MXPA03008839A - Formulacion de tabletas de lamotrigina de liberacion sostenida. - Google Patents

Abstract

La formulacion a proteger, son tabletas de liberacion sostenida de lamotrigina de concentracion de 5 mg hasta 500 mg, que buscan realizar con menor dosis y en tomas unicas al dia poder obtener el mismo efecto terapeutico, el cual funciona como un tratamiento para la depresion bipolar, ademas de disminuir su efectos secundarios.

Description

FORMULACION DE TABLETAS DE LAMOTRIGINA DE LIBERACION SOSTENIDA CAMPO DE LA INVENCION Tecnología Farmacéutica OBJETO DE LA INVENCIÓN El objeto de realizar una formulación de tabletas de lamotrigina de liberación sostenida, es que dicha formulación pueda liberar de manera continua y constante la lamotrigina y no que esta no sea liberada en su totalidad, como ocurre con las tabletas normales, al liberarse de manera continua el fármaco una parte se une a proteínas plasmáticas y el resto queda libre para realizar su acción farmacológica, además de que se disminuye su estancia en cantidades grandes en el hígado, de esta manera conlleva a realizar tomas espaciadas de una sola toma por día y que el medicamento sea menos toxico que si fuera la tableta de liberación inmediata.

ANTECEDENTES Antecedentes de lamotrigina y Formula Química.

La lamotrigina es un derivado de la feniltriazina aprobado por la FDA para tratar convulsiones parciales en adultos cuando es utilizado con otros fármacos.

Su nombre químico en 3,5-diamino-6-(2-3-diclorofen¡l)-1 ,2,4- triazina con un peso molecular DE 256.0 g, su formula molecular es C9H7N5CI2. 15 20 Efectos farmacológicos y mecanismos de acción.

La lamotrigina inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros en el modelo de convulsiones por electrochoque máximo. La lamotrigina bloquea la activación repetitiva sostenida e inducida por la despolarización de las neuronas de la médula espinal "¡n vitro", acción compatible con el bloqueo de los canales del (Na+) Sodio dependientes del voltaje.

Juntos, estos resultados semejantes a los observados con fenilhidantoina y carbamazepina.

Por lo anterior la lamotrigina aumenta selectivamente el umbral de actividad de epilépticas localizadas, lo que sugiero que este es el mecanismo que bloquea el inicio de las fases depresivas o maniáticas.

Xie Xiemin y Hagan han sugerido un posible mecanismo de la eficacia terapéutica en los trastornos bipolares de manera indirecta se propone que la lamotrigina disminuye la liberación excesiva de neurotransmisores en el cerebro, se esperaría que esta actividad regale la transmisión de señales aberrantes de procedencia intracelular e intercelular en regiones criticas de la región frontal del sistema limbico, por lo que podemos inferir que la lamotrigina es un estabilizador del estado de ánimo.

La liberación excesiva del glutamato y la despolarización de las neuronas, juegan un importante papel en la generación de convulsiones al igual que en los trastornos de manía y depresión este mecanismo es el punto vital de acción de la lamotrigina que bloquea los eventos fisiopatológicos, respetando la neurofisiología de los neurotransmisores evidenciando su eficacia clínico - terapéutica.

Farmacocinetica.

La lamotrigina se absorbe por completo desde el tubo digestivo, y se metaboliza primordialmente por glucoromidación , la vida media plasmática de una sola dosis , es de hasta 24 horas. El empleo simultaneo de Fenilhidantoína, Carbamazepina, Fenobarbital o Prednisona reduce la vida media de la lamotrigina hasta en un 37.5%, que son hasta las 15 horas aproximadamente.

Efectos adversos.

En los datos combinados de los estudios de monoterapia, la lamotrigina fue mejor tolerada que los agentes comparativos, en lo que respecta a sus efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). Por ejemplo, los reportes de sedación, astenia y ataxia tuvieron una frecuencia significativamente menor que en los pacientes bajo tratamiento con lamotrigina que en los tratados con carbamazepina y el mareo se presentó en un número significativamente mayor que en los pacientes tratados con carbamazepina tabla 1. La frecuencia global de erupción cutánea fue semejante en todos los grupos de tratamiento, a pesar de las dosis relativamente altas de lamotrigina utilizada durante el primer mes de los estudios de doble ciego.

Tabla 1.

Lamotrigina (n=433)% Carbamazepina (N=246)% Efecto Adverso De los pacientes que de ñas pacientes que reportaron reportaron(IC de 95%).

Cefalea 20 17 (-3,9) Astenia 16 24 (-15, -2) Erupción cutánea 12 14 (-8,3) Náuseas 10 10 (-5,5) Mareo 8 14 (-11 ,-1) Sedación 8 20 (-18, -6) Insomnio 6 2 (1 ,7) Temblor 2 < 1 Ataxia < 1 6 (-8,-2) Los eventos adversos reportados más frecuentemente en los estudios controlados con placebo de lamotrigina como tratamiento adicional son erupción cutánea, diplopía, visión borrosa, mareo, somnolencia, cefalea, ataxia, fatiga, temblor, trastornos gastrointestinales, irritabilidad /agresión, agitación y confusión.

Aunque estos eventos se reportaron más frecuentemente en los pacientes tratados con lamotrigina que en los que son tratados con placebo, las diferencias rara vez alcanzaron relevancia estadística, ya fuese en los estudios individuales o en un meta-análisis de cuatro estudios controlados.

Los eventos adversos reportados en los estudios abiertos de tratamiento adicional para los adultos y los reportados espontáneamente, son cualitativamente semejantes a los reportados en los estudios controlados.

En un estudio de Calabrese y cois., la lamotrigina fue bien tolerada y la incidencia de efectos gastrointestinales (náusea, diarrea) y efectos adversos neurológicos (cefalea, somnolencia, insomnio) ocurrieron más frecuentemente en el grupo de litio en comparación con la lamotrigina y placebo. Los eventos adversos que provocaron la descontinuación de litio incluyeron: náusea (8%) y temblor (5%), de los cuales, ambos fueron significativamente más altos que con lamotrigina. No se reportó rash.

En el estudio de Bowden y cois., la lamotrigina fue bien tolerada, contrastando con la alta incidencia de eventos adversos observada en los pacientes tratados con litio. También en este estudio no hubo reportes de rash severo.

Anteriormente, las altas concentraciones plasmáticas iniciales de lamotrigina habían sido identificadas como un factor de influencia en la aparición de las reacciones cutáneas asociadas con la carbamazepina. Por lo tanto, la frecuencia de la erupción cutánea en los estudios clínicos de lamotrigina fue examinada en lo que respecta al régimen posológico inicial de lamotrigina y se encontró una relación semejante. En los estudios de monoterapia, la frecuencia de erupción cutánea que requirió descontinuación fue de 11.6 % en los pacientes que recibieron una dosis inicial de 100 mg y 9.2 % en los que recibieron una dosis inicial de 50 mg, y de 2.2 % en los que recibieron una dosis inicial de 25 mg. Las recomendaciones posológícas de lamotrigina fueron revisadas para incluir una dosis inicial baja y continuar con escalamiento lento de la dosis.

La experiencia subsecuente con lamotrigina indica que la erupción cutánea se presenta menos frecuentemente con el régimen posológico revisado. Por consiguiente, no debería excederse la dosis inicial recomendada. Esto es especialmente importante en los pacientes que reciben comedicación con valproato sódico, pues el efecto inhibitorio enzimático de este fármaco resulta en concentraciones plasmáticas más altas de lamotrigina.

Cuando se presentan, casi todas las erupciones son de apariencia maculopapular y aparecen dentro de las cuatro semanas posteriores al inicio del tratamiento con lamotrigina, remitiendo espontáneamente al; descontinuar el fármaco. Como ha habido reportes de reacciones dermatológicas serias, todos los pacientes que presenten una erupción cutánea deben ser valorados inmediatamente y debe considerarse la descontinuación de lamotrigina.

En conjunción con la erupción cutánea se han reportado varias reacciones, tales como fiebre, malestar general, síntomas de tipo gripal, somnolencia, y en raras ocasiones, disfunción hepática, linfadenopatía, leucopenia y trombocitopenia. Se recomienda vigilar estrechamente los parámetros hepáticos, renales y de coagulación en pacientes que presenten esas reacciones en forma aguda, especialmente en el primer mes del tratamiento con lamotrigina.

Descontinuaciones.

En los estudios clínicos, las descontinuaciones del tratamiento con lamotrigina por eventos adversos se presentaron con baja frecuencia. En los estudios comparativos de monoterapia. hubo significativamente menos descontinuaciones en los grupos de lamotrigina (9.5%) comparado con los grupos de carbamazepina (19.1 %).

El evento adverso más común que causó la descontinuación del tratamiento con lamotrigina fue la erupción cutánea, con una tasa máxima de abandonos del 6.0 % dentro de todos los estudios de monoterapia (en comparación con 8. 9 %, de los tratados con carbamazepina). Sin embargo, la tasa de descontinuación bajó a alrededor del 2% con el esquema posológico más bajo que se utiliza actualmente.

Las razones más frecuentes para la descontinuación del tratamiento con lamotrigina fueron: astenia (1%) y cefalea (1 %), mientras que los eventos adversos responsables de casi todas las demás descontinuaciones en los estudios fueron náuseas, ataxia y diplopía.

En estudios controlados, no hubo aumento en la incidencia y severidad de eventos adversos, después de la interrupción brusca de lamotrigina. Por lo tanto, los pacientes pueden terminar su tratamiento sin reducción en la dosis.

La Lamotrigina nos señala que es utilizado solo o en combinación con otros fármacos como antiepilépticos, la cual señala la deficiencia que causa de ácido fólico en las personas y como consecuencia de ello una anemia es provocada, no señala un como abordan este problema, señala además que el tratamiento inicial se comienza con dosis de 25 mg diarios y se incrementa hasta 200 mg y en caso de requerirse han llegado a la administración de 300 a 500 mg diarios, pero ya con consecuencias de rahs en las personas, además como el mismo fármaco que no se une a proteínas plasmáticas y no esta realizando su acción farmacológica, es almacenado en el hígado, provocando como consecuencia una nefrosis crónica progresiva si es utilizado por tiempos prologando a altas dosis En resumen este medicamento, se reporta que tiene mucho mas reacciones secundarias, y muchas de ellas aun no han sido establecidas, ya que la información del laboratorio que lo registra indica que ha establecido todas las reacciones secundarias que ocasiona.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Manejo del medicamento.

El medicamento que contiene lamotrigina que se encuentra en el mercado, este es usado en el tratamiento de ataques epilépticos, tanto en niños como en adultos, el cual se encuentra como tabletas dispersables.

Manejo del medicamento a proteger. El medicamento también contiene el principio activo de lamotrigina y opcionalmente se le puede combinar con principios activos, que nos ayude a coadyuvar su efecto terapéutico (valproato de sodio) o nos ayude a disminuir sus efectos secundarios (ácido fólico), la lamotrigina la cual es usada para el tratamiento de epilepsia, proponemos su uso para la depresión bipolar y estabilizador de su estado de animo.

Cantidades Utilizadas En las presentaciones de tabletas que hay, las cuales son de 5, 25, 50 y 100 mg, Las dosis que se administran son las siguientes: las primeras 2 semanas 25 mg/dia, posteriormente 2 semanas con 50 mg/dia y 100-400 mg/dia las siguientes semanas, las cuales incluso se ha requerido la administración de dosis de 700 mg/dia, aquí se señala que las tomas pueden ser únicas, en el caso de concentraciones mayores de 100 mg se dividen.

En el tratamiento que proponemos deben utilizar dosis 5, 50 y 500 mg, al inicio del tratamiento con un promedio de 5 mg/día las primeras 2 semanas, posteriormente se incrementa la dosis a 50 mg/día durante dos semanas y continuar con una dosis de mantenimiento de 100 a 500 mg/día, las tomas que propone las presente invención son únicas al día.

Las diferencia de las dosis previamente divulgadas como se muestra pueden alcanzar concentraciones mayores de 300 mg/día para poder alcanzar el efecto terapéutico, favoreciendo con ello el incremento de los efectos secundarios, por ello la presente invención propone administraciones menores a 300 mg/día, manteniendo el efecto terapéutico, pero disminuyendo los efectos secundarios.

Se prefiere proteger la siguiente invención que tiene 5, 50, 100 y 500 mg son tabletas de lamotrigina de liberación sostenida, al inicio el tratamiento también inicia con 5 mg, las dosis de mantenimiento son 100 a 500 mg, la diferencia es que son tomas únicas al día, y administraciones menores a 500 mg.

Como se ha usado.

Este medicamento a sido utilizado en el tratamiento de la epilepsia, La presente invención propone su uso en el tratamiento de la depresión bipolar, como lo propone la parte de antecedentes Xie Ximia y Hagan sobre el posible mecanismo de su eficiencia en el trastornó bipolar.

Procedimiento para la formulación.

La finalidad de querer obtener tabletas de liberación sostenida, es que se encontró que el medicamento en si tiene una toxicidad alta ya que ocasiona rahs a los pacientes a largo plazo, también puede ocasionar anemia entre otros efectos secundarios, para ello se busca liberar el producto de manera continua sin la necesidad de variar tomas, las cuales se aconseja que sean tomas únicas al día, además de que el paciente no consuma o se le administre cantidades mayores de lamotrigina a 300 mg/día, disminuyendo con esto los efectos secundarios que presenta la lamotrigina.

La formulación de liberación sostenida es para que el producto sea tomado como tratamiento de sostenimiento.

Diferencias.

La diferencia con el medicamento existente en el mercado. La forma farmacéutica es de liberación sostenida, la cual nos proporciona mayor tiempo de liberación de principio activo, pero manteniendo constantes los niveles terapéuticos del fármaco en sangre, mientras que las tabletas del innovador son dispersables y es disuelto en un lapso de aproximadamente de 1 hora, por efecto del pH.

Otra diferencias es las tomas en forma repetida con el innovador en ocasiones son necesarias 2 o más tomas según los prescrito por el medico para alcanzar cubrir la cantidad del fármaco en el día, cantidades que incluso son de 400 mg -700 mg, para poder alcanzar el efecto terapéutico.

Beneficios.

Los beneficios del medicamento es que como se encuentra en tabletas de liberación sostenida las dosis son únicas al día, beneficio del tratamientos a pacientes con epilepsia, depresión bipolar además, de que otro beneficio es que reduce los efectos secundarios y tóxicos que son provocados por el principio activo al mantener los niveles terapéuticos, pero no incrementa concentración para causar los efectos secundarios.

Biodisponibilidad.

En el caso de tabletas aun no se puede indicar que es mas biodisponible debido a que no se ha realizado el estudio de comparación.

TABLAS Lamotrigina 5mg 50 mg 100 mg 500 mg Excipiente c.b.p 1 tableta 1 tableta 1 tableta 1 tableta FORMULA CUANTITATIVA: PRINCIPIO ACTIVO: LAMOTRIGINA 5.00 mg 50.00 mg 100.00 mg 500.00 mg EXCIPIENTES: ACETATO DE POLIVINILO 15-35% 15-35 % 15-35 % 15-35% POLIVINILPIRROLIDONA 3-10% 3-10 % 3-10 % 3-10 % LAURIL SULFATO DE SODIO 0.01-0.2% 0.01-0.2% 0.01-0.2% 0.01-0.2% CELULOSA 10-65% 10-65 % 10-65% 10-65 % MICROCRISTALINA DIOXIDO DE SILICIO 0.5-1.5 % 0.5-1.5% 0.5-1.5 % 0.5-1.5% ESTEARATO DE MAGNESIO 0.5-1.5% 0.5-1.5% 0.5-1.5% 0.5-1.5% RECUBRIMIENTO HIDROXIPROPILMETILCE 1.0-3.0% 1.0-3.0 % 1.0-3.0 % .0 - 3.0 % LULOSA HIDROXIPROPILCELULO- 1.0-3.0% 1.0-3.0% 1.0 - 3.0 % 1.0-3.0% SA TRIACETINA 0.5 - 2.0 % 0.5 - 2.0 % 0.5 - 2.0 % 0.5 - 2.0 % POLIETILENGLICOL 0.5 - 2.0 % 0.5 -2.0 % 0.5 - 2.0 % 0.5 - 2.0% DIÓXIDO DE TITANIO 0.1-1.0% 0.1-1.0% 0.1-1.0% 1.0-2.0 % AGUA PURIFICADA 0.01-1.0% 0.01-1.0% 0.01 -1.0% 0.01 -1.0% TOTAL 225.0 mg 225.0 mg 225.0 mg 425.0 mg En esta formula la lamotrigina es el principio activo que va a realizar el efecto farmacológico y las reacciones secundarias.

El acetato de polivinilo y la polivinilpirrolidona son los excipientes que realizaran la matrix, debido a sus características de ambos excipientes en el cual uno es soluble en soluciones acuosas en cual esta absorbe al principio activo y el acetato de polivinilo es insoluble en soluciones acuosas, el cual nos ayuda a retardar que la liberación del fármaco, esta matrix en particular da la liberación sostenida a la lamotrigina, debido a que aunque se probó la formulación con otros excipientes que nos dan la liberación sostenida, estos no se ajustaron a los parámetros de calidad requeridos, debido a que liberaban el principio activo en poco tiempo, o lo retardaban mas de lo esperado, por la que cuando se probo esta matrix de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona liberaba conforme a los requerimientos esperados.

La tableta para tener propiedades de volumen y flujo, además de compactación se le coloco la celulosa microcristalina como el diluente de la tableta.

El estearato de magnesio es utilizado como lubricante y el dióxido de silicio como antiadherente, cuya finalidad de ambos es proporcionarle al polvo la fluidez y lubricación adecuada para evitar que el mismo se pegue a los punzones de la tableteadora, además de evitar problemas de variación de peso durante la compresión de tabletas.

El resto de excipientes se mezclan y se dispersan en agua, estos son utilizados para recubrir la tableta con cierto limite de espesor, el cual va dar a la tableta la parte estética donde se ve lisa, además que evita el sabor del principio activo en esta tabla lo único que se dice o indica es la formulación de la tableta a proteger.

PROCESO DE FABRICACIÓN DE TABLETAS. 1. Tamizar a través de la malla establecida las materias primas. 2. Colocar en el siguiente orden al mezclador de listón las materias primas. a. Acetato de polivinilo. b. Polivinilpirrolidona. c. Lamotrigina. d. Celulosa Microcristalina. 3. Una vez colocadas las materias primas anteriormente mencionadas, proceder a mezclar el tiempo conveniente. 4. Posteriormente haber realizado la mezcla, sin bajar el producto colocar las siguientes materias primas. a. Dióxido de silicio. b. Estearato de Magnesio. 5. Proceder a mezclar el tiempo establecido, una vez terminado de mezclar bajar el producto , recolectarlo y proceder a tabletear según las especificaciones dadas.

Una vez tableteado el producto, proceder a recubrir, para ello se prepara la suspensión con las materias primas que se describen a continuación a. Hidroxipropilmetilcelulosa b. Hidroxipropilcelulosa c. Triacetina. d. Polietilenglicol. e. Dióxido de titanio. f. Agua purificada 7. Una vez hecha la suspensión proceder a recubrir la tabletas según especificaciones establecidas, una vez terminado de recubrir bajar el producto y proceder a acondicionar.

Claims (1)

- 21 - REIVINDICACIONES Habiendo descrito de manera suficiente y clara mi invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes cláusulas:

1. FORMULACION DE TABLETAS DE LIBERACION SOSTENIDA DE LAMOTRIGINA CARACTERIZADO POR: Contener los siguientes componentes. De 5 mg hasta 500 mg de lamotrigina. De 15.0 % hasta 35 % de acetato de polivinilo De 4.0 % hasta 10.0 % de polivinilpirrolidona De 10.0 % hasta 65.0 % de celulosa Microcristalina. De 0.5 % hasta 1.5 % de Dioxido de silicio. De 0.5 % hasta 1.5 % de Estearato de Magnesio. De 1.0 % hasta 3.0 % de Hidroxipropilmetilcelulosa. De 1.0 % hasta 3.0 % de Hidroxipropilcelulosa. De 0.5 % hasta 2.0 % de Triacetina. De 0.1 % hasta 1.0 % de dióxido de titanio. De 5.0 % hasta 20 % de Agua Purificada. Se reclama la composición de acuerdo a la reivindicación 1 donde se prefiere la siguiente formulación, de tabletas de liberación sostenida para las siguientes concentraciones. PRINCIPIO ACTIVO: LAMOTRIGINA 5.00 mg 50.00 mg 100.00 mg 500.00 mg EXCIPIENTES: ACETATO DE POLIVINILO 16.0 % 16.0 % 16.0 % 16.9% POLIVINILPIRROLIDONA 3.88 % 3.88 % 3.88 % 4.02 % LAURIL SULFATO DE SODIO 0.16% 0.16% 0.16% 0.17 % CELULOSA 62.0 % 50.88 % 26.44 % 25.41 % MICROCRISTALINA DIOXIDO DE SILICIO 1.0 % 1.0 % 1.0 % 1.0 % ESTEARATO DE MAGNESIO 1.0 % 1.0 % 1.0 % 1.0 % RECUBRIMIENTO HIDROXIPROPILMETILCE 1.33 % 1. 33 % 1.33 % 1.33 % LULOSA HIDROXIPROPILCELULO- 1.33 % 1.33 % 1.33 % 1.33 % SA TRIACETINA 0.88 % 0.88 % 0.88 % 0.94 % POLIETILENGLICOL 0.88 % 0.88 % 0.88 % 0.94% DIOXIDO DE TITANIO 0.44 % 0.44 % 0.44 % 0.47 % AGUA PURIFICADA 0.017 % 0.017 % 0.017 % 0.018 % TOTAL 225.0 mg 225.0 mg 225.0 mg 425.0 mg Se reclaman las tabletas de liberación sostenida de acuerdo a la reivindicación 1 , asi como las concentraciones en que se especifican sus composiciones. Se reclaman para las tabletas de liberación sostenida, su uso de acuerdo a las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de la depresión bipolar y como estabilizador del estado de animo. El uso de las tabletas de liberación sostenida de acuerdo a la reivindicación 4, la dosis administrada para un sostenimiento de tratamiento con lamotrigina va de 25 mg/dia hasta 200 mg/dia. El uso de acuerdo a la reivindicación 5 donde la dosis preferida de sostenimiento utilizada es de 200 mg/dia. El uso de tabletas de liberación sostenida de lamotrigina, con una combinación opcional de ácido fólico de 5 mg, cuya concentración de este ultimo es constante para todas las concentraciones tabletas de liberación sostenida de lamotrigina. f - 24 - RESU EN La formulación a proteger, son tabletas de liberación sostenida de lamotrigina de concentración de 5 mg hasta 500 mg, que buscan realizar con menor dosis y en tomas únicas al día poder obtener el mismo efecto terapéutico, el cual funciona como un tratamiento para la depresión bipolar, además de disminuir su efectos secundarios.