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MXPA03009124A - Empleo de derivados de pirazolinas en la elaboracion de un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares. - Google Patents

Empleo de derivados de pirazolinas en la elaboracion de un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.

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Publication number
MXPA03009124A
MXPA03009124A MXPA03009124A MXPA03009124A MXPA03009124A MX PA03009124 A MXPA03009124 A MX PA03009124A MX PA03009124 A MXPA03009124 A MX PA03009124A MX PA03009124 A MXPA03009124 A MX PA03009124A MX PA03009124 A MXPA03009124 A MX PA03009124A
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MX
Mexico
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dihydro
pyrazole
trifluoromethyl
aminosulfonylphenyl
methyl
Prior art date
Application number
MXPA03009124A
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English (en)
Inventor
Rosa Cuberes-Altisent Maria
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of MXPA03009124A publication Critical patent/MXPA03009124A/es

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Abstract

Los derivados de pirazolina (1), donde R1 es hidrogeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, acido carboxilico, carboxilato d e alquilo inferior de 1 a 4 atomos de carbono, carboxamida o ciano, R2 es hidrogeno o metilo, R3, R4, R7 y R8, independientemente son hidrogeno, cloro, fluor, metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 y R6, independientemente entre si, son hidrogeno, cloro, fluor, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, con la condicion de que uno de los sustituyentes R5 o R6 es un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, y con la condicion de que cuando R1 es metilo, entonces R2 es hidrogeno o metilo, R3 y R8, independientemente, son hidrogeno, cloro, fluor, metilo, o trifluorometilo, R4 es hidrogeno, fluor, metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 es fluor, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, R6 es hidrogeno, cloro, fluor, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, con la condicion de que uno de los sustituyentes R5 o R6 es un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, y R7 representa un atomo de hidrogeno, cloro, fluor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi; son utiles para la prevencion o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.

Description

EMPLEO DE DERIVADOS DE PIRAZOLINAS EN LA ELABORACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA LA PREVENCIÓN Y/O EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS CELULARES Campo de la invención La presente invención se refiere al empleo de derivados de pirazolinas de fórmula general (I), así como de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de medicamentos útiles en terapéutica humana y/o veterinaria para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, especialmente para el tratamiento de procesos preneoplásicos o neoplásicos, de la angiogénesis tumoral, de la caquexia y procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en general, de aquellos procesos que pueden verse beneficiados por la inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de ciclooxigenasa-2 (COX-2), bien solos o en combinación con otros productos, produciendo en este caso una sinergia.
Antecedentes de la invención En nuestra solicitud de patente WO 99/62884 se describen compuestos de fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, (I) como inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), con aplicación en Medicina como antiinflamatorios.
El interés creciente de la regulación del gen responsable de la síntesis de COX-2 deriva de su aplicación no solo en la respuesta inflamatoria, sino en otros procesos patológicos importantes, como proliferación celular y cáncer, regulación de la respuesta inmune, enfermedades degenerativas del cerebro, etc., como se pone de manifiesto a través de la creciente literatura al respecto. Un conjunto de observaciones ha llevado a considerar a los inhibidores de la COX-2 como potenciales agentes quimiopreventivos en el cáncer colorectal (CCR). La elección de la COX-2 como diana se basa en la frecuencia de su sobreexpresión : hasta un 90% de los carcinomas y un 40% de los adenomas de colon poseen niveles elevados de mRNA y de proteína COX-2 (Eberhart et al. : Gastroenterology 1994 107 : 1183-1188; Du Boís et al. : Gastroenterology 1996 110: 1259-1262; Prescott et al., Cell 1996 87: 783-786). Además parece claro que esta sobreexpresión contribuye al fenotipo tumoral en CCR: a) la sobreexpresión de COX-2 se ha asociado con inhibición de apoptosis (Tsujii et al: Cell 1995 83: 493-501); b) la inactivación de COX-2 en ratones Apc (-) se asocia a inhibición del crecimiento tumoral; c) dos de las alteraciones genéticas más frecuentes en el cáncer colorrectal, las mutaciones en el gen supresor de tumor Apc y las mutaciones en los oncogenes ras se asocian a sobreexpresión de COX-2 (Boolbol et al: Cáncer Res. 1996 56: 2556-2560; Sheng H. et al: J. Biol. Chem. 1998 273 (34): 2120-2127).
En nuestra solicitud de patente PCT7ES00/00245 se describe una línea celular que comprende una construcción de DNA que comprende la totalidad o parte de una secuencia promotora del gen de la COX-2 y un gen testigo, unidos operativamente entre sí, de manera que dicha secuencia promotora del gen de la COX-2 dirige la expresión de dicho gen testigo en respuesta a un estímulo adecuado. El método de ensayo comprende poner en contacto dicha línea celular con el compuesto a ensayar y determinar la existencia de una señal indicativa de la expresión de actividad debida al gen testigo. Este método se reivindica como adecuado para la búsqueda de inhibidores selectivos de la inducción a nivel transcripcional de la COX-2 por estímulos apropiados. 3 Nosotros hemos descubierto ahora que los compuestos de fórmula general (I), así como sus sales fisiológicamente aceptables, son especialmente útiles para la elaboración de medicamentos, útiles en terapéutica humana y/o veterinaria para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, especialmente para el tratamiento de procesos preneoplásicos o neoplásicos, de la angiogénesis, de la caquexia y procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en general, de aquellos procesos que pueden verse beneficiados por la inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de ciclooxigenasa-2 (COX-2), bien solos o en combinación con otros productos, produciendo en este caso una sinergia.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere al empleo de pirazolinas derivadas de ?2- pirazolina, también conocidas como 4,5-dihidro-1 H-pirazoles, de fórmula general O) en la elaboración de un medicamento, útil en terapéutica humana y/o veterinaria para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, especialmente para el tratamiento de procesos preneoplásicos o neoplásicos, de la angiogénesis, de la caquexia y procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en general, de aquellos procesos que pueden verse beneficiados por la inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de ciclooxigenasa-2 (COX-2), bien solos o en combinación con otros productos, produciendo en este caso una sinergia.
En la fórmula (I) Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ácido carboxilico, carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, carboxamida o ciano, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3, R4, R7 y e, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo Re representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo con la condición de que uno de los sustituyentes R5 o R6 es un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, y con la condición de que cuando R1 representa un grupo metilo R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y e, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, o trifluorometilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 representa un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o 5 aceíilaminosulfonilo, con la condición de que uno de los sustituyentes f¾ o F¾ es un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, y R7 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi.
Los compuestos de fórmula general (I) tienen un centro estereogénico y por lo tanto pueden ser preparados enantioméricamente puros o como racematos. Los racematos de los compuestos (i) pueden ser resueltos en sus isómeros ópticos por métodos convencionales, como por ejemplo separación mediante cromatografía quiral o por cristalización fraccionada de sus sales diastereoisómeras, las cuales pueden prepararse por reacción de los compuestos (I) con ácidos o bases enantioméricamente puros. Asimismo, también pueden obtenerse por síntesis enantioselectiva utilizando precursores quirales enantioméricamente puros.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), tanto las sales de adición de ácidos minerales y ácidos orgánicos como las sales formadas con metales alcalinos.
Los compuestos de fórmula general (I), así como sus sales fisiológicamente aceptables, inhiben la expresión del gen responsable de la síntesis de ciclooxigenasa-2 (COX-2) como se demuestra utilizando un sistema celular de transfectantes estables de células JURKAT con el promotor del gen COX-2 asociado al gen de la luciferasa siguiendo el método descrito en nuestra solicitud de patente PCT/ES00/00245.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden utilizarse, administrando una dosis terapéuticamente efectiva, en mamíferos, incluido el hombre, como agentes para la prevención o el tratamiento de procesos preneoplásicos o neoplásicos, inhibiendo parcialmente o totalmente el crecimiento, la propagación 6 o la metástasis de la neoplasia, así como la destrucción parcial o total de las células neoplásicas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (I) pueden utilizarse en neoplasias tales como cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer cervical y cáncer de mama, o para la prevención o el tratamiento de pólipos adenomatosos incluyendo poliposis familiar.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden utilizarse, administrando una dosis terapéuticamente efectiva, en mamíferos, incluido el hombre, como agentes para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, tales como el crecimiento tumoral y de las metástasis que son dependientes de un proceso angiogénico, y otros desórdenes tales como retinopatías y endometriosis.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden utilizarse, administrando una dosis terapéuticamente efectiva, en mamíferos, incluido el hombre, como agentes para la prevención o el tratamiento de la caquexia y otros desórdenes en los que esté implicado el factor de necrosis tumoral-a (TNF- ).
Los derivados de fórmula general (I) se pueden preparar según los métodos descritos en nuestra solicitud de patente WO 99/62884. A continuación se indica, a título de ejemplo, la preparación de 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1H-pirazol (Ejemplo 3) y sus enantiómeros (Ejemplos 79 y 80). En las tablas 1 y 2 se indica una familia de compuestos de particular interés que responden a la fórmula general (I), así como las propiedades físico-químicas que los caracterizan.
Ejemplo 3. - Preparación de 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofen¡0-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 -/-pirazol 7 Preparación, vía acetimidoilo, de (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2- En un balón con atmósfera seca e inerte se introducen 260 mi de THF anhidro, se enfría a -78°C y se adicionan 225 mi de solución de LDA 2M en THF/n-heptano a una velocidad que permita mantener la temperatura por debajo de -65°C. A continuación se añade, con goteo rápido, dietilmetilfosfonato (34,25 g, 0,225 moles) disuelto en 30 mi de THF y se agita durante 30 minutos a -78°C. Se adiciona, gota a gota, cloruro de N-feniltrifluoroacetimidoilo (46,7 g, 0,225 moles) disuelto en 40 mi de THF y se continúa la agitación en las mismas condiciones durante 1 hora. Se añade una solución del 2,4-difluorobenzaldehido (33,6 g, 0,236 moles) en 40 mi de THF, se separa el baño frío y se deja que la temperatura vaya subiendo hasta temperatura ambiente. Se agita durante toda la noche en estas condiciones. A la mañana siguiente se añaden 450 mi de HCI 2N y se continúa la agitación durante 24 horas. Se elimina el THF en el rotavapor y la solución acuosa resultante se extrae con AcOEt ( 2x200 mi), se lava con solución de NaHCC al 5% y con solución saturada de NaCI, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora el disolvente al rotavapor. Se obtiene así 54,6 g de líquido crudo rojizo que solidifica. El crudo se destila a una presión de 35 mbar y se recoge una fracción de (£)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona a 107-14°C (43 g, 81 %). Punto de fusión : 50-1 °C IR (KBr, cm" ) : 1717, 1602, 1583, 1277, 1146, 1059, 706 1H-RMN (CDCIs): 6,9 (m, 2H), 7,05 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 8,0 (d, J=16Hz, 1 H) 13C-RMN (CDCI3): 105,1 (t,J=26Hz), 112,6(dd, J=4, 22Hz), 116,4 (q, J=291 Hz), 118,2, 118,5, 131 ,5 (dd, J=4, 11 Hz), 141 ,5, 162,5 (dd, J=13, 193Hz), 165,7 (dd, J=13, 190Hz), 180 (q, J=36Hz) Preparación, vía condensación aldólica, de (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofeni0-3-buten-2-ona En un balón se disuelve 2,4-difluorobenzaldehido (250 g, 1 ,76 moles), ácido acético glacial (152,5 g, 2,54 moles) y piperidina (152,5 g, 1 ,79 moles) en 3 I de THF. Se enfría la solución a 5-10°C y se burbujea en su interior CF3COCH3 9 (=140 g, 1 ,2 moles). Se separa el baño frío, se deja subir la temperatura hasta temperatura ambiente y se mantiene en agitación, a esta temperatura, durante 2 horas. Se adiciona de nuevo CF3COCH3 (=40 g, 0,36 moles) y se deja en agitación 2 horas. Se añade de nuevo otros =40 g y se agita durante otras 2 horas, y así sucesivamente hasta la adición total de unos 415 g (3,7 moles) de CF3COCH3. Se añade solución de cloruro amónico 20% (600 mi) y se elimina el disolvente a presión reducida (50°C, 80 mbar). Se añaden 300 mi de agua y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, H2S04 5%, agua y se seca sobre sulfato sódico anhidro. Se filtra y se evapora. El crudo resultante se destila recogiéndose (30 mbar) una fracción (281 ,4 g, 68%) de (£)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona de punto de fusión 50-1°C. IR, 1H-R N y 13C-RMN iguales a los del producto obtenido vía acetimidoilo.
Preparación de 1 -(4-aminosulfon¡lfenil)-5-(2.4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol Una solución de clorhidrato de 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina (243,8 g, 1 ,09 moles) y (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona (281 ,4 g) en 1600 mi de ácido acético se refluye durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. Se enfría, se vierte lentamente sobre agua-hielo (10-12 l) manteniendo una fuerte agitación y se filtra. Se lava con tolueno (500 mi) y se seca. Se obtienen 328 g de producto crudo (pureza: 95,6%) que se cristaliza de dioxano. Se obtienen 216,7 g de 1-(4-aminosuIfonilfenil)-5-(2,4-difluorofen¡l)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 -pirazol con una pureza del 98,1 %. Las aguas madres de cristalización, una vez concentradas, proporcionan otros 69,3 g del 97,5% de pureza. La reunión de estas dos fracciones se recristaliza de isopropanol obteniéndose 267,8 g (61 %) de producto molido, con un tamaño de partícula < 100 µ?t?, pureza del 99,5% y punto de fusión 161-2°C Análisis elemental: % C %H %N Calculado 47,41 2,98 10,37 23,43 10 Hallado 47,42 2,77 10,35 23,57 IR (KBr, cm"1): 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067 1H-RMN [300 MHz, CDCI3, 25°C, d (ppm)]: 3,0 (dd, J=6,3 y 11 ,4 Hz, H); 3,80 (dd, J=11 ,4 y 12,6 Hz, 1 H); 4,79 (s ancho, 2H); 5,70 (dd, J=6,3 y 12,6 Hz, 1 H); 6,8- 6,95 (m, 2H); 7,01-7,09 (m, 3H); 7,74 (d, J=8,7 Hz, 2H) 1H RMN [300 MHz, DMSO-d6, 25°C, d (ppm)]: 3.13 (dd, J=18, 5 Hz, 1 H); 3.89 (t, J=16 Hz, 1 H); 5.96 (dd, J=13, 6 Hz, 1 H); 7.03-7.16 (m, 5H); 7.33 (m, 2H); 7.64 (d, J=9 Hz, 2H) 3C-R N [75 MHz, CDCI3, 25°C, d (ppm)]: 40,2, 57,9, 104,9 (t, J=25Hz), 2,4 (dd, J=4, 22Hz), 1 3,5, 120,4 (q, J=269Hz), 122,1 (d, J=17Hz), 128, 128,2, 133,5, 139,5 (q, J=38Hz), 145,8, 159,6 (dd, J=12, 245Hz), 163 (dd, J=12, 248Hz) 13C RMN [75 MHz, DMSO-d6, 25°C, d (ppm)]: 39.7, 58.8, 105.1 (t, ?°"?=26 Hz), 112.1 (dd, JC F=22, 3 Hz), 1 3.3, 120.9 (q, JC F=268 Hz), 123.1 (dd, °~?=14, 4 Hz), 127.4, 130.0 (dd, JC"F=10, 5 Hz), 135.9, 139.0 (q, JC"F=37 Hz), 144.6, 160.0 (dd, jc"F=247, 13 Hz), 162.3 (dd, JC"F=246, 13 Hz) MS [El, -70 eV, m/z (%)]: 405 (M+, 100), 386 (4), 341 (7), 292 (14), 156 (26), 139 (16) Preparación de (+)-1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 -/-pirazol (Ejemplo 79) y (-)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-d¡riidro-3-trifluorometil-1 /^-pirazol (Ejemplo 80) La mezcla racémica (±)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol se resuelve en sus enantiómeros por cromatografía líquida de alta resolución utilizando una columna CHIRALPAK AS de 10 µ de tamaño de partícula y dimensiones de 25 2 cm (Daicel), fase móvil 0,1 % de dietilamina en metano! y flujo de 8 ml/min. Con un tiempo de retención de 7,4 minutos se obtiene (+)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-d¡hidro-3-trifluorometil-1H-pirazol como un sólido blanco de p.f.: 173-4°C; pureza enantiomérica 99,9 %; [a]D=+ 183,9 (c=1 CH3OH). Con un tiempo de retención de 11 9,2 minutos se obtiene (-)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-di idro-3-trifluorometi!-1 H-pirazol como un sólido blanco de p.f.: 173-4°C; pureza enantiomórica >99,9%; [a]D=-189,4 (c=1 CH3OH). 12 Ej emplo RX ¾ ¾ R4 R5 Rs R7 ¾ 1 CF3 H H H CH3 S02N¾ H H 2 CF3 CH3 H H H S02NH2 H H 3 CF3 H F H F S02N¾ H H 4 CF3 H H H S02CH3 CH3 H H 5 CF3 H H H H S02NH2 E H 6 CF3 H H H H S02CH3 H H 7 CF3 E H H C¾ S02CH3 ? H 8 CF3 H H H F S02 ¾ ? H 9 CF3 H H H F S02CH3 H H 10 CF3 H H H S02CH3 F H H 11 CF3 H H F F S02NH2 H H 12 CF3 H Cl H Cl S02CH3 H H 13 CF3 H Cl H Cl S02 H2 H H 14 CF3 H CH3 H H S02N¾ H H 15 CF3 H H CH3 H S02N¾ H H 16 CF3 H F H H S02N¾ H H 17 CF3 H F H H S02CH3 H H 18 CF3 H H F H S02NH2 H H 19 CF3 H H F H S02CH3 H H 20 CF3 H H H OCH3 S02NH2 H H 21 CF3 H H Cl F S02N¾ H H 22 CF3 H H H OCF3 S02MH2 H H 23 CF3 H F F H S02 H2 H H 24 CF3 H CH3 H CH3 S02KTH2 H H 25 CF3 H H F F S02CH3 H H 26 CH3 H H H F S02NH2 H H 27 CH3 H H H F S02CH3 H H 13 C¾ H H H CH3 S02 H2 H H a¾ H H H CH3 S02CH3 H H CH3 H H H CF3 S021TH2 H H H H H H H S02MH2 H H H H H H H S02CH3 ? H CH3 H H H CF3 S02CH3 H H C02H H H H CH3 S02HH2 H H C02H H H H H S02HH2 H H C02H H H H CH3 S02CH3 H H C02CH3 H H H CH3 S02HH2 H H C02CH3 H H H H SO2NH2 H H co2c¾ H H H CH3 S02CH3 H H CONH2 H H H H S02HH2 H H CO H2 H H H CH3 SO2NH2 H H CONH2 H H H CH3 S0 CH3 H H CN H H H CH3 S02CH3 H H CF3 H H CH3 CH3 S02flH2 H H CF3 H H CH3 OCH3 S02HH2 H H CF3 H H F OCH3 S02NH2 H H CF3 H F H OCH3 SO2HH2 H H CF3 H OC¾ H OCH3 S02HH2 H H CF3 E OCH3 H F S02NH2 H H CHF2 H CH3 H CH3 S02HH2 H H CF3 H F F F S02HH2 H H CF3 H Cl H F S02NH2 H H CF3 H F H CF3 S02HH2 H H CF3 H CF3 H CF3 S02HH2 E H CF3 H CH3 F H SO2IÍH2 H H 14 56 CF3 H CH3 H OCH3 S02HH2 E H 57 CHF2 H F H F SO2NH2 H H 58 CF3 ? CF3 H F SO2HH2 H H 59 CF3 E H H S02CH3 F H F 60 CF3 H Cl H H S02NH2 H H 61 CF3 H F H Cl S02WH2 ? H 62 CF3 H CH3 H F S02HH2 H H 63 CF3 H F H CH3 S02HH2 H H 64 CF3 H F H F SO2NHCOCH3 H H 65 CF3 H H H S02CH3 Cl H H 66 CF3 E H H SO2CH3 H E E 67 CF3 H H H S02CH3 H H F 68 CF3 H H H S02CH3 Cl ? CH3 69 CF3 H H H S02CH3 H F H 70 CF3 H H H SO2CH3 H CH3 H 71 CF3 H H H S02CH3 CH3 H CH3 72 CF3 H H H S02CH3 H ? Cl 73 CF3 H H H S02CH3 H E CH3 74 GF3 H H H SO2CH3 Cl ? Cl 75 CF3 H H H S02CH3 H H CF3 76 CF3 H H H S02N¾ F E H 77 CH3 H H H SO2CH3 H E H 78 H E H H S02CH3 F H H 15 Tabla 1 (continuación) 16 Tabla 2 17 115 -19 1592, 1332, 2, (s, 3H) ; 3,0 (s, 3H) ; 1148, 1133, 3 , 05 (dd, J=6, 6, 19Hz,lH) 825, 775 3,7 (dd,J=12,6, 19, 1H) ; 5, (dd, J=6, 6, 12,6 Hz,lH) ; 7,l(2d,J=8,l, 8,7Hz,4H); 7,2 (d, J=8,l Hz,2H) ; 7,7 (d, J=8 , 7Hz, 2H) 154 -6 3337, 3254, 3 , 0 (dd, J=6, 6, 18Hz,lH); 1594, 1510, 3,7 (dd, J=12, 6, 18Hz, 1H) ; 1324, 1158, 4,8(s,2H); 5, (dd, J=6, 6, 740 12,6Hz,lH); 7,l(m,4H); 7,2(m,2H); 7,7 (d, J=9Hz,2H) 121 -22 1592, 1509, 3,0(S,3H); 3,05 (dd, J=6,6, 1148, 1120, 17,4HZ,1H); 3,7 (dd, J=12 , 6 , 774 17,4Hz,lH); 5,4(dd,J=6,6 y 12,6Hz, 1?) ; 7,0(m,4H); 7,2(m,2H); 7,7 (d,J=9Hz,2H) 103 -5 1514, 1313, 2,9(dd, J=8,4, 17,4Hz,lH); 1155, 1133, 3(S,3H); 3,7{dd,J= 12,6, 1061, 827 17,4Hz,lH); 5 , (dd, J=8 , 4 , 12,SHz,lH); 6,9(m,4H); 7 , 45 (d, J=8 , 4Hz , 2H) ; 7,95 (d, J=8,4 Hz,2H) 153 -5 3318, 3250, 3(dd,J=6,9 y 18Hz,lH); 1596, 1323, 3,7 (dd, J=12, 6,18Hz, 1H) ; 4,7 (s 1135, 1066 ancho, H); 5 , 4 (dd, J=6, 9, 12,6Hz, 1H) ; 7,0(ttl,4H); 7,2(m, 1H) ; 7, 7 (d, J=9Hz,2H) 198 -200 1596, 1320, 2,9-3,0 (dd+s,4H) ; 1303, 1138, 3 , 85 (dd, J=12 , 6, 18,3Hz, 1H) 775 5, 8 (dd, J=6, 6, 12,6Hz,lH); 7, 0 (2d, J=9Hz, 3H) ; 7,2 (d, J=9Hz,lH) ; 7,5(s,lH); 7,8 (d, J=9Hz,2H) 143 -5 3425, 3275, 2,95 (dd, J=6f 3, 18,3Hz,lH); 1594, 1332, 3, 8 (dd, J=12 , 3, 18,3Hz , 1H) ; 1158, 1111, 4,8(s,2H); 5, 8 (dd, 3=6, 3, 825 12,3Hz,lH); 7,0(2d,3H); 7,2 (d, J=8,7Hz,lH) ; 7,5(s,lH) ; 7,7 (d, J=8,lHz,2H) 18 124-6 3370, 3240, (d6-DMSO) , 1595, 1331, 2,4 (s, 3H) ;2 , 9 (dd, J=6, 3, 1154, 1103 18Hz,lH); 3 , 9 (dd, J=13 , 2 , 18Hz,lH); 5 , 9 (dd, J=6 , 3 , 13 , 2Hz 1H) ; 6, 8 (s ancho, 1H) ; 7, 0 (d, J=9Hz,2H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,2(t,lH); 7,25(d,lH); 7,6 (d, J=9Hz,2H) 125-8 3370, 3265, (ds-DMSO) , 2,3 (s,3H) ; 1595, 1329, 3(dd,J=6,3, 18,3Hz, 1H) 1158, 1066 3, 9 (dd, J=12,6, 18,3Hz,lH); 5,7 (dd, J=6,3, 12,6Hz,lH); 7- 7,15 (m,5H) ; 7,25 (t,lH) ; 7, 6 (d, J=9Hz,2H) 166-8 3330, 3239, 3 , 05 (dd, J=6,3 , 17,7Hz,lH); 1597, 1334, 3,7{dd,J=12,6, 17,7Hz,lH); 1122, 769 5,7 (dd, J=6,3, 12,6Hz,lH); 7- 7,2 (m,5H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,7 (d, J=9Hz,2H) 117-121 1594, 1304, 3 (s,3H) ;3,05 (dd, J=6,6, 1150, 1119, 17 , lHZ , 1H) 3,8(dd,J= 12,9, 776 17,lHz,lH); 5 , 75 (dd, J=6 , 6 , 12,9HZ,1H); 7-7 , 2 (m, 5H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7.75 (d, J=9Hz,2H) 132-3 3323, 3249, 3(dd,J=7,2, 16 , 8Hz , 1H) ; 1596, 1323, 3, 75 (dd, J=12, 9, 16,8Hz,lH); 1179, 1131, 4,8 (s ancho, 2H); 5 , (dd, J=7 , 2 , 741 12,9Hz,lH); 6, 9 (d, , 1H) ; 7, 05 (m, 4H) ; 7,4 (m, 1H) ; 7,7 (d, J=9Hz, 2H) 149-151 1593, 1296, 3(s+dd,4H); 3,75(dd,J=12,6, 1144, 965, 789 13,8Hz,lH); 5 , 4 (dd, J=6 , 9 , 12,6Hz,lH); 6 , 9-7 , 1 (m, 5H) ; 7,4(m,lH); 7,7(d,J=9Hz,2H) 19 125-8 3336, 3254, 3(dd,J=6,6, 18Hz, 1H) ; 1593, 1329, 3 , 7 (s+dd, 4H) ; 4,75(S ancho,2H); 1156, 1112, 5,4 (dd, J=6, 6, 12,9Hz,lH); 834 6,9(d, J=8,4Hz,2H) ; 7, 05 (d, J=8,4Hz,2H) ; 7,l(d, J=8,4Hz,2H) ; 7, (d, J=8,4Hz,2H) 171-3 3376, 3239, 3(dd,J=6,9, 18,3Hz,lH); 1593, 1500, 3,75 (dd, J=12,6, 18,3Hz,lH); 4,7 (s 1328, 1153 ancho, 2H); 5 , 4 (dd, J=6 , 9 , 12,6Hz,lH); 7-7,2 (m,4H); 7 , 3 (m, 1H) ; 7, (d, J=8, 7Hz, 2H) 134-7 3386, 3265, (d5-DMSO) : 3(dd,J-=6, 18,3Hz,lH) ; 1595, 1259, 3,9{dd, J=12,9, 18,3Hz,lH); 1159 5,9(dd,J=6, 12,9Hz,lH); 7, 05 (d, J=8,7Hz,2H) ; 7,1 (s ancho, 2H) ; 7, (?,4?) ; 7,6 (d, J=8, 7Hz, 2H) 152-4 3334, 3237, 3 , 05 (dd, J=6, 6, 18,6Hz,lH); 1595, 1331, 3,8 Cdd, J=12,9, 18,6Hz,lH); 4,7 (s 1128, 831 ancho, 2H) ; 5, 7 (dd, J=6, 6, 12,9Hz,lH); 6,8(m, 1H); 7-7,2 (ra, 4H) ; 7,7 (d, J=7, 8Hz, 2H) 158-160 3361, 3270, 2,3 (s,3H) ; 2,4 (s,3H) ; 1593, 1325, 2,9(dd,J=6,9, 17,7Hz,lH); 3,8(dd, 1168, 1140, s=12,9, 17,7Hz,lH); 4,7(s ancho, 821 2H) ; 5,6(dd,J=6,9, 12,9Hz,lH); 6,8-7,0 (m, 4H) ; 7,l(s,lH); 7,7 (d, J=8,4Hz,2H) 132-5 1595, 1325, 3(s+dd, 4H) ; 3 , 8 (dd, s=6 , 6 , 1281, 1135, 18Hz,lH); 5 , 5 (dd, J=12 , 6 , 774 18Hz,lH); 6, 9-7, 05 (m, 4H) ; 7,2(m, 1H); 7,7 (d, J=9Hz,2H) 206-8 3329, 3215, (d6-DMS0) : 2(s,3H); 2 , 65 (dd, J=5 , 6 , 1593, 1509, 20Hz,lH); 3 , 55 (dd, J=12 , 6 , 1333, 1155, 20Hz,lH); 5,35 (dd, J=5, 6, 817 12,6Hz,lH); 6 , 8 (d, J=8 , 4Hz , 2H) ; 6,95(s,2H); 7 , 1- 7 , 25 (m, H) ; 7,5 (d, J=8,4Hz,2H) 20 120 -3 1590, 1508, 2,l(s,3H) ; 2,7 (dd, J=6, 1293 , 1141 18,3Hz,lH); 2,95 (s,3H); 3,5(dd,J=12, 18,3Hz,lH); 5,l(dd,J=6, 12Hz,lH); 6, 9 (d, J=9Hz, 2H) ; 7 (m, 2H) ; 7,2(m,2H) 7, 6 (d, J=9Hz,2H) 195 -7 3300, 3210, (d4 -CH3OH) : 2(s,3H); 2,2(s,3H); 1594, 1509, 2,6(dd, J=5,4, 17,7Hz,lH); 1330, 1157 3 , 5 (dd,J=ll, 7, 17,7Hz,lH); 5,3 (dd, J=5,4, ll,7Hz,lH); 6,8(d,J=8,7Hz,2H) ; 6,9(s,2H); 7 , 1 (m, H) ; 7,5 (d, J=8,7Hz,2H) 113 -7 1592, 1509, 2, 1 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 1298, 1142, 2,7 (dd, J=6,3, 20Hz,lH); 771 2,95(s,3H); 3,5(dd,J=13, 20Hz, 1H); 5,1 (dd,J=6,3, 13Hz,lH),- 6, 9 (d, J=9Hz,2H) ; 7,l(m,4H) ; 7,6(d,J=9Hz,2H) 190 -4 3344 , 3263, (d4-CH3OH) : 2,9(dd,J=6, 1596, 1329, 18,3Hz,lH); 3,7 (dd, J=12 , 1155, 616 18,3Hz,lH); 5,3(dd,J=6, 12Hz, 1H) ; 7,l(m,3H); 7,4(m,5H); 7,7 (d, J=8, 7HZ, 2H) 206 -8 1595 , 1290, 2,9 (s+dd,4H) ; 3 , 6 (dd, J=12 , 3 , 1144, 774 18,3Hz,lH); 5 , 1 (dd, J=6 , 3 , 12,3Hz,lH) ; 6,9 (s,lH) ; 7 (d, J=9Hz,2H) ; 7,3(m,5H); 7,7 (d, J=9Hz,2H) 197 -202 3320, 3250, (d6-DMSO) : 2 (s,3H) ; 1594, 1325, 2,7 (dd, J=5,4, 18Hz,lH); 1165 3,6(dd,J=12, 18Hz,lH); 5,5 (dd, J=5,4, 12Hz, 1H) ; 6, 85 (d, J=8, lHz,2H) ; 7(s,2H); 7, (d, J=8,l Hz,2H) 7,5 (d, J=8, 1Hz, 2H) ; 7, 7 (d, J=8, lHz,2H) 136 -8 1595, 1512, 2,l(s,3H); 2, 7 (dd, J=6,3, 1325, 1141, 19Hz,lH) ,- 3 (s,3H) ; 771 3,5 {dd, J=12,6, 19Hz,lH); 5,2 (dd, J=6,3, 12,6Hz,lH); 6,9 (d, J=8, 4Hz, 2H) ; 7,35 (d, J=8,4Hz,2H) ; 7,6(2d,4H) 21 22 128-132 3440, 3200, 2,3(s,3H); 3(s,3H); 1680, 1590, 3,1 (dd, J=6, 3, 18, 6Hz, 1H) ; 1135 3,8(dd,J=12,6, 18,6Hz,lH); 5,4 (dd, J=6,3, 12,6Hz,lH); 5,6(s ancho, 1H); 6,7(s ancho, 1H); 7- 7,2 (m, 6H) ; 7,7(d,J=8,7Hz,2H) 162-4 2220, 1593, 2,3(s,3H); 3-3,l(s+dd,4H) ; 1500, 1389, 3,75 (dd,J=12,6, 18Hz,lH) 1296, 1143 5, 5 (dd, J=6,3, 12,6Hz,lH); 7- 7,2(m,6H); 7 , 7 (d, J=8 , 7Hz , 2H) 152-5 3316, 3240, 2, (s,6H) ; 3 (dd, J=6,3, 1594, 1323, 18,3Hz,lH); 3,7 (dd, J=12,6, 1178, 1121, 18,3Hz,lH); 4,7(s ancho,2H); 1065, 549 5,4 (dd, J=6,3, 12,6Hz,lH); 6,95 (s+d, J=7, 8Hz,2H) ; 7,l(2d, J=7,8, 8,7Hz,3H); 7,7 (d, J=8,7Hz,2H) 170-5 3360, 3267, 2,2(s,3H); 3(dd,J=7,2, 18Hz,lH); 1595, 1507, 3 , 6-3 , 8 (s+dd, 4H) ; 4,6(s ancho, 1329, 1255, 2H) ; 5,35 (dd, J=7,2, 12,9Hz,lH); 1159, 619 6,75 (d, J=7,8Hz,lH) ; 7(s+d,2H); 7 , 1 (d, J=8, 7Hz, 2H) ; 7,7 (d, J=8 , 7Hz, 2H) 108-14 3383, 2270, 3(dd,J=6,6 18,3Hz,lH); 1595, 1519, 3,75 (dd, J=12,3, 18,3 ??,??); 1329, 1277, 3,9{s,3H); 5,4 (dd, J=6,6, 1160, 1066 12,3Hz,lH); 6,95(m,3H); 7, 05 (d, J=8, 7Hz, 2H) ; 7,7 (d, J=8,7Hz,2H) 157-9 3357, 3267, 3,05(dd, J=6,3 , 18Hz,lH) 3,7- 1630 1595, 3,8(s+dd, 4H) ; 4,8 (s ancho, 2H); 1508, 1330, 5,7(dd,J=6,3, 12,9Hz,lH); 6,6- 1264, 1158, 6,7(m,2H); 6, 95 (t, J=8,7Hz,lH) ; 1066 7, 05 (d, J=9Hz, 2H) ; 7,7 (d, J=9Hz,2H) 23 121 -6 3376, 3268, 2,9(dd,J=6, ????,??); 1593, 1507, 3,65 (dd, J=12,6, 18Hz,lH); 1329, 1160 3,75(s,3H); 3,85(s,3H); 4,9(s,2H); 5,65(dd,J=6, 12,6Hz,lH) ; 6,35 (d, J=8,7Hz,lH) ; 6,5(s,lH); 6,9(d,J=8,7Hz,lH) ; 7 (d, J=8,7HZ,2H) ; 7,7 (d, J=8, 7Hz, 2H) 179 -82 3317 , 3231, (d6-DMSO) : 2, 95 (dd, J=5,4, 1593 , 1507, 18Hz,lH); 3 , 7- , 8 (m, 4H) ; 1326, 1178 5, 8 (dd, J=5,4, 12,6Hz,lH); 6,7(dd,J=8,l, 10,5Hz,lH); 6,9- 7,l(m, 6H); 7,6(d,J=8,7Hz,2H) 181 -3 3348, 3268, 2,25 (S,3H) ; 2,35 (s,3H) ; 1593, 1321, 2, 85 (dd, J=6, 9, 18Hz,lH); 1165 3, 7 (dd, J=12, 6, 18Hz,lH); 5,45 (dd, J=6,9, 12,6Hz,lH); 6,5 (t, J=54Hz, 1H) ; 6, 8-6,9 (m, 4H) ; 7(s,lH); 7,65 (d, J=9Hz,2H) 159 -61 3382 , 3285, 3(dd,J=6,3, 17,7Hz,lH); 1595, 1514, 3,8{dd,J=12,6, 17,7Hz,lH); 1328, 1161 4,7(s,2H); 5,7 (dd, J=6 , 3 , 12,6HZ,1H); 6,8(m,lH); 6,9 (m, 1H) ; 7 (d, J=9Hz , 2H) ; 7, 75 (d,J=9Hz, 2H) 167 -9 3318, 3239, (d6-DMSO) : 3(dd,J=6,3, 1593, 1503, 18,3Hz,lH); 3 , 95 (dd, 12 , 9 , 1492, 1321, 18,3Hz,lH); 5 , 95 (dd, J=6 , 3 , 1068 12,9Hz,lH); 7 (d, J=8 , 7Hz , 2H) ; 7,1-7,2 (m,4H) ; 7, 55 (d, J=8,4Hz, 1H) ; 7,65 (d, J=8,7Hz,2H) 170 -3 3425, 3284, (ds-DMSO) : 3,2 (dd, J=5, 7, 1595, 1330, 18Hz,lH); 3 , 9 (dd, J=12 , 9 , 1138 18Hz, 1H) ; 6 (dd, J=5, 7, 12,9Hz,lH); 7,l(m,4H); 7,4- 7,7(m,4H); 7, 8 (d, J=10, 8Hz, 1H) 24 25 157-9 3354, 3268, 2 ,95 (dd, J=6, 6, 18,5Hz,lH); 1594, 1325, 3,85(dd,J=12,7, 18,5Hz,lH); 1122, 753 4,8(s,2H); 5 , 8 (dd, J=6 , 6 , 12,7Hz,lH); 6, 9-7 (m, 3H) ; 7,1- 7,3(m,2H); 7 , 5 (d, J=7 , 8Hz , 1H) ; 7,7 (d, J=8, 6HZ,2H) 180-5 3407, 3295, -CH3OH) : 3,2 (dd, J=6 , 3 , 1593, 1334, 18, 1Hz, 1H) ; 3 , 95 (dd (J=12 , 9 , 1161 18,lHz,lH); 6(dd,J=6,3, 12,9Hz,lH); 7 , 2 (d, J=8 , 8Hz , 2H) ; 7,3(m,2H); 7 , 4 (d, J=10 , 3Hz , 1H) ; 7,8 (d, J=8, 8Hz, 2H) 154-60 3406, 3262, 2,4(s,3H); 2,9(dd, J=6,6, 1593, 1330, 17,8HZ,1H); 3,75(ddJ=12, 7, 1155 17,8Hz,lH); 4,8(s,2H); 5,5 (dd,J=6,6, 12,7Hz,lH); 6,8- 7(m,5H); 7,7(d, J=8,8Hz,2H) 166-7 3430, 3298, 2,3 (B,3H) ; 3 (dd, J=6,3, 1593, 1508, 18,3HZ,1H),- 3,75 (dd, J=12, 7, 1334, 1161, 18,3Hz,lH); 4,65(s,2H); 1123 5,7 (dd, J=6,3, 12,7Hz,lH); 6,85- 7 (m, 3H) ; 7, 05 (d, J=8, 8Hz,2H) ,- 7,7 (d, J=8, 8Hz,2H) 172-4 3302, 1722, 2(s,3H); 3(dd,J=6,6, 18Hz,lH); 1593, 1506, 3, 8 (dd, J=12,9, 18Hz,lH); 1337, 1165 5,7 (dd, J=6,6, 12,9Hz,lH); 6,8- 6,95(m,2H); 7-7 , 1 (m, 3H) ; 7, 85 (d, J=8,7Hz,2H) ; 8,l(s,lH) 117-21 1594, 1492, 2,95 (dd, J=7,3, 17,8Hz,lH); 1310, 1257, 3 (S,3H) ; 3,7 (dd, J= 12,7, 1154, 1063 17,8Hz,lH); 5 , 45 (dd, J=7 , 3 , 12,7Hz,lH); 6 , 8 (d, J=8 , 8Hz , 2H) ; 7,l(d,J=8,8Hz,2H) ; 7, (d, J=8,3Hz,2H) ; 7,9 (d, J=8,3Hz,2H) 26 66 114-5 1598, 1503, 2,95 (dd, J=7,6, 17,8Hz,lH); 1275, 1156, 3 (s,3H) ; 3,7 (dd, J= 12,7, 1079, 749 17,8Hz,lH); 5 , 45 (dd, J=7 , 6 , 12,7HZ,1H); 6,9(m,3H); 7,15 (t, J=7,8Hz,2H) ; 7,4 (d, J=8,lHz,2H) ; 7,9(d, J=8,lHz,2H) 67 98-9 1606, 1503, 3(s+dd,4H); 3 , 65 (dd, J= 13 , 1 , 1317, 1148, 17,lHz,lH); 5 , 8 (dd, J=7 , 6 , 1123, 762 13,lHz,lH); 6,9(m, 2H) ; 7 (t, J=8,lHz,lH) ; 7,3 (d, J=8,lHz,2H) ; 7,45 (t, J=8 , 3Hz, 1H) ; 7, 8 (d, J=8,lHz,2H) 68 104-8 1617, 1496, 2,3(s,3H); 3(m,4H); 3,5(dd,J= 1310, 1253, 11,7, 17,1Hz, 1H) ; 1154, 1113, 5,45 (t, J=ll,7Hz,lH) ; 809 6,75 (d, J=8,5Hz, 1H) ; 7 (d, J=8,5Hz, 1H) ; 7,l(s,lH); 7,45 (d, J=8Hz,2H) ; 7,9 (d, J=8Hz,2H) 69 116-7 1616, 1587, 2,9 (dd, J=7,5, 16,8Hz,lH); 3(s,3H); 1498, 1310, 3,7idd,J= 12,7, 16,8Hz,lH); 1155, 828 5,4 (dd, J=7,5, 12,7Hz,lH); 6,6(m,2H); 6,7 (d, J=llHz,lH) ; 7, 1 (dd, J=7, 6, 14,9Hz,lH); 7,4 (d,J=8Hz,2H) ; 7,9 (d, J=8Hz,2H) 70 114-6 1597, 1315, 2,25(S,3H); 2 , 9 (dd, J= , 6 , 1149, 1072, 17,8Hz,lH); 3(s,3H); 3,7(dd,J= 959, 789 12,9, 17,8Hz,lH); 5 , 45 (dd, J=7 , 6 , 12,9Hz,lH); 6 , 6 (d, J=7 , 8Hz , 1H) ; 6,7(d, s=?,8 ??,??) ; 6,9(s,lH); (t, J=7, 8Hz,lH) ; 7,45 (d, J=8Hz,2H) ; 7,9 (d, J=8Hz,2H) 71 132-3 1601, 1509, 2,2(s,3H); 2,3(s,3H) 3 (m, 4H) ; 1314, 1154, 3,5(dd,J= 11,7, 15,6HZ, 1H) ; 1113, 809 5,4 (t, J=ll, 7HZ, 1H) ; 6,8(m,2H); 6,9(s,lH); 7,5 (d, J=8Hz,2H) ; 7, 85 (d, J=8Hz,2H) 27 72 1617, 1589, 2,95 (S,3H); 3 , 15 (dd, J=6 , 5 , 1483, 1313, 17,8Hz,lH); 3,65{dd,J= 12,7, 1149, 759 17,8Hz,lH); 5 , 95 (dd, J=6 , 5 , (film) 12,7Hz,lH) ; 6,95 (d, J=7 , 8Hz , 1H) ; 7,l(t, J=7,3Hz,lH) ; 7 , 2 (m, 2H) ; 7,35 (d, J=8,3Hz,2H) ; 7,8 (d, J=8,3Hz,2H) 73 1598, 1496, 2,3(s,3H); 3(s+dd,4H); 3,5(dd,J= 1406, 1312, 11,7, 17 , 8Hz , 1H) ; 1151, 757 5,5 (t,J=ll, 7Hz, 1H) ; 6,85 (film) (d, J=7, 8Hz,lH) ; 7 (m, 2H) ; 7, 1 (d, J=6, 1Hz, 1H) ; 7,5 (d, J=8,3Hz,2H) ; 7, 85 (d, J=8, 3Hz, 2H) 74 103-6 1625, 1483, 3(s,3H); 3,15 (dd, J=5,9, 17,8Hz, 1312, 1150, 1H) ; 3,7(dd,J= 11,7, 17,8Hz, 1H) ; 1130, 819 5,95 (dd, J=5,9, ll,7Hz,lH); 7,05 (d, J=8 , 8Hz, 1H) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,3 (d, J=8,lHz,2H) ; 7, 8 (d, J=8,lHz,2H) 75 1603, 1318, 3 (s,3H) ; 3,l(dd, J=8, 8, 1148, 1060, 16,4Hz,lH); 3,6(dd,J= 12,7, 955, 760 16,4Hz,lH); 5 , 6 (dd, J=8 , 8 , (film) 12,7Hz,lH); 7 (d, J=7 , 8Hz , 1H) 7 , 15 (t , s=8 , 1Hz , 1H) ; 7,3 (t, J=8, 1Hz, 1H) ; 7,4 (d, J=8,3Hz,2H) ; 7,6 (d, J=7, 8Hz,lH) ; 7,8 (d, J=8,3Hz,2H) 76 138-40 3340, 3249, (d6-DMSO) : 3 (dd, J=7,6, 1508, 1332, 16,1HZ,1H); 3,8(dd, J=12,9, 1165, 1121, 16,1Hz, 1H) ; 5,8 (dd, 832 J=7,6,12,9Hz,lH) ; 6,9(m,2H); 7,l(t, J=8, 9Hz,2H) ; 7,35 (s ancho, 2H) ; 7,4 (d, J=8,3Hz,2H) ; 7, 8 (d, J=8, 3Hz, 2H) 2 8 132-5 1598, 1508, 2,l(s,3H); 2,7 (dd, J=7, 8, 1303, 1149, 744 17,3Hz, 1H) 3(s,3H); 3,5 (dd, J=12,2, 17,3Hz,lH); 5,l(dd, J=7, 8, 12,2Hz,lH); 6,8(t, J=7 , 1Hz , 1H) ; 6,9(d, J=8Hz, 2H) ; 7,l(t, J=8Hz,2H) ; 7, 5 (d, J=8Hz,2H) ,- 7,9 (d, J=8Hz,2H) 155-60 1510, 1290, 2,8 (dd, J=8,3, 17,8HZ,1H); 1140, 800, 540 3(s,3H); 3,5 (dd, J=12,2, 17,8Hz, 1H) ; 5(dd,J=8,3, 12,2Hz,lH); 6, 8-6,95 (m, 5H) ; 7,5(d, J=8,3Hz,2H) ) ; 7 , 9 (d, J=8 , 3Hz , 2H) 173-4 3330, 3250, 3(dd,J=6,3, ll,4Hz,lH); 1617, 1593, 3,8(dd, J=ll,4, 12,6Hz, 1H) ; 1506, 1329, 4,8(s ancho , 2H); 5 , 7 (dd, J=6, 3 , 1121, 1099, 12 , 6Hz , 1H) ; 6 , 8 -6 , 95 (m, 2H) ,- 7- 855 7,l(m,3H); 7,7 (d, J=8,7Hz,2H) 173-4 3330, 3250, 3(dd,J=6,3, 11,4HZ,1H); 1617, 1593, 3 , 8 (dd, J=ll, , 12,6Hz, 1H) ; 1506, 1329, 4,8(s anclio , 2H) ; 5 , 7 (dd, J=6 , 3 , 1121, 1099, 12,6Hz,lH); 6 , 8- 6 , 95 (m, 2H) ; 7- 855 7,l(m,3H); 7 , 7 (d, J=8 , 7Hz , 2H) 113-5 1508, 1315, 2,9 (dd, J=8,4, 17,4Hz,lH); 1155, 1133, 3(s,3H); 3,7(dd,J= 12,6, 1067, 831 17,4Hz,lH); 5 , 4 (dd, J=8 , 4 , 12,6Hz,lH); 6,9(m,4H); 7,45 (d, J=8,4Hz,2H) ; 7,95{d, J=8,4 Hz, 2H) 113-4 1508, 1315, 2,9 (dd, J=8,4, 17,4HZ,1H); 1155, 1133, 3(s,3H); 3,7(dd,J= 12,6, 1067, 827 17,4HZ,1H); 5 , 4 (dd, J=8 , 4 , 12,6Hz,lH); 6,9(m,4H); 7,45 (d, J=8, 4Hz,2H) ; 7, 95 (d, J=8,4 Hz,2H) 29 En terapéutica humana, la dosis de administración de los compuestos de la presente invención es función de la gravedad de la afección a tratar. Normalmente estará comprendida entre 10 y 500 mg/día. Los compuestos de la invención se pueden administrar como único principio activo o junto con otro producto, con el objeto de provocar una sinergia. Los compuestos de la invención, con una formulación farmacéutica adecuada, se administrarán por diversas vías tales como oral, transdérmica, parenteral, subcutánea, ¡ntranasal, intramuscular o intravenosa. Composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I) se describen en nuestra solicitud de patente WO 99/62884.
Evaluación biológica Los productos de fórmula general (I) son útiles para el tratamiento de procesos preneoplásicos o neoplásicos, de la angiogénesis, de la caquexia y procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en general, de aquellos procesos que pueden verse beneficiados por la inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de ciclooxigenasa-2 (COX-2). Con el fin de demostrar estas actividades se indican a continuación, a título de ejemplo, algunas pruebas farmacológicas. Inhibición de la inducción de la COX-2 30 • Para determinar la capacidad de inhibición de la inducción transcripcional de la ciclooxigenasa-2 se ha utilizado un sistema celular de transfectantes estables de células JURKAT con el promotor del gen COX-2 asociado al gen de la luciferasa. Se han utilizado 3 clones independientes (C3, C7 y F9) que difieren en la actividad luciferasa basal entre valores de 4500 a 180.000 RLUs/105 células, que se incrementan en respuesta a agentes estimuladores tipo proinflamatorio activadores de vías de señalización celular como ésteres de forbol (TPA) e ionóforos (ionomicina).
Para el ensayo las células se pretrataron durante 1 hora con los compuestos a ensayar y a continuación se estimularon con TPA + ionomicina durante 6 horas. A continuación se obtuvieron extractos celulares en los que se ensayó la actividad luciferasa, y se determinó la concentración de proteína. La inhibición de la actividad luciferasa da un índice de inhibición de la inducción de la COX-2.
Como ejemplo de la actividad de los compuestos de fórmula general (I), damos a continuación los resultados obtenidos con el compuesto del Ejemplo 10, que demuestran una clara inhibición de la inducción de la COX-2.
Ejemplo 10 Inhibición de la actividad (Concentración µ ta1 ) luciferasa (%) Clon C7 Clon C9 Clon F9 0.5 20% 40% 32% 5 55% 75% 65% 50 85% 85% 95% IC-50 (pg/ml) 5, 8 0,9 1,8 Actividad antitumoral en carcinoma de colon humano Se ha estudiado la actividad antitumoral de los compuestos de fórmula general (I), determinando su efecto sobre líneas celulares de carcinoma de colon 31 humano (TD 20 y NC 59). Las dos líneas celulares poseen la proteína K-Ras silvestre. La TD20 contiene una mutación en el gen supresor p53, mientras que la NC59 posee la proteína p53 silvestre.
Ambas líneas celulares se cultivaron en medio DMEM (Life Technologies) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Life Technologies) a 37°C y 5% de co2.
Los ensayos de citotoxicidad se llevaron a cabo usando el kit de XTT (Boehringer-Manheim) que mide la capacidad celular de metabolizar una sal de tetrazolio a formazan.
Concentración (µ?) % Viabilidad de células de cáncer colorrectal + SD NC59 TD 20 Ej emplo 3 1 99,64 + 0,51 98,58 + 2,83 20 76,52 + 8,70 84,46 + 3,05 30 56,50 ± 0,25 66,34 + 5,84 40 16,74 +10,53 27,38 ± 4,12 60 1,16 ± 0,83 1,79 + 2,09 100 0 ± 0 0,69 + 0,01 IC-50 = 29,87 IC-50 = 33,87 Ejemplo 10 1 92,09 + 9,35 95,03 + 8,87 20 76,14 ± 7,17 90,24 + 5,97 40 15,77 ± 9,37 43,13 ±13,77 60 2,59 + 1,54 5,42 + 4,11 80 1,66 + 1,57 3,22 + 3,46 IC-50 = 27,18 IC-50 = 37,92 ? 32 Como ejemplo de la actividad de los compuestos de fórmula general (I), los compuestos de los ejemplos 3 y 10 mostraron actividad citotóxica sobre ambas líneas celulares de carcinoma de colon humano. Su IC50 sobre la línea celular NC59 fue de 30µ? y 27µ? y sobre la línea TD20 fue 34 µ? y 38 µ?, respectivamente.
Con el objeto de profundizar en el mecanismo de acción de estos compuestos se estudió la capacidad de inducir apoptosis del compuesto del ejemplo 3 (dosis 100 µ?) en la línea celular tumoral TD20. En estas condiciones se obtuvo un 20% de células apoptóticas a las 24 h y del 80% a las 48 h, mientras que en las células tratadas con vehículo las células apoptóticas no superaron el 1 %. Los niveles de citotoxicidad, medidos por XTT, fueron similares a los de apoptosis, lo que sugiere que la actividad citotóxica del compuesto dei ejemplo 3 se debe a su capacidad de inducir apoptosis.
Posteriormente se analizaron las vías de transducción de señal asociadas al proceso apoptótico. Tras exponer las células NC59 a una concentración 00 µ? del compuesto del ejemplo 3, se estudiaron los niveles de expresión de p53, FAK y ß-actina y el nivel de activación de MAP quinasas, JNK y PKB/Akt, a las 5 y 20 horas de exposición. Los resultados demostraron la activación de vías de transducción de señales distintas a p53, JNK o p38, que son las vías activadas por los fármacos genotóxicos convencionales (p.e. 5-FU).
Resumiendo podemos decir que los compuestos de los ejemplos 3 y 10 son efectivos antitumorales en el carcinoma de colon humano, lo que sugiere la posibilidad de usar los compuestos de fórmula general (I) no sólo como quimiopreventivos, sino en el cáncer de colon establecido. Además su efecto tumoral está mediado por apoptosis y la activación de las vías de transducción se da por señales distintas a p53, JNK o p38, lo que sugiere que estos compuestos pueden constituir una adición a los protocolos de quimioterapia actual por poseer un mecanismo de acción citotóxica diferente. 33 Actividad antitumoral en carcinoma mamario Se ha estudiado la actividad antitumoral de los compuestos de fórmula general (I), determinando su efecto sobre una línea celular de carcinoma de mama (MDAMB 453). Esta línea celular se cultivó en medio DME (Life Technologies) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Life Technologies) a 37°C y 5% de C02.
Los ensayos de citotoxicidad se llevaron a cabo usando el kit de XTT (Boehringer-Manheim) que mide la capacidad celular de metabolizar una sal de tetrazolio a formazan.
Concentración (/¿M) % Viabilidad de células de cáncer de mama + SD MDAMB 453 Ej emplo 3 1 94.76 + 8,71 20 31,52 ± 9,12 40 12.77 + 4,80 60 5,97 + 5,06 80 2,84 ± 1,71 IC-50 = 12,87 ftM Ejemplo 10 1 97,53 ± 3,25 20 42,75 + 9,31 40 33,30 + 7,34 60 8,25 + 6,82 80 5,8+ 4,76 IC-50 = 17,88 µ? 34 Como ejemplo de la actividad de los compuestos de fórmula general (I), los compuestos de los Ejemplos 3 y 10 tuvieron actividad citotóxica sobre la linea celular de carcinoma de mama, siendo su IC50 del 3µ? (Ejemplo 3), y 18 µ? (Ejemplo 10).
Resumiendo podemos decir que los compuestos de los ejemplos 3 y 10 son efectivos antitumorales en el carcinoma de mama, lo que sugiere la posibilidad de usar los compuestos de fórmula general (I) no sólo como quimio preventivos, sino en el cáncer de mama establecido.
Actividad antiangiogénica Dicha actividad se ha estudiado determinando la inhibición de la inducción de la expresión del VEGF. La expresión incrementada del factor de crecimiento vasculo-endotelial (VEGF) ha sido implicada en la progresión tumoral y angiogénesis. VEGF es un factor proangiogénico, promoviendo mitogénesis, migración y un incremento de la permeabilidad vascular en células endoteliales in vitro. Recientemente se ha puesto de manifiesto que la COX-2 puede regular el proceso de angiogénesis inducido por células de cáncer de colon, incrementando la expresión de factores proangiogénicos por parte de éstas. La inhibición de la COX-2 puede bloquear este proceso, inhibiendo la expresión de algunos de estos factores, como el VEGF.
El VEGF a su vez induce la expresión del Factor Tisular (TF) en la membrana de monocitos, células epiteliales y endotelio. A pesar de que la función principal del TF es el inicio de la cascada de coagulación, posee capacidad para transducir señales intracelulares, participando en metástasis y angiogénesis asociada a tumores. El TF facilita el crecimiento del tumor in vivo favoreciendo la angiogénesis. Se ha comprobado que células tumorales transfectadas con TF producen mayor vascularización.
Para el estudio de la actividad antiangiogénica de los productos de fórmula 35 general (1) se ha ensayado la expresión del promotor de VEGF en situación basal y estimulada usando la línea celular Caco-2 de carcinoma de colon humano transfectada de forma transitoria con un vector que contiene el promotor del gen VEGF humano. Una vez establecidas las condiciones del ensayo, se ha procedido al análisis de la capacidad inhibitoria de la expresión de los genes VEGF y TF del producto en estudio, mediante la medida de la actividad luciferasa de sus promotores.
Para el ensayo se usaron 1 ,25 x 105 células Caco-2 transfectadas transitoriamente con los DNA correspondientes en 500 µ? de medio DEMEM-10% FCS en placas de 24 pocilios. Las células se pretrataron durante 1 hora con los compuestos a ensayar, y a continuación se estimularon con TPA durante 16 horas. Posteriormente se obtuvieron extractos celulares en los que se ensayó la actividad luciferasa, y se determinó la concentración de proteína.
Como ejemplo de la actividad de los compuestos de fórmula general (I), damos a continuación los resultados obtenidos con los compuestos de los ejemplos 3 y 10, que demuestran un claro efecto antiangiogénico, al inhibir tanto el VEGF como el TF.
Inhibición del factor de necrosis tu moral-a (TNF-a) El factor de necrosis tu moral- (TNF-a) es una citoquina, potente 36 proinflamatorio e inmunomoduiador implicado en diferentes condiciones inflamatorias, tal como artritis reumatoide, enfermedad de CROHN, esclerosis múltiple y en la caquexia asociada al cáncer y también en la inmunodeficiencia humana asociada a infecciones víricas. El TNF-a se describió por primera vez por su capacidad de inducir necrosis hemorrágica de ciertos tumores en animales tratados con lipopolisacárido (LPS). También se le llamó caquectina, al ser un mediador circulante del síndrome de desgaste, relacionado con ciertas enfermedades parasitarias. La caquexia, o desgaste que ocasiona el TNF se relaciona con su propiedad de aumentar la lipasa de lipoproteína y por ello agota las células adiposas. El TNF-a se produce de modo predominante por macrófagos al activarse por una gran variedad de estímulos, tales como la presencia de proteínas bacterianas o micobacterianas, antígenos fúngicos, virus, complemento C5a o interferón gamma.
El TNF-a es uno de los mediadores del shock endotóxico bacteriano Gram-, y parece ser responsable de provocar fiebre, acidosis metabólica, diarrea, hipertensión, coagulación vascular diseminada y en algunos casos incluso la muerte. Además el TNF-a puede causar activación de neutrófilos, inducir la expresión génica de IL-1 , aumentar la expresión de antígenos MHC (de histocompatibilidad mayor de clase I) en células endoteliales y está implicado en la resorción de la médula ósea y en la producción de PGE2 y de coíagenasa de las células sinoviales y de los fibroblastos humanos. Por tanto, los productos capaces de antagonizar la actividad de este mediador pueden ser de valor clínico al combatir sus efectos fatales (C.A. Me ¡ntyre et al: Drugs News and Perspectives 1992 5 (4): 207-213; A.J.H. Gearing et al: Nature 1994 370: 555- 557; M.A. Pahlavani: Drugs of Today 1993 29 (8): 525-533).
Para el estudio de la actividad inhibitoria del TNF-a se ha seguido el método descrito por P. Klemen y cois. (Europ. J. Pharmacol. 1995 281: 69-74), consistente en determinar la producción de TNF-a en la zona localizada en la que se da la inflamación de forma aguda, usando de forma particular el modelo de la 37 bolsa da aire inflamada con zymosan en ratón. Se determinó el TNF-a en el exudado inflamatorio producido en dicha bolsa, como consecuencia de la estimulación por zymosan. La determinación analítica del TNF-a se realizó por ELISA.
Como ejemplo de la actividad de los compuestos de fórmula general (I), damos los resultados obtenidos con el compuesto del Ejemplo 10, que demuestra una notable actividad inhibitoria del TNF-a, muy bien correlacionada con la dosis.
Ejemplo 10 Modelo air-pouch en ratón Dosis (mg/kg, i.p.) % Inhibición de TNF- en exudado inflamatorio estimulado con zymosan 0,039 12,6 ± 2,6 0,156 15,7 + 4,9 0, 625 46,8 ± 12,5 2,5 58,8 ± 13,6 DE-50 = 1,20 mg/kg, i.p • ( r = 0,957) (*) i.p.: intraperitoneal

Claims (3)

38 REIVINDICACIONES
1. Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I) en la cual R<i representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ácido carboxílico, carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, carboxamida o ciano, F½ representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3, R4, R7 y Re, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, con la condición de que uno de los sustituyentes R5 o R6 es un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, y 39 con la condición de que cuando ¾ representa un grupo metilo R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R8 , iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, o trifluorometilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 representa un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, con la condición de que uno de los sustituyentes R5 o R6 es un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, y R7 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi; o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferaíivas celulares, especialmente para la prevención o el tratamiento de procesos preneoplásicos o neoplásicos, de la angiogénesis tumoral, de la caquexia y procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en general, de aquellos procesos que pueden verse beneficiados por la inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de ciclooxigenasa-2 (COX-2) en mamíferos, incluido el hombre.
2. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I) seleccionado entre el grupo formado por: [1] 1 -(4-Aminosulfoni(fenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil) -3-trifluorometil-1 H-pirazol [2] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-metil-5-(4-metilfenil)-3-trifluorometil-1f -pirazol 40 [3] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofen¡l)-4,5-dihidro-3-tr¡fluorometil-1H^ pirazol [4] 4,5-D¡hidro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil) -3-trifluoromet¡l-1 H- pirazol [5] 1 -(4-AminosulfoniIfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-1 /-/-pirazol [6] 4,5-Dihidro-5-fenil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifiuorometil-1 /-/-pirazol [7] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfon¡lfenil) -3-trifluorometil-1H- pirazol [8] 1 -(4-Arninosu!fonilfeníl)-4,5-dihidro-5-(4-fluorofen¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [9] 4,5-Dihidro-5-(4-fluorofenil)-1 -(4-metilsulfonilfen¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [10] 4,5-Dihidro-1 -(4-fluorofeniI)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluoromeíil-1 /-/-pirazol [11] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(3,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorom pirazol [ 2] 5-(2,4-DicIorofenil)-4,5-di idro-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [13] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol [14] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [15] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-d¡hidro-5-(3-metilf8nil)-3-trifluorometil-1 /-/-pirazol [16] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluorofenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [17] 4,5-Dihidro-5-(2-fluorofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [18] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dih¡dro-5-(3-fluorofenil)-3-trifluorom pirazol [19] 4,5-Dihidro-5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol [20] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dih¡dro-5-(4-metoxifenil)-34rifluorometil-1H-pirazol [21] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1H-pirazol [22] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-d¡hidro-3-trifluorometil-5-(4-trifluorometox¡feniI) - 41 1 /-pirazol [23] 1 -(4-Aminosulfon¡lfenil)-5-(2,3-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol [24] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dih¡dro-5-(2,4-dimetilfenil)-3-trifluorometil-1 -/-pirazol [25] 5-(3,4-Difluorofen¡l)-4,5-dihidro-1-(4-metiIsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1W-pirazol [26] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-di idro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol [27] 4,5-Di idro-5-(4-fluorofeniI)-3-metil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol [28] 1-(4-AminosuIfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-(4-met¡lfenil)-1H-pirazol [29] 4,5-Dihidro-3-met¡l-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsuIfonilfenil) -1 tf-pirazol [30] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-1H^ pirazol [31] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-d¡hidro-5-fenil-1H-pirazol [32] 4,5-D¡hidro-5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil) -1H-pirazol [33] 4,5-Dihidro-3-metil-1-(4~meíilsulfonife pirazol [34] Ácido 1-(4-aminosulfon¡lfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3-car boxílico [35] Ácido 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 -/-pirazol-3-carboxílico [36] Ácido 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1 -/-pirazol-3-car boxílico [37] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-meíilfenil)-1 - -pirazol-3-carbo xilato de metilo [38] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-feniI-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo [39] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo [40] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 f/-pirazol-3-carboxamida [41] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida [42] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfon¡lfenil)-1H-pirazo!-3- carboxamida 42 [43] 3-Ciano-4,5-d¡ idro-5-(4-metilfenil)-1-(4-iTietilsulfonilfenil)-1W-pirazol [44] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3,4-dimetilfenil)-3-trifluorometil-1^ pirazo! [45] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-metil-4-metoxifen¡l)-3-trifluorometil-5 1 /-/-pirazol [46] 1 -(4-Am¡nosulfonilfeniI)-4,5-dihidro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-trifluorome- til- 1 H-pirazol [47] 1-(4-AminosulfoniIfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-3-trifluorome- til- 1 /-/-pirazol; o [48] 1-(4-AminosulfoniIfenil)-4,5-dihidro pirazol [49] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-trifluoro metil-1 /-/-pirazol [50] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-3-difluorometil-4,5-dihidro-5-(2,4-dimet¡lfenil)-1H-5 pirazol [51] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro pirazol [52] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifIuoro metil- 1 /-/-pirazol o [53] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-3- trifluorometil-1 /-/-pirazol [54] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-[2,4-(bistrifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-3- trifluorometil-1 H-pirazol [55] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metil-3-fluorofenil)-3-trifluoro metil-5 1 /-/-pirazol [56] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metil-4-metoxifenil)-3-trifluoro metil- 1 H-pirazol [57] 1-(4-Am¡nosulfonilfen¡l)-5-(2,4-difluorofenil)-3-difluorometil-4,5-dih¡dro-1/-/- pirazol o [58] 1-(4-Am¡nosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-trifluorometilfen¡l]-3- trifluorometil-1 /-/-pirazol [59] 1 -(2,4-D¡fluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometiI-1 H-pirazol [60] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2-clorofenil)-4,5-dih¡dro-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol [61] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(4-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluoro metil- 1 W-pirazoi [62] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-metilfenil]-3-trifluoro metil-1 H-pirazol [63] 1 -(4-Aminosulfonilfen¡l)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-metilfenil]-3-trifluoro metil-1 H-pirazol [64] 1-(4-Acetilaminosulfon¡lfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-d¡h¡dro-3-trifluoro metil-1 f -pirazol [65] 1-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifIuorometil-1 H-pirazol [66] 4,5-Dihidro-1-fenil-5-(4-metilsulfonilfeniI)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [67] 4,5-D¡hidro-1-(2-fluorofenil)-5-(4-metiIsulfonilfenil)-3-trifluorometil- H-pirazol [68] 1-(4-Cloro-2-metilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-írifiuorometil-1 H-pirazol [69] 4,5-Di idro-1-(3-fluorofenil)-5-(4-met¡lsulfonilfenil)-3-trifluoromet¡l-1 H-pirazol [70] 4,5-Dihidro-1-(3-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H^ pirazol [71] 4,5-Dihidro-1-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-metilsulfonilfen¡l)-3-trifluorometi pirazol [72] 1 -(2-Clorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-met¡lsulfon¡lfenil)-3-trifluorometil-1fV-pirazol [73] 4,5-Dihidro-1-(2-meí¡lfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-^ pirazol [74] 1 -(2,4-Diclorofenil)-4,5-di^idro-5-(4-metilsulfoniifenil)-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol 44 [75] 4,5-Dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1-(2-tr¡fluorometil fenil)-1 /-/-pirazol [76] 5-(4-Aminosulfonilfen¡l)-4,5-Dihidro-1-(4-fiuoGofenil)-3-trifluorometil· pirazol [77] 4,5-Dihidro-1 -fenil-3-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol [78] 4,5-Dihidro-1 -(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol [79] (+)-1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol [80] (-)-1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluoromet pirazol [81] (+)-4,5-Dihidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorornetil-1H-pirazol [82] (-)-4,5-Dihidro-1 -(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3 rifluorometil-1H^ pirazol [83] (+)-1-(2,4-Difluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorom 1 H-pirazol [84] (-)-1-(2,4-Difluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol; o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, especialmente para la prevención o el tratamiento de procesos preneoplásicos o neoplásicos, de la angiogénesis tumoral, de la caquexia y procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en general, de aquellos procesos que pueden verse beneficiados por la inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de ciclooxigenasa-2 (COX-2) en mamíferos, incluido el hombre.
3. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, junto con otro producto de los usados habitualmente para el tratamiento de neoplasias, produciendo en este 45 caso una sinergia, en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, especialmente para el tratamiento de procesos preneoplásicos o neoplásicos, de la angiogénesis tumoral, de la caquexia y procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en general, de aquellos procesos que pueden verse beneficiados por la inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de ciclooxigenasa-2 (COX-2) en mamíferos, incluido el hombre.
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