MXPA03009371A

MXPA03009371A - Metodos y dispositivos para administrar sustancias en la capa intradermica de la piel para absorcion sistemica.

Info

Publication number: MXPA03009371A
Application number: MXPA03009371A
Authority: MX
Inventors: Westerberg Goran
Original assignee: Becton Dickinson Co
Priority date: 2001-04-13
Filing date: 2001-12-28
Publication date: 2004-11-12
Also published as: US20080118465A1; BR0116972A; WO2002083232A1; CA2444391A1; JP2004525713A; EP1381423A1

Abstract

Se describen los metodos y dispositivos para administracion de sustancias en la capa intradermica de la piel para absorcion sistemica.

Description

WO 02/083232 A l t illll litl!ilt it llllit HUI tlll I il 111 ll!El HUI lllli !llll liltl !il! lllil UI] {III i Eurasian palent (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), — before the expiralion of the lime limit for amcnding European patent (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, ciaims and lo be republished in the evenl of receipt GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OAPI patent amendmenls (BF, BJ, CF, CG, Cl, CM, GA, GN, GQ, G , ML, MR, NE, SN, TD, TG). For twO'letter codes and other abbreviaíions, refer to the "G Published: anee Notes on Codes and Abbreviaíions" appearing at the beg — wilh inlernational search report ning of each regular issue of the PCT Cazetle.

MÉTODOS Y DISPOSITIVOS PARA ADMINISTRAR SUSTANCIAS EN LA CAPA INTRADERMICA DE LA PIEL PARA ABSORCIÓN SISTÉMICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los métodos y dispositivo para administración de sustancias en la capa intradérmica de la piel para absorción sistémica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La importancia de administrar en forma eficaz y segura sustancias farmacéuticas como los agentes de diagnóstico y medicamentos se ha tomado en cuenta desde hace mucho tiempo. Aunque un aspecto importante para todas las sustancias farmacéuticas, obtener adecuada biodisponibilidad de las moléculas grandes como las proteínas que han surgido de la industria de la biotecnología ha destacado recientemente esta necesidad de obtener absorción eficaz y reproducible (Cleland y col., Curr. Opin. Biotechnol. 12: 212-219, 2001). El uso de agujas tradicionales ha ofrecido durante largo tiempo un enfoque para suministrar sustancias farmacéuticas a humanos y animales por administración a través de la piel. Se ha hecho un trabajo considerable para lograr suministro reproducible y eficaz a través de la piel mejorando al mismo tiempo la facilidad de inyección y 2 reduciendo la incomodidad y dolor del paciente asociados con las agujas tradicionales. Más aún, ciertos sistemas de suministro eliminan las agujas por completo, y dependen de mediadores químicos o fuerzas motrices externas como las corrientes iontoforéticas o poración dérmica o sonoporesis para abrir el estrato córneo, la capa más externa de la piel, y suministrar sustancias a través de la superficie de la piel. No obstante, sistemas de suministro como estos no abren en forma reproducible las barreras de la piel ni suministran la sustancia farmacéutica para obtener la profundidad por debajo de la superficie de la piel y en consecuencia los resultados clínicos pueden ser variables. Asi pues, la apertura mecánica del estrato córneo como con agujas, se considera que proporciona el método más reproducible de administración de sustancias a través de la superficie de la piel y proporciona control y conflabilidad en la colocación de las sustancias administradas.

Los métodos para suministrar sustancias por debajo de la superficie de la piel han incluido casi exclusivamente la administración transdérmica, es decir, el suministro de sustancias a través de la piel a un sitio por debajo de la piel. El suministro transdérmico incluye las vías de administración subcutánea, 3 intramuscular o intravenosa de las cuales se utilizan con mayor frecuencia las inyecciones intramusculares (IM) y subcutáneas (SC) .

Desde el punto de vista anatómico, la superficie externa del _cuerpo está constituida de dos capas tisulares principales, una epidermis externa y una dermis subyacente, las cuales juntas constituyen la piel (para una revisión, véase Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, Segunda Edición, L. Al Goldsmith, Ed. , Oxford University Press, New York, 1991). La epidermis se subdivide en cinco capas o estratos de un espesor total entre 75 y 150 µ??. Por debajo de la epidermis se encuentra la dermis, la cual contiene dos capas, una porción más externa conocida como la dermis papilar y una capa más profunda conocida como la dermis reticular. La dermis papilar contiene una vasta sangre microcirculatoria y el plexo linfático. Por el contrario, la dermis reticular es relativamente acelular y avascular y está constituida de colágeno denso y tejido conectivo elástico. Por debajo de la epidermis y la dermis está el tejido subcutáneo, también conocido como la hipodermis, que está compuesto de tejido conectivo y tejido graso. El tejido muscular se encuentra por debajo del tejido subcutáneo. 4 Como ya se mencionó, el tejido subcutáneo y el tejido muscular se han utilizado regularmente como sitios para la administración de sustancias farmacéuticas. No obstante, la dermis ha sido muy poco elegida como sitio para la administración de sustancias, y esto puede ser debido, al menos en parte, a la dificultad de la colocación precisa de la aguja en el espacio intradérmico . Además, aunque se sabe que la dermis, en particular la dermis papilar, tiene un elevado grado de vascularidad, hasta ahora no se ha tomado en cuenta que se podria aprovechar este elevado grado de vascularidad para obtener un mejor perfil de absorción para las sustancian administradas en comparación con la administración subcutánea. Esto es porque las moléculas medicinales pequeñas por lo regular se absorben con rapidez después de la administración en el tejido subcutáneo, el cual se ha elegido con más facilidad y en una forma más predecible que la dermis. Por otra parte, moléculas grandes como las proteínas por lo regular no se absorbe bien a través del epitelio capilar sin importar el grado de vascularidad, de modo que no se esperaba alcanzar una ventaja de absorción importante sobre la administración subcutánea por la mayor dificultad de conseguir la administración intradérmica incluso para moléculas grandes. 5 Un método para la administración por debajo de la superficie de la piel y en la región del espacio intradérmico se ha utilizado comúnmente en la prueba de la tuberculina de Mantoux. En este procedimiento, un derivado de proteina purificado se inyecta en un ángulo superficial a la superficie de la piel utilizando una aguja calibre 27 ó 30 (Flynn y col., Chest 106: 1463-5, 1994) . Un grado de incertidumbre en la colocación de la inyección, no obstante, puede ocasionar algunos resultados de la prueba negativos falsos. Más aún, la prueba ha involucrado una inyección localizada para elucidar una respuesta en el sitio de la inyección y el método de Mantoux no ha conducido al uso de inyección intradérmica para la administración sistémica de las sustancias.

Algunos grupos han reportado sobre la administración sistémica por lo que se ha caracterizado como una inyección "intradérmica". En un reporté como estos, se realizó un estudio comparativo de inyección subcutánea y lo que se describió como "intradérmica" (Autret y col., Therapie 46: 5-8, 1991) . La sustancia farmacéutica sometida a prueba fue calcitonina, una proteina de peso molecular de alrededor de 3600. Aunque se estableció que el medicamento se inyectó por vía intradérmica, para las 6 inyecciones se utilizó una aguja de 4 iran introducida hasta la base en un ángulo de 60. Esto habría ocasionado la colocación del inyectado a una profundidad de aproximadamente 3.5 mm y en la porción más baja de la dermis reticular o en el- tejido subcutáneo en lugar de la dermis papilar vascularizada. De hecho, si este grupo inyectó en la porción más baja de la dermis reticular en lugar de en' el tejido subcutáneo, se. esperaría que la sustancia se absorbiera lentamente en la dermis reticular relativamente menos vascular o que se difundiera en la región subcutánea para dar origen a lo que sería funcionalmente lo mismo que la administración y absorción subcutáneas. Una administración subcutánea real o funcional explicaría la falta de diferencia como se informó entre la administración subcutánea y lo que se caracterizó como intradérmica, en los momentos en los que se alcanzó, la concentración máxima en plasma, las concentraciones en cada tiempo del ensayo y las áreas bajo las curvas.

Del mismo modo, Bressolle y col., administraron ceftazidime de sodio en lo que se denominó "inyección intradérmica" utilizando una aguja de 4 mm (Bressolle y col., J. Pharm. Sci. 82: 1175-1178, 1993). Esto habría ocasionado inyección a una profundidad ce 4 mm por debajo 7 de la superficie de la piel para producir una inyección subcutánea real o funcional, aunque en este caso se habría anticipado una buena absorción subcutánea porque la ceftazidima de sodio es hidrófila y de peso molecular relativamente bajo.

Otro' grupo informó sobre lo que describió como un dispositivo de suministro de medicamentos intradérmico (Patente US No. 5,997,501). La inyección fue indicada a velocidad lenta y el sitio de la inyección se propuso en alguna región por debajo de la epidermis, es decir, la interfaz entre la epidermis y la dermis o el interior de la dermis o tejido subcutáneo. No obstante, esta referencia no ofrece enseñanzas que sugieran una administración selectiva en la dermis ni la. referencia sugiere ninguna ventaja farmacocinética posible que pueda resultar de una administración selectiva como esta. 7Así pues, sigue habiendo necesidad de métodos eficaces y seguros y dispositivos para la administración de las sustancias farmacéuticas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se refiere a un nuevo método de administración parenteral basado en la elección 8 directa del espacio dérmico por medio de lo cual el método modifica drásticamente los parámetros farmacocinéticas (PC) y farmacodinámicos (PD) de las sustancias administradas. Por el uso de medios de administración intradérmica (ID) directa en adelante mencionados como medios de acceso dérmico, por ejemplo, utilizando sistemas de inyección e infusión a base de microagujas (u otros medios para elegir exactamente el espacio intradérmico) , la farmacocinética de múltiples sustancias, incluidas las sustancias medicinales y de diagnóstico, puede modificarse en comparación con las vías de administración parenteral tradicionales de suministro subcutáneo e intravenoso. Estos hallazgos son pertinentes no solo para medios de inyección basados en microdispositivos , sino otros métodos de suministro como inyección balística sin agujas o libre de agujas de fluidos o polvos en el espacio ID, inyección ID tipo Mantoux, la iontoforesis mejorada. a través de microdispositivos y el depósito directo de fluidos, sólidos u otras formas de dosificación en la piel. Se describe un método para aumentar la velocidad de captación para medicamentos que se administren por vía parenteral sin necesitar el acceso IV. Un efecto benéfico importante de este método de suministro es un Tmax (tiempo para obtener la máxima concentración del medicamento en 9 sangre) más corto. Otros beneficios potenciales incluyen mayores concentraciones máximas para una dosis unitaria determinada (Cmax) , mayor biodisponibilidad, captación o tasas de absorción más rápidas (ka) , inicio -de los efectos farmacodinémicos o biológicos más rápido, y efectos reducidos por el depósito del medicamento. De acuerdo con la presente invención, mejor farmacocinética significa aumento en la biodisponibilidad, disminución en el tiempo de retraso (Tiag) , Tmax disminuida, tasas de absorción más rápidas, inicio más rápido y/o Cmax aumentada para una cantidad determinada de compuesto administrado, en comparación con medios parenterales subcutáneos, intramusculares u otros no IV de suministro de medicamentos.

Por biodisponibilidad (F) se entiende la fracción o porcentaje de la cantidad total de una dosis determinada que llega al compartimiento sanguíneo cuando se administra por un medio no IV en relación con una administración IV de la misma sustancia. Las cantidades por lo regular se miden como el área bajo la curva en una gráfica de concentración contra tiempo. Por "tiempo de retraso" (Tiag) se entiende el retraso entre la administración de un compuesto y el tiempo para medir o detectar las concentraciones en sangre o plasma. Por tasa 10 de absorción se entiende la tasa a la cual se absorbe una sustancia desde el sitio de la administración y se distribuye a otras partes del cuerpo; por e emplo, sangre, linfa o los tejidos. Tmax es un valor que representa el tiempo para alcanzar la máxima concentración en sangre del compuesto, y Cmax es la máxima concentración en sangre alcanzada, con una dosis y el método de administración determinados. El tiempo para el inicio es una función de Tlag, Tmax y Cmax, puesto que todos estos parámetros influyen en el tiempo necesario para obtener una concentración en sangre (o el tejido elegido) necesaria para obtener un efecto biológico. Tmax y Cmax pueden determinarse por inspección visual de los resultados gráficos y con frecuencia pueden proporcionar información suficiente para comparar dos métodos de administración de un compuesto. No obstante, es posible determinar los valores numéricos con mayor precisión por análisis utilizando los modelos cinéticos (como se describe más adelante) y/o otros medios conocidos para los trabajadores expertos en la técnica.

La elección directa del espacio dérmico como lo enseña la invención proporciona inicio más rápido de los efectos de los medicamentos y las sustancias diagnósticas. Los inventores han encontrado que las 11 sustancias pueden absorberse con mayor rapidez ' y distribuirse en forma sistémica por la administración ID controlada que accede en forma selectiva los microcapilares vasculares y linfáticos dérmicos, de este modo, las sustancias pueden ejercer sus efectos benéficos con mayor rapidez que la administración SC. Esto tiene importancia especial para medicamentos que requieren inicio rápido, como la insulina para disminuir la glucosa sanguínea, aliviar el dolor como para interrumpir el dolor del cáncer, o aliviar la migraña, o medicamentos de urgencia como adrenalina o antiveneno. Las hormonas naturales también se liberan en forma pulsátil con un estallido inicial rápido seguido por aclaramiento rápido. Los ejemplos incluyen la insulina que se libera en respuesta al estímulo biológico, por ejemplo los elevados niveles de glucosa. Otro ejemplo es las hormonas reproductoras femeninas, que se liberan en intervalos y en un modo pulsátil. La hormona de crecimiento humana también se libera en pacientes normales en un modo pulsátil durante el sueño. Este beneficio permite mejor tratamiento imitando los ritmos corporales naturales con compuestos medicinales sintéticos. Del mismo modo, puede facilitar mejor algunos tratamientos actuales como el control de glucosa en sangre por el suministro de insulina. Múltiples intentos actuales en la preparación 12 de bombas de insulina "de circuito cerrado" se ven obstaculizados por el periodo de retraso entre la administración de la insulina y la espera de que ocurra el efecto biológico. Esto dificulta evaluar en tiempo real si se ha administrado suficiente insulina, sin sobretitulación y riesgo de hipoglucemia . La tasa PK/PD más rápida del suministro ID elimina en gran medida este tipo de problema.

La piel de mamífero contiene dos capas, como ya se mencionó, específicamente, la epidermis y la dermis. La epidermis está constituida de cinco capas, el estrato córneo, el estrato lúcido, el estrato granuloso, el estrato espinoso y el estrato germinativo, y la dermis está «constituida de dos capas, la dermis papilar superior y la dermis reticular más profunda. El espesor de la dermis y la epidermis varía de un individuo a otro, y en el mismo individuo, en diferentes lugares del cuerpo. Por ejemplo, se ha informado que en humanos la epidermis varía en espesor desde alrededor de 40 hasta aproximadamente 90 µ?? y la dermis varía en espesor en el intervalo desde solo por debajo de la epidermis hasta una profundidad desde menos que 1 mm en algunas regiones del cuerpo solo por debajo de 2 hasta aproximadamente 4 mm en otras regiones del cuerpo, dependiendo del estudio 13 especifico (Hwang y col., Ann . Plasta Surg 46: 327-331, 2001; Southwood, Plast. Reconstr. Surg 15: 423-429, 1955; Rushmer y col., Science 154: 343-348, 1996). La invención presente con respecto a la administración en humanos, comprende el suministro de sustancias a la dermis en cualquier lugar del cuerpo deseado. Asi pues, la profundidad de colocación de la sustancia dependerá de la profundidad de la dermis en el sitio deseado. Tal colocación puede ser, por ejemplo, desde hasta aproximadamente 1 mm en ciertos casos para piel abdominal (Hwang y . col . , supra) o hasta aproximadamente 4 mm en ciertos casos para piel de la espalda (Rushmer y col., supra) .

Cuando se utiliza en la presente, intradérmico se propone para entender la administración de una sustancia en la dermis en tal forma que la sustancia llegue fácilmente a la dermis papilar ricamente vascularizada y se absorba rápidamente en los capilares sanguíneos y/o los vasos linfáticos para que se vuelva sistémicamente disponible. Esto puede resultar de la colocación de la sustancia en la región superior de la dermis, es decir, la dermis papilar o en la porción superior de la dermis reticular relativamente menos vascularizada de modo que la sustancia se difunda fácilmente en la dermis papilar. 14 Se considera que la colocación de una sustancia en forma preponderante a una profundidad de al menos aproximadamente 0.3 mm, con mayor preferencia, al menos aproximadamente 0.4 mm y con mayor preferencia al menos aproximadamente 0.5 mm hasta una profundidad de no más que aproximadamente 2.5 mm, con mayor preferencia no más que aproximadamente 2.0 mm y con mayor preferencia no más que aproximadamente 1.7 mm originará rápida absorción de sustancias macromoleculares y/o hidrófobas. La colocación de la sustancia en forma preponderante a profundidades mayores y/o en la porción más baja de la dermis, reticular se considera que originará que la sustancia se absorba lentamente en la dermis reticular menos vascularizada o en la región subcutánea de lo cual resultarla absorción reducida de las sustancias macromoleculares y/o hidrófobas. El suministro controlado de una sustancia en este espacio dérmico dentro de la dermis papilar o en la interfaz entre la dermis papilar y la dermis reticular o por debajo de la dermis papilar en la dermis reticular, pero suficientemente arriba de la interfaz entre la dermis y el tejido subcutáneo, debe permitir una migración eficaz (hacia fuera) de la sustancia hacia el lecho microcapilar vascular y linfático (no perturbado) (en la dermis papilar) donde puede absorberse en la circulación sistémica por estos microcapilares sin ser 15 secuestrada durante el tránsito por cualquier otro compartimiento del tejido cutáneo.

Otro beneficio de la invención es obtener una distribución sistémica y compensación más rápida de medicamentos o agentes de diagnóstico. También es pertinente para múltiples hormonas que en el cuerpo se secretan en un modo pulsátil. Muchos efectos colaterales se asocian con los niveles de circulación continuos de sustancias administradas. Un ejemplo muy pertinente es las hormonas reproductoras femeninas que en realidad tienen un efecto opuesto (causan infertilidad) cuando están presentes en forma continua en la sangre. Del mismo modo, las concentraciones continuas y elevadas de insulina son sospechosas de regulación descendente de los receptores de insulina en cantidad y sensibilidad.

Otro beneficio de la invención es lograr mayores biodisponibilidades de los medicamentos o agentes de diagnóstico. Este efecto ha sido más drástico para la administración ID de sustancias de peso molecular alto, en especial proteínas, péptidos y polisacáridos . El beneficio directo es que la administración ID con mejor biodisponibilidad permite efectos biológicos equivalentes utilizando menos agente activo. Esto da origen a un 16 beneficio económico directo para el fabricante de medicamentos y tal vez para el consumidor, en especial para los terápicos y diagnósticos de proteínas costosos. Del mismo modo, la mayor biodisponibilidad puede permitir reducir la dosificación general y disminuir los efectos colaterales del paciente asociados con mayor dosificación.

Otro beneficio de la invención es el que se logra de las mayores concentraciones máximas de los medicamentos o sustancias diagnósticas. Los inventores han encontrado que las sustancias administradas por ID se absorben con mayor rapidez, la administración en bolo da origen a mayores concentraciones iniciales. Esto es más benéfico para sustancias cuya eficacia está relacionada con la concentración máxima. El comienzo más rápido permite obtener mayores valores de Cmax con menores cantidades de la sustancia. Por tanto, es posible reducir la dosis proporcionando un beneficio económico, asi como un beneficio fisiológico puesto que menores cantidades del medicamento o el agente de diagnóstico tienen que ser aclarados por el cuerpo.

Otro beneficio de la invención es ningún cambio en las tasas de eliminación sistémica ni los mecanismos de 17 aclaramiento intrínsecos de los medicamentos o agentes de diagnóstico. Todos los estudios hasta la fecha de los solicitantes han mantenido la misma tasa de eliminación sistémica para las sustancias probadas por las vías de dosificación IV ó SC. Esto indica que esta vía de dosificación no ha cambiado en el mecanismo biológico para aclaramiento sistémico. Esto es una ventaja desde el punto de vista de la regulación, puesto que no es necesario investigar las vías de degradación y aclaramiento antes de presentar para aprobación por la FDA. Esto también es benéfico desde el punto de vista farmacocinética, puesto que permite predecir los esquemas de dosificación. Algunas sustancias pueden ser eliminadas del cuerpo con mayor rapidez si su mecanismo de aclaramiento depende de la concentración. Ya que el suministro ID da origen a mayor Cmax, la tasa de aclaramiento puede alterarse, aunque * el mecanismo intrínseco permanezca sin cambio.

Otro beneficio de la invención es que no cambia el mecanismo farmacodinámico ni el mecanismo de la respuesta biológica. Como ya se mencionó, los medicamentos administrados por los métodos enseñados por los solicitantes todavía ejercen sus efectos por las mismas vías biológicas que son propias de otros medios de 18 suministro. Cualquier cambio farmacodinámico solo se relaciona con los diferentes modelos de aparición, desaparición, y las concentraciones del medicamento o agente de diagnóstico presentes en el sistema biológico.

Otro beneficio de la invención es la eliminación de las barreras fisicas o cinéticas cuando el medicamento pasa a través y se queda atrapado en compartimientos del tejido cutáneo antes de la absorción sistém'ica. La eliminación de estas barreras da origen a una aplicabilidad extremadamente amplia para diferentes clases de medicamentos. Muchos medicamentos que se administran por vía subcutánea ejercen su efecto de depósito, es decir, el medicamento se libera lentamente del espacio SC, en el cual está atrapado, como el paso que determina la velocidad previo a la absorción sistémica, debido a la afinidad o la lenta difusión a través del tejido adiposo graso. Este efecto de depósito da origen a una Cmax más baja y Tmax más prolongado, en comparación con la ID, y puede dar origen a una elevada variabilidad de absorción entre individuos.

También es pertinente comparar este efecto con los métodos de suministro transdérmico que incluyen la tecnología del parche pasivo, con o sin mej oradores de la 19 penetración, la tecnología iontoforática, sonoforésis o ablación del estrato córneo o los métodos disruptivos. La tecnología del parche transdérmico depende de la partición del medicamento a través del estrato córneo altamente impermeable y las barreras epidérmicas. Algunos medicamentos excepto los compuestos altamente lipófilos pueden abrir esta barrera, y aquellos que lo hacen, con frecuencia muestran tiempos de vida biológica prolongados debido a la saturación del tejido y el atrapamiento de los medicamentos y la tasa de absorción lenta en correspondencia. .Los medios transdérmiccs activos, aunque suelen ser más rápidos que los medios de transferencia pasivos, todavía están limitados a las clases de compuestos que pueden ser movidos por repulsión de cargas u otros medios electrónicos o electrostáticos, o pasivamente transportados a través de los poros transitorios causados por la cavitación del tejido durante la aplicación de ondas de sonido. El estrato córneo y la epidermis todavía proporcionan medios eficaces para inhibir este transporte. La eliminación del estrato córneo por ablación dérmica o láser, los medios abrasivos u otros, todavía carecen de una fuerza motriz que facilite la penetración o la captación de los medicamentos. La administración ID directa por medios mecánicos supera las propiedades barrera cinéticas de la 20 piel, y no se liir.ita por las propiedades farmacéuticas o fisicoquímicas del medicamento o sus excipientes de formulación .

Otro beneficio de la invención es los esquemas de dosificación altamente controlables. Los solicitantes han determinado que los estudios de infusión ID han demostrado perfiles de dosificación que pueden ser altamente controlados y predecibles por el inicio rápido y la cinética de compensación predecible de los medicamentos o agentes de diagnóstico suministrados por esta vía. Esto permite control casi absoluto sobre el esquema de dosificación deseado cuando el suministro ID se acopla con un medio de control hidráulico u otro sistema de control para regular la dosificación del medicamento o el agente de diagnóstico en el cuerpo. Este único beneficio es uno de los objetivos principales de la mayoría de los métodos de suministro de medicamentos o agentes de diagnóstico. La administración de una sustancia ID en bolo da origen a cinéticas muy similares a la inyección IV y es muy deseable para compuestos que alivian el dolor, insulina en las comidas, medicamentos de rescate, compuestos para la disfunción eréctil u otros medicamentos que requieran inicio rápido. También se incluirían combinaciones de sustancias capaces de actuar 21 solas o en forma sinérgica. Si se prolonga la duración de la administración ID por infusión se pueden imitar eficazmente los parámetros de captación SC, pero en una forma más predecible. Este perfil 'es particularmente bueno para sustancias como las hormonas de crecimiento o analgésicos. La infusión con mayor duración, por lo regular en tasas de infusión más bajas puede ocasionar - concentraciones básales bajas, continuas de medicamentos que se desean para anticoagulantes, insulina basal y tratamiento de dolo'r crónico. Estos perfiles cinéticos pueden combinarse en múltiples formas para mostrar casi cualquier perfil cinético deseado. Un ejemplo seria el suministro pulsátil de la hormona de la fertilidad (LHRH) para inducción de embarazo, que requiere picos intermitentes cada 90 minutos con aclaramiento total entre pulsos. Otros ejemplos seria el inicio máximo, rápido de medicamentos para alivio de migraña, seguido por concentraciones menores para profilaxis del dolor.

Otro beneficio de la invención es reducir la degradación de los medicamentos y agentes de diagnóstico y/o la actividad inmunogénica no deseada. Otros métodos de suministro pueden necesitar que una sustancia resida en la epidermis viable durante algún tiempo durante el tránsito; con lo cual la sustancia puede experimentar 22 actividad metabólica o elucidar una respuesta inmune. La conversión metabólica de las sustancias en la dermis o el secuestro por inmunoglobulinas reduce la ¦ cantidad de medicamento disponible para la absorción. Además, la producción en la epidermis de anticuerpos para algunas proteínas recombinantes puede ser desventajosa. La administración ID pasa por alto este problema colocando el medicamento directamente en la dermis, derivando así por completo la epidermis.

Estos y otros beneficios de la invención se logran dirigiendo directamente la absorción por la dermis papilar y por el suministro controlado de medicamentos, agentes de diagnóstico y otras sustancias al espacio dérmico de la piel. Los inventores han encontrado que al elegir específicamente el espacio intradérmico y controlar la velocidad y modo de suministro, la farmacocinética que muestran medicamentos específicos puede mejorarse en forma inesperada y en muchos casos puede variar con ventaja clínica. Farmacocinética como esta no se puede obtener fácilmente o controlar por otras vías de administración parenteral, excepto por el acceso IV.

La presente invención mejora la utilidad clínica del suministro ID de medicamentos, agentes de 23 diagnóstico y otras sustancias a humanos o animales. Los métodos emplean medios de acceso dérmico (por ejemplo una aguja de calibre pequeño, especialmente microaguj as ) , para elegir directamente el espacio intradérmico y suministrar sustancias al espacio intradérmico como un bolo o por infusión. Se ha descubierto que la colocación del medio de acceso dérmico dentro de la dermis proporciona el suministro' eficaz y el control farmacocinético de las sustancias activas. El medio de acceso dérmico de este modo está diseñado para prevenir fugas de la sustancia desde la piel y mejorar la absorción dentro del espacio intradérmico. Los dispositivos de suministro que colocan medios de acceso dérmico en una profundidad adecuada en el espacio dérmico y controlan el volumen y velocidad de suministro del liquido ofrecen un suministro exacto de la sustancia en el lugar deseado sin fugas o escurrimientos .

Se describe .un método para aumentar la tasa de captación para medicamentos que se administren por via parenteral sin necesidad de acceso IV. Este efecto proporciona una Tmax más corta. Los beneficios potenciales finales incluyen mayores concentraciones máximas para una dosis unitaria determinada (Cmax) , aumento en la tasa de 24 absorción, mayor biodisponibilidad, inicio más rápido de los efectos fármacodinámicos o biológicos y reducidos efectos de depósito del medicamento.

También se ha encontrado que mediante el control adecuado de la profundidad del medio de acceso dérmico dentro del espacio intradérmico, que la farmacocinética de los medicamentos hormonales suministrados de acuerdo con los métodos de la invención pueden, si ' es necesario, producir resultados clínicos semejantes a los del suministro SC tradicional de los medicamentos. Por ejemplo, la farmacocinética de medicamentos hormonales suministrados de acuerdo con los métodos de la invención se ha encontrado muy diferente a la farmacocinética del suministro SC tradicional de los mismos, indicando que la administración ID de acuerdo con los métodos de la invención proporcionará mejores resultados clínicos.

Los cambios en el perfil farmacocinético para compuestos individuales entre administración ID contra otros métodos parenterales . no IV serán diferentes de acuerdo con las propiedades químicas de los compuestos porque estas propiedades gobiernan la interacción, distribución y retención en los compartimientos del 25 tejido intramuscular o subcutáneo más de lo que sucede en la dermis. Por ejemplo, los compuestos que son relativamente grandes, con un peso molecular de al menos 1000 daltons, asi como los compuestos más grandes de al menos 2000 daltons, al menos 4000 daltons, al menos 10,000 daltons y mayores y/o los compuestos hidrófobos se espera que muestren los cambios más importantes en comparación con los métodos de administración parenteral tradicionales, como puede ser la inyección intramuscular, subcutánea o subdérmica. Se espera que las sustancias hidrófilas pequeñas, en general-, muestren cinética similar para el suministro ID en comparación con otros métodos .

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un curso cronológico- de las concentraciones de insulina en plasma de administración intradérmica contra subcutánea en bolo de insulina de acción rápida.

La Figura 2 muestra un curso cronológico de las concentraciones de glucosa en sangre de la administración intradérmica contra subcutánea en bolo de insulina de acción rápida. 26 La Figura 3 muestra una comparación de la dosificación ID en bolo de insulina de acción rápida contra insulina común.

La Figura 4 muestra los efectos de las diferentes profundidades de la inyección intradérmica para dosificar en bolo insulina de acción rápida en el curso cronológico de las concentraciones de insulina.

La Figura 5 muestra una comparación del curso cronológico de las concentraciones de insulina para dosificación en bolo de insulina de acción rápida administrada por vía subcutánea o intradérmica.

Las Figuras 6 y 7 muestran una comparación de la disponibilidad farmacocinética y los resultados farmacodinámicos del factor estimulante de colonias de granulocitos suministrado por vía intradérmica con una sola aguja o un arreglo de agujas de tres puntos, por vía subcutánea o intravenosa.

Las Figuras 8, 9 y 10 muestran una comparación del suministro intradérmico de heparina de peso molecular bajo por infusión en bolo, de duración corta, de duración prolongada en comparación con infusión subcutánea en bolo. 27 La Figura 11 muestra un curso cronológico de la concentración en suero de hGH administrada en bolo por una sola microaguja y un arreglo de microaguj as .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para el tratamiento terapéutico mediante el suministro de un medicamento u otra sustancia a un humano o animal por la elección directa del espacio intradérmico, donde la sustancia o medicamento se administra en el espacio intradérmico a través de uno o más medios de acceso dérmico incorporados en el dispositivo. Las sustancias que se administran por bolo o infusión de acuerdo con los métodos de la invención se han encontrado que exhiben farmacocinéticas superiores a, y más deseables desde el punto de vista clínico que las observadas para algunas sustancias que se administran por inyección SC.

El medio de acceso dérmico que se utiliza para la administración ID de acuerdo con la invención no es crucial a condición de que penetre la piel de un individuo hasta la profundidad elegida deseada dentro del espacio intradérmico sin atravesarlo. En la mayoría de los casos, el dispositivo penetrará la piel y a una profundidad de aproximadamente 0.3-2 mm. El medio de 28 acceso dérmico puede consistir en las agujas para inyección tradicionales, catéteres o microagujas de todos los tipos conocidos, los que se emplean en forma individual o en arreglos de múltiples agujas. El medio de acceso dérmico puede consistir en dispositivos sin agujas o libres de agujas que incluyen los dispositivos para inyección balística o los dispositivos de poración dérmica a profundidad combinados con un medio que impulse la sustancia. Los términos "aguja" y "agujas" cuando se utilizan en la presente se proponen para comprender todas las estructuras tipo aguja. El término microagujas cuando se utiliza en la presente se propone para comprender estructuras más pequeñas que aproximadamente calibre 30, por lo regular alrededor de calibre 31-50 si estructuras como estas son cilindricas. Las estructuras no cilindricas comprendidas por el término, microagujas por tanto serían de diámetro comparable e incluirían las formas piramidal, rectangular, octagonal, en forma de cuña y otras figuras geométricas. El medio de acceso dérmico también incluye los dispositivos balísticos para inyección de fluidos, los dispositivos para el suministro de inyección de polvos, dispositivos de suministro piezoeléctricos, electromotrices y electromagnéticos, dispositivos para el suministro asistido con gas, que penetran 29 directamente la piel para proporcionar acceso para el suministro, o para suministrar directamente sustancias al' lugar elegido dentro del espacio dérmico. Al modificar la profundidad elegida de suministro ' de las sustancias por el medio de acceso dérmico, el comportamiento farmacocinético y farmacodinámico (PK/PD) del medicamento o la sustancia se puede diseñar para la aplicación clínica deseada más adecuada para un estado específico del paciente. La profundidad elegida del suministro de sustancias por el medio de acceso dérmico puede controlarse manualmente por parte del practicante, o con o sin la ayuda de medios indicadores para indicar el momento en que se llega a la profundidad deseada. No obstante, de preferencia el dispositivo tiene medios estructurales para controlar la penetración de la piel a la profundidad deseada dentro del espacio intradérmico . Esto se lleva a cabo comúnmente por medio de un área ampliada o cubo asociado con el eje del medio de acceso dérmico que puede tomar la forma de una estructura de respaldo o plataforma a la cual se conectan las agujas. La longitud de las microagujas como medios de acceso dérmico se puede variar fácilmente durante el proceso de fabricación y por lo regular se producen en longitudes menores que 2 mm. Las microagujas también son muy agudas y de calibre muy pequeño, para además reducir el dolor y 30 otra sensación durante la inyección o infusión. Estas pueden utilizarse en la invención como microagujas individuales de una sola luz o microagujas múltiples pueden ensamblarse o fabricarse en arreglos lineales o arreglos bi o tridimensionales para aumentar la tasa de suministro o la cantidad de sustancia suministrada en un tiempo determinado. Las microagujas pueden incorporarse en una variedad de dispositivos como los soportes y alojamientos que pueden también servir para limitar la profundidad de penetración. El medio de acceso dérmico de la invención también puede incorporar depósitos para contener la sustancia antes de suministrar o bombas u otros medios para suministrar el medicamento u otra sustancia a presión. De otro modo, el dispositivo que aloja el medio de acceso dérmico puede estar vinculado externamente a componentes adicionales como estos.

La farmacocinética tipo IV se logra administrando los medicamentos en el compartimiento dérmico en contacto intimo con la microvasculatura capilar y la microvasculatura linfática. Se debe entender que los términos microcapilares o lechos capilares se refieren a las vías de drenaje vascular o linfático dentro del área dérmica. 31 Aunque no se pretende apegarse a ningún mecanismo de acción teórico, se considera que la absorción rápida observada tras la administración en la dermis se logra como resultado de los plexos ricos de vasos sanguíneos y linfáticos en la dermis. No obstante, la presencia de los plexos sanguíneos y linfáticos en la dermis por si mismos no se esperaría que produzcan una mejor absorción de las macromoléculas . Esto es porque el endotelio capilar normalmente es de permeabilidad baja o impermeable a las macromoléculas como las proteínas, polisacáridos , polímeros de ácidos nucleicos, sustancias que tienen polímeros unidos como las proteínas pegiladas, y similares. Macromoléculas como estas tienen un peso molecular de al menos 1000 daltons o de un peso molecular mayor de al menos 2000 daltos, al menos 4000 daltons, 'al menos 10,000 daltons o incluso mayores. Además, un drenaje linfático relativamente lento desde el intersticio en el compartimiento vascular también se esperaría que produzca un aumento rápido en la concentración plasmática tras la colocación de una sustancia farmacéutica en la dermis.

Una explicación posible para la mejor absorción inesperada que se reporta en la presente es que tras la inyección de las sustancias, de modo que estas lleguen 32 fácilmente a la dermis papilar, se obtiene un aumento en el flujo sanguíneo y permeabilidad capilar. Por ejemplo, se sabe que un pinchazo a una profundidad de 3 mm produce un aumento en el flujo sanguíneo y este se ha postulado independiente del estímulo del dolor debido a la liberación de histamina del tejido (Arildsson y col., Microvascular Res. 59: 122-130, 2000) . Esto está de acuerdo con la observación que una respuesta inflamatoria aguda producida en respuesta a la lesión de la piel produce un aumento transitorio en el flujo sanguíneo y la permeabilidad capilar (véase Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, Segunda edición, L. a. Goldsmith, Ed. , Oxford Univ. Press, New York, 1991, p. 1060; Wilhem, Rev. Can. Biol. 30: 153-172, 1971). Al mismo tiempo, se esperaría que la inyección en la capa intradérmica aumente la presión intersticial. Se sabe que el aumento de la presión intersticial desde los valores más allá del intervalo normal de aproximadamente -7 a aproximadamente +2 mmHg distiende los vasos linfáticos y aumenta el flujo linfático (Skobe y col., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 5: 14-19, 2000) . Así pues, el aumento de presión intersticial producido por la inyección en la capa intradérmica se considera que produce un flujo linfático aumentado y aumenta la absorción de las sustancias inyectadas en la dermis. 33 Por "farmacocinética mejorada" se entiende que se obtiene un mejoramiento del perfil farmacocinético medido, por ejemplo, por los parámetros farmacocinéticas normales como el tiempo para la concentración máxima en plasma (Tmax) , la magnitud de la máxima concentración en plasma (Cmax) o el tiempo para elucidar una concentración en sangre o plasma mínima, detectable (Tiag) o la tasa de absorción desde el sitio de la administración. Por mejor perfil de absorción se entiende que la absorción se' mejora o es mayor según se mide por los parámetros farmacocinéticos . La medición de los parámetros farmacocinéticos ' y la determinación de las concentraciones mínimas eficaces se realizan en forma habitual en la técnica. Los valores obtenidos se consideran mejores en comparación con una vía de administración normal como puede ser, por ejemplo, la administración subcutánea o administración intramuscular. En estas comparaciones se prefiere, aunque no es necesariamente primordial, que la administración en la capa intradérmica y la administración en el sitio de referencia como la administración subcutánea incluya los mismos niveles de dosis, es decir, la. misma cantidad y concentración de medicamento así como el mismo vehículo portador y la misma vía de administración en términos de cantidad y volumen por tiempo unitario. Así pues, por 34 ejemplo, la administración de una sustancia' farmacéutica determinada en la dermis a una concentración, por ejemplo de 100 pg/mL y velocidad de 100 pL por minuto durante un tiempo de 5 minutos, de preferencia, se compararía con la administración de la misma sustancia farmacéutica en el espacio subcutáneo a la misma concentración de 100 pg/mL y velocidad de 100 pL por minuto durante 5 minutos.

Se considera que el perfil de absorción mejorado es particularmente evidente para sustancias que no sean bien absorbidas cuando se inyectan por vía subcutánea como pueden ser las macromoléculas y/o sustancias hidrófobas. Las macromoléculas, en general, no se absorben bien por vía subcutánea y esto puede deberse no solo a su tamaño en relación con el tamaño de los poros capilares, también puede deberse a su lenta difusión a través del intersticio debido a su tamaño. Se entiende que las macromoléculas pueden poseer dominios pequeños de naturaleza hidrófoba y/o hidrófila. Por el contrario, las moléculas pequeñas que son hidrófilas por lo regular se absorben bien cuando se administran por vía subcutánea y es posible que no se observe- un mejor perfil de absorción tras la inyección en la dermis en comparación con la absorción después de administración subcutánea. La referencia a las sustancias hidrófobas en la presente se 35 propone para entender las sustancias de peso molecular bajo, por ejemplo sustancias con pesos moleculares menores que 1000 daltons, con baja solubilidad en agua hasta prácticamente insolubles.

Los beneficios de PK y PD antes mencionados se logran mejor por la elección directa, exacta de los lechos capilares dérmicos. Esto se lleva a cabo, por ejemplo, utilizando sistemas de microagujas de menos que aproximadamente 250 mieras de diámetro externo, y menos de 2 mm de longitud expuesta. Estos sistemas pueden construirse utilizando los métodos conocidos de diversos materiales que incluyen acero, vidrio, silicio, cerámica, otros metales, plástico, polímeros, azúcares, materiales biológicos y/o biodegradables , y/o combinaciones de estos.

Se ha encontrado que ciertas características de los métodos de administración intradérmica proporcionan PK/PD útil desde el punto de vista clínico y exactitud en la dosis. Por ejemplo, se ha encontrado que la colocación de la salida de la aguja dentro de . la piel afecta de manera importante los parámetros PK/PD. La descarga de una aguja de calibre tradicional o normal con un bisel tiene una altura expuesta relativamente larga (el aumento vertical 36 de la descarga) . Aunque la punta de la aguja puede colocarse a la profundidad deseada dentro del espacio intradérmico, la larga altura expuesta de la descarga de la aguja hace que la sustancia suministrada se deposite a una profundidad mucho más superficial cercana a la superficie de la piel. Como resultado, la sustancia tiende a emanar de la piel debido a la presión inversa que ejerce la propia piel y a la presión acumulada de la acumulación de fluido de la inyección o infusión. Es decir, a una mayor profundidad de penetración, una descarga de aguja con una mayor altura expuesta todavía sellará eficazmente mientras que una descarga con la misma altura expuesta no sellará eficazmente cuando se coloque a poca profundidad dentro del espacio intradérmico. Por lo regular, la altura expuesta de la descarga de la aguja será desde 0 hasta aproximadamente 1 mm. Una descarga de aguja con una altura expuesta de 0 rara no tiene bisel y está en la punta de la aguja. En este caso, la profundidad de la descarga es la misma que la profundidad de penetración de la aguja. Una descarga de aguja que esté formada por un bisel o por un orificio a través del lado de la aguja tiene una altura expuesta medible. Se debe entender que una sola aguja puede tener más de un orificio o descargas convenientes para suministrar sustancias al espacio dérmico. 37 También se ha encontrado que mediante el control de la presión de inyección o infusión puede evitarse la elevada presión inversa que se ejerce durante la administración ID. Al aplicar presión directamente sobre la interfaz liquida se puede lograr una velocidad de suministro más constante lo cual puede optimizar la absorción y, la obtención de mejor farmacocinética . La velocidad y volumen de suministro también se puede controlar para prevenir la formación de granos en el sitio de suministro y evitar que la presión inversa empuje el medio de acceso dérmico hacia afuera de la piel. Las tasas y volúmenes de suministro adecuados para obtener estos efectos para una sustancia seleccionada se pueden determinar experimentalmente utilizando solo la habilidad ordinaria. La separación aumentada entre múltiples agujas permite una más amplia distribución del fluido y aumento en las tasas de suministro o mayores volúmenes de flujo. Además, se ha encontrado que la infusión o inyección ID suele producir mayores concentraciones plasmáticas iniciales del medicamento en comparación con la administración SC tradicional, particularmente para . medicamentos susceptibles a la degradación o aclaramiento in vivo o para compuestos que tienen una afinidad para el tejido adiposo SC o para macromoléculas que se difunden lentamente a través ' de la 38 matriz SC. Esto puede, en muchos casos, permitir administrar por la vía ID dosis más pequeñas de la sustancia .

Los métodos de administración útiles para llevar a cabo la invención incluyen el suministro de medicamentos u otras sustancias en bolo o infusión a individuos humanos o animales. Con los métodos de la presente invención, los compuestos farmacéuticos pueden administrarse como un bolo o por infusión. Cuando se utiliza en la presente, el término "bolo" se propone para entender una cantidad que se suministra en un tiempo menor que diez (10) minutos. "Infusión" se sugiere para entender el suministro de una sustancia durante un tiempo mayor que diez (10) minutos. Se entiende que la administración o suministro en bolo puede llevarse a cabo con medios reguiadores de la velocidad, por ejemplo una bomba, o sin medios específicos que regulen la velocidad, por ejemplo la autoinyeccion del usuario. Métodos para el control de la velocidad como estos incluyen el suministro programado de sustancias, por ejemplo en una forma pulsátil, como las sustancias administradas por un bolo seguido por una infusión a corto plazo o a largo plazo. Una dosis en bolo es una sola dosis suministrada en una sola unidad de volumen durante un tiempo relativamente 39 corto, por lo regular menos que aproximadamente 10 minutos. La administración por infusión consiste en administrar un fluido a una velocidad seleccionada que puede ser constante o variable, durante un tiempo relativamente más prolongado, por lo regular mayor que aproximadamente · 10 minutos. Para suministrar una sustancia, el medio de acceso dérmico se coloca junto a la piel de un individuo proporcionando el acceso directamente elegido dentro del espacio intradérmico y la sustancia o sustancias se suministran o administran en el espacio intradérmico donde estos pueden actuar localmente o ser absorbidos en el torrente sanguíneo o la circulación linfática y ser distribuidos en forma sistémica. El medio de acceso dérmico puede estar conectado a un depósito que contenga la sustancia o sustancias que han de ser suministradas. La forma de la sustancia o sustancias que han de ser suministradas o administradas incluye las soluciones, emulsiones, suspensiones, geles, partículas como las micro- y nanopartículas en suspensión o dispersadas, así como los vehículos de formación in' situ de los mismos. El suministro desde el depósito en el espacio intradérmico puede ocurrir en forma pasiva, sin aplicación de la presión externa u otros medios motrices a la sustancia o sustancias que ha de ser suministrada, y/o en forma 40 activa con aplicación de presión u otros medios motrices. Los ejemplos de los medios para generar presión preferidos incluyen bombas, jeringas, membranas elastoméricas , presión de gas, bombeo piezoeléctrico o electromotriz o electromagnético, o los muelles o roldanas de Belleville o combinaciones de estos. Si se desea, la velocidad de suministro de la sustancia puede controlarse en forma variable por medios generadores de presión. Como resultado, la sustancia entra en el espacio intradérmico y se absorbe en una cantidad y a una velocidad suficientes para producir un resultado clínicamente eficaz.

Cuando se utiliza en la presente, el término "resultado clínicamente eficaz" se entiende una respuesta biológica útil desde el punto de vista clínico que incluye las respuestas diagnósticas y terapéuticas útiles resultantes de la administración de una sustancia o sustancias. Por ejemplo, las pruebas diagnósticas o la prevención o tratamiento de un estado o enfermedad es un resultado clínicamente eficaz. Estos resultados clínicamente eficaces incluyen resultados diagnósticos como la medición de la presión de filtración glomerular tras inyección de inulina, el diagnóstico de la función adrenocortical en niños después de inyección de ACTH, 41 provocar que la vesícula biliar se contraiga y evacué bilis tras la inyección de colecistocinina y similares así como los resultados terapéuticos como el control clínicamente adecuado de las concentraciones de azúcar en sangre después de inyección de insulina, el manejo clínicamente adecuado de la deficiencia hormonal después de inyección de hormonas como la hormona paratiroidea o la hormona del crecimiento, el tratamiento clínicamente adecuado de la toxicidad tras la inyección de una antitoxina y similares.

Las sustancias que pueden suministrarse por vía intradérmica de acuerdo con la presente invención se sugiere que incluyan las sustancias con actividad farmacéutica o biológica que incluyan los agentes diagnósticos, medicamentos y otras sustancias que proporcionen beneficios terapéuticos o de salud como por ejemplo los nutracéuticos . Las sustancias diagnósticas útiles con la presente invención incluyen sustancias macromoleculares como puede ser, por ejemplo, insulina, ACTH (por ejemplo inyección de corticotropinas) la hormona liberadora de la hormona luteinizante (por ejemplo clorhidrato de gonadorelina) , hormona liberadora de la hormona de crecimiento (por ejemplo acetato de Sermorelina) , colecistocinina (Sincalide) , hormona 42 paratiroidea y fragmentos de esta (por ejemplo acetato de teriparatida) , hormona liberadora de la tiroides y análogos de estos (por ejemplo protirelina) , secretina y similares.

Las sustancias terapéuticas que pueden utilizarse con la presente invención incluyen antitripsina alfa-1, agentes anti-angiogénesis, antisentido, butorfanol, calcitonina y análogos, Ceredase, inhibidores de COX-II, agentes dermatológicos, dihidrqergotamina, agonistas y antagonistas de dopamina, encefalinas y otros péptidos opioides, factores de crecimiento epidérmico, eritropoyetina y análogos, hormona estimuladora del folículo, G-CSF, Glucagon, GM-CSF, granisetron, hormona del crecimiento y análogos (incluida la hormona liberadora de la "hormona del crecimiento) , antagonistas de la hormona del crecimiento, hirudina y análogos de hirudina, como puede ser hirulog, supresores de IgE, insulina, insulinotropina y análogos, factores de crecimiento tipo insulina, interferones, interleucinas , hormona leutenizante, hormona liberadora de la hormona leutenizante y análogos, heparinas, heparinas de peso molecular bajo y otros glucoaminoglucanos naturales, modificados o sintéticos, M-CSF, metoclopramida, midazolam, anticuerpos monoclonales, anticuerpos 43 pegilados, proteínas pegiladas y cualquier proteína modificada con polímeros hidrofílicos o hidrofóbicos o grupos funcionales adicionales, proteínas de fusión, fragmentos de anticuerpos monocatenarios y los missos con cualquier combinación de proteínas unidas, macromoléculas u otros grupos funcionales de estos, analgésicos narcóticos, nicotina, agentes antiinflamatorios no esferoidales, oligosacáridos, ondansetrón, hormona paratiroidea y análogos, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de prostaglandinas , prostaglandinas, receptores recombinantes solubles, escopolamina, agonistas y antagonistas de serotonina, sildenafil, terbutalina, trombolíticos, activadores del plasminógeno de tejido, TNF y antagonistas de TNF; las vacunas, con o sin portadores/adyuvantes, incluyendo los agentes profilácticos y terapéuticos (que incluye, pero no se limita a, proteína subunitaria, péptido y polisacárido, conjugados polisacáridos, toxoides, vacunas genéticas, células vivas atenuadas, reseleccionantes , inactivadas, totales, vectores virales y bacterianos) en relación con adicción, -artritis, cólera, adicción a cocaína, difteria, tétanos, HIV, enfermedad de Lyme, meningococos, sarampión, parotitis, rubéola, varicela, fiebre amarilla, virus sincitial respiratorio, encefalitis japonesa portada por garrapata, neumococo, 44 estreptococo, tifoidea, influenza, hepatitis, incluida la hepatitis ?, B, C y E, otitis media, rabia, polio, VIH, parainfluenza, rotavirus, virus de Epstein barr, CMV, clamidia, haemophilus de clasificación incierta, moraxella catarrhalis, virus de papiloma humano, tuberculosis, incluida la BCG, gonorrea, asma, aterosclerosis malaria, E. coli, Alzheimer, H. pylori, Salmonella, diabetes, cáncer, herpes simple, papiloma humano y las sustancias similares que incluyen todos los principales terapéuticos como los agentes para el resfriado común, anti-adicción, anti-alergia, anti-heméticos, anti-obesidad, antiosteoporeticos, antiinfecciosos, analgésicos, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, antiasmáticos, anticonvulsivantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antihistaminas, agentes antiinflamatorios, preparaciones antimigraña, preparaciones antimovimiento, contra náusea, antineoplásicos , medicamentos antiparkinsonismo, antipruríticos, antisicóticos, antipiréticos, anticorinérgicos, antagonistas de benzodiazepina, vasodilatadores, incluidos los generales, coronarios, periféricos y cerebrales, agentes estimuladores de hueso, estimuladores del sistema nervioso central, hormonas, hipnóticos, inmunosupresores, relajantes musculares, parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, 45 prostaglandinas, proteínas, péptidos, polipéptidos y otras macromoléculas, sicoestimulantes, sedantes, para la hipofunción sexual y tranquilizadores.

El análisis farmacocinético de los datos de la infusión de insulina se llevó a cabo como sigue. Se utilizó la regresión lineal de mínimos cuadrados, paso a paso para analizar los datos de concentración-tiempo de insulina de cada animal individual. Al principio se ajustó una ecuación biexponencial empírica para los datos de concentración de insulina-tiempo para la condición del control negativo. Este análisis supuso liberación de primer orden de la insulina residual, y los parámetros recuperados para la constante de velocidad de primer orden para la liberación, la concentración de insulina residual en el sitio de liberación, un tiempo de retraso para la liberación, y una constante de velocidad de primer orden para la eliminación de insulina de la circulación sistémica. Los parámetros recuperados en esta fase del análisis no tuvieron importancia intrínseca, sino solo representan la fracción de la insulina circulante procedente de fuentes endógenas.

El · segundo paso del análisis incluyó el ajuste de un modelo compartimental explícito para los datos de 46 concentración de insulina-tiempo y después de la infusión subcutánea o intradérmica . La infusión de insulina procedió desde t = 0 hasta t = 240 min; después de un tiempo de retraso (tiag/2) la absorción desde el sitio de infusión fue mediada por un proceso de primer orden controlado por la constante de la velocidad de absorción ka. La insulina absorbida en la circulación sistémica se distribuyó en 'un volumen aparente V contaminado por una biodisponibilidad fraccional F desconocida, y se eliminó de acuerdo con la constante de velocidad de primer orden K. La rutina de ajuste recuperó estimados de tlagj2f ka, V/F y K; los parámetros asociados con la eliminación de la insulina endógena (CR, tlagfi, kR) , que fueron recuperados en el primer paso del análisis, se trataron como constantes.

Los estimados de los parámetros se reportan como promedio + DE. La importancia de las diferencias en los parámetros específicos entre los dos diferentes modos de administración de la insulina (infusión subcutánea contra intradérmica) se evaluó con la prueba t de Student apareada.

El análisis farmacodinámico de los datos de la infusión de insulina se calculó como sigue. Las 47 concentraciones plasmáticas de glucosa se utilizaron como sustituto para el efecto farmacológico de la insulina. El cambio en la respuesta variable R (concentración de glucosa en plasma) con respecto al tiempo t se -modeló como sigue: dR — = kin - E ' kout dt donde k±n es la infusión de orden cero de la glucosa, kout es la constante de velocidad de primer orden que media la eliminación de la glucosa, y E es el efecto de la insulina de acuerdo con la relación de Hill sigmoidal F. · E = ECy50 + C1 en la cual Emax es la estimulación máxima de kout por la insulina, EC50 es la concentración de la insulina a la cual el estimulo de kout es semimáxima, C es la concentración de insulina y ? es el coeficiente de Hill de la relación. El modelado inicial utilizó la concentración plasmática de la insulina como el mediador de la respuesta farmacológica. No obstante, este enfoque no capturó el retraso en la respuesta de la glucosa en 48 plasma al aumentar las concentraciones de la insulina en plasma. Por tanto, finalmente se adoptó un método que modeló el efecto del compartimiento, en el cual el efecto de la insulina fue mediado desde un compartimiento periférico de efecto hipotético hasta el compartimiento farmacocinética sistémico .

El análisis farunacodinámico se llevó a cabo en dos pasos. En el primer paso del análisis, los estimados iniciales de los parámetros farmacocinéticos asociados con la eliminación de la glucosa {kout) y el volumen de distribución de la glucosa {Vgiucosa) se determinaron a partir de los datos de la concentración de glucosa-tiempo en la condición del control negativo. El modelo farmacocinético-farmacodinámico total integrado luego se ajustó simultáneamente con los datos de concentración de glucosa-tiempo de la condición del control negativo y cada condición de suministro de insulina para cada animal (es decir, dos series de parámetros farmacodinámicos se obtuvieron de cada animal: uno del análisis simultáneo de los datos de la infusión subcutánea de la insulina/control negativo y uno del análisis simultáneo de los datos de infusión intradérmica de insulina/control negativo) . En todos los análisis farmacodinámicos, los parámetros que gobiernan la eliminación de insulina 49 obtenidos durante el análisis farmacocinética de los datos de la concentración de insulina-tiempo de cada animal se mantuvieron constantes.

Todos los demás análisis farmacocinéticos se calcularon utilizando métodos sin compartimientos utilizando programas de software similares y las técnicas conocidas .

Habiendo descrito en general la invención, los siguientes ejemplos específicos, pero no limitantes, y referencias a las Figuras acompañantes establecen algunos ejemplos para practicar el acceso dérmico, el método de administración de medicamentos con elección directa y ejemplos de sustancias medicinales que se administran por via dérmica y que proporcionan mejores efectos PK y PD.

Un ejemplo representante del microdispositivo de acceso dérmico que contiene una sola aguja se preparó de material de acero calibre 34 ( icroGroup, Inc., Medway, ??) y se afiló un solo bisel de 28° utilizando una rueda afiladora de carborundo de dureza 800. Las agujas se limpiaron por sonicación sucesiva en acetona y agua destilada, y se revisó el flujo con agua destilada. Las microagujas se aseguraron en tubo de catéter calibre 50 pequeño (Maersk Medical) con resina epoxidica curada con UV. La longitud de la aguja se estableció utilizando una placa indexadora mecánica, con el cubo de la tubuladura del catéter actuando como un control limitador de la profundidad y se confirmó por microscopía óptica. Para los experimentos con agujas individuales de diferentes longitudes, las longitudes expuestas de la aguja se ajustaron a 0.5 ó 1 mm utilizando una platina indexadora. La conexión al dispositivo medidor del fluido, bomba o jeringa, fue a través de un adaptador luer integrado en la entrada del catéter. Durante la inyección, las agujas fueron insertadas perpendiculares a la superficie de la piel y se mantuvieron en el lugar por presión suave de la mano para el suministro en bolo y se mantuvo recta con cinta adhesiva médica para infusiones prolongadas. Los dispositivos fueron revisados para su función y flujo hidráulico justo antes y después de la inyección. Este diseño de catéter de una sola, aguja con llave luer se designa en adelante como SS1_34.

Se preparó todavía otro dispositivo con arreglo de acceso dérmico consistente en discos de una pulgada de diámetro maquinados de polímero acrílico, con una vía hidráulica de bajo volumen con ramificación a cada aguja individual desde una entrada central. La entrada 51 hidráulica fue por una linea de catéter de volumen bajo conectada a una microjeringa Hamilton, y la velocidad de suministro se controló por una bomba de jeringa. Las agujas se arreglaron en el disco con un patrón circular de diámetro 15 mm. Se construyeron arreglos de tres agujas y 6 agujas, con una separación entre agujas de 12 y 7 mm, respectivamente. Todos los diseños de los arreglos utilizaron microagujas de acero inoxidable de calibre 34 con un solo bisel de 28°, de 1 mm de longitud. El diseño del catéter con tres agujas y separación de 12 mm en adelante se menciona como SS3_34, el diseño del catéter con 6 agujas y separación de 7 mm en adelante se menciona como SS6_34.

Se preparó todavía otro microdispositivo con arreglo de acceso dérmico consistente en discos de 11 mm de diámetro maquinados de polímero acrílico, con una vía hidráulica de volumen bajo ramificando a cada aguja individual desde una entrada central. La entrada de fluido fue por una línea de catéter de volumen bajo conectada a una microjeringa Hamilton, y la velocidad de suministro se controló por una bomba de jeringa. Las agujas se arreglaron en el disco con un patrón circular de diámetro aproximado 5 mm. Los arreglos de 3 agujas de aproximadamente 4 mm de separación se conectaron a un 52 catéter como ya se describió. Estos diseños en adelante se denominan SS3S_34_1, SS3S_34_2 y SS3S_34_3 para longitudes de aguja de 1 mm, 2 mm y 3 mm, respectivamente .

Todavía otro dispositivo de infusión ID de acceso dérmico se construyó utilizando una aguja calibre 30 de acero inoxidable doblada cerca de la punta en un ángulo de 90° de modo que la longitud disponible para la penetración de la piel fuera de 1-2 mm. La descarga de la aguja (la punta de la aguja) fue a una profundidad de 1.7-2.0 mm en la piel cuando la aguja se insertó y la altura expuesta total de la descarga de la aguja fue de 1.0-1.2 mm. Este diseño en adelante se denomina SSB1_30.

EJEMPLO I El suministro de insulina ID con infusión lenta se demostró en cerdos utilizando una microaguja de una sola luz, de silicio, mueca (longitud total 2 mm y 200 x 100 um de DE, correspondiente a calibre aproximado 33) con una descarga de 1.0 m desde la punta (altura expuesta 100 µ??) , se fabricó utilizando los procesos conocidos en la técnica (Patente US. No. 5, 928,207) y se adaptó, a un catéter de diámetro interno micrométrico (Disetronic) . El extremo distante de la microaguja se colocó en el catéter 53 de plástico y se centró en el lugar con resina epoxidica para formar un cubo limitador de la profundidad. La descarga de la aguja se colocó a aproximadamente 1 mm más allá del cubo epoxidico, limitando asi la penetración de la descarga de la aguja en la piel a aproximadamente 1 mm, lo cual corresponde a la profundidad del espacio intradérmico en el cerdo. El catéter se conectó a una bomba de insulina MiniMed 507 para control del suministro de fluidos. La permeabilidad de la vía hidráulica se confirmó por observación visual y no se observaron obstrucciones a las presiones generadas por la jeringa de un ce normal. El catéter se conectó a una bomba de infusión de insulina externa (MiniMed 507) a través de la conexión luer integrada en la descarga del catéter. La bomba se llenó con Humalog® (Lispro) insulina de (Eli Lilly, Indianápolis, IN) y el catéter y la microaguja se purgaron con insulina de acuerdo . con las instrucciones del fabricante. Se administró solución de Sandostatin® (Sandoz, East Hanover, NJ) por infusión IV al cerdo anestesiado para suprimir la función pancreática basal .y la secreción de insulina. Después de un periodo de inducción conveniente y el muestreo de la linea base, la microaguja purgada se insertó perpendicular a la superficie de la piel en el costado del animal hasta el tope del cubo. Se aplicó una infusión de insulina a una 54 • velocidad de 2 U/h y se mantuvo durante 4 h. Se tomaron muestras de sangre en intervalos periódicos y se analizó la concentración de insulina en suero y los valores de glucosa en sangre. Las concentraciones de insulina en la linea base antes de la infusión fueron a nivel de detección de fondo del ensayo. Después de iniciar la infusión, las concentraciones de insulina en suero mostraron un aumento proporcional a las tasas de infusión programadas. Las concentraciones de glucosa en sangre también mostraron una caída correspondiente en relación con los controles negativos (NC) sin infusión de insulina y esta caída se mejoró en relación con la infusión SC tradicional. En este experimento se demostró que la microaguja abre adecuadamente la barrera de la piel y suministra un medicamento in vivo a velocidades farmacéuticamente pertinentes. La infusión ID de insulina demostró ser una vía de administración aceptable desde el punto de vista farmacocinético, y también se demostró una respuesta farmacodinámica de la reducción de glucosa en sangre. Los parámetros PK calculados para la infusión ID indican que la insulina se absorbe mucho más rápido que por la administración SC. La absorción desde el espacio ID comienza casi de inmediato: el tiempo de retardo antes de la absorción (tlag) fue de 0.88 contra 13.6 min para la ID y SC, respectivamente. También la velocidad de 55 captación desde el sitio de administración aumenta aproximadamente tres veces, ka = 0.0666 contra 0.0225 min-1 para ID y SC, respectivamente. La biodisponibilidad de la insulina suministrada por administración ID aumenta aproximadamente 1.3 veces más que la administración SC.

EJEMPLO II El suministro en bolo de insulina de acción rápida Lispro de Lilly se realizó utilizando administración en bolo ID y SC. El microdispositivo para la inyección ID fue el diseño del arreglo para el acceso dérmico SS3S_34_1. 10 unidades internacionales de insulina (U) correspondientes a un volumen de 100 uL, respectivamente, se administraron a cerdos diabéticos Yucatán Mini . Los animales de prueba se volvieron diabéticos previamente por ablación química de las células del islote pancreático, y ya no pudieron secretar insulina. Los animales de prueba recibieron su inyección de insulina por el arreglo de las microagu as o por una aguja calibre 30 de media pulgada, normal insertada lateralmente en el espacio del tejido SC. Se detectaron las concentraciones circulantes de insulina en suero utilizando un kit de ensayo quimioluminiscente, comercial (Immulite, Los Angeles, CA) y los valores de glucosa en sangre se determinaron utilizando las tiras de glucosa sanguínea. 56 Las inyecciones ID se llevaron a cabo por presión manual utilizando una microjeringa analitica y se administraron durante aproximadamente 60 seg. Por comparación, la dosificación SC necesitó solo de 2-3 seg. Con referencia a la Figura 1, se muestra que las concentraciones de insulina en suero después de la administración en bolo demostró captación y distribución más rápidas de la insulina inyectada cuando se administró por la via ID. El tiempo para la concentración máxima (Tmax) es más corto y la concentración máxima obtenida (Cmax) es mayor para administración ID comparada con SC. Además, la Figura 2 también muestra la respuesta biológica farmacodinámica a la insulina administrada, medida por la disminución en la glucosa sanguínea (BG) , mostró- cambios más rápidos y mayores en la BG dado que más insulina estuvo disponible poco después de la administración ID.

EJEMPLO III Lispro de Lilly es considerado como insulina de acción rápida, y tiene una estructura proteína levemente alterada en relación con la insulina humana natural. La insulina' regular de Hoechst conserva la estructura natural de la proteína insulina humana que es químicamente similar, pero tiene una captación más lenta que Lispro cuando se administra por la vía SC 57 tradicional. Ambos tipos de insulina fueron administrados en bolo por la via ID para determinar si se podia percibir alguna diferencia en la captación por esta. via. 5 U de cada tipo de insulina se administró en el espacio ID utilizando el diseño del microdispositivo de acceso dérmico SS3S_34_1. Los datos de concentración de insulina contra tiempo se muestran en la Figura 3. Cuando se administró por la via ID, los perfiles PK para la insulina regular y de acción rápida fueron prácticamente idénticos, y ambos tipos de insulina mostraron captación más rápida que Lispro administrada por la via SC tradicional. Esto es una evidencia de que el mecanismo de captación para la administración ID se afecta en un grado mínimo por cambios bioquímicos menores en la sustancia administrada, y que el suministro ID ofrece un perfil de captación PK ventajoso para la insulina regular que es superior a la insulina de acción rápida administrada por vía SC.

EJEMPLO VI El suministro en bolo de insulina de acción rápida Lispro de Lilly por arreglos de microagujas con agujas de diferentes longitudes se llevó a cabo para demostrar que el depósito preciso del medicamento en el espacio térmico es necesario para obtener las ventajas PK y diferencias 58 con relación a SC. Asi pues, 5 U de insulina de acción rápida Lispro de Lilly se administraron utilizando diseños de acceso dérmico SS3S_34_1, SS3S_34_2, SS3S_34_3. El espesor dérmico total promedio en cerdo Yucatán Mini abarca desde 1.5-2.5 mm. Por tanto, se espera que el depósito de insulina sea en la dermis, aproximadamente en la interfaz dermis/SC, y por debajo de la dermis y dentro del SC para agujas de 1 mm, 2 mm y 3 mm de longitud, respectivamente. La administración de insulina en bolo fue como está descrita en el Ejemplo II. Las concentraciones promedio de insulina contra tiempo se muestran en la Figura 4. Los datos muestran claramente conforme la longitud de la microagu a aumenta, el perfil PK resultante comienza a parecerse cada vez más a la administración SC. Estos datos demuestran los beneficios de elegir directamente el espacio dérmico, beneficios que incluyen la captación y distribución rápida y las concentraciones iniciales elevadas. Puesto que los datos son promedios de múltiples ejemplos, estos no muestran el aumento en la variabilidad entre individuos en los perfiles PK de microagujas más grandes de 2 y 3 mm. Estos • datos demuestran que puesto que el espesor de la piel puede variar entre individuos e incluso en un solo individuo, las longitudes más cortas de las agujas que elegir exactamente el espacio dérmico son más 59 reproducibles en su perfil PK puesto que estos depositan el medicamento en forma más consistente en el mismo compartimiento tisular. Estos datos demuestran microaqu as más largas que depositan o administran sustancias a mayor profundidad en el espacio dérmico, o en forma parcial o total en el espacio SC, migran o eliminan las ventajas PK- en comparación con las administraciones elegidas directamente, a poca profundidad a la región dérmica altamente vascularizada.

EJEMPLO V El suministro en bolo de insulina de acción prolongada Lantus se suministró por la via ID. Lantus es una solución de insulina que forma microprecipitados en el sitio de administración después de la inyección. Estas microparticulas sufren disolución lenta dentro del cuerpo para proporcionar (de acuerdo con la literatura del fabricante) una concentración baja, más estable, de la insulina circulante en comparación con otra insulina de acción prolongada actual como los precipitados cristalinos de zinc (por ejemplo Lente, NPH) . La insulina Lantus (dosis 10 ü, 100 uL) se administró a cerdos Yucatán Mini diabéticos utilizando el diseño de acceso dérmico SS3S_34_1 y por el método SC normal como ya se describió. Con referencia a la 60 Figura 5, cuando se administró por la via ID, se obtuvieron perfiles PK similares en relación con SC. Las diferencias menores incluyen un "estallido" levemente mayor inmediatamente después del suministro de insulina ID. Esto demuestra que la captación de compuestos de peso molecular incluso -muy elevados o partículas pequeñas se logra por administración ID. Es importante señalar que esto da un soporte al hecho de que el mecanismo de aclaramiento biológico en el cuerpo no cambia de manera apreciable por ' la via de administración, ni es el modo en el que se utiliza la sustancia medicinal. Esto es extremadamente importante para compuestos medicinales que tengan una vida media circulante prolongada (los ejemplos serían compuestos receptores solubles, grandes o anticuerpos, o especies químicamente modificadas como los medicamentos pegilados) .

EJEMPLO VI El suministro ID en bolo del factor estimulador de colonias de granulocitos humano (GCSF) (Neupogen®) se administró por medio de los diseños de microdispositivos de acceso dérmico SS3_34 (arreglo) o SS1_34 (una sola aguja) a mini cerdos Yucatán. La velocidad de suministro se controló por una bomba de jeringa Harvard y se 61 administró durante 1-2.5 min. La Figura G muestra la disponibilidad PK del GCSF en el plasma sanguíneo detectado por un inmunoensayo ELISA especifico para el GCSF. La administración por suministro IV y SC se realizó como controles. Con referencia a la Figura 6, el suministro ID en bolo de GCSF muestra la captación más rápida asociada con el suministro ID. La Cmax se obtiene aproximadamente a los 30-90 minutos para la administración ID contra 120 minutos para la administración SC. También la biodisponibilidad aumenta drásticamente por un factor aproximado de 2 según se observa por la mucho mayor área bajo la curva (AUC) . Las concentraciones circulantes de GCSF se pueden detectar durante un tiempo, prolongado, indicando que el suministro ID no altera el mecanismo o la tasa de aclaramiento biológico intrínseco del medicamento. Estos datos también muestran que el diseño del dispositivo tiene efecto mínimo sobre la captación rápida del medicamento desde el espacio ID. Los datos que se muestran en la Figura 7 también indican el grado y transcurso de la expansión de las células sanguíneas como resultado de la administración del GCSF con respecto a un control negativo (sin administración de GCSF) . Las cuentas de células sanguíneas blancas (WBC) se determinaron por métodos veterinarios de la clínica 62 citornétrica normales. El suministro ID muestra los mismos resultados biológicos clínicamente significativos. Aunque todos los medios de suministro proporcionan resultados PD aproximadamente iguales, estos datos sugieren que el suministro ID podría permitir el uso de la mitad de la dosis administrada SC para obtener prácticamente el " mismo resultado fisiológico debido al aproximadamente doble aumento de la biodisponibilidad .

EJEMPLO VII Se realizó un experimento administrando ID una entidad medicinal peptídica: la hormona paratiroidea humana 1-34 (PTH) .. La hormona PTH se administró por infusión durante 4 h, seguido por un aclaramiento de 2 h. La infusión SC control fue a través de una aguja normal insertada en el espacio SC lateral para la piel utilizando la técnica de "pellizco". La infusión ID fue a través de un microdispositivo de acceso dérmico de diseño SSB1_30 (aguja calibre 30 de acero inoxidable doblada en la punta en un ángulo de 90° de modo que la longitud disponible para la penetración en la piel fuera de 1-2 mm) . La descarga de la aguja (la punta de la aguja) estuvo a una profundidad de 1.7-2.0 mm en la piel cuando se insertó la aguja. Se infundió una 63 solución de 0.54 itig/mL de PTH a una velocidad de 75 L/h. Se controló la velocidad de flujo a través de una bomba de jeringa Harvard. Los perfiles del suministro normalizado por el peso para la administración ID tuvo un área bajo la curva (AUC) más grande indicando mayor biodisponibilidad, valores pico más altos en los puntos del tiempo' de muestreo más tempranos (por ejemplo a los 15 y 30 min) indicando inicio más rápido del suministro ID, y disminución rápida después de terminar la infusión (también indicativo de la captación rápida sin un efecto de depósito en comparación con la administración SC) .

EJEMPLO VIII En relación con la Figura 8, se muestran perfiles en plasma normalizados por el peso, representativos después de un suministro en bolo de Fragmin® (Pharmacia Corporation) , mezcla de heparina de peso molecular bajo compuesta de glucosaminoglucanos sulfatados con un intervalo de peso molecular desde aproximadamente 1000 a 9000 daltons, en mini cerdos Yucatán por diferentes configuraciones del microdispositivo de acceso dérmico. En cada caso la dosis ID suministrada fue 2500 UI (unidades internacionales) de Fragmin® (100 uL de una formulación con 25,000 UI/mL) . Se realizó el suministro 64 SC normal mediante una aguja normal insertada en forma lateral en el espacio del tejido SC por una técnica de pellizco. Para la dosificación se utilizaron los diseños de microdispositivo de acceso dérmico SS1_34 ó longitud de aguja 0.5 ó 1.0 mm conectada a tubuladura de catéter. Durante el uso, la longitud completamente expuesta de la microaguja se insertó en forma perpendicular a la superficie de la piel hasta el limitador de la profundidad y se mantuvo en el lugar por medios mecánicos durante la instilación del medicamento. La inyección en bolo con microaguja fue por presión manual desde una microjeringa de vidrio durante un tiempo de 1-2.5 min. Los resultados farmacocinéticos calculados de la Tabla 1 muestran aumento en la . Cmax y Tmax disminuida resultantes del suministro con el microdispositivo. Los perfiles obtenidos a partir de ambos dispositivos con microaguja fueron prácticamente iguales indicando gue el perfil de suministro es prácticamente independiente de la configuración del dispositivo siempre que el dispositivo logre el acceso adecuado y suministre la sustancia medicinal dentro del compartimiento tisular dérmico elegido. Es posible generar cambios equivalentes en la captación farmacocinética utilizando los sistemas de microdispositivos de acceso dérmico que incluyen los arreglos compuestos de 3 y 6 microagujas con las mismas 65 dimensiones y profundidades de asentamiento antes mencionadas .

Tabla 1. Datos PK calculados para LMWH Condición: se Microaguja de 1.0 Microaguja de mrri 0.5 mm Promedio DE Promedio DE Promedio DE max (h) 3.0 3.6 1.0 0.3 0.8 0.3 (UI/mL) 0.6 0.3 1.1 0.1 1.5 0.3 EJEMPLO IX Con referencia a la Figura 9 que muestra los perfiles representativos en plasma normalizados- por peso de suministro por infusión corta de Fragmin® LMWH en mini cerdos Yucatán. Se administró por infusión un total de 2500 UI en un volumen "de 200 uL (concentración 12,500 UI/mL) de LMWH durante intervalos desde 0.'5-2.0 h. La velocidad de infusión volumétrica abarcó entre 100-400 uL/h. El microdispositivo de matriz de acceso dérmico fue de diseño SS3_34 conectado a una bomba de jeringa para el control del suministro del fluido. Cada microaguja en la matriz tuvo una longitud extendida de 1 mm para la inserción. La inyección en bolo ID de una dosis equivalente (100 uL de 25, 000 UI/mL) de LMWH 66 durante un periodo de <2 min por un arreglo de microaguj as semejante y la administración en bolo SC normal se muestran como una comparación. Los perfiles en plasma resultante demuestran los perfiles de suministro de medicamentos altamente controlables que pueden obtenerse con un sistema intradérmico con el microdispositivo . Estos datos muestran que el medio para el control de la infusión permite la modulación de la farmacocinética por la velocidad de la infusión. A medida que las tasas volumétricas de infusión disminuyen, Cmax y Tmax disminuye y aumenta, respectivamente. Dentro del error experimental, Tmax para Fragmin® se obtuvo en forma rutinaria al término del periodo de infusión. Este resultado de la administración por infusión breve demuestra la propiedad para suministrar volúmenes de fluidos totales mayores que lo normal en comparación con las administraciones ID normales (la técnica de Mantoux está limitada a aproximadamente 100 a 150 uL/dosis).

EJEMPLO X En relación con la Figura 10, la cual muestra los perfiles en plasma normalizados por el peso, representativos, tras suministro por infusión lenta de Fragmin® LMWH en mini cerdos Yucatán. Se administró por 67 infusión un total de 2000 UI en un volumen de 80 uL (concentración 25,000 UI/mL) de LMWH durante un periodo de 5 horas. La velocidad de infusión volumétrica fue de 16 uL/h. El medio de infusión fue una bomba de insulina comercial conectada a un microdispositivo ID de diseño SS1_34, o un catéter para infusión de insulina comercial. Los perfiles en plasma resultantes de nuevo indican el inicio más rápido de la LMWH infundida por los microdispositivos . Después de la separación del equipo del catéter a las 5 horas, el suministro ID mostró una ausencia de efecto de depósito, según se observó por la declinación inmediata de la actividad en plasma detectable. Por el contrario, los niveles plasmáticos de LMWH infundida por SC no mostraron un pico hasta las 7 h, dos horas después de terminar la infusión. Ningún método de infusión alcanza el estado estacionario durante el periodo experimental, pero esto se previo por el modelado de la PK. Este ejemplo demuestra que las ventajas PK del suministro ID controlado están disponibles a velocidades de infusión bajas, y el grado de control, el cual se puede lograr en los perfiles de dosificación. Este perfil especifico seria óptimo para medicamentos como LMWH, insulina y otras sustancias que requieran concentraciones base circulantes, continuas, bajas sin concentraciones pico elevadas. 68 EJEMPLO XI Se refiere a la Tabla 2 que muestra las concentraciones en suero normalizadas por peso de hGH después de suministro en bolo de Genotropin® (Pharmacia Corporation) , una hormona de crecimiento humana recombinante con peso molecular de aproximadamente 22', 600 daltosn, por microdispositivos intradérmicos y los métodos de inyección subcutánea normales de 3.6 UI de Genotropin®. El volumen de inyección fue 100 uL y la concentración del medicamento fue de 36 UI/mL. Los microdispositivos de arreglos para el acceso dérmico fueron SS1_34 y SS3_34 con una longitud expuesta de la aguja de 1 mm. La velocidad de inyección con el microdispositivo para los arreglos con una y tres agujas se controló a 45 uL/min utilizando una bomba de jeringa, para una duración nominal de la infusión en bolo de 2.22 minutos. El suministro SC fue a través de un catéter de insulina calibre 27, a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min, para una inyección nominal de 10 segundos. Las diferencias farmacocinéticas resultantes son muy evidentes, en donde el suministro ID dio como resultado una Tmax drásticamente disminuida y una Cmax aumentada. La vida media biológica y la biodisponibilidad son equivalentes desde el punto de vista estadístico para las vías ID y SC. La administración por cualquiera de las 69 configuraciones del microdispositivo de acceso dérmico intradérmico con una sola aguja o un arreglo de agujas producen un funcionamiento farmacocinética equivalente.

Tabla 2 : Parámetros PK calculados para la administración de hGH EJEMPLO XII Referente a los datos de la Tabla 3, suministro en bolo de Almotriptan (Almirall-Prodesfarma) , un compuesto antimigrana altamente soluble en agua, de peso molecular bajo, a través de los microdispositivos intradérmicos y los métodos subcutáneos normales demostró perfiles PK equivalentes desde el punto de vista estadístico, la Tabla posterior muestra los parámetros PK calculados determinados a partir de las concentraciones medidas en 70 suero después de la inyección de 3.0 mg de almotriptan. El volumen de la inyección para SC e ID fue de 100 uL y la concentración del fármaco fue de 30 mg/mL. Se utilizaron los diseños de microdispositivos SS1_34 y SS6_34 y la administración fue durante aproximadamente 2- 2.5 minutos. El almotriptan es un compuesto hidrofilico pequeño que no muestra depósito aparente a partir de la inyección SC. Por tanto, no se observaron diferencias en la captación farmacocinética entre la administración ID y SC. Esta sustancia medicinal puede efectuar fácilmente la partición a través del espacio tisular para la absorción rápida por cualquier vía. No obstante, la administración ID puede ser todavía ventajosa para reducir la percepción del paciente y el acceso fácil y rápido a un sitio de administración adecuado.

Tabla 3: Parámetros PK de almotriptan promedio (± desviación estándar) después de administración SC e ID 71 Los ejemplos y resultados anteriores demuestran el método de suministro inventivo utilizando administración ID con un arreglo multipuntual y administración ID con una sola aguja que conducen a una captación rápida con mayor Cmax que la inyección SC. La captación y distribución ID no se afecta de manera ostensible por los parámetros de la geometría del dispositivo, utilizando longitudes de agujas de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 2.0 mm, el número de agujas y separación de las agujas. No se encontró limite de concentración para la absorción biológica y los perfiles PK fueron dictados principalmente por la velocidad de suministro basada en la concentración. Las limitaciones primordiales de la administración ID son el volumen total y los limites volumétricos de la velocidad de infusión para instilación sin fugas de sustancias exógenas en un compartimiento tisular denso. Puesto que la absorción de los medicamentos desde el espacio ID parece ser insensible al diseño del dispositivo y la velocidad volumétrica de la infusión, es posible utilizar numerosas combinaciones formulación/dispositivo para superar estas limitaciones y proporcionar los perfiles terapéuticos necesarios o deseados. Por ejemplo, los esquemas de dosificación limitados por el volumen pueden lograrse utilizando 72 formulaciones más concentradas o aumentando el número total de sitios de instilación. Además, se obtiene un control eficaz de la PK manipulando la velocidad de infusión o administración de las sustancias.

En general, el suministro ID como lo enseñan los métodos descritos en la presente por los dispositivos de acceso dérmico proporcionan una via de suministro parenteral fácilmente accesible y r'eproducible con alta biodisponibilidad, asi como la capacidad para modular los perfiles plasmáticos ajustando los parámetros de infusión del dispositivo, dado que los parámetros de captación biológica limitan una cantidad mínima la velocidad de captación.

En los ejemplos antes descritos, los métodos que se practican en la invención demuestran la capacidad para suministrar un medicamento in vivo con mucho mejores tasas relevantes desde el punto de vista farmacéutico. Estos datos indican un resultado farmacológico mejorado para la administración ID como se enseñó con los métodos descritos de otros medicamentos en humanos se esperaría de acuerdo con los métodos de la invención. 73 Todas las referencias mencionadas en esta especificación se incorporan por este medio como referencia. La discusión de las referencias en la presente se propone solo para resumir las investigaciones hechas por sus autores y no se admite que alguna referencia constituya la técnica anterior pertinente para la patentabilidad. Los solicitantes se reservan el derecho de impugnar la exactitud .y pertinencia de las referencias mencionadas.

Claims

74 REIVINDICACIONES

1. Un método para suministrar directamente una sustancia en un espacio intradérmico en un mamífero, el método comprende la administración en bolo de la sustancia en la dermis, con lo cual la sustancia administrada tiene al menos un parámetro farmacocinético mejorado en relación con el mismo parámetro farmacocinético que se produce con la administración de la misma sustancia por vía subcutánea.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es a través de al menos una aguja hueca de calibre pequeño.

3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la aguja tiene una descarga con una altura expuesta entre 0 y 1 mm.

4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la administración consiste en insertar la aguja a una profundidad que suministre la sustancia al menos aproximadamente 0.3 mm por debajo de la superficie a no más de aproximadamente 2 mm por debajo de la superficie. 75

5. El método de la reivindicáción 4, caracterizado porque la administración consiste en insertar la aguja en la piel a una profundidad de al menos aproximadamente 0.3 mm y no más de aproximadamente 2 mra.

6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la farmacocinética mejorada es una disminución en 1a Tmax .

7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la farmacocinética mejorada es un aumento en la c

8. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el mejoramiento de la farmacocinética es una disminución en el Tiag.

9. .El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el mejoramiento de la farmacocinética es una mayor velocidad de absorción.

10. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia se administra durante un tiempo de no más que 10 minutos. 76

11. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia se administra a una velocidad entre 1 nL/min y 200 mL/min.

12. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia es una hormona.

13. El método de la reivindicación caracterizado porque la hormona es una hormona crecimiento .

14. El método de la reivindicación 13, caracterizado porque la hormona de crecimiento es hormona de crecimiento humana .

15. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia tiene un peso molecular mayor que 1000 daltons.

16. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia es hidrófoba.

17.. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia es hidrófila. 77

18. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la(s) aguja (s) se inserta prácticamente perpendicular a la piel.

19. Un método para administrar una sustancia farmacéutica que consiste en administrar la sustancia por vía intradérmica a través de una o más microagujas que tienen una longitud y una descarga convenientes para suministrar selectivamente la sustancia en la dermis durante un tiempo no mayor que 10 minutos para obtener la absorción de la sustancia en la dermis produciendo por este medio aumento en la farmacocinética sistémica en comparación con la administración subcutánea.

20. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque el mejoramiento en la farmacocinética es Tmax disminuido.

21. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque el mej orarr.iento en la farmacocinética es un aumento en Cmax.

22. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque el mejoramiento en la farmacocinética es una disminución en Tiag. 78

23. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque el mejoramiento en la farmacocinética es una mejor velocidad de absorción.

24. El método · de la reivindicación 19, caracterizado porque la longitud de la microaguja es desde aproximadamente 0.3 mm a aproximadamente 2.0 mm.

25. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque la microaguja es una aguja calibre 30 a 50.

26. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque la microaguja tiene una - descarga desde 0 hasta 1 mm.

27. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque la microaguja está configurada en un dispositivo de suministro el cual coloca la microaguja prácticamente perpendicular a la superficie de la piel.

28. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque la microaguja está contenida en un arreglo de microagujas. 79

29. El método la reivindicación caracterizado porque arreglo consiste microaguj as .

30. El método la reivindicación caracterizado porque arreglo consiste microaguj as .

31. Un método para administrar una sustancia farmacéutica macromolecular y/o hidrófoba a un paciente, el método consiste en el suministro selectivo de un bolo de una sustancia por via intradérmica para obtener una cmax considerablemente mayor y/o un Tmax considerablemente más corto y/o un tiempo considerablemente más corto para llegar a una concentración umbral en el suero sanguíneo para el efecto farmacéutico de la sustancia, en comparación con. la administración subcutánea de la sustancia en una dosis y velocidad de suministro idénticas .

32. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque el suministro selectivo de la sustancia por vía intradérmica consiste en inyectar selectivamente la sustancia por vía intradérmica. 80

33. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la administración consiste en infundir la sustancia durante un tiempo desde aproximadamente 2 min a aproximadamente 10 min.

34. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la administración consiste en suministrar un bolo de una sustancia durante un tiempo menor que 10 minutos.

35. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la administración de la sustancia por via intradérmica consiste en administrar la sustancia a través de una aguja con una longitud y configuración de descarga que permita el suministro intradérmico selectivo de la sustancia.

36. El método de la' reivindicación 35, caracterizado porque la microaguja tiene una - longitud desde aproximadamente 0.3 mm hasta aproximadamente 2.0 mm.

37. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque la microaguja es una aguja calibre 30 a 50. 81

38. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque la microaguja está configurada en un dispositivo de suministro que coloca la microaguja considerablemente perpendicular a la superficie de la piel.

39. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque la microaguja está en un arreglo de microaguj as .

40. El método de la reivindicación 39, caracterizado porque el arreglo consiste en 3 microaguj as .

41. El método la reivindicación caracterizado porque arreglo consiste microaguj as .

42. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la sustancia se administra a una velocidad volúmica desde aproximadamente 2 microlitros por minuto a aproximadamente 200 mililitros por minuto.

43. El método de la reivindicación 42, caracterizado porque la sustancia se administra a una 82 velocidad volúmica desde aproximadamente 2 microlitros por minuto a aproximadamente 10 mililitros por minuto.

44. El método de la reivindicación 42, caracterizado porque la sustancia se administra a una velocidad volúmica desde aproximadamente 10 microlitros por minuto a aproximadamente 200 mililitros por minuto.

45. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la sustancia consiste en un polisacárido .

46. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la sustancia consiste en molécula de eparina o un fragmento de ésta con actividad anticoagulante.

47. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la sustancia consiste en Fragmin®.

48. El método .de la reivindicación 31, caracterizado porque la sustancia consiste en una proteina . 83

49. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la proteina consiste en una hormona de crecimiento humana.

50. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la sustancia consiste en Genotropin®.

51. El método de la reivindicación 42, caracterizado porque la velocidad es constante, var.iable o combinaciones de estas.

52. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la sustancia consiste en una proteina pegilada.

53. Un método para suministrar una sustancia bioactiva a un individuo, el cual consiste en: poner en contacto la piel del individuo con un dispositivo que tenga un medio de acceso dérmico para elegir exactamente el espacio dérmico del individuo con una cantidad eficaz de la sustancia bioactiva y administrar un bolo de la sustancia en la dermis, en donde la farmacocinética de la sustancia bioactiva aumenta en relación con la farmacocinética de la sustancia cuando se administra por vía subcutánea. 84

54. El método de, la reivindicación 53, caracterizado porque el mejoramiento en la farmacocinética es una disminución en Tmax.

55. El método de la reivindicación 53, caracterizado porque el mejoramiento en la farmacocinética consiste en un aumento en Cmax de la sustancia en comparación con la inyección subcutánea.

56. El método de la reivindicación 53, caracterizado porque el mejoramiento en la farmacocinética es una disminución en Tlag.

57. El método de la reivindicación 53, caracterizado porque el dispositivo tiene un medio motriz hidráulico que incluye una jeringa, bomba de infusión, bomba piezoeléctrica, bomba electromotriz, bomba electromagnética o muelle de Belleville.

58. El método de la reivindicación 53, caracterizado porque el medio de acceso dérmico consiste en una o más microcánulas huecas con una longitud desde aproximadamente 0.3 a aproximadamente 2.0 mm. 85

59. El método de la reivindicación 53, caracterizado porque el medio de acceso dérmico consiste en una o más microcánulas huecas con una descarga con una altura expuesta entre 0 y 1 mm.

60. ün método para suministrar una sustancia bioactiva a un individuo, consiste en: poner en contacto la piel de un individuo con un dispositivo que tenga un medio de acceso dérmico para dirigir exactamente al espacio dérmico del individuo una cantidad eficaz de la sustancia bioactiva a una velocidad de 1 nL/min hasta 200 mL/min y suministrar la sustancia en la dermis durante un tiempo no mayor que 10 minutos; en donde la farmacocinética de inicio rápido de la sustancia bioactiva aumenta considerablemente en relación con la inyección subcutánea.

61. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque la farmacocinética es un Tmaz disminuido.

62. El método de la reivindicación caracterizado porque la farmacocinética es una aumentada. 86

63. El método de la reivindicación caracterizado porque la farmacocinética es un disminuido .

64. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque la farmacocinética es una mejor velocidad de absorción.

65. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque el medio de acceso dérmico tiene una o más microcánulas huecas que se insertan en la piel del individuo* a una profundidad desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 2.0 mm.

66. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque el medio de acceso dérmico tiene una o más microcánulas huecas con una descarga con una altura expuesta entre 0 y 1 mm.