MXPA03008905A - Composicion antihelmintica e inyectable mejoradora de crecimiento. - Google Patents

Abstract

Composiciones inyectables que contienen un solvente liquido sin polimeros solidos, agente(s) antihelminticos(s) y mejorador(es) de crecimiento hormonal(es), donde el(los) agente(s) antihelminticos(s) y el(los) mejorador(es) de crecimiento hormonal(es) se disuelve(n) en el sistema de solventes sin polimero. La presente invencion se relaciona adicionalmente a los metodos para mejorar el crecimiento animal e inhibir la infeccion/plaga parasitaria con estas composiciones, asi como tambien los metodos para preparar tales composiciones.

Description

"COMPOSICIÓN ANTIHELMÍNTICA E INYECTABLE MEJORADORA DE CRECIMIENTO" CAM PO DE LA I NVENCION La presente invención se refiere a composiciones inyectables que contienen un solvente líquido sin polímeros sólidos , agente(s) antihelmíntico(s) y mejorador(es) de crecimiento hormonal , el(los) agente(s) antihelm íntico(s) y el(los) mejorador(es) de crecimiento hormonal se disuelven en el solvente. La presente invención se refiere adicionalmente a métodos para mejorar el crecimiento animal y tratar y/o evitar la infección/plaga parasitaria con estas composiciones, así como también a métodos para preparar tales composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVE NCIÓN En gran medida , la glándula pituitaria y sus secreciones de crecimiento u hormona somatotrófica regulan el crecimiento animal. Los implantes anabólicos incrementan (a través de la glándula pituitaria) la hormona de crecimiento y la insulina a nivel celular, dando como resultado una síntesis creciente del tejido muscular, y frecuentemente, ia deposición reducida de grasa corporal . El resultado es generalmente una tasa creciente de crecimiento y una eficacia de alimentación mejorada. Se han aprobado alg unas hormonas mejoradoras de crecimiento para su uso en concentraciones muy bajas para incrementar ia tasa de ganancia de peso y/o mejorar la eficacia de alimentación en el ganado vacuno. El productor de g anado administra generalmente las drogas q ue mejoran el crecimiento hormonal en etapas específicas de producción. Los niveles residuales de estas hormonas en la comida han demostrado ser seguros, como se encuentran por debajo de cualquier nivel que tenga un efecto conocido en seres humanos. El estradiol, la progesterona, y la testosterona son hormonas esteroides (endógenas) de generación natural producidas en cantidades significativas a lo largo de la vida útil y se les requiere para los apropiados funcionamiento y maduración fisiológicos de cada mam ífero. . Todos los productos de hormonas esteroides endógenos comercializados en Estados Unidos y en muchos otros países para mejora de crecimiento vacuno se formulan como comprimidos implantables y se encuentran diseñados para sum inistrar las hormonas a una tasa lenta, contante cuando se inyectan subcutáneamente bajo la piel del oído del animal . Numerosos estudios científicos han demostrado que cuando se utilizan estas drogas de acuerdo con su condiciones aprobadas de uso, las concentraciones de las hormonas en tejidos comestibles permanecen dentro del rango fisiológico normal q ue se ha establecido para an imales no tratados de la misma edad y sexo. Los consumidores no se encuentran en riesgo de comer alimento proveniente de animales tratados con estos compuestos porque la cantidad de hormona agregada es insignificante en comparación con la cantidad normalmente encontrada en los tej idos comestibles de animales no tratados y que se producen de manera natural por el propio cuerpo del consum idor.

A diferencia de las hormonas esteroides de generación natural, no existe producción natural de com puestos sintéticos, acetato de trenbolona, zeranol , y acetato de melengestrol (MGA). El zeranol y sus metabolitos ß-zearalanol y zearalanona, y zearalenona, y sus metabolitos ß-zearalenol y a-zearalenol, son miem bros de la clase de com puestos conocidos como lactonas de ácido resorcíclico. Para obtener un efecto prolongado de la acción de las hormonas de mejora de crecim iento, lo cual es una condición esencial para permitir que estas sustancia desem peñen el papel de agentes anabólicos, se contemplaron varios modos de administración tales como: inyecciones intramusculares de suspensiones aceitosas de estas sustancias como ésteres: acetato, propionato, benzoato: I nyecciones intramusculares de suspensiones acuosas de m icro-cristales de productos activos. La administración subcutánea de implante en la cual se coloca el activo . Algunos im plantes son de tipo "matriz" , y consisten de un compuesto activo disperso en una matriz de material portador. El material portador puede ser poroso o no poroso, sólido o semi-sólido, y permeable o im permeable al compuesto activo. Los dispositivos de matriz pueden ser biodegradables , es decir, se erosionan lentamente después de la adm inistración. Alternativamente, los dispositivos de matriz pueden ser no degradables, y basarse en la difusión del compuesto activo a través de las paredes o poros de la matriz. Otros dispositivos son de tipo "depósito" , y consisten de un depósito central de compuesto activo rodeado por u na membrana de control de tasa (rcm).

La rcm puede ser porosa o no porosa, pero generalmente no es biodegradable. Sin em bargo, los dispositivos de depósito frecuentemente padecen de una tasa inadecuada de suministro: el área superficial rcm requerida q ue m antiene una concentración eficaz de com puesto activo es frecuentemente tan grande que es im práctica para administrar el dispositivo. Además , los dispositivos de depósito son sensibles a ruptura: si se traspasa la rcm , puede liberarse un exceso de dosis (posiblemente letal) de com puesto activo instantáneamente. Algunos dispositivos de liberación sostenida son híbridos, teniendo un núcleo de matriz rodeado por una rcm . Otros dispositivos de liberación sostenida pueden ser de naturaleza mecánica , e incluyen pequeñas bombas osmóticas o eléctricas rellenas con com puesto. Aunque estos dispositivos pueden ser capaces de liberación de orden cero, son típicamente demasiado caros para competir económicamente con los dispositivos de matriz y depósito. La implantación es el método más comúnmente utilizado para administrar las hormonas de mejora de crecimiento, incluso si se encuentran activas varias tras la adm inistración oral . Los implantes se utilizaron ampliamente en medicina veterinaria y frecuentemente consisten de comprimidos o goma con contenido de silicona. Las sustancias activas se dispersan en la goma sólida o se encuentran colocados al interior de un cuerpo de goma hueca. La tasa de liberación de las sustancias activas derivada del implante, y por ende el periodo para el cual es eficaz el implante, se determ inan generalmente por la precisión de la calibración (cantidad de ing rediente activo en el im plante) del implante, el am biente del implante y la form ulación de pol ímero de la cual se elabora el implante. Los implantes de mejora de crecimiento comercialmente disponibles se aplican a los oídos del ganado . Im plantar en algún otro sitio puede ser ineficaz y dar como resultado la condena de la res muerta. Los animales, particularmente los becerros, deben implantarse dos o más veces durante el periodo de crecimiento. El beneficio máximo se obtiene al tener un implante aprobado, de crecimiento viable en el ganado para la mayoría (o toda) su vida desde el nacim iento hasta la cosecha. Du rante la implantación de los implantes en animales, las condiciones son típicamente antihigiénicas, ocasionando infecciones , lo cual puede dar como resultado la pérdida de implantes. Frecuentemente se ha adoptado el uso de una capa de antibióticos o germicidas o recubrimiento en la superficie del implante para reducir infecciones y para mejorar la retención de i mplantes . El recubrimiento de antibióticos facilita la adm inistración parenteral de los im plantes bajo condiciones no estériles; se minimizan los requisitos para limpiar la aguja del implante, el sitio del implante en el animal , y el dispositivo de implante. Sin embargo, esto lleva a introducir un agente activo antibiótico en la composición, lo q ue tiene el efecto de aumentar los riesgos de resistencia al antibiótico y de complicar la elaboración del implante. La técnica de im plante debe realizarse apropiadamente para obtener la respuesta más grande y evitar efectos secundarlos indeseables. U no tiene que ser especialmente cuidadoso para seguir las recomendaciones sobre el uso del implante correcto , reemplazo del implante, y técnica de implantación. Por ejemplo, el animal tiene que estar restringido en una rampa de reducción para permitir el acceso al oído, el implante tiene que depositarse entre la piel y el cartílago en el costado posterior del oído y debajo de la línea media del oído, el implante no debe colocarse más cerca de la cabeza que del borde del anillo del cartílago, más lejos de la cabeza, lo que esencialmente sig nifica que debe colocarse en la parte media de un tercio del oído. Los procedimientos apropiados para utilizar implantes, los cuales son dispositivos inyectables no estériles, req uieren limpiar la piel en el sitio de inserción de implantes, para evitar colocar un implante en el sitio de un viaje implante u otro daño o en un área que se utilizará para una etiqueta de oído, a fin de evitar aplastar los implantes, para evitar dañar los principales vasos sangu íneos del oído, desinfectar la ag uja del implanté entre las aplicaciones. La irritación del tejido ocasionada por un desinfectante no diluido puede ocasionar la expulsión de un implante o la formación del tejido de cicatriz que podría .interferir con la liberación eficaz del mejorador de crecimiento derivado del implante y debe tenerse cuidado cuando se selecciona una solución de limpieza de aguja de implante. Alg unos criadores recubren la aguja de implantación lim piada con un antibiótico no irritante, aprobado, entre animales como una salvaguardia adicional para ayudar a evitar infecciones de sitio de implante. También es . importante Im plantar visualmente y palpar físicamente el sitio de im plante después de que se administra el implante para asegurar q ue el im plante se coloca apropiadamente y que todos los comprimidos en ios implantes comprimidos se encuentran alineados apropiadamente. Además, los implantes contienen cantidades determinadas de hormonas de mejora de crecimiento y por lo tanto no permiten ajustar con precisión la dosis del peso del animal tratado. Dado que son dispositivos de liberación lenta o de liberación controlada, al momento de la matanza, el oído puede contener todavía 20% de la hormona administrada. Debido a esto, el oído debe descartarse en la matanza. Consecuentemente se reconoce que la administración de implantes presenta restricciones y riesgos: acceso al oído, sitio preciso de administración, riesgo de deterioro del cartílago, riesgo de escarificación, riesgos de pérdida del implante, riesgos de daño de tejidos, riesgos de infección debido a los dispositivos no estériles.

Estos riesgos se multiplican por el reimplante, el cual se realiza necesariamente en la misma zona. Además, los efectos secundarios pueden ocurrir: implantando demasiado cerca de la cabeza o aplastando el comprimido durante la implantación contribuirá a los efectos secundarios tales como resquebrajamiento y prolapsos vaginales. Es preferible que el ganado se encuentre libre de parásitos y obtenga una nutrición adecuada y balanceada con objeto de recibir todo el beneficio del implante. Los efectos del parasitismo pueden separarse en dos tipos: subclínicos y clínicos. Las pérdidas en la productividad animal (ganancia de peso, composición alterada de res muerta, tasa de concepción, etc.) son todos efectos subclínicos; a medida que, los síntomas de tipo enfermedad visible (rudeza de ganado, anemia, edema, diarrea) son efectos secundarios . Los efectos subclínicos son de una importancia económica importante para el productor. La enfermedad o grupo de enfermedades descritas generalmente como, helmintiasis se debe a la infección de un huésped animal con g usanos parásitos conocidos como helmintos. La helmintiasis es un problema económico prevaleciente y serio en los animales domésticos tales como cerdos , ovejas , caballos, ganado, cabras , perros, gatos y aves de corral. Entre los helm intos, el grupo de gusanos descrito como nematodos ocasiona infecciones frecuentes serias y extendidas en diversas especies de animales. Los géneros más comunes de nematodos que infectan los animales referidos anteriormente son Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum. Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Hetera ls, Toxocara, Ascaridis, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Algunos de estos , tales como Nematodirus, Cooperia y Oesophagostomum, atacan principalmente el tracto intestinal. Otros, tales como Haemonchus y Ostertagia son más prevalecientes en el estómago. Otros, tales como Dictyocaulus, se encuentran en los pulmones. Todavía otros parásitos pueden ubicarse en otros tejidos y órganos del cuerpo tales como el corazón y los vasos sanguíneos , tejido subcutáneo y linfático, y lo similar.

En particular, el ganado puede infectarse por ascárides (nematodos) que son considerados generalmente los parásitos internos más devastadores de ganado económicamente hablando. El gusano de estómago café o medio ( Ostertagia ostertagi) y la especie Coopería son los nem atodos más com unes. Aunq ue el ganado puede infectarse con solitarias, su efecto sobre el rendimiento animal es mínimo en comparación con los ascárides. También ocurren problemas asociados con eventos fortuitos. Los protozoarios tales como Coccida son otro tipo de parásitos internos. Las infecciones parasitarias conocidas como helm intiasis conducen a la anemia, desnutrición, debilidad, pérdida de peso, daños severos a las paredes del tracto intestinal y otros tejidos y órganos , y, si se deja sin tratam iento, puede dar como resultado en la m uerte del huésped infectado. Muchos productos antiparasitarios se encuentran en el mercado. La mayoría de los productos son avermectinas/milbem icinas (invermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina, moxidectina). O benzamidazolas (oxfendazola , albendazola, fendbenzdazola). Las avermectinas/m ilbemicinas proporcionan un beneficio adicional de control de parásitos externos más el control de parásitos interno, así como también la protección persistente durante d ías a semanas después del tratamiento. Los parásitos externos tales como garrapatas , pulgas, piojos y sarnas también son responsables de pérdidas en la productividad animal . Las avermectinas se han aislado como metabolitos microbianos a partir del microorganismo Streptomyces avermitilis (Patente de E.U. No. 4,310,519) y pueden ocurrir predominantemente como una mezcla consistente de ocho componentes (I. Putter et al. Experentia 37 (1981) pág. 963, Birkhauser Verlag (Suiza). También existe interés en los derivados sintéticos, especialmente la 22,23 dihidroavermectina Bi, (ivermectina) (Patente de E.U. No. 4,199,569). De manera similar, se ha aislado la B-41 D por fermentación a partir de Streptomyces hygroscopicus (cf. "Milbemycin: Discovery and Development" I, Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), págs. 1-98; JP-Pat 8378549; GB 1 390336). El uso de avermectinas, 22,23 dihidroavermectinas B-¡ (ivermectinas) y milbemicinas, derivadas de la clase de lactonas macrocíclicas como endoparasiticidas se ha conocido durante mucho tiempo y es tema de numerosas aplicaciones de patente y artículos de revista (por ejemplo, Biológica! effects in: "Ivermectin and Abamectin" W.C. Campbell, Ed., Springer Verlag, Nueva York, N.Y., 1989; "Avermectins and ilbemycins Part II" II. G. Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20 (1991) págs. 271-339; Chemical modifications in: G. Luckas et al. (Eds.), Springer-Verlag, N.Y., (1990), Capítulo 3: Cydectin.TM. [moxidectina y derivados]: G. T. Cárter et al J. Chem. Soc. Chem. Com-mun. (1987), págs. 402-404): EP 423 445-A1). El uso de Doramectina (Pfizer) como un endoparasiticida se conoce también (ef. "Doramectin, a potent novel endectocide" A. C. Goudie et al. Vet Parasitol. 49 (1993), págs. 5-15). Una ruta común de administración para el tratamiento de infecciones parasitarias es la ruta oral . Los compuestos antiparasitarios se ad ministran consecuentemente oralmente a una forma de dosis de unidad tal como una cápsula, bolo, o tableta o como un em papamiento líquido. El empapamiento normalmente es una suspensión o dispersión de solución del ingrediente activo, generalmente en agua, junto con un agente en suspensión. Los agentes parásitos activos se administran también a través de alimentos animales donde el com puesto se distribuye íntimamente en la alimentación o se utilizan como un espolvoreo, o en form a de com primidos los cuales pueden ag regarse después al alimento terminado u, opcionalmente, alimentarse separadamente. Los com puestos antiparasitarios se adm insitran tam bién parenteralmente, por ejemplo , por inyección intralun inal , intramuscular, intratraqueal , o subcutánea en las cuales se disuelve o dispersa el ingrediente activo en un vehículo de portador l íquido . Los agentes antiparasitarios se administran tam bién tópicamente en forma de ungüentos , polvos, y líq uidos absorbidos a través de la piel (es decir, transdérmicamente). El beneficio económ ico del uso de estos agentes antiparasitarios se reconoce enormemente. El efecto de las avermectinas o las m ilbemicinas en la ganancia de peso y la productividad animal se ha estudiado particularmente en el ganado. Emerge en particular de aq uellos estudios que son necesarios dos tratam ientos consecutivos , en general con un intervalo de cinco a diez semanas , de manera que uno puede observar una ganancia de peso significativa que resulta solo después del segundo tratamiento [ver Kennedy & ZoBell, Can. Vet. J., 29, 566-568 (1988); Kennedy, ZoBell & Goonewardene. Can. Vet. J., 30, 346-347 (1989)]. Se ha observado también en algunos experimentos que el tratamiento de festucas para pastar, infectadas con el hongo Acremonium cenophialum, con ivermectina proporciona incrementos significativos en ganancia de peso aunque proporciona una ganancia de peso baja si la festuca no está infectada. Esto sugiere que la ivermectina podría tener algunos efectos de toxicosis anti-festuca además de su acción antihelmíntica. El uso simultáneo de un agente antiparasitario de la familia de las avermectinas o las milbemicinas en una formulación para verter o bolo y de un implante anabólico muestra una ganancia de peso similar o superior al que se obtiene después de la administración de uno o ambos productos solamente, [ver Bransby, Large Animal Practice, vol. 18, n°3, 16-19 (1997); Bransby, Gamble, Dawkins, Burguess & Rawls, Highlights of Agricultura! Research, vol.45, n° 2, Verano de 1998]. La administración concomitante y disociada de dos composiciones farmacéuticas en diferentes formulaciones y formas galénicas, la que contiene la hormona de mejora del crecimiento y el otro que contiene el agente antiparasitario no es práctico. Se requiere que el criador manipule y administre diferentes productos en sitios diferentes. Por lo tanto, es laborioso, requiere mucho tiempo, y no es rentable. Además, dependiendo de las formas galénicas que se utilizan para el agente antiparasitario y las condiciones de crianza, puede ser ineficaz en términos de mejora de ganancia de peso y productividad de los animales. Una meta ha sido desarrollar com posiciones que contienen los agentes activos en asociación en una sola form u lación a fin de ser capaz de adm inistrarlas al animal sim ultáneamente. La Patente Europea No. 1 177785 (A2) para Kenison describe un implante de combinación de comprimido farmacéutico q ue mejora el crecimiento el cual sum inistró dosis tanto de un agente de estimulación de crecimiento como un agente de complemento que mejora el crecim iento producido por el agente de estimulación de crecimiento. El agente complementario puede ser un parasiticida. Sin embargo, tal implante mantiene las desventajas anteriormente mencionadas de los implantes. La Patente de E. U . No. 5, 332 ,577 para Gertner describe una composición farmacéutica para su uso en la adm inistración transdérmica de un medicamento tanto para seres humanos como para animales. La administración es por medio de una matriz q ue com prende un soporte sólido laminal flexible y perforado, absorbente, poroso, q ue tiene la composición absorbida en la misma . La invención incluye un dispositivo para su uso en la adm inistración transdérmica, la cual comprende la matriz, posiblemente incluida en un sistema de capa m últiple que proporciona un patrón de liberación controlado o sostenido para el medicamento; así como tam bién aparato para aplicar un medicamento no adhesivamente a la piel de un animal, que comprende un cojinete de cercado de extracción tal como una matriz o dispositivo, config urándose el aparato para la instalación no invasiva en el oído del animal. El medicamento comprende al menos un miem bro seleccionado derivado de una lista q ue comprende los agentes de modulación de reproducción y antihel m ínticos. Se han utilizado polímeros biodegradables en form ulaciones de liberación controlada parenteral de compuestos bioactivos. En un planteamiento, el polímero se fabrica en microesferas que pueden inyectarse a través de jeringa, y el compuesto bioactivo se entram pa dentro de las microesferas. Las Patentes de E. U . Nos. 5,41 9,91 0 y 5 ,288,496 para Lewis describen y reivindica un sistema de suministro de liberación sostenida microparticulada para mejorar el crecimiento en animales. Las micropartículas se encuentran comprendidas de una matriz de polímero biodegradable tal como ácido poli-d, l-láctico, ácido polig licólico y lo similar. Las micropartículas pueden encapsular separadamente un mejorador de crecimiento de esferoides y un agente antibiótico o antiparasitario. La Patente de E. U. No. 5,733 , 566 para Lewis describe y reivindica un sistema de suministro de liberación sostenida microparticulada para proporcionar agentes antiparasitarios para * animales y un método para tratar infecciones parasitarias en animales que utilizan tales sistemas de suministro. Los m icroparticulados se encuentran comprendidos de una matriz polimérica biodegradable tal como ácido poli-d, l-láctico, ácido poliglicólico y lo similar. Las m icropartículas pueden encapsular separadamente un mejorador de crecimiento de esferoides y un antibiótico. Se proporcionan composiciones y métodos en los que se suministran más de un agente antiparasitario o se administra un agente antiparasitaria con otros agentes bioactivos tales como mejoradores y antibióticos. . La Patente de E.U. No. 5,686,092 para Lewis describe y reivindica un sistema de suministro de liberación sostenida microparticulada que comprende micropartículas que tienen una matriz polimérica biodegradable en la que se microencapsula un mejorador de crecimiento de esteroides. La composición comprende además un antihelmíntico no encapsulado o microencapsulado separadamente. El antihelmíntico puede estar también dentro de la matriz polimérica. La patente describe un método para mejorar el crecimiento animales que comprende la administración de las composiciones. Este planteamiento no ha probado ser práctico en parte debido a la dificultad en el procedimiento de elaboración para producir productos estériles y reproducibles, y el alto costo de elaboración. En otro planteamiento, el polímero biodegradable y el material bioactivo se disuelven en un solvente biocompatible miscible en agua para proporcionar una composición líquida. La Solicitud de Patente de E. U. No. 20020064547 para Chern describe y reivindica una composición polimérica líquida que incluye un polímero tal como un copolímero de poli(láctido-co-glicólido) en una mezcla de solventes hidrofílicos y lipofílicos para la liberación controlada de sustancias bioactivas hidrofóbicas durante un periodo de tiempo extendido y sin "ráfagas" de liberación de droga. Cuando se inyecta la composición líquida en el cuerpo, el solvente se disipa en el ambiente acuoso circundante, y el polímero es necesario para formar un depósito sólido a partir del cual se libera el material bioactivo. Forma lo que los inventores definen como un "depósito sem i-sólido con u na piel hecha de polímero" . Esta descripción proporciona un implante líquido encapsulado o recubierto con una película formada in situ capaz de funcionar como un sistema de suministro de drogas , medicamentos, y otros agentes biológicamente activos . Ning una de las composiciones y modalidades de tratamiento utilizados o descritos anteriormente cumple la necesidad de un sistema de suministro simultáneo inyectable para los mejoradores de crecimiento hormonal y agentes antihelmínticos q ue superan los problemas encontrados cuando se utilizan las com posiciones liberadas sostenidas existentes .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN En vista del estado de la técnica anteriormente descrito, los objetos de la invención proporcionan una com posición para la liberación concomitante de los mejoradores de crecimiento hormonal y agentes antihelm ínticos de manera que sea más eficaz mejorar el crecim iento de tales animales y q ue combina las ventajas de la administración conveniente, utilización de droga eficiente, evitar el mantenimiento de residuos sólidos en el cuerpo del animal, mínimo manejo, suministro seguro para los compuestos de mejora de crecimiento y los agentes antihelm ínticos, estabi lidad, procedimiento de elaboración fácil y rentable y un mínimo residuo de droga. De acuerdo con lo anterior, se ha desarrollado una solución inyectable, parenteralmente administrable, para la liberación controlada de al menos un agente antihelmíntico y al menos un mejorador de crecimiento hormonal en animales, el cual incluye las ventajas de una liberación inesperadamente prolongada de los agentes activos y un bajo residuo de tejidos de los agentes activos en diversos órganos y en el sitio de inyección al final del tratamiento. La invención consiste de una composición novedosa inyectable veterinaria para el suministro de un agente antihelmíntico que pertenece al grupo que consiste . en avermectinas, milbemicinas, o derivados de las mismas en combinación con un mejorador de crecimiento hormonal. La invención proporciona los agentes antihelm ínticos que pertenecen al grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y los mejoradores de crecimiento hormonal mejorador de crecimiento hormonal en un sistema de solvente en el cual se disuelven ambos agentes activos, donde el sistema de solvente se encuentra libre de polímeros sólidos y de formación de películas. En una modalidad, el agente hormonal de mejora de crecimiento se selecciona a partir del grupo que consiste en estradiol, benzoato de estradiol, 1 7beta-estradiol, acetato de trenbolona, zeranol, MGA, progesterona, testosterona y sus derivados o combinaciones de los mismos. La invención proporciona además un método para suministrar un agente antihelmíntico que pertenece al grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y un mejorador de erecim iento hormonal. Se proporcionan com posiciones y métodos donde se suministra un mejorador de crecimiento hormonal y más de un agente antihelmíntico que pertenecen al grupo consistente en avermectinas, m ilbem icinas o derivados de las mismas. Se proporcionan también composiciones y métodos donde se sum inistra un agente antihelmíntico que pertenece al grupo consistente en avermectinas , milbemicinas o derivados de las mismas y más de un mejorador de crecim iento hormonal . Se proporcionan tam bién com posiciones y métodos donde se adm inistran al menos un agente antihelmíntico que pertenece al grupo consistente en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y al menos un mejorador de crecimiento hormonal con al menos un agente proactivo tal como antibióticos, agentes antiparasitarios , vacunas, o cualquier agente activo deseado. El(los) agente(s) bioactivo(s) adicional(es) puede(n) estar en solución o suspensión en el solvente sin pol ímero. Consecuentemente, la invención proporciona u n amplio rango de posible liberación ¡n vivo de agentes bioactivos. Otro aspecto de esta invención se refiere a un proceso para elaborar las com posiciones anteriormente descritas que comprenden disolver el agente antihelm íntico que pertenece al g rupo consistente en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas en un solvente adecuado y q ue disuelve el mejorador de crecimiento hormonal en un solvente adecuado, el solvente adecuado para la disolución del agente antihelm íntico y el solvente adecuado para la disolución del mejorador de crecimiento hormonal que es igual o diferente.

La invención proporciona tam bién un método para mejorar el crecimiento , es decir, q ue incrementa la tasa de ganancia de peso y/o que mejora la eficacia de alimentación en animales donde el método comprende la administración , en cantidades suficientes para mejorar el crecimiento en los an imales , de una com posición inyectable que comprende al menos un agente antihelmíntico que pertenece al grupo consistente en avermectinas, m ilbem icinas o derivados de las mismas y al menos un mejorador de crecim iento hormonal , disolviéndose el agente antihelm íntico y el mejorador de crecimiento hormonal en un sistema de solventes adecuado. Aún otro aspecto de esta invención se refiere a un método para mejorar simultáneamente el crecimiento y com batir infecciones o plagas parasitarias, tanto internas como externas que incluyen condiciones parasitarias en animales para propósitos profilácticos o terapéuticos, comprendiendo el método administrar por inyección una cantidad eficaz antihelmíntica y una cantidad eficaz que mejora el crecim iento de una composición que comprende al menos un agente antihelm íntico que pertenece al grupo consistente en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y al menos un mejorador de crecim iento hormonal, disolviéndose el agente antihelmíntico y el mejorador de crecimiento hormonal en un sistema de solventes adecuado. La invención es útil en todos los animales q ue incluyen , pero q ue no se limita a , ganado vacuno, cerdos, caballos , venados, ovejas, cabras, renos, camellos, bisontes y aves de corral.

La invención es particularmente útil para la mejora de crecimiento en animales comestibles. Consecuentemente, en vista de la descripción anterior, la presente invención incluye una composición inyectable, que comprende: un solvente l íquido, al menos un agente antihelmíntico seleccionado a partir del gru po que consiste en avermectinas , milbemicinas , y derivados de las mismas , y al menos un mejorador de crecim iento hormonal , donde el agente antihelmíntico y el mejorador de crecim iento hormonal se disuelven en el solvente, y donde el líquido solvente se encuentra libre de polímeros sólidos o de formación de películas. La presente invención incluye también un método para mejorar el crecimiento animal, q ue comprende administrarle a un animal una cantidad eficaz de la composición descrita con anterioridad . Además , la presente invención incluye un método para mejorar sim ultáneamente el crecimiento de un animal y para inhibir infecciones y/o plagas parasitarias en un animal , que comprende adm inistrarle a un animal una cantidad eficaz de la composición descrita anteriormente. Además, la presente invención proporciona un método para preparar la composición descrita, q ue comprende combinar el solvente líquido , agente antihelmíntico, y mejorador de crecimiento hormonal. U na apreciación más com pleta de la invención y muchas de las ventajas asistentes de la misma se obtendrán fácilmente a medida que la m isma se comprende mejor por referencia a la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Con objeto de proporcionar una comprensión más clara y consistente de la especificación y reivindicaciones, incluyendo el alcance a que tales térm inos le otorgan, se proporcionan las siguientes definiciones: El término "mejorador de crecimiento hormonal" se refiere a un agente seleccionado a partir del g rupo q ue consiste en mejoradores de esferoides naturales o sintéticos o derivados de lactonas de ácido resorcíclico que mejoran el anabolismo o incrementan el crecimiento del tejido. Por "mejorar el crecim iento" o "incrementar el crecimiento" se entiende incrementar el peso o ganancia de peso de un anim al por una cantidad no encontrada en un animal cuyo crecim iento no se "mejoró". El término "solvente" o "sistema de solventes" se refiere a un material líquido. El solvente o sistema de solventes puede estar compuesto solamente de un tipo de solvente o puede utilizarse una mezcla dé dos o más solventes. Tal mezcla puede contener los componentes de solvente individuales en cualquier proporción deseada. El término "administrar" se encuentra destinado a cualq uier método para introducir las com posiciones de la presente invención en un paciente por introducción parenteral (intramuscular, intraperitoneal , o subcutánea) . Cuando la ad ministración es para propósitos de tratam iento , la administración puede ser para propósitos profilácticos o terapéuticos. Cuando se proporciona profilácticamente, la sustancia se proporciona en avance de cualquier síntoma. La administración profiláctica de la sustancia sirve para evitar o atenuar cualquier síntoma subsecuente. Cuando se proporciona terapéuticamente la sustancia ésta se proporciona al (o poco tiem po después) inicio de un síntoma . La adm inistración terapéutica de la sustancia sirve para atenuar cualquier síntoma actual . El término "animal" se encuentra destinado a cualquier criatura viva que sea a) susceptible a una infección o plaga parasitaria y consecuentemente susceptible al tratamiento por la administración del agente de esta invención y b) susceptible a experimentar el beneficio para mejorar su ganancia de peso para propósitos terapéuticos así como también propósitos de productividad. Primero , entre tales animales se encuentran los animales comestibles. Sin embargo , la invención no se encuentra destinada a ser tan limitante, se encuentra dentro del alcance de la presente i nvención para aplicar las com posiciones de la invención a cualq uier y todos los animales q ue pueden experimentar el beneficio de las com posiciones o métodos de la invención . Estos incluyen animales para trabajo, animales de zoológico o mascotas. El término "animal comestible" se encuentra destinado a cualq uier animal que se consume como fuente de proteínas en la dieta de seres hum anos u otros animales . Los animales comestibles típicos incluyen animales bovinos, por ejemplo, ganado; animales ovinos, por ejemplo, ovejas; porcinos , por ejem plo, cerdos; aves de corral , por ejemplo, pol los y pavos ; conejos , y lo similar. El término "agente antiparasitario" se encuentra destinado a cualq uier agente que trata la infección o plaga parasitaria. Los parásitos incluyen endoparásitos y ectoparásitos. Las especies incluyen, pero no se encuentran lim itadas a, helmintos, protozoarios , anélidos, y artrópodos . Las subespecies incluyen, pero no se encuentran limitadas a, riematodos y acáridos. Consecuentemente, los agentes antiparasitarios incluyen aquellos eficaces contra estos parásitos. Los agentes preferidos incluyen los antihelmínticos , y especialmente los nematocidas. El término "agente antihelmíntico" pretende significar cualq uier agente q ue trata la infección o plaga parasitaria por los helmintos. Una característica importante de la presente invención es que el solvente de la composición se encuentra libre de materiales poliméricos de formación de pel ículas o sólidos . En particular, el solvente se encuentra libre de los polímeros de formación de películas o sólidos descritos en la sección Antecedentes de la I nvención expuesta anteriormente. Otra característica de la invención es que el mejorador de crecim iento hormonal y los antihelm ínticos se encuentran en solución en la composición de la presente invención , es decir, aquellos agentes activos se disuelven en el solvente. Sin embargo, pueden estar presentes en la composición los agentes activos adicionales, tales como los descritos a continuación , en forma suspendida. La presente invención se refiere a un método para incrementar el crecimiento en animales comestibles el cual comprende proporcionarle a tales animales, en cantidades suficientes para mejorar el crecimiento en los animales, de una composición inyectable que comprende al menos un agente antihelmíntico perteneciente al grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y al menos un mejorador de crecimiento hormonal, disolviéndose el agente antihelm íntico agente antihelmíntico y el mejorador de crecimiento hormonal en un sistema de solventes adecuado. El método de la presente invención proporciona ventajas sobre los métodos conocidos en la materia tales como, entre otros, una ganancia de peso incrementado y una prevención y/o tratamiento concomitante de infecciones o plagas parasitarias. El sistema inyectable proporciona ventajas tales como una administración conveniente en términos de manejo de animales, suministro seguro de ingredientes activos dado que la composición es estéril, fácil ajuste de la dosis de ingredientes activos para suministrarse de acuerdo con el peso del animal, para evitar . el riesgo de persistencia de residuos sólidos en el cuerpo del animal, para evitar la pérdida de dosis durante el tratamiento lo cual ocurre frecuentemente con implantes de comprimido sólido, la capacidad de mezclar fácilmente diferentes drogas en una sola formulación, mínimo residuo de droga y eficacia de la mejora de crecimiento y desgusanización.

Al seleccionar una com binación adecuada de al menos un agente antihelmíntico perteneciente al g rupo q ue consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y al menos un mejorador de crecimiento horm onal, am bos disueltos en un solvente adecuado, ha sido posible acentuar la capacidad de preparación del mejorador de crecimiento hormonal mediante el tejido vivo del animal y mantener su bio disponibilidad de manera tal que, aunq ue se esperaba que el solvente condujese a una "ráfaga" de liberación de droga y no mantuviese actividad alguna, se mantienen los efectos farmacológicos del mejorador de crecimiento hormonal y pueden incluso incrementarse durante un periodo inesperado de tiempo. Además , se ha descubierto sorprendentemente que la actividad de mejora de crecimiento de la composición de acuerdo con la invención, si se compara con las actividades combinadas de mejora de crecimiento de los compuestos individuales forman conjuntamente el ing rediente activo de la composición de la presente invención , puede no solamente ser aditiva, como puede esperarse en principio, sino que también puede mostrar un efecto sinergístico sorprendente. En esta conexión , el término "efecto sinerg ístico" no se limita a la actividad de mejora de crecimiento solamente, sino a que es necesario que este término se relaciones del todo a la actividad de mejora de crecimiento pura, pero este término puede relacionarse a cualq uier propiedad de la composición de la presente invención, lo cual es ventajoso , si se compara con las propiedades correspondientes com binadas de los compuestos individuales, encontrándose en form ulaciones separadas, formando conjuntamente el ingrediente activo de la composición de la presente invención. Como los ejemplos de tales propiedades ventajosas de la composición de la presente invención pueden mencionarse: un ensanchamiento en el espectro de la actividad parasiticida hacia diferentes parásitos o parásitos adicionales, por ejemplo hacia una especie resistente a los parásitos; una reducción en las tasas de aplicación de uno o ambos compuestos; un grado suficiente de control de parásitos o ganancia de peso por medio de la composición de la presente invención incluso en casos donde los compuestos individuales forman conjuntamente el ingrediente activo de la composición de la presente invención son totalmente ineficaces debido a sus tasas de aplicación extremadamente bajas; un comportamiento ventajoso en el caso de formularse y/o aplicarse, como por ejemplo la biodisponibilidad de uno o ambos compuestos; una estabilidad de almacenamiento mejorada; una mejor estabilidad a la luz; una mejor estabilidad térmica; un comportamiento ventajoso en el caso de degradarse; un mejor perfil toxicológico; un mejor comportamiento ecotoxicológico, otras ventajas familiares para aquellos expertos en la materia. La invención consiste en una composición inyectable para el suministro de un agente antihelmíntico perteneciente al grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y un mejorador de crecimiento hormonal, disolviéndose el agente antihelmíntico y el mejorador de crecimiento hormonal en un sistema de solventes sin polímeros sólidos o de formación de películas. Una característica esencial de la presente invención es que el compuesto del agente antihelmíntico pertenece al grupo consistente de lactonas macrocíclicas, es decir, avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas. La serie de compuestos de avermectina y milbemicina son potentes agentes antihelmínticos y antiparasitarios contra un amplio rango de parásitos internos y externos. Los com puestos que pertenecen a esta serie son productos naturales o derivados semi-sintéticos de los mismos. La estructura de estas dos series de compuestos está relacionada estrechamente y ambos comparten un anillo com plejo de lactona macrocíclica de 1 6 m iembros; sin embargo, la milbemicina no contiene el substituto de ag licona en la posición 13 del anillo de lactona . Las milbemicinas de generación natural se describen en Aoki et al. , Patente de E. U . No. 3, 950, 360, incorporada en la presente para referencia , así como tam bién en las diversas- referencias citadas en "The Merck I ndex" 1 2a ed. , S . Budavari , Ed . , Merck & Co . , Inc. Whitehouse Station, N.J . (1 996), incorporada en la presente para referencia. Los derivados semisintéticos de estas clases son compuestos bien conocidos. Tales compuestos abarcan , pero no se encuentran limitados a ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina, esclamectina, oxima de milbemicina, y moxidectina . Pueden ser particularmente preferidas la doramectina y la Ivermectina. Los mejoradores de crecimiento adecuados incluyen estradiol , 17beta-estradiol, benzoato de estradiol, acetato de trenbolona , zeranol , MGA, testosterona , sus derivados y cualquier com binación de los mismos.

Preferentemente, el mejorador de crecim iento hormonal es zeranol , una combinación de benzoato de estradiol y acetato de tren bolona o una combinación de benzoato de estradiol y propionato de testosterona. El sistema de solventes de la presente invención será cualquier solvente adecuado donde al menos un agente antihelmíntico perteneciente al g rupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las m ismas y al menos un mejorador de crecimiento hormonal mejorador de crecimiento hormonal se disuelven en un sistema de solventes apropiado libre de polímeros sólidos o de formación de pel ículas en la composición resultante . Los solventes que forman el sistema de solventes de la presente composición pueden ser cualquier solvente polimérico libre biológicamente o fisiológ icamente o médicamente o veterinariamente aceptable (significando esencialmente libre de cualquier material polimérico sólido o de formación de película). En una modalidad, el solvente que forma el sistema de solventes es un solvente hidrofílico, por ejemplo, m iscible en agua preferentemente aq uellos que cuando se mezclan con agua en una proporción de 1 :9 a 9: 1 forman una solución de una sola fase. Los ejemplos del solvente hidrofílico adecuado para la presente invención incl uyen, pero no se encuentran limitados a PEG , políglicoles tales como propilenglicol , polietilenglicol 200 , polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400, di (etilenglicol)etil éter, glicerol de isopropilideno, isosorbida de dimetilo, carbonato de propileno , g licerol , glicofural , éter de metilo de di(propilenglicol) , pirrolidonas tales como pirrolidona de N-metilo y 2-pirrolidona , y mezclas de los mismos. También pueden ser útiles otros solventes como el solvente hidrofílico tal como por ejem plo C2 a C6 alcanol (por ejemplo, etanol, propanol, butanol), acetona , esteres de alquilo tales como acetato de metilo, acetato de etilo, lactato de etilo , quetonas de alquilo tales como quetona de etilo de metilo, dialquilamidas tales como dimetilformamida, sulfona de dimetilo, tetrahidrofurano, am idas de alquilo cíclicas tales como caprolactamo, ácido oleico, amidas aromáticas tales como ? , ?-dietil-m-toluamida, y 1 -dodeciclazacicloheptano-2ona. El solvente hidrofílico puede ser una mezcla de solventes. Otros solventes adecuados pueden incluir: éteres de g licol tales como éter de monometilo de propilenglicol, éter de monometilo de dipropileng licol y éter de etilo de dietilenglicol, acetato de éter de di(etilenglicol)etilo , éter de di (propilenglicol)metilo, acetato de éter de di(propilenglicol)metilo, formal de glicerol , glicofurol. Los ésteres de mono- y di-alquilo tales como miristrato de isopropilo, mono-, di- y tri-alquilamidas tales como ? , ?-dimetilacetam ida, y solventes apróticos polares tales como sulfoxidos de mono- y dialq uilo tales como DMSO y metilsufóxido de decilo. Pueden utilizarse las mezclas de estos en cualquier proporción . La presente invención se refiere también a un método para estim ular el crecim iento en animales comestibles al administrar una composición inyectable que comprende un agente antihelmíntico perteneciente al grupo q ue consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las m ismas y un mejorador de crecim iento hormonal, disolviéndose el agente antihelmíntico y el mejorador de crecimiento hormonal en u n sistema de solventes adecuado. La invención se refiere además a un método para mejorar simultáneamente el crecim iento y combatir infecciones o plagas parasitarias, i ncluyendo tanto condiciones parasitarias internas como externas en animales para propósitos profilácticos o terapéuticos , adm inistrando, en una cantidad eficaz antihelm íntica y en una cantidad eficaz de mejora de crecimiento, una composición inyectable que comprende un agente antihelmíntico perteneciente al g rupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y un mejorador de crecim iento hormonal , disolviéndose el agente antihelmíntico agente antihel m íntico y el mejorador de crecimiento hormonal en un sistema de solventes adecuado. Por lo tanto, los solventes que forman el sistema de solventes de los presentes métodos puede ser cualquier solvente miscible en ag ua biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente aceptable. En u na modalidad de la presente invención , el sistema de solventes consiste esencialmente en un solvente hidrofílico como el descrito con anterioridad. El sistema de solventes puede ser alternativamente una mezcla de solventes hidrofílicos como los descritos con anterioridad y solventes hidrofóbicos, por ejemplo, solventes inmiscibles al agua, preferentemente con una solubilidad en ag ua menor al 1 0% a temperatura am biente. El sistema de solventes resultante debe tener un carácter hidrofílico , por ejem plo, puede ser dispersable en ag ua (sin partición entre el agua y el sistema de solventes cuando se mezcla) . Preferentemente, la proporción entre el solvente hidrofílico y el solvente hidrofóbico puede variar desde 60:40 hasta 99 : 1 , más preferentemente desde 80: 20 hasta 95:5. El solvente hidrofóbico o no miscible en agua puede seleccionarse a partir de entrato de trietilo, Migliol 81 2, Migliol 840, Crodamol GTCC , triacetina o benzoato de bencilo; y pueden utilizarse solventes lipofílicos adicionales , por ejemplo, agentes o plastificantes de modificación de tasa hidrofóbica tales como ácidos g rasos, triglicéridos, triésteres de glicerol, aceites tales como aceite de ricino, aceite de soya u otros aceites vegetales o derivados de los mismos tales como aceites vegetales epoxidizados o hidrogenados tales como aceite de soya epoxidizado o aceite de ricino hidrogenado, esteróles , alcandés superiores (por ejemplo, C6 o superiores) , glicerina y lo similar. El solvente hidrofóbico puede ser una mezcla de solventes . En una modalidad del presente método para estim ular el crecimiento en animales comestibles , el sistema de solventes consiste esencialmente en un solvente hidrofílico. Las com posiciones de acuerdo con la invención pueden prepararse al disolver todos los ing rediente sólidos en el vehículo bajo condiciones de elaboración normales utilizadas para productos inyectables estériles . La presente composición puede contener sustancias inertes adicionales comúnmente utilizadas en form ulaciones parenterales q ue incluyen , pero que no se limita a, agentes estabilizadores, agentes conservadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, y lo similar. En una modalidad , para preparar las formulaciones de la presente invención , los ing redientes activos se disuelven en formal de glicerol y, cuando se completa la disolución , los solventes restantes se agregan para preparar la concentración final de droga y la tasa de solventes. Debido a que la com posición es para usos parenterales debe esterilizarse, consecuentemente el paso final es la esterilización , preferentemente por medios de no calentam iento dado que los ing redientes activos puede someterse a descomposición a temperaturas de autoclave. La filtración de membrana es el medio preferido de esterilización. Las form ulaciones de la presente invención contienen un mejorador de crecimiento hormonal y un agente antihelmíntico perteneciente al grupo q ue consiste en avermectinas, m ilbem icinas o derivados de las m ismas se disuelven en un sistema de solventes apropiado. La cantidad de agente de mejorador de crecimiento hormonal incorporada en la composición oscila normalmente desde menos de 0.2% en peso hasta tan grande como 20% en peso, preferentemente 0.5 hasta 5% en peso. La cantidad de agente antihelm íntico incorporado en la com posición oscila normalmente desde menos de 0.2% en peso hasta tan grande como 20% en peso , preferentemente 0.5 hasta 5% en peso. El % en peso se entiende como partes de droga por partes de solvente por peso. Por ejemplo, 10% en peso significaría 1 0 partes de droga por 90 partes de solvente por peso. Preferentemente, la proporción entre el agente de mejorador de crecimiento hormonal y el agente antihelmíntico puede variar desde 5: 95 hasta 95: 5, preferentemente desde 20 :80 hasta 80 :20, más preferentemente menos de o igual a 1 : 1 . Se proporcionan composiciones y métodos en donde se sum in istran un mejorador de crecim iento hormonal y más de un agente antihelm íntico perteneciente al grupo q ue consiste en avermectinas, m ilbemicinas o derivados de las mismas. Se proporcionan también composiciones y métodos donde u n agente antihelmíntico perteneciente al grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de los mismos y se suministra más de un mejorador de crecimiento hormonal. Se proporcionan también composiciones y métodos donde se administran al menos un agente antihelmíntico perteneciente al grupo que consiste en avermectinas , milbemicinas o derivados de las mismas y al menos un mejorador de crecimiento hormonal con otros agentes bioactivos tales como antibióticos, agentes antiparasitarios, vacunas, o cualq uier agente activo deseado . El(los) agente(s) bioactivo(s) adicional(es) puede(n) estar en solución o suspensión en el sistema de solventes. La invención proporciona así un amplio rango de liberación in vivo posible de agentes bioactivos. Los ejemplos de antibióticos incluyen, pero no se limitan a , oxitetraciclina , tetraciclina, am picilina, gentam icina, penicilina, tilosina, eritromicina y especti'nomicina. Los ejemplos de agentes antiparasitarios incluyen , pero no se limitan a , fenilpirazola, ácido nodulispórico , clorsulón y closantel. Los ejem plos de vacunas incluyen aquellos q ue son de origen celular, viral o bacterial, específicamente Pasteurella multocide, Pasteurella haemolytica, Haemophilus influenzae, HaemophHus ducreyi, Escherichia coli, Salmonella abortus ovis, y antígenos de virus I B -BVD-P 13. Otros agentes activos que se contemplan dentro de la invención incluyen , pero no se lim itan a , vitaminas tales como Vitamina B1 2, agentes anti-inflam atorios tales como hidrocortisona , agentes anestésicos tales como clorhidrato de lidocaína o clorhidrato de tetracaína, mejoradores de crecimiento no esteroidal tales como la hormona del crecimiento bovino y la hormona del crecimiento porcino. El experto en la materia decidirá qué agente(s) bioactivo(s) adicional (es) puede(n) utilizarse en las form ulaciones inventivas. A partir de lo anterior, puede variarse el agente bioactivo. La cantidad adecuada para su uso en una formulación de acuerdo con la invención puede determinarse por el experto en la materia sin ning una experimentación indebida a parti r del conocimiento en la materia, y esta descripción , tomando en consideración factores típicamente considerados por aquellos expertos en las materias médica, veterinaria, o farmacéutica, tales como las especies implicadas, la edad, peso, salud general , y sexo del animal , y la condición a tratarse y LD50 y otras características de la(s) sustancia(s) bioactiva(s) . En otro aspecto de la presente invención , se proporciona un método para acentuar la capacidad de penetración del mejorador de crecimiento hormonal mediante el tejido vivo de un animal y mantener su biodisponibilidad , la cual comprende inyectar el animal con una composición líquida descrita en la misma. Para este propósito, la composición comprende al menos un agente antihelmíntico seleccionado a partir del grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y al menos un mejorador de crecimiento hormonal, disolviéndose el agente antihelmíntico y el mejorador de crecimiento hormonal en un sistema de solventes. La invención proporciona también un método para mejorar el crecimiento en animales donde el método comprende administración, en cantidades suficientes para mejorar el crecimiento en los animales, de una composición inyectable que comprende al menos un agente antihelmíntico perteneciente al grupo consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y al menos un mejorador de crecimiento hormonal, disolviéndose el agente antihelmíntico y el mejorador de crecimiento hormonal en la composición inyectable. Para este propósito, el agente antihelm íntico se selecciona a partir del grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas, siendo la cantidad de agente antihelmíntico tal que asegura un incremento del peso o ganancia de peso del animal que recibe la composición por una cantidad mayor a la esperada cuando se trata el animal por la misma composición sin incluir el agente antihelmíntico. La cantidad de agente antihelmíntico incorporada en la composición oscila normalmente desde menos de 0.2% en peso hasta tan grande como 20% en peso, preferentemente 0.5 a 5% en peso. La invención proporciona además un método para mejorar simultáneamente el crecimiento y combatir infecciones o plagas parasitarias, incluyendo condiciones parasitarias tanto internas como externas en animales para propósitos profilácticos o terapéuticos, comprendiendo el método administrar por inyección una cantidad eficaz antihelmíntica y una cantidad eficaz de mejora de crecimiento de una composición que comprende al menos un agente antihelmíntico perteneciente al grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas y al menos un mejorador de crecimiento hormonal , disolviéndose el agente antihelmíntico y el mejorador de crecimiento hormonal en la composición inyectable. Para este propósito, se selecciona el agente antihelmíntico a partir del grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas o derivados de las mismas, siendo la cantidad de agente antihelmíntico tal que asegura la reducción de la carga de helminto objetivo en el animal de al menos 90%, preferentemente más de 95% , y más preferentemente de 100%. La cantidad del agente antihelmíntico incorporado en la composición oscila normalmente de menos de 0.2% en peso hasta tan grande como 20% en peso, preferentemente 0.5 hasta 5% en peso. Las composiciones de la presente invención se administran a un animal de sangre tibia tal como ganado vacuno, ovejas, cerdos, perros, caballos, gatos, y lo similar (por ejemplo, animales de compañía y comestibles) por inyección intramuscular o subcutánea. Las formulaciones se prepararán generalmente para contener de 0.4 a 20%, preferentemente de 1 a 10% del compuesto bioactivo. Por ejemplo, en un volumen de dosis preferida de aproximadamente 1 mi para tratar un ganado de 50 kg de peso corporal la formulación contiene desde 50 hasta 1 00 mg de compuesto de avermectina por mi de solución o aproximadamente 5 a 10% p/v. Sin embargo, dependiendo de la actividad del compuesto y el animal a tratarse, son utilizables concentraciones tan bajas como 1 % de compuesto bioactivo.

EJ EM PLOS Habiéndose descrito en términos generales esta invención, puede obtenerse una comprensión adicional por referencia a algunos ejemplos específicos los cuales se proporcionan en la presente para propósitos de ilustración solamente y no pretenden ser limitantes a menos q ue se especifique de otra manera.

Ejemplo 1 Preparación de Com posición Inyectable con Contenido de Abamectina y Acetato de Trenbolona I nobedientes % p/v Abamectina 1 .22 Acetato de trenbolona 1 5.00 Formal de g licerol 60.00 Galato de propilo 0.02 Ácido Ditiopropionóico 0.02 EDTA 0.01 Glicol de monopropileno Al volumen 1 00.00 m i El Ejemplo 1 se elabora como se explica a continuación: 1 . A un recipiente de mezclado seco limpio se le agrega formal de glicerol al 95% de la cantidad de glicol de monopropileno, galato de propilo, ácido ditiopropionóico, y EDTA mientras se agita al agregar la abamectina y el acetato de trenbolona. Continúe agitando hasta que se disuelva. 2. Conformar el volumen con el restante 5% de glicol de monopropileno y agitar bien. 3. Esterilizar el producto por filtración adecuada, empaquetar bajo condiciones estériles en frascos de inyección adecuados y sellar. El Ejemplo 1 produce una solución que es adecuada para la inyección.

Ejemplo 2 Preparación de Composición Inyectable con Contenido de Progesterona y Benzoato de Oestradiol y Moxidectina Ingredientes p/v Moxidectina 1 .0 Benzoato de oestradiol 0.5 Progesterona 5.0 N-metil-pirrolidona 60.0 Hidroxianisola de butilo 0.05 Hidroxitolueno de butilo 0.05 Aceite de sésamo Al volumen 100.0 mi El Ejemplo 2 se elabora como se explica a continuación: 1 . A un recipiente de mezclado seco lim pio se le agrega la N-metil-pirrolidona, BHA, y BHT y mientras se agita se agrega la moxidectina, benzoato de oestradiol y progesterona. 2. Conform ar el volumen con aceite de sésamo y agitar bien . 3. Esterilizar el producto por filtración adecuada, em paquetar bajo condiciones estériles en frascos de ' inyección adecuados y sellar. El Ejemplo 2 produce una solución con base en aceite que es adecuado para la administración como inyección .

Ejemplo 3 .Preparación de Com posición I nyectable con Contenido de Ivermectina y Zeranol I ngredientes % p/v Ivermectina 1 Zeranol 1 Alcohol bencílico 4 Formal de glicerol Al volumen 1 00 mi El Ejemplo 3 se elabora como se explica a continuación : 1 . A un recipiente de mezclado seco limpio se le ag rega formal de glicerol y alcohol bencíclico y m ientras se agita agregar la ivermectina y zeranol. Continúe agitando hasta que se disuelva. 2. Conformar el volumen con formal de glicerol y agitar bien. 3. Esterilizar el producto por filtración adecuada, em paquetar bajo condiciones estériles en frascos de inyección adecuados y sellar. El Ejemplo 3 produce una solución que es adecuada para la inyección subcutánea al ganado. Puede administrarse a una tasa de 200 mcg/kg de ivermectina y 200 meg/kg de zeranol (es decir, 1 m l/50 kg) de peso corporal del animal. Las composiciones de la invención son estables y han demostrado ser no tóxicas para los animales.

Ejemplo 4 Prueba de Estabilidad El almacenamiento: estabilidad de la composición preparada en el Ejemplo 3 se evalúa al almacenar las muestras de la composición a 30°C en una cámara ambiental . Las m uestras se elim inan periódicamente y se inspeccionan visualmente para cambios físicos en la apariencia de las com posiciones . Los resultados se resumen en la Tabla 1 .

TABLA 1 Estabilidad Física de las Composiciones Mes Apariencia 0 solución transparente 1 solución transparente 2 solución transparente 3 solución transparente 6 solución transparente 12 solución transparente 1 8 solución transparente Como puede observarse a partir de los datos en la Tabla 1 , la composición de la presente invención es estable al almacenamiento durante al menos 18 meses.

Ejemplo 5 Perfiles de Nivel de Plasma de Zeranol de una Composición que comprende Ivermectina y Zeranol en Ganado. Los niveles de plasma de zeranol se determinaron en ganado saludable tratado con la composición del Ejemplo 3 y en comparación con los niveles de plasma de zeranol en ganado saludable tratado simultáneamente con formulaciones comerciales (Ivomec® Inyectable para ganado con contenido de ivermectina al 1 % e implantes de Ralgro® para ganado con contenido de 36 mg de zeranol). Se dividieron dieciséis animales (Holstein, generalmente con peso de 196 a 250 kg) en dos grupos. La composición de acuerdo con el Ejemplo 3 se determinó a un grupo com o una sola inyección subcutánea dosificada a 0.2 mg/kg . El otro grupo se im plantó con un implante de Ralg ro® y se inyectó subcutáneamente con Ivomec® dosificado a 0.2 mg/kg . Se recogieron diez mi de m uestras de sangre haparinizadas derivados de cada animal tratado los Días 3, 6, 1 0, 13, 1 6 , 1 8, 21 , 28, 35, 42 , 56, 70, y 84. No se han observado diferencias estadísticas entre los dos grupos en términos de Cmáx (Concentración Plasmática Máxima) , MRT (Tiem po de Residencia Medio) y AUC (El Área Bajo la Curva). Debe observarse que en esta prueba el AUC0-42 corresponde al AUCt. citim o para la mayoría de los animales en am bos g rupos. Por lo tanto , puede concluirse que contrariamente a lo que podría esperarse con una sola inyección o una composición de acuerdo con la invención , no se observa ninguna liberación instantánea de zeranol en el plasma de los animales tratados. Dado que el AUC de ambos tratamiento no son estadísticamente diferentes, la exposición de los animales al zeranol en ambos grupos es similar. Dado q ue la Cmáx de am bos tratamientos no es estadísticamente diferente, puede observarse tam bién q ue la composición de acuerdo con la invención proporcione una concentración plasmática de zeranol que se encuentre bien por debajo de cualquier nivel que llevará a toxicidad o efectos secundarios en animales.

Ejem plo 6 Estudio de Tolerancia de una Composición q ue comprende Ivermectina y Zeranoi en el Ganado. Se trataron 1 52 animales con la composición del Ejemplo 3 como una sola inyección subcutánea dosificada a 0.2 mg/kg. Se han estudiado repetidamente la tolerancia local y general durante una sem ana.. No se observaron efectos secundarios .

Ejem plo 7 Estudio de Eficacia en Términos de Ganancia de Peso de una Composición que comprende Ivermectina y Zeranoi en el Ganado El objeto de este estudio comparativo fue evaluar el efecto de una com posición que comprende ivermectina y zeranoi de acuerdo con la invención en la ganancia de peso d urante un periodo de noventa días. Los animales no se han tratado para infecciones o plagas parasitarias durante seis meses antes de la prueba. Tres grupos de treinta animales (Holstein , pesando generalmente 250 a 300 kg) recibieron: Grupo 1 : Ivomec® inyectable para Ganado+Ralgro® Grupo 2: Com posición de acuerdo con el Ejemplo 3 G rupo 3 : control (sin tratam iento) Dosis: Ivomec®: 1 m l/50 kg (ruta subcutánea) Ralgro®: un im plante (36 mg de zeranoi) La composición de acuerdo con el Ejemplo 3: 1 ml/50 subcutánea). Resultados (medios): Habiendo descrito detalladamente las modalidades preferidas de la presente invención, debe comprenderse que la invención definida por las reivindicaciones anexas no se limita a detalles particulares expuestos en la descripción anterior dado que son posibles muchas variaciones aparentes de las mismas sin aislarse del espíritu o alcance de la presente invención.

Claims (1)

1. REIVIN DICAICON ES 1 . Una composición inyectable, que comprende: un solvente líquido, a( menos un agente antihelmíntico seleccionado a partir del grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas, y derivados de las mismas, y al menos un mejorador de crecimiento hormonal, en donde el agente antihelmíntico y el mejorador de crecimiento hormonal se disuelven en el solvente, y donde el solvente líquido se encuentra libre de polímeros sólidos o de formación de película. 2. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el solvente líquido se encuentra compuesto de al menos un solvente hidrofílico. 3. La composición inyectable según la reivindicación 2, donde el solvente hidrofílico se selecciona a partir del grupo que consiste en propilenglicoles, polietilenglicoles, éter de di(etilenglicol)etil, glicerol de isopropilideno, isosorbida de dimetilo, carbonato de propileno, glicerol, glicofural, pirrolidonas, glicerol de isopropilideno, éter de metilo de di(propilenglicol), C2 a C6 alcandés, acetona, ésteres de alquilo, quetonas de alquilo, dialquilamidas, sulfóxido de dimetilo, sulfona de dimetilo, tetrahidrofurano, amidas de alquilo cíclicas, metilsulfóxido de decilo, ácido oleico, carbonato de propileno, amidas aromáticas, éteres de glicol, acetato de éter de di(etilengl¡col)etilo, acetato de éter de di(propilenglicol)metilo, formal de glicerol, glicofurol , miristato de isopropilo, ?, ?-dimetilacetamida, y mezclas de los mismos. 4. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el solvente líq uido com prende al menos un solvente hidrofílico y al menos un solvente hidrofóbico. 5. La composición inyectable según la reivindicación 4, donde el solvente líquido com prende al menos 60% del solvente hid rofílico. 6. La composición inyectable según la reivindicación 2, donde el solvente líquido com prende solamente solventes hidrofílicos. 7. La composición inyectable según la reivindicación 4, donde el solvente lipofílico se selecciona a partir del grupo q ue consiste en entrato de trietilo, Migliol 81 2, Mig liol 840, Crodamol GTCC, triacetina, benzoato de bencilo, ácidos grasos , triglicéridos, triésteres de glicerol , aceites, esteróles, alcanoles superiores, y mezclas de los mismos. 8. La com posición inyectable según la reivindicación 1 , que comprende además al menos un agente bioactivo adicional. 9. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el agente antihelmíntico se selecciona a partir del grupo q ue consiste en ivermectina , abamectina, doramectina, eprinomectina, selamectina, oxima de m ilbemicina, y moxidectina. 1 0. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el agente antihelmíntico es doramectina. 1 1 . La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el agente antihelmíntico es ivermectina. 1 2. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el agente antihelmíntico es moxidectina. 1 3. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el mejorador de crecimiento hormonal se selecciona a partir del grupo que consiste en estradiol, benzoato de estradiol, 17beta-estradiol, acetato de trenbolona, zeranol, MGA, progesterona, testosterona y sus derivados, y cualquier combinación de los mismos. 14. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el mejorador de crecimiento hormonal es una combinación de benzoato de estradiol y progesterona. 15. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el mejorador de crecimiento hormonal es acetato de trenbolona. 16. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el mejorador de crecimiento hormonal es zeranol. 17. La composición inyectable según la reivindicación 1 , la cual comprende 0.2 a 20% en peso del agente antihelmíntico. 18. La composición inyectable según la reivindicación 1 , la cual comprende 0.2 a 20% en peso del mejorador de crecimiento hormonal. 19. La composición inyectable según la reivindicación 1 , la cual comprende 0.2 a 20% en peso del agente antihelmíntico, y 0.2 a 20% en peso del mejorador de crecimiento hormonal. 20. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el agente antihelm íntico es ¡vermectina y el mejorador de crecim iento hormonal es zeranol . 21 . La com posición inyectable seg ún la reivindicación 20 , donde el solvente líquido com prende alcohol bencíclico y formal de glicerol. 22. La composición inyectable según la reivindicación 1 , donde el solvente líquido com prende alcohol bencíclico y formal de glicerol. 23. La composición inyectable según la reivindicación 22, la cual proporciona una acción a largo plazo del mejorador de crecimiento hormonal cuando la composición se le adm inistra a un anim al. 24. Un método para mejorar el crecimiento del animal, que comprende adm inistrarle una cantidad eficaz de la composición de la reivindicación 1 al animal. 25. El método seg ún la reivindicación 24, donde el animal es un animal comestible. 26. El método seg ún la reivindicación 24, donde el animal comestible se selecciona a partir del grupo que consiste en ganado vacuno, ovejas, cerdos, pollos, pavos, y conejos. 27. Un método para mejorar simultáneamente el crecimiento de un animal y tratar o evitar infecciones y/o plagas parasitarias en un animal , q ue comprende administrarle una cantidad eficaz de la com posición según la reivindicación 1 al animal. 28. El método según la reivindicación 27, donde el animal es un an imal comestible. 29. El método según la reivindicación 28, donde el animal comestible se selecciona a partir del g rupo que consiste en ganado vacuno, ovejas , cerdos, pollos, pavos , y conejos. 30. Un método para preparar la composición seg ún la reivindicación 1 , que comprende combinar el solvente líquido, agente antihelm íntico, y mejorador de crecim iento hormonal.