermedad en un mamífero, tal como el humano, que se alivia por la inhibición de la actividad de la proteasa del VIH. Los métodos de tratamiento para mitigar la condición de enfermedad incluyen el uso de los compuestos de esta invención en cualesquiera de sus manera convencionalmente aceptables, por ejemplo, como un profiláctico. La actividad de los · compuestos inventivos como inhibidores de la actividad de la proteasa del VIH puede medirse por cualesquiera d los métodos apropiados conocidos por aquellos expertos en el arte, que incluyen ensayos in vivo e in vitro. Los ejemplos de ensayos apropiados para las mediciones de actividad se describen en la pres-ente. La administración de los compuestos de la Fórmula I y sus profármacos, sales, metabolitos activos, y solvatos farmacéuticamente aceptables, de conformidad con cualesquiera de los modos de administración aceptados generalmente, disponibles para aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de los modos de administración apropiados incluyen oral, nasal, parenteral, tópica, transdermal, y rectal . Un compuesto inventivo de la Fórmula I o una sal, profármaco, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse como una composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica que se reconoce por los técnicos expertos como apropiada. Las formas farmacéuticas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas, o liofilizadas , tales como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas, y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención también incluyen excipientes, diluyentes, vehículos, y portadores apropiados, así como otros agentes farmacéuticamente activos, dependiendo del uso pretendido o modo de administración. Los métodos aceptables para preparar formar farmacéuticas apropiadas de las composiciones farmacéuticas pueden determinarse de manera rutinaria por aquellos expertos en el arte. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas pueden prepararse siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéutica, que involucra etapas tales como mezclar, granular, y comprimir cuando sea necesario para formar de tableta, o mezclar, rellenar, y disolver los ingredientes como sea apropiado, para dar los productos deseados para administración oral, parenteral, tópica, intravaginal , ' intranasal, intrabronquial , intraocular, intraaural, y/o rectal. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas útiles para inhibir la proteasa del VIH, que comprende una cantidad efectiva del compuesto de esta invención, y un portador f rmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de infección por VIH, o para el tratamiento del SIDA o ARC, también se abarcan por la presente invención, así como un método para inhibir la proteasa del VIH, y un método para el tratamiento de la infección por VIH, o para el tratamiento del SIDA o ARC . Adicionalmente , la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de tratamiento del SIDA/infección por VIH seleccionado de: 1) un agente antiviral VIH/SIDA 2) un agente anti-infectivo, y 3) un inmunomodulador. La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la presente invención como se describe arriba en la preparación de un medicamento para (a) inhibir la proteasa del VIH, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c) tratar el SIDA o ARC. La presente invención incluye además el uso de cualquiera de los compuestos para inhibir la proteasa del VIH de la presente invención como se describe arriba en combinación con uno o más agentes del tratamiento de SIDA/infección por VIH seleccionados de un agente antiviral del VIH/SIDA, un agente anti-infectivo, y un inmunomodulador para la manufactura de un medicamento para (a) inhibir la proteasa del VIH, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c) tratar el SIDA o ARC, el medicamento comprende una cantidad efectiva del compuesto inhibidor de la proteasa del VIH y una cantidad efectiva de uno o más agentes de tratamiento. Los portadores, diluyentes, vehículos, o excipientes sólidos o líquidos f rmacéuticamente aceptables pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas. Los portadores sólidos ilustrativos incluyen almidón, lactosa, dihidrato de sulfato de calcio, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los portadores líquidos ilustrativos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de olivo, solución salina, y agua. El portador o diluyente puede incluir un material de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Cuando se usa un portador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina suave, líquido inyectable estéril (por ejemplo, solución) , o una suspensión líquida no acuosa o acuosa. Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto activo (esto es, un compuesto de la Fórmula I o una sal, profármaco, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) , y preferiblemente se hace de una o más unidades de dosis farmacéutica. La dosis seleccionada puede administrarse a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesite del tratamiento medio por la inhibición de la actividad de la proteasa del VIH, por cualquier método conocido o apropiado de administrar la dosis, que incluye: tópicamente, por ejemplo como una pomada o crema; oralmente; rectalmente, por ejemplo, como un supositorio; parenteralmente por inyección; o continuamente por infusión intravaginal , intranasal, intrabronquial , intraaural , o intraocular. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende que signifique la cantidad de agente activo que, cuando se administra a un mamífero que necesite del mismo, es suficiente para efectuar el tratamiento de condiciones de enfermedad aliviadas por la inhibición de la actividad de una o más variantes de la proteasa del VIH. La cantidad de un compuesto dado de la invención que será terapéuticamente efectivo, variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de enfermedad y la severidad de la misma, la identidad del mamífero que necesite del mismo, cuya cantidad puede determinarse de manera rutinaria por los técnicos. Los compuestos de esta invención también son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de separación por exclusión para compuestos antivirales. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para aislar mutantes de enzimas que son excelentes herramientas de separación por exclusión para los compuestos antivirales más poderosos. Adicionalmente , los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de enlace de otros antivirales para la proteasa del VIH, por ejemplo, por inhibición competitiva. De esta manera, los compuestos de esta invención son productos comerciales para -venderse . para estos propósitos .
METODOS SINTETICOS GENERALES Preferiblemente, los compuestos de la invención se preparan por los métodos de la presente invención, incluyendo los Métodos Generales que se muestran a continuación. Cuando no se especifica la estereoquímica en las estructuras químicas, se puede utilizar cualquier esterocentro . También aplican las siguientes abreviaturas : Boc ( tert-butoxicarbonil) , Ac (acetil) , Cbz (benciloxicarbonil) , D B (2 , 4-dimetoxibencil) , TBS ( tert-butildimetilsilil) , TBDPS ( tex-t-butildifenilsilil) , Ms (metansulfonato) , Ts (toluensulfonato) , Bn (bencio) , y Tr (trifenilmetil) . Todas las reacciones se efectuaron en matraces sellados con septo bajo una presión ligera positiva de argón a menos que se observe de otra manera. Todos los reactivos y solventes comerciales se usaron como se recibieron de sus proveedores respectivos con las siguientes excepciones: el tetrahidrofurano (THF) se destiló de cetil benzofenona de sodio previo al uso. El diclorometano (CH2C12) se destiló del hidruro de calcio previo al uso. Se efectuó la cromatografía instantánea usando gel de sílice 60 (Merck art . 9385). Los espectros """H RMN se registraron a 300 MHz usando un espectrómetro Varían U ITY plus 300. Los giros químicos se reportaron en ppm (d) hacia abajo con relación al tetrametilsilano interno, y se dieron las constantes de acoplamiento en hertzios. Los espectros de absorción infrarroja se registraron usando un espectrómetro Perkin-Elmer 1600 series FTIR. Los análisis elementales se efectuaron por Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Los puntos de fusión están sin corregir. Todas las variantes de amina -P2' mencionadas en los Métodos Generales A-E descritos de aqupi en adelante, se adquirieron y usaron directamente o se sintetizaron como siguen.
MÉTODO A: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA LA REDUCCIÓN DE CETONAS A ALCOHOLES. 6, 7-Dihidro-4- (5H) -benzofuranona (1) (1.00 g 7.34 mmol) se disolvió en metanol (55 mL) . La mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó NaBH (0.31 g, 8.08 mmol) en porciones. La reacción se agitó durante 2 h a 0°C tiempo en el cual se evaporó el metanol . El residuo se disolvió en EtOAc y se vació en NaHC03 (acuoso saturado) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , pasaron sobre un tapón corto de Na2S04, y se concentraron in vacuo para dar 2 (1.01 g, 99%, como una mezcla de isómeros) como un aceite espeso, amarillo pálido, que fue de suficiente calidad para llevarse a la siguiente etapa sin purificación. Rf (50% EtOAc/hexanos) : 0.53.
MÉTODO B: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA LA REDUCCIÓN DE ACIDOS A ALCOHOLES.
El ácido tíglico (1) (20.0 g, 0.200 mol) se disolvió en éter (80 mi) y se agregó gota a gota durante 30 min a una suspensión de LiAlH4 (15.0 g, 0.417 mol) en éter (80 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de 3 h la mezcla se volvió a enfriar a 0°C y se apagó lentamente por la adición de H20 (15 mi) , 15% NaOH (15 mi) y H20 (15 mi) . La mezcla de reacción se filtró para eliminar el precipitado granular y se lavó completamente con el éter. El filtrado se lavó sucesivamente con HCl 1N, NaHC03 (acuoso saturado) , y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo para dar (E) -2-metil-but-2-en-l-ol (2) como un aceite transparente (12.8g, 74%) .
MÉTODO C: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA ALQUILACIÓN DE FENOLES ALCOHOLES. 1 2 3-hidroxibencilalcohol (1) (0.500 g 4.03 mmol) se disolvió en DMF (2 mL) a temperatura ambiente. El bromuro de etilo (0.900 mL, 12.1 mmol) y K2C03 finamente triturado (2.78 g, 20.1 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h. El DMF se retiró luego in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y H20, y se extrajo con EtOAc- (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (10 mL) y se pasaron sobre un tapón corto de Na2S04. Los solventes se 'retiraron in vacuo para dar alcohol 2 (0.55 g, 90%) como un aceite espeso, amarillo pálido, que fue de calidad suficiente para llevarse a la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf (40% EtOAC/hexanos) : 0.69.
MÉTODO D: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA CONVERSIÓN DE ALCOHOLES A AMINAS. 3-Etoxi-fenil-metanol (1) (1.23 g 8.08 mmol) se disolvió en CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente y se agregaron difenilfosforil azida (2.S7 g, 9.70 mmol) y 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1.45 mL, 9.70 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 h tiempo en el cual el CH2C12 se separó in vacuo y el residuo crudo se dividió entre EtOAc y H20 y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se pasaron sobre un tapón corto de Na2S04, y se concentraron in vacuo para dar un aceite amarillo que se cargó directamente en una columna instantánea de gel de sílice y se eluyó rápidamente con 10% EtOAc /hexanos . Los solventes se retiraron in vacuo para dar azida 2 (1.43 g, 84%) como un aceite incoloro. Rf (30% EtOAc/hexanos) : 0.79. El l-azidometil-3 -etoxi-benceno (2) (1.19 g S.71 mmol) se disolvió en eOH (15 mL) y se agregpo paladio al 10% sobre carbón activado, húmedo (20% en peso) . La reacción se hidrogenó por 30 min a 40 PSI (2.8 kg/cm2) en un hidrogenador Parr. La suspensión negra luego se filtró a través de celita compactada y el metanol se separó in vacuo para dar la amina 3 (0.88 g, 88%) como un aceite espeso, amarillo pálido, que fue de calidad suficiente para avanzar a las reacciones- de acoplamiento sin purificación adicional.
MÉTODO E: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA CONVERSIÓN DE ALCOHOLES A BROMUROS. 1 2 Cis-2-penten-l-ol (1) (1.00 g, 11.6 mmol) y tetrabromuro de carbono (3.85 g, 13.9 mmol) se disolvieron en CH2C12 (75 mL) . La mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó gota a gota trifenilfosfina (3.65 mL, 13.9 mmol) disuelta en CH2Cl2 (50 mL) . La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El CH2C12 se separó in vacuo y el residuo crudo se cargó directamente en una columna de gel de sílice instantánea y se eluyó rápidamente con 20% EtOAc/hexanos . Los solventes se retiraron in vacuo para dar bromuro 2 (1.53 g, 88%) como un aceite volátil incoloro. Rf (30% EtOAC/hexanos) : 0.89.
MÉTODO F: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA LA CONVERSIÓN DE BROMUROS A AMINAS.
Una mezcla de bromuro 1 (3.00- g, 20.1 mmol), di-tert-butil-iminodicarboxilato (4.8 g, 22 mmol), y K2C03 (3.10 g, 80.4 mmol) en D F (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre HCl 1N y EtOAc . La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, luego se secó sobre NaS04. la concentración in vacuo resultó en un aceite amarillo el cual con la purificación por cromatografía en columna instantánea (hexanos hasta gradiente de 5% EtOAc/Hexano) produjo la amina 2 protegida como un aceite transparente (2.0g, 35%). Una mezcla de la diBOC amina 2 (2.0 g, 7.0 mmol), ácido trifluoroacetico (2.7 mi, 35 mmol) y CH2C12 (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar la sal de TFA de (E) -2-metil-but-2 -enilamina (3) .
METODO G: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA LA REDUCCION GRUPOS NITRO AROMÁTICOS POR HIDROGENACION. 1 El compuesto 1 (2.04, 5.79 mmol) se disolvió en EtOAc (20 mL) y se agregó paladio al 10% sobre carbón activado, húmedo (20% en peso) . La reacción se hidrogenó por 4h a 45 PSI (3.16 kg/cm2) en un hidrogenador Parr. La suspensión negra luego se filtró a través de celita compacta y el metanol se separó in vacuo para dar anilina 2 (1.65 g, 88%) como un aceite espeso, amarillo pálido, que fue de calidad suficiente para avanzar a la reacción de acetilación sin purificación adicional .
MÉTODO H: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA ACETILACION DE ANILINAS . 1 2 La anilina 1 (1.65 g, 5.12 mmol) se disolvió en CH2C12 (25 mL) a temperatura ambiente. Se agregaron cloruro de acetilo (0.48 g, 6.14 mmol) y N, N-Diisopropiletilamina (0.79 g, 6.14 mmol) , y la reacción se agitó durante la noche. El CH2C12 se separó in vacuo y el residuo crudo se dividió entre EtOAc y 5% KHS04 y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (acuoso saturado, 10 mL) , salmuera (10 mL) , y se secó sobre Na2S04. Los solventes se retiraron in vacuo para dar un aceite naranja que fue de calidad suficiente para llevarse a la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf (50% EtOAC/hexanos) : 0.42.
METODO I: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA LA REDUCCIÓN ALDEHIDOS A AMINAS. 1 2 3 Clorohidrato de hidroxil amina (758 mg, 10.7 mmol) y piridina (2.16 mL) se agregaron a la solución de 2,2-difluoro-5-formil benzodioxol (1) (2.00 g, 10.7 mmol) en MeOH (10 mL) . Después de 18 horas el MeOH se separó in vacuo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con H20, 10% p/v de CuS04, y salmuera y luego se secó sobre MgS04. La solución se concentró in vacuo. La hidroxi imina se purificó por cromatografpia en columna usando 20% EtOAc/Hexanos para dar 1.37 g (64% rendimiento) de un sólido blanco. La imina luego se sometió a una reducción de LAH como se describe arriba para proporcionar la amina 3.
Método J: PROCEDIMIENTO REPRESENTATIVO PARA LA HIDROXILACIÓN DE UN ACIDO BENZOICO SUBSTITUIDO ácido 2 , 5-dimetil-benzoico (1) (20 g, 133 mmol) disolvió en H2S04 concentrado (30 rnL) y H2S04 fumante (20% S03, 70 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C por 2 horas. Después del enfriamiento, la solución se vació cuidadosamente en un vaso de precipitados de H20 con hielo (400 mL) y luego se neutralizó con NaOH acuoso al 20% (400 mL) . El ¾0 se retiró parcialmente in vacuo hasta que se comenzó a formar una mezcla de sal blanca. El sólido se recolectó en un embudo de vidrio sinterizado y luego se secó en un horno a vacío. La mezcla de sal seca se colocó en un crisol de cerámica con KOH (160 g) y se fundió en conjunto usando un mechero de butano por 0.5 h. Después del enfriamiento, el sólido fusionado se disolvió en H20- (300 mL) y se acidificó con HCl concentrado (300 mL) . El producto se extrajo de la solución acuosa con EtOAc (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) y se secó sobre MgS0 . Los solventes se retiraron in vacuo y el residuo sólido se recristalizó con 20% EtOAc/CHCl3 cuatro veces para resultar el ácido 3-hidroxi-2, 5-dimetil-benzoico (2) como un sólido café claro (9.8 g, 44%) XH RMN (Acetona-de) d 10.93 (br s, 1H) , 8.34 (br s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.86 (S, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) .
Referencias- Fuji ara, A. N. ; Acton, E. M. Can. J. Chem. 1970, 48, 1346 - 1349. Charlesworth, E. H . ; Levene, L. Can. J. Chem. 1963, 41, 1071 - 1077.
Se sintetizaron las siguientes aminas para los números de ejemplos correspondientes: Ejemplo A35 y Ejemplo A36 Se generaron las aminas a partir de reducir cetaona correspondiente como se describe en el método anterior, seguido por la conversión de la azida y reducción como se describe en el método D anterior, mezcla de isómeros se acopló al núcleo quiral tiazolidina y se separó.
Ejemplo A37 y Ejemplo A38 Se generaron las aminas como se describen para los Ejemplos A35 y A36, separando los diastereómeros en la etapa de tiazolidina.
Ejemplo A84 y Ejemplo A85 Se generaron las aminas como se describen para los Ejemplos A35 y A36, separando los diastereómeros en la etapa de tiazolidina.
Ejemplo A86 y Ejemplo A87 Se generaron las aminas como se describen para los Ejemplos A35 y A36, separando los diastereómeros en la etapa de tiazolidina.
Ejemplo A43 Se generó la amina por alquilación of 3-hidroxibencil alcohol con bromuro de etilo como se describe en el método C anterior seguido por la conversión del alcohol a la amina como se describe en el método D anterior, que proporcionó la amina deseada.
Ejemplo A44 Se generó la amina como se describe arriba para Ejemplo A43 usando el agente de alquilacion de ciclopropilo Ejemplo A93 Se generó la amina como se describe arriba para el Ejemplo A43 usando bromuro de propilo como el agente alquilante .
Ejemplo A67 Se generó la amina del desplazamiento del bromuro en 3-nitrobencilbromuro con di BOC amina como se describe en el método F anterior. La reducción de la porción nitro a la anilina (método G anterior) seguido por la acetilación (método H anterior) y eliminación de BOC (método F anterior) proporcionó la amina deseada.
Ejemplo A72, Ejemplo A73 y Ejemplo Se generaron las aminas de la conversión de los alcoholes primarios correspondientes como se describe en el método E anterior. El desplazamiento del bromuro con di BOC amina y la desprotección con TFA (método F anterior) proporcionó las aminas deseadas .
Ejemplo A77 Se generó la amina del alcohol de 3 -dimetilaminobencilo como se describe en el método D anterior.
Ejemplo A48 Se generó la amina por bromación del compuesto de metilo correspondiente (Nussbaumer, P., et-. al. J. Med Chem. , 1991, 34, 65-73.) . La conversión del bromuro a la amina se logró por el desplazamiento de azida del bromuro seguido por la reducción como se describe en el método D anterior.
Ejemplo A69 Se generó la amina por la reducción del éster de metilo correspodiente al alcohol primario (Wipf, J. Org. Chem. 1994, 59, 4875-86) . La conversión al bromuro (método E anterior) seguido por el desplazamiento con diBOC amina y desprotección (método F anterior) proporcionaron la amina deseada.
Ejemplo A7Ó y Ejemplo A71 Se generaron las aminas a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes. La reducción del ácido como se describe en el método B anterior seguido por el desplazamiento de bromuro como se describe en el método E anterior, dio el bromuro primario. La conversión del bromuro a la amina primaria siguió el procedimiento descrito en el método F anterior.
Ejemplo A74 Se generó la amina del alcohol primerio como se describe en el método D anterior.
Ejemplo A76 Se generó la amina por la primera reducción del · aldehido correspondiente con borohidruro de sodio al alcohol primerio (Dondoni, J". Org. Chem. 1995, 60,4749-54). El alcohol luego se convirtió a la amina como se describe en el método D anterior .
Ejemplo A82 y Ejemplo A83 Se generaron las aminas por conversión del alcohol primario como se describe en el método D anterior. La tetrahidrofuran amina (Ejemplo AS3)- fu el subproducto de la sobre-reducción de A82.
Ejemplo A91 Se generó la amina a partir del ácido carboxílico correspondiente. La reducción del ácido como se describe en el método B anterior dio el alcohol primario. El alcohol luego se convirtió a la amina usando el procedimiento descrito en el método D anterior.
Ejemplo A92 Se generó la amina del alcohol 3-benciloxibencílico . La conversión a la azida y la reducción de la azida y el grupo protector bencilo, se alcanzó usando el método D como se describe arriba con un tiempo de hidrogenacion más prolongado.
Ejemplo A94 Se generó la amina por la reducción de LiAlH4 de 2-cianofenol (Ludeman, S.M, et . al.<J. Med . Chem. 1975 , 18 , 1252 -3 ) .
Ejemplo A88 y Ejemplo A89 Se generaron las aminas a partir de la cetona aquiral correspondiente, preparada por el método de Haunz (Huanz, et . al. Synth. Commun. 1998, 28, 1197-1200.) . La cetona se redujo al alcohol como una mezcla de isómeros usando el método A como se describe arriba. La mezcla se convirtió a una mezcla de aminas por el procedimiento descrito en el método D anterior. Las aminas se acoplaron al núcleo de tiazolidina como una mezcla y luego se separaron para proporcionar los Ejemplos A88 y ?89.
Ejemplo A78 y Ejemplo A79 Se generaron las aminas a partir de la cetona aquiral correspondiente, preparada por el método de Bell (Bell, et . al. J. Med. Chem. 1998,41,2146-63) . La cetona se redujo al alcohol como una mezcla de isómeros usando el método A como se describe arriba. La mezcla se convirtió a una mezcla de aminas por el procedimiento descrito en el método D anterior. Las aminas se acoplaron al núcelo de tiazolidina como una mezcla y luego se separaron para proporcionar los Ejemplos A78 y A79.
Ejemplo A81 Se generó la amina a partir del ácido carboxílico correspondiente. La reducción del ácido usando el procedimiento descrito en el método A anterior, proporcionó el alcohol primario que se convirtió al bromuro usando el método de Onda (Onda, M. et . al. Chem. Pharm. Bull. 1971, 20, 2013-19) . El bromuro luego se convirtió a la amina usando el procedimiento descrito en el método F anterior.
Ejemplo A110 Se generó la amina a partir de la condensación de o-tolualdehído con 2-aminoetanol , seguido por la reducción con borohidruro de sodio (Tetrahedron Assym. 1997 , 8, 2367-74) .
Ejemplo A103 Se generó la amina a partir del aldehido correspondiente, por el procedimiento de aminación reductiva descrito en el método I anterior.
Ejemplo A105 Se generó la amina por la reducción del éster metílico correspondiente al alcohol primario ( ipf, J". Org. Chem. 1994, 53,4875-86) . El alcohol se convirtió a la amina por el procedimiento descrito en el método D anterior.
Ejemplo ?1 Se generó la amina de la reducción del ácido carboxílico correspondiente como se describe en el método A anterior. El alcohol se convirtió a la mina usando el procedimiento descrito en el método D anterior.
Ejemplo A106 y Ejemplo A97 Se generaron las aminas por la reducción de borano de los ácidos carboxílicos correspondientes a los alcoholes primarios. Los alcoholes se convirtieron a las aminas usando el procedimiento descrito en el método D anterior.
Ejemplo A 6 Se generó la amina por la condensación del etilacetoacetato con cianoacetamida, seguido de la reacción con oxicloruro de fósforo, para proporcionat la 3-ciano-2,5-dihidroxi-4-metilpiridina . La hidrogenación con dicloruro de paladio dio la 3-ciano-4-metilpiridina que se hidrogenó con níquel Raney en amoniaco y etanol' para resultar la amina deseada (J". Org. Chem. 1959, 25, 560) .
Ejemplo A10 Se generó la amina por una aminación reductiva con el aldehido correspondiente (Aren. Pharm. 1987, 320, 647-54) .
Ejemplo Al09 Se generó la amina sobre el núcleo de tiazolidina como sigue : Se agregaron difenilclorofosfato (1.0 mi, 4.2 mmol) seguido por trietilamina (0.59 mi, 4.2 mmol), a una solución enfriada a 0°C de BOC-DMTA 1 (1.0 g, 3.8 mmol) en EtOAc (10 mi) . La mezcla se agitó durante 1 h y tiempo en el cual se agregaron trietilamina (0.59 mi, 4.2 mmol) y etanolamina (0.25 mi, 4.2 mmol) . La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente y luego se dividió entre HC1 1N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 (acuoso saturado) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo hasta un aceite amarillo pálido 2 . El aceite se agitó con cloruro de tionilo (2 mi) por 45 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y el aceite residual se dividió entre NaOH IN y EtOAc . La capa orgánica se extrajo con IN HCl (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se hicieron básicas con NaOH 1N y luego se extrajeron con EtOAc (3 x 60 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron in vacuo para dar (2 -cloro-etil) -amida del ácido (R) -5, 5-Dimetil-tiazolidin-4-carboxílico 3 como un aceite transparente (0.39 g, 55%). Las siguientes aminas se prepararon como se describe: Ejemplo A65 Ejemplo A66 Ejemplo A75 Las aminas anteriores se prepararon de acuerdo con Carlsen, H. J. , J". Heterocycle Chem.1997 , 34, 797-806.
Ejemplo A90 La amina anterior se preparó de acuerdo con O'Brien, P. M. , J-. Med. Chem. 1994,37, 1810-1822.
Ejemplo A 10 La amina anterior se preparó de acuerdo con Weinheim, G.
Arch. Pharm. 1987,320, 647-654.
Método General A La síntesis de los compuestos de la estructura general 5 es como sigue. El ácido boc-protegido tiazolidin carboxílico 1 se acopla a las aminas requeridas 2 para producir amino amidas 3 usando un proceso de dos etapas. El proceso incluye el tratamiento de 1 con 2 en presencia de difen±lclorofosfato o de HATU, seguido por la exposición al ácido metansulfónico . Los compuesto finales 5 se obtuvieron por un acoplamiento mediado por DCC de 3 y 4 seguido por la desprotección del fenol P2. Los compuesto finales se purificaron por cromatografía instantánea o CLAR preparativa.
Un método alternativo para la estructura general 5 es como sigue. El éster de tiazolidina 6 se acopla al ácido 7 bajo condiciones de reacción de carbodiimida , resultando en el producto 8 que se convierte al ácido 9 por hidrólisis moderada de bases. El ácido 9 se combina con diversas aminas, usando difenilfosforil azida, seguido por el desdoblamiento del P2 acetato para producir los compuestos finales 5. Los productos se purificaron por cromatografía ' instantánea o CLAR preparativa .
Método Específico A. Ejemplo Al: (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -amida del ácido 3- [2 -hidroxi-3 - (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó como sigue. 3- tert-butil éster del ácido (R) -5, 5 -Dimetil -tiazolid n-3 , 4-dicarboxílico 1 (0.3 g, 1.15 mmol) se disolvió en EtOAc (3 mL) y enfrió hasta 0°C. Difenil clorofosfato (0.26 mL, 1.26 mmol) se agregó, seguido por TEA (0.18 mL, 1.26 mmol) . La reacción se agitó a 0°C por lh, y se trató con (S) -1, 2 , 3 , 4 -Tetrahidro-l-naftilaminá (0.19 g, 1.26 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se dividió entre HCl 1N (5 mL) y EtOAc (10 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S04 y concentró hasta un aceite amarillo claro. El aceite crudo resultante se disolvió en EtOAc (5 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó el ácido metansulfónico (0.36 mL, 5.32 mmol) y la solución se agitó a 0°C por 15 minutos, luego a temperatura ambiente por lh . La mezcla se volvió a enfriar hasta 0°C y se apagó con 5% Na2C03 (5 mL) , luego se extrajo con EtOAc (10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para dar 3 como un aceite amarillo. El aceite amarillo 3 (0.34 g, 1.15 mmol) se disolvió en EtOAc (12 mL) . AMB-AHPBA 4 (0.40 g, 1.09 mmol) se agregó seguido por HOBt (0.15 g, 1.09 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente lh, luego se enfrió a 0°C. DCC (0.24 g, 1.15 mmol) se agregó lentamente como solución en EtOAc (6 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con HCl 1N (10 mL) , NaHC03 saturada (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04 y concentró para dar un sólido blanco crudo (contaminado con DCU) . El DCU se separó por cromatografía instantánea (30% a 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar un sólido blanco, que se disolvió en MeOH (2 mL) y trató con HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.26 mL, l.l mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se dividió entre 1N HCl (10 mL) y EtOAc (10 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04 y concentró hasta un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (60% EtOAc in hexanos) para proporcionar el compuesto del -título como un sólido blanco: pf = 125-126°C; IR (crn-1) 3320, 2932, 1704, 1644, 1530, 1454, 1361, 1284; ½ RMM (D SO-ds) d 9.36 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.6, 1H),8.21 (d, J = 8.8, 1H) , 7.35-6.91 (m, 10H) , 6.76 (d, J" = 8.0, 1H),6.54 (d, J = 7.5, 1H) , 5.34 (d, J = 6.0, 1H) , 5.13 (d, J = 9.0, 1H) , 5.02 (d, J = 9.0, 1H) , 4.60-4.30 (m, 4H) , 2.81-2.68 (m, 4H) , 81 (s, 3H) , 1.78-1.60 (m, 4H) , 1.48 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C34H3sN305S»l .5 H20 : C, 64.95; H, 6.73; N, 6.68. Encontrado: C, 64.88; H, 6.31; N,6.18.
Ejemplo A2 : 3 -metoxi-bencilamida del ácido (R) -3 - ( (2S, 3R) hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fen.il) -metanoil] -amino}-4 fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxxlico Sólido blanco: pf 108-110°C; IR (puro, cm_1) 3310, 2965, 1644, 1586, 1531, 1455, 1359, 1284; ¾ RMN (DMS0-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.40 (t, J = 6.0, 1H) , 8.09 (d, J = 8.1, 1H),7.31 -6.52 (m, 12H) , 5.49 (d, J = 6.0, 1H) , 5.12 (d, J = 9.3, 1H) , 5.00 (d, .I = 9.3, 1H) , 4.44-4.35 (m, 3H) , 4.42 (s, 1H) , 4.09 (dd, J" = 15.0, 6.0, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.87-2.67 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; Anal. Calculado para ?32?37 3?63·0.75 ¾0 : C, 63.50; ?, 6.41; ?, 6.94.
Encontrado: C, 63.60; H, 6.23; N, 6.80. Los siguientes ejemplos se prepararon por el método específico anterior detallado, usando la amina requerida 2. Ejemplo A3 : (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ (1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico IR (puro cm'1) 3315, 1642, 1529, 1437, 1372, 1284; XH RMN (DMS0-ds) d 9.38 (s, 1H) , 8.59 (t, J = 5.0, 1H) , 8.45 (d, J =4.0, 1H) , 8.15 (d, J = 8.2, 1H) , 7.65 (td, J = 7.5, 1.8, 1H) , 7.39 (d, J = 7.9, 1H) , 7.29-7.11 (m, 7H) , 6.93 (t, J = 7.7, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1, 1H) , 6.54 (d, J" = 7.0, 1H) , 5.51 (d, J = 6.6, 1H) , 5.15 (d, J = 9.2, 1H) , 5.03 (d, J" = 9.2, 1H) , 4.50-4.26 (m, 5H) , 2.87-2.68 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; HRMS (ESI ) m/z calculado para C3oH34N405SNa (M + Na)+ 585.2148, encontrado 585.2141.
Ejemplo A4 : (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -amida del ácido 3- [2-hidroxi-3- (3-hidroxi"-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5 , 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: pf= 123-125°C; IR (cnf1) 3314, 2932, 1704, 1644, 1584, 1530, 1454, 1360, 1284; ¾ RM (DMS0-d6) d 9.36 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 8.6, 1H) , 8.23 (d, J = 8.0, 1H) , 7.38-6.90 (m, 10H) , 6.77 (d, J" = 8.0, 1H) , 6.45 (d, J" = 6.0 , 1 H) , 5.45 (d, J = 6.0, 1H) , 5.02 (d, J" = 9.0, 1H) , 4.99 (d, J = 9.0, 1H) , 5.11-4.40 (m, 4H) , 2.90-2.69 (m, 4H) , 1.81 (s, 3H) , 1.77-1.58 (m, 4H) , 1.49 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) ; Anal. Calculado para Cs^g^OsS-l .25 ¾0: C, 65.42; H, 6.70; N, 6.73. Encontrado: C, 65.41; H, 6.46; N, 6.60.
Ejemplo A5 : (piridin-3 -ilmetil) -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) - 5 , 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico IR (puro cm"1) 3310, 2931, 1642, 1537, 1455, 1373, 1279; XH RMN (DMSO-dg) d 9.39 (s, 1H) , 8.55-8.50 (m, 2H) , 8.38 (s, 1H) , 8.15 (d, J" = 8.2, 1H) , 7.68 (d, J = 8.1, 1H) , 7.30-7.14 (m, 6H) , 6.94 (t, J = 7.5, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1, 1H) , 6.54 (d, J = 7.7, 1H) , 5.51 (d, J =6.6, 1H) , 5.14 (d, J = 9.2, 1H) , 5.03 (d, J = 9.2, 1H) , 4.49-4.41 (m, .4H) , 4.18 (dd, J = 15.4, 5.5, 1H) , 2.85-2.67 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C30H35N4O5S (M + H)+ 563.2323, encontrado 563.2337.
Ejemplo A6 : metil- (3 -metil-tiofen-2-ilmetil) -amida del ácido 3- [2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil- tiazolidin-4-carboxílico IR (puro o KBr cm"1) 3150, 3000, 2942, 2187, 1712, 1600. 1567, 1505; ¾ RM (DMSO-dg) d 9.36. (s, 1H) , 8.44 (t, J = 7.98, 1H) , 8.13-8.07 (m, 2H) , 7.34-7.13 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.9, 1H) , 6.78 (d, J = 7.7, 1H) , 6.53 (d, J = 7.1, 1H) , 5.45 (d, J = 7.0, 1H) , 5.12 (dd, J = 7.8, 8.2 1H) , 4.51-4.31 (m, 4H) , 2.86-2.67 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C30H35N3OsS2 : calculado C, 61.94 H, 6.06 N, 7.22. Encontrado C, 62.38 H, 6.23, N,7.17.
Ejemplo A7 : (Benzo [b] iofen- 3 - ilmetil ) -amida del ácido (R)-3-((2S,3S) -2-hidroxi-3-{ (1- ( 3 - hidroxi - 2 -meti 1 -fenil) -metanoil] - amino} - 4 - fenil -butanoil ) -5,5 -dimetil -tiazolidin-4 - carboxí lico IR (puro cm"1) 3401, 2931, 1637, 1531, 1455, 1367, 1284, 1108; XH RMN (DMS0-d6) d 9.39 (s, 1H) , 8.52 (t, J = 5.7, 1H) , 8.17 (d, J" = 8.2, 1H) , 7.93 (d, J" = 6..4, 1H) , 7.86' (d, J = 6.9, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.35-7.11 (m, 7H) , 6.94 (t, J" = 7.9, 1H) , 6.78 (d, J = 7.9, 1H),6.56 (d, J = 7.5, 1H) , 5.47 (d, J = 5.0, 1H) , 5.16 (d, J = 9.2, 1H) , 5.02 (d, J = 9.2, 1H) , 4.67 (dd, J = 15.2, 5.9, 1H) , 4.47-4.34 (m, 4H) , 2.89-2.70 (m, 2H) , 1.83 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C33H35N305S2Na (M + Na) + 640.1910, encontrado 640.1919; Anal. Calculado para C33H35N305S»H20 : C, 62.34; H, 5.87; N, 6.61. Encontrado: C, 62.93; H, 5.80; N, 6.57.
Ejemplo A8 : (piridin- -ilmetil) -amida del ácido (R)-3- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ (1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico ¾ RM (DMSO-d6) d 9.38 (s, 1H) , 8.55 (t, J = 6.2, 1H) , 8.42 (m, 1H) , 8.13 (d, J = 8.2, 1H) , 7.30-7.19 (m, 7H) , 6.94 (t, J = 7.7, 1H) , 6.77 (d, J" = 7.7, 1H) , 6.54 (d, J = 7.1, 1H) , 5.54 (d, <J = 6.8, 1H) , 5.15 (d, J = 9.1, 1H) , 5.02 (d, J = 9.1, 1H) , 4.48-4.13 (m, 5H) , 2.87-2.68 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para CsoE^N^sS a (M + Na)+ 585.2142, encontrado 585.2153.
Ejemplo A9 : (2 , 3 -dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amida del ácido (R) -3- ( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4- fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico IR (puro, cm"1) 3330, 2919, 1643, 1490, 1443, 1367, 1284, RMN (DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H),8.35 (m, 1H) , 8.12 (d, J = 9, 1H) , 7.32-7.09 (m, 6H) , 6.99-6.91 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1, 1H) , 6.68-6.53 (m, 2H) , 5.45 (d, J = 6.2, 1H) , 5.12 (d, J = 8.8, 1H) , 5.00 (d, J = 8.9, 1H) , 4.50-4.39 (m, 6H) , 4.29 (dd, J = 14.5, 6.2, 1H) , 4.14-4.04 (m, 2H) , 3.15-2.99 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C33H37 306S a (M + Na)+ 626.2295, encontrado 626.2283.
Ejemplo A10: (3-metil-piridin-4-ilmetil) -amida del ácido (2 -hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.34 (s, 1H) , 8.47 (t, J = 6.0, 1H) , 8.29 (m, 2H) , 8.11 (d, J = 8.3, 1H) , 7.32-7.14 (m,6H), 6.94 (t, J = 7.7, 1H) , 6.78 (dd, J = 7.7, 1.0, 1H) , 6.55 (dd, J- = 7.7, 1.0, 1H) , 5.49 (d, J = 6.7 , 1H) , 5.16 (d, J = 9.1, 1H) , 5.03 (d, J = 9.1, 1H) , 4.51-4.38 (m, 3H) , 4.49 (s, 1H) , 4.13 (dd, J" = 16.4, 5.1, 1H) , 2.88-2.69 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C3 1H3 7N4O5 S (M + H)+ 577.2485, encontrado 577.2463 ; Anal. Calculado para C3iH36H4O5S»0.3 H20 : C, 63.96 ; H, 6.34; M, 9.63; S, 5.51. Encontrado: C, 63.95; H, 6.42; N, 9.51; S, 5.22 Ejemplo All: (naftalen- 1 - ilmetil )- amida del ácido (R)-3-( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino} -4 - fenil-butanoil) - 5 , 5 -dimetil -tiazolidin-4-carboxílico IR (puro, cm"1) 3425, 1643, 1531, 1455, 1378, 1290, 1108, XH RMN (DMSO-ds) d 9.39 (s, 1H) , 8.50 (t, J = 5.9, 1H) , 8.15 (d, J = 8.0, 2H) , 8.07 (d, J = 9.0, 1H) , 7.90 (d, J- = 7.1, 1H) , 7.81 (d, J = 8.1, 1H) , 7.54-7.12 (m, 9H) , 6.95 (d, J = 7.0, 1H) , 6.78 (d, J = 8.1, 1H) , 6.56 (d, J = 7.0, 1H) , 5.15 (d, J = 9.2, 1H) , 5.01 (d, J = 9.2, 1H) , 4.95-4.86 (m, 1H) , 4.76-4.48 (m, 4H) , 2.90-2.71 (ra, 2H) , 1.84 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C3sH37 305SN (M + Na)+ 634.2346, encontrado 634.2332.
Ejemplo A12 : [ (R) - 1 - ( etrahidro - furan-2 - il ) metil ] -amida del ácido (R) -3- ( ( 2 S , 3 S ) - 2 - hidroxi - 3 - { [1- ( 3 -hidroxi - 2 -metil - fenil ) -metanoil] -amino} - - fenil -b tanoil) -5, 5 - dimetil - tiazolidin - 4 - carboxí 1 ico Sólido blanco: pf = 105-107°C; IR (cm-1) 3339, 1644, 1537, 1454, 1372, 1285, 1079; ?? RMN (DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.8, 1H),8.01 (t, J" = 5.0, 1H) , 7.34-7.15 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.5, 1H) , 6.76 (d, J = 7.5, 1H) , 6.53 (d, J = 7.5, 1H) , 5.45 (d, J = 5.5, 1H) , 5.07 (d, J = 9.3, 1H) , 4.99 (d, J = 9.3, 1H) , 4.50-4.10 (m, 3H) , 3.83-3.55 (m, 5H) , 3.20-3.00 (m, 2H) ; 2.90-2.60 (m, 2H) , 1.90-1.70 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C29H37 3O6S«0.5 H20 : C, 61.68; H, 6.78; N, 7.44. Encontrado: C, 61.46; H, 6.74; N, 7.47.
Ejemplo A13 : Ciclohexilmetil-amida del ácido 3- [2-hidroxi-3 - (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5,5-dimetil-thiiazolidine-4-carboxílico IR (puro o KBr cm"1) 3743, 2924, 2360, 1868, 1844, 1771, 1699, 1646; XH RMN (DMSO-d6) d 9.36 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 7.9 1H) , 7.85 (t, J = 7.2, 1H) , 7.34-7.13 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.9, 1H) , 6.78 (d, J = 7.7, 1H) , 6.53 (d, J ='l.l, 1H) , 5.15 (d, J = 7.0, 1H) , 5.08 (d, J" =7.8, 1H),4.81 (s, 1H) , 4.51 (d, J = 6.2 1H) , 4.46 (s, 1H) , 4.38 (d, J = 6.32, 1H) , 4.31 (s, 6H) 2.86-2.67 (m, 4H) , 2.55 (s, 1H) , 1.81 (s, 3H) ; 1.64-1.54 (m, 6H) , 1.51 (s, 3H) , 1.39(s, 3H) , 1.18-1.08 (m, 4H) , 0.99-0.78 (m, 3H) ; Anal. Calculado para C32H47N3O6S»0.3 TFA»0.75 ¾0: C,61.67 H, 7.01 N, 6.83. Encontrado: C, 61.78 H, 6.66 N, 6.63.
Ejemplo A14 : (benzo [1, 3] dioxo] -5- ilmetil) -amida del ácido 3-( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico IR (puro o KBr cm"1) 3302, 2922, 2351, 2333, 1768, 1750, 1646, 1537; 1H RMN (DMSO-dg) d 9.36 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 7.9 1H) , 7.34-7.13 (m, 5H) , 6.99-6.77 (m, 4H) , 6.78 (d, J- = 7.7, 1H) , 5.93 (d, J = 7.1, 2H) , 5.15 (d, J = 7.0, 1H) , 5.08 (d, J = 7.8, 1H) , 4.43 (d, J = 9.32, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 4.12 (d, J = 6.18, 1H) , 4.08 (d, J" = 6.08, 1H) , 2.86-2.67 (m, 2H) , 2.55 (s , 1H) , 1.81 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) ; Anal. Caled C32H35N3O7S»0.65 TFA.1.0 H20 : C, 57.31 H, 5.44 N, 6.02. Encontrado: C, 57.58 H, 5.47 N, 5.85.
Ejemplo A15 : ( furan- 2 -ilmetil) -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2- idroxi-3-{ [1- (3- idroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4 -fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico (puro o KBr cm"1) 3311, 2931, 2360, 2333, 1732, 1718, 1695, 1646; ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.36 (s, 1H) , 8.44 (t, J" = 6.98, 1 H) , 8.13 (d, J = 7.9 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.34-7.13 (m, 5H) , 6.95 (t, J" = 7.8, 1H) , 6.78 (d, J = 7.7, 1H) , 6.56 (d, J = 7.4, 1H) , 6.35 (d, J = 7.1, 1H) , 6.26 (d, J = 7.12, 1H) , 5.15 (d, J = 7.0, 1H) , 5.08 (d, J = 7.8, 1H) , 4.45 (d, J = 7.5, 1H) , 4.34-4.22 (m, 4H) , 4.20 (m, 2H) , 2.86-2.67 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) ; Anal. Calculado C29H33 3O6S»0.2 TFA»1.0 H20 : C, 59.60 H, 5.99 N, 7.09. Encontrado C, 59.68, H, 5.73 N, 6.97.
Ejemplo A16 : (R) -croman-4-ilamida del ácido (R) -3- ( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-nietil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) -5, 5-dime il-tiazolidin-4-carbox£lico Sólido blanco: pf = 135-136°C; IR (cm"1) 3312, 2928, 1644, 1584, 1520, 1489, 1454, 1283, 1105; 1H RMN (DMSO-dg) d 9.37 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 8.2, 1H) , 8.20 (d, J = 8.9, 1H) , 7.36 (d, J = 7.2, 2H,) 7.26-7.07 (m, 5H) ; 6.95-6.90 (m, 1H) , 6.81-6.73 (m, 3H) , 6.54 (d, J = 7.2, 1H) , 5.47 (d, J = 6.9, 1H) , 5.16 (d, J = 8.9, 1H) , 5.01 (d, J = 8.9, 1H) , 4.54-4.32 (m, 4H) , 4.22-4.12 (m, 2H) , 2.94-2.64 (m, 2H) , 2.10-1.90 (m, 2H) , Í.80 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H ) , 1.41 (s, 3H) ; Anal.
Calculado para C33H37N306S«1.25 H20 : C, 63.29; H, 6.36; N, 6.71. Encontrado: C, 63.22; H, 6.18; N, 6.51.
Ejemplo A17 : (£3) -croman-4-ilamida del ácido (R) -3- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: pf = 135-136°C; IR (cm_1) 3311, 2928, 1644, 1584, 1520, 1489, 1454, 1283, 1105; ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 8.2, 1H) , 8.23 (d, J" = 8.4, 1H) ; 7.33-7.10 (m, 7H) , 6.94-6.75 (m, 4H) , 6.54 (d, J = 7.7, 1H) , 5.34 (d, J = 7.2, 1H) , 5.14 (d, J = 8.9, 1H) , 5.01 (d, J =8.9, 1H) , 4.54-4.30 (m, 4H) , 4.24-4.10 (m, 2H) , 2.82-2.62 (m,2H) , 2.10-1.90 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) ,· Anal. Calculado para C33H37N3OGS«0.25 H20: C. 65.17; H, 6.21; N, 6.91. Encontrado: C, 65.24; H. 6.28; N, 6.95.
Ejemplo A18: (R) -tiocroman-4-ilamida del ácido (R)-3- ( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: pf = 125-127°C; IR (cm'1) 3313, 2926, 1644, 1585, 1520, 1455, 1285, 1081, 1048; ¾ RMN (DMS0-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 8.3, 1H) , 8.20 (d, J = 8.6, 1H) , 7.38-6.90 (m, 10H) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.54 (d, J" = 7.9, 1H) , 5.46 (d, «7 = 6.6, 1H) , 5.17 (d, J = 9.0, 1H) , 5.01 (d, J = 9.0, 1H) , 4.56-4.21 (ra, 4H) , 3.20-2.61 (m, 4H) , 2.30-2.00 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C33H37N3O5S2»0.5 H20: C, 63.03; H, 6.09; N. 6.68. Encontrado: C, 62.84; H, 6.29; N, 6.38.
Ejemplo A19: (S) -tiocroman-4-ilamida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: pf = 125-127°C; IR (cm"1) 3312, 2927, 1644, 1585, 1520, 1455, 1372, 1285; ½ RMN (DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.5, 1H) , 8.23 (d, J = 7.7, 1H) , 7.37-6.91 (m, 10H), 6.76 (d, J = 8.6, 1H) , 6.54 (d, J = 7.5, 1H) , 5.33 (d, J = 6.8, 1H) , 5.15 (d, J = 9.0, 1H) , 5.00 (d, J = 9.0, 1H), 4.60-4.30 (m, 4H), 3.20-2.62 (m, 4H) , 2.30-2.10 (m, 2H) , 1.79 (s, 3?) , 1.49 (s, 3?) , 1.46 (s, 3?) ; Anal. Calculado para C33H37N305S2«1.75 H20 : C, 60.86 ; H, 6.27; N, 6.45. Encontrado: C, 60.57; H, 5.90; N, 6.32.
Ejemplo A20: Ciclopropilmetil -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2-hidroxi-3 -{ [1- ( 3 -hidroxi - 2 -metil - fenil ) -metanoill - amino} - 4 - f enil -butanoil ) -5,5 -dimetil - iazolidin-4 -carboxí lico X RMN (D S0-d6) d 9.32, (s, 1H) , 8.08 (d, J" = 8.4, 1H) , 7.98 (t, J" = 6.0, 1H) , 7.33 (d, J = 6.9, 2H) , 7.24 (t, J = 7.2, 2H) , 7.16 (t, J" = 7.1, 1H) , 6.94 (t, J" = 7.8, 1H) , 6.88 (d, J = 7.1, 1H) , 6.55 (d, «7 = 6.6, 1H) , 5.09 (d, J = 9.1, 1H) , 5.00 (d, J = 9.1, 1H) , 4.46 (d, J = 3.4, 1H) , 4.41 (s, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.87-2.65 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 0.89 (m, 1H) , 0.38 (m, 2H) , 0.16 (m, 2H) ; HR S (ESI) m/z calculado para C^Has^OsSNa (M + Na)+ 548.2190, encontrado 548.2180.
Ejemplo A21: Ciclohexilainida del ácido (R) -3 - ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) - 5, 5-dimetil-tiazolidin- -carboxílico ¾ R (DMSO-ds) d 3.33, (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8.4 , 1H) , 7.79 (d, J" = 8.0, 1H) , 7.35-7.12 (m, 5H) , 6.92 (t, J = 7.9, 1H) , S.75 (d, J = 8.1, 1H) , 6.53 (d, ,7 = 7.5, 1H) , 5.29 (d, J = 7.0, 1H) , 5.09 (d, J = 9.2, 1H) , 5.00 (d, J = 9.2, 1H) , 4.56-4.37 (ra, 2H) , 3.61-3.49 (m, 2H) , 2.89.2.65 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) , 1.79-1.58 (m, 5H) , 1.48 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.35-1.02 (m, 5H) ; Anal. Calculado para C3QH39N305S : C, 65.07; H, 7.10; N, 7.59. Encontrado: C, 65.39; ?, 6.92; N, 7.32.
Ejemplo A22: (4-metil-piridin-3-ilmetil) amida del ácido 3- (2-hidroxi-3 -{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico I XH RM (DMSO-dg) d 9.33 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.39 (t, J = 6.0, 1H) , 8.29 (d, J" = 4.9, 1H) , 8.11 (d, J = 8.2, 1H) , 7.31 (d, J = 7.0, 2H) , 7.24 (d, J = 7.0, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 6.95 (t, J" = 7.7, 1H) , 6.78 (d, J = 7.3, 1H) , 6.55 (d, J = 7.0, 1H) , 5.42 (d, J = 6.7, 1H) , 5.14 (d, J = 9.1, 1H) , 5.01 (d, J = 9.2, 1H) , 4.54-4.40 (m, 4H) , 4.17 (dd, J = 5.1, 15.1, 1H) , 2.82 (dd, J = 3.0, 14.1, 1H) , 2.72 (dd, J = 10.1, 14.2, 1H) , 2.30 (S, 3H) , 1.82 (s, 3H) , 1.49 (s,3H), 1.32 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C3iH36 405S»2 H20 : C. 60.76, H, 6.58; N, 9.14; S, 5.23. Encontrado: C, 60.89; N, 6.26; H, 8.90; S, 5.05.
Ejemplo A23: (tiofen-2-ilmetil) -amida del ácido (R)-3- ( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-h.idroxi-2-metil-fen.il) -metanoil] -amino}-4-fenil-butaiioil) -5, 5-dimetil- tiazolidin-4-carboxílico ¾ RM (DMSO-de) d 9.35 (s, 1H). , 8.51 (t, J = 6.0, 1H) , 8.08 (d, J" = 8.4, 1H) , 7.40-7.12 (m, 6H) , 7.04-6.88 (m, 3H) , 6.80 (d, J = 7.4, 1H) , 6.57 (d, J = 7.4, 1H) , 5.12 (d, J" = 9.0, 1H) , 5.02 (d, J = 9.0, 1H) , 4.58-4.30 (m, 5H) , 2.97-2.67 (m, 2H) , 1.84 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C29H33 305S2 a (M + Na)+ 590.1754, encontrado 590.1762; Anal. Calculado para C29H33 3O5S2«0.5 H20, 0.2 TFA: C, 58.90, H, 5.75; N, 7.01. Encontrado: C, 58.85; N, 5.71; H, 6.95.
Ejemplo A24: (5-cloro-benzo (b] tiofen-3 -ilmetil) -amida del ácido (R) -3- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico IR (puro, cm"1) 3401, 1643, 1531, 1443, 1284, ¾ RM (DMS0-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.54 (t, J = 5.7, 1H) , 8.16 (d, J = 8.4, 1H) , 8.00-7.95 (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.6, 2.0, 1H) , 7.32-7.11 (m, 5H) , 6.97 (t, J = 7.7, 1H) , 6.77 (d, J = 7.9, 1H) , 6.55 (d, J = 7.1, 1H) , 5.46 (s br, 1H) , 5.14 (d, J = 9.3, 1H) , 5.02 (d, J = 9.5, 1H) , 4.62-4.40 (m, 5H) , 2.87-2.67 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/ z calculado para C33H34 305S2ClNa (M + Na) + 674.1521, encontrado 674.1547; Anal. Calculado para C33H34C1N305S2«H20 : C, 59.13; H, 5.41; N, 6.27. Encontrado: C, 59.19; H, 5.41; N, 6.08.
Ejemplo A25: Ciclopropilamida del ácido (R) -3- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amina} -4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.32, (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.4, 1H) , 7.80 (d, J = 8.0, 1H) , 7.36-7.10 (m, 5H) , 6.90 (t, J = 7.9, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1, 1H) , 6.55 (d, J = 7.5, 1H) , 5.35 (d, J" = 7.0, 1H) , 5.15 (d, J = 9.2, 1H) , 5.02 (d, J = 9.2, 1H) , 4.59-4.30 (m, 3H) , 2.89-2.65 (m, 3H) , 1.82 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 0.73-0.59 (m, 2H) 0.57-0.33 (m, 2H) ; Anal. Calculado para C^Í^NsOsS : C, 63.38; H, 6.50; M, 8.21. Encontrado: C, 63.39; H, 6.82; M, 8.32.
Ejemplo A26: Ciclobutilamida del ácido (R) -3- ( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5 , 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico RMN (DMSO-dg) d 9.33, (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8.4, 1H) 7.79 (d, J = 8.0, 1H) , 7.40-7.12 (m, 5H) , 6.90 (t, J = 7.9, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1, 1H) , 6.47 (d, J = 7.5, 1H) , 5.34 (d, J = 7.0, 1H) , 5.14 (d, J = 9.2, 1H) , 4.99 (d, J = 9.2, 1H) , 4.55-4.32 (m, 3H) , 2.90-2.65 (m, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) 1.34-1.02 (m, 6H) ; An l. Calculado para C28H35N3O5S : C, 63.97; H, 6.71; N, 7.99. Encontrado: C, 64.05; H, 6.55; N, 8.07.
Ejemplo A27: Ciclopentilamida del ácido (R) -3- ( (2S, 3S) hidroxi-3~{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4 fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxilico ¾ RMN (DMSO-dg) d 9.33, (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.4, 1H) , 7.80 (d, J = 8.0, 1H) , 7.38-7.11 (m, 5H) , 6.88 (t, J" = 7.9, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1, 1H) , 6.52 (d, J = 7.4, 1H) , 5.30 (d, J" = 7.0, 1H) , 5.12 (d, J = 9.2, 1H) , 4.99 (d, J" = 9.2, 1H) , 4.63-4.42 (m, 3H) , 2.96-2.67 (m, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 1.78-1.57 (m, 4H) , 1.50 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) 1.34-1.02 (m, 4H) ; Anal. Calculado para C29E37 305S : C, 64.54; H, 6.91; N, 7.79. Encontrado: C, 64.22; H, 6.78; N, 7/93.
Ejemplo A28: ( 2 - fenil - ciclopropil )- amida del ácido ( 3 - ( (2S, 3S) -2 -hidroxi-3 - { [1- ( 3 -hidroxi - 2 -metil - fenil ) metanoil] - amino} -4 - fenil -butanoil ) - 5 , 5 -dimetil -tiazolidin-4-carboxílico IR (puro, cm"1) 3425, 1637, 1525, 1455, 1278, 1H R N (DMS0-d6) 8 9.37 (s, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.17 (d, J = 7.7,1H) , 7.36-7.05 (m, 10H) , 6.93 (t, J = 7:7, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1, 1H) , 6.54 (d, J = 7.0, 1H) , 5.38 (d, J = 6.2, 1H) , 5.12 (d, J = 9.0, 1H) , 5.01 (d, J = 9.3, 1H) , 4.49-4.36 (m, 3H) , 2.84-2.68 (m, 2H) , 1.92-1.82 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.22-1.09 (m, 2H) ,- HRMS (ESI) m/z calculado para C33H37 305SNa (M + Na)+ 610.2346, encontrado 610.2335; Anal. Calculado para C33H37 3O5S»0.8H20 : C, 65.82 ; H, 6.46; N, . 6.98. Encontrado': C, 65.77; H, 6.34; N, 6.84.
Ejemplo A29 (R) -indan-l-ilamida del ácido (R) -3 - ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: mp 128-130°C IR (puro, cm"1) 3306, 1632, 1537, 1454, 1286; XH RM (DMS0-ds) d 9.37 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.1, 1H) , 8.17 (d, J = 8.4, 1H) , 7.38-7.06 (m, 9H) , 6.93 (t, J = 7.5, 1H) , 6.77 (d, J" = 7.5, 1H) , 6.54 (d, J = 7.5, 1H) , 5.44 (d, J = 6.9, 1H) , 5.35 (dd, J = 16.7, 8.1, 1H) , 5.15 (d, J = 8.8, 1H) , 5.01 (d, J = 8.8, 1H) , 4.58-4.32 (m, 3H) , 2.95-2.70 (m, 2H) , 2.40-2.20 (m, 2H) , 1.90-1.70 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C33H37 3O5S«0.75 H20 : C, 65.92; H, 6.45; N,. 6.99. Encontrado: C, 65.57; H, 6.31; N, 6.82.
Ejemplo A30: N-{ (1S, 2S) -l-Bencil-3 - [ (R) -5, 5-dimetil-4- (1-morpholin-4-il-metanoil) -tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3 -oxo-propil} -3 -hidroxi-2 -metil-benzamida IR (puro, cm"1) 3341, 2955, 1640, 1524, 1455, 1284, 1113, ¾ RMN (DMS0-d6} d 9.36 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.6, 1H, ) , 7.36-7.13 (m, 5H) , 6.94 (t, J = 7.7, 1H) , 6.78 (d, J = 7.5, 1H) , 6.53 (d, J = 7.5, 1H) , 5.34 (m, 1H) , 5.12 (d, J = 9.2, 1H) , 5.04 (d, J = 9.2, 1H) , .4.50 (m, 1H) , 4.33-4.30 (m, 2H) , 3.78-3.51 (m, 8H) , 2.81-2.62 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para NaCasHssNsOgS (M + Na)+ 564.2139, encontrado 564.2116.
Ejemplo A31: Ciclo epfcilamida del ácido (R) -3- ( (2S, 3S) -2 -hidroxi - 3 - { [1- ( 3 - hidroxi - 2 -metil - fenil ) -metanoil] -amino} - 4 - fenil -butanoil) - 5 , 5 -dimetil - ti zolidin- 4 -carboxilico 1H N (D SO-ds) d 9.32, (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.4, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0, 1H) , 7.40-7.12 (m, 5H) , 6.92 (t, J = 7.9,1H), 6.73 (d, J = 8.1, 1H) , 6.50 (d, J = 7.5, 1H) , 5.29 (d, J = 7.0, 1H) , 5.19 (d, J = 9.2, 1H) , 5.03 (d, J = 9.2, 1H) , 4.62-4.37 (m, 3H) , 2.92-2.67 (m, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 1.79-1.01 (m, 18H) ; Anal. Calculado para C3aH4iN305S: C, 65.58 ; H, 7.28; N , 7.40. Encontrado: C, 65.74; H, 7.07; N, 7.53.
Ejemplo A32: (S) -ciclohex-2 -enilamida del ácido (R)-3-((23,33) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil- fenil) -metanoil) - amino} - 4 - fenil -butanoil ) - 5 , 5 -dimetil -tiazolidin-4 - carboxx lico Sólido blanco: mp 177-179°C; IR (puro, cm"1) 3319, 2943, 1637, 1531, 1455, 1361, 1284; XH RMN (DMS0-ds) 6 9.35 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 7.6, 1H) , 7.95 (d, J = 7.7, 1H) , 7.38-7.10 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.6, 1H) , 6.76 (d, J = 7.6, 1H) , 6.53 (d, J = 7.6, 1H) , 5.80-5.70 (m, 1H) , 5.50-5.40 (m, 1H) , 5.35 (d, J = 6.9, 1H) , 5.11 (d, J = 9.2, 1H) , 4.99 (d, J = 9.2, 1H) , 4.55-4.30 (m, 4H) , 2.84-2.62 (m, 2H) , 2.00-1.62 (m, 9H) , 1.48 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C3oH37N305S«0.5 H20 : C, 64.26; H, 6.83; N, 7.49. Encontrado: C, 64.21; H, 6.74; N, 7.36.
Ejemplo A33: N-{ ( 1S , 2 S ) -1 -Benei 1 -3- [ (R) -5,5- dimetil - 4 - (l-tiomorpholin-4-il-metanoil) - tiazolidin- 3 - il] -2-hidro i - 3 -oxo -propil } - 3 -h droxi - 2 -metil - enz amida ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.40 (s, 1H) , 8.30 (d, J" = 8.4, 1H) , 7.40-7.16 (m, 5H) , 6.97 (t, J = 7.5, 1H) , 6.80 (d, J = 8.1, 1H) , 6.57 (d, .7 = 7.1, 1H) , 5.40 (d, J = 7.1, 1H) , 5.18 (d, J = 9.2, 1H) , 5.06 (d, J = 9.7, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 4.35-4.19 (m, 2H) , 3.68-3.59 (m, 2H) , 3.28-3.10 (m,2H), 2.87-2.44 (m, 6H) , 1.83 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C28H35 305S2 a (M + Na) + 580.1910, encontrado 580.1922.
Ejemplo A34: N-{ (1S, 2S) -l-Bencil-3- ( (R) -5, 5-dimetil-4-piperidin-l-il-inetanoil) - tiazolidin-3-il] -2 -hidroxi-3 -oxo-propil}-3-hidroxi-2-metil-benzamida IR (puro, cnf1) 3389, 2931, 1631, 1461, 1284, ¾ RMN (DMSO-ds) d 9.36 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.1, 1H) , 7.38-7.12 (m, 5H) , 6.94 (t, J = 7.7, 1H) , 6.77 (d, J = 7.3, 1H) , 6.53 (d, J = 7.3, 1H) , 5.29 (d, J = 7.1, 1H) , 5.14-5.01 (m, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 4.32-4.19 (m, 2H) , 3.78-3.67 (m, 2H) , 3.42-3.09 (m, 2H) , 2.81 -2.62 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) , 1.75-1.35 (m, 6H) , 1.57 (s, 3H) , 1.36' (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C29H37N305S a (M + Na)+ 562.2346, encontrado 562.2327; Anal. Calculado para C29H37N3OsS«0.8 ¾0: C, 62.86; H, 7.02; N, 7.58. Encontrado: C, 62.83; H, 6.95; N, 7.38.
Ejemplo A35: (S) -indan-l-ilamida del ácido (R) -3 - ( (2S, 3S) hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil- fenil) -metanoil] -amino}-4 fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: mp 204-206°C; IR (puro, cm"1) 3307, 1633, 1537, 1454, 1287; 1H RMN (D SO-ds) d 9.37 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.1, 1H) , 8.17 (d, J = 8.4, 1H) , 7.38-7.06 (m, 9H) , 6.93 (t, J = 7.5, 1H) , 6.77 (d, J = 7.5, 1H) , 6.54 (d, J = 7.5, 1H) , 5.44 (d, J" = 6.9, 1H) , 5.35 (dd, J = 16.7, 8.1,1H), 5.13 (d, J = 8.8, 1H) , 5.04 (d, J" = 8.8, 1H) , 4.58-4.32 (m, 3H) , 2.95-2.70 (m, 2H) , 2.40-2.20 (m, 2H) , 1.90-1.70 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C33H37 3OSS : C, 67.44; H, 6.35; N, 7.15. Encontrado: C, 67.10; H, 6.43; N, 7.02.
Ejemplo A36: (4-metil-ciclohexil) -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4 -carboxílico Sólido blanco: mp 192-194°C; IR (puro, cm"1) 3298, 2955, 1638, 1531, 1449,1349, 1284, 1099; 1H RMN (D S0-d6) d"9.35 (s, 1H) , 8.22-8.21 (m, 1H) , 7.82-7.70 (m, 1H) , 7.34-7.14 (m, 5H) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.53 (d, J = 7.3, 1H) , 5.33 (d, J = 5.9, 1H) , 5.13-4.94 (m, 2H) , 4.60-4.30 (m, 3H) , 3.80-3.40 (m, 1H) , 2.81-2.68 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.80-1.13 (ra, 15H) , 0.89-0.82 (m, 3H) ; Anal. Calculado para C31H4i 30sS»l H20: C, 63.57; H, 7.40; N, 7.17. Encontrado: C, 63.73; H, 7.36; N, 6.91.
Ejemplo A37: (tetrahidro-furan-2 -ilmetil) -amida del ácido (R) -3- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico ¾ RMN (DMSO-dg) d 9.36 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.8, 1H) , 8.03 (t, J = 5.0, 1H) 7 32-7 15 (m, 5H) , 6.94 (t, J = 7.5, 1H) , 6.79 (d, J = 7.5, 1H) , 6.57 (d, J = 7.5, 1H) , 5.49 (d, J = 55 1H) , 5.12 (d, J = 9.3, 1H) , 5.02 (d, J" = 9.3, 1 H) , 4.52-4.12 (m, 3H) , 3.79-3.53 (p? 5H) 3.31-3.20 (m, 2H) , 2.92-2.62 (m, 2H) , 1.90-1.71 (m, 2H) , 1.69 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C29H37 3OsS*0.5 ¾0: C, 61.68; H, 6.78; N, 7.44. Encontrado: C, 61.52; H, 6.62; N, 7.53.
Ejemplo A38: (R) -ciclohex-2-enilamida del ácido (R)-3-( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: pf = 193-195°C; IR (puro, era"1) 3316, 2931, 1637, 1584, 1519, 1449, 1349, 1279, 1085; ? RM (DMSO-de) d 9.34 (s, 1H) , 8.14 (d, «J = 8.4, 1H) , 8.03 (d, J = 8.1, 1H) , 7.35-7.12 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.2, 1H) , 6.77 (d, J = 7.2, 1H) , 6.53 (d, J = 7 2 1H) , 5.79 (d, J = 9.9, 1H) , 5.52 (d, J = 9.9, 1H) , 5.36 (d, J = 6.8, 1H) , 5.10 (d, J = 9 2 1H) 4.99 (d, J = 9.2, 1H) , 4.48-4.20 (m, 4H) , 2.84-2.62 (m, 2H) , 2.00-1.85 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) , 1.80-1.40 (m, 4H) , (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C3oH37N305S*0.25 H20 C, 64.60; H, 6.78; N, 7.53. Encontrado: C, 64.83; H. 6.72; N, 7.44.
Ejemplo A39: (ciclopent-l-enilmetil) -amida del ácido (R)-3- ( (2S, 3S) -2- idroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-me il-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidiii-4-carboxílico ¾ RM (DMS0-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 7.9, 1H) , 8.06 (t, J = 5.7, 1H) , 7.33-7.13 (m, 5H) , 6.94 (t, J = 7.7, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1, 1H) , 6.53 (d, J = 7.5, 1H) , 5.50 (s, 1H) , 5.45 (d, J = 6.6, 1H),5.11 (d, J = 9.0, 1H) , 4.98 (d, J = 9.2, 1H) , 4.47-4.38 (m, 3H) , 3.81 (dd, J = 15.8, 6.4, 1H) , 3.61 (dd, J" = 15.9, 5.3, 1H) , 2.84-2.67 (m, 2H) , 2.20-2.15 (m, 4H) , 1.83-1.73 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para CsoHsNsOsSNa (M + Na) + 574.2346, encontrado 574.2354.
Ejemplo A40: (tiofen-3 -ilmetil) -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2 -hidroxi-3 - { [1- ( 3 -hidroxi - 2 -metil- fenil) -metanoil] - amino} - 4 - fenil -butanoil ) -5,5 -dimetil -tiazolidin-4 - carboxilico ? RMN (DMSO-d6) d 9.40 (s, 1H) , 8.44 (t, J = 5.7, 1H) , 8.16 (d, J" = 8.1, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.35-7.15 (m, 6H) , 7.05 (d, J = 6.0, 1 H) , 6.97 (t, J = 7.7, 1H) , 6.80 (d, J" = 8.1, 1H) , 6.57 (d, J" = 7.3, 1H), 5.52 (d, J = 6.4, 1H) , 5.15 (d, J = 9.3, 1H) , 5.03 (d, J" = 9.2, 1H) , 5.12-4.37 (m, 4H) , 2.86-2.67 (m, 2H) , 4.18 (dd, J = 15.2, 5.1, 1H) , 2.89-2.70 (m, 2H) , 1.84 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/ z calculado para C29H33 305S2Na (M + Na) + 590.1754, encontrado 590.1734; Anal. Calculado para C29H33N3O5S2*0.6 H20 : C, 50.20 ; H, 5.96; N, 7.26. Encontrado: C, 60.26; H , 6.02; N, 7.08.
Ejemplo A41: (tiazol-2 -ilmetil) -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4- fenil-butanoil) -5,5-dimetil-tiazolidin-4-carbox lico XH RMN(DMS0-ds) d 9.38 (s, 1H) , 8.82 (t, J = 5.9, 1H) , 8.11 (d, J = 8.2, 1H) , 7.68 (d, J" = 3.3 , 1H) , 7.57 (d, J = 3.1, 1H) , 7.33-7.13 (m, 5H) , 6.94 (t, J = 7.7, 1H) , 6.77 (d, J = 7.3, 1H) , 6.54 (d, J = 6.6, 1H) , 5.49 (d, J = 6.4, 1H) , 5.11 (d, J = 9.3, 1H) , 5.02 (d, J" = 9.3, 1H) , 4.54-4.38 (m, 5H) , 2.88-2.68 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para Czg-^ ^SaNa (M + Na) + 591.1706, encontrado 591.1710.
Ejemplo A42 : (5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-S-il) -amida del ácido 3- (2 -hidroxi-3 - (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxxlico Purificado por CLAR Prep usando 15% C¾CN/H20 (0.1% TFA) hasta 95% CH3CN a 254 nm. Espuma blanca; IR (cm-1) 3298, 2943, 1637, 1584, 1531, 1447, 1366; ¾ RMN (DMSO-dg) d 9.36 (s, 1H) , 8.34-8.28 (m, 2H) , 8.20 (d, J = 8.6, 1H) , 7.55 (d, J = 6.9, 1H) , 7.27-6.90 (m, 7H) , 6.76 (d, J" = 8.1, 1H) , 6.53 (d, J = 7.5, 1H) , 5.37 (d, J = 6.7, 1H) , 5.10-5.00 (m, 1H) , 5.14 (d, J" = 9.3, 1H) , 5.01 (d, J" = 9.3, 1H) , 4,58-4.40 (m, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 2.90-2.60 (m,2H), 2.00-1.80 (m, 6H) , 1.79 (s,3H), 1.49 (s,3H) , 1.42 (s, 3H) ; Anal. Calculado para C33H38N4O5S«0.5 TFA-0.6 H20: C, 60.90; H, 5.97; N, 8.36. Encontrado: C, 60.87; H, 6.28; N, 8.44.
Ejemplo A43 : (5 , 6 , 7 , 8- etrahidro-quinolin-5-il) -amida del ácido 3- (2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Purificado por CLAR Prep usando 15% CH3CN/H20 (0.1% TFA) hasta 95% C¾CN a 254 nm. Espuma blanca; IR (cm"1) 3298, 2942, 1637, 1584, 1531, 1447, 1366, 1208, 1091; ¾ RMN (DMSO-d£) d 9.36 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 8.8, 1H) , 8.30 (dd, J = 4.8, 1.2, 1H) , 8.18 (d, J- = 8.4, 1H) , 7.63 (d, J = 7.2, 1H) , 7.37-6.90 (m, 7H) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.55 (d, J = 7.5, 1H),5.45 (d, J = 6.9, 1H) , 5.50-5.05 (m, 1H) , 5.16 (d, J" = 8.9, 1H) , 5.01 (d, J = 8.9, 1H) , 4.52-4.49 (m, 2H) , ) , 4.42 (s, 1H) , 3.00-2.65 (m, 2H) , 2.00-1.60 (m, 6H) , 1.80 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) ; Anal . Calculado para C33H38N4O5S«0.5 TFA-0.6 H20: C, 60.90; H, 5.97; N, 8.36. Encontrado: C, 60.87; H, 6.28; N, 8.44.
Ejemplo A44: (lH-indazol-3-ilmetil) -amida del ácido 3- (2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fen.il) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico XR RMN (DMSO-ds) d 12.81 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.51 (t, J = 5.5, 1H) , 8.14 (d, J = 8.2, 1H) 7.86-6.56 (m, 12H) , 5.35 (d, J = 6.6, 1H) , 5.12 (d, J = 9.1, 1H) , 5.03 (d, J = 9.1, 1H) , 4.74-4.41 (m, 5H) , 4.49 (S, 1H) , 2.91-2.69 (m, 2H) , 1.84 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) ; Anal. Calculado para 32H35 5O5S»0.5 EtOAc: C, 63.23 ; H , 6.09; N, 10.85; S, 4.97. Encontrado: C, 63.12; H, 6.27; N, 10.78; S, 4.86.
Ejemplo A45: (furan-3-ilmetil) -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4- fenil-butanoil) -5 , 5-dimetil-tiazolidin- -carboxílico ¾ RM (DMS0-d6) 0 9.40 (5, 1H) , 8.34 (t,J= 5.7, IH) , 8.18 (d, J= 8.4, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.36-7.15 (m, 5H) , 6.97 (t, J= 7.7, 1H) , 6.80 (d, J"= 7.9, 1H) , 6.57 (d, J= 7.3, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 5.47 (d, J=6.2, 1H) , 5.12 (d, J=9.2, 1H) , 5.00 (d, J=9.2, 1H) , 4.46-4.39 (m, 3H) , 4.22-3.98 (m, 2H) , 2.85-2.67 (m, 2H) , 1.81 (5, 3H) , 1.48 (5, 3H) , 1.32 (5, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C29H34 306S (M + H) + 552.2168, encontrado 551.2173; Anal. Caled para : C, 61.63; H, 6.15; N, 7.43. Encontrado: C, 61.76; H, 6.10; N, 7.24.
Ejemplo A46: (tetrahidro-furan-3 -ilmetil) -amida del ácido (R) -3- (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3 - idroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) -5 , 5-dimetil- tiazolidin-4-carboxílico ¾ RMN (DMSO-dg) d 9.36 (s, 1H) , 8.14 - 8.03 (m, 2H) , 7.34 -7.13 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.9, 1H<) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.52 (d, J = 7.5, 1H) , 5.43 (m, 1H) , 5.10 (d, J = 9.3, 1H) , 4.99 (d, J = 9.2, 1H) , 4.46 - 4.35 (m, 3H) , 3.69 - 3.50 (m, 4H) , 3.40 - 3.22 (m, 1H) , 3.12 - 2.95 (m, 2H) , 2.84 - 2.66 (m, 2H) , 2.36 - 2.27 (m, 1H) , 1.87 - 1.76 (m, 1H) , 1.80 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C29H37 306SNa (M + Na) + 556.2470, encontrado 556.2481; Análisis Calculado para C29H37N3OsS«0.75H20 : C, 61.19; H, 6.72; N, 7.38. Encontrado: C, 61.24; H, 6.59; N,7.01.
Ejemplo A47: ( 4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro -benzofuran-4 - il) - amida del ácido 3 - [2 -Hidroxi-3 - (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil -butiril] -5 , 5-dimetil- tiazolidin-4 -carboxílico Espuma blanca; IR (cm"1) 3331, 2943, 1643, 1590, 1522, 1445, 1364, 1282; XH RMN (DMS0-d6) d 9.35 (s, 1H) , 8.21 - 8.16 (m, 2H) , 7.42 - 7.14 (m, 6H) , 6.96 - 6.90 (m, 1H) , 6.76 (d, J= 8.2, 1H) , 6.54 (d, J= 7.2,1H), 6.28 (d, J = 1.8, 1H) , 5.39 (d, J = 6.9, 1H) , 5.13 (d, J = 9.0, 1H) , 5.02 (d, J = 9.0, 1H) , 4.90 - 4.70 (m, 1H) , 4.55 - 4.30 (m, 3H) , 2.89 - 2.68 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 2.00 - 1.50 (m, 6H) , 1.48 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C32H37 306S«0.5H20 : C, 63.98 ; H, 6.38; N, 6.99. Encontrado: C, 63.93; H, 6.44; N, 6.68.
Ejemplo A48: ( 4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-benzofuran-4 - il ) - amida del ácido 3 - [2 -Hidroxi- 3 - ( 3 -hidroxi-2 -metil -benzoilamino) - 4 - fenil -butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin- - carboxílico Espuma blanca; IR (cm"1) 3316, 2935, 1754. 1657, 1642, 1584, 1530, 1454, 1357, 1284, 1209; XH RMN (DMS0-d6) d 9.35 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 8.8, 1H) , 8.14 (d, J = 8.1, 1H) , 7.43 - 7.14 (ra, 6H) , 6.96 - 6.91 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 7.9, 1H) , 6.54 (d, J = 7.5, 1H) , 6.38 (d, J = 1.9, 1H) , 5.32 (d, J = 6.9, 1H) , 5.13 (d, J = 9.0, 1H) , 5.00 (d, J = 9.0, 1H) , 4.83 - 4.50 (m, 1H) , 4.52 - 4.12 (m, 3H) , 2.82 - 2.62 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 2.00 - 1.50 (m, 6H) , 1.47 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C32H37 3O6S»0.5H20: C, 63.98; H, 6.38; N, 6.99. Encontrado: C, 64.03; H, 6.37; N, 6.66.
Ejemplo A49: ( , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-4-il) -amida del ácido 3- (2-Hidroxi-3- (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Espuma blanca; IR (cm"1) 3317, 2943, 1643, 1525, 1455, 1367, 1256; ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.36 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 8.6, 1H) , 8.18 (d, J = 8.2, 1H) , 7.37 (d, J = 7.2, 1H) , 7.28 - 6.75 (m, 8H) , 6.54 (d, J = 7.2, 1H) , 5.41 (d, J = 6.9, 1H) , 5.14 (d, J = 8.8, 1H) , 4.99 (d, J = 8.8, 1H) , 5.00 - 4.56 (m, 1H) , ) , 4.52 - 4.30 (m, 3H) , 2.80 - 2.60 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 2.00 - 1.60 (m, 6H) , 1.49 (s, 3H) , 1.41 (s, H) ; Análisis Calculado para C32H37 3O5S2»0.5H20 : C, 62.31; H, 6.21; N, 6.81. Encontrado: C, 62.30; H, 6.17; N, 6.60.
Ejemplo A50: (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-4-il) -amida del ácido 3- [2-Hidroxi-3- (3 -hidroxi-2 -metil-henzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil- tiazolidin-4-carboxílico Espuma blanca; R (cm"1) 3321, 2935, 1642,1585, 1530, 1372, 1283, 1045; aH RMN (DMSO-d6) 5 9.35 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.8, 1H) , 8.20 (d, J = 8.4, 1H) , 7.31 (d, J = 7.2, 1H) , 7.23 -6.70 (m, 8H) , 6.54 [d, J = 7.2, 1H) , 5.32 (d, J = 6.4, 1H) , 5.13 (d, J = 9.2, 1H) , 5.01 (d, J = 9.2, 1H) , 5.00 - 4.60 (ra, 1H) , 4.60 - 4.30 (m, 3H) , 2.80 - 2.60 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) , 2.00 - 1.60 (m, 6H) , 1.47 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C32H37N3O5S2 : C, 63.24; H, 6.14; N, 6.91. Encontrado: C, 63.59; H, 6.20; N, 6.68.
Ejemplo A51: (6, 7-dihidro-5H- [1] iridin-5-il) -amida del 3- [2-Hidroxi-3- (3 -hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil- tiazolidin-4-carboxílico Purificado por CLAR Prep usando 15% CH3CN/H20 (0.1% TFA) hasta 95% C¾CN a 254 nm. Espuma blanca; IR (cm"1) 3296, 2966, 1644, 1538, 1554, 1373, 1284, 1046; ¾ RMN (DMSO-dg) d 9.36 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 7.3, 1H) , 8.33 (d, J = 4.4, 1H) , 8.19 (d, J = 9.2, 1H) , 7.55 (d, J = 7.2, 1H) , 7.36 (d, J = 7.2, 1H) , 7.28 - 6.90 (m, 6H) , 6.76 (d, J = 7.9, 1H) , 6.53 (d, J =6.6, 1H) , 5.39 (d, J = 7.2, 1H) , 5.32 (dd, J = 14.9, 7.3, 1H) , 5.15 (d, J = 9.0, 1H) , 5.02 (d, J = 9.0, 1H) , 4.54 - 4.34 (m, 3H) , 3.00 - 2.60 (m, 4H) , 2.44 - 2.30 (m, 1H) , 1.98 - 1.81 (m, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C32H36N4O5S«0.25 TFA»0.5¾O: C, 62.33; H, 6.00; N, 8.95. Encontrado: C, 62.58; H, 6.15; N, 8.95.
Ejemplo A52 : (6 , 7-dihidro-5H- [1] iridin-5-il) -amida del 3- [2-Hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxilico Purificado por CLAR Prep usando 15% CH3CN/¾0 (0.1% TFA) hasta 95% C¾CN a 254 nm. Espuma blanca; IR (crrf1) 3296. 2966, 1643, 1539, 1554, 1373, 1284, 1045; ¾ RMN (DMSO-ds) d 9.35 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 8.0, 1H) , 8.32 (d, J = 4.0, 1H) , 8.16 (d, J = 8.4, 1H) , 7.57 (d, J = 7.7, 1H) , 7.36 (d, J = 7.7, 1H) , 7.25 - 6.90 (m, 6H) , 6.76 (d, J = 8.0. 1H) , 6.54 (d,J = 7.7, 1H) , 5.43 (d, J = 6.9, 1H) , 5.36 (dd, J = 16.0, 8.0, 1H) , 5.14 (d, J =9.0, 1H) , 5.01 (d, J = 9.0, 1H) , 4.54 - 4.36 (m, 3H) , 2.90 - 2.70 (m,4H), 2.44 - 2.30 (m, 1H) , 1.84 - 1.70 (m, 1H) , 1.80 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C32H36N4O5S»0.25 TFA«0.5H2O: C, 62.33; H, 6.00; N,8.95. Encontrado: C, 62.41; H, 6.38; N, 8.81.
Ejemplo A53 : (2-metil-furan-3-ilmetil) -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} - -fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico ¾ RMN (DMSO-ds) d 9.37 (s, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 8.14 (d, J = 7.9, 1H) , 7.35 - 7.13 (m, 6H) , 6.94 (t, J = 7.7, 1H) , 6.75 (d, J = 8.0, 1H) , 6.53 (d, J = 7.5, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 5.42 (d, J = 6.6, 1H) , 5.11 (d, J = 9.0, 1H) , 4.99 (d, J = 9.1, 1H) , 4.46 - 4.38 (m, 3H) , 4.12 - 3.92 (m, 2H) , 2.84 - 2.66 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) ; EMA.R (ESI) m/z calculado para C30H3SN3OsS (M + H) + 566.2332, encontrado 566.2325.; Análisis Calculado para C3oH35N306S»0.5: C, 62.70; H, 6.31; N, 7.31. Encontrado: C, 62.82; H, 6.19; N, 7.09.
Ejemplo A54: (3-metil-benzofuran-2-ilmetil) -amida del ácido (R) -3- [ (2S, 3S) -2-Hidroxi-3- (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico XH RMN(DMSO-de) d 9.37 (s, 1H) , 8.55 (t, J =5.5, 1H) , 8.15 (d, J = 8.3, 1H) , 7.52 (d, J = 6.9, 1H, 7.51 - 7.36 (m, 3H) , 7.28 - 7.18 (m, 5H) , 6.96 (t, J = 7.8, 1H) , 6.78 (d, J = 8.0, 1H) , 6.55 (d, J = 7.4, 1H) , 5.42 (br s, 1H) , 5.12 (d, J = 9.1, 1H) , 5.00 (d, J = 9.1, 1H) , 4.48 - 4.39 (m, 5H) , 2.83 (m, 1H) , 2.72 (dd, J = 13.5, 10.7, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ; E AR (ESI) m/z calculado para C34H38N3OsS (M + H) + 616.2481, encontrado 616.2464; Análisis Calculado para C3 H37N306S: C, 66.32; H, 6.06; N, 6.82. Encontrado: C, 60.06; H, 6.04; N,6.71.
Ejemplo A55: ( (S) -6, 8-difluoro-croman-4-il) -amida del ácido (R) -3- ( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil- tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: H) , 8.49 (d, J = 8.1, 1H) , 8.21 (d, J = 8.6, 1H) , 7.30 - 6.50 (m, 10H) , 5.34 (d, J = 6.2, 1H) , 5.16 (d, J = 9.3, 1H) , 5.10 - 4.90 (m, 2H) , 4.55 - 4.20 (m, 3H) , 2.80 - 2.60 (m, 2H) , 2.10 - 1.95 (m, 2H) , 1.78 (s, 3H) , 1.50 .(s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 1.40 - 1.35 (m, 1H) , 1.30 - 1.20 (m, 1H) ; EMAR'(ESI) m/z calculado para C33H36N306F2S (M + H)+ 640:2293, encontrado 640.2284.
Ejemplo A56: ( (S) -5-fluoro-indan-l-il) -amida del ácido (R)-3-( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) -5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: ¾ R (DMSO) d 9.36 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 7.8, 1H) , 8.20 (d, J = 8.6, 1H) , 7.30 - 6.50 (m, 11H) , 5.37 (d, J = 6.9, 1H) , 5.30 - 5.20 (ra, 1H) , 5.14 (d, J = 8.9, 1H) , 5.02 (d, J = 8.9, 1H) , 4.60 - 4.30 (m, 3H) , 3.00 - 2.60 (m, 4H) , 2.50 - 2.30 (m, 1H) , 2.00 - 1.80 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) . ; EMAR (ESI) m/z calculado para C33H37N3O.5FS (M + H) + 606.2438, encontrado 606.2441.
Ejemplo A57: N- { (1S , 2S) -l-Bencil-3 - [ (R) -5 , 5-dimetil-4- (N' -metil-N' - fenil-hidrazinocarbonil) - iazolidin-3 -il] -2-hidroxi-3 -oxo-propil}-3 -hidroxi-2 -metil-benzamida ½ RMN (DMSO-d6) d 10.12 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H, J = 8.2), 7.26 - 7.11 (m, 7H) , 6.96 - 6.87 (m, 3H) , 6.77 (d, 1H, J = 7.3), 6.68 (t, 1H, J = 7.1), 6.54 (d, 1H, J = 7.5), 5.55 (d, 1H, J = 6.6), 5.16 (d, 1H, "j =9.3), 5.04 (d, 1H, J = 9.2), 4.48 (d, 1H, J = 4.5), 4.42 - 4.32 (m, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 2.86 - 2.68 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C31H37 405S (M + H)+ 577.2485, encontrado 577.2469.
Ejemplo A58: (etil-morfolino) -amida del ácido 3- [2-Hidroxi-3 -(3-hidroxi-2-metil-benzoilainino) -4-fenil-butiril] -5,5-dimetil-tiiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: XH R N (D S0-d6) d 9.81, (s 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.41 - 6.91 (m, 10H), 6.62 (d, J =7.7, 1H) , 5.12 (g, J = 9.3, 1 H) , 4.44 - 4.35 (m, 3H) , 4.08 - 2.78 (m, 12H) , 2.81 - 2.67 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; Análisis (C3oH4oN406S-l .0H2O0.5 TFA) calculado C (56.13), H (6.45), N (8.42) , encontrado C (56.31) , H (6.55), N (7.83) . EMAR (ESI) m/z calculado para 585.2740, encontrado 585.2747.
Ejemplo A59: (2 , 2 - d fluoro -benzo [ 1 , 3 ] dioxo - 5 - i lmetil ) -amida del ácido (R) - 3- ( (2S,3S) -2 - Hidroxi -3-{ [1- ( 3 -hidroxi - 2 -metil - fenil ) -metanoil] - amino } - 4 - fenil -butanoil) -5,5 -dimetil - tiazolidin- 4 - carbox!lico 1H RMN (DMSO-ds) d 9.36 (s, 1H) , 8.55 (t, J = 5.8, 1H) , 8.14 (d, J = 8.4, 1H) , 7.29 - 7.11 (m, 8H) , 6.94 (t, J = 7.8, 1H) , 6.77 (d, J = 7.9, 1H) , 6.54 (d, J = 7.4, 1H) , 5.58 (d, J = 8.2, 1H) , 5.17 (d, J = 9.2, 1H) , 5.02 (d, J = 9.2, 1H) , 4.49 - 4.39 (m, 3H) , 4.43 (s, 1H) , 4.21 (dd, J = 5.4, 15.3, 1H) , 2.83 (ra, 1H) , 2.71 (dd, J = 13.5, 10.7, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; EM7AR (ESI) m/z calculado para C32H34F2N3O7S (M + H)+ 642.2086, encontrado 642.2099; Análisis Calculado para C32H33F2N307S : C, 59.90; H, 5.18; M, 6.55. Encontrado: C, 60.01; H, 5.27; N, 6.29.
Ejemplo A60: (lH-benzoimidazol-2 -ilmetil) -amida del ácido (R) -3- [ (2S, 3S) -2-Hidroxi-3- (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico lH RMN (DMS0-ds) d 9.37 (s, 1H) , 8.72 (t, J = 5.5, 1H) , 8.18 (d, J = 8.3, 1H) , 7.33 - 7.11 (m, ' 10H) , 6.95 (t, J = 7.9, 1H) , 6.79 (d, J = 8.1, 1H) , 6.57 (d, J = 7.1, 1H) , 5.54 (d, J = 6.6, 1H) , 5.14 (d, J = 9.3, 1H) , 5.05 (d, J = 9.3, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.55 - 4.28 (m, 3H) , 4.09 (dd, J = 10.4, 5.2, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 2.72 (dd, J = 13.5, 10.7, 1H) , 1.82 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C32H3S 5O5S (M + H) + 602.2437, encontrado 602.2424; Análisis Calculado para C32H35N5O5S«0.4 H20: C, 63.12; H, 5.93; N, 11.50. Encontrado: C, 63.02; H, 5.99; N, 11.49.
Ejemplo A61: (lH-indol-2-ilmetil) -amida del ácido (R)-3- [(2S73S) -2 -Hidroxi-3 - (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico ¾ RM (DMSO-ds) d 10.74 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.46 (t, J = 4.9, 1H) , 8.17 (d, J= 8.3, 1H) , 7.45 (d, J = 7.7, 1H) , 7.37 (t, J = 7.9, 2H) , 7.26 (t, J = 1.1, 2H) , 7.18 (d, J = 7.2, 1H) , 7.10 (t, J = 7.2, 1H) , 6.99 (d, J = 7.6, 1H) , 6.95 (d, J = 7.5, 1H) , 6.79 (d, J = 7.7, 1H) , 6.57 (d, J = 7.1, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 5.49 (brs, 1H) , 5.15 (d, J = 9.1, 1H) , 5.02 (d, J = 9.2, 1H) , 4.69 - 4.39 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 2.74 (dd, J = 13.5, 10.6, 1H) , 1.83 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C33H37N4O5S (M + H) + 601.2485, encontrado 605.2460.
Ejemplo A62 : (benzofuran-2 -ilmetil) -amida del ácido (R)-3-[ (2S,3S) -2 -Hidroxi-3 - (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carbox£lico ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.55 (t, J = 5.5, 1H) , 8.15 (d, J = 8.3, 1H) , 7.52 (d, J = 6.9, 1H) , 7.51 - 7.36 (m, 3H) , 7.28 - 7.18 (m, 5H) , 6.96 (t, J = 7.8, 1H) , 6.78 (d, J = 8.0, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.55 (d, J = 7.4, 1H) , 5.42 (brs, 1H) , 5.12 (d, J = 9.1, 1H) , 5.00 (d, J = 9.1, 1H) , 4.48 - 4.39 (m, 5H) , 2.83 (m, 1H) , 2.72 (dd, J = 13.5, 10.7, 1H) , 1.99 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C33H3SN30sS (M + H) + 602.2325, encontrado 602.2326.
Ejemplo A63 : (R) -3- [ (2S,3S) -2-Hidroxi-3- (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4 -fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico ¾ RMN (DMS0-d6) d 9.39 (s, 1H) , 8.46 (t, J = 4.9, 1H) , 8.17 (d, J = 8.3, 1H) , 7.45 (d, J = 7.7, 1H) , 7.37 (t, J = 7.9, 2H) , 7.26 (t, J = 7.1, 2H) , 7.18 (d, J = 7.2, 1H) , 7.10 (t, J = 7 2 1H) , 6.99 (d, J = 7.6, 1H) , 6.95 (d, J = 7.5, 1H) , 6.79 (d, J - 7.7, 1H) , 6.57 (d, J = 7.1, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 5.49(brs, 1H) , 5.15 (d, J = 9.1, 1H) , 5.02 (d, J = 9.2, 1H) , 4.66 (dd, J = 15.5, 6.4, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 4.34 (dd, J = 15.5, 4.2, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 2.74 (dd, J = 13.5, 10.6, 1H) , 1.83 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) ; EM7AR (ESI) m/z calculado para C34H3gN4OsS (M + H)+ 615.2641, encontrado 615.2628; Análisis Calculado para C34H38N4OsS»0.3H20: C, 65.85; H, 6.27; N. 9.03. Encontrado: C, 65.80; H . 6.23; N, 8.91.
Ejemplo A64 : (3-metil-benzo£uran-2-ilmetil) -amida del ácido (R) -3- [ (2S, 3S) -2-Hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico aH R N (DMS0-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.55 (t, J = 5.5, 1H) , 8.15 (d, J = 8.3, 1H) , 7.52 (d, J = 6.9, 1H, 7.51 - 7.36 (m, 3H) , 7.28 - 7.18 (m, 5H) , 6.96 (t, J = 7.8, 1H) , 6.78 (d,J = 8.0, 1H) , 6.55 (d, J = 7.4, 1H) , 5.42 (brs, 1H) , 5.12 (d, J = 9.1, 1H) , 5.00 (d, j" = 9.1, 1H) , 4.48 - 4.39 (m, 5H) , 2.83 (m, 1H) , 2.72 (dd, J = 13.5, 10.7, 1H) , 2.20 (S, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C34H38 306S (M + H) -616.2481. Encontrado 616.2464; Análisis Calculado para C34H37 3O6 S : C, 66.32; H, 6.06; N, 6.82. Encontrado: C, 60.06; H, 6.04; N,6.71.
Ejemplo A64: (3 -metil-benzofurn.a-2 -ilmetil) -amida del ácido (R) -3- [ (2S,3S) -2 -Hidroxi - 3 - (3 - idroxi -2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil- tiazolidin- -carboxílico ¾ RMN (DMSO-ds) d 9.37 (s, 1H) , 8.55 (t, J = 5.5, 1H) , 8.15 (d, J = 8.3, 1H) , 7.52 (d, J = 6.9, 1H, 7.51 - 7.36 (m, 3H) , 7.28 - 7.18 (m, 5H) , 6.96 (t, J = 7.8, 1H) , 6.78 (d, J = 8.0, 1H) , 6.55 (d, J = 7.4, 1H) , 5.42 (brs, 1H) , 5.12 (d, J = 9.1, 1H) , 5.00 (d, J = 9.1, 1H) , 4.48 - 4.39 (m, 5H) , 2.83 (m, 1H) , 2.72 (dd, J = 13.5, 10.7, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , Ejemplo A65: (propil-morfolino) -amida del ácido 3 - [2 -Hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil -butiril] -5,5-dimetil-tiiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: ¾ RMN (DMSO-de) d 9.81, (s 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.41 - 6.91 (m, 10H) , 6.62 (d, J = 7.7, 1H) , 5.12 (dd, J = 9.3, 1H) , 4.44 - 4.35 (m, 3H) , 4.08 - 2.78 (m, 13H) , 2.81 - 2.67 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (s, 3 H) ; Análisis (C3iH42N4O6S«0.18 H20) calculado C (51.56), H (5.53), M (9.36), encontrado C (52.05) , H (5.95), N (6.51) . EMAR (ESI) m/z calculado para 599.2902, encontrado 599.2903.
Método General B Las amidas de la estructura general 3 (sintetizadas de la misma manera como en la sección de los Métodos A) se acoplan al ácido 15 protegido por Boc, y se exponen al ácido metan sulfónico para proporcionar aminas 16. Las aminas 16 sometidas a las condiciones de reacción descritas, proporcionan una serie de amidas 17, carbamatos 18, y ureas 19.
Síntesis de las aminas del tipo general 16.
El compuesto del título se preparó como sigue. El éster 3-tert-butílico del ácido (R) -5 , 5-Dimetil-tiazolidin-3 , 4-dicarboxílico 1 (1.95 g, 7.47 mmol) se disolvió en EtOAc (25 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó difenil clorofosfato (1.71 mL, 8.23 mmol) seguido por TEA- (1.14 mL, 8.23 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se trató con (S) -Ciclohex-2-enilamina (0.8 g, 8.23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se dividió entre HCl 1N (25 mL) and EtOAc (30 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró hasta un aceite amarillo. El aceite resultante (2.54 g, 7.47 mmol) se disolvió en EtOAc (30 mL) y luego se enfrió hasta 0°C. El ácido metansulfónico (2.27 mL, 33.62 mmol) se agregó y la solución se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se volvió a enfriar hasta 0°C y se apagó con Na2C03 al 10% (30 mL) luego se extrajo con EtOAc (30 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo 3. El aceite amarillo resultante (1.86 g, 7.74 mmol) se disolvió en EtOAc (77 mL) . El BOC-AHPBA 4 (2.29 g, 7.74 mmol) se agregó seguido por HOBt (1.05 g, 7.74 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente 1 hora, luego se enfrió hasta 0°C. el DCC (1.60 g, 7.74 mmol) se agregó lentamente como una solución en EtOAc (30 mL) . La mezcla se se permitió que se entibiara gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con HCl 1N (40 mL) , NaHC03 saturado (40 mL) , salmuera (40 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un sólido blanco crudo (contaminado con DCU)-. El DCU se removió por cromatografía instantánea (30% a 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar a sólido blanco (4 g, 7.73 mmol) , el cual se disolvió en EtOAc (30 mL) y luego se enfrió hasta 0°C. El ácido metansulfónico (2.35 mL, 34.76 mmol) se agregó y la solución se agitó a 0 °C durante 15 minutos, luego a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla se volvió a enfriar hasta 0 °C y se apagó con Na2C03 al 10% (35 mL) luego se extrajo con EtOAc (30 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar un material el cual se volvió a cristalizar a partir de 60% EtOAc en hexanos para proporcionar el Bl (2.41 g, 80%) como un sólido blanco. ¾ RMN (DMS0-d6) d 8.21 (d, J = 8.1, 1H) , 7.31 - 7.17 (m, 5H) , 5.80 (d, J = 5.6, 1H) , 5.52 - 5.48 (m, 2H) , 5.30 - 5.25 (m, 2H) , 4.89 (s, 2H) , 4.26 (s, 1H) , 4.21 - 4.00 (m, 3H) , 3.15 - 2.70 (m, 2H) , 2.50 - 2.00 (m,2H), 2.00 - 1.00 (m, 4H) , 1.49 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C22H31N3O3S : C. 63.28; H, 7.48; N, 10.06. Encontrado: C, 63.40; H, 7.20; N, 9.98. Las siguientes aminas ISb-k se prepararon por el método específico resumido arriba, usando la amina de requisito. 16b ¾ RMN (DMSO-dg) d 8.36 (t, J = 6.0, 'lH), 7.36 - 7.14 (m, 5H) , 5.70 (m, 1H) , 5.34 (s br, 1H) , 5.12 (d, J = 17.0, 1H) , 4.96 - 4.88 (m, 3H) , 4.34 (s, 1H) , 4.10 (d, J = 7.0, 1H) , 3.80 3.55 (m, 2H) , 3.06 (d, J = 13.0, 1H) , 2.87 (t, J = 9.0, 1H) 2.38 (dd, J = 13.0, 10.0, 1H) , 1.52 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) . 16c 16d XH R (DMSO-ds) d 8.69 (t, J = 5.3, 1H) , 7.34 - 7.14 (m, 5.34 (s br, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 4.29 (s, 1H) , 4.08 (d, 7.0, 1H) , 3.90 - 3.70 (m, 2H) , 3.07 (dd, J = 13.4, 2.5, 2.96 (t, J = 2.6, 1H) , 2.88, (ddd, J = 9.8, 8.0, 2.8, 2.37 (dd, J = 13.2, 9.9, 1H) , 1.50 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) . 16e ½ RMN (DMSO-ds) d 8.74 (t, J = 5.4, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.34 - 7.14 (m, 5H) , 6.24 (m, 1H) , 6.16 (d, J = 3.3, 1H) , 5.32 (s br, 1H) , 4.90 (S, 2H) , 4.32 (s, 1H) , 4.30 - 4.10 (m, 2H) , 4.07 (d, J = 9.0, 1H) , 3.09 (dd, J = 13.1, 2.6, 1H) , 2.80 (ddd, J = 10.0, 8.0, 2.7, 1H) , 2.33 (dd, J = 13.1, 10.0, 1H) , 1.50 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) . 16f ¾ RMN (DMSO-ds) d 8.36 (t, J = 5.4, 1H) , 7.33 - 7.15 (m, 5H) , 5.30 (s br, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 4.30 (s, 1H) , 4.09 (d, J = 7.9, 1H) , 3.06 (dd, J = 13.2, 2.0, 1H) , 3.02 - 2.77 (m, 3H) , 2.47 (dd, J = 13.4, 10.1, 1H) , 1.50 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 0.80 (m, 1H) , 0.28 (m, 2H) , 0.06 (m, 2H) . 16g XH RMN (DMSO-d6) d 8.59 (d, J = 7.3, 1H) , 7.29 - 7.20 (m, 5H) 7.04 (d, J = 6.8, 1H) , 6.89 (d, J = 7.2, 1H) , 6.76 - 6.72 (m 1H) , 6.53 - 6.46 (m, 1H) , 5.32 (d, J = 5.9, 1H) , 4.89 (s 2H) , 4.89 - 4.80 (m, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 4.17 - 3.90 (m, 2H) 3.08 - 3.04 (m, 2H) , 2.20 - 1.70 (m, 4H) , 1.52 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C2SH3J 3O4S : C, 63.94; H, 6.65; N, 8.95. Encontrado: C, 63.76; H, 6.60; N, 8.98. 16h ¾ RMN (DMSO-d6) d 8.37 (d, J = 7.3, 1H) , 7.30 - 6.66 (ra, 9H) , 5.29 (d, J = 8.2, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 4.86 - 4.80, (m, 1H) , 4.23 (S, 1H) , 4.05 - 3.97 (m, 1H) , 3.08 - 3.04 (m, 1H) , 2.70 - 2.40 (m, 4H) , 2.20 - 2.00 (m, 2H) , 1.70 - 1.55 (m, 4H) , 1.52 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C26H33 3O3S : C, 66.78; H, 7.11; N, 8.99. Encontrado: C, 66.90; H, 7.01; N, 8.98. 16i XH RMN (DMS0-de) d 8.47 (d, J = 8.6, 1H) , 7.28 - 6.82 (m, 9H) , 5.33 (d, J = 5.9, 1H) , 5.25 - 5.19 (ra, 1H) , 4.91 (d, J = 9.2, 1H) , 4.85 (d, J = 9.2, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.03 (d, J = 8.1, 1H) , 3.08 - 3.05 (m, 1H) , 2.77 - 2.60 (m, 2H) , 2.30 - 2.10 (m, 2H) , 1.70 - 1.50 (m, 2H) , 1.52 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C25H31N3O3S : C, 66.20; H, 6.89; N, 9.26. Encontrado: C, 66.35; H, 7.01; N,8.98\ 16j XH RMN (DMS0-d6) d 8.35 (t, J = 5.7, 1H) , 7.31 - 7.16 (m, 5H) , 5.24 (d, J = 8.1, 1H) , 4.92 (d, J = 9.2, 1H) , 4.88 (d, J = 9.2, 1H) , 4.31 (s, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 3.83 - 3.51 (m, 2H) , 3.42 - 3.31 (m, 1H) , 3.23 - 3.07 (m, 2H) , 2.99 - 2.91 (m, 1H) , 2.86 - 2.79 (m, 1H) , 2.34 (dd, J = 13.0, 10.1, 1H) , 1.80 - 1.42 (m, 6H) , 1.50 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) . 16k XH RMN (DMSO-d6) d 8.13 (t, J = 5.4, 1H) , 7.35 - 7.15 (m, 5H) , 5.28 (d, J = 8.1, 1H) , 4.79 (m, 2H) , 4.27 (s, 1H) , 4.07 (t, J = 7.1, 1H) , 3.10 - 2.71 (m, 4H) , 2.37 (dd, J = 13.2, 9.9, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (m, 2H) , 1.33 (s, 3H) , 0.77 (t, J = 7.4, 3H) . 161 Rendimiento aislado: 84%; EM (APCI, m/z) : 461, 463 (M+H) 16m Rendimiento aislado: 93%; EM (APCI, m/z): 464 (M+H) . - 16n Rendimiento aislado: 86%; EM (APCI, m/z) : 496 (M+H) 16o Rendimiento aislado: 87 EM-APCI (m/z+) : 458. 16p Rendimiento aislado: 45 %. EM-APCI (m/z+) : 341, 429.
Síntesis de los productos finales del tipo general 17, 18 y 19 a partir de 16a-k, Métodos Generales: Formación de carbamato #1 - La correspondiente amina, de la estructura general 16, trietilamina (2 eq.) y cloroformiato (1.1-1.2 eq.) se tomaron en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. (1.5 hora hasta durante la noche) . El solvente se removió entonces in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea o CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado.
Formación de carbamato #2 - El correspondiente alcohol se trató con fosgeno (1.7 eq.) en tolueno seguido por diisopropiletilamina (1.1 eq.) y la amina de la estructura general 16. El solvente se removió entonces in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea o CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado.
Formación de amida- A una solución del ácido, amina 16 y HOBT en CH2C1, se le agregó EDC y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La solución se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo y una pequeña porción de agua. La solución se lavó con NHC1 saturado o HC1 0..5N (2x) , NaHC03 saturado (2x) , salmuera (Ix) , se secó con MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea o CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado .
Formación de urea #1 - La correspondiente amina e isocianato (1.1-1.2 eq.) se tomaron en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. (1.5 hora hasta durante la noche) . El solvente se removió entonces in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea o CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado.
Formación de urea #2 - La correspondiente amina se disolvió en C¾C1 y se trató con diisopropiletilamina (1.5 eq.) y fosgeno (1 eq. , 20% soln. en tolueno) a -78 °C. La solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente y se trató con la amina de la estructura general 16. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea o CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado .
Síntesis de carbamato específica Ejemplo Bl: éster tetrahidrofuran-3-ilíco del ácido {l-Bencil-3- [5 , 5-dimetil-4- (2-metil-bencilcarbamoil) -tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-carbámico El (S) - (+) -3-hidroxitetrahidrofurano (0.11 mL, 1.37 mmol) se disolvió en tolueno (1 mL) y se enfrió hasta 0°C con agitación magnética. A esto se agregó fosgeno como una solución al 20% en tolueno (1.2 mL, 2.34 mmol) . La solución resultante se agitó durante 24 horas a 23 °C luego se concentró. El residuo se disolvió en THF seco (3 mL) y se trató con diisopropiletilamina (0.25 mL, 1.40 mmol). El 16c se agregó como una mezcla espesa en THF (0.3 g, 0.73 mmol) y la solución ámbar resultante se agitó a 23 °C durante 3 horas. La solución se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con ácido cítrico al 10% (25 mL) se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró hasta un sólido blanco. XH RMN (CDCI3) d 7.23 - 7.09 (m, 9H) , 6.79 (s br, 1H) , 5.90 (s br, 1H) , 5.16 - 3.63 (m, 17H) , 1.55 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) ; E AR (ESI) m/z calculado para C29H37N306SNa (M + Na)+ 578.2301, encontrado 578.2288; Análisis Calculado para C29H3 3O6S-IH2O: C, 60.71; H.
Sínteisis de amida especifica Ejemplo B2 : { (1S, 2S) -l-bencil-3- [ (R) -5, 5-dimetil-4- (2-metil-bencilcarbamoil) -tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-amida del ácido 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico La amina 16c (0.21 g, 0.48 mmol) y el ácido 1,2,3,4-tetrahidroguinolin-5-carbox£lico (0.085 g, 0.48 mmol) se disolvieron en CH2C12 seco (5 mL) a 23 °C con agitación magnética. La solución se trató secuencialmente con EDC (0.18 g, 0.96 mmol), HOBt (0.13 g, 0.96 mmol), y trietilamina (0.14 mL, 0.96 mmol) . El resultado se agitó durante 24 horas y luego se vació en ¾0 (25 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con NaHC03 saturado (1 x 50 mL) , HCl 0.5N (1 x 50 mL) , y ¾0 (1 x 50 mL) . El resultado as se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (40% - 60% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.21 g, 72%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 8.32 (t, J = 5.1, 1H, ) , 8.04 (d,J = 8.4, 1H, ), 7.33 - 7.10 (m, 9H) , 6.79 (t, J = 7.7, 1H, ) , 6.41 (d, J = 8.1, 1H) , 6.22 (d, J = 7.3, 1H) , 5.71 (s br, 1H) , 5.46 (d, J = 6.8, 1H) , 5.14 (d, J = 9.2, 1H) , 5.01 (d, J = 9.2, 1H) , 4.48 - 4.37 (m, 4H) , 4.11 (dd, J = 15.0, 4.8, 1H) , 3.07 (m, 2H) , 2.84 - 2.67 (m, 2H) , 2.32 - 2.26 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.59 (m, 2H) , 1.49 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para CaAoN^SNa (M + Na) + 623.2662, encontrado 623.2669; 7Análisis Calculado para C34H40 4O4S : C, 66.97; H, 6.78; N, 9.18. Encontrado: C, 66.97; H, 6.73; N,9.12.
Síntesis de urea específica Ejemplo B3 : 2-metil-bencilamida del ácido 3- (2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-pirrolidin-il) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico El (R) -pirrolidin-3-ol (0.21 g, 2.40 mrnol) se disolvió en CH2C12 seco (15 mL) y se enfrió hasta -78°C bajo argón con agitación magnética.^ A esta solución se le agregó diisopropiletilamina (0.63 mL, 3.63 mmol) seguido por fosgeno como una solución al 20% en tolueno (1.2 mL, 2.40 mmol). La solución amarilla resultante se agitó durante 20 minutos a -78°C luego se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La solución se concentró y se volvió a disolver en CH2Cl2 seco (5 mL) y THF (5 mL) . A esto se le agregó diisopropiletilamina (0.31 mL, 1.81 mmol) seguido por 16c. El resultado se agitó durante 16 horas a 23 °C luego se diluyó con EtOAc (50 mL) . La mezcla se lavó secuencialmente con ácido cítrico al 10% (1 x 50 mL) , NaHC03 saturado (1 x 50 mL) , ¾0 (1 x 50 mL) . Los orgánicos se secaron sobre Ma2S0 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5% eOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 18%) como una espuma blanca. aH RM (DMS0-d6) d 8.38 (t, J = 5.7, 1H) , 7.34 - 7.09 (m, 10H) , 5.99 (d, J = 8.3, 1H) , 5.04 (d, J = 9.5, 1H) , 4.96 (d, J = 9.5, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.48 - 4.38 (m, 3H) , 4.22 - 3.83 (m, 4H) , 3.29 - 3.04 (m, 3H) , 2.77 - 2.70 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.82 - 1.69 (m, 2H) ; E AR (ESI) m/z calculado para C29H38N405SNa (M + Na) + 577.2455, encontrado 577.2440; Análisis Calculado para C2sH38 405S*2H20: C, 58.96; H, 7.17; N, 9.48; S, 5.43. Encontrado: C, 58.90; H, 6.40; N, 9.23; S, 5.24.
Los siguientes ~ ejemplos se prepararon por correspondiente método específico resumido arriba usando fragmento P2 requerido.
Ejemplo B4: 2 -metil-bencilamida del ácido 3-{2-Hidroxi fenil-3- (2- (2H- [l,2,4t] triazol-3 -ilsufañil) -etañoilamino] -butanoil}5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico ¾ RMN (DMS0-d6) d 14.00 (s br, 1H) , 8.54 (s br, 1H) , 8.35 (t, J = 5.7, 1H) , 8.30 (s br, 1H) , 7.32 - 7.06 (m, 10H) , 4.98 (d, J = 9.2, 1H) , 4.92 (d, J = 9.2, 1H) , 4.50 (s, 1H) , 4.43 -4.36 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 3.77 (s br, 2H) , 2.76 - 2.58 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C28H34N50 S2Na (M + Na)+ 605.1975, encontrado 605.1988; Análisis Calculado para C28H34N6O4S2»0.25H20 : C, 57.27; H, 5.92; N, 14.31; S, 10.92. Encontrado: C, 57.21; H, 5.97; N, 14.10; S, 10.71.
Ejemplo B5: Ester (R) -2-isopropil-tetrah.idro-tiofen-3-ilíco del ácido { (1S, 2S) -l-Bencil-3- ( (R) -5, 5-dimetil-4- (2-metil-bencilcarbamoil) -tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3 -oxo-propil}-carbámico XH RMN (D SO-de) d 8.38 (s br, 2H) , 7.42 - 7.09 (m, 9H) , 5.12 (s, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 4.52 - 3.80 (m, 5H) , 3.19 - 2.79 (m, 6H) , 2.29 (s, 3H) , 1.99 - 1.71 (m, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 0.99 (m, 6H) ; Análisis Calculado para C32H43N305S2 : C, 62.61; H, 7.06; N, 6.85. Encontrado: C, 62.45; H, 6.84; N, 7.04.
Ejemplo B6 : { (1S,2S) -l-bencil-3- [ (R) -5, 5-dimetil-4- (2-metil-bencilcarbamoil) -tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-amida del ácido 2 , 3 -Dihidro-lH-indol-4-carboxílico Sólido amarillo pálido; IR (puro, cm"1) 3417, 1644, 1529, 1453, 1114; ¾ RMN (DMS0-de) d 8.35 (t, J = 5.1, 1H) , 8.06 (d, J = 8.6, 1H) , 7.34 - 7.11 (m, 9H) , 6.91 (t, J = 7.7, 1H) , 6.78 (d, J = 5.5, 1H) , 6.70 (d, J = 7.5, 1H) , 6.53 (d, J = 7.7, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 5.10 (d, J = 9.2, 1H) , 5.00 (d, J =9.2, 1H) , 4.51 - 4.36 (m, 4H) , 4.13 (dd, J- = 15.0, 4.6, 1H) , 3.34 - 3.29 (m, 2H) , 2.80 - 2.00 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.35 (s, -3H) ; EMA (ESI) m/z calculado para C33H38N40 SN (M + Na) + 609.2506, encontrado 609.2485.
Ejemplo B7 : 2-metil-bencilamida del ácido (R) -3-{ (2S,3S) -3-[2- (2, 6 -Dimetilfenoxi) -etano lamino] -2- idroxi-4-fenil-butanoil} -5, 5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico Ejemplo B8 : { (1S 2S) -l-bencil-3- [ (R) -5, 5-dimetil-4- (2-metil-bencilcarbamoil) -tiazolidin-3 -il] -2- idroxi-3-oxo-propil}-amida del ácido lH-indol-4-carboxílico Sólido blanco; IR (puro, crrf1) 3422, 1642, 1520, 1349, 1114; ¾ RMN (DMSO-d6) d 11.24 (s, 1H) , 8.36 (t, J = 6.1, 1H) , 8.18 (d, J = 8.2, 1H) , 7.50 (d, J = 8.1, 1H) , 7.51 - 7.06 (m, 12H) , 6.71 (s, 1H) , 5.48 (d, J = 6.4, 1H) , 5.11 (d, J = 9.3, 1H) , 5.04 (d, J = 9.3, 1H),4.58 - 4.49 (m, 3H) , 4.39 (dd, J = 15.2, 6.6, 1H) , 4.14 (dd, J = 15.2, 4.9, 1H) , 2.86 (ra, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C33H36 40SNa (M + Na) + 607.2349, encontrado 607.2350.
Ejemplo B9 : -bencil-3- [5, 5-dimetil-4- (2-metil bencilcarbamoil) -tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-amida del ácido lH-Indazol-4-carboxílico ¾ RMN (DMS0-d6) d 13.18 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.2, 1H) , 8.35 (t, J = 5.6, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.68 - 7.06 (m, 12H) , 5.53 (d, J = 6.6, 1H) , 5.13 (d, J = 9.1, 1H) , 5.06 (d, J = 9.1, 1H) , 4.61 - 4.54 (ra, 2H) , 4.51 (s, 1H) , 4.40 (dd, J = 14.9, 6.2, 1H) , 4.16 (dd, J = 14.9, 4.7, 1H) , 2.91 - 2.89 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C32H35N504SNa (M + Na) + 608.2302, encontrado 608.2273; Análisis Calculado para C32H35N5O4S»0.35¾0 : C, 64.92; H, 6.08; N, 11.83 ; S, 5.42. Encontrado: C. 65.15; H, 6.21; N, 11.44; S, 5.13.
Ejemplo B10: áster prop-2-inílico del ácido {(1S,2S)-1-Bencil-3- [ (R) -5, 5-dimetil-4- (2-metil-bencilcarbamoil) - tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-carbámico Rendimiento aislado: 83%; XH-RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.30 (t, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.0 - 7.3 (m, 10H) , 5.35 (d, 1H) , 4.96 (q, 2H) , 4.48 - 4.31 (m, 5H) , 4.14 (dd, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.44 (S, 1H) , 2.7 (dd, 1H) , 2.61 (t, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; IR (KBr en cm~1) :3302, 1711, 1643, 1528, 1237, 1047; EM (APCI , m/z) : 524 (M+H) : C28H33N305S 1.0.21 H20 Calculado: C63.76, H6.39, N7.97, Observado: C64.22, H6.35 , N 8.02; CLAR: Rf(min.) 20.177; Pureza: 99%.
Ejemplo Bll: éster alílico del ácido { (1S, 2S) -l-Bencil-3 - [ (R) -5,5-dimetil-4- (2 -metil-bencilcarbamoil) -tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-carbámico Rendimiento aislado: 83%; 1H- MN (400 MHz, dmso-d6) : d 8.30 (t, 1H) , 7.04 - 7.35 (m, 10H) , 5.7 - 5.83 (m, 1H) , 5.3 (d, 1H) , 5.09 (d, 1H) , 5.14 (d, 1H) , 4.96 (q, 2H) , 4.3 (s, 1H) , 4.3 - 4.43 (m, 4H) , 4.13 (dd, 1H) , 3.87 (m, 1H) 2.74 (dd, 1H) , 2.61 (dd, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.48 (s,3H), 1.30 (s, 3H) ; IR (KBr en cm"1) : 3324, 1691, 1645, 1530, 1238, 1041; EM (APCI , m/z) : 526 (M+H), 468; C28H35N305S1.0.35 H20 Calculado: C63.22, H6.76, N7.90, Observado: C663.98, H6.71, N7.99; CLAR: Rf(min.) 20.97; Pureza: 98%.
Ejemplo B12 : 2 -metil-bencilamida del ácido (R) -3 - [ (2S, 3S) -2 -Hidroxi-3- (2 -metil-butirilamino) -4-fenil-butiril] -5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 75%; 1H-RM (400 MHz, dmso-d6) : d 8.37 (g, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.04 - 7.37 (m, 9H) , 5.24 (brd, 1H) , 5.11 (t, 1H) , 5.04 (dd, 1H) , 4.5 - 4.28 (m, 3H) , 4.15 (m, 2H) , 2.75 - 2.54 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.11 (m, 1H) , 1.5 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.02 - 1.24 (m, 2H) , 0.93 (d) + 0.7 (m) + 0.41 (t) 6H; IR (KBr en cm"1) : 3311, 2966, 1642, 1530; EM (APCI, m/z) : 526 ( +H) , 480, 265; C29H39N304S 1.0.38 H20 Calculado: C65.41H7.53N7.89. Observado: C66.26, H7.48, N7.99; CLAR: Rf (min. ) 20.68; Pureza: 100%.
Ejemplo B13 : 2-metil-bencilamida del ácido (R) -3 - [ (2S,3S) -3- (3-Alil-ureido) -2 -hidroxi-4-fenil-butiril] -5, S-dimetil-fciazolidin^-carboxílico Rendimiento aislado: 65%; 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) : d 8.35 (t, 1H) , 7.35 - 7.04 (m, 10H) , 6.13 (d, 1H) , 5.96 (t, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.13 - 4.87 (m, 5H) , 4.5 - 4.35 (m, 2H) , 4.17 (dd, 1H) , 4.04 (t, 1H)-, 3.52 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.48 (s 3H) , 1.32 (S, 3H) ; EM (APCI . m/z) : 541 (M+H) , 442, 396, 277 CLAR: Rf(min.) 21.05; Pureza: >95%.
Ejemplo B1 : éster but-3-enílico del ácido { (1S, 2S) -1-Bencil 3-1 (R) -5, 5-dimetil-4- (2 -metil-bencilcarbamoil) - iazolidin-3 -il] -2-hidroxi-3 -oxo-propil} -carbámico Rendimiento aislado: 81%; 1H-R N (400 MHz , dmso-ds) : d 8.26 (t, 1H) , 7.0 - 7.27 (m, 10H) 5.7 - 5.56 (ra, 1H) , 5.27 (d, 1H) , 4.83 - 5.04 (m, 4H) , 4.4 (s, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 4.13 (dd, 1H) , 3.65 - 3.87 (m, 2H) , 2.65 (d, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.17 (ra, 2H) , 1.44 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; EM (APCI, m/z): 540 (M+H), 468; CLAR: Rf(min.) 21.31; Pureza: 96%.
Ejemplo B15: 2 -metil-bencilamida 3-[(S)-3-(Ciclopropancarbonil-amino) -2-hidroxi-4-fenil-butiril] -5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado:' 78%; 1H-RMN (400 MHz, dmso-ds) : d 8.35 (t, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.0 - 7.26(m, 10H) , 5.174 (d, 1H) , 5.0 (d, 1H) , 4.87 (d, 1H) , 4.44 (s, 1H) , 4.3 - 4.44 (m, 2H) , 4.17 - 4.04 (m, 2H) , 2.30 - 2.70 (m, 2H) , 1.52 (m, 1H) , 1.44 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 0.52 (m, 2H) , 0.44 (m, 2H) ; E (APCI , tn/z) : 510 (M+H) , 265; CLAR : Rf(min.) 19.857; Pureza: 94%.
Ejemplo B16 : éster isopropílico del ácido { (S) -1-Bencil] - (5, 5-dimetil-4- (2 -metil-bencilcarbamoil) -tiazolidin-3 -il] -2 hidroxi-3 -oxo-propil} -carbámico Rendimiento aislado: 81%; 1H-RM (400 MHz, dmso-ds) : d 8.26 (t, 1 H) , 7.0 - 7.30 (m, 10H) , 5.26 (brs, 1H) , 4.91 (q, 2H) , 4.35 - 4.13 (m, 2H) , 4.13 (dd, 1H) , 4.83 (t, 1H) , 3.7 (q, 1H) , 2.66 (dd, 1H) , 2.52 (t, 1H) , 2.2 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 0.74 (t, 6H) ; EM (APCI , m/z) ; 528 (M+H), 468; CLAR: Rf (min.) 21.127; Pureza: 98%.
Ejemplo B17 : 2-metil-bencilamida del ácido 3- [ (S) -2-Hidroxi-3- (3-isopropil-ureido) -4-fenil-butiril] -5 , 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 81%; 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) : d 8.35 (t, 1H) , 7.0 - 7.32 (m, 10H) , 5.87 (d, 1H) , 5.7 (d, 1H) , 5.17 (d, 1H) , 5.03 (d, 1H) , 4.91 (d, 1H) , 4.48 - 4.3 (m, 2H) , 4.44 (s, 1H) , 4.17 (dd, 1H) , 4.0 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 2.65 (dd, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 0.91 (d, 3H) , 0.83 (d, 3H) ; EM (APCI, m/z) : 527 (M+H) , 442, 396, 263; CLAR: Rf(min.) 19.94; Pureza: 95%.
Ejemplo B18: 2-metil-bencilamida del ácido (R) -3- ( (2S,3S) -2-Hidroxi-3 -pent-4- inoilamino-4-fenil-butiril) -5 , 5-dime.til-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 79%; 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) : d 8.35 (t, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.35 - 7.0 (m, 10H) , 5.26 (d, 1H) , 5.04 (d, 1H) , 5.87 (d, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 2.74 - 2.52 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.17 (m, 4H) , 1.48 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) ; IR (KBr en era"1) : 3294, 1642, 1530, 744; EM (APCI, m/z) : 522 (M+H), 476,265; C30H36N404S 1.2.44 H20 Calculado: C60.80, H6.95, N9.45", Observado: C65.67, H6.61, N10. CLAR: Rf(tnin.) 19.787; Pureza: 100%.
Ejemplo B19 : 2 -metil-bencilamida del ácido (R) -3- [ (2S, 3S) Hidroxi-4-fenil-3- (3 , 3 , 3-trifluoropropionilamino) -butiril] 5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 72%; 1H-RMN (400 MHz , dmso-d6) : d 8.48 (d, 1H) , 8.38 (t, 1H) , 7.35 - 7.04 (m, 10H)# 5.35 (d, 1H) , 5.0 (d, 1H) , 4.92 (d, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.17 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.7 (d, 1H) , 2.6 (t, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.35 (s. 3H) ; IR (KBr en cm-1) : 3305, 1649, 1534, 1239, 1110, 743; EM (APCI, m/z) : 552 (M+H) , 431, 265; C27H32N304 S 1F3.0.41 H20 Calculado: C58.01, H5.92, N7.52, Observado: C58.79, H5.85, N7.62; CLAR: Rf(min.) 20.319; Pureza: 100%.
Ejemplo B20: 2-metil-bencilamida del ácido (R) -3- ( (2S,3S) -3-Butirilamino-2 -hidroxi-4-fenil-butiril) -5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxilico Rendimiento aislado: 72%; 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) : d 8.35 (t, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.35 - 7.04 (m, 10H) , 5.22 (d, 1H) , 5.09 (d, 1H) 4.91 (d, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.17 (m, 2H) , 2.67 (d, 1H) , 2.56 (t, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 1.91 (t, 2H) , 1.48 (s, 3H) , 1.30 (s+m, 5H) , 0.65 (t, 3H) ; IR (KBr en cm-1) : 3308, 2967, 1641, 1534, 743; EM (APCI , m/z) : 512 (M+H) , 466, 265; C28H35N304S 1.0.48 H20 Calculado: C65.16, H7.03, N7.71, Observado: C65.16, H7.09, N8.44 ; CLAR: Rf(min.) 20.070; Pureza: 95%.
Ejemplo B21: [ (1S, 2S) -3- ( (R) -4-alilcarbamoil-5 , 5-dimetil-tiazolidin-3-il) -l-bencil-2-hidroxi-3-oxo-propil] -amida del ácido 2 , 3-dihidro-lH-indol-4-carboxílico Sólido Beige; RMN (DMS0-d6) d 8.09 (t, J = 5.7, 1H) , 8.00 (d, J = 8.6, 1H) , 7.70 (d, J = 7.7, 1H) , 7.34 - 7.11 (ra, 6H) , 6.91 (t, J = 7.9. 1H) , 6.68 (d, J = 8.1, 1H) , 5.80 - 5.71 (m, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 5.44 (d, J = 7.0, 1H) , 5.23 - 5.01 (m, 4H),-4.47 - 4.39 (m, 4H) , 3.73 - 3.61 (m, 2H) , 2.99 - 2.,81 (m, 4H) , 1.50 (s, 3H) , 1.35 [s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C28H34 404S a (M + Na) + 545.219, encontrado 545.2205.
Ejemplo B22: éster (S) - (tetrahidro-furan-3 -il) del ácido [ (1S,2S) -3- ( (R) -4-Alilcarbaitioil-5,5-dimetil-tiazolidin-3-il) -l-bencil-2 -hidroxi-3 -oxo-propil] -carbámico Sólido blanco; 2H RMN (DMSO-d6) d 8. 06 (t, J = 5.9, 1H) , 7.27 - 7.12 (m, 6) , 5.76 (m, 1H) , . 5 .39 (d, J = 7.1, 1H) , 5.19 (dd, J = 17.2, 1.7, 1H) , 5. 03 - 4.90 (m. 4H) , 4.39 - 4.35 (m, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 3. 76 - 3.58 (m, 5H) , 3.42 (d, J= 10.4, 1H) , 2.75 - 2.55 (m, 2H) , 2.03 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (s , 3H) ; E AR (ESI) m/z calculado para C24H33->Í306SNa (M + Na) + 514. 1982 , encontrado 514.1967.
Ejemplo B23: alilamida del ácido (R)-3-{(2S,3S)-3-[2-(2,6-Dimetil-fenoxi) -etanoilamino] -2-hidroxi-4-fenil-butanoil}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxilico Sólido blanco; IR (puro, cm"1) 3418, 1651, 1532, 1454, 1372, 1264, 1195; ¾ RMN (DMS0-d6) d 8.15 (t, J = 5.7, 1H) , 8.10 (d, J = 8.8, 1H) , 7.32 - 7.13 (m, 5H) , 7.00 - 6.89 (m, 3H) , 5.83 - 5.71 (m, 1H) , 5.48 (d, J = 6.8, 1H) , 5.21 (dd, J = 17.2, 1.8, 1H) , 5.03 - 4.91 (m, 3H) , 4.49 - 4.36 (m, 3H) , 4.16 (d, J = 14.1, 1H) , 3.98 (d, J = 14.1, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 2.79 -2.76 (m, 2H) , 2.13 (s, 6H) , 1.50 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C29H37N30sS a (M + Na)+ 562.2346, encontrado 562.2324.
Ejemplo B24: [3 - (4 -alilcarbamoil-5 , 5-dimetil-tiazolidin-3 -il) -l-bencil-2-h.idroxi-3-oxo-propil] -amida del ácido 1-H-indazol-4-carboxitlico ¾ RMN (DMSO-dg) d 13.18 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 8.2, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.10 (t, J = 5.7, 1H) , 7.68 - 7.11 (m, 8H) , 5.81 -5.72 (m, 1H) , 5.52 (d, J = 6.8, 1H) , 5.24 - 4.83 (m, 4H) , 4.57 (m, 2H) , 4.42 (s, 1H) , 3.74 - 3.66 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 1.53 (s, 3?) , 1.37 (s, 3?) ; Análisis Calculado para C27H3iNs04S»0.25H20: C, 61.63; H, 6.04; N, 13.31; S, 6.09. Encontrado: C.61.63; H, 6.09; N, 12.95; S, 5.95.
Ejemplo B25: alilamida del ácido (R) -3-{ (2S,3S) -2-Hidroxi-4-fenil-3- [2- (1H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfañil) -etanoilamino] -butanoil} -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Ejemplo B26: éster (S) - (tetrahidro-furan-3il) del ácido { (1S,2S) -l-Bencil-3- [ (R) -4- (ciclopropilmetil-carbamoil) -5,5-dimetil-tiazolidin-3 -il] -2- idroxi-3-oxo-propil}-carbámico Sólido blanco; ¾ RMN (DMSO-dg) d 7.99 (t, J= 5.7, 1H) , 7.28 -7.07 (m, 6H) , 5.32 (d, J = 7.3, 1H) , 4.96 - 4.92 (m, 3H) , 4.38 (s, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.76 - 3.54 (m, 4H) , 3.41 (d,J = 10.4, 1H) , 3.04 - 2.92 (m, 2H) , 2.73 - 2.54 (m, 2H) , 2.03 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 0.88 (m, 1H) , 0.35 (m, 2H) , 0.15 (m, 2H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C25H35N306SNa (M + Na)+ 528.2139, encontrado 528.2121.
Ejemplo B27 : ciclopropilmetil-amida del ácido (R) -3-{ (2S, 3S) -3- [2- (2, 6 -Dimetil- fenoxi) -etanoilamino] -2-hidroxi-4-£enil-butanoil}-5 , 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco; IR (puro, cm"1) 3413, 1648, 1531, 1443, 1390, 1196; ¾ RM (DMSO-ds) d 8.12 (d, J = 9.0, 1H) , 8.06 (t, J = 5.7, 1H) , 7.33 - 7.13 (m, 5H) , 7.01 - 6.89 (m, 3H) , 5.44 (d, J = 6.8, 1 H) , 4.97 (d, J = 9.0, 1H),4.91 (d, J = 9.0, 1H) , 4.47 - 4.36 (m, 2H) , 4.41 (s, 1H) , 4.16 (d, J = 14.2, 1H) , 3.98 (d, J = 14.2, 1H) , 3.10 - 2.76 (m, 4H) , 2.13 (s, 6H) , 1.51 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 0.88 (m, 1H) , 0.36 (m, 2H) , 0.15 (m, 2H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para Cao-^g aOsSNa (M + Na) + 576.2503, encontrado 576.2503.
Ejemplo 28: { (1S,2S) -l-bencil-3- [ (R) -4- (ciclopropilmetil-carbamoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-3-il] -2 - idroxi-3 -oxo-propil}-amida del ácido 2,3-dihidro-lH-indol-4-carboxílico Sólido blanco apagado; ¾ RMN (DMS0-de) d 8.03 - 8.01 (m, 2H) , 7.35 - 7.11 (m, 5H) , 6.91 (t, J = 7.7, 1H) , 6.69 (d, J = 7.9, 1H) , 6.52 (d, J = 7.7, 1H) , 5.58 (s br, 1H) , 5.39 (d, J = 6.8, 1H) , 5.06 (d, J = 9.2, 1 H) , 4.99 (d, J = 9.2, 1H) , 4.48 - 4.39 (m, 4H) , 2.98 - 2.79 (m, 6H) , 1.51 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 0.87 (m, 1H) , 0.35 (m, 2H) , 0.14 (m, 2H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C^ííseN^SNa (M + Na) + 559.2349, encontrado 559.2353.
Ejemplo B29: { (1S , 2S) - 1 -bencil - 3- [ (R) -4- ( (S) -croman-4 -ilcarbamoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-3-il] -2 -hidroxi-3 -oxo-propil} -amida del ácido 2,3-dihidro-lH-indol-4-carboxílico Sólido Beige; XH RMN (DMSO-ds) d 8.52 (d, J = 8.1, 1H) , 8.21 (d, J = 8.4, 1H) , 7.54 - 6.72 (m, 13H) , 5.40 (d, J = 5.9, 1H) , 5.20 - 4.90 (m, 3H) , 4.70 -4.12 (m, 3H) , 3.10 - 2.80 (m, 4H) , 2.20 - 1.90 (m, 6H) , 1.51 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C34H38 405SNa (M + Na)+ 685.2303, encontrado 685.2319; Análisis Calculado para C34H38N4O5S»0.5 H20: C, 65.47; H, 6.30; N , 8.98. Encontrado: C, 65.34; H, 6.02; N, 8.75.
Ejemplo B30: (S) -croman-4-ilamida del ácido (R) -3-{ (2S,3S) -3- [2- (2, 6 -Dimetil-fenoxi) -etanoilamino] -2 -hidroxi-4-fenil-butanoil} -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: pf= 105 - 107°C; ¾ RMN (DMSO-d6) d 8.49 (d, J = 7.7, 1H) , 8.14 (d, J = 8.6, 1H) , 7.40 - 6.65 (m, 12H) , 5.44 (d, J = 7.3, 1H) , 4.96 (d, J = 8.6, 1H) , 4.94 (d, J = 8.6, 1H) , 4.44 - 3.94 (m, 8H) , 2.82 - 2.70 (m, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 2.10 - 1.90 (m, 2H) , 1.49 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C35H4i 30sSNa (M + Na)+ 654.2608, encontrado 654.2622; Análisis Calculado para C35H41N3O6S : C, 66.54; H, 6.54; N, 6.65. Encontrado: C, 66.54; H, 6.68; N, 6.69.
Ejemplo B31: (S) -croman-4 -ilamida del ácido (R) -3-{ (2S,3S) -2-Hidroxi-4-fenil-3- [2- (1H- [1,2,4] triazol-3 -ilsulfañil) -etanoilamino] -butanoil} -5,5-dimetil-tiazolidin- -carboxílico ¾ RMN (D SO-dg) d 8.47 (d, J 8.2, 1H) , 8.37 (d, J = 8 1H) , 8.23 (s br, 1H) , 7.20 - .08 (m, 7H) , 6.85 - 6.74 2H) , 5.26 (d, J = 6.6, 1H) , 98 - 4.89 (m, 3H) , 4.41 1H) , 4.30 - 4.20 (m, 4?) , 3.75 (dd, J = 22.2, 14.5, 2H) , 2.75 - 2.50 (m, 2H) , 2.20 - 1.90 (m, 2H) , 1.48 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) ; E AR (ESI) m/z calculado para ( + Na) + 633.1924, encontrado 633.1930.
Ejemplo B32: éster 2 , 6 , -dimetil-bencílico del ácido ((1S,2S)-l-Bencil-3-{ (R) -5, 5-dimetil-4- [ (S) - (1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-naftalen- 1- il) carbamoil] -tiazolidin-3 -il} -2 -hidroxi-3-???-propil) -carbámico Sólido blanco: pf= 88-90°C; ¾ RMN (DMS0-d6) d 8.30 (d, J = 8.9, 1H) , 8.15 (d, J = 9.3, 1H) , 7.35 - 6.85 (m, 12H) , 5.45 (d, J = 6.0, 1H) , 5.20 - 4.90 (m, 2H) , 4.45 - 3.90 (m, 6H) , 2.80 - 2.62 (m, 2H) , 2.14 (s, 6H) , 1.90 - 1.60 (m, 6H) , 1.49 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C36H43 305SNa (M + Ña) + 652.2816, encontrado 652.2836; Análisis Calculado para C36H43N305S : C, 68.65; H, 6.88; N, 6.67. Encontrado: C, 68.45; H, 6.98; N, 6.58.
Ejemplo B33: éster (S) - (tetrahidro-furan-3 -il) del ( (1S,2S) -l-Bencil-3 - { (R) -5, 5-dimetil-4- [ (S) - (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-1-il) carbamoil}-triazolidin-3 -il} -2-hidroxi-3-oxo-propil) -carbámico Sólido blanco: pf = 103-105 °C; XR RMN (DMSO-d6) d 8.26 (d, J = 7.9, 1H) , 7.30 - 7.08 (m, 10H) , 5.50 (d, J = 7.9, 1H) , 5.00 - 4.90 (m, 3H) , 4.42 - 4.38 (m, 3H) , 4.00 - 3.30 (t?, 5H) , 3.00 - 2.40 (m, 4H) , 1.90 - 1.60 (m, 4H) , 1.47 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 1.40 - 1.38 (m, 2H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C31H39 306SNa (M + Na)+ 604.2452, encontrado 604.2430; Análisis Calculado para CaiHssNsOgS-0.25 H20: C, 63.51; H. 6.79; N, 7.17. Encontrado: C, 63.40; H, 6.73; N, 7.08.
Ejemplo B34: [ (1S, 2S) -l-bencil-3 - ( (R) -5 , 5-dimetil-4 -prop-2 -inilcarbamoil-tiazolidin-3 -il) -2-hidroxi-3-oxo-propil] -amida del ácido 2 , 3 -Dihidro-lH-indol-carbox£lico Sólido naranja; ¾ RMN (DMS0-ds) d 8.41 (t, J = 5.0, 1H) , 8.01 (d, J = 8.3, 1H) , 7.34 - 7.11 (m, 5H) , 6.91 (t, J = 1.1, 1H) , 6.68 (d, J = 7.5, 1H) , 6.52 (d, J = 7.9, 1H) , 5.58 (s br, 1H) , 5.45 (d, J = 6.8, 1H) , 5.06 (d, J = 9.3, 1H) , 4.99 (d, J = 9.5, 1H) , 4.48 - 4.37 (m, 4H) , 3.84 (m, 2H) , 3.09 (m, 1 H) , 2.98 - 2.81 (m, 4H) , 1.50 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C28H32N404SNa (M + Na)+ 543.2036, encontrado 543.2039.
Ejemplo B35: [l-bencil-3- (5, 5-dimetil-4-prop-2-inilcarbamoil-tiazolidin-3-il) -2-hidroxi-3-oxo-propil] -amida del ácido 1-H-indazol-4-carboxílico 1H M (DMS0-d6) d 13.18 (s, 1H) , 8.42 (m, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 7.68 - 7.12 (m, 8H) , 5.54 (d, J = 5.6, 1H) , 5.10 (d, J = 9.3, 1H) , 5.08 (d, J = 9.3, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 4.41 (s, 1H) , 3.87 (m, 2H) , 3.03 (t, J = 2.5, 1H) , 2.89 (m, 2H) , 1.53 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C27H29N504SNa (M + Na)+ 542.1832, encontrado 542.1855; Análisis Calculado para C27H29N504S«0.25 H20: C, 61.87; H, 5.67; N, 13.36; S, 6.12. Encontrado: C, 61.85; H, 5.64; N, 13.19; S. 6.08.
Ejemplo B36: prop-2-inilamida del ácido (R) -3-{ (2S,3S) -3- [2- {2 , 6-Dimetil-fenoxi) -etanoilamino] -2 -hidroxi-4-fenil-butanoil} - 5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco; IR (puro, ctn"1) 3418, 1658, 1530, 1378, 1196; 1H RMN (D SO-d6) d 8.46 (t, J = 5.1, 1H) , 8.10 (d, J = 9.0, 1H) , 7.33 - 7.14 (m, 5H) , 7.01 - 6.89 (m, 3H) , 5.49 (d, J = 6.8, 1H) , 4.97 (d, J = 9.2, 1H) , 4.92 (d, J = 9.0, 1H) , 4.48, 4.35 (m, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 4.15 (d, J = 14.3, 1H) , 3.99 (d, J = 14.1, 1H) , 3.93 - 3.86 (m, 2H) , 3.10 (s, 1H) , 2.77 (m, 2H) , 1.50 (S, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 2.13 (s, 6H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para (M + Na) + 560.2190, encontrado 560.2168.
Ejemplo B37: (l-bencil-3-{4 [ (furan-2-ilmetil) -carbamoil] -5, 5- dimetil-tiazolidin-3-il}-2-hidroxi-3-oxo-propil) -amida del ácido l-H-indazol-4-carboxílico ¾ RMN (DMSO-ds) d 13.18 (s, 1H) , 8.44 (m, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 7.68 - 7.12 (m, 9H) , 6.34 (m, 1H) , 6.26 (m, 1H) , 5.54 (d, J = 6.6, 1H) , 5.10 (d, J = 9.2, 1H) , 5.06 (d, J = 9.2, 1H) , 4.55 (m, 2H) , 4.44 (s, 1H) , 4.29 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 1.51 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para CagHasNsOsSNa (M + Na)+ 584.1938, encontrado 584.1922; Análisis Calculado para C29R31N5O5S»0.5 ¾0: C, 61.03; H, 5.65; N, 12.27; S, 5.62. Encontrado: C, 61.14; H, 5.60; N, 12.17; S, 5.60.
Ejemplo B38: (furan-2-ilmetil) -amida del ácido (R)-3-{ (2S, 3S) -3- [2- (2 , 6-Dimetil-fenoxi) -etanoilamino] -2-hidroxi-4-fenil-butanoil}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco; IR (puro, cm"1) 3409, 1657, 1530, 1452, 1371, 1195; XH RMN (DMS0-d6) d 8.47 (t, J = 5.7, 1H) , 8.12 (d, J = 8.8, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.32 - 7.14 (m; 5H) , 7.01 - 6.89 (m, 3H) , 6.33 (m, 1H) , 6.26 (m, 1H) , 5.50 (d, J = 7.0, 1H) , 4.97 (d, J = 9.0, 1H) , 4.92 (d, J = 9.0, 1H) , 4.46 - 4.27 (m, 5H) , 4.15 (d, J = 14.3, 1H) , 4.00 (d, J = 14.3, 1H) , 2.79 (m, 2H) , 2.14(s, 6H) , 1.48 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C31H37N306SNa (M + Na)+ 602.2295, encontrado 602.2310.
Ejemplo B39: ( (1S, 2S) -l-bencil-3-{ (R) -4- [ (furan-2-ilmetil) carbamoil] -5, 5-dimetil-tiazolidin-3-il}-2 -hidroxi-3 -oxo-propil) -amida del ácido 2, 3-dihidro-lH-indol-4-carboxílico Sólido rosa pálido; XH RMN (DMS0-ds) d 8.42 (t, J = 5.3, 1H) 8.02 (d, J = 8.2, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.34 - 7.11 (m, 6H) 6.91 (t, J = 7.7, 1H)-, 6.69 (d, J = 7.7, 1H) , 6.52 (d, J = 7.7, 1H) , 6.34 (m, 1H) , 6.25 (m, 1H) , 5.58 (s br, 1H) , 5.46 (d, J = 6.6, 1H) , 5.06 (d, J = 9.2, 1H) , 4.99 (d, J = 9.2, 1H) , 4.48 - 4.18 (m, 5H) , 4.40 (s, 1H) , 3.00 - 2.79 (m, 4H) , 1.48 (S, 3H) , 1.30 (s,3H) .
Ejemplo B40: (furan-2 -ilmetil) -amida del ácido (R)-3-{ (2S,3S) -2-Hidroxi-4-fenil-3- [ ( (S) -l-tetra idro-furan-2-il-metanoil) -amino] -butanoil}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxilico sólido blanco apagado; ¾ RM (DMSO-ds) d 8.44 (t, J = 5.3, 1H) , 7.57 (d, J = 9.0, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.23 - 7.15 (m, 5H) , 6.34 (m, 1H) , 6.26 (m, 1H) , 5.45 (d, J = 6.8, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 4.28 (m, 3H) , 4.10 (m, 1H) , 3.79 -3.64 (m, 2H) , 2.79 - 2.64 (m, 2H) , 1.98 - 1.87 (m, 2H) , 1.65 - 1.33 (m, 2H) , 1.47 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C26H33 305SNa (M + Na)+ 538.1982, encontrado 538.1997.
Ejemplo B41: { (1S, 2S) -l-bencil-3- [ (R) -4- ( (S) -ciclohex-2 -enilcarbamoil) -5 , 5-dimetil-tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3 -oxo-propil}-amida del ácido 2 , 3-dihidro-lH-indol-4-carboxílico ¾ RMN (DMSO-dg) d 8.01 (d, J = 8.2, 1H) , 7.94 (d, J = 7.7, 1H) , 7.36 - 7.06 (m, 5H) , 6.90 (t, J = 7.6, 1H) , 6.69 (d, J = 7.6, 1H) , 6.52 (d, J = 7.6, 1H) , 5.80 - 5.68 (m, 1H) , 5.35 (d, J = 6.7, 1H) , 5.07 (d, J = 9.2, 1H) , 4,98 (d, J = 9.2, 1H) , 4.49 - 4.32 (ra, 3H) , 4.32 - 4.20 (m, 1H) , 3.00 - 2.71 (m, 6H) , 2.00 - 1.60 (m, 6H) , 1.49 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) ; EMAR (ESI) ra/z Calculado para C3iH38 404SNa (M + Na)+ 585.2506, encontrado 585.2500; Análisis Calculado para C3iH38N404S»l ¾0: C, 64.11; H, 6.94; N, 9.65. Encontrado: C, 64.38; H, 6.72; N, 9.54.
Ejemplo B42 ; { (1S, 2S) -l-bencil-2 -hidroxi-3 - [(R)-4-((S) -indan-1-ilcarbamoil) -5, 5-dinietil-tiazolidin-3-il] -3-oxo-propil}-amida del ácido 2,3-Dihidro-lH-indol-4-carbox£lico ? RMN (DMS0-d6) d 8.32 (d, J = 8.1, 1H) , 8.06 (d, J = 8.6, 1H) , 7.33 - 7.11 (m, 9H) , 6.91 (t, J = 7.6, 1H) , 6.71 (d, J = 7.6, 1H) , 6.53 (d, J = 7.6, 1H) , 5.36 - 5.25 (m, 2H) , 5.09 (d, J = 9.2, 1H) , 5.01 (d, J = 9.2, 1H) , 4.50 (d, J = 3.6, 1H) , 4.44 (s, 1H) , 4.42 - 4.32 (m, 1H) , 2.97 - 2.71 (m, 6H) , 2.39 - 2.34 (m, 2H) , 1.87 - 1.80 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) ; E A (ESI) m/z calculado para Cs^aN^S a (M + Na)+ 621.2506, encontrado 621.2519; " Análisis Calculado para C34H38N4O S»0.25 H20 : C, 67.69; H, 6.43; N, 9.29. Encontrado: C, 67.73; H, 6.26; N, 8.98.
Ejemplo B43 : (S) -indan-l-ilamida del ácido (R)-3- ( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 , 4 -dimetil- fenil) - metanoil] - amino} -4 - £enil -butanoil ) -5, 5-dimetil- tiazolidin-4 -carboxílico XH RMN (DMSO-d6) d 8.33 (d, J = 7.7, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.4, 1H) , 7.32 - 7.12 (m, 9H) , 6.86 (d, J = 7.7, 1H) , 6.53 (d, J = 7.7, 1H) , 5.38 - 5.26 (m, 2H) , 5.14 (d, J = 9.2, 1H) , 5.03 (d, . J =9.2, 1H) , 4.50 - 4.30 (m,4H), 2.95 - 2.64 (m, 3H) , 2.42 - 2.30 (m, 1H) , 1.90 - 1.80 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para CsAs^C^SNa (M + Na)+ 624.2503, encontrado 624.2509; Análisis Calculado para Q^^^O^S : . C, 67.86; H, 6.53; N, 6.98. Encontrado: C, 67.77; H, 6.50; N, 6.79.
Ejemplo B44: [ (1S, 2S) -l-bencil-3- ( (R) -5, 5-dimetil-4-{ [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il)metil] -carbamoil}-tiazolidin-3-il) -2-hidroxi-3 -oxo-propil] -amida del ácido 2 , 3 -Dihidro-lH-indol-4-carboxilico Sólido blanco; IR (puro, cm"1) 3401, 2978, 2861, 1643, 1531, 1455, 1372. 1279, 1073; ¾ RM (D S0-d6) d S .04 (m, 2H) , 7.35 - 7.11 (m, 6H) , 6.90 (t, J = 7.7, 1H) , 6.68 (d, J = 7.7, 1H) , 6.52 (d, J = 7.7, 1H) , 5.58 (s br, 1H) , 5.39 (d, J = 6.8, 1H) , 5.06 (d, J = 9.2, 1H) , 4.97 (d, J = 9.3, 1H) , 4.49 -4.36 (m, 3H) , 3.83 - 3.56 (m, 4H) , 3.15 (t?, 2H) , 2.99 - 2.78 (m, 4H) , 1.78 (m, 4H) , 1.50 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C3oH38 05S a (M + Na)+ 589.2455, encontrado 589.2440.
Ejemplo B45: [ (1S,2S) -l-bencil-3- ( (R) -5, 5-dimetil-4-propilcarbamoil-tiazolidin-3-il) -2 - idroxi-3 -oxo-propil] -amida del ácido 2 , 3 -dihidro-lH-indol-4-carboxílico Sólidos rosa; ¾ RMN (DMS0-d6) d 8.01 (d, J = 8.2, 1H) , 7.89 (t, J = 5.3, 1H) , 7.35 - 7.10 (m, 5H) , 6.90 (t, J = 7.8, 1H) , 6.68 (d, J = 7.8, 1H) , 6.52 (d, J = 7.8, 1H) , 5.57 (s, 1 H) , 5.39 (d, J = 6.9, 1H) , 5.05 (d, J = 9.2, 1H) , 4.98 (d, J = 9.2, 1H) , 4.49 - 4.40 (m, 2H) , 4,35 (s, 1H) , 3.04 - 2.78 (m, 8H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.43 - 1.30 (t?, 2H) , 0.82 (t, J = 7.5, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C28H36 404S a ( + Na)+ 547.2349, encontrado 547.2323; Análisis Calculado para CasHse^C^S-O .25 W: C, 63.55; H, 6.95; N, 10.59. Encontrado: C, 63.33; H, 6.60; N, 10.46: Ejemplo B46: 2 -cloro-bencilamida del ácido 3 - { (2S, 3S) -3 - [3 - (2-Cloro-bencil) -ureido] -2-hidroxi-4-fenil-butiril}-5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico 1H-R (400 Hz, dmso-d6) : 7.00 - 7.40 (m, 13H) , 4.00 - 4.80 (m, 9H) , 2.60 (m, 2H) , 1.50, 1.40 (s, 3H) , 1.26, 1.22 (s, 3H) ; EM (APCI, m/z): 628, 630; C31H34C12N4O4S Calculado: C58.14, H5.44, N8.90, Observado: C58.54, H5.41, N8.71.
Ejemplo B47: éster alilíco del ácido { (1S, 2S) -l-Bencil-3 - t (R) -4- (2 -cloro-bencilcarbamoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-3-il] -2 -hidroxi-3 -oxo-propil}-carbámicb Rendimiento aislado: 68%; 1H-RM (400 MHz, DMSO-d6) : 7.00 -7.40 (m, 9H) , 6.60 (m, 1H) , 5.80 (m, 1H) , 5.32 (m, 1H) , 5.19 (m, 1H) , 4.00 - 5.00 (m, 9H) , 2.75 (m, 2H) , 1.56, 1.51 (s, 3H) , 1.36, 1.33 (s, 3H) EM (APCI, m/z) : 548 (M+H) ; C27H32CIN3O5S . 0.89 ¾0 Calculado: C57.69, H6.06, N7.22, Observado: C57.30, H5.70, N7.22.
Ejemplo B48: áster prop-2-inilíco del ácido {l-Bencil-3- (4-(2-cloro-bencilcarbamoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-3-il] -2- idroxi-3 -oxo-propil} -carbámico Rendimiento aislado: 45%; 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) : 6.88 - 7.62 (m, 9H) , 4.20 - 5.00 (m, 9H) , 2.70 - 2.90 (m, 2H) , 2.42 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 1.56, 1.50 (s, 3H) , 1.37, 1.32 (s, 3H) ; EM (APCI, m/z): 545 (M+H) ; C27H30CIN3 O5 S .0.65 H20 Calculado: C58.35, H5.68, N7.56, Observado: C57.96, H5.48, N7.37.
Ejemplo B49; 2, 6-difluoro-bencilamida del ácido 3-{ (2S,3S) -3- [3- (2 , 6-Difluoro-bencil) -ureido] -2-hidroxi-4-fenil-butiril}- 5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 42%; 1H-R N (400 MHz, dmso-d6) : 6.60 - 7.40 (m, 11H) , 4.00 - 4.80 (m, 9H) , 2.60 (m, 2H) , 1.50, 1.37 (S, 3H) , 1.30, 1.13 (s, 3H) ; EM (APCl, m/z) : 633; C31H32P4N4O4S Calculado: C58.85, H5.10, N8.86, Observado: C58.54, H5.00, N8.71.
Ejemplo B50: éster alilíco del ácido { (1S,2S) -l-Bencil-3 [ (R) -4- (2 , 6-difluoro-bencilcarbamoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin 3 -il] -2 -hidroxi-3 -oxo-propil}-carbámico Rendimiento aislado: 71%; 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) : 6.60 - 7.40 (m, 8H) , 5.80 (m, 1H) , 5.05 - 5.35 (ra, 2H) , 4.00 - 5.00 (m, 9H) , 2.75 (m, 2H) , 1.56, 1.52 (s, 3H) , 1.37, 1.35 (s, 3H) ; EM (APCI, m/z) : 548 (M+H) ; C27H32CIN3O5S . 0.13 ¾0 Calculado: C58.97, H5.73 , N7.6 , Observado: C58.58. H5.61, N7.53.
Ejemplo B51: ácido prop-2-inil {l-Bencil-3 - [4- (2, 6-difluoro-bencilcarbamoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-3 -il] -2-hidroxi-3-oxo-propi1} -carbámico Rendimiento aislado: 73%; 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) : 6.60 -7.40 (m, 8H) , 4.20 - 5.00 (m, 9H) , 2.70 - 2.90 (m, 2H) , 2.42 (m, 1H) , -1.56, 1.50 (s, 3H) , 1.38, 1.34 (s, 3H) ; EM (APCI , m/z): 546 (M+H); C27H30C1N305S Calculado: C59.44, H5.36, N7.70, Observado: C59.33, H5.39,N7.56.
Ejemplo B52: 3-{ (2S,3S) -2 -Hidroxi-4-fenil-3 - [3- (2-trifluorometil-bencil) -ureido] -butiril}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 82%; 1H-RM (400 MHz , dmso-d6) : 7.00 -7.57 (ra, 13H) , 4.00 - 4.80 (m, 9H) , 2.60 (m, 2H) , 1.46, 1.40 (S, 3H) , 1.25, 1.22 (s, 3H) ; EM (APCI, m/z) : 697 (M+H) ; C33H34F6N4O4S Calculado: C56.89, H4.92 , N8.04, Observado: C56.33, H4.78, N7.94.
Ejemplo B53 : éster alilíco del ácido { (1S, 2S) -l-Bencil-3- [5, 5-dimetil-4- (2-trifluorometil-bencilcarbamoil) -tiazolidin-3 -il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-carbámico Rendimiento aislado: 80%; 1H-RMN (400 MHz , dmso-ds) : 7.00 - 7.70 (m, 9H) , 5.80 (m, 1H) , 5.20 (m, 2H) , 4.00 - 5.00 (m, 9H) , 2.75 (m, 2H) , 1.56, 1.50 (s, 3H) , 1.40, 1.29 (s, 3H) ; EM (APCI, m/z): 580 (M+H); C28H32F3 3 O5 S . 0.56 H20 Calculado: C57.70, H5.60, N7.21, Observado: C57.31, H5.31,N6.83.
Ejemplo B54: éster prop-2-inilíco del ácido {l-Bencil-3- [5, 5-dimetil-4- (2 -trifluorometil-bencilcarbamoil) -tiazolidin-3-il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-carbámico Rendimiento aislado: 61%; 1H-RMN (400 MHz, dmso-de) : 6.90 -7.60 (m. 9H) , 4.20 - 5.00 (m, 9H) , 2.60 - 2.80 (m, 2H) , 2.42 (m, 1H) , 1.55, 1.48 (s, 3H) , 1.40, 1.28 (s, 3H) ; EM (APCI, m/z) : 578 (M+H) ; C28H30F3 3O5S Calculado: C58.17, H5.24, N7.27, Observado: C57.78, H5.25, N6.94.
Ejemplo B55: 2 -metil-bencilamida del ácido 3-{ (2S, 3S) -3- [3-(3-Fluoro-fenil) -ureido] -2-hidroxi-4-fenil-butiril}-5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 40%. ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.73 (s, 1H) , 8.39 (t, 1H) , 7.36 - 7.10 (m, 11H) , 6.91 (d, 1H) , 6.65 (t, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 5.33 (br S, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 4.38 (dd, 1H) , 4.22 - 4.12 (m, 2H) , 2.58 (d, 2H) , 2.55 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 315, 579 (M+H) .
Ejemplo B56: N- [ (1S, 2S) -3- (4-Alilcarbamoil-5, 5-dimetil-tiazolidin-3-il) -l-bencil-2-hidroxi-3-oxo-propil] -nicotinamida 9 Sólido blanco: ¾ RMKT (DMSO-ds) d 8.81 (d, J = 8.6, 1), 8.77 (d, J = 6.2, 1H) , 8.12 (m, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.32 - 7.12 (m, 7H) , 5.78 (m, 1H) , 5.18 (m , 2H) , 4.56 (ra, 3H) , 4.40 (m, 4H) , 2.87 - 2.67 (m. 2H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; Análisis H2O0.5 TFA) Calculado C (57.65), H (6.36), M (10.19), encontrado C (57.73), H (5.91), N- (10.15). EMAR (ESI) m/z calculado para 483.2075, encontrado 497.2066.
Ejemplo B57: 2-metil-bencilamida del ácido 3- [ (2S, 3S) -3- (5-Bromo-tiofen-2-sulfonilamino) -2-hidroxi-4 -fenil-butiril] -5,5-dimetil- tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 33%. E -APCI (m/z+) : 667 (M+H) ;CLAR Rf (min) 20.98; Pureza: 97%.
Ejemplo B58: 2-metil-bencilamida del ácido 3 - [ (2S, 3S) -3 - (4-Ciano-bencensulfonilamino) -2-hidroxi-4-fenil-butiril] -5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 25%. EM-APCI (m/z+) : 607 (M+H) ; CLAR: Rf (min) 20.71; Pureza: 96%.
Ejemplo B59: 2-metil-bencilamida del ácido 3- [ (2S,3S) -3- (3-Bencil-ureido) -2-hidroxi-4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 69%. ¾ RMN (400 MHz, DMS0-ds) ; d 8.35 (t, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.25 - 7.6 (m, 13H) , 6.31 (t, 1H) , 6.18 (d, 1H) , 5.11 (d, 1H) , 5.01 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.48 - 4.45 (s, 2H) , 4.37 (dd, 1H) , 4.19 - 4.03 (ra, 4H) , 2.70 (d, 1H) , 2.53 - 2.46 (m, parcialmente obscurecido por DMSO, 1H),2.24 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 575 (M+H); CLAR: Rf(min.) 20.66; Pureza: 97%, C32H38 4O4S H20 calculado: 66.05, 6.72, 9.63; encontrado: 66.18, 6.70, 9.61.
Ejemplo B60: 2-metil-bencilamida del ácido 3 - { (S) -2 -Hidroxi-3- [3- (4-metoxi-bencil) -ureido] -4-fer.il-bu.tiril}-5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 41%. XH RMN (400 MHz, DMS0-de) : d 8.36 (t, 1H) , 7.30 - 7.05 (m, 11H) , 7.00 (d, 1H) , 6.79 (d 1H) , 6.23 (t, 1H) , 6.12 (d, 1H) , 5.10 (d, 1H) , 5.02 (d, 1H) , 4.94 (d, 1H) , 4.48 - 4.44 (m, 2H) , '4.38 (dd, 1H) , 4.14 (dd, 1H) , 4.08 - 3.96 (m, 4H) , 3.69 (s, 3H) , 2.68 (d, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 605 ( +H) .
Ejemplo B61: bencilamida del ácido 3- [ (2S,3S) -3- (3-Bencil-ureido) -2-hidroxi-4-fenil-butiril] -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 53%. XE RM (400 MHz, DMSO-ds) : d 8.48 (t, 1H) , 7.29 - 7.16 (m, 13H) , 7.06 (d, 2H) , 6.31 - 6.25 (m, 2H) , 6.17 (d, 1H) , 5.14 (d, 1H) , 5.00 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.47 - 4.34 (m, 2H) , 4.25 - 4.03 (m, 4H) , 2.72 (d, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 561; CaiHss ^S^O .3 H20 Calculado: C65.77, H6.52, N9.90, encontrado: C65.70, H6.50, N 9.90.
Ejemplo B62: 2-metil-bencilamida del ácido 3-{ (2S, 3S) -2-Hidroxi-3- [3- (2 -metil-beiicil) -ureido] -4-fenil-butiril} -5 , 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 84 %. XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) : d 8.36 (t, 1H) , 7.30 - 7.04 (m, 12H) , 6.97 (d, 1H) , 6.21 - 6.15 (m, 2H) , 5.11 (d, 1H) , 5.02 (d, 1H) , 4.93 (d, 1H) , 4.48 - 4.44 (m, 2H) , 4.39 (dd, 1H) , 4.19 - 4.04 (m, 4H) , 2.67 (d, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 589; CLAR: Rf (min) 21.25; Pureza: 100%.
Ejemplo B63 : 4-metoxi-bencilamida del ácido 33 - { (2S, 3S) -2 -Hidroxi-3- [3- (4-metoxi-bencil) -ureido] -4-£enil-butanoil}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 59%. ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.41 (t, 1H) , 7.22 - 7.14 (m, 8H) , 7.00 (d, 2H) , 6.83 - 6.77 (m, 3H) , 6.23 - 6.21 (m, 2H) , 6.11 (d, 1H) , 5.11 (d, 1H) , 5.00 (d, 1H) , 4.94 (d, 1H) , 4.46 - 4.41 (m, 2H) , 4.29 - 3.96 (m, 4H) , 3.69 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 2.68 (d, 1H) , 1.47 ' (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) ; EM-APCI (m/2+) : 121. 621; CLAR: Rf (min) 20.68; Pureza: 98%.
Ejemplo B64: éster prop-2-in.ilíco del ácido {(1S,2S)-1-Bencil-2-hidroxi-3- [4- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin- 3 -il] -3 -oxo-propil} -carbámico Rendimiento aislado: 64%. XE RMN (400 MHz , DMSO-ds) : d 8.39 (t, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.27 - 7.13 (m, 8H) , 6.79 (d, 2H) , 5.34 (d, 1H) , 4.93 (dd, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 4.40(s, 2H) , 4.29 (dd, 1H) , 4.14 (dd, 1H) , 3.97 - 3.88 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.72 - 2.58 (m, 2H) , 1.48 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 540; CLAR: Rf (min) 19.07; Pureza: 100%; C28H33N3OsS«0.4 H20: Calculaod: C61.50. H6.23, N7.68; encontrado: C61.54, H6.37, N7.63.
Ejemplo B65: 2 -metil-bencilamida del ácido 3- [ (2S, 3S) -2-Hidroxi-3- ( (S) -2-metil-butirilamino) -4-fenil-butiril] -5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 98%. ¾ RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.36 (t, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.31 - 7.26 (m, 3H) , 7.18 - 7.08 (m, 6H) , 5.19 (d, 1H) , 5.10 (d, 1H) , 4.92 (d, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.19 - 4.14 (m, 2H) , 2.69 - 2.57 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.13 - 2.08 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.44 - 1.36 (m 1H) 1.33 (s, 3H) ; 1.20 - 1.14 (m, 1H) , 0.75 - 0.65 (m, 6H) E -APCI (m/z+) : 265, 526 (M+H) ; C29H39 3O4S : Calculado C66.26, H7.48, N7.99, encontrado: C65.93, H7.59,N7.83.
Ejemplo B66: (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 3-{(2S,3S) 2-Hidroxi-3- [3- (2 -metil-bencil) -ureidol-4-fenil-butiril}-5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 41%. EM-APCI (m/z+) : 225, 576; CLAR Rf(min) 17.93; Pureza: 98%; C31H37N5O4S-0.6 ¾0: Calculado C63.48, H6.56, N11.94; encontrado: C63.41, H6.44, N11.87.
Ejemplo B67 : éster prop-2-inil£co del ácido ((1S,2S)-1 Bencil-3-{5, 5-dimetil-4- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -tiazolidin-3 -il}-2 -hidroxi-3-oxo-propil) -carbámico Rendimiento aislado: 22%. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.55 (t, 1H) , 8.49 (d 2H) , 7.46 (d, 1H) , 7.28 (d, 2H) , 7.26 - 7.09 (m, 6H) , 5.42 (d, 1H) , 4.97 (d, 1H) , 4.47 - 4.38 (m, 5H) , 4.93 (d, 1H) , 4.23 (dd, 1H) , 3.92 - 3.88 (m, 1H) , 2.72 - 2.56 (m, 2H) , 1.51 (S, 3H) , 1.33 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 455, 511; CLAR: Rf (min) 16.76; Pureza: 100%.
Ejemplo B68: (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 3-{(2S,3S)-2-Hidroxi-3- [ (l-metil-lH-pirrol-3-carbonil) -amino] -4-fen.il-butiril}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aisl z, DMSO-d6) : d 8.57 (t, 1H) , 8.41 (d 2H) , 7.90 (d, 1H) , 7.30 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) , 7.21 - 7.19 (m, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 6.81 -6,78 (m, 2H) , 5.95 - 5.92 (m, 1H) , 5.45 (d, 1H) , 5.12 (d, 1H) , 5.00 (d, 1H) , 4.49 - 4.34 (ra, 3H) , 4.32 - 4.29 (m, 1H) , 4.22 (dd, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.81 - 2.76 (m, 2H) , 1.52 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 536; CLAR: Rf (min) 17.58; Pureza: 96%.
Ejemplo B69: 2 -metil-bencilamida del ácido 3-{3- [3- (2,4-Dimetil-bencil) -ureido] -2-hidroxi-4-£enil-b tiril}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 17 %; EM-APCI "(m/z+) : 603; CLAR: Rf (min) 21.96; Pureza: 97%.
Ejemplo B70s 2-metil-bencilamida del ácido 3-{2-Hidroxi-3- [3-{2-metoxi-bencil) -ureido] -4-fenil-butiril}-5, 5-dimetil-tiazolidin- -carboxílico Rendimiento aislado: 18 %; EM-APCI (m/z+) : 605; CLAR: Rf (min) 21.72; Pureza: 94%.
Ejemplo B71: 2-metil-bencilamida del ácido 3-{3- [3- (2, 4-Difluoro-bencil) -ureido] -2-hidroxi-4-fenil-butiril}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 12 %; EM-APCI (m/z+) : 611; CLAR: Rf (min) 21.00; Pureza: 86%.
Ejemplo B72 : 2-metil-bencilamida del ácido 3 - {3 - [3 - (2 -Bromo-bencil) -ureido] -2-hidroxi-4-fenil-butiril}-5, 5-dimetil-tiazolidin- -carboxílico Rendimiento a : 442, 468, 655; CLAR: Rf (min) 21.59; Pureza: 94%.
Ejemplo B73 : 2 -metil-bencilamida del ácido 3-{3- [3- (4-Bromo-bencil) -ureido] -2-hidroxi-4-fenil-butiril}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 5 %; EM-APCI : 652 (M-H) ; CLAR: Rf (min 22.12; Pureza: 95%.
Ejemplo B74 : 2 -metil-bencilamida del ácido (R) -3-{ (2S,3S) -3 [3- (3,4-Dimetoxi-bencil) -ureido] -2-hidroxi-4-£enil-butiril}-5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 24 %; EM-APCI (m/z+): 635; CLAR: Rf (min) 19.44; Pureza: 88%.
Ejemplo B75 : 2 -metil-bencilamida del ácido (R) -3-{ (2S,3S) -2-Hidroxi-4-fenil-3- [3- (3-trifluorometil-bencil) -ureido] -butiril} -5 , 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Rendimiento aislado: 19%; EM-APCI (m/z+) : 643; CLAR 21.87; Pureza: 95%.
Ejemplo B76: 2 -metil -bencilamida del ácido (R)-3 { (2S,3S) -2-Hidroxi-3- [3- (3 -metoxi -bencil ) -ureido] -4-fenil-butiril} - 5 , 5 -dimetil - 1iazolidin- 4 - carboxílico Rendimiento aislado: 35 % EM-APCI (m/z+) : 605; CLAR Rf (min) 20.63; Pureza: 95%.
Ejemplo B77: 2 -metil -bencilamida del ácido {(2S,3S)-3-[2-(2, 6 -Dicloro- fenoxi) -ace i lamino] hidroxi-4-fenil-butiril }-5 , 5 -dimetil - tiazolidin carboxílico Rendimiento aislado: 75%. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 8.36 (t, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.30 7.22 (m, 3H) , 7.20 - 7.06 (m, 7H) , 5.49 (d, 1H) 4.96 (d, 1H) , 4.94 (d, 1H) , 4.48 - 4.45 (m, 2H) 4.40 - 4.33 (m, 3H) , 4.23 - 4.14 (ra, 2H) , 2.78 2.69 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.334 (s 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 644, 646. CLAR: Rf (min) 22.23 Pureza: 98%.
Ejemplo B78: (S) -indan-l-ilamida del ácido ( ) -3-{ (2S,3S) -2-hidroxi-4-fenil-3- [ (l-o-tolil-metanoil) -amino] -butanoil}-5, 5-dimetil-tiazolidin- -carboxílico IR (puro, cm"1) 3311, 3026, 2966, 1655,1538, 1454, 1222. 1H RM (DMSO) d 8.40 - 8.25 (m, 2H) , 7.40 - 7.10 (m, 13H) , 5.43 (d, J = 6.9, 1H) , 5.30 (dd, J = 15.0, 7.6, 1H) , 5.14 (d, J = 9.3, 1H) , 5.04 (d, J = 9.3, 1H) , 4.54 - 4.30 (ra, 3H) , 3.00 -2.60 (m, 4H) , 2.42 - 2.30 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.90 - 1.80 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) EMAR (ESI) m/z Calculado para C33H38N304S (M + H) + 572.2581, encontrado 572.2583.
Ejemplo B79: (tiofen-2-ilmetil) -amida del ácido (R)-3-{ (2S, 3S) -2-Hidroxi-4-fenil-3- [ (1-o-tolil-metanoil) -amino] -butanoil}-5 , 5 -dimetil-tiazolidin-4 -carboxílico IR (puro, cm"1) 3306, 3062, 2966, 1651, 1538, 1454, 1369 1222, 1110, 700, ¾ RMN (DMSO) d 8.54 (t, J = 6.0, 1 H) , 8.2 (d, J = 7.9, 1 H) , 7.40 - 7.10 (m, 11 H) , 6.90 (dd, J 5.0,3.5, 1H) , 5.51 (d, J = 6.6, 1H) , 5.10 (d, J = 9.3, 1H) 5.01 (d, J = 9.3, 1H) , 4.60 - 4.30 (m, 5H) , 2.92 - 2.62 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.32 (s. 3H) EMAR (ESI) m/z Calculado para C29H3 3O4S2 (M + H)+ 552.1989, encontrado 552.1991.
Ejemplo B80: (S) -ciclohex-2 -enilamida del ácido (R)-3-{ (2S,3S) -2-Hidroxi-4-fenil-3- [ (l-o-tolil-metanoil) amino] -butanoil} -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico IR (puro, cm"1) 3316, 2932, 1632, 1530, 1452, 1242, 1109. ¾ RMN (DMSO) d 8.25 (d, J = 8.2, 1H) , 7.95 (d, J = 7.9 , 1H) , 7.40 - 7.05 (m, 9H) , 5.80 - 5.70 (m, 2H) , 5.50 - 5.40 (m, 1H) , 5.39 (d, J = 6.9, 1H) , 5.12 (d, J = 9.2, 1H) , 5.00 (d, J = 9.2, 1H) , 4.54 - 4.20 (m, 3H) , 2.90, 2.62 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 - 1.60 (m, 6H) , 1.48 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) ; E AR (ESI) m/z Calculado para C30H38 3O4S (M + H) + 536.2568, encontrado 536.2583.
Ejemplo B81: (S) -ciclohex-2-enilamida del ácido (R)-3- ( (2S, 3S) -3-{ [1- (3 -Fluoro-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-2-hidroxi-4-fenil-butanoil) -5 , 5-dimetil-tiazolidina-4-carboxilico Sólido blanco: 1H M (DMSO) d 8.37 (d, J = 8.8, 1H) , 7.95 (d, J = 7.7, 1H) , 7.40 - 6.90 (m, 8H) , 5.80 - 5.70 (m, 2H) , 5.50 - 5.40 (m, 2H) , 5.10 (d, J = 8.9, 1H) , 5.00 (d, J = 8.9, 1H) , 4.60 - 4.20 (m, 3H) , 2.90 - 2.60 (m, 2H) , 2.00 - 1.89 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.80 - 1.60 (m, 4H) , 1.48 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) ; EMA.R (ESI) m/z Calculado para C30H37N3O4SF (M + H) + 554.2502, encontrado 554.2489.
Ejemplo B82 : (S) -indan-l-ilamida del ácido (R) -3- ( (2S,3S) -3-{ (1- (3-Fluoro-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-2-hidroxi-4-fenil-butanoil) -5, 5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico Sólido blanco: ¾ RMN (DMSO) d 8.43 (d, J = 8.8, 1H) , 8.34 (d, J = 7.9, 1H) , 7.40 - 7.10 (m, 11H) , 6.95 (d, J = 7.2, 1H) , 5.47 (d, J = 6.8, 1H) , 5.30 (dd, J = 15.6, 7.9, 1H) , 5.13 (d, J = 9.2, 1H) , 5.04 (d, J = 9.2,1H), 4.50 - 4.30 (m, 3H) , 3.00 - 2.60 (m, 4H) , 2.42 - 2.30 (m, 1H) , 1.89 (s, 3H) , 1.90 - 1.79 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C33H37N3O4FS (M + H) + 590.2489, encontrado 590.2486.
Ejemplo B83: (S) -indan-1-ilamida del ácido (R) -3- ( <2S, 3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) -l-tia-3-aza-spiro [4.4] nonano-4-carboxxlico XH RMN (DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H, J = 8.1), 8.20 (d, 1H, J = 8.4), 7.30 - 7.13 (m, 9H) , 6.94 (t, 1H, J = 8.24), 6.76 (d, 1H, J = 7.9), 6.54 (d, 1H, J = 7.9), 5.40 (d, 1H, J = 6.4), 5.29 (m, 1H) , 5.13 (d, 1H, J = 9.3), 4.98 (d, 1H, J = 9.3), 4.60 (s, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 4.40 (m, ??) , 2.96 - 2.63 (m, 4H) , 2.54 - 2.26 (m, 2H) , 2.04 - 1.68 (m, 8H) , 1.79 (s. 3H) . Masa exacta calculada para C35H4oN305S (M + H) + 614.2689, encontrada 614.2678.
Ejemplo B84 : (S) -ciclohex-2 -enilamida del ácido (R)-3- ( (2S, 3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) -l-tia-3-aza-spiro [4.5] decano-4-carboxílico ¾ RMN (DMSO-dg) d 9.35 (s, 1H) , 8.Í4(d, 1H, J = 8.6), 8.01 (d, 1H, J = 7.9), 7.34 - 7.13 (m, 5H) , 6.90 (t, 1H, J = 7.9), 6.78 (d, 1H, J= 5.3), 6.52 (d, 1H, J = 7.3), 5.57 - 5.72 (m, 1H) , 5.48 - 5.44 (m, 1H) , 5.36 (d, 1H, J = 7.0), 5.05 (d, 1H, J = 9.0), 4.91 (d, 1H, J = 9.0), 4.55 (s, 1H) , 4.49 - 4.46 (m, 1H) , 4.42 - 4.28 (m, 2H) , 2.79 - 2.69 (m, 2H) , 1.93 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.77 - 1.45 (m, 14H) . Masa exacta calculada para C33H42N305S (M + H) + 592.2845 encontrada 592.2842.
Ejemplo B85: 2 -metil-bencilamida del ácido (R) -3- [ (2S, 3S) -2-Hidroxi-3- (4 -hidroxi-butirilamino) -4-fenil-butiril] -5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico ½ RMN (DMSO-dg) d 8.36 (t, 1H, J = 5.9), 7.97 (d, 1H, J = 8.2), 7.31 - 7.09 (m, 9H) , 5.23 (d, 1H, J = 7.2), 5.05 (d, 1H, J = 9.2), 4.92 (d, 1H, J = 9.2), 4.48 (s, 1H) , 4.44 -4.34 (m, 2H) , 4.19 - 4.13 (m, 2H) , 3.26 - 3.20 (m, 2H) , 2.72 - 2.54 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.04 - 1.98 (m, 2H) , 1.49 (s, 3H) , 1.47 - 1.38 (ra, 2H) , 1.34 (s, 3H) . (sin pico para OH primario) Masa exacta calculada para C28H38N305S (M + H) + 528.2532, encontrada 528.2540. Análisis Calculado para C28H37N3O5S»0.3H20: C, 63.08; H, 7.11; M,7.88. Encontrado: C, 62.95; H, 6.88; N, 7.56.
Métodos Generales C La síntesis de los compuestos con la estructura general 24 es como sigue. Los ácidos carboxílicos protegidos por boc 20a-j se acoplan a las aminas requeridas 2 para producir las amino amidas 23 usando un proceso de dos etapas. El proceso incluye el' tratamiento de 20 con 2 en presencia de ya sea clorofosfato de difenilo o EDCI, seguido por exposición a HCl o ácido metan sulfónico. Los compuestos finales 24 se obtienen por acoplamiento mediado por DCC de 23 y 4 seguido por desprotección del fenol P2. Los compuestos finales se purifican ya sea por cromatografía instantánea o CLA preparativa.
Método General Adicional C La síntesis de los compuestos de la estructura general 31 (donde P2 no es 2 -metil-3 -hidroxi benzamida) es como sigue. Las amino amidas de la estructura general 23 se acoplan al intermediario ácido-Bpc 15 usando condiciones de acoplamiento DCC . El intermediario resultante 29 se desprotege bajo condiciones acidas para proporcionar la amina de la estructura general 30. Se obtienen los compuestos finales por modificación de la amina 30 por los métodos descritos en la sección de Métodos Generales B para dar las amidas, ureas, y "carbamatos P2.
Métodos usados para la síntesis de los compuestos con variaciones Pl Acoplamiento EDCI - A una solución del ácido, amina y HOBT en CH2C12, se le agregó EDCI y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo y una pequeña porción de agua. La solución se lavó con NH4C1 saturado (2x) , NaHC03 saturado (2x) , salmuera (lx) , se secó con MgS04 y se concentró in vacuo. El crudo se usó sin purificación adicional salvo que se note de otra manera.
Acoplamiento DCC - Se preparó una solución del ácido, amina y HOBT en acetato de etilo. A la solución se le agregó entonces DCC en una solución EtOAc a 0°C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NH4C1 saturado (lx) , NaHC03 saturado (lx) , salmuera (lx) , se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El crudo se usó sin purificación adicional salvo que se note de otra manera.
Desprotección HCl Boc 4N- A una solución de Boc-amina en dioxano, se le agregó solución HCl 4N en dioxano y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se vació en NaHC03 saturado y el producto se extrajo en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El crudo se usó sin purificación adicional salvo que se note de otra manera .
Desprotección MeS03H Boc - A una solución de Boc-amina en acetato de etilo a 0°C, se le agregó ácido metan sulfónico y la solución se agitó 3-6 horas a temperatura ambiente. La solución se enfrió hasta 0°C y se agregó suficiente NaHC03 saturado para apagar el ácido. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El crudo se usó sin purificación adicional salvo que se note de otra manera.
Desprotección de acetato fenólico KCN - Una solución de acetato fenólico y KCN en etanol, se calentó a 50°C durante la noche. La solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0 hasta 5% de metanol en CH2C12 salvo que se note de otra manera.
Desprotección de NaOMe/MeOH Acetato fenólico desprotección de NaOCH3 0.5 N/MeOH Acetato fenólico- Una solución de acetato fenólico en EtOAc y metanol, se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Se- agregó NaOCH3 0.5 N/MeOH entonces gota a gota y luego se agitó a 0°C durante 1.5-2 horas después de la adición. Se le agregó entonces EtOAc adicional, se agregó gota a gota HC1 .15 N (4.5 eq.) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución acuosa al 2.5% de N2C03, luego con HC1 0.1 N/salmuera (2:1), seguido con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea para proporcionar el producto deseado, salvo que se note de otra manera.
Desprotección HCl/MeOH Acetato fenólico - A una solución de acetato fenólico en metanol, se le agregó HCl 4N en dioxano y la solución se agitó a temperatura ambiente ca. 4 horas. La solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0 hasta 5% de metanol en CH2C12 salvo que se note de otra manera.
Fragmentos de la Estructura General 20 20¡ 20j 20k Fuente de ácidos carboxílicos Boc 20a-j Los ácidos Boc 20a, 20b y 20c se prepararon siguiendo el procedimiento de Demange, L.; Ménez, A.; Dugave, C. Tet . Lett. 1998, 39, 1169. El ácido Boc 20d se preparó de la siguiente manera.
Fl F2 F3 F4 20d Ester (2S) -3 , 3 -Dimetil-4-???-?- (9-fenilfluorenil) prolin metílico (F2) : La cetona conocida Fl (Blanco, M.-J.,- Sardina, F. J. J. Org. Chem. 1996, 67, 4748) (14.2 g, 37 mmol) se dimetiló siguiendo el procedimiento de Sharma y Lubell (Sharma, R. ; Lubell, W. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 202) para el análogo del éster bencílico. El crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0 hasta 10% de acetato de etilo en hexanos. Rendimiento aislado: 7.86 g (52%). ¾ R (400 MHz, CDC13) : d 7.74 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.43 - 7.23 (m, 11H) , 3.97 (d, 1H) , 3.75 (d, 1H) , 3.43 (s, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 0.84 (s, 3H) ; E -APCI (m/z+) : 412, 241. Éster (2S) - , 3-Dimetil-4-oxo-N- (Boc) rolin metílico (F3) : A una solución de la amina F2 protegida por 9-fenilfluoreno (300 mg, 0.73 mmol) y bicarbonato de di-tert-butilo (320 mg, 1.5 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) , se agregó 20% en peso de paladio en carbono (100 mg) , y la mezcla espesa se trató con 50 psi (3.51 kg/cm2) de gas de hidrógeno durante 40 horas. La solución se filtró y se concentró in vacuo. El crudo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano, 10% acetato de etilo/hexano, and 25% acetato de etilo/hexano. Rendimiento aislado: 182 mg (92%) .
¾ RMN (400 MHz, CDC13) : d 4.42 (s) + 4.31 (s) (1H) , 4.05 (d) + 4.01 (d) (1H) , 3.96 (d) + 3.94 (d) (1H) , 3.72 (s, 3H) . 1.48 (S) + 1.45 (s) (9H), 1.29 (s) + 1.27 (s) (3H) , 1.07 (s) + 1.06 (s) (3H) ; EM-APCI (m/z+) : 172.
Ester (2S) -4, 4-Difluoro-3 , 3-dimetil-N- (Boc)prolin metílico (F4) : Una solución de cetona F3 (1.1 g, 4.1 mmol) y trifluoruro de dietilaminoazufre (4.3 mL, 32 mmol) en dicloroetano anhidro (40 mL) , se calentó a 70 °C durante 11 horas . La solución luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació lentamente en solución NaHC03 saturada enfriada en hielo (75 mL) . La solución se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con la solución de NaHC03, agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL) , se secó con sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El "crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0 hasta 10% de acetato de etilo en hexanos . Rendimiento aislado: 0.75 g (63%). aH RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 4.15 (s) + 4.07 (s) (1H) , 3.88 -3.77 (m. 2H) , 3.76 (s) + 3.75 (s) (3H) , 1.47 (s)+ 1.41 (s) (9H), 1.27 (s. 3H) . 1.06(s,3H); 19P RMN (376 MHz , DMS0-d6) : d -112.8 (dt, J = 230, 13 Hz) + - 114.2 (dt, J = 230, 15Hz) (1F) , -114.2 (dt, J = 230, 14Hz) + - 115.1 (dt, J = 230, 11 Hz) (1F) ; EM-APCI (m/z+) : 194. (2S) -4,4-Difluoro-3, 3 -dimetil-N- (Boc)prolina (20d) : ? una solución del éster metílico F4 (4.7 g, 16 mmol) en metanol (100 mL) , se le agregó una solución de LiOH (6.8 g, 160 mmol) en agua (50 mL) y la solución se calentó a 50 °C durante 14 horas . Se removió el metanol in vacuo y la solución restante se diluyó con agua (200 mL) . La solución acuosa se extrajo con éter (2 x 200 mL) , se hizo acida con HCl IN (200 mL) y se extrajo nuevamente con éter (2 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 200 mL) , se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El sólido blanco se secó durante la noche a 40°C bajo vacío. Rendimiento aislado: 4.3 g (95%). XE RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d 12.95 (bs, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 3.84 - 3.74 (m, 2H) , 1.38 (s) + 1.33 (s) (9H) , 1.19(s,3H), 1.01 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d5) : d -111.4 (dt, J = 227, 13 Hz) + -112.4 (dt, J = 227, 13 Hz) (1F) , -113.5 (dt, J = 111, 14 Hz) + -113.9 (dt, J = 227, 15 Hz) (1F) ; EM-APCI (m/z+) : 180.1, (m/z-) : 278.
Los ácidos Boc 20e, 20f, 20 g y 20 h se prepararon siguiendo el procedimiento de Karanewsky, .; et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1459. Se prepararon ácidos Boc de la estructura general 20i por el siguiente método. aminotioles 20i Ejemplo para n = 2: El amino tiol conocido (n = 2) (Nagasawa, H. T.; et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1373.) (0.78 g, 3.7 mtnol) se agitó en H20 (10 tnL) a temperatura ambiente. La mezcla se trató con formaldehído acuoso al 37% (0.36 mL, 4.8 mrnol) y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, el anhídrido Boc (0.96 g, 4.4 mrnol) se agregó como una solución en THF (5 mL) . El resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente . El producto deseado se aisló y purificó por extracción de ácido base. (bicarbonato HCl saturado 2 N, y EtOAc) . El resultado 20i (n = 2) fue un sólido blanco.
Rendimiento: (92%) . XH RM (CDC13) : d 4.82-4.35 (m, 3H) , 2.21-1.79 (m, 8H) , 1.54 (s, 9H) . Se preparó ácido Boc 20j siguiendo el procedimiento de Hursthouse, M . B . , et al. J. Chem. Soc . Perkin Trans . 1, 1995, 2419-2425. Se obtuvo ácido Boc 20k por hidrólisis de base suave del intermediario F3 a partir de la preparación de ácido Boc 20d.
Método Específico C Ejemplo Cl: 2-metil-bencilamida del ácido (S) -4 , 4-Difluoro-1- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -pirrolidin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con los métodos generales usando ácido carboxílico 20a (0.96 g, 3.8 mmol) , o-metilbencil amina (0.57 mL, 4.6 mmol) , HOBT (0.62 g, 4.6 mmol), EDCI (0.88 g. 4.6 mmol), CH2C12 (50 mL) . Para dar la amida Boc cruda (EM-APCI (m/z+) : 355, 255) (1.35 g. 3.8 mmol) . El Boc se removió usando la desprotección HCl Boc 4 N general. HCl 4N en 1.4-dioxano (5 mL) , 1,4-dioxano (5 mL) . El resultado fue amino amida de la estructura general 23. Rendimiento aislado: 0.79 g (71%, 2 etapas). ¾ RM (400 MHz, DMS0-d6) : d 9.02 (t, 1H) , 7.24-7.14 (m, 4H) , 4.55 (t, 1H) , 4.35 (dd, 1H) , 4.30 (dd, 1H) , 3.73 (m, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.52 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) ; 19F" RMN (376 MHz , DMSO-d6) : d -95.3 (dq, J = 235, 15 Hz, 1F) , -96.5 (dq, J = 235, 12 Hz, 1F) ; EM-APCI (m/z+) : 255. La amino amida 23 (100 mg, 0.34 mmol) se acopló al ácido carboxílico 4 (140 mg, 0.38 mmol) usando el método de acoplamiento DCC general resumido anteriormente. HOBT (51 mg, 0.38 mmol), DCC (78 mg, 0.38 mmol), TEA (50 µ?, 0.36 mmol), CH2C12 (10 mL) . El crudo se purificó por cromatografía eluyendo con acetona al 10% en CH2C12. Rendimiento aislado: 0.13 g (63%). EM-APCI (m/z+) : 608. Este material se sometió a las condiciones de desprotección de acetato fenólico KCM general (130 mg, 0.21 mmol), KCN (1 mg, 15 µp???) , etanol (10 mL) . El crudo se precipitó a partir de éter de dietilo y acetato de etilo con hexanos a -78 °C. Rendimiento aislado: 0.10 g (84%). XH RM (400 MHz, DMSO-de) : d 9.37 (s, 1H) , 8.36 (t, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.32-7.09 (m, 9H) , 6.93 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 5.49 (d, 1H) , 4.66 (dd, 1H) , 4.34-4.15 (m, 6H) , 2.85-2.67 (m, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, DMS0-d6) : d -98.7 (m, 2F) ; EM-APCI (m/z+) : 566; Pureza CLAR: 100%; Rf(min.) 19.01; Análisis C3iH33 3O5F2-0.3 H20 C, H, N Calculado: C65.21, H5.93, N7.36; encontrado: C65.ll, H5.90, N7.17.
Ejemplo C2 : ( S ) - indan- 1 - ilamida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- ( (2S, 3S) - 2 - hidroxi - 3 - { [1- ( 3 - hidroxi - 2 -metil-fenil) -metanoil] - amino } - 4 - feni 1 -butanoi 1 ) -pirrolidina- 2 - carboxílico Sólido blanco; IR (puro, cm"1) 3308, 3070, 2962, 1651, 1585, 1538, 1372, 1259, 1098 ; 1E RM (DMSO - d6 ) 69.34 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 8.2, 1H) , 8.21 (d, J = 7.9, 1H) , 7.33-7.14 (m, 9H) , 6.96-6.91. (m, 1H) , 6.77 (d, J = 8.2, 1H) , 6.55 (d, J = 7.7, 1H) , 5.41 (d, J = 6.6, 1H) , 5.28 (dd, J = 15.0, 7.9, 1H) , 4.68 (d, J = 5.5, 1H) , 4.63 (d, J = 5.5, 1H) , 4.40-4.20 (m, 3H) , 3.00-2.62 (m, 4H) , 2.50-2.30 (m, 4H) , 1.79 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C32H34N3O5F2 (M + H) + 578.2467, encontrado 578.2476; Análisis Calculado para CaaHas^OsFz : C, 66.54 ; H, 5.76; N, 7.27. Encontrado: C, 66.35; H, 5.70; N, 7.20.
Ejemplo C3 : (1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -amida del ácido (S) -4,4-Difluoro-l- ( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4 -fenil-butanoil) -pirrolidin-2 -carboxílico IR (puro, cm"1) 3300, 2934, 1651, 1520, 1455, 1368, 1284; XH RMN (DMS0-d6) d 9.35 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 8.2, 1H) , 8.21 (d, J = 8.2, 1H) , 7.34-7.10 (m, 9H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1, 1H) , 6.55 (d, J = 7.5, 1H) , 5.40 (d, J = 6.4, 1H) , 5.00-4.90 (m, 1H) , 4.65 (d, J = 6.2, 1H) , 4.63 (d, J = 6.2, 1H) , 4.40-4.20 (m, 3H) , 3.00-2.60 (m, 4H) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 1.90-1.60 (m, 4H) , 1.79 (s, 3H) ; EM&R (3SI) m/z Calculado para C33H36 3O5F2 (M + H) + 592.2623, encontrado 592.2610; Análisis Calculado para C33H35 305F2»1 H20: C, 65.01; H, 6.12; N. 6.89. Encontrado: C, 65.07; H, 5.99; W, 6.75.
Ejemplo C4: (S) -ciclohex-2 -enilamida del ácido (S)-4,4-Di£luoro-l- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -ainino}-4-fenil-butanoil) -pirrolidin-2 -carboxílico Sólido blanco; IR (puro, cm"1) 3002, 2944, 1650, 1535, 1456, 1371, 1282, 1100; ¾ RM (DMSO-d6) d 9.35 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8.2, 1H) , 8.01 (d, J = 8.2, 1H) , 7.35-7.13 (m, 5H) , 6.96-6.91 (ra, 1H) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.54 (d, J = 7.5, 1H) , 5.77-5.73 (m, 1H) , 5.49-5.45 (m, 1H) , 5.39 (d, J = 6.7, 1H) , 4.60 (d, J = 5.9, 1H) , 4.56 (d, J = 5.9, 1H) , 4.40-4.10 (m, 4H) , 2.90-2.60 (m, 4?) , 2.50-2.30 (ra, 2?) , 1-79 (s, 3?) , 1.78-1.60 (ra, 2?) , 1.60-1.38 (m, 2?) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C29H34 3O5F2 (M + H) + 542.2467. encontrado 542.2460; Análisis Calculado para C29H33 3O5F2*0.75 H20 : C, 62.75; H, 6.26; N, 7.57. Encontrado: C, 62.77; H, 6.14; N, 7.37.
Ejemplo C5 : 3 -fluoro-2-metil-bencilamida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4 -fenil-butanoil) -pirrolidin-2 -carboxílico Sólido blanco; IR (puro, cm"1) 3310, 1648, 1584, 1531, 1467, 1361, 1284, 1101; ¾ RMN (DMS0-d6) d 9.36 (s, 1H) , 8.43 (t, J = 5.5, 1H) , 8.16 (d, J = 7.5, 1H) , 7.31-6.90 (m, 9H) , 6.76 (d, J = 8.2, 1H) , 6.54 (d, J = 7.3, 1H) , 5.33 (d, J = 8.9, 1H) , 4.67 (d, J = 5.7, 1H) , 4.64 (d, J = 5.7, 1H) , 4.38-4.17 (ra, 5H) , 2.90-2.60 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C31H33N3O5F3 (M + H) + 584.2372, encontrado 584.2397; Análisis Calculado para C3iH33N305F3»l H20: C, 62.83; H, 5.61; N. 7.09. Encontrado: C, 62.52; H, 5.63; M, 6.76.
Ejemplo C6 : 5-fluoro-2 -metil-bencilamida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- ( (2S,3S) -2- idroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -pirrolidin-2-carboxílico Sólido blanco; IR (puro, cm1) 3310, 1651, 1585, 1531, 1455, 1372, 1283, 1099; ¾ RMN (DMS0-d6) d 9.36 (s, 1H) , 8.45 (t, J = 5.5, 1H) , 8.15 (d, J = 7.5, 1H) , 7.30-6.90 (m, 9H) , 6.76 (d, J = 8.2, 1H) , 6.55 (d, J = 7.7, 1H) , 5.54 (d, J = 6.2, 1H) , 4.68 (d, J = 5.6, 1H) , 4.65 (d, J = 5.6, 1H) , 4.40-4.00 (m, 5H) , 3.00-2.60 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C31H33N3O5F3 (M + H) + 584.2372, encontrado 584.2391; Análisis Calculado para C31H32N305F3«1 H20: C, 62.83; H, 5.61; N, 7.09. Encontrado: C, 62.73; H, 5.65; N, 6.77.
Ejemplo C7 : propilamida del ácido 4 , 4-Difluoro-1- [2- idroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -pirrolidin-2 -carboxílico """H-R N (400 Hz, DMSO-d6) : 6 9.30 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.87 (t, 1H) , 7.35-7.08 (m, 5H) , 6.91 (t, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 5.44 (d, 1H) , 4.57 (m, 1H) , 4.35-4.09 (m, 3H) , 2.96 (m, 2H) , 2.83 (d, 1H) , 2.7 (m, 2H) , 2.35 (m, 1H) , 1.8 (s, 3H) , 1.35 (q, 2H) , 0.78 (t, 3H) ; IR (KBr en cm-1) : 3301, 1641, 1524, 1284; EM (APCI , m/z) : 504 (M+H) , 486, 312, 179.
Ejemplo C8: ( (E) -2 -metil-b t-2-enil) -amida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- ( (2S,3S) -2- idroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoill -amino} -4-fenil-butanoil) -pirrolidin-2-carboxilico Sólido blanco; ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.36 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 7.9, 1H) , 8.02 (t, J = 6.0, 1H) , 7.33-7.13 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.9, 1H) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.54 (d, J = 7.5, 1H) , 5.49 (d, J = 6.0, 1H) , 5.29 (m, 1H) , 4.60 (dd, J = 9.3, 5.5, 1H) , 4.33-4.16 (m, 4H) , 3.66 (dd, J = 15.2, 5.5, 1H) , 3.52 (dd, J = 15.2, 5.5, 1H) , 2.86-2.66 (m, 3H) , 2.37 (dd, J = 14.5, 5.5, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.50 (s, 6H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C28H34N3O.5F2 (M + H) + 530.2467, encontrado 530.2464.
Ejemplo C9 : (3 -itietil-but-2 -enil) -amida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -pirrolidin-2 -carboxílico Sólido blanco; ¾ M (DMS0-d6) d 9.36 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.2, 1H) , 7.97 (t, J = 5.5, 1H) , 7.35-7.14 (m, 5H) , 6.94 (t, J = 7.7, 1H) , 6.76 (d, J = 8.2, 1H) , 6.53 (d, J = 6.8, 1H) , 5.47 (d, J = 6.6, 1H) , 5.07 (m, 1H) , 4.57 (dd, J = 9.2, 5.3, 1H) , 4.32-4.15 (m, 4H) , 3.70-3.60 (m, 2H) , 2.86-2.64 (m, 3H) , 2.38 (dd, J = 14.1, 5.1, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) ; EMAR (ESI ) m/z Calculado para C28H34 305F2 (M + H)+ 530.2467. encontrado 530.2463.
Ejemplo CIO: 2-cloro-bencilamida del ácido , -Difl oro-1- [2-hidroxi-3- (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -pirrolidin-2 -carboxílico """H-RMN (400 MHz , DMSO-ds) : 9.35 (s, 1H) , 9.3 (d, 1H) , 8.52 (t, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.44-7.09 (m, 9H) , 6.91 (t, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 5.35 (d, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.44-4.17 (m, 5H) , 2.96-2.57 (m, 3H) , 2.41 (m, 1H) , 1,74 (s, 3H) ; IR (KBr, cm""1) : 3300, 1640, 1522, 1283; EM (APCI, m/z) : 586, 588 (M+H) , 445, 330, 284.
Ejemplo Cll: (benzo [1, 3] dioxo-5-ilmetil) -amida del ácido 4, Difluoro-1- [2-hidroxi-3- (3- idroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -pirrolidin-2-carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMS0-ds) : d 9.35 (s, 1H) , 8.38 (t, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.35-7.09 (m, 5H) , 6.91 (t, 1H) , 6.74 (m, 4H) , 6.52 (d, 1H) , 5.91 (d, 2E) , 5.52 (d, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 4.17-4.38 (m, 4H) , 4.09 (dd, 1H) , 2.87 (d, 1H) , 2.70 (q, 2H) , 2.38 (dd, 1H) , 0.78 (s, 3H) ; IR (KBr, cm"1) : 3299, 1643, 1492, 1445, 1237, 1038; EM (APCI, m/z): 531 (M+H), 340, 225, 180; CLAR: Rf(min.) 18.226; Pureza: 95%.
Ejemplo C12: (S) -4 , 4-Difluoro-1- [ (2S, 3S) -2 -hidroxi-3 - (3-hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -pirrolidin-2 -carboxílico El material aislado se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea, eluyendo con 30% EtOAc/hexanos luego con EtOAc/ exanos (4:1) para proporcionar el compuesto del título Rendimiento aislado: 89 %. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.36 (s, 1H) , 8.45 (t, 1H) , 8 13 (d 1H) , 7.29 (d, 2H) , 7.24 - 7.19 (m, 3H) , 7.17 - 7.14 (ra, 2H) , 6.92 (t, 1H) , 6.82 - 6.80 (m, 2H) 6 76 - 6.73 (m, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 5.60 - 5.50 (m, 1H) , 4.64 (dd, 1H) , 4.37 - 4.13 (m, 6H) , 3.69 (s 3H) , 2.88 - 2.67 (m, 3H) , 2.41 (dd, 1H) , 1.79 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 582. Análisis C31H33 3OsF2«0.2 ¾0 Calculado: 63.62, 5.75, 7.18; encontrado : 63.62 , 5.93, 6.92.
Ejemplo C13 : 4-metoxi-bencilamida del ácido (S) -4,4-Difluoro- 1- [ (2S,3S) -2-hidroxi-3- (3 -hidroxi-2-metil-benzoilamido) -4- fenil-butiril] -pirrolidin-2-carboxílico El material aislado se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea, eluyendo con EtOAc/hexanos (1:1) luego con EtOAc/hexanos (4:1) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento aislado: 91 %. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-6) : 5 9.36 (s, 1H) , 8.40 (t, 1 H) , 8.14 (d, 1H) , 7.30 (d, 2H) , 7.21 (d,2H), 7.17 - 7.14 (m, 3H) , 6.92 (t, 1H) , 6.82 - 6.80 (m, 2H) , 6.76 - 6.73 (m, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 5.60 - 5.50 (m, 1H) , 4.64 (dd, 1H) , 4.37 - 4.13 (m, 6H) , 3.69 (s, 3H) , 2.88 - 2.67 (m, 3H) , 2.41 (dd, 1H) , 1.79 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 582. CLAR: Rf(mm.) 18.53; Pureza: 100%.
Ejemplo C14 : 2 -cloro- 6 - fluoro-bencilamida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- [ (2S, 3S) -2 -hidroxi-3 - (3 - idroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -pirrolidin-2-carboxílico El material aislado se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea, eluyendo con gradiente EtOAc/hexanos luego con 2% MeOH/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento aislado: 49%. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.38 (s, 1H) , 8.38 (t, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 7.38 - 7.29 (m, 3H) , 7.25 - 7.13 (m, 5H) , 6.93 (t, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 5.37 (d, 1H) , 4.62 (dd, 1H) , 4.47 - 4.18 (m, 6H) , 2.90 - 2.64 (m, 3H) , 2.35 - 2.26 (m, 1H) , 1.78 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 312, 604.
CLAR: Rf(min.) 19.02; Pureza: 94%; Análisi C3oH29N305F2Cl1*0.2 H20 Calculado: 59.30,4.88, 6.92 encontrado: 59.27, 4.74, 6.69.
Ejemplo C15 : 2-metil-bencilamida del ácido (S) -4,4-Difluoro 1- [ (2S,3S) -2 -hidroxi-3 - (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3 , 3-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico 2H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 9.36 (s, 1H) , 8.30 (t, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.33 - 7.10 (m, 9H) , 6.93 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 5.51 (d, 1H) , 4.50 - 4.25 (m, 6H) , 4.15 (dd, 1H) , 2.86 (d, 1H) , 2.68 (t, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz. DMSO-dg) : d -107.5 (dt, 1F) , -114.2 (d, 1F) ; EM-APCI (m/z+) : 594; Pureza' CLAR: 97%.: Rf(min.) 19.47; Análisis C33H37 3O5F2«0.2 H20 Calculado: C66.36. H6.31. N7.04, encontrado: C66.30, H6.38, N6.75.
Ejemplo C16: (S) - indan- 1- ilamida del ácido (SJ-é, Difluoro-1- [ (2S,3S) -2 -hidroxi-3 - (3 -hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4 - fenil-butiril] -3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 carboxílico a? RM (400 ?? , DMSO-d6) : d 9.36 (s, 1?) , 8.30 (d, 1?) , 8.20 (d, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 7.24 - 7.12 (m, 7H) , 6.93 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 5.45 (d, 1H) , 5.29 (dd, 1H) , 4.46 (dd, 1H) , 4.38 - 4.20 (m, 4H) , 2.98 - 2.74 (m, 3H) , 2.67 (t, 1H) , 2.42 - 2.32 (ra, 1H) , 1.86 - 1.80 (m, 1H) , 1.78 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d5) : 5 -109.1 (d, 1F) , -113.5 (d, 1F) ; EM-APCI (m/z+) ; 606; Pureza CLA : 95%, Rf(min.) 21.30; Análisis C34H37 3OsF2«0.4 ¾0 Calculado: C66.63, H6.22, N6.86, encontrado: C66.62, H6.19, N6.79.
Ejemplo C17 : prop-2 -inilamida (S) -4 , 4-Difluoro-1- [ (2S, 3S) -2- idroxi-3- (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxílico El compuesto del título se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0 hasta 5% MeOH/CH2Cl2, se corrió otra columna la cual se eluyó con 50 hasta 100% de actetato de etilo/hexanos . 1H RMN (400 MHz , DMSO-dg) : d 9.35 (s, 1H) , 8.40 (t, 1H) , 8.13 (d, 1H), 7.32 (d, 2H) , 7.24 (t, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 6.93 (t, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 5.54 (d, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.36 - 4.22 (m, 3H) , 4.20 (s, 1H) , 3.86 (m, 2H) , 3.11 (s, 1H) , 2.85 (d, 1H) , 2.67 (t, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz. DMSO-d6) : d -108.0 (d, 1F) , -114.5 (d, 1F) ; EM-APCI (m/z+) : 528, 312; CLAR: Rf(min.) 18.00; Pureza: 97%. Análisis Cas^nJN^OsFa C, H, N Calculado: C63.75, H5. , N7.96. encontrado: C63.67, H6.21, N7.85.
Ejemplo C18: 2-cloro-4-fluoro-bencilamida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxílico El material aislado se sometió a purificación CLAR preparativa, eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.36 (s, 1H) , 8.52 (t, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.28 (d, 2H) , 7.24 - 7.19 (m, 3H) , 7.15 - 7.10 (m, 2H) , 6.92 (t, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 5.55 (d, 1H) , 4.46 (dd, 1H) , 4.39 - 4.24 (m, 5H) , 2.84 (d, 1H) , 2.69 - 2.64 (m, 1H) , 1.78(s,3H), 1.19 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 312, 632. CLAR : Rf(min.) 16.83; Pureza: 93%.
Ejemplo C19: propilamida del ácido (S) -4, -DifInoro-1-( (2S,3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] amino}-4-fenil-butanoil) -3,3-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 9.35 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.89 (bs, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 7.23 (t, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 5.48 (d, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.34 - 4.14 (m, 4H) , 3.01 (m, 2H) , 2.84 (d, 1H) , 2.67 (t, 1H) , 1.78 (s, 3H) , 1.39 (m, 2H) , 1.17 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.83 (t, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO-dg) : d -108.3 (d, 1F) , -114.0 (d, 1F) ; EM-APCI (m/z+) : 532, 312; Pureza CLAR: 100%. Rf(min.) 18.22; Análisis C28H35N3O5F2«0.2 H20 Calculado, C62.84. H6.67, N7.85, encontrado: C62.71, H6.65, N7.64.
Ejemplo C20: (furaii-2 -ilmetil) -amida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- [ (2S,3S) -2-hidroxi-3- (3 -hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3,3-dimetil-pirrolidin-2-carboxxlico ¾ RMN (400 MHz, DMS0-ds) : d 9.35 (s, 1H) , 8.40 (t, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 7.24 (t, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 6.93 (t, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 5.53 (d, 1H) , 4.42 (dd, 1H) , 4.36 - 4.24 (m, 6H) , 2.85 (d, 1H) , 2.68 (t, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, DMS0-d6) : d -108.2 (d, 1F) , -114.3 (d, 1F) ; EM-APCI (m/z+) : 570; CLAR: Rf (min. ) 18.73; Pureza: 100%. Análisis C3oH33 30sF2 Calculado: C63.26, H5.84, N7.38, encontrado: C63.35, H5.71, N7.20.
Ejemplo C21: isobutil-amida del ácido 4, 4-Difluoro-1- [2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3,3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxxlico 2H RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 9.35 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.90 (t, 1H) , 7.33 (d, 2H) , 7.23 (t, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 6.93 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 5.46 (d, 1H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.34 - 4.20 (m, 4H) , 2.92 - 2.80 (m, 3H) , 2.67 (t, 1H) , 1.78 (s, 3H) , 1.67 (m, 1H) , 1.18 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 0.83 (d, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) : d -108.2 (dt, 1F) , -113.9 (d, 1F) ; E -APCI (m/z+) : 546; Pureza CLAR: 100%, Rf(min.) 18.81; Análisis C2sH37 3O5F2»0.2 H20 Calculado: C63.42, H6.85, N7.65, encontrado: C63.29, H6.77. N7.49.
Ejemplo C22 : (tiofen-2 -ilmetil) -tímida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- [ (23,3s) -2 - idroxi-3 - (3- idroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3 , 3-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.36 (s, 1H) , 8.53 (1, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.33 (d, 2H) , 7.24 (t, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 6.97 (t, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 5.53 (d, 1H) , 4.49 - 4.26 (m, 6H) , 4.23 (s, 1H) , 2.88 (d, 1H) , 2.69 (dd, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) : d -108.6 (dt, 1F) , -114.2 (d, 1F) ; EM-APCI (m/z+): 586; Pureza CLA : 100%, Rf(min.) 19.07; Análisis C30 .33T<¡3O5F2S Calculado: C61.52, H5.68, N7.17, encontrado: C61.23, H5.64, N6.90.
Ejemplo C23: (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amida del ácido (S) -4, 4-Difluoro-1- [ (2S,3S) -2 -hidroxi- 3 - (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) - - fenil-butiril] - 3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxílico 1H RMM (400 MHz , DMS0-d6) : d 9.35 (s, 1H) , 8.66 (t, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.31 (d, 2H) , 7.24 (t, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 6.93 (t, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 5.56 (d, 1H) , 4.45 (dd, 1H) , 4.38 - 4.25 (m, 4H) , 4.04 - 3.94 (m, 1H) , 3.90 - 3.80 (ra, 1H) , 2.85 (d, 1H) , 2.66 (dd, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz , DMSO-d6) : d -71.0 (t, J = 10 Hz , 3F) , -108.0 (dm, J = 227 Hz, 1F) , -114.6 (d, J = 111 Hz, 1F) ; EM-APCI (m/z+) : 572, 312; Pureza CLAR: 100%, Rf(min.) 18.98; Análisis C27H3oN305F5 Calculado: C56.74, H5.29. N7.35, encontrado: C56.56, H5.43.N7.15.
Ejemplo C24: (S) -l-benzopiran-4-ilo del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- [ (2S,3S) -2 -hidroxi-3 - (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4 -fenil-butiril] -3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxxlico El material aislado se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea, eluyendo con 45% EtOAc/ exanos para proporcionar el compuesto del título. ?? RMN (400 MHz , D SO-d6) : d 9.35 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 7.33 (d, 2H) , 7.23 (t, 2H) , 7.17 - 7.12 (m, 3H) , 6.93 (t, 1H) , 6.87 (t, 1H) , 6.79 (t, 2H) , 6.53 (d, 1H) , 5.40 (d, 1H) , 4.96 (dd, 1H) , 4.47 (dd, 1H) , 4.34 - 4.14 (m, 6H) , 2.82 (d, 1H) , 2.67 (t, 1H) , 2.03 - 1.98 (m, 1H) , 1.93 - 1.89 (m, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) , 1.12 (s. 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 622. CLA : Rf(min.) 19.65; Pureza. 94%; C34H37N3O6F2»0.5 H20 Calculado: 64.75, 6.07,6.66, encontrado: 64.77,6.24, 6.54.
Ejemplo C25: 4 -metoxi-bencilamida del ácido (S) -4, 4-Difluoro-1- [ (2S,3S) -2 -hidroxi-3 - (3 -hidroxi-2 -metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3,3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxxlico El material aislado se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea, eluyendo con 45 % EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. ¾ RM (400 Hz, DMSO-d6) : d 9.36 (s, 1H) , 8.34 (t, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.31 (d, 2H) , 7.25 - 7.13 (m, 5H) , 6.93 (t, 1H) , 6.83 (d, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 5.54 (d, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.34 -4.25 (m, 5H) , 4.13 (dd, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.88 (d, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 610; C33H37 3O6F2«0.4 ¾0 Calculado: 64.25, 6.18, 6.81, encontrado: 6 .19 , 6.13 , 6.73.
Ejemplo C26: (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido (S) -4,4-Difluoro-l- [ (2S, 3S) -2 -hidroxi-3 - (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3, 3-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico El material aislado se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea, eluyendo con 45 % EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.33 (s, 1H) , 8.35 (t, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.29 (d, 2H) , 7.21 (t, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 6.91 (t, 1H) , 6.81 - 6.71 (m, 4H) , 6.51 (d, 1H) , 5.91 (d, 2H) , 5.53 (d, 1H) , 4.43 (dd, 1H), 4.30 - 4.23 (ra, 5H) , 4.07 (dd, 1H) , 2.86 (d, 1H) , 2.66 (t, 1H) , 1.77 (s,3H), 1.16 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 135, 312, 624. CLAR: Rf(rain.) 19.00; Pureza: 97%; C33H35 3O7F*0.6 H20 Calculado: 62.47, 5.75, 6.62, encontrado, 62.41, 5.65, 6.36.
Ejemplo C27: (S) -indan-l-ilamida del ácido (S) -3 - ( (2S, 3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) -5, 5 -dimetil-oxazolidin-4 -carboxilico ¾ RMN (DMS0-d6) d 9.35 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 8.1, 1H) , 8.13 (d, J = 9.0, 1H) , 7.30 - 7.13 (m, 9H) , 6.94 (t, J = 7.9, 1H) , 6.76 (d, J = 7.9, 1H) , 6.55 (d, J = 7.5, 1H) , 5.72 (d, J = 6.2, 1H) , 5.46 (d, J = 4.0, 1H) , 5.31 (dd, J = 15.6, 7.7, 1H) , 5.24 (d, J = 3.9, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 2.94 - 2.64 (m, 4H) , 2.41 - 2.34 (m, 1H) , 1.86 - 1.77 (m, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C33H38 306 (M + H) + 572.2761, encontrado 572.2 768.
Ejemplo C28: (S) -ciclo-2 -enilamida del ácido (4S,5S)-3-( (2S, 5S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil:butanoil) -5-metil-oxazolidine-4-carboxílico ¾ R N (DMSO-dg) d 9.36 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.2, 1H) , 7.92 (d, J = 8.2, 1H) , 7.31 - 7.13 (m, 5H) , 6.94 (t, J = 7.9, 1H) , 6.76 (d, J = 7.9, 1H) , 6.56 (d, J = 7.3, 1H) , 5.77 - 5.73 (m, 1H) , 5.66 (d, J = 6.4, 1H) , 5.51 (d, J = 3.7, 1H) , 5.50 -5.44 (m, 1H) , 5.06 (d, J = 3.7, 1H) , 4.40 - 4.15 (ra, 5H) , 2.97 - 2.65 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 1.79 - 1.67 (m, 2H) , 1.77 (s. 3H) , 1.57 - 1.44 (m, 2H) , 1.20 (d, J = 6.2, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C29H36 306 (M + H) + 522.2604, encontrado 522.2623.
Ejemplo C29: (S) -ciclohex-2 -enilamida del ácido (S)-3- ( (2S, 3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil-butanoil) - 5 , 5-dimetil-oxazolidin-4-carboxílico ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.36 (s br, 1H) , 8.11 (d, J = 8.6, 1H) 7.97 (d, J = 7.9, 1H) , 7.32 - 7.15 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.7 1H) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.54 (d, J = 7.3, 1H) , 5.76 (ra 1H) , 5.67 (d, J = 6.4, 1H) , 5.54 - 5.41 (m, 1H) , 5.43 (d, J = 3.8, 1H) , 5.21 (d, J = 3.8, 1H) , 4.40 - 4.28 (m, 2H) , 4.19 -4.14 (m, 2H) , 2.88 (rn, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 1.95 (m, 2H) , 1.78 (s, 3H) , 1.82 - 1.68 (m, 2H) , 1.58 - 1.45 (m, 2H) , 1.28 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C30H38 3O6 (M + H)+ 536.2761, encontrado 536.2751; Análisis Calculado para C3oH37 306: C, 67.27; H, 6.96; N, 7.85. Encontrado: C, 67.07; H, 7.00; N, 7.71.
Ejemplo C30: 2 -metil-benzamida del ácido 3 - (2 -Hidroxi-3 -{ [1-(3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-b tanoil) -l-tia-3-aza-espiro [4.4] nonano-4-carboxxlico Sólido blanco; ¾ RM (DMS0-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.38 (t, J = 5.5, 1H) , 8.26 (d, J = 8.1, 1H) , 7.31 - 6.85 (m, 10H) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.53 (d, J = 7.7, 1H) , 5.54 (d, J = 6.4. 1H) , 5.12 (d, J = 9.2, 1H) , 4.95 (d, J = 9.2, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 4.50 - 4.10 (m, 3H) , 4.01 (m, 1H) , 2.90 - 2.60 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.10 - 1.85 (m, 4H) , 1.81 (s, 3H) , 1.80 - 1.50 (m, 4H) ; Análisis Calculado para C3 H39 305S : C, 67.86; H, 6.53; N, 6.98. Encontrado: C, 67.50;~H, 6.23; N, 6.70.
Ejemplo C31: 2-metil-bencilamida del ácido 3- (2-Hidroxi-3-{ [1- (2-metil-3-hidroxi-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -l-tia-3 -aza-espiro [4.5] decano- -carboxílico Sólido blanco; E RMN (DMSO-ds) d 9.37 (s, 1H) , 8.36 (t, J = 5.5, 1H) , 8.28 (d, J = 8.1, 1H) , 7.34 - 6.83 (m, 10H) , 6.74 (d, J = 8.1, 1H) , 6.60 (d, J = 7.7, 1H) , 5.57 (d, J = 6.4, 1H) , 5.09 (d, J = 9.2, 1H) , 4.97 (d, J = 9.2, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 4.55 - 4.06 (m, 3H) , 4.01 (m, 1H) , 2.91 - 2.50 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.10 - 1.83 (m, 5H) , 1.80 (s, 3H) , 1.78 - 1.50 (m, 5H) ; Análisis Calculado para C35H41 305S : C, 68.26; H, 6.71; N, 6.82. Encontrado: C, 68.44; H, 6.53; N. 6.73.
Ejemplo C32: 2-metil bencilamida del ácido 7- (2 -Hidroxi-3 -{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5-tia-7-aza-espiro [3.4] octano- 8-carboxílico Sólido blanco; ¾ RMN (DMS0-ds) d 9.37 (s, 1H) , 8.40 (t, J = 5.5, 1H) , 8.33 (d, J = 8.1, 1H) , 7.34 - 6.92 (m, 10H) , 6.81 (d, J = 8.1, 1H) , 6.51 (d, J = 7.7, 1H) , 5.48 (d, J = 6.4, 1H) , 5.09 (d, J = 9.2", 1H) , 4.87 (d, J = 9.2, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 4.58 - 4.17 (m, 3H) , 4.05 (m, 1H) , 2.89 - 2.62 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.13 - 1.86 (m, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 1.79 - 1.50 (m, 3H) ; Análisis Calculado para C33H37 305S : C. 67.44; H, 6.35; N, 7.15. Encontrado: C, 67.57; H, 6.13; N, 7.22.
Ejemplo C33: propilamida del ácido (R) -3- ( (2S, 3S) -2 -Hidroxi-3 - { (1- (3- idroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-b tanoil) -l-tia-3-aza-espiro [4.4] nonano-4-carboxílico ¾ RM (DMSO-dg) d 9.36 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 8.4, 1H) , 7.86 (t, J = 5.5, 1H) , 7.34 - 7.13 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.7, 1H) , 6.80 (d, J = 8.1, 1H) , 6.52 (d,J= 7.3, 1H) , 5.44 (d,J= 7.0, 1H) , 5.08 (d, J = 9.0, 1H) , 4.95 (d, J = 9.3, 1H) , 4.47 (s, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 3.04 - 2.95 (m, 2H) , 2.85 - 2.70 (m, 2H) , 1.93 (m, 2H) , 1.81 - 1.61 (m, 6H) , 1.80 (s, 3H) , 1.31 (m, 2H) , 0.82 (t, J = 7.3, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C29H38N305S ( + H)+ 540.2532, encontrado 540.2531.
Ejemplo C34: ( (E) -2-metil-but-2-enil) -amida del ácido (R) -3- ( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -l-tia-3 -aza-espiro [4.4] nonano-4-carboxilico XH RMN (DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 8.1, 1H) , 7.92 (t, J = 5.7, 1H) , 7.33 - 7.15 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.7, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1, 1H) , 6.53 (d, J = 7.3, 1H) , 5.48 (d, J = 6.2, 1H) , 5.32 (m, 1H) , 5.08 (d, J = 9.3, 1H) , 4.92 (d, J = 9.2, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.43 (m, 2H) , 3.74 - 3.67 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 2,85 - 2.72 (m, 2H) , 1.98 - 1.90 (m, 2H) , 1.82 - 1.62 (m, 6H) , 1.81 (s, 3H) , 1.49 (s, 6H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C3iH4o 305S (M + H) + 566.2689, encontrado 566.2685.
Ejemplo C35: (S) -ciclohex-2 -enilamida del ácido (S) -3 ( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] amino}-4-fenil-butanoil) -l-tia-3 -aza-espiro [4.4] non.ano-4-carboxílico XH RMN (DMSO-d6) d 9.35 (s, 8.15 (d, J = 8.4, 1H) , 7.91 (d, J = 7.9, 1H) , 7.34 12 (m, 5H) , 6.96 - 6.91 (m, 1H) , 6.76 (d, J = 8.1, 6.53 (d, J = 7.5, 1H) , 5.80 - 5.65 (m, 1H) ; 5.48 - 5.40 (m, 1H) , 5.36 (d, J = 7.2, 1H) , 5.10 (d, J = 9.2, 1H) , 4.94 (d, J = 9.2, 1H) , 4.54 (s, 1H) , 4.50 - 4.20 (m, 3H) , 2.90 - 2.60 (m, 2H) , 2.10 - 1.82 (m, 4H) , 1.79 (s, 3H) , 1.78 - 1.40 (m, 10H); Análisis Calculado para C32H39N305S : C, S6.53; H, 6.80; N, 7.27. Encontrado: C, 66.34; H, 6.62; N, 6.96.
Ejemplo C36: 5-fluoro-2-metil-bencilamida del ácido (R)-3- ( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3- idroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -1-tia-3 -aza-espiro [4.4] nonano-4-carboxxlico Sólido blanco; 2? RMN (DMSO-de) d 9.37 (s, 1H) , 8.38 (t, J = 5.5, 1H) , 8.26 (d,- J = 8.1, 1H) , 7.31 - 6.85 (m, 9H) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.53 (d, J = 7.7, 1H) , 5.54 (d, J = 6.4, 1H) , 5.12 (d, J = 9.2, 1H) , 4.95 (d, J = 9.2, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 4.50 - 4.10 (m, 3H) , 4.01 (dd, J = 16.0, 5.5, 1H) , 2.90 - 2.60 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.10 - 1.85 (m, 4H) , 1.81 (s, 3H) , 1.80 - 1.50 (t?, 4H) ; Análisis Calculado para C34H3SN305SF : C, 65.51; H, 6.21; N, 6.74. Encontrado: C, 65.50; H, 6.23; N, 6.70.
Ejemplo C37: (1, 2 , 3; 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -amida del ácido (R) -3- ( (2S, 3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil- fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -1-tia-3 -aza- espiro [4.4] nonano-4-carboxílico Sólido blanco; XH RMM (DMS0-de) d 9.36 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.4, 1H) , 8.20 (d, J = 8.4, 1H) , 7.30 - 6.89 (m, 10H) , 6.76 (d, J = 8.1, 1H) , 6.54 (d, J = 7.3, 1H) , 5.36 (d, J = 6.8, 1H) , 5.12 (d, J = 9.2, 1H) , 4.98 - 4.90 (m, 2H) , 4.60 - 4.30 (m, 3H) , 2.90 - 2.60 (m, 4H) , 2.07 (s, 3H) , 2.05 - 1.50 (m, 12H) ; 7Análisis Calculado para C36H41N3O5S : C, 68.87; .H, 6.58; N, 6.69. Encontrado: C, 68.80; H, 6.41; N,6.60.
Ejemplo C38: propilamida del ácido (R) -7- ( (2S,3S) -2-Hidroxi- 3 - { [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4-fenil- butanoil) -5-tia-7-aza-spiro [3.4] octano- 8-carboxilico lH RM (DMSO-dg) d 9.36 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 8.4, 1H) , 7.96 (t, J = 5.9, 1H) , 7.33 - 7.13 (m, 5H) , 6.93 (t, J = 7.9, 1H) , 6.76 (d, J = 7.3, 1H)-, 6.53 (d, J = 7.5, 1H) , 5.41 (d, J = 6.9, 1H) , 4.96 (d, J = 9.3, 1H) , 4.92 (d, J = 9.5, 1H) , 4.50 (s, 1H) , 4.45 (d, J = 5.1, 1H) , 4.37 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H) , 2.82 - 2.66 (m, 2H) , 2.56 - 2.42 (m, 2H) , 2.16 - 1.80 (m, 4H), 1.80 (s, 3H) , 1.39 (m, 2H) , 0.82 (t, J = 7.5, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C28H36N3O5S (M + H) + 526.2376, encontrado 526.2375.
Ejemplo C39: (S) -ciclohex-2-enilamida del ácido (R)-7-( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -5-tia-7-aza-espiro [3.4] octano-8-carboxilico Sólido blanco; ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.38 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8.2, 1H) , 8.07 (d, J = 8.1, 1H) , 7.36 - 7.18 (m, 5H) , 6.96 (t, J = 8.2, 1H) , 6.79 (d, J = 8.3, 1H) , 6.56 (d, J = 7.1, 1H) , 5.77 (m, 1H) , 5.56 - 5.47 (m, 1H) , 5.36 (d, J = 7.0, 1H) , 5.02 (d, J = 9.3, 1H) , 4.95 (d, J = 9.3, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 4.39 - 4.31 (m, 2H) , 2.75 - 2.70 (m, 2H) , 2.60 - 2.44 (m, 2H) , 2.15 (m, 1H) , 2.04 - 1.88 (m, 5H) , 1.82 (s, 3H) , 1.80 - 1.64 (m, 2H) , 1.55 - 1.46 (m, 2H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para C3iH38N30sS ( + H)+ 564.2532, encontrado 564.2523.
Ejemplo C40: 2 -metil-bencilamida del ácido l-{3- [2- (2, 6-Dimetil-fenoxi) -acetilamino] -2 -hidroxi-4 - fenil-butiril}-4, 4-difluoro-pirrolidin-2 -carboxílico ¾ RN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.36 (t, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.29 (d, 2H) , 7.25 - 7.08 (m, 7H) , 6.99 (d, 2H) , 6.91 (dd, 1H) , 5.53 (d, 1H) , 4.66 (dd, 1H) , 4.33 - 4.10 (m, 7H) , 3.94 (d, 1H) , 2.86 - 2.73 (t?, 4H) , 2.46 - 2.38 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.12 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds) : d -98.1 (dq, 1F) , -100.0 (dq, 1F) ; EM-APCI (m/z+) : 594; Pureza CIAR: 100%, Rf (min.) 21.97; Análisis C33H37 3O5F2»0.3 H20 Calculado: C66.16, H6.33, N7.01; encontrado: C66.23, H6.57, N7.12.
Ejemplo C41: éster (S) - (tetra idro-furan-3 -il) del ácido { (1S,2S) -l-Bencil-3- [ (S) -4,4-difluoro-2- (2-metil-bencilcarbamoil) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-carbámico Sólido blanco; XH RMN (DMSO-d6) d 8.34 (t, J = 5.5, 1H) , 7.31 - 7.09 (m, 10H) , 5.40 (d, J = 7.0, lH),4.95(m, 1H) , 4.65 (dd, J = 9.2, 5.7, 1H) , 4.35 - 4.09 (m, 5H) , 3.81 (m, 1H) , 3.75 -3.56 (m, 3H) , 3.40 (d, J = 10.0, 1H) , 2.80 - 2.36 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.05 - 1.95 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H) ; EMA (ESI) m/z Calculado para C28H34N3O6F2 (M + H) + 546.2416, encontrado 546.2418.
Ejemplo C42: 2 -metil-bencilamida del ácido (S) -4, 4-Difluoro-1- ( (2S, 3S) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2 , -dimetil-fenil) -metanoil] -amino}-4-fenil-butanoil) -pirrolidin-2 -carboxilico Sólido blanco; ¾ RMN (DMSO-d6) d 8.35 (t, J = 5.7, 1H) , 8.25 (s br, 1H) , 8.09 (d, J = 7.9, 1H) , 7.33 - 7.08 (m, 9H) , 6.85 (d, J = 7.7, 1H) , 6.53 (d, J = 7.5, 1H) , 5.49 (d, J = 6.2, 1H) , 4.67 (dd, J = 9.3, 5.5, 1H) , 4.35 - 4.14 (m, 6H) , 2.86, 2.67 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado para CszHsg sOsFz (M + H) + 580.2623, encontrado 580.2650.
Ejemplo C43 : {l-bencil-3 - (4 , 4-difluoro-2 - (2 -metil-bencilcarbamoil) -pirrolidin-l-il] -2-hidróxi-3-oxo-propil}-amida del ácido 3, 5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico El crudo se purificó por cromatografía eluyendo con acetona al 10% y 20% en CH2C12. ¾ RMN (400 MHz, DMS0-ds) : d 8.41 (t, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.29 (d, 2H) , 7.24 - 7.09 (m, 7H) , 5.54 (d, 1H) , 4.66 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.34 - 4.28 (m, 3H) , 4.25 - 4.18 (m, 2H) , 2.87 - 2.68 (m, 3H) , 2.43 - 2.36 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) : d -98.0 (dq, 1F) , -99.9 (dq, 1F) ; EM- APCI (m/z+) : 555;; Pureza CLAR: 100%, Rf(min.) 19.63; Análisis C29H32N4O5F2»0.3 ¾0 Calculado: C62.20, H5.87, N10.00; encontrado: C62.25, H6.00, N9.65.
Ejemplo C44 : éster prop-2-inilíco del ácido {l-Bencil-3- [4, 4- difluoro-2- (2-metil-bencilcarbamoil) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-3 -oxo-propi1} -carbámico El crudo se purificó por cromatografía eluyendo con acetona al 10% en CH2C12. ¾ RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.37 (t, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.28 (d, 2H) , 7.24 - 7.10 (m, 7H) , 5.36 (d, 1H) , 4.65 (dd, 1H) , 4.54 - 4.42 (m, 2H) , 4.35 - 4.18 (m, 4H) , 4.11 (dd, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.43 (t, 1H) , 2.79 -2.69 (m, 2H) , 2.59 (dd, 1H) , 2.42 - 2.34 (m, 1H) ; 19F RM (376 MHz, DMSO-d6) : d -98.2 (dq, 1F) , -99.7 (dq. 1F) ; EM-APCI (m/z+) : 514; Pureza CLAR: 92%, Rf(min.) 19.80; Análisis C27H29 3OSF2 Calculado: C63.15, H5.69, N8.18; encontrado: C63.00, H6.02, ?8.02.
Ejemplo C45: propilamida del ácido l-{3- [2- (2, 6-Dimetil-fenoxi) -acetilamino] -2-hidroxi-4-fenil-butiril}-4,4-difluoro-pirrolidin-2-carboxílico """H-RM (400 MHz, dmso-d6) : 8.09 (d, 1H) , 7.91 (t, 1H) , 6.8 -7.35 (m, 8H) , 5.48 (d, 1H) , 4.6 (m, 1H) , 3.87 - 4.4 (m, 5H) , 3.04 (d, 2H) , 2.61 - 2.87 (ra, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.13 (s, 6H) , 1.4 (q, 2H) , 0.8 (t, 3H) ; IR (KBr en cra-1): 3278, 2931, 1657, 1534, 1449, 1194; EM (APCI , m/z) : 531 (M+H) , 340, 225, 180; CLAR: Rf(min-) 20.57; Pureza: 95%.
Ejemplo C46: 2-metil-bencilamida del ácido (S) -l-{ (2S,3S) [2- (2, 6 -Dimetil- fenoxi) -acetilamino] -2-hidroxi-4-fenil-butiril}-4,4-di£luoro-3, 3 -dimetil-pirrolidin-2-carboxílico XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.33 (t, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.33 - 7.28 (m, 3H) , 7.22 (t, 2H) , 7.16 (d, 1H) , 7.14 - 7.06 (m, 3H) , 7.02 - 6.86 (m, 2H) , 6.91 (t, 1H) , 5.50 (d, 1H) , 4.36 (dd, 1H) , 4.34 - 4.18 (m, 6H) , 4.14 (d, 1H) , 3.98 (d , 1H) , 2.84 - 2.70 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.13 (s, 6H) , 1.19 (s, 3H) , 1.02 ( S , 3H) ; 19F RM (376 MHz , DMSO-ds) : d -109.1 (dt, 1F) , -113.3 (dt, 1F) ; EM.APCI (m/z+) : 622; Pureza CLAR: 94%, Rf(min.) 23.90; Análisis C3SH41 3O5F2 Calculado: C67.62 , H6.65, N6.76, encont ado: C67.54, H7.02 , N7.09.
Ejemplo C47: éster (S) - (tetrahidro-furan-3-il) del ácido { (1S,2S) -l-Bencil-3- [ (S) -5, 5-dimetil-4- (2-metil-bencilcarbamoil) -oxazolidin-3 -il] -2-hidroxi-3-oxo-propil}-carbámico ½ RMN(DMSO-d6) d 8.29 (t, J = 8.7, 1H) , 7.25 - 7.13 (m, 10H) , 5.60 (d, J = 6.8, 1H) , 5.31 ( d , J =4.0, 1H) , 5.16 (d, J = 4.0, 1H) , 4.88 (m, 1H) , 4.47 - 4.05 (m, 5H) , 3.86 (m, 1H) , 3.72 -- 3.54 (m, 3H) , 2.80 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.04 - 1.94 (m, 1H) , 1.81 - 1.76 (m, 1H) , 1.29 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) E AR (ESI) m/z Calculado para C2SH38N3O7 (M + H) + 540.2710, encontrado 540.2706.
Ejemplo C48: 2-metil-bencilamida del ácido 1- [2-Hidroxi-3- (3 - idroxi-2-metil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3 , 3 -dimetil-4- oxo-pirrolidin-2 -carboxílico El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo, éter etílico y hexanos. ¾ RM (400 Hz, DMS0-ds) : d 9.34 (s, 1H) , 8.73 (t, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.26 - 7.05 (m, 9H) , 6.92 (t, 1H), 6.75 (d, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 5.56 (d, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.55 (d, 1H) , 4.40 - 4.32 (m, 4H) , 4.14 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H) , 2.66 (dd, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.75 (sr 3H) , 1.11 (s. 3H) , 0.94 (s, 3H) ; EM-APCI (m/z+) : 572; Pureza CLAR: 100%, Rf(min.) 19.31.
Ejemplo C49: 2-metil-bencilamida del ácido (3S, 4aS, 8aS) -2- ( (2S,3S) -2-Hidroxi-3-{ [1- (3-hidroxi-2 -metil-fenil) -metanoil] - amino} -4-fenil-butanoil) -decahidro-isoquinolin-3-carboxílico Sólido blanco: ¾ RMN (DMSO) d 9.38 (s, 1H) , 8.45 - 8.15 (m, 2H) , 7.40 - 6.40 (m, 12H) , 5.18 (d, J = 7.0, 1H) , 5.00 - 3.35 (m, 5H) , 3.00 - 1.00 (m, 22H) Análisis Calculado para C36H43N3O5»0.25 H20: C, 71.80; H, 7.28; N, 6.98. Encontrado: C, 71.83; H, 7.40; N, 7.13.
Ejemplo C50: 2 -metil -bencilamida del ácido 2- (2-Hidroxi-3-{ [1- (-hidroxi-2-metil-fenil) -metanoil] -amino} -4 - fenil -butanoi1 ) -2-aza-biciclo| 2.2.1] -he tano-3 - carboxílico ¾ RMN (DMSO) d 9.34 (s, 1H) , 8.25 - 8.17 (m, 2H) , 7.40 7.16 (m, 9H) , 6.96 (q, J = 7.7, 1H) , 6.80 (d, J = 7.7, 1H) 6.58 (d, J = 7.7, 1H) , 4.91 (d, J = 5.7, 1H) , 4.74 (s, 1H) 4.46 - 4.00 (m, 5H) , 2.85 - 2.66 (m, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1. (s, 3H) , 1.85 - 1.50 (m, 6H) ; EMAR (ESI) m/z Calculado pa C33H37N305 (M + Na)+ 578.2625, encontrado 578.2604.
Métodos Generales D 25 26 27 La síntesis de los compuestos con la estructura general 27 es como sigue. El ácido tiazolidin carboxílico protegido por boc 1 se convierte a amino-cetonas 26 con los reactivos grignard requeridos 25 en presencia de cloruro de oxalilo.. Los compuestos finales 27 se obtienen por un acoplamiento mediado por DCC de 26 y 4, seguido por la desprotección del fenol P2. Los compuestos finales se purifican ya sea por cromatografía instantánea o CLAR preparativa.
Método Específico D Ejemplo DI: N- [ (1S, 2S) -l-Bencil-3- ( (R) -5, 5-dimetil-4-pent-4-enoil-tiazolidin-3-il) -2-hidroxi-3-oxo-propil] -3-hidroxi-2-metil-benzamida El compuesto del título se preparó como sigue . El éster 3-tert-butílico del ácido (R) -5 , 5-Dimetil-tiazolidin-3 , 4-dicarboxílico 1 (1.0 g. 3.80 mmol) se disolvió en benceno (10 mL) y se enfrió hasta 0°C con agitación magnética. Se agregan dos gotas de DMF seguido por una adición gota a gota de cloruro de oxalilo (0.33 mL, 3.80 mmol) . Cuando se detuvo la evolución del gas, la solución se concentró hasta un residuo amarillo/rojo. El material se disolvió en THF seco (10 mL) y se enfrió hasta -78°C con agitación magnética. El reactivo grignard, bromuro de 3-butenilmagnesio (7.7 mL, 3.80 mmol) se agregó gota a gota durante 10 minutos. El resultado se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego a -55°C durante 30 minutos. La reacción se apagó a -55°C con solución HC1 saturada (3 mL) y luego se vacío en H20 (50 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El resultado fue la amino cetona 26 que fue suficientemente pura para usarse en la etapa posterior. El aceite claro 26 (0.24 g, 1.15 mmol) se disolvió en EtOAc (10 mL) . Se agregó AMB-AHPBA 4 (0.40 g, 1.09 mmol) seguido por HOBt (0.15 g, 1.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 1 hora, luego se enfrió hasta 0°C. el DCC (0.24 g, 1.15 mmol) se agregó lentamente como una solución en EtOAc (6 mL) . La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con HCl 1N (10 mL) , NaHC03 saturado (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un sólido blanco crudo (contaminado con DCU) . El DCU se removió por cromatografía instantánea (30% hasta 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar un sólido blanco, el cual se disolvió en MeOH (2 mL) y se trató con HCl 4N en 1,4-dioxano (0.26 mL, 1.1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se dividió entre HCl 1N (10 mL) y EtOAc (10 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (1 x 25 mL) se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró hasta un residuo, el cual se purificó por cromatografía instantánea (60% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo: ¾ RMN (DMSO-ds) d 9.36 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.1, 1H) , 7.35 - 7.14 (m, 5H) , 6.96 (t, J = 7.5, 1H) , 6.78 (d, J = 8.2, 1H) , 6.52 (d, J = 7.5, 1H) , 5.81 - 5.69 (m, 2H) , 5.32 (d, J = 9.7, 1H) , 5.11 - 5.91 (m, 3H) , 4.40 (m, 3H) , 2.89 -2.61 (m, 4H) , 2.37 - 2.14 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) ; Análisis Calculado para C28H34N2O5S : C, 65.86; H, 6.71; N, 5.49. Encontrado: C, 65.52; H, 6.55; N, 5.81. Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el método específico resumido arriba, usando el reactivo gringnard apropiado para el compuesto deseado.
Ejemplo D2 : alilamida del ácido (R) -3- ( (2S, 3R) -4, 4-Difl oro-1- [4- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -butiril] ) -3, 3-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico Lo siguiente representa la síntesis de intermediarios clave para la síntesis del compuesto del título. ácido L-2-tert-Butoxicarbonilamino-3- (3-fluoro-fenil) -propiónico Una mezcla de ácido L-2-amino-3- (3-fluoro-fenil) -propiónico (20.0 g, 110 mmol, 1 eq) en ¾0 (100 mL) se trató con Na2C03 (16.2 g, 153 mmol. 1.4 eq) en H20 (40 mL) seguido por 1,4-dioxano (100 mL) y se enfrió hasta 0 C. Se agregó el BOC20 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas después de lo cual el dioxano se evaporó. Se agregó entonces H20 (125 mL) y la mezcla se lavó entonces con Et20 (2 x 100 mL) . La fase acuosa se hizo ácida con ácido cítrico al 10% seguido por extracción con EtOAc (2 x 300 mL) .
Las capas combinadas "de EtOAc se lavaron con ¾0 (2 x 150 mL) , salmuera (150 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar el ácido como un aceite viscoso, incoloro el cual solidificó lentamente durante el reposo (31 g, cantidad) . XH RM (CDC13) 7.33 - 7.26 (m, 1H) , 7.00 - 6.91 (m, 3H) , 4.96 (s, 1H) , 4.62 (bs, 1H) , 3.23 (dd, J = 14, 5.3, 2H) , 1.44 (s, 9H) ; Análisis Calculado para Ci4Hi8N04F: C, 59.36; H,6.40; N,4.94. Encontrado: C,59.29; H, 6.34; N, 4.90.
Ester tert-butílico del ácido L- [2- (3-Fluoro-fenil) -1- (metoxi-metil-carbamoil) -etil] -carbámico A una solución de ácido L-2-tert-butoxicarbonilamino-3- (3-fluoro-fenil) -propionico (30.9 g, 109 mmol) en THF (180 mL) se le agregó carbonildiimidazol (21.2 g, 131 mmol, 1.2 eq) . Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 45 minutos, se agregó DMF (64 mL) , clorohidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (11.7 g, 120 mmol, 1.1 eq) y diisopropiletilamina (20 mL, 113 mmol, 1.04 eq) . Después de agitar durante un tiempo total de 2 horas, los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo aceitoso se disolvió en EtOAc (300 mL) . La fase orgánica se lavó con ¾0 (500 mL) , ácido cítrico al 10% (2 x 150 mL) , ¾0 (500 mL) , Na2C03 saturado (200 mL) , salmuera (200 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró para dar el producto apropiado para uso adicional (31.6 g, 89%). ¾ RMN (CDC13) 7.29 - 7.22 (m, 1H) , 6.98 - 6.89 (m, 3H) , 5.20 (bs, 1H)", 4.96 (bs, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.19 (s, 3H) , 3.07 (dd, J = 13.6, 5.9, 2H) , 1.41 (s, 9H) . Análisis Calculado para dsHss sCUF: C, 58.88; H.7.10; N,8.58. Encontrado: C.58.89; H. 7.19; N, 8.71.
Ester tert-butílico del ácido L- [1- (3 -Fluoro-benzil) -2-oxo-etil] -carbámico A un matraz de 3 cuellos que se purgó con argón, se le agregó una solución 1M de LAH en Et20 (106 mL, 1.1 eq) y se enfrió hasta 0 C. Una solución del éster tert-butílico del ácido L- [2- (3-fluoro-fenil) -1- (metoxi-metil-carbamoil) -etil] -carbámico (31.6 g, 97 mmol, 1 eq) en THF (150 mL) se agregó durante un periodo de 1 hora de tal manera que la temperatura quedó debajo de 5 C. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, la reacción se apagó con EtOAc (60 mL) seguido por KHS0 al 5% (100 mL) . Se agregó EtOAc (500 mL) y la fase orgánica se lavó con HC1 1N (3 x 100 mL) , H20 (500 mL) , salmuera (200 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró hasta a sólido blanco el cual se filtró y se lavó con heptano (200 mL) . El aldehido fue apropiado para uso adicional (17.6 g, 68%). ¾ R N (CDCI3) 9.65 (s, 1H) , 7.33 - 7.26 (m, 1H) , 7.01 -6.89 (m, 3H) , 5.06 (bs, 1H) , 4.43 (amplio m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , Análisis Calculado para Ci4Hi8N03F: C, 62.91; H, 6.79; N, 5.24. Encontrado: C, 62.73; H, 6.66; N, 5.21. Ácido 3-tert-Butoxicarbonilamino-4- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-butírico (diastereomérico) . Una solución del éster tert-butílico del ácido L- [1- (3-fluoro-bencil) -2-oxo-etil] -carbámico (17.6 g, 66 mraol, 1 eq) en MeOH (104 ttiL) se enfrió hasta 0 C. Una solución de bisulfito de sodio en H20 (104 mL) se agregó, y la mezcla se agitó durante 5 horas a 0 C, después de lo cual se colocó en el congelador durante 7 horas. La mezcla de reacción se cargó entonces con una solución de NaCN (3.87 g, 79 mmol, 1.2 eq) en H20 (104 mL) seguido por EtOAc (280 mL) y se agito a temperatura ambiente durante 11 horas, después de lo cual la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró para dar la cianohidrina cruda como un sólido ceroso. Este material se disolvió en 1,4-dioxano (265 mL) , se cargó con anisol (11 mL) y se enfrió hasta 0 C. Se agregó HC1 concentrado (265 mL) , con agitación vigorosa, a la mezcla de reacción, seguido por calentamiento a reflujo durante 1 hora. El dioxano más la mayoría del agua, se evaporó in vacuo. El residuo restante se hizo básico con NaOH 2N y se lavó con Et20 (3 x 200 mL) . La fase acuosa se cargó entonces con 1,4-dioxano (120 mL) seguido por B0C20 (15.8 g, 1.1 eq) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, el dioxano se removió in vacuo y la mezcla restante se hizo ácida con ácido cítrico al 10% seguido por extracción con EtOAc (2 x 300 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (300 mli) , salmuera "(200 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar el ácido como la mezcla diastereomérica (ca 1:1) y un sólido naranja (10.56 g, 51%) 1H RMN (D SO) 7.35 - 7.25 (m, 2H) , 7.06 - 6.96 (m, 6H) , 6.76 (d, J = 9.0, 1H) , 6.43 (d, J = 9.6, 1H) , 4.02 - 3.89 (m, 4H) , 3.57 (ra, 2H) , 2.83 (dd, J = 13.4, 6.1, 2H) , 1.28 (s, 9H) , 1.26 (s, 9H) - Éster metílico del ácido (2S, 3R) -3-tert-Butoxicarbonilamino-4- (3-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-butírico A , una solución del acido 3-tert-butoxicarbonilamino-4- (3-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-butírico (diastereomérico} (10.56 g, 33.8 mmol., 1 eq) en DMF (130 mL) se suspendiód K2C03 (6.07 g, 43 mmol, 1.3 eq) seguido por CH3I (4.2 mL, 68 mmol, 2 eq) . Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, el DMF se evaporó in vacuo. El residuo restante se disolvió en EtOAc (300 mL) y se lavó con H20 (2 x 100 mL) , solución de tiosulfato de sodio (100 mL) , salmuera (200 mL) , se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar un sólido naranja crudo (9.55 g) . La purificación por cromatografía de columna (1:1 EtOAc/hexanos) proporcionó 6.96 g total (63 %) ; de los cuales 3.28 g es el diaestereómero éster metílico del ácido (2S,3R) -3-tert-Butoxicarbonilamino-4- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-butírico (sólido de color crema), y 3.68 g es el producto indeseado éster metílico del ácido (2R, 3R) -3-tert-butoxicarbonilamino-4-" (3 -fluoro-fenil ) -2 -hidroxi-butírico . (2S,3R) producto: XH R (CDC13) 7.30 - 7.22 (m, 1H) , 7.01 -6.90 (m, 3H) , 4.88 (d, J = 8.2, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 2.79 (t, J = 6.9, 2H), 1.40 (s, 9H) . (2R, 3R) producto: XH RMN (CDCI3) 7.32 - 7.25 (m, 1H) , 7.09 - 6.91 (m, 3H) , 4.82 (d, J = 9.8, 1H) , 4.27 (dd, J = 16.9, 7.6, 1H) , 4.08 (d, J = 3.2, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.17 (d, J = 4.5, 1H) , 2.93(d, J = 4.5, 1H) , 1.40 (S, 9H) . Ácido (2S, 3R) -3-tert-Butoxicarbonilamino-4- (3-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-butírico Una mezcla de éster metílico del ácido (2S, 3R) -3-tert-Butoxicarbonilamino-4- (3-fluoro-fenil) -2 -hidroxi -butírico (3.28 g, 10.05 mmol, 1 eq) , NaOH 4N (4 mL, 16 mmol, 1.6 eq) , MeOH (42 mL) y 1,4-dioxano (63 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora, después de lo cual los solventes se evaporaron. Al residuo se le agregó ácido cítrico al 10% (100 mL) seguido por extracción con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con H20 (100 mL) , ' salmuera (50 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró para dar el producto deseado como un sólido color crema (3.06 g, 97%). ¾ RMN (DMSO) 7.33 - 7.26 (m, 1H) , 7.02 - 6.97 (m, 3H) , 6.78 (d, J = 5.2, 1H) , 3.98 (d, J = 5.5, 1H) , 3.99 - 3.86 (m, 2H) , 2.77 - 2.82 (m,- 2H) , 1.27 (s, 9H) .
Conversión del (2 ,3R) diastereómero-metiléster indeseado al ácido (2S,3R) -3 -tert-butoxicarbonilamino-4 - (3-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-butírico . Ácido (2S, 3R) -3 -tert-Butoxicarbon.ilamino-2 - (2 -cloro-acetoxi) -4- (3 -fluoro-fenil) -butírico. Una solución del éster metílico del ácido (2R,3R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-butírico (8 g, 24.5 mmol, leg) , ácido cloroacético (5.79 g, 61.3 mmol, 2.5 eq) , y PPh3 (16 g, 61.3 mmol , 2.5 eq) en benceno (340 mL) , se enfrió hasta 0 C seguido por la adición de dietilazodicarboxilato (9.7. mL, 61.3 mmol, 2.5 eq) durante un periodo de 20 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna con 30% EtOAc/hexanos como eluyente . Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar un sólido Amarillo, el cual se agitó con heptano y se filtró para remover los residuos DEAD amarillos. El producto se obtiene de esta manera como un sólido blanco (4.25 g, 43%) 1H RM (CDC13) 7.32 (m, 1H) , 7.03 - 6.96 (m, 3H) , 5.34 (d, J = 3.5, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 4.75 - 4.5 (series de m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.92 (bd, J = 7, 2H) , 1.43 (s, 9H) . Ácido (2S,3R) -3 -tert-butoxicarbonilamino-4- (3-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-butlrico . Una mezcla de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-tert-butoxicarbonilamino-2 - (2-cloro-acetoxi) -4- (3-fluoro-fenil) -butírico (4.56 g, 11.3 mmol, 1 eg) , NaOH 4N (6.5 mL, 25.9 mmol, 2.3 eq) , MeOH (48 mL) y 1.4-dioxano (72 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después de lo cual los solventes se removieron in vacuo y el residuo se cargó con H20 (50 mL) y se lavó con Et20 (100 mL) . La capa cuosa se hizo acida con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL) . Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H20 (3 x 50 mL) salmuera (50 mL) , se secaron (Na2S04) , se concentraron, se agitaron con heptano y se filtraron para dar el ácido deseado como un sólido blanco (3.3 g, 94%) . XH RMN (DMSO) 9.42 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.1, 1H) , 8.17 (t, J = 5.9, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 8.1, 1H) , 6.56 (d, J = 7.5, 1H) , 5.79 (m, 1H) , 5.51 (d, J = 6.4, 1H) , 5.24 (d, J = 15.4, 1H) , 5.06 (d, J = 10.4, 1H) , 4.49 - 4.28 (series de m, 5H) , 3.74 (amplio m, 2H) , 2.89 - 2.67 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) . Análisi Calculado para C23H32N3O5F3XO .25 H20: C.60.91; H.5.93; N,7.61. Encontrado: C.60.96; H, 6.05; N, 7.20.
Ejemplo D3 : isobutil-amida del ácido (S) -4, 4-Difluoro-1-[ (2S, 3S) -4- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2-metil-benzoilamino) -butiril] -3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxilico Sólido blanco: ¾ RMN (DMS0-ds) ? 9.14 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H, J = 8.3), 7.76 (t, 1H, J = 5.8), 7.09 (dd, 1H, J = 7.4, 14.4), 6.99 (d, 2H, J = 7.6), 6.81 - 6.73 (m, 2H) , 6.58 (d, 1H, J = 8.1), 6.34 (d, 1H, J = 6.8), 5.23 (d, 1H, J = 6.6), 4.25 (dd, 1H, J = 12.2, 25.0), 4.15 - 4.08 (m, 3H) , 2.77 - 2.46 (m, 4H) , 1.59 (s, 3H) , 1.52 - 1.43 (m, 1H) , 1.00 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) , 0.65 (d, 6H, J = 6.4); EMAR (ESI) m/z Calculado para C30H37F3N3O5 (M + H)+ 564.6130. encontrado: 564.2674; Análisis Calculado para C30H36F3N3O5 : C, 61.80; H, 6.44; N, 7.46. Encontrado: C, 61.58; H, 6.45; N,7.34.
Ejemplo D4 : Propilamida del ácido (S) -4, 4-DifInoro-1- [ (23,3s) -2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxilico Sólido blanco: ¾ R "(DMSO-ds) ? 9.17 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H, J = 8.1), 7.85 (t, 1H, J = 5.1), 7.29 - 7.09 (m, 5H) , 6.53 (s, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 5.38 (d, 1H, J = 6.1), 4.40 - 4.24 (m, 3H) , 4.14 (s, 1H) , 3.04 - 2.90 (m, 2H) , 2.77 (d, 1H, J = 2.2), 2.65 - 2.59 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.67 (3, 3H) , 1.39 -1.31 (m, 2H) , 1.13 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . EMAR (ESI) m/z Calculado para C29H38F2N3Os (M + H) + 546.6230, encontrado 546.2780; Análisis Calculado para C29H37F2N3O5 : C, 63.84; H, 6.84; N, 7.70. Encontrado: C, 63.44; H, 6.82; N, 7.52.
Ejemplo D5: isobutil-amida del ácido (S) -4, 4-Difluoro-1- t (2S,3S) -2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2, 5-dimetil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxílico Sólido blanco: ¾ RMN (DMSO-d6) ? 9.24 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H, J = 8.3), 7.94 (t, 1H, J = 5.8), 7.37 - 7.16 (m, 5H) , 6.60 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 5.44 (d, 1H, J = 6.3), 4.48 - 4.29 (m, 3H) , 4.25 (a, 1H) , 2.94 - 2.83 (m, 3H) , 2.73 - 2.64 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H) , 1.74 - 1.65 (m, 1H) , 1.21 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.86 (d, 6H, J = 6.6); EMAR (ESI) m/z Calculado para C30H40F2 3O5 (M + H) + 560.6500, encontrado: 560.2928; Análisis Calculado para C3oH39F2 305 : C, 64.38; H, 7.02; N, 7.51. Encontrado: C, 64.09; H, 7.05; N, 7.29.
Ejemplo D6 : (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -amida del ácido (S)-4,4-Difluoro-1- [ (2S,3S) -2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2 , 5-dimetil-benzoilamino) -4-fenil-butiril] -3, S-dimetil-pirrolidin^-carboxílico (2 , 2, 2-trifluoro-etil) -amida del ácido (S) -4, 4-Difluoro-1- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3- (3-hidroxi-2 , 5-dimetil-benzoilamino) -4 -fenil -butiril] -3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 -carboxílico- Sólido blanco: 1H RMN (DMSO-d6) ? 9.27 (s, 1H) , 8.72 (t, 1H, J = 6.2), 8.15 (d, 1H, J = 8.1), 7.37 - 7.19 (m, 5H) , 6.63 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.57 (d, 1H, J = 6.3), 4.52 -4.33 (m, 4H) , 4.10 - 3.94 (m, 1H) , 3.93 - 3.88 (m, 1H) , 2.87 (d, 1H, J = 7.3), 2.75 - 2.69 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) ; E AR (ESI) m/z Calculado para C28H33F3 3O5 (M + H)+ 586.5670, encontrado 586.2340; Análisis Calculado para C28H32F3 3O5 0.4 H20: C. 56.73; H, 5.58; N, 7.09. Encontrado: C, 56.64; H, 5.41; N, 6.94.
Enfoque de Química de Combinación para los Inhibidores de la Proteasa del VIH Método General E Esquema de Reacción I El bloque de construcción de combinación, 8, se prepara usando el siguiente método. El ácido tiazolidin carboxílico protegido por boc, 1, se trató con bromuro de alilo en presencia de NaHC03 para proporcionar el éster tiazolidin alilo protegido por boc, 2. La desprotección del ester alilo protegido por boc, 2, con HC1 (g) en EtOAc, dio la sal de HCl de la amina del éster tiazolidin alilo, 3, la cual se trató con TEA y se acopló al 4 en presencia de HOBT y DCC ara dar el precursor de bloque de construcción, 5. la desprotección del bloque de construcción, 5, con HCl 4N proporciona el fenol, 6. Se realiza "la carga al bloque de construcción, 6, en perlas de poliestireno de cloruro de tritilo reticulado activado, 7, de la siguiente manera. El alcohol de tritilo reticulado de poliestireno se activa para el cloruro de tritilo, 7, por el tratamiento con cloruro de acetilo al 20% en CH2C12 anhidro a temperatura ambiente. Las perlas de cloruro de tritilo se combinan con el fenol 6 en presencia de base Hunig en CH2C12 anhidro para proporcionar las perlas de poliestireno cargadas al substrato 8. Los intermediarios se purifican ya sea por cromatografía instantánea o CLAR preparativa .
Esquema de Reacción II La síntesis de la colección de combinación de la proteasa del VIH se llevó a cabo de la siguiente manera. Se removió el éster ailo por el tratamiento con Pd[PPh3]4 y M en THF anhidro para dar el carboxilato 9, el cual se trató con pentafluorofenol , acetato de pentafluorofenol trifluorometilo y piridina en DMF para proporcionar el éster de pentafluoruro, 10. El ester de pentafluoruro 10 se trató con varias aminas primarias en un forma de placa de 96 pozos para dar las amidas 12. Los productos finales se desdoblaron de las coronas de poliestireno con TFA para dar los productos 13. Cada producto se analizó por CLEM y CIAR. La siguiente tabla tipifica los compuestos sintetizados por este método de combinación.
Tabla 1 P2' Masa esperada Masa Observada % de (CLEM) inhibición 582 283 (MH+) 5 582 583 (MH+) 5 Esquema de Reacción - 3 : Síntesis de Fase Sólida de los Inhibidores de la Proteasa del VIH (Análogos AG 1776) 3. TFA/ CH2CI2 La síntesis de combinación de fase sólida de los inhibidores de la proteasa del VIH se realizó usando la Tecnología de Clasificación Directa IRORI. Se cargó la resina de 4-formil-3-metoxifenoximetil poliestireno la (PS-MB-CHO, Argonaut Technologies) o resina 4-formil-3 ,5-dimetoxifenoximetil poliestireno Ib (resina PL-FDMP, Polymer Laboratorios) se cargó en Minikans individuales.
Etapa A. Aminación Reductiva Con Aminas P2' A matraces separados que contiene los MiniKans clasificados, se le agregó DCM (2 Ml/MiniKan) . Se agregó la amina P2' primaria apropiada (3 eg) , triacetoxiborohidruro de sodio (5 eq) , y ácido acético (3 eq) , y las mezclas se colocaron bajo argón, se agitaron con ventilación periódica a temperatura ambiente durante 1-2 horas, y se permitió que reaccionara durante la noche. Para la resina la, los filtrados se vaciaron completamente y los MiniKans se lavaron con DCM, MeOH (2x) , DCM (2x) , Et3N/DCM (1:3, 3x) , DCM (2x) , MeOH (3x) , y DCM (4x) . Para la resina Ib, se usó una secuencia de lavado de DCM, MeOH (2x) , DCM (2x) , Et3N/DCM (1:3, 3x) , DCM (2x) , DMF, NaOH 1M/DMF (1:5, 3x) , DMF (3x) , MeOH (3x) , y DCM (3x) . Los MiniKans se secaron bajo vacío y se tomaron en la Etapa B.
Etapa B. Acoplamiento Péptido con Aminoácidos Pl' A matraces separados que contienen los Minikans clasificados, se le agregó DMF (3 mL/MiniKan) . El aminoácido protegido por FMOC apropiado (2.5 eq.) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) (3 eq) se le agregó y se mezcló hasta disolverse, y se agregó 1, 3-diisopropilcarbodiimida (DIC) (3 eq) .
Los recipientes se colocaron bajo argón y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Los filtrados se vaciaron completamente, y los MiniKans se lavaron con DMF (3x) , MeOH (3x) , DCM (2x) , y DMF (2x) . los MiniKans se tomaron directamente para la Etapa C.
Etapa C. Desprotección FMOC Un recipiente de MiniKans en DMF y piperidina (25%) con un volumen de reacción total de 3 mL/MiniKan, se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 45 minutos. El filtrado se removió, y el procedimiento de reacción se repetió. Los MiniKans se filtraron y se lavaron con DMF (3x) , MeOH (2x) , DCM (3x) , y DMF, y se tomaron directamente para la Etapa D.
Etapa D. Acoplamiento Péptido con FMOC-APNS Se agregó FMOC-alofenilnorestatina (APNS) (3 eg) al matraz de MiniKans en DMF (3 mL/MiniKan) . Después de la disolución, se agregó HOAT (3.5 eq) y DIC (3.5 eq) . La mezcla se colocó bajo argón y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y los MiniKans se lavaron con DMF (3x) , MeOH (3x) , DCM (3x) , y DMF. La desprotección FMOC se llevó a cabo como en la Etapa C, y los MiniKans se lavaron con DMF (3x) , MeOH (2x) , DCM (3x) , se secaron bajo vacío y se tomaron para la etapa E o F.
Etapa E. Acoplamiento Péptido con Ácidos P2 A matraces separados que contienen los MiniKans clasificados en DMF (3 mL/MiniKan) , se les agregó el ácido P2 apropiado (2 eq) , hidrato de HOBT (4 eq) , y clorohidrato de (3- (dimetilamino) ropil) etilcarbodiimida (EDAC) (3.5 eq) . La reacción se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la filtración, los MiniKans se lavaron con DMF (3x) , MeOH (3x) , y DCM (3x) , se secaron bajo vacío, y se tomaron para la Etapa G.
Etapa F. Reacción con Isocianatos y Cloroformiatos P2 A matraces separados que contienen los Mini ans clasificados en DCM (3 mL/MiniKan) , se les agregó el isocianato P2 (3 eq) o el cloroformiato P2 (5 eq) y diisopropiletilamina (10 eq) . Los recipientes se agitaron bajo argón a temperatura ambiente durante 2-4 horas. Después de la filtración, los MiniKans se lavaron con DCM (3x) , MeOH (3x) , y DCM (3x) , se secaron bajo vacío, y se tomaron para la Etapa G.
Etapa G. Desdoblamiento y Procesamiento de los Análogos del VIH Los MiniKans individuales se clasificaron en rejillas de desdoblamiento y se agregó una solución de TFA al 25% en DCM (3 mL/MiniKan) . Las rejillas se agitaron durante 1.5 hora. Los filtrados individuales y los enjuagues DCM se colectaron, se concentraron, y se purificaron por CLAR para proporcionar los compuestos finales.
?? ?? ?? ?? ?? ?? Esquema de Reacción 3: Síntesis de Fase Sólida de los Inhibidores de la Proteasa del VIH Esquema de Reacción 3 Experimental La síntesis de combinación de fase sólida de los inhibidores de la proteasa del VIH se realizó usando la Tecnología de Clasificación Directa IRORI. Se cargó la resina de 4-formil-3-metoxifenoximetil poliestireno la (PS-MB-CHO, Argonaut Technologies) o resina 4-formil-3 , 5-dimetoxifenoximetil poliestireno Ib (resina PL-FDMP, Polymer Laboratorios) se cargó en Minikans individuales.
Etapa A. Afinación Reductiva Con Aminas P2' A matraces separados que contiene los MiniKans clasificados, se le agregó DCM (2 Ml/MiniKan) . Se agregó la amina P2' primaria apropiada (3 eq) , triacetoxiborohidruro de sodio (5 eq) , y ácido acético (3 eq) , y las mezclas se colocaron bajo argón, se agitaron con ventilación periódica a temperatura ambiente durante 1-2 horas, y se permitió que reaccionara durante la noche. Para la resina la, los filtrados se vaciaron completamente y los MiniKans se lavaron con DCM, MeOH (2x) , DCM (2x) , Et3N/DCM (1:3, 3x) , DCM (2x) , MeOH (3x) , y DCM (4x) . Para la resina Ib, se usó una secuencia de lavado de DCM, MeOH (2x) , DCM (2x) , Et3N/DCM (1:3, 3x) , DCM (2x) , DMF, NaOH 1M/DMF (1:5, 3x) , DMF (3x) , MeOH (3x) , y DCM (3x) . Los MiniKans se secaron bajo vacio y se tomaron en la Etapa B.
Etapa B. Acoplamiento Péptido con Aminoácidos Pl' A matraces separados que contienen los Minikans clasificados, se le agregó DMF (3 ml/MiniKan) . El aminoácido protegido por FMOC apropiado (2.5 eq. ) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) (3 eq) se le agregó y se mezcló hasta disolverse, y se agregó 1,3-dii s opropi 1 carbodiimida (DIC) (3 eq) . Los recipientes se colocaron bajo argón y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Los filtrados se vaciaron completamente, y .los MiniKans se lavaron con DMF (3x), MeOH (3x), DCM (2x), y DMF (2x) . los MiniKans se tomaron directamente para la Etapa C.
Etapa C. Desprotección FMOC Un recipiente de MiniKans en DMF y piperidina (25%) con un volumen de reacción total de 3 mL/MiniKan, se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 45 minutos. El filtrado se removió, y el procedimiento de reacción se repitió. Los MiniKans se filtraron y se lavaron con DMF (3x) , MeOH (2x) , DCM (3x), y DMF, y se tomaron directamente para la Etapa D.
Etapa D. Acoplamiento Péptido con FMOC-APNS Se agregó FMOC-alofenilnores t atina (APNS) (3 eq) al matraz de MiniKans en DMF (3 mL/MiniKan) . Después de la disolución, se agregó HOAT (3.5 eq) y DIC (3.5 eq) . La mezcla se colocó bajo argón y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y los MiniKans se lavaron con DMF (3x), MeOH (3x), DCM (3x), y DMF. La desprotección FMOC se llevó a cabo como en la Etapa C, y los MiniKans se lavaron con DMF (3x) , MeOH (2x), DCM (3x), se secaron bajo vacio y se tomaron para la etapa E o F.
Etapa E. Acoplamiento Péptido con Ácidos P2 A matraces separados que contienen los MiniKans clasificados en DMF (3 mL/MiniKan), se les agregó el ácido P2 apropiado (2 eq) , hidrato de HOBT (4 eq) , y clorohidrato de (3- (dimetilamino) propil) etilcarbodiimida (EDAC) (3.5 eq) . La reacción se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la filtración, los MiniKans se lavaron con DMF (3x), MeOH (3x), y DCM (3x) , se secaron bajo vacio, y se tomaron para la Etapa G.
Etapa F. Reacción con Isocianatos y Cloroformiatos P2 A matraces separados que contienen los MiniKans clasificados en DCM (3 mL/MiniKan), se les agregó el isocianato P2 (3 eq) o el cloroformiato P2 (5 eq) y diisopropiletilamina (10 eq) . Los recipientes se agitaron bajo argón a temperatura ambiente durante 2-4 horas. Después de la filtración, los MiniKans se lavaron con DCM (3x), MeOH (3x), y DCM (3x), se secaron bajo vacio, y se tomaron para la Etapa G.
Etapa G. Desdoblamiento y Procesamiento de los Análogos del VIH Los MiniKans .individuales se clasificaron en rejillas de desdoblamiento y se agregó una solución de TFA al 25% en DC (3 itiL /MiniKan ) . las rejillas se agitaron durante 1.5 hora. Los filtrados individuales y los enjuagues DCM se colectaron, se concentraron, y se purificaron por CLAR para proporcionar los compuestos finales .
Tabla 3.
?? ?? EVALUACION BIOLOGICA Células y Virus Las líneas de célula T, CEM-SS, y MT-2, y los virus del VIH-1 RF y VIH-1 NL4-3 (pML4-3) se obtienen del National Institutes of Health (AIDS Research and Reference Reagent Program, Bethesda, MD) . VIH-1 NL4-3 (184V/L90M) se derivó de un aislado clínico que exhibe las substituciones asociadas con la resistencia al inhibidor de la proteasa 184V y L90M, por clonación de un fragmento amplificado de reacción de cadena de polimerasa-transcriptasa inversa en los sitios de restricción Age I y Spe I únicos de pNL-4-3.
Ensayos de inhibición del efecto citopático (CPE) La capacidad de los compuestos para proteger las células contra la infección del VIH se midió por el método de reducción de tinte MTT, esencialmente como se describe (Ver Pauwels, R. Balzarini, J. Baba, M. Snoeck, R. schols, D. Herdewijn, P. Desmyter, J y De Clercq, E. 1988, "Rapid and automated tretazolium-based colorimetric assay for the detection of anti-HIV compounds", J. Virol. Methods., 20:309-321 y eislow, O.S. iser, R. Fine, D.L. Bader, J, Shoemaker, R.H. y Boyd, M.R. 1989 "New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity". J. Nati . Cáncer Inst . 81:577-586) . Las células objeto se infectaron con el virus de prueba a un moi de 0.025 hasta 0.819 o una imitación infectada sólo con medio y se agregó a 2 x 104 células por pozo en placas de 96 pozos que contienen diluciones de medio log de los compuestos de prueba. Seis dias después, se agregó 50 µ? de XTT (1 mg/ml XTT tetrazolio, 0.02 nM metosulfato de fenazina) a los pozos y la placa se volvió a incubar durante cuatro horas. Se determinó la viabilidad por la cantidad de formazan XTT producida, se cuantificó espectrofotométricamente por absorbancia a 450 nm. Los datos de los ensayos CPE se expresaron como el porcentaje de formazan producido en células tratadas con el compuesto, en comparación con el formazan producido en los pozos de células libres de compuesto, no infectadas. Se calculó la concentración del cincuenta por ciento efectiva (EC50) como la concentración del compuesto que ef'ectúa un incremento en el porcentaje de producción de formazan en células tratadas con el compuesto, infectadas hasta el 50% de tal producido por células libres de compuesto, no infectadas. La concentración de citotoxicidad al 50% (CC50) se calculó como la concentración del compuesto que reduce el porcentaje de formazan producido en células tratadas con el compuesto, no infectadas hasta el 50% de tal producido en células libres del compuesto, no infectadas. El Indice terapéutico se calculó al dividir la citotoxicidad (CC50) por la actividad antiviral (EC50) .
Ensayo de susceptibilidad Los compuestos se probaron en ensayos de susceptibilidad fenotipica en Virologic, Inc., (ver Petropoulos C.J., Parkin N.T., Limoli K.L., Lie Y.S., rin T., Huang W., Tian H., Smith D., Winslow G.A., Capón DJ, Whitcomb JM . 2000, "A novel phenotypic drug suscept ibility assay for human xmmunodeficiency virus type 1", Antimicrob Agents Chemother 44 ( 4 ) : 920 - 928 ) o usando el ensayo descrito aquí. Se infectaron células MT-2 ya sea con VIH-1 NL4-3 ó VIH-1 NL4-3 ( 184V/L90M) y se incubaron en presencia de diluciones 0.5 log en serie de los compuestos de prueba. Tres días después, los sobrenadantes cultivados se colectaron y la producción de virus, como se determina por ELISA p24, se evaluaron. Se calculó el porcentaje de inhibición como la concentración p24 en las muestras tratadas con el compuesto en comparación con controles libres de compuestos, infectados. La inhibición de la replicación viral se determina al medir la reducción en VIH p24 presente en el sobrenadante de cultivo, usando un kit Coult er-Beckman p24 VIH-1 Ag EIA y siguiendo el protocolo suministrado. Se lee la absorbancia en el lector de micrcplaca MRX (Dynex Technologies) . El EC50 se calcula como la concentración del compuesto que efectúa una reducción en la producción por células tratadas con el compuesto, infectadas hasta el 50% del producido por células libres de compuesto, infectadas.
Ensayo RET de Proteasa del V1H-1 Se determinan los Ki para los inhibidores de la proteasa del VIH-l usando un ensayo de transferencia de energía de resonancia (RET) . Se usa una forma mutante de esta enzima (Q7S) para este ensayo debido a que es más estable contra auto-proteólisis que la proteína de tipo silvestre. Esta enzima se purifica primero parcialmente como cuerpos de inclusión del lisado celular. Luego se solubiliza en urea 8M y se pasa a través de una columna Q-Sepharose (Pharmacia) para purificación _ adicional. Para replegar esta proteina, se dializan muestras que contienen Q7S en fosfato de sodio 50mM, pH 7.0, NaCl 50m , DTT lOm , y glicerol al 10% . El substrato péptido comercialmente disponible (Molecular Probes # de Cat . H-2930) RE (EDANS) SQNYPIVQK (DABCYL) R se usó para evaluar la actividad y los Ki . Este péptido se desdobla cuantitativamente por VIH-1 Pr en el enlace Tyr-Pro . El fluoróforo EDANS se absorbe a 340nm y se emite a 490nm. La reacción se lleva a cabo en una placa de 96 pozos en un volumen total de 100µL y se corre durante 12 minutos a 37C bajo condiciones estables de estudio con 5µ? de substrato y una concentración de enzima de dimero activo de 2nM. El valor de literatura Km para este substrato y enzima es de 103 +/- 8µ? (ver Matayoshi, et al., "Novel Fluorogenic Substrates for Assaying Retroviral Porteases by Resonante Energy Transfer", Science 247, 954 (1990)) . La solución amortiguadora de esta reacción es acetato de sodio 0.1M, pH 4.8, VaCl 1M, EDTA ImM, ditiotreitol 5mM, sulfóxido de dimetilo al 10% y lmg/ml de albúmina de suero de bovino. Las cuervas de inhibición se colocan usando la ecuación de enlace delgado Morrison.
Ejemplo No. Prom. Ki (nM) Prom CPE EC50 EC50 O IC50 (mM) (mM) Al 0.21 0.029 A3 0.51 0.156 A4 2.2 0.27 A5 0.2 0.148 A6 0.23 0.036 A7 1.7 0.113 A8 1.4 0.451 A9 0.49 0.138 1.081 A10 < 0.1 0.104 0.118* All 0.5 0.144 Al2 5.5 0.127 A13 3.4 0.495 0.921* Al4 0.32 0.061 0.226* A15 < 0.1 0.055 0.057* Al 6 0.43 0.254 Al7 < 0.1 0.024 0.049* Al8 0.3 0.027 Al 9 0.21 0.015 A20 0..16 0.035 0.219* A21 < 0.1 0.049 0.655* A22 < 0.1 0.138 0.318 A23 2.6 0.017 0.048* Ejemplo No. Prom. Ki (nM) Prom CPE EC5Q EC50 0 IC50 (mM) (mM) A24 0.52 0.466 A25 0.97 0.125 A26 0.6 0.168 A27 < 0.1 0.11 A28 3.4 0.327 A29 0.31 0.118 A30 10.9 0.586 A31 0.44 0.062 A32 < 0.1 0.012 0.055* A33 5.1 0.749 A3 1.4 0.386 A35 < 0.1 0.016 0.041* A36 0.78 0.343 A37 3.7 0.416 A38 < 0.1 0.038 A39 < 0.1 0.123 0.213 A40 < 0.1 0.04 0.109 A41 0.17 0.145 0.242 A42 < 0.1 0.065 0.098 A43 2.6 0.534 A44 1.4 0.478 A45 < 0.1 0.034 0.048 Ejemplo No. Prom. ¾ (nM) Prom CPE EC50 EC50 0 IC50 (mM) (mM) A46 1.1 0.469 ? 7 0.27 0.196 A48 < 0.1 0.037 0.092 A49 0.49 0.161 A50 < 0.1 0.024 0.125 A51 < 0.1 0.159 0.05 A52 0.51 0.456 A53 < 0.1 0.028 0.07 A54 4.5 1.231 A55 0.21 0.054 0.798 A56 0.27 0.042 0.378 ?57 5.6 1.531 A58 13%@64 nM A59 0.19 0.417 A60 66.6 A61 0.99 1.061 A62 9.6 2.261 A63 4.5 1.189 A65 0%@64 nM Bl 0.27 0.049 0.236* B2 0.35 0.087 B3 2.5 0.905 Ejemplo No. Prom. K¿ (nM) Prom CPE SC50 EC50 O IC50 (mM) (mM) B4 3 0.707 B5 1.2 0.314 B6 0.31 0.095 0.405* B7 < 0.1 0.265 0.333* B8 0.63 0.474 B9 1.1 0.452 BIO 0.57 0.386 Bll 0.86 0.567 2.015 B12 9.9 > 1 B13 2 1.458 B14 2.7 1.661 B15 1.3 2.305 B16 2.6 1.566 B17 4.8 B18 0.56 1.25 B19 1.4 1.595 1.298 B20 2.1 1.563 2.084* B21 0.91 0.109 0.547* B22 12 0.246 B23 0.15 0.294 B24 8.3 0.512 B25 21 > 1 Ejemplo No. Prom. ¾ (nM) Prom CPE EC50 EC50 0 IC50 (mM) (mM) B26 2.1 0.348 B27 0.5 0.506 B28 4.2 0.731 B29 0.82 0.063 B30 0.21 0.443 B31 4.7 > 1 B32 0.48 0.433 B33 < 0.1 0.045 0.604* B34 1.2 0.389 B35 11 0.564 B36 < 0.1 0.519 B37 7.4 0.529 B38 0.16 0.6 B39 1.9 0.372 B40 15.1 > 1 B41 0.11 0.268 B42 0.13 0.155 B43 < 0.1 0.375 B44 4.8 0.66 B45 1.1 0.572 B46 93 B47 1.9 1.477 Ejemplo No. Prom. ¾ (nM) Prom CPE EC50 EC50 0 IC50 (mM) (mM) B48 0.83 1.478 B49 120 B50 7.4 B51 0.99 > 3.2 B52 120 B54 2.3 1.659 B55 679 B56 153 B57 16%@64 nM B58 240 B59 2.1 1.815 B60 1.1 > 3.2 B61 16.9 B62 4.2 B63 7.8 B64 0.53 1.603 B65 4.9 1.636 B66 5.2 B67 11.4 > 3.2 B68 36 B69 7.7 B70- 21 Ejemplo No. Prom. K± (nM) Prom CPE EC50 EC50 0 IC50 (mM) (mM) B71 6.4 B72 6.6 B73 13 B74 39 B75 81 B76 11.2 B77 < 0.1 0.143 1.633 B78 0.18 0.557 B79 0.78 0.53 B80 0.15 0.419 1.383 B81 0.35 0.878 B82 0.19 1.286 B83 < 0.1 0.009 0.202 B84 < 0.1 0.009 0.686 B85 1.3 0.363 Cl 0.38 0.627 0.427 C3 0.16 0.486 C4 0.17 0.236 1.903 C5 0.6 0.669 1.608 C6 2.4 0.744 1.944 C7 3 0.347 C8 1.5 0.152 1.419 C9 6.3 CIO 1.5 1.289 CU 2.8 1.308 C12 2.7 1.768 Ejemplo No. Prom. Ki (nM) Prom CPE EC50 EC50 0 IC50 (mM) (mM) C13 0.59 1.184 C14 2.5 C15 < 0.1 0.025 C16 < 0.1 0.019 0.201 C17 < 0.1 0.115 0.186 C18 < 0.1 0.148 0.618 C19 < 0.1 0.055 0.084 C20 < 0.1 0.035 C21 < 0.1 0.015 0.081 C22 < 0.1 0.015 0.062 C23 < 0.1 0.037 0.109 C2 < 0.1 0.019 0.074 C25 < 0.1 0.031 0.068 C26 < 0.1 0.076 0.131 C27 0.13 0.115 0.189 C28 8.4 C29 0.18 0.142 1.359 C30 < 0.1 0.018 0.273 C31 0.17 0.031 1.067 C32 < 0.1 0.009 0.19 C33 0.13 0.045 1.27 C34 < 0.1 0.022 0.627 C35 < 0.1 0.003 0.289 C36 < 0.1 0.05 0.666 C37 0.61 0.027 1.293 Ejemplo No. Prom. ¾ (nM) Prom CPE EC50 EC50 0 IC50 (mM) (mM) C38 < 0.1 0.042 1.313 C39 < 0.1 0.013 0.404 C40 1.8 1.599 C40 0.82 0.174 1.796 C41 1.3 1.433 C42 4 3.2 C43 21 C44 14.8 C45 3.6 1.575 C46 < 0.1 0.407 C47 1.4 1.382 C48 < 0.1 0.128 C49 150 C50 7.9 0.997 DI < 0.1 0.052 0.601 D2 <0.1 0.016 D3 <0.1 0.013 D4 . <0.1 0.009 D5 <0.1 0.011 D6 <0.1 0.018 *Los datos IC50 (mM) se determinan en Virologic Inc contra virus 461, 84V, 90M. Los siguientes compuestos se han preparado de conformidad con los procedimientos descritos en la presente y demuestran la actividad notada: Aunque la invención se ha descrito en términos de modalidades preferidas y ejemplos específicos, aquellos expertos en el arte reconocerán que pueden hacerse varios cambios y modificaciones a través de la experimentación de rutina sin salirse del espíritu y alcance de la invención. De esta manera, la invención deberá entenderse cono que no se limita por la descripción detallada anterior, pero como se define por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1. Un compuesto que tiene la Fórmula I: caracterizado porque: R1 es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1' , NHR1' , NCR1'^1" o C(0)R1', en donde R1' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, y R1" es H o un grupo alifático Ca-Ce o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan para formar un anillo heterociclico substituido o no substituido; V es C=0, C=S o S02; R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbociclico-alifático, un grupo heterociclico, un grupo heterociclico-alifático o N(R2a)R2b, en donde R2a es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, y R2b es H o un grupo alifático Ci-Cs; W es N, O, C, o CH; cuando W es N, C. o CH, R2' es H o un grupo alifático Ci e o R2 y R2' tomados junto con el átomo W al cual se enlazan forman un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido no substituido; cuando W es O, R' 2' está ausente; donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático C1-C6; n es 0, 1 ó 2; Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-C6, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo Ci-C6, hidroxilo, alcoxi C3-C6, alquilendioxi, alquilcarbonilo Ci~C6, alquiloxicabonilo Ci-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino Ci-Ce, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, di-Ci-Cg-alquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfenilo Ci-C6, alquilcarbonilamino Ci-C6, alquiltiocarbonilamino Ci~Cs, alquilsulfoniloxi Ci-Cg, alquilsulfonilamino Ci-C6, mercapto, y alquiltio Ca-C6; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático C1-C4;
  1. A es CH2, CH(RA) .o está ausente; Z es S, 0, SO, S02, CH2, CHF, CF2, CH(OH), CH(0-Rz), CH(N-R2RZ'), CH(S-RZ), C(=0), o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático C1-C6 o un grupo carbociclico o heterociclico y Rz' es H o un grupo alifático Ci-C6; o RA y Rz, tomados junto con A y Z forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 ó 6 miembros substituido o no substituido; R3 es H o un grupo alifático C1-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático C1-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico; o R4 y R5, tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo carbociclico substituido o no substituido; o R4 y R6 o R7, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo carbociclico substituido o no substituido; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-C6; o R6 y R7, tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un grupo carbociclico o heterociclico substituido o no substituido; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y substituidos o no substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclico o heterociclico están no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- ó triciclico; con la condición de que R2 no es un grupo alifático, un grupo fenilo o un grupo alifático substituido con fenilo cuando A está ausente; Z es S, SO, S02, CHF, O ó CH2; V es C=0; W es N; R2' , R3, R8 y R8' son H o un grupo alquilo Ci-C ; R4, R5, R6 y R7 son H o un grupo alquilo Ci-C6; X es » R es un grupo carbociclico o heterociclico mono-cíclico de 5 ó 6 miembros, substituido o no substituido; o con la condición de que R2 no es t-butilo cuando R1 es feniloximetileno substituido o no substituido, o quinolilmetilencarbonilaminometileno; A está ausente; Z es S; V es C=0; W es N; R=2' , R3, R4, R5, R8 y R8' son H; R6 y R7 son H, metilo, etilo o propilo; y X es » en donde Rx es H o metoxi. o un profármaco, _sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto que tiene la Fórmula I-A: caracterizado porque: R1 es un grupo alifático, un grupo mono-, bi- o tri-ciclico carbociclico o heterociclico o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1' , NHR1' , N(R1')R1" o CCOR1', en donde R1' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, y R1" es H o un grupo alifático C!-C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterociclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbociclico-alifático, un grupo heterociclico, o un grupo heterociclico-alifático; R2' es H o un grupo alquilo Ci-Ce; o R2 y R2' tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo carbociclico o heterociclico substituido o no substituido; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-C6f en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilehdioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; n es 1 ó 2; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático Ci-C ; Z es S, O, SO, S02, CH2, CHF, CF2, CH(OH), CH(0-Rz), CH(N-RZRZ'), CH(S-RZ), C(=0), o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático C1-C6 o un grupo carbociclico o heterociclico y R Z'' es H o un grupo alifático Ci~Ce; R3 es H o un grupo alifático Ci~C6 R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático C1-C6 _o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-Cg; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están substituidos o no substituidos por uno o más substituyentes apropiados y saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclico o heterociclico son mono-, bi- o tri-ciclico; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; o no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropiados . con la condición de que R2 no es un grupo alifático, un grupo fenilo o un grupo alifático substituido con fenilo, cuando Z es S, SO, S02, CHF, O, o CH2; R2' , R3, R8 y R8' son H o un grupo alquilo C1-C4; R4, R5, R6 y R7 son H o un grupo alquilo Ci-C6; X es y R1 es un grupo carbociclico o heterociclico mono-ciclico de 5 ó 6 miembros, substituido o no substituido; con la condición de que R2 no es t-butilo cuando R1 es un feniloximetileno, o quinolilmetilencarbonilaminometileno substituido o no substituido; Z es S; R2' , R3, R4, R5, R8 y R1 son H; R6 y R7 son H, metilo, etilo o propilo; y X es , en donde Rx es H o metoxi, o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto, profármaco, sal, metabolito, o solvato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es un grupo mono-cíclico carbocíclico o heterocíclico de 3-, 4-, o 7- miembros.
  4. 4. El compuesto, profármaco, sal, metabolito, o solvato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es un grupo monocíclico carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y R2 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, un grupo bi- o tri-cíclico carbocíclico, un grupo bi- o tri-cíclico carbocíclico-alquilo, un grupo bi- o tri-cíclico carbocíclico-alquenilo, un grupo bi- o tri-cíclico carbocíclico-alquinilo, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico-alquilo, un grupo heterocíclico-alquenilo o un grupo heterocíclico-alquinilo .
  5. 5. El compuesto, profármaco, metabolito, sal, o solvato de conformidad con la _ reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es un grupo alifático, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1', NHR1' , N(R1')R1" o C(0]Rr, en donde R1' es un grupo alifático, y R1" es H o un grupo alifático ??-?ß o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo heterociclico substituido o no substituido; donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-Ce, n es 0R 1 ó 2 y R es H o uno o más substituyentes apropiados independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo Ci-C6, hidroxilo, alcoxi Ci~C6r alquilendioxi, alquilcarbonilo Ca-C6, alquiloxicarbonilo CI-CÉ, alquilcarboniloxi C-¡_-Cs, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino ??-?ß, di-alquilamino Ci-C^, alquilaminocarbonilo Ci-C6, di-alquilaminocarbonilo C1-C4, alquilaminotiocarbonilo Ci-C6, di-alquilaminotiocarbonilo C1-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, alquilsulfenilo Ci~C6, alquilcarbonilamino Ci-C5, alquiltiocarbonilamino Ci-C6, alquilsulfoniloxi Ci-C6, alquilsulfonilamino Ci-Ce, mercapto, alquiltio Ci-C6/ y halo-alquiltio Ci-Ce; y R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático C1-C con la condición de que R8 y R8' no son ambos H cuando X es
  6. 6. El compuesto, profármaco, sal, metabolito, o solvato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es un grupo bi- o tri-ciclico carbocíclico o heterocíclico, en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico está saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; e insaturado o substituido por uno o más substituyentes apropiados.
  7. 7. Un compuesto que tiene la Fórmula I-A': caracterizado porque : R1 es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo, un grupo bi- o tri-cíclico cicloalquilo , cicloalquenilo , arilo, heterocicloalquilo , heterocicloalquenilo o heteroarilo o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1' , NHR1', NÍR^-'jR1" o C(0)R1', en donde R1' es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo, un grupo bi- o tri- cíclico cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo, o un grupo cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilalquilo , heteroarilalquilo, cicloalquilalquenilo , cicloalquenilalquenilo, arilalquenilo , heterocicloalquilalquenilo, heterocicloalquenilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilalquinilo, arilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, heterocicloalquenilalquinilo, o heteroarilalquinilo; y R1" es H o un grupo alquilo Ci-Ce, alquenilo o alquinilo o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterociclico substituido o no substituido; R2 es un grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo , o cicloalquenilalquilo, un grupo 'bi- o tri-ciclico arilo, un grupo bi- o tri-ciclico arilalquilo, un grupo bi- o tri-ciclico arilalquenilo, un grupo bi- o tri-ciclico arilalquinilo, o un grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6; o R2 y R2' tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático I~ Q, en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; Z es S, O, SO, S02, CH2, CHF, CF2, CH(OH), CH(0-Rz), CH(N-RZ Rz'), CH(S-RZ), C(=0), o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático Ci-C6 o un grupo carbociclico o heterociclico y Rz' es H o un grupo alifático Ci-Ce! R3 es H o un grupo alifático Ci-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, y un grupo alifático CI~CQ; R6 y R se seleccionan independientemente de H, halo y un grupo alifático i~ e; donde cualesquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo o las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo de los grupos cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilalquenilo, arilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, heterocicloalquehilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilalquinilo, arilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, heterocicloalquenilalquinilo, y heteroarilalquinilo están no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclico o heterocíclicos son mono-, bi- o tri-cíclico; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, y no substituido o substituido por uno o más substituyentes apropiados, con la condición de que 2 no es un grupo alifático, un grupo fenilo o un grupo alifático substituido en fenilo, cuando Z es S, SO, S02, 0, CHF, o C¾; R2' y R3 son H o un grupo alquilo Ca-C4; R4, R5, R6 y R7 son H o un grupo alquilo Ci-C6; X es y R1 es un grupo carbocíclico o heterociclico mono-cíclico de 5 ó 6 miembros substituido o no substituido; o con la condición de que R2 no es t-butilo cuando R1 es feniloximetileno substituido o no substituido, o quinolilmetilencarbonilaminometileno; Z es S; R2' , R3, R4, y R5, son H; R6 y R7 son H, metilo, etilo o propilo; y X es en donde RA es H o metoxi, p un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto, profármaco, sal, metabolito o solvato de conformidad con la rei indicación 7, caracterizado porque: Z es CF2, CH(OH), CH(0-Rz), CH(N-RZR '), CH(S-RZ), C=0 o CH(R ), donde Rz es un grupo alifático Ci-C6 o un grupo carbocíclico o heterociclico y Rz' es H o un grupo alifático Ci-C6.
  9. 9. Un compuesto que tiene la Fórmula I-B: caracterizado porque R1 es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1', SR1', NHR1' , NÍR^JR1" o CÍOJR1', en donde R1' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, y R1 es H o un grupo alifático C1-C5 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterociclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbociclico-alifático, un grupo heterociclico, o un grupo heterociclico-alifático; R2' es H o un grupo alifático Ci-C6; o R2 y R2' tomados junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo carbociclico no substituido o substituido; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-C6; n' es 1 ó 2; y Rx es H o uno o más subst ituyentes independientemente seleccionados de alquilo, nitro, .amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo , alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino , dialquilamino, alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alguilsulfonilo , alquilsulfenilo, alquilcarbonilaraino, alquiltiocarboni lamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático C1-C4; Z es S, O, SO, S02, CHF, CH2, CF2, CH(OH), CH(0-Rz), CH(N-RZ R '), CH(S-R2), C(=0), o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático Ci-C6 o un grupo carbociclico o heterociclico y Rz' es H o un grupo alifático Ci-C6; R3 es H o un grupo alifático Ci-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Ci-C6 o un' grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-C6; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos o heterocíclicos están no substituidos, o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-cíclico; o un profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente activa o solvato del mismo.
  10. 10. Un compuesto que tiene la Fórmula I-C: caracterizado porque R1 es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico , o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1', NHR1' , N(R1')R1" o CÍOJR1', en donde R1' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico, y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterocíclico, o un grupo heterociclico-alifático; es N, 0 ó C; cuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo Ci-Cg o R2 y R2' tomados junto con el átomo W al cual se enlazan forman un anillo carbociclico o heterociclico substituido o no substituido; cuando W es 0, R2' está ausente; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-Cs n es 1 ó 2; y Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , alquilaminotiocarbonilo , dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático C1-C4; Z es CF2, CH(OH), CH(0-Rz) o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático Ci-C6 o un grupo carbocíclico o heterocíclico; R3 es H o un grupo alifático Ci-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Ci-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbocíclico o heterocíclico; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-C6; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados ; y donde cualesquiera de los grupos carbocíclicos o heterocíclicos están no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; mono-, bi- o tri-clclico; o un profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente activa o solvato del mismo.
  11. 11. Un compuesto que tiene la Fórmula I-D: caracterizado porque: R1 es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1', SR1', NHR1' , N(R1')R1" o CtOJR1', en donde R1' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterociclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbociclico-alifático, un grupo heterociclico, o un grupo heterociclico-alifático; ' W es N, 0 ó C; cuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6 o R2 y R2' tomados junto con el átomo W al cual se enlazan forman un anillo carbociclico o heterociclico substituido o no substituido; cuando W es 0, R2' está ausente; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-C6; n es 1 ó 2; y Rx es H o uno o más substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, nitro , amino , ciano , halógeno , haloalquilo , hidroxilo , alcoxi , alquilendioxi , alquilcarbonilo , alquíloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , _ carboxilo, carbamoilo , formilo, alquilamino , dialquilamino , alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , alquilaminotiocarbonilo , dialquilamino iocarbonilo , alquilsulfonilo, alquilsulfenilo , alquilcarbonilamino , alquiltiocarbonilamino , alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático C1-C ; Z es S, O, SO, S02, CH2, CF2, CHF , CH(OH), CH(0- Rz) , CH(N-RZ R ' ) , CH(S-RZ), C(=0), o CH(R ), donde Rz es un grupo alifático C3.-C6 o un - grupo carbociclico o heterociclico y Rz' es H o un grupo alifático C1-C6; R3 es H o un grupo alifático Ci-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Ci-C6 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-Cg; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterociclicos están no substituidos o substituidos por uno o más subst ituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-ciclico; o un profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente activa o solvato del mismo.
  12. 12. Un compuesto que tiene la Fórmula I-E, como s igue : caracterizado porque R1 es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1' , NHR1' , NtR^R1" o CÍOJR1', en donde R1' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, y R1 es H o un grupo alifático Ci~C6 o R1' y R1' junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterociclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbociclico-alifático, un grupo heterociclico, o un grupo heterociclico-alifático; W es N, 0 ó C; cuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo Ci-Ce o R2 y R tomados junto con el átomo W al cual se enlazan forman un anillo carbociclico o heterociclico substituido o no substituido; cuando W es 0, R2' está ausente: en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-C6, en donde Rx es H o uno o más substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilaminor dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo , alquilsulfonilo , alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, alquiltio; R8 y R6' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático Ci-C4; Z es S, 0, SO, S02, CH2, CHF, CF2, CH(OH), CH(0-Rz), CH(N-R Rz'), CH(S-RZ), C(=0), o CH(R ), donde R es un grupo alifático C1-C6 o un grupo carbociclico o heterociclico y Rz' es H o un grupo alifático Ci-Ce; n es 1 ó 2; R3 es H o un grupo alifático Ci-C6; R4 es seleccionado de H, halo, un grupo alifático Cj-C o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico; R7 es H, halo o un grupo alifático Ci~C6; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterociclicos están substituidos o no substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-cíclicos; o un profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente activa o solvato del mismo.
  13. 13. Un compuesto de la Fórmula I-F, como sigue: caracterizado porque ' R1 es un grupo alifático, carbociclico o heterocí clico , o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1', NHR1' , NfR1')^" o CtOJR1', en donde R1' es un grupo alifático, carbociclico o heterocíclico, y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6 o R1' y R1" junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbocíclico-alifático, un grupo heterociclico, o un grupo heterocíclico-alifático; W es N, 0 ó licuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo C1-C6 o R2 y R2' tomados junto con el átomo W al cual se enlazan forman un anillo carbociclico o heterociclico substituido o no substituido; cuando W es 0, R2' está ausente; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; n es 1 ó 2; n' es 1 ó 2; R3 es H o un grupo alifático Ci-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático Ci-C3 o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci-C6; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático Ci-C4; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterociclicos están no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-cíclicos; o un profármaco£ metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente activa o solvato del mismo.
  14. 14. Un compuesto que tiene la Fórmula I-G: caracterizado porque R1 es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico , o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , SR1', NHR1' , N(R1')R1" o CCOJR1', en donde R1' es un grupo alifático, carbociclico o heterociclico, y R1" es H o un grupo alifático Ci-C6r o R1' y R1 junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo heterociclico substituido o no substituido; R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbociclico-alifático , un grupo heterociclico, o un grupo heterociclico-alifático ; W es N, O, o C; cuando W es N o C, R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6, o R2 y R2' tomados junto con el átomo W al cual se enlazan forman un anillo carbociclico o heterociclico substituido o no substituido. cuando W es 0, R2' está ausente; en donde Y' e Y" se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático ?-?e, en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino , alquiltiocarbonilamino , alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, alquiltio; R8 y R8' cada uno son independientemente H, halo o un grupo alifático Ci-C6; Z es S, 0, SO, S02, CH2, CHF, CF2, CH(OH), CH(0-Rz), CH(N-RZ Rz< ), CH(S-RZ), C(=0), o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático ??-?e, o un grupo carbociclico o heterociclico y Rz' es H o grupo alifático Ci-C6; n es l, 2, 3 Ó 4; n' es 1, o 2; R3 es H o un grupo alifático Ci-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, un grupo alifático C1-C6.o un grupo que tiene la fórmula C(0)R4', en donde R4' es un grupo alifático, carbocíclico o heterociclico; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterociclicos están substituidos o no substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-ciclicos ; o un profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente activa o solvato del mismo.
  15. 15. Un compuesto que tiene la Fórmula I-B' R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico-alifático, o un grupo heterociclico-alifático; R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6; o R2 y R2' tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos se enlazan forman un anillo carbociclico substituido o no substituido; X es , en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; Z es S, O, SO, S02, CHF, CH2, CF2, C(=0), o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático Ca-Ce o un grupo carbociclico o heterociclico; R3 es H o un grupo alifático Ci-Ce; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, o un grupo alifático Ci-C6; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halo o un grupo alifático Ci- e! en donde cualesguiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente saturados o completamente saturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclico o heterociclicos son no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-ciclicos ; o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El compuesto, profármaco, sal, metabolito o solvato de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque: R1 es un grupo carbociclico, R2 es un grupo alifático Ci-C6 o un grupo carbociclico-alifático Ci-C6; Z es S, O, CH CF2; R3, R4 y R5 son cada uno H; R6 y R7 son cada uno un grupo alifático ^Ce; donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y donde cualesquiera - de los grupos carbocíclicos o heterocíclicos son no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados ; o mono-, bi- o tri-cíclicos.
  17. 17. El compuesto, profármaco, sal, metabolito o solvato de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque : R1 es un grupo fenilo, no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, idroxilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, metileno dioxi, y di-fluorometilen dioxi; R2 es un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un alquilo saturado de cadena recta o ramificada; Z es S; R3, R4 y R5 son cada uno H; y Rs y R7 son cada uno metilo; en donde cualesquiera de los grupos alquenilo, aralquilo, o alquilo son no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes, independientemente seleccionados de metilo, halo, trifluorometilo o metoxi .
  18. 18. El compuesto, profármaco, sal, metabolito o solvato de conformidad con _ la reivindicación 15, caracterizado porque : R1 es un grupo fenilo, no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, metileno dioxi, y di-fluorometilen dioxi; R2 es un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un alquilo saturado de cadena recta o ramificada; Z es CF2; R3, R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son cada uno metilo; en donde cualesquiera de los grupos alquenilo, aralquilo, o alquilo son no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes, independientemente seleccionados de metilo, halo, trifluorometilo o metoxi.
  19. 19. Un compuesto de la Fórmula I-C : caracterizado porque: R1 es un grupo alifático, carbociclico o heteroclclico, o un grupo que tiene la fórmula: OR1' , en donde R1' es un grupo carbociclico o heterociclico; R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbociclico-alifático, un grupo heterociclico, o un grupo heterocíclico-alifático; Ñ es N; R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6; X es » en donde RA es H; dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, o alquiltio; Z es CF2, CH(OH) o C(=0) ; R3, R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son cada uno metilo; o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. El compuesto, profármaco, sal, metabolito, o solvato de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque : R1 es un grupo arilo, un grupo ariloxialguilo, un grupo alquiniloxi , un grupo heterocicloalquiloxi o un grupo heteroarilo; R2 es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo, un grupo arilalquilo; un grupo heteroariloalquilo, un grupo indanilo, un grupo cromanilo, un grupo tetrahidronaftale o, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo carbociclico-alifático, un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico-alifático; R2' es H; en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo; heteroarilalquilo, indanilo, cromanilo o tetrahidronaftaleno está no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi o metilendioxi .
  21. 21. El compuesto, profármaco, sal, metabolito, o solvato de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque : R1 es un grupo fenilo, un grupo feniloximetilo , un grupo tetrahidrofuraniloxi , un grupo alquiniloxi Ci-C4/ o un grupo isoxazolilo, donde el grupo fenilo, el grupo feniloximetilo o el grupo isoxazolilo está no substituido o substituido por hidroxilo o metilo; R2 es un grupo alquilo Ci-C5, alquenilo Ci-C6, o alquinilo C1-C4, . un . grupo bencilo; un grupo furanilmetilo, un grupo tienilmetilo, un grupo indanilo, un grupo cromanilo, un grupo tetrahidronaft aleño , o un grupo ciclohexenilo , donde los grupos alquilo están no substituidos o substituidos con uno o más halógeno; y el grupo fenilo está no . substituido o substituido con halógeno, hidroxilo, metoxi, met ilendioxi o metilo; R2' es H; X es ' en donde Rx es H; y Z es CF2.
  22. 22. Un compuesto de la Fórmula I-D' : caracterizado porque: R1 es un grupo carbociclico o heterociclico, R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico grupo carbociclico-alifático, un grupo heterociclico, grupo heterociclico-alifático; W es N, R2' es H o un grupo alquilo Ci-C6; • X es , en donde R es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; Z es 0, CH2, CHF, CF2, o CH(R), donde Rz es un grupo alifático Ci-C6; n es 1 o 2; R3, R4 y R5 son cada uno H; y R7 es H; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterociclicos son no substituidos o substituidos por uno o más subst ituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-ciclicos ; o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. Un compuesto que tiene la Fórmula I-E': caracterizado porque R1 es un grupo carbociclico o heterocíclico, R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbociclico-alifático, un grupo heterociclico, o un grupo heterociclico-alifático; W es N, R2' es H o un grupo alquilo Ci-Ce; X es en donde R es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; Z es O, CH2, CHF, CF2, o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático Ci-Ce; ' n es 1 o 2 ; R3, R4 y R5 son cada uno H; y R7 es H; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterociclicos son no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados; o mono-, bi- o tri-ciclicos; o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 24. El compuesto, profármaco, sal, metabolito, o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 22 o 23, caracterizado porque: R1 es un grupo carbociclico; R2 es un grupo arilalquilo ; R2' es H;
  25. X es » en donde R es H; y Z es CH2, en donde el grupo carbociclico y el grupo arilalquilo son no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi. 25. Un compuesto que tiene la Fórmula I-Fr : caracterizado porque R1 es un grupo carbociclico o heterociclico, R2 es un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo carbociclico-alifático, un grupo heterociclico, o un grupo heterociclico-alifático; íf es N; R2 es H o un grupo alquilo Ci-Cg;
  26. X es en donde Rx es H o uno o más substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; n es 1 ó 2; R3, R4 y R5 son cada uno H; y R7 es H; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterociclicos son no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados ; o mono-, bi- o tríele!icos; o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. El compuesto, profármaco, sal, o metabolito de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque: R1 es un grupo carbocíclico; R2 es un grupo arilalquilo; R2 es H; y
  27. X es > en donde Rx es H; en donde el grupo carbocíclico, y grupo arilalquilo están no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi . 27. Un compuesto que tiene la Fórmula I-G' : caracterizado porque R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico; R2 es un grupo alifático, un grupo carbocícl grupo carbociclico-alifático, un grupo heterocícl grupo heterociclico-alifático; W es N, C; R2' es H o grupo alquilo C1-C6; X es i en donde R es H o uno o más substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxilo, carbamoilo, formilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, mercapto, y alquiltio; Z es S, O, C¾, CHF, CF2, o CH(RZ), donde Rz es un grupo alifático Ci-C6; n es 2, 3 ó 4; R3, R4 y R5 son cada uno H; en donde cualesquiera de los grupos alifáticos están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclicos o heterocíclicos son no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes apropiados; saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados ; o mono-, bi- o tri-ciclicos ; o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. El compuesto, profármaco, sal, metabolito, o solvato de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque : R1 es un grupo carbociclico; R2 es un grupo arilalquilo; W es N; R2' es H;
  28. X es en donde R es H; y Z es CH2; en donde el grupo carbociclico y el grupo arilalquilo son no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi .
  29. 29. El compuesto, profármaco, sal, metabolito, o solvato de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque : R1 es un grupo carbocíclico; R2 es un grupo arilalquilo ; W es N; R2' es H; X es en donde Rx es H; y Z es CF2; en donde el grupo carbocíclico y el grupo arilalquilo son no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi .
  30. 30. El compuesto, profármaco, sal, metabolito, o solvato de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque: R1 es un grupo carbocíclico; R2 es un grupo arilalquilo; W es N; R2' es H; X es , en donde RA es H; y Z es S; en donde el grupo carbocíclico y el grupo arilalquilo son no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo, o hidroxi.
  31. 31. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  32. 32. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito f rmacéuticamente activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula :
  33. 33. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula :
  34. 34. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente de VIH seleccionado de los compuestos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, y solvatos farmacéuticamente aceptables que se definen en cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 22, 23, 25 o 27; y un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente, vehículo, o excipiente.
  35. 35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente de tratamiento de la infección por VIH/SIDA seleccionado del grupo que consiste de agentes antivirales VIH/SIDA, inmunomoduladores , y agentes anti-infectivos .
  36. 36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la composición comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antiviral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH no nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH nucleósidos.
  37. 37. La composición farmacéutica de conformidad con la rei indicación 36, caracterizada porque comprende además una cantidad erapéuticamente efectiva de al menos un inhibir de proteasa del VIH.
  38. 38. Un método para el tratamiento de una condición de enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la proteasa del VIH, caracterizado porque comprende administrar al mamífero que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 22, 23, 25 ó 27.
  39. 39. Un método -para inhibir la actividad de la proteasa del VIH en un sujeto que necesite del mismo, caracterizado porgue comprende poner en contacto la proteasa del VIH con una cantidad efectiva de al menos un compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 22, 23, 25 ó 27.
  40. 40. Un método para prevenir o tratar una infección por VIH en sujetos que necesiten del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 22 , 23 , 25 ó 27.
  41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente de tratamiento de infección por VIH/ SIDA seleccionado del grupo que consiste de agentes antivirales VIH/SIDA, inmunomoduladores , y agentes antiinfectivos .
  42. 42. Un compuesto seleccionado de caracterizado porque n es un entero de 0 a 6.
  43. 43. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de 412 413 414 415 ?? 417 ?? ?? 420 421 422 423 424 425 ?? o los profármacos, metabolitos farmacéuticamente activas, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
JP2006076882A (ja) * 2002-09-13 2006-03-23 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なジペプチド化合物及びその医薬用途
WO2005026114A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Pfizer Inc. Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses
BRPI0417223A (pt) * 2003-12-04 2007-03-06 Pfizer métodos de preparar compostos úteis como inibidores de protease
CN101068780A (zh) * 2003-12-04 2007-11-07 辉瑞大药厂 制备立体异构性加富的胺类的方法
CA2547955A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Inc. Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors
EP1694657A1 (en) * 2003-12-09 2006-08-30 Pfizer Inc. Compositions comprising an hiv protease inhibitor
WO2005082364A1 (en) * 2004-01-30 2005-09-09 Pfizer Inc. Compositions comprising hiv protease inhibitor and cytochrome p450 enzyme activity inhibitor
WO2005082362A1 (en) * 2004-01-30 2005-09-09 Pfizer Inc. Therapeutic combinations
WO2005121094A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
HK1197229A1 (en) * 2011-05-13 2015-01-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of protease inhibitors
MX394449B (es) * 2012-01-12 2025-03-11 Univ Yale Compuestos y metodos para degradacion mejorada de proteinas y otros polipeptidos elegidos como blanco mediante una ubiquitina ligasa e3.
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
KR102564925B1 (ko) 2015-01-20 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA2979070A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017079267A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Yale University Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same
US20180072711A1 (en) 2016-09-15 2018-03-15 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
KR20250044800A (ko) 2016-10-11 2025-04-01 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
EP3535265A4 (en) 2016-11-01 2020-07-08 Arvinas, Inc. PROTACS TARGETING ON TAU PROTEIN AND RELATED METHODS FOR USE
PL3689868T3 (pl) 2016-12-01 2024-03-11 Arvinas Operations, Inc. Pochodne tetrahydronaftalenu i tetrahydroizochinoliny jako degradery receptorów estrogenowych
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
CN117510491A (zh) 2016-12-23 2024-02-06 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法
CN110753693A (zh) 2016-12-23 2020-02-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Egfr蛋白水解靶向嵌合分子和相关使用方法
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
IL300417A (en) 2017-01-26 2023-04-01 Arvinas Operations Inc Bifunctional benzothiophene compounds, preparations containing them and their use in therapy
CN110612294B (zh) 2017-01-31 2024-01-16 阿尔维纳斯运营股份有限公司 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
MX2020010420A (es) 2018-04-04 2020-12-11 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis y métodos asociados de uso.
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
CN119954801A (zh) 2019-07-17 2025-05-09 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Tau蛋白靶向化合物及相关使用方法
MX2022002415A (es) 2019-08-26 2022-03-22 Arvinas Operations Inc Metodos de tratamiento del cancer de mama con derivados de tetrahidronaftaleno como degradadores del receptor de estrogenos.
CN112574201B (zh) * 2019-09-29 2024-04-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 芳基胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN110803996B (zh) * 2019-11-13 2022-01-11 台州市创源工业技术有限公司 一种羟基苄胺的合成方法
CN115175901B (zh) 2019-12-19 2024-03-22 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
CA3174069A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Pfizer Inc. Methods of inhibiting sars-cov-2 replication and treating coronavirus disease 2019
EP4146642A1 (en) 2020-05-09 2023-03-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
JP2023539663A (ja) 2020-08-28 2023-09-15 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 急速進行性線維肉腫タンパク質分解化合物及び関連する使用方法
BR112023004656A2 (pt) 2020-09-14 2023-05-09 Arvinas Operations Inc Formas cristalinas e amorfas de um composto para a degradação direcionada do receptor de estrogênio
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
US12448399B2 (en) 2023-01-26 2025-10-21 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based KRAS degrading PROTACs and uses related thereto
US12496301B2 (en) 2023-12-08 2025-12-16 Arvinas Operations, Inc. Use of androgen receptor degrader for the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6418260A (en) * 1987-07-14 1989-01-23 Sanyo Electric Co Transistor
US6313094B1 (en) * 1990-12-11 2001-11-06 Japan Energy Corporation β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors
CA2056911C (en) * 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
HUT60282A (en) * 1991-02-08 1992-08-28 Sankyo Co Process for producing new beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
US5644028A (en) 1992-05-13 1997-07-01 Japan Energy Corporation Process for producing peptide derivatives and salts therefor
EP0574135B1 (en) 1992-05-13 1998-11-18 Japan Energy Corporation Process for producing peptide derivatives and salts thereof
NZ248332A (en) * 1992-08-07 1995-01-27 Sankyo Co Hiv protease inhibitor and its use
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
EP0706794B1 (en) 1994-10-14 2001-12-12 Japan Energy Corporation Anti-aids pharmaceutical preparations and processes for the production thereof
JPH08259532A (ja) 1995-03-24 1996-10-08 Japan Energy Corp ペプチド様化合物又はその薬理的に許容される塩
US5932550A (en) 1995-06-30 1999-08-03 Japan Energy Corporation Dipeptide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof and medical use thereof
US6222043B1 (en) * 1995-06-30 2001-04-24 Japan Energy Corporation Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof
JPH1087489A (ja) 1996-09-13 1998-04-07 Sankyo Co Ltd Ａｈｐｂａ構造含有ジペプチド化合物を有効成分とする医薬
JPH10101654A (ja) 1996-10-02 1998-04-21 Japan Energy Corp 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途
JPH10182601A (ja) 1996-12-27 1998-07-07 Japan Energy Corp 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途
AR012374A1 (es) 1997-04-15 2000-10-18 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas, composiones farmaceuticas y usos para la preparacion de medicamentos.
US6673772B2 (en) 1999-01-14 2004-01-06 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Dipeptide compounds and their use as antiviral agents
WO2000048466A2 (en) 1999-02-19 2000-08-24 Oklahoma Medical Research Foundation Protease inhibitors that overcome drug resistance
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
WO2003035650A1 (en) 2001-09-25 2003-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Entry inhibitor
JP2003119137A (ja) 2001-10-10 2003-04-23 Japan Tobacco Inc Ｈｉｖ阻害剤
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
WO2003047564A1 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having hiv integrase inhibitory activity
PL370664A1 (en) 2001-12-12 2005-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1467970B1 (en) 2002-01-17 2007-08-22 Merck & Co., Inc. Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
TW200306192A (en) 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
WO2005026114A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Pfizer Inc. Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses
CA2547955A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Inc. Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors

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Publication number Publication date
PL366622A1 (en) 2005-02-07
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