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MXPA03010692A - 5-sustituidas-2-arilpiridina como moduladores del factor 1 de liberacion de corticotropina. - Google Patents

5-sustituidas-2-arilpiridina como moduladores del factor 1 de liberacion de corticotropina.

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Publication number
MXPA03010692A
MXPA03010692A MXPA03010692A MXPA03010692A MXPA03010692A MX PA03010692 A MXPA03010692 A MX PA03010692A MX PA03010692 A MXPA03010692 A MX PA03010692A MX PA03010692 A MXPA03010692 A MX PA03010692A MX PA03010692 A MXPA03010692 A MX PA03010692A
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MX
Mexico
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amino
mono
independently selected
halogen
substituted
Prior art date
Application number
MXPA03010692A
Other languages
English (en)
Inventor
F Horvath Raymond
Original Assignee
Neurogen Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of MXPA03010692A publication Critical patent/MXPA03010692A/es

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Abstract

Se proporcionan nuevos compuestos de 5-sustituidas-2-arilpiridinas. Estos compuestos pueden actuar como moduladores selectivos de receptores de CRF. Los compuestos de 5-sustituidas-2-arilpiridinas proporcionados en la presente son utiles en el tratamiento de varios trastornos de sistema nervioso central y periferico, de manera particular, tension nerviosa, ansiedad, depresion, trastornos cardiovasculares, y trastornos de alimentacion. Tambien se proporciona un metodo de tratamiento de estos trastornos y tambien como composiciones farmaceuticas envasadas. Los compuestos proporcionados tambien son utiles como sondas para la localizacion de receptores de CRF y como normas en ensayos para la union al receptor de CRF. Se dan metodos para usar los compuestos en estudios de localizacion de receptores.

Description

-SUSTITUIDAS-2 -ARILPIRIDINAS COMO MODULADORES DEL FACTOR 1 DE LIBERACIÓN DE CORTICOTROPINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de 5-sustituidas-2-arilpiridinas . Estos compuestos se unen con alta selectividad y/o alta afinidad a receptores de CRF1 (Receptores del Factor 1 de Liberación de Corticotropina) . Los compuestos preferidos bloquean inhiben, activan o modulan de otra manera la actividad de los receptores a los cuales se unen. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas , tal como depresión mayor, trastornos relacionados a ansiedad, trastorno por tensión pos-traumática, parálisis supranuclear y trastornos de alimentación, asi como, al tratamiento de enfermedades inmunológicas , cardiovasculares o relacionadas al corazón, síndrome del intestino irritable e hipersensibilidad colónica asociada con perturbación psicopatológica y tensión nerviosa. ¦ Adicionalmente, esta invención se refiere al uso de estos compuestos como sondas para la localización de receptores de CRF1 en células y tejidos.' Antecedentes de la Invención El Factor de liberación de corticotropina (CRF) por RBF: 152210 sus siglas en inglés) , un péptido de 41 aminoácidos, es el principal regulador fisiológico de la secreción peptídica derivada de proopiomelanocortina (POMC) de la glándula pituitaria anterior. Además de su papel endocrino en la glándula pituitaria, la localización inmunohistoquímica del C F ha demostrado que la hormona tiene una amplia distribución extra-hipotalámica en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autonómicos, electrofisiológicos y de comportamiento consistentes con un papel tipo neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. También existe evidencia que el CRF juega un papel significativo en la integración de la respuesta del sistema inmunitario a factores estresantes del tipo fisiológico, psicológico e inmunológico . El CRF actúa por la unión y modulación de las actividades de transducción de señales de los receptores específicos de la superficie celular, que incluyen los receptores de CRF1 y receptores de CFR2. Estos receptores se encuentran en altas concentraciones en el sistema nervioso central (CNS) , particularmente en ciertas regiones del cerebro . También se encuentran receptores de CRF1 fuera del CNS. Los datos clínicos proporcionan evidencia que el CRF tiene un papel en los trastornos psiquiátricos ·· y enfermedades neurologicas que incluyen depresión, trastornos relacionados a ansiedad y trastornos de alimentación. También se ha postulado un papel para el CRF en la etiología y patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva y esclerosis lateral amiotrófica puesto que se relacionan a la disfunción de las neuronas de CRF en el sistema nervioso central . En el trastorno afectivo, una depresión mayor, se incrementa de manera significativa a la concentración de CRF en el fluido espinal cerebral (CSF) de los individuos sin fármacos. Además, se disminuye de manera significativa la densidad de los receptores de CRF en la corteza frontal de víctimas de suicidio, consistente con una hipersecreción de CRF. Además, existe una respuesta directa de adrenocorticotropina (ACTH) al CRF (administrado i.v.) observado en pacientes deprimidos. Los estudios preclínicos en ratas y primates no humanos proporcionan soporte adicional para la hipótesis que la hipersecreción de CRF puede estar comprendida en los síntomas vistos en la depresión humana. También existe evidencia preliminar que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los niveles de CRF y de esta manera modular los números de los receptores de CRF en el cerebro . Permanecen por ser puestos completamente en claro los mecanismos y sitios de acción a través de los cuales los ansiollticos y antidepresivos convencionales producen sus efectos terapéuticos. Sin embargo, se tiene como hipótesis que están comprendidos en .la supresión de la hipersecreción de CRF que se observa en estos trastornos . El CRF se ha implicado en la etiología de trastornos relacionados a la ansiedad. El CRF produce efectos ansiogénicos en animales e interacciones entre los ansiollticos de benzodiazepina/no de benzodiazepina y se ha demostrado el CRF en una variedad de modelos de ansiedad de comportamiento. Los estudios preliminares usando el antagonista del receptor de CRF putativo, CRF ovino a-helicoidal (9-41) en una variedad de paradigmas de comportamiento, demuestran que el antagonista produce efectos "tipo ansiolítico" que son cualitativamente similares a la benzodiazepinas . Los estudios neuroquxmicos, endocrinos y de unión al receptor han demostrado todos, las interacciones entre el CRF y los ansiollticos de benzodiazepina-, proporcionando evidencia adicional para la implicación del CRF en estos trastornos . El clordiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" del CRF tanto en la prueba de conflicto como en la prueba de susto acústico a ratas. El antagonista del receptor de benzodiazepina Ro 15-1788, que sin actividad de comportamiento solo en la prueba de conflicto operante, invirtió los efectos del CRF de una manera dependiente de la dosis, en tanto que el agonista inverso de benzodiazepina FG 7142 mejoró las acciones del CRF . También se ha implicado la actividad del CRF en la patogénesis de ciertas enfermedades cardiovasculares o relacionadas al corazón, digestivas, degenerativas, dermatológicas e inmunológicas , y de trastornos tal como hipertensión, taquicardia y falla cardiaca congestiva, ataque al corazón, acné y osteoporosis , así como el nacimiento prematuro, enanismo psicosocial, fiebre inducida por tensión nerviosa, ulcera, diarrea, íleo pos-operativo, e hipersensibilidad colónica, por ejemplo, asociada con perturbo psicopatologico y tensión nerviosa. Sumario de la Invención La invención proporciona nuevos compuestos de la Fórmula I (mostrada posteriormente) . La invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula I y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas 5-sustituidas-2-arilpiridinas se unen a los receptores de la superficie celular, de manera preferente receptores proteicos acoplados a G, especialmente receptores de CRF y de manera más preferente receptores de CRF1. Los compuestos preferidos de la Fórmula I exhiben alta afinidad para receptores de CRF1, es decir, se unen a, activan, inhiben o modulan de otra manera la actividad de los receptores diferentes de los receptores de CRF con constantes de afinidad de menos de 1 micromolar, de manera preferente menos de 100 nanomolar, y de manera más preferente menos de 10 nanomolar. Adicionalmente, los compuestos preferidos de la Fórmula I también exhiben alta selectividad para receptores de CRFl . La invención comprende adicionalmente métodos para tratar pacientes que sufren de ciertas enfermedades o trastornos al administrar a estos pacientes una cantidad de un compuesto de la Fórmula I efectiva para reducir los signos o síntomas de la enfermedad o trastorno. Estos trastornos y enfermedades incluyen trastornos del CNS, de manera particular trastornos afectivos, ansiedad, tensión nerviosa, depresión, y trastornos de alimentación y también incluyen ciertos trastornos digestivos, particularmente síndrome del intestino irritable y enfermedad de Crohn. Estas enfermedades o trastornos incluyen además enfermedades cardiovasculares o relacionadas al corazón, digestivas, degenerativas, dermatológicas e inmunológicas, y trastornos tal como hipertensión, taquicardia y falla cardiaca congestiva, ataque al corazón, acné y osteoporosis , así como nacimiento prematuro, enanismo psicosocial, fiebre inducida por tensión nerviosa, ulcera, diarrea, íleo post-operativo e hipersensibilidad colónica. El paciente que sufre de estas enfermedades o trastornos puede ser un humano u otro animal (de manera preferente un mamífero, tal como un animal de compañía, domesticado (mascota) o un animal de ganadería. De acuerdo aún a otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, composiciones que son útiles para el tratamiento de los trastornos citados anteriormente. La invención proporciona además métodos para tratar pacientes que sufren de cualquiera de estos trastornos con una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la Fórmula I . Adicionalmente, esta invención se refiere al uso de compuestos marcados de la Fórmula I (particularmente compuestos radiomarcados de esta invención) como sondas para la localización de receptores en células y tejidos y como normas y reactivos para el uso en la determinación de las características de unión al receptor de los compuestos de prueba . De esta manera, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ar es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales esta mono-, di-, o tri-sustituido, o Ar es heteroarilo mono-, o di-, o tri-sustituido, el heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos, de 5 a 7 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos en al menos uno de los anillos. R es oxígeno o está ausente. R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsufinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, mono- o di-alquilcarboxamida opcionalmente sustituida, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, el heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos, de 5 a 7 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos en al menos uno de los anillos . ¾./ ¾ y ¾ se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, (cicloalquil) alquilo opcionalmente sustituido, (cicloalquil) oxi opcionalmente sustituido, (cicloalquil) alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, y mono-o di-alquilcarboxamida opcionalmente sustituida. No todos de Rx, R2, ¾ y ¾ en la Fórmula I son alquilo " insustituido y no todos de R1( R3 y R4 son hidrógeno. Descripción Detallada de la Invención Descripción y Terminología Química Antes de exponer la invención en detalle, puede ser útil proporcionar las definiciones de ciertos términos que se van a usar en la presente. Los compuestos de la presente invención se describen en general usando nomenclatura estándar. Se describen ciertos compuestos en la presente usando una f rmula general que incluye variables . A menos que se especifique de otro modo, cada variable dentro de una fórmula se define de manera independiente de otras variables . En ciertas situaciones, los compuestos de la Fórmula I pueden contener uno o más elementos asimétricos tal como centros estereogénicos, ej es . estereogénicos y similares, por ejemplo átomos de carbono asimétricos, ' de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas . Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos en formas óptimamente activas. Para los compuestos con dos o más elementos asimétricos , estos compuestos pueden ser adicionalmente mezclas de diastereómeros . Para compuestos que tienen centros asimétricos, se debe entender que todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos están abarcados . Además, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden presentarse en las formas Z y E, con todas las formas isoméricas de los compuestos que se incluyen en la presente invención. Donde un compuesto existe en varias formas tautoméricas, la invención no se limita a ninguno de los tautómeros específicos, sino más bien incluye todas las formas tautoméricas. En estas situaciones, los enantiómeros individuales, es decir, formas óptimamente activas, se pueden obtener por síntesis asimétrica, síntesis de precursores ópticamente puros, o por resolución de los racematos . La resolución de los racematos se puede lograr, por ejemplo, por métodos convencionales tal como cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo una columna de HPLC quiral . La presente invención se propone para incluir todos los isótopos de átomos que se presenten en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. A manera de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen 1XC, 13C, y 1 C . Donde se presente cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada ocurrencia diferente. De esta manera, por ejemplo, si un grupo se muestra que está sustituido con 0-2R*, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R* y R*, en cada ocurrencia se selecciona independientemente de la definición de R* . También, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si estas combinaciones dan por resultado compuestos estables . El término "sustituido" , como se usa en la presente, significa que cualquiera o cualesquiera hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución de por resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo (es decir =0) , entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Donde las porciones aromáticas estén sustituidas por un grupo oxo, el anillo aromático se reemplaza por el anillo parcialmente insaturado, correspondiente. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo es dihidropi idona . Como se indica anteriormente, están "opcionalmente sustituidos" varios sustituyentes de la Fórmula I y Fórmula IA (descrita posteriormente) . La frase "opcionalmente sustituido" indica que estos grupos pueden estar ya sea insustituidos o sustituidos en una o más de cualquiera de las posiciones disponibles, típicamente las posiciones 1, 2, 3 ó 4, por uno o más grupos adecuados tal como aquellos descritos en la presente. Cuando los sustituyentes tal como Ar, Rlt R2, R3 y R4 están adicionalmente sustituidos, pueden estar sustituidos de este modo en una o más posiciones disponibles, típicamente de 1 a 3 ó 4 posiciones, por uno o más grupos adecuados tal como aquellos descritos en la presente. Los grupos adecuados que pueden estar presentes en un Ar "sustituido" u otro grupo incluyen, por ejemplo, halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo (tal como un grupo Ci-Cgalcanoilo tal como acilo o similares) ; carboxamido; grupos alquilo (que incluyen grupos cicloalquilo, que tienen de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, de manera preferente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono) ; grupos alquenilo y alquinilo (que incluyen grupos que tienen de uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 8, de manera preferente 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono) ; grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces de oxígeno y de 1 a aproximadamente 8, de manera preferente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio que incluyen aquellos que tienen uno ó más enlaces de tioéter y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, de manera preferente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces de sulfinilo y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, de manera preferente de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono,- grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos que tienen de 1 ó más enlaces de sulfonilo y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y de manera preferente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo que incluyen grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 8, de manera preferente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; arilo que tiene 6 ó más carbonos y uno o más anillos, (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo o similares, cada anillo que está sustituido o insustituido, aromático) ; arilalquilo que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo, con bencilo que es un grupo arilalquilo preferido; arilalcoxi que tiene de 1 a aproximadamente 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo, con O-bencilo que es un grupo arilalcoxi preferido; o un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados con 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos N, O ó S, por ejemplo, . coumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo . Estos grupos heterocíclicos pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo, con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno y amino. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si estas combinaciones pueden dar por resultado compuestos estables o compuestos intermedios sintéticos, útiles. Un compuesto estable o estructura estable se propone para implicar un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir el aislamiento a partir de una mezcla de reacción, y la formulación subsiguiente en un agente terapéutico efectivo. Un guión ('"-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C0 H2 se une a través del átomo de carbono . Como se usa en la presente, "alquilo" se propone para incluir grupos de hidrocarburos alifáticos, saturados, de cadena recta y ramificada, que tienen el número específico de átomos de carbono. De esta manera, el término Ci-Cgalquilo como se usa en la presente incluye grupos alquilo que consisten de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando se usa C0-Cnalquilo en la presente en unión con otro grupo, por ejemplo, arilC0-C4alquilo, el grupo indicado, en este caso arilo, está ya sea directamente unido por un enlace covalente individual, o está unido por una cadena de alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, en este caso de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen de manera enunciativa y sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. Los grupos alquilo preferidos son grupos Ci-C8 y Ci-C5alquilo . Los grupos alquilo especialmente preferidos son metilo, etilo, propilo, butilo y 3-pentilo. "carbhidrilo" se propone para incluir grupos de hidrocarburos de cadena recta y ramificada, que están saturados o insaturados, que tienen el número específico de átomos de carbono. "Alquenilo" se propone para incluir cadenas de hidrocarburos de configuración ya sea recta o ramificada que comprende uno o más enlaces carbono-carbono insaturados, que pueden presentarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propinilo. "Alquinilo" se propone para incluir cadenas de hidrocarburos de configuración ya sea recta o ramificada que comprende uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden presentarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxigeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi , n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3 -metilpentoxi . Como se usa en la .presente, el término "mono- o di-alquilamino" incluye grupos alquil-amino secundarios o terciarios, en donde los grupos alquilo son como se definen anteriormente y tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamina, dimetilamino, metil-propil-amino . Como se usa en la presente, el término "alquilsulfinilo" incluye aquellos grupos que tienen un o más grupos de enlace de sulfóxido (SO) y típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, de manera más típica de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono . Como se usa en la presente, el . término "alquilsulfonilo" incluye aquellos grupos que tienen de uno o más grupos de enlace de sulfonilo (S02) y típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, de manera más típica de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "alquiltio" incluye aquellos grupos que tienen uno o más enlaces de-tioéter y de manera preferente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, de manera más típica, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono . Como se usa en la presente, el término "arilo" indica grupos aromáticos que contienen solo carbono en el anillo aromático. Estos grupos aromáticos pueden "estar adicionalmente sustituidos con átomos de carbono o no de carbono, o grupos. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados, fusionados o colgantes y de 6 aproximadamente 18 átomos de anillo, sin heteroátomos como miembros de anillo. Los grupos arilo específicamente preferidos incluyen fenilo, naftilo, que incluyen 1-naftilo y 2-naftilo y bifenilo. La definición del término "arilo" no es idéntica a aquella de la variable "Ar" . Como se usa en la presente, "grupo carbocícliclo" se propone para querer decir cualquier grupo monocíclico de 3 a 7 miembros, estable, que puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático. Además de aquellos ejemplificados en cualquier otro punto en la presente, los ejemplos de estos carbociclos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo y fenilo. "Cicloalquilo" se propone para incluir grupos de anillo de hidrocarburo, saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono, usualmente de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono de anillo. Los grupos cicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o grupos de anillo, saturados en puente o encerrados tal como no bornano p adamantano y similares . El término " (cicloalquil) alquilo" , cicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente en la presente, y el punto de unión está en el grupo alquilo. Este término abarca, de manera enunciativa y sin limitación, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexilmetilo . Igualmente, el término " (cicloalquil) alcoxi" , cicloalquilo y alcoxi son como se definen anteriormente, y el punto de unión en el oxígeno del grupo alcoxi. El término "cicloalquiloxi" indica un grupo cicloalquilo, como se define anteriormente, unido a través de un puente de oxígeno. "Cicloalquenilo" se propone para incluir grupos de anillo de hidrocarburo, que tienen el número especificado de átomos de carbono, usualmente de 3 a aproximadamente 8 átomos de anillo, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono . Los grupos cicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen grupos ciclopentenilo y ciclohexenilo . "Haloalquilo" se propone para incluir grupos de hidrocarburos alifáticos, saturados, de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen de manera enunciativa y sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y penta-fluoroetilo . "Haloalcoxi" indica un grupo haloalguilo como se define anteriormente unido a través de un puente de oxígeno. "Halo" o "halógeno" como se usa en la presente se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. Como se usa en la presente, los términos "heteroarilo" se proponen para indicar un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros estable, o bicíclico o bicíclico de 7 a 10 miembros, heterocíclico que contiene al menos un anillo aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, con los átomos de anillo restantes que son carbono. Cuando el número total de átomos S y 0 en el grupo heteroarilo excede 1, se' entiende que estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos S y 0 en el heterociclo no sea más de' 1, 2 ó 3, típicamente 1 ó 2. Es particularmente preferido que el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no sea más de 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo tienilo tiazolilo, triazolilo isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. El término "heterocicloalquilo" se usa para indicar grupos cíclicos saturados que contienen de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, con los átomos de anillo restantes que son carbono. Los grupos heterocicloalquilo tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos de anillo, de manera más típica tienen de 5 a 7 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo que incluyen grupos morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo . Como se usa en la presente, el término "grupo heterociclico" se propone para incluir grupos monocíclicos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos de 3 a 7 miembros que tienen al menos un átomo seleccionado de N, 0 6 S. Los átomos de anillo restante son carbono. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados . El anillo heterociclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de por resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado . Se prefiere que el número total de heteroátomos en los grupos heterocíclicos no sea más de 4 y que el número total de átomos S y 0 en el grupo heterociclo no sea más de 2 , de manera preferente no más de 1. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo e iraidazolilo . Como se usa en la presente "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto de origen se modifica al elaborar sales de ácido o base no tóxicos de los mismos, y se refiere además a solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y estas sales. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen de manera enunciativa y sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tal como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tal como ácidos carboxílicos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácido, no tóxicas, convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos . tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales separadas de ácidos orgánicos tal como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartátíco, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, . fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, dibesílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico; fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano-disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC- (CH2) n-COOH donde n -es 0-4 y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar de un compuesto de origen que contiene una porción básica o acida por métodos químicos convencionales . En general , estas sales se pueden preparar al hacer reaccionar formas de ácidos libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg ó K, carbonato, bicarbonato o similares) , o al hacer reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del ácido apropiado. Estas reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, los medios no acuosos tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo se prefieren donde sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985) . "Profármacos" se proponen para incluir cualquier compuesto que llega a ser los compuestos de la fórmula I cuando se administre a un sujeto mamífero, por ejemplo, en el procesamiento metabólico del profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, acetato, formiato y benzoato y similares derivados de grupos funcionales (tal como alcohol o grupos aminas) en los compuestos de la Fórmula I . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de esta invención significa una cantidad efectiva, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, por ejemplo, una cantidad efectiva para antagonizar los efectos de los niveles patógenos de CRF o para tratar los síntomas de trastornos de tensión nerviosa, trastornos afectivos, ansiedad o depresión. Ligandos del Receptor de CRFl La presente invención se basa en parte en el descubrimiento que moléculas pequeñas que tienen la Fórmula I, mostrada anteriormente (así como sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas (actúan como antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores de CRFl . Además de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I expuesta anteriormente, la invención proporciona ciertos compuestos de la Fórmula I, en la cual Ri, R3 y R tienen los valores expuestos anteriormente para la Fórmula I . Ar en esta modalidad, es naftilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridizinilo o tiofenilo, cada uno de los cuales esta mono-, di- o tri-sustituido . R está ausente. R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, o mono- o di-alquilcarboxamida opcionalmente sustituida, o R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo piridizinilo y tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido. La invención proporciona también compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I en la cual R1# R3 y R4 tienen los valores expuestos anteriormente para la Fórmula I . Ar, en esta modalidad de la invención, es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido en al menos 1 posición orto a la posición de Ar en la Fórmula I, y opcionalmente sustituido hasta 4 sustituyentes adicionales . R está ausente. R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, y mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido. La invención también incluye compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I, en donde Ar, R, ¾, R2, R3 y R4 tienen las siguientes definiciones. Ar, en esta modalidad, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridizinilo y tiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido con hasta 5 grupos RA. R es oxígeno o está ausente. ¾ y ¾ se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, Ca-Cscarbhidriloi, Ci-Cscarbhidriloi-O- , mono- o di-Ci-C6carbhidriloiamino, C3-C7cicloalquilo2 (C0-Ccarbhidrilx) C3~ C7cicloalquenil2 (C0-C4carbhidrili) , C3-C7cicloalquil) 2 (C0- Ccarbhidrili) -O- , C3-C7cicloalquenil2 (C0-C4carbhidril1) -Ó- , haloCi-C3carbhidril1( haloCx-Cgcarbhidrili-O- , y -S(0)n(Ci-Cgcarbhidrili) , donde cada carbhidriloi es independientemente recto o ramificado, contiene 0 ó 1 o más dobles o triples enlaces, y está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, Ci-Calcoxi, amino y mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, y donde cada C3-C7cicloalquilo2 y C3-C7cicloalquenilo2 está opcionalmente sustituido por uno o más-sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, Cx-C4alcoxi, amino y mono- o di- (Ci-C4) alquilamino . R2 se selecciona del grupo que consiste de -XRC e Y. X se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de -CH2-, -CHRD-, -0-, C(=0)-, -C.(=0)0-, -S(0)n-, - H- , -NRD-, -C(=0)NH-, -C(=0) RD-, -S(0)nNH-, -S(0)nNRD-, -0C(=S)S-f -NHC(=0)-, -NRDC(=0)-, -NHS(0)n-, y -NRDS (0)n-; n es 0, 1, ó 2. Y e Z se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros, que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Cx-Calcoxi, mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, y -S (0) n (alquil) , en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, con los miembros de anillo restantes que son carbono. RA se selecciona independientemente en cada ocurrencia de halógeno, ciano, nitro, halo (Ci-C3) alquilo, halo (Ci-C3) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-C6alquilo sustituido con 0-2 RB/ C2-C6alquenilo sustituido con 0-2 RB, C2-C6alquinilo sustituido con 0-2 RB, C3-C7cicloalquilo sustituido con 0-2 RB/ (C3-C7cicloalquilo) Ci-C4alquilo sustituido con 0-2 RB, Ci-Csalcoxi sustituido por 0-2 RB, -NH (Ci-C6alquilo) sustituido con 0-2 RB, -N (Ci-C3alquilo) (Cx-Cgalquilo) en donde cada Cx-C6alquilo está independientemente sustituido con 0-2 RB, -XRC/ e Y. RB se selecciona independientemente en cada ocurrencia de halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- o di (Ci-C4alquil) amino, -S (O) n (alquil) , halo (C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alcoxi , -C0 (Ci-Calquil) , C0 H(d-C4alquil) , -CON (Ca-C4alquil) (C1-C4alquil) , -XRC e Y. Re Y" ¾>/ son los mismos o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos y grupos (cicloaquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contiene cero o uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, Cx-Cgalcoxi, mono- o di- (<¾.-C4alquil) amino, -NHC (=0) (d-Cealquil) , -N (Ci-C6alquil) C (=0) (Cx-Csalquil) , -NHS (O) n (d-Cgalquil) , -S (0)n(d-C6alquil) , S (0)nNH(d-C3alquil) , -S (0) nN (d-C6alquil) (d-Cealquil) , y Z; y n se selecciona independientemente a cada ocurrencia de 0, 1 Y 2; No todos de Rl7 R2, R3 y R4 son alquilo insustituido y no todos de Ri, R3 y R4 son hidrógeno. Estos compuestos se referirán como los compuestos de la Fórmula 1A. En cierta modalidad, la invención incluye compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula IA en la cual R está ausente y Ar es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido por R¾ en al menos 1 posición orto a la posición de unión de Ar en la Fórmula I, y opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos RA adicionales. Los compuestos preferidos de esta modalidad incluyen aquellos en los cuales R está ausente, y Ri/ ¾ y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Ci-C3alquilo, iv) Ci-C3alcoxi, v) (C3-C7cicloalcoxi) C0-C3alquilo, vi) (C3-C7cicloalquilo) C0-C3alcoxi, vii) mono- o di- (Cx-C3alquil) amino, viii) C -Cahaloalquilo y ix) Ci-C3haloalcoxi donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1-3 grupos independientemente elegidos de hidroxi, amino, ciano y halógeno. La invención también incluye ciertos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula IA en la cual R está ausente. Ar, en esta modalidad, es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido por RA en al menos una posición orto a la posición de unión de Ar en la Fórmula I, y opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos RA adicionales; y Re RD que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de grupos alquilo, rectos, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquilo que pueden contener uno. o más dobles o triples enlaces.
Los grupos . preferidos de esta clase incluyen aquellos _ en donde Rlt R3 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Ci-C3alquilo, iv) Ci-C3alcoxi, v) (C3-C7cicloalquilo) C0-C3alquilo, vi) (C3-C7cicloalquilo) C0-C3alcoxi , vii) mono- o di- (C2-C3alquil) amino, viii) Ci- jhaloalquilo y ix) Ci-C3haloalcoxi , en donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1-3 grupos independientemente elegidos de hidroxi, amino, .ciano y halógeno. La invención también se refiere a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula ?? en la cual R está ausente. Ar, en esta modalidad de la invención, es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido en al menos una porción orto al punto de unión de Ar en la Fórmula I con un sustituyente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, halo (Cx-Cgalquilo, halo (Ci-Cg) alcoxi , hidroxi, amino, Cx-C6alquilo, C2-Cealquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, (C3-C7cicloalguilo) Ci-C4alquilo, Ci-C6alcoxi y mono- o di- (¾-C6alquil) amino y opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, halo (C -Cgalquilo, halo (Ci-Ce) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-Cgalquilo, C2-Csalquenilo, C2-C3alquinilo, C3-C7cicloalquilo, (C3-C7cicloalquilo) C1-C4alquilo, Ci-C6alcoxi y mono- o di- (d-C6alguil) amino. ¾./ ¾ Y ¾ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Ci-C3alquilo, iv) Ci-C3alcoxi, v) (C3-C7cicloalquil) C0-C3alquilo, vi) (C3-C7cicloalquil) C0-C3alcoxi, vii) mono- o di- (Ci-C3alquil) amino, viii) Cx-C3haloalquilo y ix) Ci-dhaloalcoxi, en donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1-3 grupos independientemente elegidos de hidroxi, amino, ciano y halógeno. Los compuestos preferidos de esta clase son aquellos en donde R2 es -XRC y X se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de -CH2-, -CHRD-, -O-, -C(=0)-, -NH- , -NRD-, -C(=0)NH-, -C(=0)NRD-, -NHC(=0)-, -NRDC(=0)-. También se prefiere que RC y RD, son los mismos y diferentes, y se selecciona independientemente cada ocurrencia de: hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos, y grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contienen cero ó uno ó más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, Ci-C6alcoxi, y mono- y di- (Ci-C6alquil) amino . De manera más preferente, X se selecciona independientemente de cada ocurrencia del grupo que consiste de -CH2-, -CHRD-, -O-, -NH- , y NRD- y Rc y R-D, son los mismos o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos, y grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, que contienen cero o uno o más dobles o triples enlaces . Un aspecto particular de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula II Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ar, Ra, R3y R tienen las definiciones expuestas para los compuestos de la Fórmula IA, anterior. R¡c ¾· son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de a) hidrógeno, b) - (C=0) Cx-Csalquilo; y c) grupos alquilo rectos o ramificados, grupos cicloalquilo o grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contienen cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de : i) halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-^alcoxi, y mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, y ii) grupos carbocíclicos o heterociclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, y mono- o di- (Ci-Calquil) amino, en donde los grupos heterociclicos de 3 a 7 miembros contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S con los miembros de anillo restantes que son carbono. Los compuestos preferidos de la Fórmula II son aquellos en donde Rlr R3 Y ¾ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Cx-C3alquilo, iv) d-C3alcoxi, v) (C3-C7cicloalcoxi) C0-C3alquilo, vi) (C3-C7cicloalquil) C0-C3alcoxi, vii) mono- o di- (Ci-C3alquil) amino, viii) Ci-C3haloalquilo y ix) C!-C3haloalcoxi en "donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1-3 grupos independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, Ci-C4alcoxi, amino y mono- o di-Ci-C4alquil) amino . Una modalidad adicional de la invención incluye compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula II, en donde R3 y R4 tienen las definiciones expuestas para la Fórmula IA.
Rx y Ry/ en esta modalidad de la invención, son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de: a) hidrógeno, b) (C=0) Ci-C8alquilo, y c) grupos alquilo rectos o ramificados, grupos cicloalquilo, o grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y que contienen cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente en uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, hidroxi, amino, ciano, Cx-C4alquilo, C1-C4alcoxi, y mono- o di- (C1-C4alquil) amino . Ar es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales esta mono- o di- o tri-sustituido con RA, (que tiene la definición expuesta para los compuestos de la Fórmula IA) con la condición que al menos una de las posiciones orto a la posición de unión de Ar mostrada en la Fórmula II está sustituid . X se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de -CH2-, -CHRD-/ -0-, C(=0)-, -C(=0)0-, -NH-, -NRD-, -C(=0) H-, -C(=0) RD-, HC(=0)-, -NRDC(=0)-. Y e Z se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: grupos heterocíclicos o carbocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, C1-C4alquilo, Cx-C alcoxi, mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 · miembros contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0 y S con los miembros de anillo restantes que son carbono; y RC y D son los mismos o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos, y grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contienen cero o uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, Ci-C3alcoxi, mono- o di- (Ci-C alquil) amino, - HC(=0) (d-C6alquil) , -N (Ci-C6alquil) C (=0) (Ci-C6alquil) , y Z. Los compuestos preferidos de esta clase son aquellos en donde RX es a) hidrógeno, o b) un grupo alquilo recto o ramificado, un grupo cicloalquilo o un grupo (cicloalquil) alquilo, cada uno de estos grupos que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci~C4alquilo, Ci-C4alcoxi, y mono- o di-(Ci~C4) alquilamino.
RY es de manera preferente, un grupo alquilo recto o ramificado un grupo cicloalquilo o un grupo (cicloalquil) alquilo, cada uno de estos grupos que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y que contiene cero ó más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de-carbono puede esta adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi , y mono- o di- (<¾.-04) alquilamino . Ar es fenilo o piridilo, mono-, o di- o tri-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados en cada ocurrencia de halógeno, ciano, nitro, halo(Ca-C6) alquilo, halo (Ci-Cs) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-C3alquilo, C2-C3alquenilo, C2-Cealquinilo, C3-C7cicloalquilo, (C3-C7cicloalquilo) Ca-C4alquilo, Ci-C6alcoxi, y mono- o di- (Ci-C6alquil ) amino . K-if ¾ K- se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, C1-C4alquilo, Ci-C3alcoxi, (C3-C7cicloalquil) C0-C3alquilo, (C3-C7cicloalquil) C0-C3alcoxi, mono- o di- (Cx-C3alquil) amino, Ci-C3haloalquilo y Cx-C3haloalcoxi . Los compuestos particularmente preferidos de esta clase son aquellos en donde RX es hidrógeno Ca-C6alquilo, un C3-C7cicloalquilo, o (C3-C7cicloalquil) Ci-C4alquilo; RY es un Ci-C6alquilo, un C3-C7cicloalquilo, o (C3-C7cicloalquil) Ci-C4alquilo. Ar es fenilo o piridilo, mono-, di-, o tri-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de halógeno, halo (QL- ,) alquilo, halo(Cx-C2)alcoxi, hidroxi, amino, Ci-C3alquilo, Ci-C2alcoxi, y mono- o di- (Ci-C2alquil) amino . i y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Cx-Csalquilo, Ci-C3alcoxi, mono- o di- (Ci-C3alquil) amino, Ci-C3haloalquilo y Ci-C3haloalcoxi ; y R3 es hidrógeno, halógeno o metilo. Otros valores preferidos de Rx para compuestos y sales de la Fórmula II incluyen metilo, metoxi, etilo y etoxi . Las combinaciones RXRYN- preferidas para los compuestos de la Fórmula II incluyen propilamino, dipropilamino, propil-ciclopropilmetil-amino, propil-isopropil-amino, propil- (3-metilbutil) -amino, y propil-bencil-amino, propil- (3-piridilmetil) -amino, propil-etil-amino, y propil-butil-amino . Las combinaciones RXRYN- en las cuales Rx es hidrógeno y RY es ciclopropilmetilo o un grupo alquilo ramificado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono son particularmente preferidas. Para los compuestos de la Fórmula II se prefiere que R3 sea hidrógeno o cloro. Los valores preferidos de R incluyen metilo, etilo, metoxi, etoxi, y halógeno. Son particularmente preferidos metilo, etilo y bromo. Una modalidad adicional de la invención incluye compuestos de la Fórmula III Fónnulain y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Rx, RY, Ri, R3 y R4 tienen las definiciones expuestas para los compuestos de la Fórmula II, anterior. A es CH ó N. R5, R6 y R7 son independientemente i) hidrógeno, halógeno, ciano, halo (C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alcoxi, hidroxi, amino, Ci-C6alquilo, Cx-Cgalcoxi, (C1-C4alcoxi) Ci-C4alcoxi, o mono- o di (Ci-C4alquil) amino, o ii) Ci-C6alquilo o Cx-Cg lcoxi, cada uno de los cuales está adicionalmente sustituido con grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, C1-C4alquilo, C -C4alcoxi y mono- o di- (Ci-Calquil) amino . Al menos uno de R5 y R7 no es hidrógeno.
Una modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula III en donde Rx es a) hidrógeno o b) un grupo alquilo recto o ramificado, un grupo cicloalquilo, o un grupo (cicloalquil) alquilo, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, d-C4alcoxi, y mono- o di- (Ci-C4) alquilamino . Ry es un grupo alquilo recto o ramificado, un grupo cicloalquilo, o un grupo (cicloalquil) alquilo, cada uno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, C!-C4alcoxi, y mono- o di- ((¼.-¾) alquilamino . Ri y R4, en esta modalidad de la invención, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci-Calcoxi, halo (¾-0) alquilo, halo (Cx-C )alcoxi, y C;i.-C3alquilo cada Cx-Cgalquilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, ciano, Ci-C4alcoxi, amino y mono- o di- (Ci-C) alquilamino .
R3 es hidrógeno, halógeno, metilo o metoxi . R6 y R-7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, halo (C1-C4) alquilo, halo (C C4)alcoxi, hidroxi, amino, Ci-C6alquilo, Cx-Cg lcoxi, (C C4alcoxi) Cx-C4alcoxi, y mono- o di (Ci-C4alquil) amino . Adicionalmente, la invención incluye compuestos sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula IV FórmulaIV Ar, Ri, R3 y R4 tienen las definiciones expuestas para la Fórmula IA. Rx y RY se unen para formar un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros saturado que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 y S, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros saturado esta opcionalmente sustituido donde 1 a 4 grupos independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, metilo y metoxi. Una modalidad adicional de la invención incluye compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula V.
Fórmula' V Rx y RY tienen las definiciones expuestas para la Fórmula II .
Ar, para los compuestos de la Fórmula V, es fenilo o piridilo cada uno de los cuales está mono-, di-, o tri-sustituido con RA (que tiene la definición expuesta para la Fórmula IA) , con la condición que al menos una de las posiciones orto al punto de unión de Ar mostrada en la Fórmula V esté sustituida. Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, d-C4alcoxi, halo(Ci-C) alquilo, halo (Cx-Gj) alcoxi , Ci-C6alquilo y mono- y di- (Ci-C4alquil) amino . R9 se selecciona de grupos alquilo rectos o ramificados, grupos cicloalquilo y grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y que contienen cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales, 1 a 8 átomos de carbono, puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C!-C4alco i, amino, y mono- o di- (Ca-C4) alguilamino . Un subcon unto particular de compuestos de la Fórmula V que se incluyen en la invención, se describe por la Fórmula VI : Fórmula VI En la modalidad de la invención descrita por la Fórmula VI, las variables Rx y RY tienen las definiciones expuestas para la Fórmula II, y R4 y R9 tienen las definiciones expuestas para la Fórmula V. A es CH ó N ¾/ ¾ E-7/ en esta modalidad de la invención, son independientemente i) hidrógeno, halógeno, ciano, halo (Cx-C4) alquilo, halo (C1-C4) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, (Ci-C4alcoxi) Cx-C4alcoxi , o mono- o di- (Cx-C4alquil) amino, o ii) Ci-C6alquilo o Ci-C6alcoxi, cada uno de los cuales está adicionalmente sustituido con un grupo carbocxclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que está saturado, parcialmente saturado o es aromático, que puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Cx-C4alcoxi, y mono- o di- (Cx-C4alquil) amino . En esta modalidad, al menos uno de R5 y R7 es hidrógeno . Otro subconjunto de compuestos de la Fórmula V que se incluyen en la invención, se describe por la Fórmula VII : Tórmula. Vil En esta modalidad de la invención, Rx y RY tienen las definiciones expuestas para la Fórmula II y ¾, R3 y R4 tienen las definiciones expuestas para los compuestos de la Fórmula V. A es CH o N y q es un número entero de 1 a . G es hidrógeno, hidroxi, Ci- C4alcoxi, mono- o di (<¾.-C4alquil) amino, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que está saturado, parcialmente insaturado, o es aromático, que puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, C1- C4alquilo, Ci-C4alcoxi, mono- o di- (d- C4alquil) amino y -S (O) n (alquil) , en donde el grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, con los miembros restantes del anillo que son carbonos, y n es 0 , 1 ó 2. J y K se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, halo ( C1-C4) alquilo, halo (QL-C )alcoxi, hidroxi, amino, Ci - C6alquilo, Ci- C6alcoxi, (¾.-C4alcoxi) Ci- C4alcoxi , y mono- o di ( Ci -Calquil) amino . La invención incluye además compuestos de la Fórmula VIII Fórmula VIII ' y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En esta modalidad de la invención, las variables Ar, Ri, R3 y R4 tienen las definiciones expuestas para la Fórmula IA. Rx es un grupo alquilo recto o ramificado, grupo cicloalquilo, o grupo (cicloalquil) alquilo, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: i) halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-Calquilo, C1-Calcoxi, y mono- o di- (Cx-C4alquil) amino, ii) grupos carbocíclicos o eterocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar sustituidos además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Cx-C4alquilo, C1-C4alcoxi y mono- o di- (Ca-C4alquil) amino, en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, con los miembros de anillo restantes que son carbono. Los compuestos y sales preferidas de la Fórmula VIII en aquellos en donde: Ar es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está mono-, di- o tri-sustituido con RA (que tiene las definiciones expuestas para la Fórmula IA) , con la condición que al menos una de las posiciones orto a la posición de unión de Ar mostrada -en la Fórmula VIII esté sustituida. X se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de -C¾-, -CHRD-, -0-, -C(=0), -C(=0)-0, - H-, -NRD-, -C(=0)NH-, -C(=0)NRD-, NHC(=0)-, y -NRDC(=0)-. Y y Z se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, C1-C4alquilo, -0(Ci-C4alquilo) , y -NH (C1-C4alquilo) , -N (C1-C4alquil) (C1-C4alquilo) , en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, 0 y S, con los miembros restantes del anillo que -son carbonos; y RC y D son los mismos o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos, y grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contienen cero o uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, Ci-C6alcoxi, mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, NHC(=0) (Ci-C6alquil) , -N (d-C6alquil) C (=0) (Ci-C6-alquilo) , y Z.
Los valores preferidos de Ri, R3 y R para los compuestos y sales de la Fórmula IA incluye i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Ci-C4alquilo, iv) d-C3alcoxi, v) (C3-C7cicloalquil) C0C3alquilo, vi) (C3-C7cicloaiquil) C0C3alcoxi Vii) mono- o di- (¾.-¾alquil) amino, viii) Ci-C3haloalquilo y ix) Cx-C3haloalcoxi , en donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1 a 3 grupos independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, Ci-C4alcoxi, amino y mono- o di- (Ci-Calquil) amino. La invención también incluye compuestos preferidos y sales de la Fórmula VIII en la cual: Rx es un grupo alquilo recto o ramificado, o grupo cicloalquilo, o grupo (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y que contienen cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Cx-C4alquilo, Cx-C^alcoxi, y mono- o di- (¾-¾) alquilamino. Ar es fenilo o piridilo, mono-, di- o tri-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados en cada ocurrencia de halógeno, ciano, nitro, halo (Ci_s) alquilo, halo(Ci_ 6)alcoxi, hidroxi, amino, Ci_6alquilo, C2-Cealquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, (C3-C7cicloalquil) Ci-C4alquilo, Ci_6alcoxi y mono- o di- (Ci_salquil) amino . Rl7 R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Cx-C^alquilo, Ci-C3alcoxi, (C3-C7cicloalquil) C0C3alquilo, (C3- C7cicloalquil) C0C3alcoxi, mono- o di- (Ci-C3alquil) amino, Ci~ C3haloalquilo y Cj-Cyialoalcoxi . Los compuestos particularmente preferidos de esta clase incluyen aquellos en donde : Rx es un grupo Ci,6a-1quilo, C3-C7cicloalquilo o (C3-C7cicloalquil) Ci-C4alquilo . Ar es fenilo o piridilo, mono-, di-, o tri-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados en cada ocurrencia de halógeno, halo (Ci-C2) alquilo, halo (Ci-C2) alcoxi, hidroxi, amino, Ci-C3alquilo, Ci-C2alcoxi, y mono o di- (Cx-C2alquil) amino . Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, C!-C3alquilo, Ci~C3alcoxi, mono- o di- (Cx-C3alquil) amino, Ca-C3haloalquilo, y Ci~ C3haloalcoxi ; y R3 es hidrógeno, halógeno o metilo. En aún otra modalidad, la invención incluye un subconjunto de compuestos de la Fórmula VIII, que se describen por la Fórmula IX: En esta modalidad, Rx tiene la definición expuesta para la- Fórmula VIII, y Rlr R3 y R4 tienen las definiciones expuestas para la Fórmula IA. A es CH ó N. R5í Re y R7 son independientemente i) hidrógeno, halógeno, ciano, halo (C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alcoxi, hidroxi, amino, Ci-6alquilo, Cx-€alcoxi, (Ci-C4alcoxi) Ci-C4alcoxi, o mono- o di- (Ci-Calquil) amino, o ii) Ci-Salquilo o Cx_6alcoxi, cada uno de los cuales está adicionalmente sustituido con grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, d-C4alquilo, C!-C4alcoxi y mono o di- (Ci-C4alquil) amino, en donde el grupo heteroclclico de 3 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, con los miembros restantes del anillo que son carbono. Al menos uno de R5 y R7 no es hidrogeno. Los compuestos y sales preferidas de la Fórmula IX incluyen aquellos en donde: Rx es un grupo alquilo recto o ramificado, un grupo cicloalquilo, o grupo (cicloalquil) alquilo, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, Ci -C4alquilo, Ci-C4alcoxi, y mono- o di- {C -C4) alquilamino . ~ ¾ y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, C1-Calcoxi, halo( Ci-C ) alquilo, halo (C -C4 ) alcoxi y Ci-galq ilo, Ci_ealquilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, ciano, Cx-C4alcoxi, amino y mono- o di- (Cx-C4) alquilamino . R3 es hidrógeno, halógeno, metilo o metoxi . ¾/ E-6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, halo ( C1-C4) alquilo, halo ( L-C4 ) alcoxi, hidroxi, amino, Cx-6alquilo, Ci-6alcoxi, (Cx-Calcoxi) ¾-04alcoxi , y mono- o di- (Ci - C4alquil) amino. Otros valores preferidos de Rx para los compuestos y sales de la Fórmula IX , incluyen hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi y mono- o di- (Ci-C2alquil) amino . Los valores particularmente preferidos de Rx para los compuestos y sales de la Fórmula IX son metilo, etilo, metilamino, metil-etil -amino, metoxi y cloro. Los grupos R preferidos para la Fórmula IX incluyen grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, particularmente 1-etil -propilo . Para los compuestos de la Fórmula IX , también preferido es que R3 sea hidrógeno o cloro. Los valores preferidos de R4 incluyen metilo, etilo, metoxi, etoxi y halógeno. Se prefieren de manera particular metilo, etilo y bromo. En otra modalidad preferida, la invención incluye compuestos de la Fórmula IX, en la cual ¾ es metilamino, R es -etil-propilo, R3 es hidrógeno o metilo, R4 es metilo, etilo o bromo, A es CH, R5 y Rs se seleccionan de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo y trifluorometoxi , y R7 es hidrógeno o metilo . Además de los compuestos y sales de las Fórmulas I-IX, anterior, la invención proporciona compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula X.
Fórmula X A es un grupo tetrahidropiridilo o un grupo piperidinilo de la Fórmula X-a, Fórmula X-b o Fórmula X-c: Fórmula X-a Fórmula X-b Fórmula X-c .
La posición de la sustitución por el grupo B en el grupo representado por la Fórmula X-a es la posición 4 ó la posición 5, la posición de la sustitución por el grüpo G-(CH2 ) n- en el grupo representado por la Fórmula X-b es la posición 4 ó la posición 5, y la posición de la sustitución por el grupo G-C(R0)= en el grupo representado por la Fórmula X-c es la posición 3 ó la posición 4. En la Fórmula X-a, B representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido hasta por 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi . D representa de 0 a 3 grupos independientemente elegidos de halógeno, metilo, etilo, metoxi y etoxi . En la Fórmula X-b- , n es un número entero de 0 a 5. R0, en la Fórmula X-c, representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o (cicloalquil) alquilo . G representa i) ciano, ii) un grupo de la fórmula -CO R11 12 en donde Ru y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alcoxialquilo, cicloalquiloxialquilo, y fenilo, o Ru y 12 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heterociclico saturado de 5 a 8 miembros de la Fórmula: en donde E es CH2, NH, N-alquilo, N-cicloalquilo, N-alquil (cicloalguilo) , 0, ó S, ó iii) un grupo de la fórmula -C02Ri3, en donde R13 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alcoxialquilo (cicloalquiloxi) alquilo, o fenilo. Las variables Ar, Rx, R3 y R en la Fórmula X tiene las definiciones expuestas para la Fórmula IA. Los sustituyentes preferidos del grupo Ar, para los compuestos de la Fórmula I, Fórmula IA y las sub-fórmulas de las mismas, que incluyen, por ejemplo, compuestos de la Fórmula II, Fórmula III, Fórmula VIII y Fórmula IX son cloro, metilo, metoxi, etilo, etoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, 1-etil-propoxi, isopropoxi, isopropilo e isopropil-amino . Los grupos Ar particularmente preferidos incluyen de manera enunciativa y sin limitación 2 , 4-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-etilfenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxifenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-isopropoxifenilo, 2-cloro-4-isopropoxifenilo, 2-metoxi-4-difluorometoxifenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-difluorometoxi-4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxifenilo, 2-metoxi-4-etoxifenilo, 2-metoxÍT4-trifluorometilfenilo, 2 -trifluorometoxi- -metoxifenilo, 2-metil-4-isopropil-3-piridilo, 2-metoxi-4-isopropil-3-piridilo, 2-metoxi-4-isopropoxi-3-piridilo, 2-metoxi-4-dimetilamino-3-piridilo, 4-isopropil-6-metoxi-3-piridilo, . 4-isopropoxi-6-metoxi-3-piridilo, 4-isopropil-6-metoxi-2 -piridilo, _ 2-etil-4-isopropil-metoxi-3-piridilo, 2-metil-4-isopropilamino—5-metoxi-3-piridilo, 2-hidroximetil-4-isopropil-3-piridilo, 2-etoxi-4-isopropilo-3-piridilo, 2,4,6-trimetil-5- (4-metil-oxazol-2-il) -3-piridilo, 2-etil-4-isopropil-3-piridilo y 2-etil-4-isopropilaminofenilo. Los grupos Ar preferidos, adicionales se dan en la tabla titulada "Matriz Ar" proporcionada en la presente . Los compuestos preferidos de la Fórmula I exhiben un valor IC50 de 1 micromolar o menos en un ensayo normal de unión al receptor de CRF in vitro. Los compuestos más preferidos exhiben un valor de IC50 de 100 nanomolar o menos en un ensayo normal de unión al receptor de CRF in vitro. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula I exhiben un valor de IC50 de 10 nanomolar o menos en un ensayo normal de unión al receptor de CRF in vitro. Un ensayo normal de unión al receptor de CRF 1 in vitro se describe en el Ejemplo 11, posterior. La invención proporciona además compuestos intermedios útiles en la preparación de los compuestos de la Fórmula I, Fórmula IA, cualquier modalidad particular de los mismos (por ejemplo, Fórmula II, Fórmula X), o cualquiera de los compuestos de la Fórmula I específicamente descritos en la presente. Los compuestos intermedios útiles en la síntesis de los compuestos de la invención se describen en los Esquemas de Reacción 1-3 posteriores, y se ilustran adicionalmente en los Ejemplos 1-7. Por ejemplo, los compuestos intermedios útiles provistos por la invención incluyen compuestos de aril-metalo y ácidos aril-borónicos útiles para el acoplamiento al núcleo de piridina de la Fórmula I. Los ejemplos particulares de estos compuestos intermedios incluyen, por ejemplo, ácido 4-metoxi-2-metilbencenoborónico, ácido 2-metoxi-6-isopropil-3-piridilborónico (paso 3, ejemplo 4) y ácido 4-trifluorometoxi-2-metoxi-fenilborónico (ver paso 6, ejemplo 5) . La invención también proporciona composiciones particulares que comprenden un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco de la Fórmula I, Fórmula IA, cualquiera de las modalidades particulares de los mismos (por ejemplo, Fórmula II- Fórmula X) , o cualquiera de los compuestos de la Fórmula I específicamente descritos en la presente, junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para el uso en una composición provista por la invención pueden ser inertes, o pueden modular la biodisponibilidad o estabilidad del compuesto activo. Los portadores representativos incluyen por ejemplo moléculas tal como albúmina, polilisina, poliamidoaminas, péptidos, proteínas, poliestireno, poliacrilamida, lípidos, ceramida y biotina, materiales de soporte sólido tal como cuentas y micropartículas que comprende, por ejemplo, poliacetato, poliglicolato, poli (l ctico-co-glicólido) , poliacrilato, almidón, celulosa o dextrano. La composición farmacéutica, se puede preparar en una variedad de formas, por ejemplo, como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe y un parche transdérmico . La invención también proporciona paquetes que comprenden una composición farmacéutica como se describe inmediatamente antes en un recipiente e instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de ansiedad, o instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de tensión nerviosa, o instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de depresión, o instrucciones para el uso de la composición para tratar un paciente que sufre de síndrome de intestino irritable o instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de enfermedad de Crohn. Los compuestos de unión a CRF provistos por esta invención y los derivados marcados de los mismos también son . útiles como normas y reactivos en la determinación de la capacidad de otros compuestos (por ejemplo, un agente farmacéutico potencial) para unirse al receptor de CRF. La invención proporciona un método para demostrar la presencia de receptores de CRF (de manera preferente receptores de CRF1) en una muestra biológica (por ejemplo, una sección u homogenado de tejido) , el método comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto marcado de la Fórmula I bajo condiciones que permitan la unión del compuesto marcado a un receptor de CRF y que permita la detección del compuesto marcado en la muestra biológica. El compuesto marcado, no unido, se remueve de manera preferente de forma al menos parcial de la muestra biológica antes de la detección del compuesto marcado, unido en la muestra. Para propósitos de detección, el compuesto se puede marcar, por ejemplo, con una marca fluorescente, isotópica o radiomarca. Los compuestos radiomarcados e isotópicamente marcados de la Fórmula I-X, que también se incluyen en la invención, son idénticos a los compuestos citados en las Fórmulas I-X, con uno o más átomos remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente del isótopo más altamente abundante de ese átomo. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con este aspecto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, "C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1. En el Ejemplo 12 posterior se describe la preparación de estos compuestos radio marcados de la Fórmula I. El compuesto marcado se puede detectar si está radio marcado, por ejemplo, de forma autorradiográfica, y si se marca isotópicamente de otro modo, por ejemplo, por RMN. Los derivados marcados de los compuestos antagonistas de CRF de la Fórmula I también son útiles como radiotrazadores para la formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) o por tomografia computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT) . La presente invención también se refiere a métodos para inhibir la unión de CRF a receptores de CRF, métodos que comprenden poner en contacto una solución que contiene un compuesto de la Fórmula I con al menos una célula (por ejemplo una célula neuronal) que expresa receptores de CRF (por ejemplo, de manera preferente receptores de CRF1) , en donde el compuesto está presente -y- en la solución a una concentración suficiente para inhibir la unión de CRF a los receptores de CRF in vitro . Este método incluye inhibir la unión de CRF a receptores de CRF in vivo en un animal (por ejemplo, de manera preferente un paciente humano) . Al .animal se le da una cantidad de un compuesto de la Fórmula I que da por resultado una concentración en un fluido corporal pertinente (por ejemplo, sangre, plasma, suero, CSF, fluido intersticial) del animal, concentración que es al menos suficiente para inhibir la unión de CRF a los receptores de CRF in vitro. La presente invención también se refiere a métodos para alterar (es decir, incrementar o disminuir) la actividad estimulada con CRF de los receptores de CRF, método que comprende poner en contacto una solución que contiene un compuesto de la Fórmula I con al menos una célula (por ejemplo, una célula neuronal) que expresa receptores de CRF (por ejemplo, de manera preferente receptores de CRF1) , en donde el compuesto está presente en la solución la concentración suficiente para alterar la actividad de transducción de señales estimulada por CRF de los receptores de CRF en células que expresan receptores de CRF (de manera preferente, células que expresan estos receptores a niveles por arriba de aquellos encontrados en las células que expresan receptores de CRF, que se presentan de forma natural) in vitro. Este método incluye alterar la actividad estimulada por CRF de receptores de CRF in vivo en un animal (por ejemplo, de manera preferente un paciente humano) . Al animal se le da la cantidad de un compuesto de la Fórmula I que da por resultado una concentración de compuesto en un fluido corporal pertinente (por ejemplo, sangre, plasma, suero, CSF, fluido intersticial) del animal, concentración que es al menos suficiente para alterar la actividad estimulada por CRF de los receptores de CRF in vitro. En una modalidad, estos métodos son útiles en el tratamiento de trastornos fisiológicos asociados con concentraciones en exceso de CRF en un paciente (por ejemplo, en un fluido corporal del paciente) . La cantidad de un compuesto gue será suficiente para inhibir la unión de un CRF a un receptor de CRF o para alterar la actividad estimulada por CRF de los receptores de CRF se pueden determinar fácilmente vía un ensayo de unión al receptor de CRF. (ver, Ejemplo 11) o de la EC50 de un ensayo funcional de receptor de CRF. Los receptores de CRF gue se pueden usar para determinar la unión in vitro se encuentran en una variedad de fuentes, por ejemplo, en células gue expresan de manera antologa los receptores de CRF, por ejemplo, células IMR32, o en una célula gue expresa un receptor de CRF como resultado de la expresión de un polinucleótido exógeno gue codifica para el receptor de CRF, comprendido por la célula. Métodos de Tratamiento Los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones que incluyen trastornos afectivos, trastornos de ansiedad, trastornos por tensión nerviosa, trastornos de alimentación, trastornos digestivos y adicción de drogas . Los trastornos afectivos incluyen todos los tipos de depresión, trastorno bipolar, ciclotimia, y distimia. Los trastornos de ansiedad incluyen trastorno generalizado de ansiedad, pánico, fobias y trastornos obsesivo-compulsivos . La tensión nerviosa, incluye, por ejemplo, trastorno por tensión pos-traumática, tensión hemorrágica, episodios sicóticos inducidos por tensión nerviosa, enanismo psicosocial, jaquecas por tensión nerviosa, trastorno del sistema inmunitario inducidos por tensión nerviosa tal como fiebre inducida por tensión nerviosa y trastornos de sueño relacionados a la tensión nerviosa. Los trastornos de alimentación incluyen anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y obesidad. Los trastornos digestivos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, síndrome del intestino irritable y enfermedad de Crohn. Los moduladores de los receptores de CRF también pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos que incluyen parálisis supranuclear, demencias relacionadas con SIDA, demencias por multi-infarto, trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington, trauma de la cabeza, trauma de la medula espinal, daño neuronal isquémico, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos de percepción de dolor tal como fibromialgia y epilepsia . Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula I son útiles como modulares del receptor de CRF en el tratamiento de varias condiciones gastrointestinales, cardiovasculares, hormonales, autoinmunitarias e inflamatorias. Estas condiciones incluyen úlceras, colon espástico, diarrea, íleo pos-operativo e hipersensibilidad colónica asociada con perturbaciones psicopatológicas o tensión nerviosa, hipertensión, taquicardia, falla cardiaca congestiva, infertilidad, síndrome de enfermo eutiroide, condiciones inflamatorias relacionadas con artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, soriasis y alergias. Los compuestos de la Fórmula I también son útiles como moduladores del receptor de CRF1 en el tratamiento de trastornos de animales asociados con niveles anormales de CRF. Estas condiciones incluyen síndrome de tensión porcina, fiebre de embarque bovino, fibrilación paroxismal equina, y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, tensión total en ovejas o tensión relacionada a la interacción humano-animal en perros, enanismo psicosocial e hipoglicemia . Los sujetos típicos a los cuales se les puede administrar los compuestos de la Fórmula I serán mamíferos, particularmente primates, especialmente humanos. Para aplicaciones veterinarias, serán adecuados una amplia variedad de sujetos, por ejemplo, ganado tal como ganado, vacuno, ovejas, cabras, yacas, cerdos y similares; aves de corral tal como pollos, patos, gansos, pavos y similares; y animales domesticados particularmente mascotas tal como perros y gatos. Para aplicaciones de diagnóstico o investigación, serán adecuados una amplia variedad de mamíferos, que incluyan roedores (por ejemplo ratones, ratas, hámster) , conejos, primates y cerdos tal como cerdos innatos y similares. Adicionalmente, para aplicaciones in vitro, tal como en aplicaciones de diagnóstico e investigación in vitro, los fluidos corporales y muestras celulares de los . sujetos anteriores serán adecuados para el uso tal como mamíferos, particularmente primates tal como muestras humanas, sanguíneas, de orina o te ido, o muestras de sangre, orina o tejido de los animales mencionados para aplicaciones veterinarias. Preparaciones Farmacéuticas Los compuestos de la Fórmula General I se administrarán de manera oral, tópica, parenteral, por inhalación o aspersión o de manera rectal en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéu icamente aceptables, no tóxicos, convencionales . El término parenteral como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intratecal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula General I y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la Fórmula General I pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, y si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéutica que contienen los compuestos de la Fórmula General I pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones propuestas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables y sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o se pueden revestir por técnicas conocidas para retrazar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta manera una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden estar presentes formulaciones para el uso oral como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se presenta de manera natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por e emplo, heptadecaetilenooxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y µ? hexitol tal como sustituto de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, sustituto de polietilen-sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. Las suspensiones de aceite se pueden formular al dispersar los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina sólida o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes, se pueden adicionar para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados de los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presentan de forma natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan de forma natural, por ejemplo, soya, lecitina y esteres o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno-sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Se pueden formular jarabes y elíxires con los agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, pro ilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, o agentes saborizantes o colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa oleaginosa, inyectable, estéril . Esta suspensión se puede formular de acuerdo a la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril, también puede ser estéril en una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles se emplean de manera convencional como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo insípido se puede emplear, incluyendo mono- o di- glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables . Los compuestos de la Fórmula General I también se pueden emplear en la forma de supositorios para la administración rectal de fármacos. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles .
Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar de manera parenteral en un medio estéril . El fármaco, dependiendo del vehículo y concentración usados, ya sea se puede dispersar o disolver en el vehículo. De manera ventajosa, se pueden disolver en el vehículo, adyuvantes tal como anestésicos locales, conservadores y agentes de amortiguamiento . Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento _ de las condiciones indicadas anteriormente (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día) . La cantidad de ingrediente activó que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis individual variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Las formas unitarias de dosis contendrán en general entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. La frecuencia de dosis también puede variar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos del CNS, se prefiere un régimen de dosis de 4 veces diariamente o menos . Para el tratamiento de tensión nerviosa y depresión, es particularmente preferido un régimen de dosis de 1 a 2 veces diariamente.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis especifico para un paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que se someta a la terapia. Los compuestos preferidos de la Fórmula I tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Estas propiedades incluyen de manera enunciativa y sin limitación biodisponibilidad oral, volumen óptimo de distribución, baja toxicidad, baja unión a proteína sérica, y vidas medias deseables in vitro e in vivo. La penetración de la barrera sanguínea del cerebro para los compuestos usados para tratar los trastornos del sistema nervioso central es necesaria, en tanto que frecuentemente se prefieren bajos niveles cerebrales de los compuestos usados para tratar trastornos periféricos . Se pueden usar ensayos para predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos usados para predecir la biodisponibilidad incluyen transporte a través de las monocapas celulares intestinales humanas incluyendo monocapas de células Caco-2. La toxicidad a los hepatocitos cultivados se puede usar para predecir la toxicidad del compuesto. La penetración de la barrera sanguínea del cerebro de un compuesto en humano se puede predecir a partir de los. niveles cerebrales del compuesto en animales de laboratorio a los que se les dio de manera intravenosa el compuesto. Se puede predecir la unión a proteina sérica de ensayos de unión albúmina. Estos ensayos se describen en una revisión de Oravcová et al . , (Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, págs. 1-27) . La vida media del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosis de un compuesto. Se pueden predecir las vidas medias in vitro de los compuestos a partir de los ensayos de la vida media microsomica como se describe por Kuhnz y Gieschen- (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, págs 1120-1127) . Como se analiza anteriormente, las arilpiridinas preferidas de la Fórmula I exhiben actividad en ensayos normales de unión - al receptor de CRF, in vitro, específicamente el ensayo como se describe en el Ejemplo 11, posterior. Las referencias en la presente a "ensayo normal de unión a receptor in vitro" se proponen para referirse a ese protocolo como se define en el Ejemplo 11 posterior. Las arilpiridinas en general preferidas de la Fórmula I tienen una IC50 de aproximadamente 1 micromolar o menos, de manera aún más preferente una IC50 de aproximadamente 100 nanomolar o menos de manera aún más preferente una IC50 de aproximadamente 10 nanomolar o menos o aún 1 nanomolar o menos en un ensayo normal definido de unión al receptor de CRF in vitro como se ejemplifica por el Ejemplo 11 posterior. Ej emplos Preparación dE 5-Sustituidas-2 -Arilpiridinas Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias maneras bien conocidas por los expertos en la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos posteriormente, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones en los mismos como se apreciará por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen de manera enunciativa y sin limitación aquellos métodos descritos posteriormente. Cada una de las referencias citadas posteriormente se incorpora en la presente de este modo como referencia para su enseñanza con respecto a la síntesis de compuestos de arilpiridina . Los métodos preferidos para la preparación de los compuestos de la presente invención incluyen de manera enunciativa y sin limitación, aquellos descritos en el Esquema de Reacción I al Esquema de reacción V. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los materiales de inicio se pueden variar y pasos adicionales empleados para producir los compuestos abarcados por la presente invención. Se usan las siguientes abreviaciones en la presente : Bz bencilo Cmp# número de compuesto DPPA difenilfosforil-azida DME dimetiletano DMF dimeti1formamida EtOAc acetato de etilo Fe (acac) 3 Tri-acetilacetonato de hierro M-CPBA ácido m-cloroperoxibenzoico NaBH(OAc) 3 Triacetoxiborohidruro de sodio NMP N-metil-pirrolidinona Pd/C Catalizador de paladio en carbón Pd2dba3 Tris (dibenzilidenoacetona) -dipaladio (0 Pd(PPh3)4 Tetrakis (trifenilfosfina) paladio P(t-Bu)3 •Fosfato de tri-t-butilo Columna SPE Columna de extracción en fase sólida t-BuOK Ter-butóxido de potasio Tf20 Anhídrido tríflico Esquema de Reacción I 6 7 Los acoplamientos cruzados, catalizados con metal, selectivos , de la 2 , 5-dihalopiridina da la 5-halo-2- arilpiridinas 1. La 3-alcoxi-S-arilpiridina 2 deseada se obtiene al calentar la 5-halo-2-arilpiridina con alcóxido. La 3-alcoxi-6-arilpiridina 2 se convierte al N-óxido en m-CPBA a temperatura ambiente. El compuesto intermedio, 2-halo-3- alcoxi-6-arilpiridina 4, entonces se obtiene del N-óxido 3 al calentar en P0C13. La conversión de la 2-halopiridina proporciona los compuestos, por ejemplo, 2 , 3-dialcoxi-6- arilpiridina 5 por su situación nucleófila, 2-alquil-3- alcoxi-6-arilpiridina 6 por acoplamiento cruzado y 2-amino-3- alcoxi-6-arilpiridina 7 por aminación. Esquema de Reacción II 13 14 5 También se sintetizan las 3 -alcoxipiridinas por alquilación de 3 -pir dinoles por el método mostrado en el Esquema de Reacción II. Iniciando con 2-aminopiridina 8, la nitración de la posición 5, seguida por desdiazatización con hidroxi produce 2-piridinol 9 que se convierte adicionalmente a 2-cloropiridina 10, el acoplamiento cruzado del cloruro resultante da la 6-arilpiridina 12 apropiada, que se reduce a 5-aminopiridina 13 por hidrogenación. La desdiazatización con hidroxi da el 3-piridinol 14 deseado. La alquilación de 14 proporciona los compuestos objetivo de 3-alcoxi-6-arilpiridina 16. Esquema de Reacción III 21 22 23 24 25 26 aminación reducUva 27 También se pueden sintetizar las arilpiridinas por construcción del anillo de piridina como se muestra en el Esquema de Reacción III. La condensación de ácidos malónicos con aminas da la dihidroxipirina 19 que se convierte fácilmente en 2 , 4-dicloropiridina 20. El acoplamiento cruzado selectivo se logra para dar 2-aril-4-cloropiridina 21. 3 se introduce por sustitución simple para dar 22 que entonces se hidroliza para dar el ácido 23. El arreglo de Curtius, seguido por protección de la anilina da la arilpiridina 24. La alquilación de la amida se sigue por desprotección y alquilación reductiva para dar los compuestos objetivo 27. Esquema de Reacción IV De manera alternativa, las 2-amino-3-alcoxi-6-arilpiridinas se sintetizan a partir de los 2-halo-3-piridinoles como se muestra en el Esquema de Reacción IV. El tratamiento con yodo de 2-halo-3 -piridinol 28 da 2 -halo-6-yodo-3-piridinol , que se alquila fácilmente para dar las correspondientes 3 -alcoxipiridinas . Al aplicar cuidadosamente la quimioselectividad entre 2-halo y 6-yodo, se logra la aminación exclusivamente en la posición 2 de la piridina para dar 2-amino-3-alcoxi-6-yodopiridina 31. La halogenación adicional introduce piridinas 5-halo-sustituidas 32. Por el acoplamiento cruzado catalizado con metal, los sustituyentes de arilo se introducen de manera regioselectiva en la posición 6 de la piridina. Otro paso del acoplamiento cruzado produce los compuestos 34 objetivo.
Esquema de Reacción V Adicionalmente, como se muestra en el Esquema de Reacción V, iniciando de 3-halo-5-piridinilo, 2 , 5-dialquil-3- alcoxi-6-arilpiridinas se sintetizan en seis pasos. La alquilación del piridinilo 35 da las 3-halo-5-alcoxipiridinas 36, que se someten a acoplamiento cruzado catalizado con metal para dar 3 -alcoxi-5-alquilpiridina 37. La halogenación de la posición 2 del anillo de piridina da la 2-halo-3~alcoxi-5- alquilpiridina. El acoplamiento cruzado de la 2-halo-3-alcoxi- 5-alquilpiridina resultante 38 produce la piridina" 2,3,5- trisustituida 39. La halogenación de 39, seguida por acoplamiento cruzado catalizado con metal da el derivado objetivo 41 de piridina. La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplo, que no se van a considerar como limitantes del alcance de la invención o a los procedimientos específicos y compuestos descritos en los mismos . Se usan reactivos comerciales sin purificación adicional. Temperatura ambiente se refiere a 20 a 25°C. La concentración in vacuo implica el uso de un evaporador giratorio. TLC se refiere a cromatografía de capa delgada. Se usa gel de sílice para purificación de productos de reacción por cromatografía en columna. Se obtienen datos espectrales de resonancia magnética nuclear del protón (RMN 1H) a 300 ó 400 MHz en CDC13, y se reportan como ppm, a menos que se señale de otra manera. Se obtienen datos espectrales de masa ya sea por métodos CI ó APCI . Ejemplo 1. Preparación de 3-metil-5- (1-etil-propoxi) -2- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -6-etil-piridina y 3-metil-5- (1-etil-propoxi) -2- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -6-metilamino-piridina. 47 48 Paso 1. 5-Brorao-2- (2-metoxi-4-trifluorometoxifenil) -3-metilpiridina (42) . Se adicionan Pd(PPh3)4 (1.15 g, 0.996 mmol) a una solución de 2, 5-dibromo-3-metilpiridina (10 g, 39.85 mmol) en tolueno (100 mi) , seguido por la adición de ácido 2-metoxi-4-trifluorometoxifenilborónico (9.6 g, 39.85 mmol) y Na2C03 (IM, 50 mi, 50 mmol) . La mezcla resultante se calienta a reflujo durante la noche, y luego se enfría a temperatura ambiente. La capa de tolueno se separa. La capa de tolueno se separa. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua, salmuera, se secan, se filtran y evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía (eluído con EtOAc al 6 % en hexano) para dar el producto como un aceite incoloro R N ¾ (CDC13) d 2.14 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 6.81 (s, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) . LCMS 362, 364 (M+l) . Paso 2. 5- (1-Etilpropoxi) -2- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -3-metilpiridina (43) Se adiciona al compuesto 42 (3.62 g, 10 mmol) a una solución de 3-pentóxido de sodio en MP (1M, 30 mi, 30 mmol) . La mezcla resultante se calienta a 120°C durante 2.5 h, y luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc al 50 % en hexano, se lava con agua, salmuera, se seca, se filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía (eluído con EtOAc al 6 % en hexanos) para dar el producto como aceite incoloro. RMN ¾ (CDCl3) d 0.98 (t, J=7.6 Hz, 6,H) , 1.72 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 3.77 (s, -3H) , 4.17 (m, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.91 (dd, 1H) , 7.07 (d, J=l.-6 Hz, 1H) , 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.18 (d, J=l .6 Hz, 1H) . LCMS 370.2 (M+l) . Paso 3. 5- (1-Etilpropoxi) -2- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-• fenil) -3 -metilpiridina-l-óxido (44) Se adiciona M-CPBA (314 mg, 77 %, 1.4 mmol) a una solución del compuesto 43 (410 mg, 1.11 mmol) en CH2C12 (5 mi) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con Na2C03 (1M) , agua, salmuera, se seca, se filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía (se eluye con EtOAc) para dar el producto como un sólido cristalino blanco. RMN XH (CDC13) d 0.97 (t, J=7.6 Hz, 6H) , 1.71 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 4.09 (m, 1H) , 6.78 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J=1.2 Hz, 1H) . LCMS 386 (M+l) . Paso 4. Preparación de 2-cloro-3- (1-etilpropoxi) -6- (2- metoxi-4-triflurometoxifenil) -5-metilpiridina (45) Una solución del compuesto 44 (340 mg, 0.88 mmol) en P0C13 (0.4 mi) se agita a 65°C durante 1 hora, luego se enfría a temperatura ambiente y se vierte en hielo (10 g) . La solución resultante se neutraliza con a2C03 y se extrae con EtOAc al 50 % en hexano. Los extractos combinados se lavan con agua, _ salmuera, se secan, se filtran y evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía (eluído con EtOAc al S % en hexanos) para dar el producto como un sólido cristalino blanco. RMN ¾ (CDC13) d 1.01 (t, J=7.6 Hz, 6H) , 1.76 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 4.19 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 7.05 (s, 1 H) , 7.26 (s, 1H) , 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H) . LCMS 404.27 (M+l) . Paso 5. 2-Metoxi-3- (1-etilpropoxi) -6- (2-metoxi-4-trifluorometoxifenil) -5-metilpiridina (46) Se adiciona metóxido de sodio en metanol (25 % p/p, 0.5 mi) a una solución del compuesto 45 (50 mg, 0.124 mmol) en NMP (0.5 mi). La mezcla resultante se calienta a 100°C durante la noche y luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc al 50 % en hexano, se lava con agua, salmuera, se seca, se filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía (eluído con EtOAc al 6 % en hexanos) para dar el producto como un aceite incoloro. RMN ¾ (CDC13 d 1.00 (t, J=7.6 Hz, 6H) , 1.75 (m, 4H) , 2.04 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 4.12 (m. 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 6.92 (s, 1 1H) , 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H) . LCMS 400.4 (M+l) . Paso 6. 2-Etil-3- (1-etilpropoxi) -6- (2-metoxi-4-trifluoro-metoxifenil) -5-metilpiridina (47) Se adiciona Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.001 mmol) a una solución del compuesto 45 (41 mg, 0.1 mmol) en tolueno (0.6 mi) , seguido por ácido etilborónico (73 mg, 1 mmol) y Na2C03 (1M, 0.2 mi, 0.2 mmol) . La mezcla resultante se calienta a reflujo durante la noche, y luego se enfría a temperatura ambiente. La capa de tolueno se separa. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se combinan, se lavan con agua, salmuera, se secan, se filtran y evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía (eluído con EtOAc al 6 % en hexanos) para dar el producto como un sólido cristalino blanco. R ¾ (CDC13) d 1.00 (t, J=7.6 Hz, 6H) , 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H) , 1.73 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 2.84 (q, J=7.6Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.16 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 6.92 (s, 1 H) , 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H) . LCMS 398.34 (M+l) . Paso 7. [3- (1-Etilpropoxi) -6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metilpiridin-2-il] -metilamina (48) Se adiciona Pd2bda3 (4 mg) a una solución del compuesto 45 (70 mg, 0.173 mmol) en tolueno (1 mi), seguido por la adición de P(t-Bu)3 (1.4 mg) , metilamina (2M en THF, 0.17 mi, 0.347 mmol) y t-BuOK (1M en THF, 0.26 mi, 0.26 mmol) . La mezcla resultante se sella y calienta a 55°C durante la noche, luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc al 30 % en hexano, se lava con agua, salmuera, se seca, se filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía (eluído con EtOAc al 6 % en hexanos) para dar el producto 48 como un sólido amarillo claro. R ¾ (CDCl3) d 0.97 (t, J=7.6 Hz, 6H) , 1.71 (m, 4H) , 1.98 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 4.13 (m, 1H) , 4.77 (brs, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.87 (dd, 1 H) , 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H) . LCMS 399.4 (M+l) . Ejemplo 2. Preparación de 3-Etil-5- (1-etil-propoxi) -2- (2- metoxi-4-triflurometoxi-fenil) -6-metil-piridina Una solución de Na 02 (2.1 g) en agua (3.8 mi) se adiciona gota a gota durante 3 horas, a 30 grados C, a una mezcla que contiene el compuesto 49 (4.2 g) disuelto en ácido sulfúrico concentrado (7.6 mi), o de manera alternativa, ácido nítrico concentrado y agua (7.5 mi) . La mezcla entonces se calienta a 80°C durante 1 hora, y se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (aproximadamente 20 mi) y se filtra para dar un sólido amarillo pálido 50, MS, 181 (M+H) . Una mezcla de P0C13 (3.8 mi), PC15 (7.5 g) y el compuesto 50 (4.3 g) se calienta a 110 grados C durante 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua con hielo. Los sólidos se filtran y el filtrado acuoso se extrae con éter. El extracto de éter se concentra y se purifica por cromatografía instantánea para dar un aceite amarillo 51; RMN 8.19 (s, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 2.81 (q, 2H) , 1.30 (t, 3H) . El compuesto 51 (201 mg) se combina con ácido 2-metoxi-4-triflurometoxibencenoborónico (248 mg) y carbonato de sodio acuoso (1M, 2.8 mi) en DME (5.6 mi). La mezcla se desgasifica al burbujear en gas de nitrógeno durante 1 minuto. Se adiciona Pd(PPh3) (48 mg) Fresco. La mezcla se calienta a 80 grados C durante 6 horas, luego se vierte en agua y se extrae con tolueno. El extracto se concentra y se purifica por cromatografía instantánea, con acetato de etilo al 10 % en hexanos como eluyente, para dar un aceite amarillo 53 (200 mg) ; MN 8.22 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.51 (b, 2H) , 1 14 (t, 3H) . El compuesto 53 (180 mg) se disuelve en metanol (10 mi) que contiene Pd al 10 %/C (10 mg) y se hidrogena a 2.81 kg/cm2 (40 lb/pulg2) con un agitador Parr. La solución se filtra y se concentra para dar 54, que se usa de manera subsiguiente sin purificación adicional. MS, 327 ( +l) . El compuesto 54 (203 mg) se disuelve en una solución de ácido sulfúrico concentrado (70 microlitros) y agua (0.6 mi) , se enfría a 0 grados. C, se trata por la adición gota a gota de NaN02 (59 mg) en agua (0.5 mi) . La mezcla se agita durante 8 horas a temperatura ambiente, se basifica con NaHC03 (5 mi) y- se extrae con acetato de etilo. El extracto se concentra para dar sólido amarillo, 55. MS, 328 (M+l) . Se adiciona NaH (60 %, 57 mg) al compuesto 55 (200 mg) disuelto en NMP (2.5 mi) . Después de que cesa la emisión de gas, se adiciona 3-bromopentano (56) y la mezcla se agita a 85 grados C durante 5 horas . La mezcla está en agua y se extrae con acetato de etilo. El producto se purifica y se concentra por TLC preparativa usando acetato de etilo al 20 % en hexanos como eluyente para dar el compuesto 57. MS, 398 (M+H) ; RM 7.24 (d, 1H) , 6.95 (s, ±H) , 6.89 (d, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.39 (m, 2H) , 2.74 (m, 4H) , 1.06 (t, 3H) , 0.99 (t, 6H) . Ejemplol 3. Preparación de [5-Etil-6- (2-metil-4-metoxi-fenil) -2-metil-piridin-3 -il] -dipropil-amina Una mezcla de los compuestos 58 (2.6 g) y 59 se calienta a ,105 grados C durante 1.5 horas en anhídrido acético (30 mi) (Procedimiento dado en J. Prakt. Chem. , 82, 619). La mezcla se concentra, se disuelve en NaOH (4N, 100 mi) , se calienta a 100 grados C durante 1.5 horas. Se enfría y se acidifica a pH 4. El precipitado se filtra y se seca para dar 60. Se calienta el compuesto 60 (4 g) a 100 grados C durante 8 horas en POCI3 (20 mi) y (4 g) . La mezcla se concentra, se diluye con agua y se extrae con éter/hexanos . El extracto se concentra para dar 61 como un aceite incoloro. Se combinan el compuesto 61 (200 mg) , ácido 4-metoxi-2-metilbencenoborónico, y carbonato de sodio acuoso (1M, 2.5 mi) en DME (5.5. mi) . La mezcla se desgasifica al burbujear en gas nitrógeno durante 1 minuto seguido por la adición de Pd(PPh3)4 (30 mg) fresco. La mezcla se calienta a 80 grados C durante 1 hora, se vierte en agua y se extrae con tolueno. El extracto se concentra y se purifica por cromatografía instantánea con acetato de etilo al 20 % de hexanos como eluyente, para dar el compuesto 62 (200 mg) . Una mezcla del compuesto 62 (200 mg) , HC02~N¾+ (400 mg) y Pd al 10 %/C (20 mg) se somete a reflujo en metanol (5 mi) durante 2 horas. La mezcla se filtra y se concentra para dar el compuesto 63. El compuesto 63 (0.5 g) se disuelve en NaOH (1M, 5 mL) y metanol (5 mi), se calienta a reflujo durante 8 horas. Después del enfriamiento, la solución se diluye con agua, se acidifica a pH 3 y se extrae con diclorómetaño. El extracto se concentra para dar el compuesto 6 . El compuesto 64 (150 mg) se disuelve en una mezcla de tolueno (2 mi) que contiene diisopropiletilamina (0.2 mi) y DPPA (0.17 mi) . La solución se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente, luego se calienta a 100 grados C durante 10 minutos para purgar el nitrógeno. Entonces se adiciona alcohol alílico (0.2 mi) y el calentamiento se continua durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con. agua, se extrae con tolueno, se concentra y se purifica por cromatografía instantánea para dar el compuesto 65. Se adiciona hidruro de sodio (60 %, 50 mg) a una solución del compuesto 65 (140 mg) en dimetilformamida (2 mi) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos, se adiciona yodopropano (60 microlitros) . Se continua la agitación durante 0.5 horas. La mezcla se diluye con agua, se extraer con tolueno, se concentra y se purifica a través de una columna de SPE con hexanos/éter para dar el compuesto 66. Se adiciona Pd(PPh3)4 a una solución del compuesto 66 (180 mg) en diclorometano (2 mi) y morfolina (100 microlitros) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se filtra a través de una columna de SPE para dar el compuesto 67 como un aceite incoloro.
Una mezcla del compuesto 67 (0.07 mmol) , propanal (0.17 mmol)_ y NaBH(OAc)3 (0.21 mmol) en diclorometano (1 mi) se calienta a 40 grados C durante 24 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con hidróxido de sodio (1N, 2 gotas) se agita vigorosamente y se filtra a través de una columna de SP para dar el compuesto 68, MS 341 M (M+H) . RMN 7.24 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.96 (q, 4H) , 2.51 (s, 3H) , 2.35 (q, 2H) , 2.08 (s,3H), 1.49 ~(m,4H), 1.03 (t, 3H), 0.90 (t, 6H) . E emplo 4. Preparación de [3 , 2 ' -dietil-5- (1-etil-propoxi) - 6 ' -isopropil- [2 , 3 ' ] bipiridinil-6-il] -metil-amina (36) y [2'-etoxi-3-etil-5- (1-etil-propoxi-6 ' -isopropil-1' -2' -dihidro- [2,3'] bipiridinil-6-il] metil-amina Paso 1. Preparación de [3- (1-etil-propoxi) ~6-yodo-piridin-2-il7amina Se adiciona I2 (45.8 g, 0.18 mmol) a una solución de 2-cloro-3-piridinol (69. 23.4 g, 0.18 mmol) en Na2C03 (225 mi, solución acuosa 1.0 M, 0.225 mol). El I2 permanece inicialmente en el fondo del matraz pero se disuelve con agitación durante la noche. La solución llega a ser de color más claro en la oscuridad y precipitó un sólido blanco. La mezcla entonces se diluye con EtOAc y se acidifica con HCl concentrado a pH 2 - 3. La solución se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con ¾0, se secan, se evaporan para dar el 2-cloro-5-yodo-3-piridinol como un sólido amarillo. El sólido se disuelve en D F (300 mi) . Se adicionan K2C03 (40 g) y 3-bromopentano (44.8 mi, 2 equivalentes) a esta solución. La mezcla resultante se calienta a 90°C con reflujo suave durante 2-4 horas, luego se enfría a temperatura ambiente, se vierte en EtOAc/hexano, se lava con ¾0 varias veces y se seca. El solvente se remueve para dar un aceite que se usa sin purificación adicional en el próximo paso. El aceite anterior (40 g) se disuelve en CH3 ¾ (4N en NMP, 85ml, 3 eq) , se sella y calienta a 100°C durante 2 días. La mezcla entonces se diluye con EtOAc al 5% en hexano, se lava con ¾0 varias veces y se seca. El solvente se remueve para dar un aceite verde oscuro. Los cristales se forman en el enfriamiento. La mezcla de aceite y cristales se filtran. El sólido se lava con hexano y se seca para dar el compuesto 70 como un sólido cristalino verde claro. El filtrado se recolecta para dar un aceite que se purifica por cromatografía en columna (EtOAc al 3%/hexano) para dar el producto sólido adicional ( [3- (1-etil-propoxi) -y-yodo-pirridin-2-il] -metil-amina) MS 321.2 ( +l) R N ½ (CDCl3) d ppm 0.92 (t, 6H) , 1.65 (m, 4H) , 2.98 (d, 3H) , 4.04 (m, 1H) , 4.94 (brs., 1H) , 6.43 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) . Paso 2. Preparación de [3- (1-etil-propoxi) -5-bromo-6-yodópiridin-2-il] -metil-amina Se adiciona MBS (11.67 g, 65.59 mmol) a una solución de 70 (20 g, 62.47 mmol) en CHC13 (240 mi) a 0°C, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 20 minutos, y luego se evapora para remover el CHC13. Se adiciona EtoAc al 6% en hexano al residuo y se lava con NaHC03 saturado, ¾0, se seca y evapora. Los cristales que se forman se recolectan por filtración. El sólido se lava con hexano y se seca para dar el compuesto 71 como un sólido café claro. El filtrado entonces se purifica por columna (EtOAc al 1% en hexano) para proporcionar un producto adicional. MS 399.2, 401.2 (M+l) RMN ¾ (CDC13) d ppm 0.92 (t, 6H) , 1.67 (m, 4H) , 2.98 (d, 3H) , 4.06 (m, 1H) , 4.94 (brs, 1H) , 6.84 (s, 1H) . Paso 3. Preparación de [3-bromo-5- (1-etil-propoxi) -2 ' -metoxi-6' -isopropil- [2,3'] bipiridinil-6-il] -metil-amina Se adiciona Pd(PPh3)4 (2.5 Mol%) a una solución de los compuestos 71 en DME. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adiciona ácido 2-metoxi-6-isopropil-3-piridilborónico (1.9 g, 9.74 mmol) , seguido por Na2C03 (17.7 mi, 1M, 17.7 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc al 30% de hexano, y se lava con ¾0 y salmuera. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna (eluído con EtOAc al 4% de hexano) para dar el compuesto 72 como un sólido cristalino blanco. (M+l) RMN ¾ (CDC13) d ppm 0.96 (t, 6H) , 1.30 D61.71 (m, 4H) , 2.97 (m, 1H) , 2.98 (d, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 4.12 (ra, 1H) , 4.94 (brs, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) . Paso 4. Preparación de [3-etil-5- (1-etil-propoxi) -2 ' -metoxi-60-isopropil [2 , 3 ' ] bipiridinil-6-il] -metil-amina Se adiciona Pd(PPh3)4 (2.5 Mol%) a una solución del compuesto anterior 72 (1.7 g, 4 mmol) en tolueno (25 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adiciona ácido etilborónico (3.09 g, 40 mmol), seguido por Na2C03 (8 mi, 1M, 8 mmol) . La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc al 30% de hexano, y luego se lava con H20 y salmuera. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna (eluído con EtOAc al 5% en hexano para dar el compuesto 73 como un sólido cristalino blanco. (M+l) RMN ¾ (CDC13) d ppm 0.97 (t, 6H) , 1.04 (t, 3H) , 1.30 (d, 6?) , 1.71 (m, 4?) , 2.32 (q, 2?) , 2.95 (m, 1?) , 2.98 (d, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 4.14 (m, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) . Paso 5. Preparación de 3-etil-5- (1-etil-propoxi) -6' -isopropil-6-metilamino-l' H- [2,3'] bipiridinil-2 ' -ona Una mezcla del compuesto anterior 73 (600 mg, 1.6 mmol) en HCl (3.3 N, 3 mi) se calienta a 75°C durante 10 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se basifica con NaOH (ION) a 0°C. El precipitado resultante se recolecta por filtración. El sólido se lava con ¾0 y EtOAc al 5%/hexano, y se seca para dar el compuesto 74 como un sólido cristalino blanco (560 mg) . (M+l) RMN 1H (CDC13) S ppm 0.97 (t, 6H) , 1.10 (t, 3H) , 1.28 (d, 6H) , 1.71 (m, 4H) , 2.52 (q, 2H) , 2.80 (m, 1H) , 2.99 (d, 3H) , 4.13 (m, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 6.16 (d, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) .
Paso 6. Preparación de [2 ' etoxi-3-etil-5- (1-etil-propoxi) -6' -isopropil-1'2' -dihidro- [2,3' ] bipiridinil-6-il] -metil-amina Se adiciona K2C03 (30 mg) a una mezcla del compuesto anterior 74 (50 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mi), seguido por la adición de EtI (0.017 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, luego se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc al 33%/hexano. Los extractos combinados se lavan con ¾0 y salmuera, se secan, y purifican por cromatografía en columna (diluida con EtOAc al 8%/hexano) para dar el compuesto 75 como un aceite incoloro. (M+l) RMN ¾ (CDC13) d ppm 0.97 (t, 6H) , , 1.10 (t, 3H) , 1.29 (d, 6H) , 1.31 (t, 3H) , l.yi (m, 4H) , 2.35 (q, 2H) , 2.95 (m, 1H) , 2.99 (d, 3H) , 4.15 (m, 1H) , 4.42 (q, 2H) , 4.7? (m, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) . Paso 7. Preparación del éster 3-etil-5- (1-etil-propoxi) 6' -isopropil-6-metilamino- [2 , 3' ] bipiridinil-2 ' -ílico del ácido trifluoroacético . Se adiciona Tf20 (0.009 mi, 0.05 mmol) a una solución del compuesto anterior 74 (17 mg, 0.05 mmol) en CH2C12 (1 mi) a 0°C, seguido por Et3n (0.014 mi, 0.1 mmol). La mezcla se agita durante 30 minutos, se evapora, se diluye con H20 y se extrae con EtOAc al 33%/hexano. Los extractos combinados se lavan con H20 y salmuera, se secan y evaporan para dar el compuesto 76 como un sólido cristalino amarillo claro (21 mg) . MS 490.4 (M+l) RMN ¾ (CDC13) d ppm 0.97 (t, 6H) , 1.06 (t, 3H) , 1.30 (d, 6H) , 1.71 (m, 4H) , 2.35 (q, 2H) , 2.98 (d, 3H) , 3.06 (m, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 4.87 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) . Paso 8. Preparación de [3 , 2 ' -dietil-5- (l-etil-propoxi-6' -isopropil- [2 ,bipiridinil-6-il] metil-amina Se adiciona Pd(PPh3)4 (2.5 Mol%) a una solución del compuesto anterior 76 (15 mg, 0.03 mmol) en tolueno (0.5 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adiciona trietilborano (1N en hexano, 0.09 mi, 0.09 mmol), seguido por Na2C03 (0.06 mi, 1M, 0.06 mmol).
Opcionalmente, se puede sustituir ácido trietilborónico (30 mmol) con trietilborano . La mezcla resultante se calienta a 100°C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc al 30% de hexano y se lava con H20 y salmuera. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna (diluido con EtOAc al 10% de hexano) para dar el compuesto 77 como un sólido cristalino blanco. S 370.4 (M+l) RMN ¾ (CDC13) d ppm 0.99 (t, 6H) , 1.01 (t, 3H) , 1.18 (t, 3H) , 1.32 (d/ GH), 1.72 (m, 4H) , 2.25 (m, 2H) , 2.64 (q, .2H) , 2.96 (d, 3H) , 3.08 (m, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) . Ejemplo 5. Preparación de 2 , 5-dietil-3 - (1-etil-propoxi) -6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -piridina Paso 1. Preparación de 3-cloro-5- (1-etil-propoxi) -piridina Se disolvió 5-cloro-3-piridinol (10 g, 0.077 mol) (78) en DMF anhidra (200 mi) . Se adicionan 3 -bromopentano (14.0 g, 0.093 mol) y carbonato de potasio (16.0 g, 0.115 mol) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (aproximadamente 200 mi) y se extrae con acetato de etilo (150 mi, 3 extracciones)-. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (150 mi) y se secan con sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía en columna con acetato de etilo al 5% en hexano da el producto (79) como un líquido ligeramente amarillo. RM ¾ d (ppm, CDCl3) 8.17 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 1.6Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 2.2Hz 1H) , 4.13 (1H, m, -CHEt2) , 1.69 (m, 4H) , 2X(-CH2CH3) ) , 0.95 (t, J = 7.2Hz, 6H, 2X) -CH2CH3) ) . Paso 2. Preparación de 3 -etil-5- (1-etil-propoxi) -piridina Se disuelve 3 -cloro-5- (1-etil-propoxi) -piridina (5.17 g, 0.026 mol) en THF anhidro/l-metil-2-pirrolidinona (NMP) (100 ml/10 mi). Se adiciona Fe(acac)3 (457 mg, 5% mol) a temperatura ambiente. Se adiciona C2H5MgBr (0.3M en éter, 10.4 mi) gota a gota a temperatura ambiente y se agita durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (150 mi, 3 extracciones) , las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (150) y se secan con acetato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía en columna instantánea con acetato de etilo al 10% de hexanos produce el producto 80 como un líquido ligeramente amarillo.
RM ¾ d (ppm, CDCI3) : 8.11 (d, J=2.7Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 4.14 (1H, m, -CHEt2) , 2.62 (q, J = 7.8Hz, -CH2CH3) , 1.64-1.73 (m, 4H, 2X (-CH2CH3)), 1.24 (t, J = 7.8 Hz, 3H -CH2CH3) , 0.96 (t, J = 7.5H, 6H, 2X (-CH2CH3) ) . Paso 3. Preparación de 3-etil-5- (1-etil-propoxi) -6-cloro-piridina Una solución de 2- (dimetilamino) etanol (3.48 ml, 0.035 mol) en hexanos anhidros (40 ml) se trata con n-BuLi (43 ml, 1.6M en hexanos) a 0°C y se agita a 0°C durante 30 minutos. Se adiciona 3-etil-5- (1-etil-propoxi) -piridina (80) (3.35 g, 0.017 mol) y se agita a 0°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción resultante se enfría a -78°C. Se adiciona hexacloroetano (10.26 g, 0.043 mol) en hexano (60 ml) . La mezcla de reacción se deja calentar a 0°C durante un periodo de 1.5 horas. La reacción se enfría rápidamente con agua (80 ml) y se extrae con acetato de etilo (10 ml) y diclorometano (60 ml, 2 extracciones) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (150 ml) y se secan con sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía en columna con hexanos/acetato de etilo (1/20) da el producto (81) como un . líquido incoloro. RMN a? d (ppm, CDC13) : 7.79 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 4.16 (1H, m, -CHEt2) , 2.61 (q, J =-7.8 Hz, 2H -CH2CH3) , 1.67-1.77 (m, 4H, 2X(-CH2CH3) ) , 1.24 (t, J = 7.8 Hz, 3H, -CH2CH3) , 0.98 (t, J = 7.2Hz, 6H, 2X (-CH2CH3) ) .
Paso 4. Preparación de 3 , 6~dietil-5- (1-etil-propoxi) -piridina Se disuelve 3-etil-5- (1-etil-propoxi) -6-cloro-piridina (81) (2.27 g, 0.01 mol) en THF anhidro/1-metil-2-pirrolidinona (NMP) (60 ml/5.5 mi). Se adiciona Fe(acac)3 (177 mg, 5% mol) a temperatura ambiente. Se adicionó C2H5MgBr (3.0M en éter, 4.0 mi) gota a gota a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. Se adicionaron otros 2.0 mi de C2H5MgBr (3.0 M en éter) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi, 3 extracciones) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi) y se secaron con acetato de sodio anhidro. La purificación por columna instantánea con acetato de etilo al 10% de hexanos da el producto (82) como un sólido ligeramente amarillo. RM ¾ (d ppm, CDCl3) : 7.92 (d, J = 0.9Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.14 (1H, m, -CHEt2) , 2.80 (q, J = 7.8Hz, -CH2CH3) , 2.60 (q, J = 7.8Hz, -CH2CH3) , 1.65-1.74 (m, 4H, 2x(CH2CH3)), 1.24 (t, J = 7.8Hz, 6H, 2X(CH2CH3)), 0.98 (t, J = 7.2H, 2X(CH2C¾)). Paso 5. Preparación de 2-bromo-3 , 6-dietil-5- (1-etil-propoxi) -piridina Una solución de 2- (dimetilamino) etanol (2.13 mi, 0.021 mol) en hexanos anhidros (20 mi) se trata con n-BuLi (26.5 mi, 1.6M en hexanos) a 0°C y se agita a 0°C durante 40 minutos. Se adiciona 3 , 6-dietil-5- (1-etil-propoxi) -piridina (2.35 g, 0.011 mol) y se agita a 0°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción resultante se enfría a -78°C. Se adiciona tetrabromuro de carbono (8.80 g, 0.027 mol) como una solución en hexanos (50 mi) . La mezcla resultante se agita a -78 °C durante 1 hora y 0°C durante 1 hora. La reacción se enfría rápidamente con agua (80 mi) y se extrae con acetato de etilo (100 mi) y diclorometano (60 mi, 2 extracciones) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (150 mi x 1) y se secan con sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía en columna con hexanos/acetato de etilo (/20) da el producto (83) como un líquido café. RMN ¾ (d ppm, CDCI3) : 6.91 (s, 1H) , 4.10 (1H, m, -CHEt2) , 2.76 (q, J = 7.6Hz, -CH2CH3) , 2.66 (q, J = 7.6Hz, -CH2CH3) , 1.67-1.71 (m, 4H, 2X (-CH2CH3)), 1.15-1.26 (m, 2X(-C¾CH3) ) , 0.92-1.01 (m, 2X(C¾CH3)). Paso 6. Preparación de 2 , 5-dietil-3- (1-etil-propoxi) -6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -piridina Se disolvió 2-bromo-3 , 6-dietil-5- (1-etil-propoxi) -piridina (83) (90 mg, 0.3 mmol) en tolueno (3 mi) seguido por la adición de tetraguis (trifenilfosfina) paladio (0) (Pd(PPh3)4) (34mg) , ácido 4-trifluorometoxi-2-metoxi-fenilborónico (120 mg, 0.5 mmol) y carbonato de sodio acuoso (0.6 mi, 1.0M en agua) . La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mi) , se extra o con acetato de etilo (15 mi, 3 extracciones) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 4% de acetato de etilo en hexanos proporciona el producto (84). RMN ¾ d (ppm, CDC13) 7.25 (d, J = 8.4Hz, 1H, fenil-H), 6.97 (s, 1H, piridil-H) , 6.89 (d, J = 7.6Hz, 1H, fenil-H) , 6.78 (s, 1H, fenil-H), 4.19 (1H, m, -CHEt2) , 3.76 (s, 3H, -OCH3) , 2.85 (br, -CH2CH3) , 2.39 (br, -CH2CH3) , 1.72-1.78 (m, 4H, 2X(-C¾CH3) en grupo pentilo) 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H, -CH2CH3) , 1.07 (t, J = 7.2Hz, 3H, -CH2CH3) , 1.00 (t, J = 7.2Hz, 6H, 2X(-CH2CH3) en grupo pentilo) LC-MC datos [ +l]+ 412.25, RT 2.75 min. Ejemplo 6. Preparación de dietil- [2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il] -amina Paso 6. Preparación de 2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-3-nitro-piridina (85) Se adiciona tetraquistrifenilfosfinapaladio (0) (0.03 g, 0.03 mmol) a 2-cloro-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-3-nitro-piridina (0.10 g, 0.27 mmol) en tolueno (5 mL) . Se adicionan ácido etil-borónico (0.1 g, 1.1 mmol) y carbonato de potasio (0.07 g, 0.55 mmol)) a esta solución, y la reacción se calienta a reflujo durante 17 horas. El producto se extrae con acetato de etilo (20 mL) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (20 mL) , se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 5%-hexano) produce 2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-3-nitro-piridina como un sólido amarillo TLC Rf 0.55 (elución con acetato de etilo al 10%-hexano) . Paso 2. · Preparación de 2-etil-6- (2 -metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il-amina (86) Se adiciona Pd al 10%/C (0.1 g) a una solución de 2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-3-nitro-pixidina (0.3 g, 0.84 mmol) en etanol (10 mL) . La mezcla se hidrogena a una presión de 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) durante 4 horas. La mezcla se filtra a través de celita y se evapora a sequedad bajo presión reducida para dar 2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-ilamina como un sólido amarillo que se usa sin purificación adicional TLC Rf 0.30 (elución con metanol al 5%-cloruro de metileno) . Paso 3. Preparación de 2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-3-ntro~piridina (87) Una solución de 2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3 -il-amina (0.07 g, 0.21 mmol) , 3-pentanona (0.02 mL, 0.21 mmol) y ácido acético (0.02 mL, 0.21 mmol) en diclorometano seco (3 mL) se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (0.06 g, 0.30 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluye con CH2C12 (20 mL) y se lava con NaCl acuoso saturado (50 mL) . La porción orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por TLC preparativa (metanol al 5%-CH2Cl2) da dietil- [2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3 -il] -amina (87) como un sólido amarillo TLC f (elución con metanol al 5%-cloruro de metileno) . Ejemplo 6A. Preparación de 2-etil-6- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] -5-metil-N,N-dipropilpiridin-3-amina Se prepara 2-etil-6- [2-metoxi-4-(trifluorometoxi) fenil] -5-metil-N,N, -dipropilpiridin-3-amina (88) por un método análogo a aquel dado en el Ejemplo 6. TLC Rf 0.4 (elución con metanol al 5%-cloruro de metileno) . Ej emplo 6B . Preparación de 2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3 -il] -propio-amina Se prepara la 2-etil-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il] -propil-amina (89) de una manera similar a aquella dada en el ejemplo 6. TLC Rf 0.35 (elución con metanol al 5%-cloruro de metileno) . Ej emplo 7. Preparación de [2-metoxi-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il] -dipropil-amina y [2-metoxi-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il] -propil-amina Paso 1. Preparación de N- [2-metoxi-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il] -propionamida (91) . Se adiciona cloruro de propionilo (0.058 mi, 0.67 mmol) a una solución de 2-metoxi-6- (2 -metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-ilamina (0.2 g, 0.61 mmol) y diisopropiletilamina (0.13 mi, 0.73 mmol) en CH2C12 (1.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se diluye con EtOAc . La mezcla se lava con NaOH 1N y salmuera. Después del secado sobre Na2S0 , el solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea (hexano/EtOAc = 4:1) para dar la N- [2-metoxi-6- (2 -metoxi-4 -trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3 -il] -propionamida. Rf . (hexano/EtOAc = 4:1) = 0.2. Paso 2. Preparación de N- [2-metoxi-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3 -il [-N-propil-propionamida (92) . Se adiciona NaH a 60% (23 mg, 0.58 mmol) a una solución de N- [2-metoxi-6- (2 -metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il-propionamida (0.15 g, 0.39 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos, se adiciona yodopropano (0.058 mi, 0.58 mmol) la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se adicionan 20 mi de agua y la mezcla se extrae con EtOAc . Los extractos combinados^ se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea para dar N- [2-metoxi-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3 -il] -N-propil-propionamida . Rf (hexano/EtOAc = 2:1) = 0.42. Paso 3. Preparación de [2-metoxi-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il] -dipropilamina (93) y [2-metoxi-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il] -propilamina (94) . Una solución 1M de LiAlH4 en THF (0.52 mi, 0.52 mrnol) a 0°C se adiciona a una solución de N- [2 -metoxi-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il] -N-propil-propionamida (94) (0.11 g, 0.26 mmol) en THF (1 mi). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 15 horas . La reacción se enfria rápidamente por agua que contiene éter (5 mi) a 0°C. Se adicionan agua (1 mi) y EtOAc (20 mi) a la mezcla y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adicionan MgS04 (2 g) y Celita (2 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Las sales orgánicas se remueven y lavan con EtOAc. Los filtrados combinados se concentran a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea para dar [2-metoxi-6- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3-il] -dipropil-amina (93): Rf (hexano/EtOAc = 9:1) = 0.39, MS m/z 413.4 (M+H) y [2-metoxi-6- (2-metoxi-4-trif.luorometoxi-fenil) -5-metil-piridin-3 -il] -propil-amina; Rf (hexano/EtOAc = 9:1) = 0.35 MS m/z 371.3 (M+H) (94) .
Ejemplo 8.- Compuestos Adicionales de 3-Alcoxi de la Fórmula 1 Los siguientes compuestos se prepararon usando los métodos mostrados en los Esquemas de reacción I y II anteriores y se ilustran adicionalmente por los Ejemplos 1 y 2. TABLA I Comp R1 3 R4 Ar Nombre Datos analíticos MS(M+1) 0 RMN (ppm) # 100 1-etil-propilo H H metilo 2,4-dicloro-fenilo 2-(2,4-Dicloro-fenil)-5-(1-etil-propoxi)-3- 0.98 (t, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.15 (s,3H), metil-piridina 4.20 (m, 1H), 7.05 (s, 1 H), 7.22(d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H) 101 1-etiI-propüo Cl H metilo 2,4-dicloro-fenilo 2-(2 ,4-Di cloro-feni l}-5-( 1 -etü-propoxi )-3- 1.02 (t, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.15 (s,3H), metil-6-cloro-píridina 4.22 (m, 1H), 7.05 (s, 1 H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.44 (s, 1 H) 102 1-etil-propilo H Cl metilo 2,4-dicloro-fenilo 2-(2,4-Dicloro-fenil)-5-(1-etil-propoxi)-3- 1.02 (t, 6H), 1.80 (m,4H), 2.18 (s,3H), metil-4-cloro-piridina 4.30 (m,1H), 7.22 (d, 1 H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1 H). 103 1-etil-propilo H H metilo 2-metoxi-4- 2-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-5-(1- 370.2 ( +1) trifluorometoxi-fenilo etil-propoxi)-3-metil-piridina 104 1-et¡l-propilo Cl H metilo 2-metoxi-4- 2-(2-metoxl-4-trifluorometoxi-fenil)-5-(1- 1.02 (t, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), trifluorometoxi- etil-propoxi)-3-metil-6-cloro-piridina 3.78 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), fenll 6.90 (d, 1 H), 7.02 (s, 1H), 7.22 (d, 1H). 105 -etil-propilo metbxi H metilo 2-metoxi-4- 2-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-5-(1- 400.39 (M+1) trifluorometoxi-fenilo etil-propoxi)-3-metoxi-6-metil-piridina 106 1-etil-propilo etilo H metilo 2-metox¡-4- 2-(2-metoxí-4-trifluorornetoxi-fenil)-5-(1- 0.98 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.75 (m,4H), trifluorometoxi- etil-propoxi)-3-metil-6-etil-piridina 2.06 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), fenil 4.18 (m,1H), 6.78 (d, 1 H), 6.90 (dd. 1H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (d, 1H) 107 1-etil-propilo CH3NH H metilo 4-isopropil-6-metoxi-2- [3- etil-5-(1-etil piridilo propoxi)-5'-isopropil-3'-metoxi- [2,2']bipiridinil-6-il]-metil-amina 108 1-etil-propilo CH3NH H etilo 4-isopropil-6-metox¡-2- [3-Et¡l-5-(1-et¡l-propoxi)-5'-isopropil-3'- pirídilo metoxi-[2,2']bipiridinil-6-¡l]-metil-amina 109 1-etil-propilo CH30 H metilo 4-isopropil-6-metoxi-2- 3-Metil-5-(1-etil pirídilo propox¡)-5'-¡sopropil-6,3'-dimetox¡- [2,2'Jbipiridinilo 110 1-etil-propilo CH3O H etilo 4-isopropil-6-metox¡-2- 3-Etil-5-(1-etil-propoxi)-5'-isopropil-6,3'- pirídil dimetoxi-[2,2']bipiridinilo 111 1-etil-propilo GH3NH H metilo 2-etil-4-isopropll-5- [2'-Etil-5-(1-etil-propox¡)-6'-¡sopropil-5'- metoxi-3-piridil metoxi-3-metil-[2,3']b¡piridinil-6-il]-metil- amina 112 1-etil-propilo CH3NH H etilo 2-etil-4-isopropil-5- [3,2'-D¡etil-5-(1-etil-propoxi)-6'-isopropil- metoxi-3-piridil 5'-metoxi-[2,3*]bipiridinil-6-il]-metil-amÍna 113 1-etil-propilo etilo H metilo 2-etil-4-¡sopropil-5- 6,2'-Dietil-5-(1-etil-propoxi)-6'-¡sopropil- metoxi-3-piridil 5'-metoxi-3-metíl-[2,3']bipiridinilo 114 1-etil-propilo etilo H etilo 2-etil-4-isopropil-5- 3,6,2'-Trietil-5-(1-etil-propox¡)-6'- metoxi-3-piridilo isopropil-5'-metoxi-[2,3']bipirldinilo 115 1-etil-propilo CH3NH H metilo 2-metil-4- 5-(1-Etil-propoxi)-N6'-isopropil-5'- isopropilamino-5- metoxi-3,2',N6-trirrietÍI-[2,3']bipirid¡rii- metoxi-3-piridilo 6,6'-diamina 116 1-etil-propilo ~GH3NH H etilo 2-metil-4- 3-Etil-5-(1-etil-propoxi)-N6'-isopropil-5'- isopropilamino-5- metoxi-2',N6-dimet¡l-[2,3']bip¡ridinil-6,6'- metoxi-3-piridilo diamina 117 1-etil-propilo etilo H metilo 2-metil-4- [6-Etil-5-(1-etil-propoxi)-5'-metoxi-3,2'- ¡sopropilamina-5- dimetll-[2,3']bipiridinil-6'-il]-isopropil- metoxi-3-piridilo amlna 118 1-etil-propilo etilo H etilo 2-metil-4- [3,6-Dietil-5-(1-etil-propoxi)-5'-metoxi-2'- isopropilamino-5- metil-[2,3']bipiridinil-6'-il]-isopropil-amina metoxi-3-piridilo 119 1-etil-propilo CH3NH H metilo 2,4,6-trimetil-5-(4- [3- etil-5-(1-etil metil-oxazol-2-il) propoxi)-2',4',6'-trimetil-5'-(4-metil- oxazol-2-il)-[2,3']b¡piridinil-6-il]-metil- amina 120 1-e(il-propilo CH3NH H etilo 2,4,6-trimetil-5-(4- [3-EtiI-5-(1-eíil-propoxi)-2',4',6'-trimetil- metil-oxazol-2-il) 5'-(4-metil-oxazoI-2-il) [2,3']bip¡ridinil-6-il]-metil-amina 121 1-etil-propilo Etilo H metilo 2,4,6-trimetil-5-(4- 3- etil-6-etil-5-(1-etil-propoxi)-2',4',6'- metil-oxazol-2-il) trimetil-5'-(4-metil-oxazol-2-il)- [2,3']bipiridinilo 122 1-etil-propilo Etilo H etilo 2,4,6-trimetil-5-(4- 3,6-Dietil-5-(1-etil-propoxi)-2',4',6'- metil-oxazol-2-il) trimetil-5'-(4-metil-oxazol-2-¡I)- [2,3']bipiridinilo 123 1-etil-propiIo CH3NH H metilo 4-isopropoxi-6-metoxi- [3-Metil-5-(1-etil-propoxi)-6'-isopropoxi- 3-piridilo 4'-metoxi-[2,3']bipiridinil-6-ilj-metil-amina 124 1-etil-propilo CH3NH H etilo 4-¡sopropoxi-6-metoxi- [3-Et¡l-5-(1-etil-propoxi)-6'-isopropoxi-4'- 3-piridHo metoxi-[2,3']bipiridinil-6-il]-metil-amina 125 1-etil-propilo Etilo H metilo 4-isopropoxi-6-metoxi- 3-Metil-6-etil-5-(1-etil-propox¡)-6'- 3-piridilo isopropoxi-4'-metox¡-[2,3']b¡piridinilD 126 1-etil-propilo Etilo H etilo 4-¡sopropoxi-6-metox¡- 3,6-Dietil-5-( 1 -etil-propoxi)-6'- 3-piridilo isopropoxI^'-metoxi-p.S'lblpiridinilo Los compuestos mostrados en la Tabla II se prepararon usando los métodos mostrados, en los Esquemas de reacción I, II, IV y V anteriores y se ilustran adicionalmente por los Ejemplos 1, 2, 4 y 5. 132 CH3NH H Br CH3O (CH3)2CHO CH 5-bromo-3-( 1 -efilpropoxi)-6-(4-isoprapoxi-2- 437.3, 439.3 metoxifenil)-N-metilpiridin-2-amina 133 CH3NH H CH3 Cl (CH3)2CHO CH 6-(2-cloro-4-isopropoxifenil )-3-( 1 -etilpropoxi)-N ,5- 377.4, 379.4 dimetilpiridin-2-amina 134 CH3NH H Br Cl (CH3)2CHO CH 5-bromo-6-(2-cloro-4- 441.2, 443.2, 445.2 ¡sopropoxifenil)-3-(1-et¡Ipropox¡)-N-metilpiridin-2- amina 135 CH3NH H Cl CH30 CHF20 CH 5-cloro-6-[4-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-3-(1- 401.4, 403.4 etilpropoxi)-N-metilpiridin-2-amina 136 CH3NH H Br CH30 CHF20 CH 5-bromo-S-[4-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-3-(1- 445.2, 447.2 etilpropoxi)-N-metilpiridin-2-amina 137 CH3NH H CH3 CH3O (CH3)2CHO CH 3-(1-etilpropoxi)-6-(4-isopropoxi-2-metoxifenil)-N,5- 373.4 ¦ dimetilpiridin-2-amina 138 CH3NH H CH3CH2 CH30 CHF20 CH 6-[4-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-5-etil-3-(1- 395.5 etilpropoxi)-N-metilpiridin-2-amina 139 CH3NH H CH3 CH30 (CH3)2CH CH 3-(1-etilpropoxi)-6-(4-isopropil-2-metoxifenil)-N,5- ' 357.5 dimetilpiridin-2-amina 140 CH3NH H CH3CH2 CH30 (CH3)2CH CH 5-etil-3-(1-etilpropoxi)-6-(4-isopropil-2-metoxjfenil)-N- 371.4 metilpiridin-2-amina 141 CH3NH H Br CH30 (CH3)2CH CH 5-bromo-3-(1-etilpropoxi)-6-(4-isopropil-2-metoxifenil)- 421.4, 423.4 N-metilpiridin-2-amina 142 CH3NH H Br Cl CH30 CH 5-bromo-6-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(1-etilpropoxi)-N- 413.2, 415.2, 417.2 metilpiridin-2-amina 143 CH3NH H H Cl CH30 CH 6-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-(1-etilpropoxi)-N- 335.2, 337.2 met¡lpiridin-2-am¡na 144 CH3NH H Br CF30 CH3O CH 5-bromo-3-(1-etilpropoxi)-6-[4-metoxi-2- 463.1, 465.1 (trifluorometoxi)-fenil]-N-metilpiridin-2-amina 145 CH3NH H H CF3O CH3O CH 3-(1-etilpropoxi)-6-[4-metoxi-2-(trifluorometoxi)fenil]-N- 385.2 metilpiiidin-2-amina 146 CH3NH H CH3CH2 CF30 CH3O CH 5-etil-3-(1-etilpropoxi)-6-[4-metoxi-2-(trifluorometoxi) 413.3 fenil]-N-meiilpiridin-2-amina 147 CH3NH H CH3 CF30 CH3O CH 3-(1-etilpropoxi)-6-[4-metoxi-2-(trifluorometoxi)fenil]- 399.3 N,5-dimetilpiridin-2-amina 148 CH3NH H CH3 CH30 CF3 CH 3-(1-etilpropoxi)-6-[2-metoxi-4-(trifiuorometil)-fenil]- 383.3 N,5-dimetilpiridin-2-amina 149 H Cl CH3 CH3O CF3 CH 4-cloro-5-(1-etilpropoxi)-2-[2-metoxi-4-(triflLiorometil) 388.2, 390.2 fen¡I]-3-metilpir¡dina 150 Cl H CH3 CH30 CF3 CH 2-cloro-3-(1-etilpropoxi)-6-[2-metoxi-4-(trifluorometil) 388.2, 390.2 fenil]-5-metilpiridina 151 H H CH3 CH3O CF3 CH 5-(1-etilpropoxi)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-3- 354.2 metilpiridina 152 CH3CH2 H CH3CH2 CF3O CH3O CH '2,5-dietil-3-(1-etilpropoxi)-6-[4-metoxi-2- 412.25 (trifluorometoxi)fenil]-piridina 153 CH3CH2 H CH3CH2 CH3O (CH3)2CHO CH 2,5-dietil-3-(1-etilpropoxi)-6-(4-isopropoxi-2- 386.30 metoxifenil)piridina 154 CH3CH H CH3CH CH3O CH3CH2O CH 2-(4-etoxi-2-metoxifenil)-3,6-dietil-5-(1- 372.27 etilpropoxi)piridina 155 CH3CH2 H CH3CH2 CH3O (CH3)2CH CH 2,5-dietil-3-(1-etilpropoxi)-6-(4-isopropil-2-metoxifenil)- 370.33 piridina 56 CH3CH2 H CH3CH2 CH3O CHF20 CH 2-[4-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-3,6-dietil-5-(1- 394.25 etilpropoxi)piridina 157 CH3CH2 H CH3CH2 CH3O CF3O CH 2,5-dietil-3-(1-etilpropoxi)-6-[2-metoxi-4- 412.25 (trifluorometoxi)-fenilo]piridina 158 CH3CH2 H CH3CH2 CH3CH (CH3)2CHNH N 2',3,6-trietil-5-(1-etilpropoxi)-N-isopropil-2,3'-bipiridin- 384.27 6'-amina 159 CH3NH H CH3 CH3O (CH3)2CH N 5-(1-etilpropoxi)-6'-isopropil-2'-metoxi-N,3-dimet¡[-2,3'- 358.4 bipiridin-6-amina 160 CH3NH H CH3CH2 CH3O (CH3)2CH N 3-etil-5-(1-etilpropoxi)-6'-isopropil-2'-metoxi-N-metil- 372.5 2,3'-bipiridin-6-amina 161 CH3CH2 H CH3CH2 CH3O (CH3)2CH N 3,6-dietil-5-(1-etilpropoxi)-6'-isopropil-2'-metoxi-2,3'- 371.33 bipiridina 162 CH3NH H Br CH3O (CH3)2CH N 3-bromo-5-(1-etilpropoxi)-6'-isopropil-2'-metoxi-N- 422.3, 424.3 metil-2,3'-bipiridin-6-amina 163 CH3NH H H CH3O (CH3)2CH N 5-(1-etilpropoxi)-6'-isopropil-2'-metoxi-N-metil-2,3'- 344.3 bipiridin-6-amina 164 CH3NH H CH3CH2 CH3CH2O (CH3)2CH N 2'-etoxi-3-etil-5-( 1 -eiilpropoxi)-6'-isopropil-N-metil-2,3'- 386.3 bipiridin-6-amina 165 (CH3CH2)(CH3)N- H CH3CH2 CH3O (CH3)2CH N 2'-etoxi-N,3-dietil-5-(1-etilpropoxi)-6'-isopropil-N-m6til- 414.4 2,3'-bipiridin-6-amina 166 CH3NH H Cl CH3O (CH3)2CH N 3-cloro-5-(1-etilpropoxi)-6'-isopropil-2'-metoxi-N-metil- 378.3, 380.3 2,3'bipiridin-6-amina 167 CH3NH H CH3CH2 CH3CH2 (CH3)2CH N 2',3-dietil-5-(1-etilpropoxi)-6'-isopropil-N-metil-2,3'- 370.4 bipiridin-6-amina 168 CH3NH H CH3CH2 CH3CH2O (CH3)2CH N [2'-Etoxi-3-etil-5-( 1 -etil-propoxi)-6'-isopropil- [2,3']bipiridinil-6-il]-metil-amina 169 CH3NH H CH3CH2 CH3 (CH3)2CH N [2'- etil-3-etil-5-(1-etil-propoxi)-6'-isopropil- [2,3']bipiridinil-6-il]-metil-amina 170 CH3NH H CH3CH2 CH3 (CH3)2CH-0 N [2'- eti!-3-etil-5-(1-etil-propoxi)-6'-isopropoxi- [2,3']bipiridinil-6-il]-metil-amina 171 CH3NH H CH3CH2 CH3 (CH3)2N N 3-Etil-5-{1 -etil-propoxi )-2' , N6 , ?6', N6 '-tetrametil- [2,3']bipiridinil-6,6'-diamina 172 CH3NH H CH3 HOCH2 (CH3)2CH N [2'-Hidro)!imetil-3-metil-5-(1-etil-propoxi)-6'-isopropil- [2,3']b¡pitid¡n¡l-6-¡l]-metil-am¡na 173 CH3NH H CH3CH2 HOCH2 (CH3)2CH N [2'-Hidrox¡metil-3-et¡l-5-(1-et¡l-propoxi)-6'-isoprop¡l- f2,3']b¡piridinil-6-¡l]-metil-amina 174 CH30 H CH3CH2 HOCH2 (CH3)2CH N [5-(1-Et¡l-propoxi)-6'-¡sopropil-6-metoxi-3-met¡l- [2,3']b¡piridinil-2'-il]-metanol 175 CH3O H CH3CH2 HOCH2 (CH3)2CH N [5-(1-Et¡l-propox¡)-6'-¡sopropil-6-metoxi-3-etil- [2,3']bipiddinil-2'-il]-me(anol 176 CH3NH H CN CH3O (CHJJJCH-O CH 5-(1-Etil-propox¡)-2-(4-Ísopropoxi-2-metox¡-fenil)-6- metilamino-nicotinonitrilo 177 NH2CH2 H CH3CH2 CH30 (CH3)2'CH-0 CH C-[5-Etil-3-(1-et¡l-propoxi)-6-(4-isopropoxÍ-2-metoxi- fenil)-p¡rid¡n-2-¡l]-metilamina 178 CH3NH H CH3CH2 CH3CH2 (CH3)2CH N [3,2'-D¡etil-5-(1-etil-propox¡)-6'-isopropil-[2.3']bipirid¡nil- 6-il]-met¡l-am¡na 179 CH3CH2 H CH3CH2 CH30 CF3 N 3,6-D¡et¡l-5-(1-et¡l-propoxi)-2'-metox¡-6'-trifluoromet¡l- [2,3']b¡p¡ridin¡lo 180 CH3NH H CH3CH2 CH3 (CH3)2CH N [3-etil-2'-metil-5-(1-etil-propox¡)-6'-isoprop¡l- [2,3']bip¡ridinil-6-¡l]-met¡l-amina 181 CH3NH H CH3CH2 (CH3)2CH- (CH3)2CH N [3-Eti[-5-(1-etil-propoxi)-2'-isopropoxi-6'-isopropil- 0 [2,3']bipiridinil-6-il]-metil-amina 182 CH3CH2 H CH3CH2 Cl CH3O CH 2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-3,6-dietil-5-(1-etil-propoxi)- piridina 183 CH3CH2 H CH3CH2 Cl CH3CH2O CH 2-(2-Cloro-4-etoxi-fenil)-3,6-dietil-5-(1-etil-propoxi)- piridina 184 CH3CH2 H CH3 CH3CH2O (CH3)2CH N [2'-Etoxi-5-(1-etil-propoxi)-6'-isopropil-3-metil- [2,3']bipiridinil-6-il]-metil-amina 185 CH3NH H CH3 CH3CH2 (CH3)2CH N [2'-Etil-5-(1-etil-propoxi)-6'-isopropil-3-metil- [2,3']bipiridinil-6-il]-metil-amina 186 CH3NH H CH3CH2 Cl (CH3)2CH CH 2-(2-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3,6-dietil-5-(1-etil- propoxi)-piridina Otros compuestos de alcoxi-piridinilo de la Fórmula I: 187. (2, -diclorofenil) -5- (1-etil-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-l-N-óxido MS (M+1): 340.1, 342.1, 344.1 188. (2-metoxi, 4-trifluorometoxifenil) -5- (1-etil-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-l-N-óxido MS (M+1) 340..1, 342.1, 344.1 189. 5- (1-etilpropoxi) -2- [2-metoxi-4- (trifluorometil)fenil] -3-metilpiridina l-óxido MS 370.4 190. 3-Etil-5- (1-etil-propoxi) -6, 6' -diisopropil-4' -metoxi- [2,3']bipiridinilo Ejemplo 9.- Compuestos Adicionales de 3-Amino de la Fórmula I Se prepararon los siguientes compuestos usando los métodos mostrados en el Esquema de Reacción III anterior y se ilustran adicionalmente por los Ejemplos 3, 6 y 7.
TABLA III Rx Rv R3 Ar Nombre Datos analíticos MS (M+1) o R N (ppm) 191 prapilo propilo cloro 2-metoxi-4,6-d¡met¡l-fen¡lo [5-Etil-6-(2-metox¡-4,6-dimetil-fenil)- 389.3,' 391 ,3 2-met¡l- -cloro-pir¡din-3-¡l]-d¡prop¡l- amina 192 ptopfo ciclo- H 2-met¡l-4-metoxi-fen¡lo C¡clopropilmet¡l-[5-etil-6-(2-metil-4- MS 353 (M+H). RMN 7.30 (s, 1H), 7.11 propilmetilo metoxi-fenil)-2-metil-p¡ridin-3-tl]- (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.83 propil-amina (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (q, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.01 (t, 3H), 0.90 (t, 3H), 0.89 (m,1H), 0.42 (m,2H), 0.01 (m, 2H). 193 pro-pilo iso-propi-lo H 2-metil-4-metoxi-fenilo lsopropilmetil-[5-etil-6-(2-metil-4- MS 355 (M+H). RMN 7.26 (d, 1H), 7.11 metoxi-fenil)-2-metil-piridin-3-il]- (d, 1H), 6.80 (s, 1 H), 6.78 (d,1 H), 3.83 propil-amina (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 0.94 (d, 6H), 0.89 (t, 3H). 5 194 pro-pilo 3-metil-butilo H 2-metil-4-metoxi-fenilo 3- etil-butil-[5-etil-6-(2-metil-4- MS 359 (M+H). RMN 7.24(s, 1H), 7.12(d, metoxi-fenil)-2-metil-piridin-3-il]- 1H), 6.80(s, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.83 (s, propil-amina 3H), 3.00 (q, 2H), 2.93 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 0.90 (m, 9H). 195 pro-pilo ben-cilo H 2-metil-4-metoxi-fenilo Benz¡l-[5-etil-6-(2-metil-4-metoxi- 389.2 fenil)-2-metil-piridin-3-il]-propil-amina 10 196 pro-pilo piri-din-2-il- H 2-metil-4-metoxi-fenilo Piridin-2-ilmetil-[5-etil-6-(2-metil-4- 390.3 metilo metoxi-fenil)-2-metil-piridin-3-il]- propil-amina 197 pro-pilo etilo H 2-metil-4-metoxi-fenil [5-etil-6-(2-metil-4-metoxi-fenil)-2- MS 327 (M+H). RMN 7.25(s, 1H), metil-piridin-3-il]-etil-propil-amina 7.11(d',1 ?), 6.80(s, 1H), 6.75 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 2,96 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.48(m, 2H), 1.01 (t, 3H), 1.00 (t, 3H), 0.89 (t, 3H). 198 pro-pilo pro-pilo H 2,4-dimetoxifenilo [5-Etil-6-(2,4-dimetoxi-fen¡l)-2-met¡l- MS 357 (M+H). RMN 7.24 (s, 1H), 7.15 p¡ridin-3-il]-diprop¡l-amina (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.92 (t, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (q, 2H), 1.48 (m, 4H), 1 :06 (t, 3H), 0.88 (t, 6H). 199 pro-pilo cicto- H 2,4-dimetoxifenil C¡clopropilmetil-[5-Etil-6-(2,4- MS 369 (M+H). RMN 7.28 (s, .1H), 7.16 propilmetilo dimetoxi-fenil)-2-metil-piridin-3-il]- (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.83 (d propil-amina 2H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (q, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.06 (m, 2H). 200 pro-pilo 3-metil-butilo H 2,4-dimetoxifenilo 3-Met¡l-butil-[5-Etll-6-(2,4-dimetoxi- MS 385 (M+H). RMN 7.22 (s, 1H), 7.18 fenil)-2-metil-p¡ridin-3-il]-propil-amina (d, 1H), 6.56- (d, 1H), 6.50 (s, 1 H), 2.91 (2H), 2.5 (s, 3H), 2.41 (q, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.90 (d, 6H), 0.88 (t, 3H). 201 pro-pilo ben-cilo H 2,4-dimetoxifenilo Benzil-[5-Etll-6-(2,4-dimetoxi-fen¡l)-2- 405.4 metil-pir¡din-3-il]-propil-amina 202 pro-pilo etilo H 2,4-dimetoxifenilo [5-elil-6-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-metil- MS 343 (M+H). RMN 7.22 (s, 1H), 7.18 piridin-3-il]-et¡l-propil-arn¡na (d, 1H)', 6.55 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (q, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.04 (m, 6H), 0.90 (t, 3H). 203 pro-pilo butilo Cl 2,4-dimetoxifenilo [5-etil-4-cloro-6-(2,4-dimetox¡-fenil)- MS 390(M+H). RMN 7.12 (d, 1H), 6.56 2-metil-pirid¡n-3-il 1 -propil-butil-amina (d, 1H), 6.50 (s, 1 H), 3.86 (s,'3H), 3.74 • (s, 3H), 3.07 (t, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 0.90 (t, 6H). 204 3-metil- pro-pilo meto-xi 2,4-dimetoxifenilo 3-Metil-butil[5-etil-4-metoxi-6-(2,4- MS 415 (M+H). RMN 7.15 (d, 1H), 6.54 butilo dimetoxi-fenil)-2-metil-piridin-3-il]- (d, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.52 propil-amina (s, 3H), 2.49 (m 2H) 1 52(m 3H), 1.40 (m, 2H), 0.90(m, 12H). 209 H 1-etil-propi- CH3CH2 CH3 CH3O CF3O 2-etil-N-(1-etilpropil)-6-[2-metoxi-4- Rf 0.45 (MeOH al 5% en lo (trifIuorometoxi)fenil]-5-metilpiridin-3-amina diclorometano) 210 H CH3-(CH2)2- CH3O CH3 CH3O CF3O N-{2-metoxi-6-[2-metox¡-4-(tr¡{luorometox¡)-fen¡l]- 399.3 (C=0) 5-met¡lp¡rid¡n-3-il}-butanamida 211. N,N-dietil-6- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] ~5-metil-2- (metilamino) nicotinamida MS (M+l) : 426.4 212. 2-Etil-l- [5-etil-6- (4-isopropoxi-2-metoxi-fenil) -2-metoxi-piridin-3-il] -butano-l-ol 213. 5-Etil-6- (4-isopropoxi-2-metoxi-fenil) -2-metilamino-N,N-dipropil-nicotinamida Ejemplo 10.- Compuestos Adicionales de la Fórmula I Las tablas de Matriz R2, Matriz Het y Matriz Ar respuestas a continuación exponen un número de compuestos adicionales de la Fórmula I . Los compuestos se forman al combinar cualquier elemento de la Matriz R2 con cualquier elemento de la Matriz Het para formar una porción R2-Het, y luego combinando esta porción con cualquier elemento de la Matriz Ar para formar un compuesto de la Fórmula I. Por ejemplo, la combinación del elemento 143 de la Matriz R2, con el elemento 203 de la Matriz Het, da la porción 143203. Esta porción entonces se combina con el elemento 304 de la Matriz Ar, para formar un compuesto de la Fórmula I, compuesto 143203304, que es [6- (2 , 4-Dimetoxi-fenil) -2 , 5-dietil-piridin-3-il] - (1-etil-propil) -amina. R2-Het-Ar CZ$ 143203304 cz_z_> De esta manera, la invención incluye compuestos de la fórmula R2-Het-Ar y .las . sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde. R2 es cualquier elemento, 102-151, de la Matriz R2, Het es cualquier elemento, 201-232 de la Matriz Het, y Ar es cualquier elemento, 301-380 de la Matriz Ar.
Matriz Ar Matriz Ar Ej emplo 11. - Ensayo para la Actividad de Unión al Receptor de CRF. Como se analiza anteriormente, el siguiente ensayo se define en la presente como un ensayo normal de unión al receptor de CRF in vitro. La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención se indica por el siguiente ensayo para la actividad del receptor de CRFl. La unión al receptor de CRF se realiza usando una versión modificada del ensayo descrito por Grigoriadis y De Sopza [Methods in Neurosciences, Vol . 5, 1991). Células de neuroblastoma humano, IMR-32, una línea celular que puede _ inducirse para expresar el receptor de CRFl, se cultivaron en medio de crecimiento que consiste de E EM c/Earle's BSS (JRH Biosciences, No. de Catalogo 51411) complementado con Suero Bovino Fetal al 10%, HEPES 25 mM (pH 7.2), Piruvato de Sodio 1 mM, y Amino Ácidos No Esenciales (JRH Biosciences, No. de catalogo 58572) . Se cultivaron cultivos concentrados de células a confluencia y se sub-cultivaron dos veces por semana a relaciones de división de 1:2 a 1:4 (las células se desalojan durante el subcultivo usando No-Zyme, JRH Biosciences, No. De catálogo 59226) . Para inducir la expresión del receptor de CRFl, las células se cultivaron a aproximadamente 80% de confluencia y luego se cambiaron a medio de cultivo que contiene 5-bromo-2 ' -deoxiuridina 2.5 µ? (BrdU, Sigma, No. de catálogo B9285) . Se reemplaza el medio de crecimiento que contiene BrdU cada 3-4 días y las células se recolectan vía centrifugación (usando No-Zyme) después de 10 días de tratamiento con BrdU. Las células recolectadas se almacenan congeladas a -80 °C hasta que se necesite para la preparación de homogenados en membrana. Para preparar membranas que contienen el receptor, las células se homogenizan en amortiguador de lavado (Tris-HC1 50 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 2 mM, pH 7.4) y se centrifugan a 48,000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sedimento se re-dispersa en amortiguador de lavado y se realizan una vez más los pasos.de homogenizacion .y centrifugación. Los sedimentos de membrana (que contiene los receptores de CRF) se re-dispersan y se llevan a una concentración final de 1.0 mg de proteína de membrana/ml en amortiguador de unión (amortiguador Tris anterior con 0.1% de BSA y bacitracina 0.1 mM) . Para el ensayo de unión, se adicionan 150 microlitros de la preparación de membrana a placas de microtubo de 96 cavidades que contienen 50 microlitros de 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, concentración final de 100 pM) y 2 microlitros de compuesto de prueba. Se lleva a cabo la unión a temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas entonces se recolectan usando amortiguador Tris 50 mM, pH 7.4, en un recolector celular de 96 cavidades BRANDEL y se cuentan los filtros (remojados en 1% de PEI durante 1.5 horas) para emisiones gamma en un contador de escintilación líquida Wallac 1205 BETAPLATE. La unión no específica se define por CRF frío 2 micromolar. Se calculan los valores de IC50 con el programa de ajuste a la curva no lineal RS/l (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA) . La afinidad de unión para los compuestos de la Fórmula I expresada como un valor de IC50, varía en general desde aproximadamente 0.5 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar. Los compuestos preferidos de la Fórmula I exhiben valores de IC50 de menos de o igual a 1.5 micromolar, los compuestos, más preferidos de la Fórmula I exhiben valores de IC50 de menos de 500 nanomolar, los compuestos aún más preferidos de la Fórmula I exhiben valores de IC50 de menos de 100 nanomolar, y el compuesto más preferidos de la Fórmula I exhibe valores IC50 de menos de 10 nanomolar. Los compuestos de la Fórmula I mostrados en los Ejemplos 1-9 para los cuales se proporcionan los datos analíticos, se han probado en este ensayo y encuentra que exhiben valores de IC50 de menos de o iguales a 4 micromolar. Ej emplo 12. Preparación de Compuestos de Sonda, Radiornareados , de la Fórmula I Los compuestos de la Fórmula I se preparan como sondas radiomarcadas al llevar a cabo su síntesis usando precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo. El radioisótopo se selecciona de manera preferente de la menos uno de carbono (de manera preferente 1C) , hidrógeno (de manera preferente 3H) , azufre (de manera preferente 35S) , o yodo (de manera preferente 125I) . Estas sondas radiomarcadas se sintetizaron de manera conveniente por un proveedor de radioisótopos que se especializa en síntesis habituales de compuestos de sonda radiomarcados . Estos proveedores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West 'Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; y Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA. También se prepararon de manera conveniente de forma catalítica los compuestos de sonda marcados con tritio, vía intercambio catalizado con platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado con ácido en ácido trifluoroacético tritiado, o intercambio catalizado heterogéneo con gas de tritio. Estas preparaciones también se llevaran a cabo de manera conveniente como un radiomarcado habitual por cualquiera de los proveedores listados en el párrafo precedente usando el compuesto de la Fórmula I como sustrato. Además, se pueden someter ciertos precursores a intercambio de tritio-halógeno con gas de tritio, reducción con gas de tritio de enlaces insaturados, o reducción usando borohidruro de sodio, como sea apropiado. Ej emplo 13. Autorradiografía de Receptor Se lleva a cabo la auto radiografía de receptor (con relación del receptor) in vitro como se describe por Kuhar en Sections 8.1.1 a 8.1.9 of Current Protocole in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, usando compuestos radiomarcados de la Fórmula I preparados como se describe en los Ejemplos precedentes.
Ej emplo 14. Aspectos Adicionales de Compuestos Preferidos de la Fórmula I Los compuestos más preferidos de la Fórmula I son adecuados para el uso farmacéutico al tratar pacientes humanos. Por consiguiente, estos compuestos preferidos son no tóxicos. No exhiben toxicidad a largo plazo ó aguda en dosis individual o múltiple, mutagenicidad (por ejemplo, como se determina en un ensayo de mutación invertida bacteriana tal como una prueba de Ames) , teratogenicidad, tumorogenicidad, o similares, y accionan escasamente efectos adversos (efectos laterales) cuando se administran a dosis terapéuticamente efectivas . De manera preferente, la administración de estos compuestos preferidos de la Fórmula I a ciertas dosis (por ejemplo, dosis que producen concentraciones in vivo terapéuticamente efectivas o de manera preferente dosis de 10, 50, 100, 150 o 200 mg/kg, de manera preferente 150 mg/kg.- administrados de manera parenteral o preferentemente de forma oral) no dan por resultado prolongación de los intervalos QT del corazón (es decir, como se determina por . electrocardiografía, es decir, en cobayos, cerdos miniatura o perros) . Cuando se administran diariamente durante 5 o de manera preferente diez días, de estas dosis de estos compuestos preferidos no provocan tampoco agrandamiento hepático que da por resultado un incremento de la relación de hígado a peso corporal de más de 100%", de manera preferente no más de__75% y de manera más preferente no más de 50% con respecto a los controles acoplados en roedores de laboratorio (por ejemplo ratones o ratas) . En otro aspecto, estas dosis de estos compuestos preferidos tampoco provocan de manera preferente agrandamiento hepático que da por resultado un incremento de la relación de hígado a peso corporal de más de 50%, de manera más preferente no más de 25% y de manera más preferente no más de 10% con respecto a los controles no tratados, acoplados en perros u otros animales no roedores. En otro aspecto, estas dosis de estos compuestos preferidos tampoco promueven de manera preferente la liberación de enzimas hepáticas (por ejemplo ALT, LDH o AST) de hepatocitos in vivo. De manera preferente, estas dosis no elevan estas enzimas por más de 100%, de manera más preferente por no más de 75% y de manera más preferente por no más de 50% con respecto a los controles no tratados, acoplados en roedores de laboratorio. De manera similar, las concentraciones (en medio de cultivo u otras soluciones tal que se pongan en contacto e incuben con células in vitro) equivalentes a dos veces, y de manera preferente cinco veces, y de manera más preferente diez veces la concentración terapéutica mínima in vivo no provoca liberación de ninguna de las enzimas hepáticas de los hepatocitos in vitro. Debido a que los efectos laterales f ecuentemente son debido a activación o antagonismo indeseable de receptor, los compuestos preferidos de la Fórmula I ejercen sus efectos moduladores de receptor y según en el receptor de CRF1 con alta selectividad. Esto significa que no se unen a ciertos receptores diferentes (es decir, diferentes de los receptores de CRF) , con alta afinidad, sino más bien solucionen, activan, o inhiben la actividad de estos otros receptores con constantes de afinidad de más e 100 nanomolar, de manera preferente más de 1 micromolar, de manera más preferente más de 10 micromolares y de manera más preferente más de 100 micromolar. Estos receptores se seleccionan de manera preferente del grupo que incluye receptores del canal iónico, que incluyen receptores del canal de iones de sodio, receptores de neurotransmisores tal como receptores alfa- y beta-adrenérgicos, receptores muscarinicos (particularmente receptores mi, m2 y m3) , receptores de dopamina y receptores de glutamato metabotrópicos; y también incluyen receptores de histamina y receptores de citocina, por ejemplo, receptores interleucina, particularmente receptores de IL-8. El grupo de otros receptores a los cuales los compuestos preferidos no se unen con alta afinidad también incluye receptores de GABA¾, receptores de tejidos bioactivos (incluyendo a receptores de NPY y VIP) , receptores de neurocinina, receptores de bradicinina (por ejemplo, receptores de BK1 y receptores de BK2) y receptores de hormonas (incluyendo receptores de la hormona de liberación de tirotropina y receptores de la hormona de concentración de melanocito) . Ejemplo 15.- Ausencia de Actividad en el Canal de Iones de Sodio Los compuestos preferidos de la Fórmula I no exhiben actividad como bloqueadores del canal -de iones de sodio. La actividad del canal de sodio se puede medir o ensayos normales de unión del canal de sodio in vitro tal como el ensayo dado por Bro n et al. (J. Neurosci. (1986) 265: 17995-18004). Los compuestos preferidos de la Fórmula I exhiben menos de- 15 por ciento de inhibición, y de manera más preferente menos de 10% de inhibición, de la unión al ligando especifico del canal cuando están presentes a una concentración de 4 uM. El ligando específico del canal de iones de sodio, asando, puede ser batracotoxinina marcada, tetrodotoxina, o saxitoxina. Estos ensayos, incluyendo el ensayo de Brown referido anteriormente, se realizan como un servicio comercial por CEREP, INC., Redmond, WA. De manera alternativa, se puede medir la actividad del canal de iones de sodio in vivo en un ensayo de actividad anti-epiléptica . La actividad anti-epiléptica de los compuestos se puede medir por la capacidad de los compuestos para inhibir la extensión de la extremidad trasera en el modelo de electrochoque supramáximo. Rata macho Han Wistar (150-200 mg) se dosifican i.p. con una suspensión de 1 a 20 mg de compuestos de prueba en metil celulosa al 0.25%, 2 horas antes de la prueba. Se lleva a cabo una observación visual justo antes de probar la presencia de ataxia. Usando electrodos auriculares, se aplica una corriente de 200 mA, con una duración de 200 milisegundos , y se señala la presencia o ausencia de la extensión de la extremidad posterior. Los compuestos preferidos de la Fórmula I no exhiben actividad anti-epiléptica significativa a un nivel p< a 0.1 de significado o de manera más preferente a un nivel de significado de p< 0.05 como se mide usando un ensayo paramétrico normal de significado estadístico tal como la prueba T de studen. Ejemplo 16. Vida Media In Vitro óptima Se pueden detectar los valores de vida media del compuesto (valores ti/2) vía el cliente ensayo normal de vida media microsóraica hepática. Se obtienen microsomas hepáticos de muestra hepáticas mezcladas y se preparan de modo que el contenido de la enzima P-450 es aproximadamente 0.5 nmol/mg de proteína. Las reacciones se realizan en una placa de cavidades profundas de 5 mi como sigue : Amortiguador de fosfato: 19 mL de Na¾P04 0.1 M, 81 mL de Na2HP040.1, pH 7.4 con H3P04. Mezcla de co-Factor: 16.2 mg de NADP, 45.4 mg de Glucosa-e-fosfato en 4 mL de MgCl2 100 mM. Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa : 214.3 microlitros de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, 1285.7 microlitros de agua destilada Mezcla de Reacción de -Inicio: 3 mL de Mezcla de co-Factor, 1.2 mL de Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. Se prepararon 6 cavidades de muestra idénticas que contienen cada una 25 microlitros de microsomas, 5 microlitros de compuestos de prueba (de una solución concentrada 100 uM) , y 399 microlitros de amortiguador de fosfato 0.1 , pH 7.4. Se usa como un control positivo una séptima cavidad que contiene 25 microlitros de microsomas, 399 microlitros de amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 7.4 y 5 microlitros (de una solución concentrada de 100 uM) y un compuesto, por ejemplo, diazapan, clozapina, con propiedades metabólicas conocidas. Las reacciones se preincubaron a 39°C durante 10 minutos. Se adicionan 71 microlitros de Mezcla de Reacción de Inicio a 5 de las 6 cavidades de reacción y a la cavidad de control positivo, se adicionan 71 microlitros de MgCl2 100 mM a la sexta cavidad de reacción, que se usa como un control negativo. En cada punto de tiempo (0, 1, 3, 5 y 10 minutos) se pipetean 75 microlitros de reacción en una cavidad de reacción y una placa de 96 cavidades profundas que contiene 75 microlitros de acetonitrilo enfriado con hielo. Las muestras se someten a vórtice y se centrifugan 10 minutos a 6000 rpm (rotor Sorval T 6000D) . El sobrenadante, 75 microlitros de cada cavidad de reacción, se transfiere a una placa de 96 cavidades que contiene 150 microlitros de norma interna por cavidad. El compuesto de prueba restante se cuantifica_ ía LCMS . La concentración de compuesto contra el tiempo se gráfica y se usa un programa de cómputo estadístico comercialmente disponible para extrapolar el valor de ti/2 del compuesto de prueba. Los compuestos preferidos de la Fórmula I exhiben valores de ti/2 in vitro de más de 10 minutos y menos de 4 horas . Los compuestos más preferidos de la Fórmula I exhiben valores de ta/2 in vitro de entre 30 minutos y 1 hora en microsomas hepáticos humanos. Ejemplo 17. Toxicidad de DCK Los compuestos que provocan citotoxicidad aguda disminuirán la producción de ATP por células de riñon canino de Madin Darby (MDCK) en el siguiente ensayo. Células MDCK, ATCC número CCL-34 (American Type Cultura Collection, Manassas, VA) se mantienen en condiciones estériles siguiendo las instrucciones en la hoja de información de producción de. ATCC. El equipo de detección de ATP Luminiscente PACKA D, (Meriden, CT) ATP-LITE-M, número de producto 6016941, permite la medición de la producción de ATP en células MDCK. Antes del ensayo, se pipetea un microlitro del compuesto de prueba o muestra de control en placas de 96 cavidades de fondo transparente PACKARD (Meriden, CT) . Los compuestos de prueba y las muestras de control se diluyen en DMSO para dar una concentración final en el ensayo de 10 micromolar, 100 micromolar o 200 micromolar. Las muestras de control son fármaco u otros compuestos que tienen propiedades conocidas de toxicidad. Se tripsinizan, recolectan y diluyen células MDCK confluentes a una concentración de 0.1 x 106 células/ml con Medio Esencial Mínimo de Eagle VITACELL, caliente (37°C) (ATCC número de catalogo a 30-2003) . Se pipetean 100 microlitros de células en el medio en cada una de las cinco cavidades de cada placa de 96 cavidades. El medio caliente sin células (100 ul) se pipetea en las cinco cavidades restantes de cada placa. Estas cavidades, a las cuales no se adicionan células, se usan para determinar la curva normal. Las placas entonces se incuban a 37°C bajo 95% de 02, 5% de C02 durante 2 horas con agitación constante. Después de la incubación, se adiciona por cavidad 50 microlitros de solución de lisis celular de mamífero, las cavidades se cubren con etiquetas PACKARD TOPSEAL, y las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en un agitador adecuado durante 2 minutos . Durante la incubación, los reactivos PACKARD ATP LITE-M se dejan llegar al equilibrio a temperatura ambiente. Una vez en equilibrio, la solución de sustrato liofilizado se reconstituye en 5.5 mi de solución de amortiguador de sustrato (del equipo) . La solución normal de ATP liofilizada se reconstituye en agua desionizada para dar solución concentrada a 10 ni . Para las cinco cavidades de control, se adicionan 10 raicrolitros de norma PACKARD diluida en serie a cada una de las cinco cavidades de control de curva normal para producir una penetración final en cada cavidad subsiguiente de 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, y 12.5 nM. La solución de sustrato PACKARD (50 ul) se adiciona a todas las cavidades. Se cubren las cavidades con etiquetas PACKARD TOPSEAL y las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en una agitador adecuado durante 2 minutos. Se adiciona una etiqueta PACKARD blanca al fondo de cada placa y las muestras se adaptan a la oscuridad por placas de cubierta en hoja y se colocan en la oscuridad durante 10 minutos. Entonces se mide la luminiscencia a 22°C usando un contador de luminiscencia, por ejemplo, un Contador de Escintilación y Luminiscencia de Microplaca PACKARD TOPCOU T o TECA SPECTRAFLUOR PLUS. Los valores de luminiscencia a cada concentración de farmacéutico se comparan a los valores computados de la curva normal para esta concentración. Los compuestos de prueba preferidos exhiben valores de luminiscencia de 80% -ó más de la norma, ó de manera preferente 90% más de la norma, cuando se usa una concentración 10 micromolar (uM) del compuesto de prueba. Cuando se usa una concentración de 100 micromolar del compuesto de prueba, los compuestos de prueba preferidos exhiben valores de luminiscencia a 50% o más de la norma, o de manera más preferente 80% más de la norma. Se hace constar .que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Ar es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales está mono-, di-, o tri -sustituido, o Ar es heteroarilo mono-, o di-, o tri-sustituido, el heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos, de 5 a 7 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos en al menos uno de los anillos . R es oxígeno o está ausente . R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsufinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, mono- o di-alquilcarboxamida opcionalmente sustituida, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, el heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos, de 5 a 7 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos en al menos uno de los anillos . ¾./ R-3 Y ¾ se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, (cicloalquil) alquilo opcionalmente sustituido, (cicloalquil) oxi opcionalmente sustituido, (cicloalquil) alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, y mono-o di-alquilcarboxamida opcionalmente sustituida, con la condición que no todos de R2, R3 y R4 son alquilo insustituido y no todos de R3 y R4 son hidrógeno. 2. Un compuesto ó sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar es naftilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridizinilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está mono-, di- o tri-sustituido. R está ausente.
  3. R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, o mono- o di-alquilcarboxamida opcionalmente sustituida, o R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo piridizinilo y tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido . 3. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Ar, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridizinilo y tiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido con hasta 5. grupos R¾; R es oxígeno o está ausente . ¾./ ¾ y ¾ se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, Ci-Cecarbhidriloi, Ci-C6carbhidrilOi-0- , mono- o di-Ci-Cecarbhidriloiamino, C3-C7cicloalquilo2 (C0-C4carbhidril1) C3-C7cicloalguenil2 (C0-C4carbhidrili) , C3-C7cicloalguil) 2 (C0- Ccarbhidrili) -0- , C3-C7cicloalquenil2 (C0-Ccarbhidrili) -0- , haloCi-CeCarbhidrili, haloCi-Cecarbhidrili-O- , y -S(0)n(Ci-Cgcarbhidrili) , donde cada carbhidrilox es independientemente recto o ramificado, contiene 0 ó 1 o más dobles o triples enlaces, y está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, Ci-C4alcoxi, amino y mono- o di- (C3.-C4alquil) amino, y donde cada C3-C7cicloalquilo2 y C3-C7cicloalquenilo2 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, Ci-C4alcoxi, amino y mono- o di- (C1-C4) alquilamino, R2 se selecciona del grupo que consiste de -XRC e Y; X se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de -CH2-, -CHRD-, -0-, C(=0)-, -C(=0)0-, -S(0)n-, -NH- , -NRD-, -C(=0)NH-, -C(=0)NRD-, -S(0)n H-, -S(0)nNRD-, -0C(=S)S-, -WHC(=0)-, -NRDC(=0)-, NHS(0)n-, y -NRDS (0) - ; n es 0, 1, ó 2. Y e Z se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros, que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, y -S (O) n (alquil) , en donde" los grupos heterociclicos de 3 a 7 miembros contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, con los miembros de anillo restantes que son carbono. R¾ se selecciona independientemente en cada ocurrencia de halógeno, ciano, nitro, halo {Cx- 6) alquilo, halo (Ci-C6) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-C6alquilo sustituido con 0-2 RB, C2-Cealquenilo sustituido con 0-2 RB, C2-C6alquinilo sustituido con 0-2 RB, C3-C7cicloalquilo sustituido con 0-2 RB, (C3-C7cicloalquilo) Cx-C4alquilo sustituido con 0-2 RB, Ca-C6alcoxi sustituido por 0-2 RB, -NH (Cx-Cgalquilo) sustituido con 0-2 RB, -N (Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) en donde cada Cx-C6alquilo está independientemente sustituido con 0-2 RB, -XRC/ e Y; RB se selecciona independientemente en cada ocurrencia de halógeno, hidroxi, ciano, amino, Cx-C alquilo, Ci-C4 lcoxi , mono- o di (Ci~C4alquil) amino, -S (O) n (alquil) , halo (¾-¾) alquilo, halo (Ci-C4) alcoxi , -C0 (Cx-C4alquil) , C0NH(Ci-C4alquil) , -CON (Ci-C4alquil) (Ci-C4alquil) , -XRC e Y; Re y RD, son los mismos o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos y grupos (cicloaquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contiene cero o uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, d-C6alcoxi, mono- o di- (Cx-C alquil) amino, -NHC (=0) (Ci-C6alquil) , -N(Ci-C6alquil) C ( =0) (¾.-C6alquil) , -NHS (0) n (Ci-C6alquil) , -S (0) n (d-Cealquil) ,
  4. SCOnNHÍd-Cealquil) , -S (0) nN ( Cx-Cealquil) (d-Cealquil) , y Z; y n se selecciona independientemente a cada ocurrencia de 0 , 1 Y 2 ; Con la condición de que no todos de R2, R3 y R4 son alquilo insustituido y no todos de Rlr R3 y R4 son hidrógeno. 4. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar, es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido en al menos 1 posición orto a la posición de Ar en la Fórmula I, y opcionalmente sustituido hasta 4 sustituyentes adicionales. R está ausente; y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, y mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido.
  5. 5 . Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque R está ausente y Ar es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido por RA en al menos 1 posición orto a la posición de unión de Ar en la Fórmula I, y opcxonalmente sustituido con hasta 2 grupos RA adicionales .
  6. 6. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque R está ausente; i/ ¾ y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Ci-C3alquilo, iv) Ci-C3alcoxi, v) (C3-C7cicloalcoxi) C0-C3alquilo, vi) (C3-C7cicloalquilo) C0-C3alcoxi, vii) mono- o di- (C3.-C3alquil) amino, viii) Ci-C3haloalquilo y ix) Ci-C3haloalcoxi donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1-3 grupos independientemente elegidos de hidroxi, amino, ciano y halógeno.
  7. 7. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R está ausente; Ar, es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está . sustituido por RA en al menos una posición orto a la posición de unión de Ar en la Fórmula I, y opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos RR adicionales; y Re y ¾/ <5ue pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de grupos alquilo, rectos, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquilo que pueden contener uno o más dobles o triples enlaces.
  8. 8. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Ri, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Ci-C3alquilo, iv) Cx-Csalco i, v) (C3-C7cicloalquilo) C0-C3alquilo, vi) (C3-C7cicloalquilo) C0-C3alcoxi , vii) mono- o di- {Cx-C3alquil) amino, viii) Ci-C3haloalquilo y ix) Ci-C3haloalcoxi , en donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1-3 grupos independientemente elegidos de hidroxi, amino, ciano y halógeno.
  9. 9. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R está ausente; Ar, es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido en al menos una porción orto al punto de unión de Ar en la Fórmula I con un sustituyente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, halo (Ci-C6alquilo, halo(Ci-C6)alcoxi/ hidroxi, amino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, (C3-C7cicloalquilo) C1-C4alquilo, Ca-Csalcoxi y mono- o di- (Ci-Cealquil) amino y opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, halo (Ci-C6alquilo, halo (C^-Cs) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, (C3-C7cicloalquilo) C1-C4alquilo, Ci-C6alcoxi y mono- o di- (Ci-C6alquil) amino,- Ri# ¾ y ¾ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Ci-C3alquilo, iv) Cx-Caalcoxi, v) (C3-C7cicloalquil) C0-C3alquilo, vi) (C3-C7cicloalquil) C0-C3alcoxi, vii) mono- o di- (Cx-C3alquil) amino, viii) Ci-C3haloalquilo y ix) Ci-C3haloalcoxi , en donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1-3 grupos independientemente elegidos de hidroxi, amino, ciano y halógeno.
  10. 10. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es -XRC; X se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de -CH2-, -CHRD-, -0-, -C(=0)-, -mí-, -NRD-, -C(=0)NH-, -C(=0)NRD-, - HC(=0)-, NRDC(=0) - . Re y ¾>/ son l°s mismos y diferentes, y se selecciona independientemente cada ocurrencia de: hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos, y grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contienen cero ó uno ó más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, Ci-C6alcoxi, y mono- y di- (Ci-C6alquil) amino.
  11. 11. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X se selecciona independientemente de cada ocurrencia del grupo que consiste de -CH2-, -CHRD-, -O-, -NH- , y NRD-; y Rc y D; son los mismos o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de : hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos, y grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, que contienen cero o uno o más dobles o triples enlaces .
  12. 12. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, de la Fórmula II caracterizado porque: Rx y RY son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de a) hidrógeno, b) - (C=0) Cx-Cgalquilo; y c) grupos alquilo rectos o ramificados, grupos cicloalquilo o grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contienen cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: i) halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, C1-C4alcoxi, y mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, y ii) grupos carbociclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1-C alquilo, Ci-C4alcoxi, y mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S con los miembros de anillo restantes que son carbono.
  13. 13. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: R-x y Ry/ son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de: a) hidrógeno, b) (C=0) Ci-C8alquilo, y c) grupos alquilo rectos o ramificados, grupos cicloalquilo, o grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y que contienen cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente en uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, y mono- o di-(Ci-Calquil) amino, Ar es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales esta mono-_o di- o tri-sustituido con RA , con la condición que al menos una de las posiciones orto a la posición de unión de Ar mostrada en la Fórmula II está sustituida; X se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de - CH2 - , - CHRD - , -0-, C(=0)-, - C(=0)0-, - H- , - RD- , - C(=0) NH- , - C(=0) NRD- , HC(=0)-, -NRDC(=0)-; Y e Z se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: grupos heterocíclicos o carbociclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen de 1 a. 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S con los miembros de anillo restantes que son carbono; y RC y RD son los mismos o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos, y grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contienen cero o uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, Ci-Cg lcoxi, mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, HC (=0) (d-Cealquil) , -N(Ci-C6alquil) C (=0) (Cx-Cgalquil) , y Z.
  14. 14. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R-i, ¾ y R- se seleccionan independientemente del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Ci-C3alquilo, iv) Ci-C3alcoxi , v) (C3-C7cicloalcoxi) C0-C3alquilo, vi) (C3-C7cicloalquilo) C0-C3alcoxi, vii) mono- o di- (¾-C3alquil) amino, viii) d-C3haloalquilo y ix) Ci-C3haloalcoxi donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1-3 grupos independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, Ci-4alcoxi, amino y mono- o di- (Ci-C4alquil) amino.
  15. 15. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Rx es a) hidrógeno, o b) un grupo alquilo recto o ramificado, un grupo cicloalquilo o un grupo (cicloalquil) alquilo, cada uno de estos grupos que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, C1-C4alcoxi, y mono- o di-(Ci-C) alquilamino; RY es de manera preferente, un grupo alquilo recto o ramificado^ un grupo cicloalquilo o un grupo (cicloalquil) alquilo, cada uno de estos grupos que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y que contiene cero ó más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede esta adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, y mono- o di-(Ci-C) alquilamino; Ar es fenilo o piridilo, mono-, o di- o tri-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados en cada ocurrencia de halógeno, ciano, nitro, halo(Ci-C6) alquilo, halo (Ci-Cg) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-C6alquilo, C2-C3alquenilo, C2-C3alquinilo, C3-C7cicloalquilo, (C3-C7cicloalquilo) C1-C4alquilo, Ci-C5alcoxi, y mono- o di-C6alquil) amino; y Ei, 3 y 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci-Calquilo, Ci-C3alcoxi, (C3-C7cicloalquil) C0-C3alquilo, (C3-C7cicloalquil) C0-C3alcoxi, mono- o di- (Ca-C3alquil) amino, Ci-C3haloalquilo y C2-C3haloalcoxi .
  16. 16. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rx es hidrógeno Cx-Cgalquilo, un C3-C7cicloalquilo, o (C3-C7cicloalquil) Ci-C4alquilo; RY es un Ci-Cealquilo, un C3-C7cicloalquilo, o (C3-C7cicloalquil) Ci-C alquilo . Ar es fenilo o piridilo, mono-, di-, o tri-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de halógeno, halo (C!-C2) alquilo, halo(Ci-C2)alcoxi, hidroxi, amino, Ci-C alquilo, Ci-C2alcoxi, y mono- o di- (Cx-C2alquil ) amino; y Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci-C3alquilo, d-C3alcoxi, mono- o di- (Cx-Caalquil) amino, Cx-Cshaloalquilo y Ci-C3haloalcoxi ; y R3 es hidrógeno, halógeno o metilo.
  17. 17. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 12, de la Fórmula III: Formula III en donde : A es CH ó N; y ¾ R-6 Y R7 son independientemente i) hidrógeno, halógeno, ciano, halo (C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alcoxi, . hidroxi, amino, Ci-C6alquilo, Ci-C3alcoxi, (Ca-C alcoxi) Cj_-C4alcoxi, o mono- o di (Ci-C4alquil) amino, o ii) C -Cgalquilo o Ci-C6alcoxi, cada uno de los cuales está adicionalmente sustituido con grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más.,_ sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, Ci-Calquilo, C1-Calcoxi y mono- o di- (Cx-Calquil) amino; caracterizado porque al menos uno de R5 y R7 no es hidrógeno.
  18. 18 . Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 17 , caracterizado porque: Rx es a) hidrógeno o b) un grupo alquilo recto o ramificado, un grupo cicloalquilo, o un grupo (cicloalquil) alquilo, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, y mono- o di- ( Ci -Cj alquilamino; RY es un grupo alquilo recto o ramificado, un grupo cicloalquilo, o un grupo (cicloalquil) lquilo, cada uno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci- C4alquilo, Ci- Calcoxi, y mono- o di- (¾- 0 ) alquilamino; % R-4/ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci-C4alcoxi, halo (Ci-C ) alquilo, halo (C!-C ) alcoxi , y Ci-C6alquilo cada Ci-C6alquilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemen e de hidroxi, oxo, ciano, Ci-C alcoxi , amino y mono- o di- (Ci-C4) alquilamino., R3 es hidrógeno, halógeno, metilo o metoxi; y ¾/ K-6 y R-7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, halo (C1-C4) alquilo, halo(Ci~ C4) alcoxi, hidroxi, amino, Ci~C6alquilo, Ci-Cgalcoxi, ((¼.-C4alcoxi) Ci-C4alcoxi, y mono- o di (C1-C4alquil) amino.
  19. 19. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, de la Fórmula IV Formula IV caracterizado porque Rx y RY se unen para formar un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros saturado que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros saturado esta opcionalmente sustituido donde 1 a 4 grupos independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, metilo -y metoxi .
  20. 20. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 12, de la Fórmula V: Fórmula V caracterizado porque: Ar es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales esta mono- o di- o tri-sustituido con RA, con la condición que al menos una de las posiciones orto a la posición de unión de JVr mostrada en la Fórmula V está sustituida; ¾. Y ¾ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci-C4alcoxi, halo(Ci~ C4) alquilo, halo (QL-C4) alcoxi , Ci-C6alquilo y mono- y di- (¾- C4alquil) amino; y Rg se selecciona de grupos alquilo rectos o ramificados, grupos cicloalquilo y grupos (cicloalguil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y que contienen cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales, 1 a 8 átomos de carbono, puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci-C4alcoxi, amino, y mono- o di- (Ci-C ) alquilamino.
  21. 21. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 20, de la Fórmula VI: g - FórmulaVI caracterizado porque, A es CH ó N; y ¾ R-6 y R-7 son independientemente i) hidrógeno, halógeno, ciano, halo ( C1-C4) alquilo, halo ( Ci- C ) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-Cgalquilo, Ca-C6alcoxi , ( Ci-Calcoxi) Ci -0 C4alcoxi, o mono- o di (d-C4alquil) amino, o ii) Ci-C6alquilo o Ci-C6alcoxi, cada uno de los cuales está adicionalmente sustituido con grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con 5 uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, C1-C4alguilo, Ci-C4alcoxi y mono- o di- ( Ci-Calquil) amino; en donde al menos uno de R5 y .R7 no es hidrógeno .
  22. 22. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 20, de la Fórmula VII caracterizado porque: A es CH o N; q es un número entero de 1 a 4 , G es hidrógeno, hidroxi, d-C4alcoxi, mono- o di (Ci- C4alquil) amino, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que está saturado, parcialmente insaturado, o es aromático, que puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ca-C4alcoxi, mono- o di- (Ci-C4alquil) amino y -S (O) n (alquil) , en donde el grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, con los miembros restantes del anillo que son carbonos, y n es 0 , 1 ó 2 ; y J y K se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, halo (Ci-Cj alquilo, halo(Ca-C4)alcoxi, hidroxi, amino, Cx-Cgalquilo, Ci-C6alcoxi, ((¾-C4alcoxi) Ci-C4alcoxi , y mono- o di (Cx-C4alquil ) amino .
  23. 23. compuesto o sal de conformidad con reivindicación 3, de la Fórmula VIII: Fórmula VIII caracterizado porque Rx es un grupo alquilo recto o ramificado, grupo cicloalquilo, o grupo (cicloalquil) alquilo, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: i) halógeno, hidroxi, amino, ciano, Cx-C4alquilo, Ci-Calcoxi, y mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, ii) grupos carbocíclicos o heterociclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar sustituidos además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi y mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, con los miembros de anillo restantes que son carbono.
  24. 24. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque: Ar es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales esta mono- o di- 10 tri-sustituido con R¾, con la condición que al menos una de las posiciones orto a la posición de unión de Ar mostrada en la Fórmula VIII está sustituida; X se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de -CH2-, -CHRD-, -O-, C(=0)-, -C(=0)0-, - H-, - Ro-, -C(=0)NH-, -C(=0)NRD-,- - HC(=0)-, -NRDC(=0)-; Y e Z se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de: grupos heterocíclicos o carbocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, QL-C4alcoxi, mono- o di- (Ci-C4alquil) amino, en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0 y S con los miembros de anillo restantes que son carbono; y RC y RD son los mismos o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de : hidrógeno, y grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos, y grupos (cicloalquil) alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y que contienen cero o uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, Ci-C6alcoxi, mono- o di- (Ci-Calquil) amino, NHC (=0) (Ci-C5alquil) , - (Ci-C3alquil) C (=0) (Ci-C6alquil) , y Z.
  25. 25. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque: ¾ ¾ Y ¾ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) Cj-C3alquilo, iv) Ci-C3alcoxi, v) (C3-C7cicloalcoxi) C0-C3alguilo, vi) (C3-C7cicloalquilo) C0-C3alcoxi, vii) mono- o di- (¾-C3alquil) amino, viii) Ci-C3haloalquilo y ix) Ci-C3haloalcoxi donde cada uno de iii, iv, v, vi y vii está insustituido o sustituido por 1-3 grupos independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, Ci-4alcoxi, amino y mono- o di- (Ci-C4alquil) amino.
  26. 26. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque: Rx es un grupo alquilo recto o ramificado, grupo cicloalquilo, o grupo (cicloalquil) alquilo, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi , y mono- o di- (Cx-C4alquil) amino; Ar es fenilo o piridilo, mono-, o di- o tri-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados en cada ocurrencia de halógeno, ciano, nitro, halo(Ci-Ce) alquilo, halo (??-?e) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-C6alquilo, C2-Cealquenilo, C2-C6alquinilo , C3-C7cicloalquilo, (C3-C7cicloalquilo) Ci-C4alquilo, ¾-06¾1????, y mono- o di- (Ci-Cgalquil) amino; y Ri, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci-C4alquilo, C C3alcoxi, ._(C3-C7cicloalquil) Co-C3alquilo, (C3-C7cicloalquil) C0 Csalcoxi, mono- o di- (Ci-C3alquil) araino, Ci-C3haloal uilo y Ci C3haloalcoxi .
  27. 27. Un compuesto o sal de conformidad con 1 reivindicación 26, caracterizado porque Rx es Ci-Cealquilo, C3-C7cicloalquilo, o (C3 C7cicloalquil) d-Calquilo; Ar es fenilo o piridilo, mono-, di-, o tri sustituido con sustituyentes seleccionados independíentement en cada ocurrencia de halógeno, halo (Ca-C2) alquilo, halo(Ci C2)alcoxi, hidroxi, amino, Ci-C3alquilo, Ci-C2alcoxi, y mono-di- (Ci-C2alquil) amino; y Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, mono- o di- (Ci-C3alquil) amino, Ci-C3haloalquilo y Cx-C3haloalcoxi ; y R3 es hidrógeno, halógeno o metilo.
  28. 28. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 23, de la Fórmul Fórmula IX caracterizado porque: A es CH ó N; y R5, R6 y R7 son independientemente i) hidrógeno, halógeno, ciano, halo (C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alcoxi , hidroxi, amino, Ci-Cealquilo, Ci-C6alcoxi, (d-C4alcoxi) Ci-C4alcoxi, o mono- o di (Ci-C4alquil) amino, o ii) Ci-Cealquilo o Ci-C6alcoxi, cada uno de los cuales está adicionalmente sustituido con grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están saturados, parcialmente insaturados, o son aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, C!-C4alquilo, Ci-C4alcoxi y mono- o di- (Ci-C4alq il) amino, en donde el grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, con los miembros de anillo restantes que son carbono; en donde al menos uno de R5 y R7 no es hidrógeno .
  29. 29. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque: Ry es un grupo alquilo recto o ramificado, un grupo cicloalquilo, o un grupo (cicloalquil) alquilo, cada uno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que contiene cero o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, y mono- o di- (C!-C4) álquilamino; Ra y R / se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, C1-Calcoxi, halo(Ci-C4) alquilo, halo (C1-C4) alcoxi , y Ci-C6alquilo cada Ci-Cealquilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, ciano, Cx-C4alcoxi, amino y mono- o di- (C1-C4) alquilamino, R3 es hidrógeno, halógeno, metilo o metoxi; y R5, s y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, halo (C^-d) alquilo, halo(Cx-C4) alcoxi, hidroxi, amino, Ci-C6alquilo, Cx-Cealcoxi, (Cx-C4alcoxi) Ca-C4alcoxi , y mono- o di (Ci-C4alquil) amino.
  30. 30. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque, en un ensayo normal de unión al receptor de CRF in vitro, el compuesto exhibe un valor de IC50 para los receptores de CRF de menos de o igual a 1 micromolar.
  31. 31. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque, en un ensayo normal de unión al receptor de CRF in vitro, el compuesto exhibe un valor de IC50 para los receptores de CRF de menos de o igual a 100 nanomolar.
  32. 32. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque, en un ensayo normal de unión al receptor de CRF in vitro, el compuesto exhibe un valor de IC50 para los receptores de CRF de menos de o igual a 10 nanomolar. 33: Un método para tratar ansiedad, depresión, o tensión nerviosa, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesidades de este tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de acuerdo a la reivindicación 3. 34. Un método para tratar el síndrome del intestino irritable o enfermedad de Crohn, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidades de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de acuerdo a la reivindicación 3. 35. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal de la reivindicación 3. 36. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la composición se formula como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una tableta, una pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico . 37. Un paquete que comprende una composición farmacéutica de la reivindicación 35 en un recipiente y caracterizado porque además comprende indicaciones que comprenden al menos uno de : instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de ansiedad, o instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de tensión nerviosa, o instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de depresión. 38. Un paquete que comprende una composición farmacéutica de la reivindicación 35 en un recipiente caracterizado porque además comprende al menos uno de: instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de síndrome de intestino irritable o instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de enfermedad de Crohn. 39. Un método para detectar receptores de CRFl en una primera muestra biológica, el método está caracterizado porque comprende: preparar la primera muestra biológica; preparar una segunda muestra biológica hecha corresponder a la primera muestra,- poner en contacto e incubar durante un intervalo de tiempo medido la primera muestra con una solución que comprende una primera concentración molar medida de un compuesto marcado de la reivindicación 3 , el contacto que se lleva a cabo en la ausencia de CRF adicionado bajo un conjunto de condiciones que permiten la unión del compuesto a un receptor de CRFl y lavar la primera muestra subsiguiente a la incubación; poner en contacto e incubar durante el intervalo de tiempo medido la segunda muestra con una solución que comprende la primera concentración molar medida del compuesto marcado y que comprende además CRF no marcado a una segunda concentración molar que está en exceso a la primera concentración molar, el contacto y la incubación que se llevan a cabo bajo el conjunto de condiciones y lavar la segunda muestra subsiguiente a la incubación; medir una primera cantidad de marca que permanece en la primera muestra biológica después del lavado de la primera muestra; medir una segunda cantidad de marca que permanece en la segunda muestra biológica después del lavado de la segunda muestra; y comparar la primera cantidad a la segunda cantidad; en donde cuando la comparación muestra que la primera cantidad es mayor que la segunda cantidad, los receptores de CRF1 están presentes en la muestra. 40. Un método para demostrar la presencia o ausencia de los receptores de CRF1 en una muestra biológica, el método está caracterizado porque comprende: a) poner en contacto la muestra biológica con un compuesto marcado de acuerdo a la reivindicación 3, bajo condiciones que permitan la unión del compuesto marcado a un receptor de CRF1; b) separar el compuesto marcado, no unido del compuesto marcado; y c) detectar el compuesto marcado en la muestra biológica, y de esto determinar la presencia o ausencia de receptores de CRF1 en la muestra. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porgue el compuesto marcado se detecta usando autorradiograf£a. 42. Un método para inhibir la unión de CRF a un receptor de CRF1, caracterizado porque comprende: poner en contacto una solución que comprende CRF y un compuesto o sal de la reivindicación 3, con una célula que expresa el receptor de CRF, en donde el compuesto o sal está presente en la solución a una concentración suficiente para inhibir la unión in vitro de CRF a células IMR32. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la célula que expresa el receptor de CRF es una célula neuronal que hace contacto in vivo en un animal, y en donde la solución es un fluido corporal del animal . 44. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el animal es un paciente humano.
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