MXPA03008366A - Terapia de reemplazamiento de estrogenos. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a metodos y composiciones farmaceuticas para proporcionar una terapia de reemplazo de estrogeno en mujeres perimenopausicas, menopausicas y postmenopausicas a traves del uso de la administracion continuada de estrogenos conjugados.

Description

TERAPIA DE REE PLAZAMIENTO DE ESTROGENOS Antecedentes Esta invención se refiere a métodos y a composiciones farmacéuticas para proporcionar una terapia de reemplazo de estrogenos en las mujeres perimenopáusicas, menopáusicas, y postmenopáusicas a través de la administración continua de estrogenos conjugados.

La menopausia es generalmente definida como el último periodo menstrual natural y se caracteriza por el cese de la función ovaría que lleva a la disminución substancial del estrógeno circulante en la corriente sanguínea. La menopausia es identificada usualmente en retrospecto después de 12 meses de amenorrea. Esto usualmente no es un evento repentino, sino que frecuentemente precede por un tiempo de ciclos menstruales y regulares antes del cese eventual de los fluidos menstruales. Después del cese de la menstruación, el declive en las concentraciones de estrógeno endógenas es típicamente rápido. Hay una disminución en los estrogenos de suero de los niveles circulantes variando de 40-250 pg/mL de estradiol y 40-170 pg/mL de estrona en las mujeres postmenopáusicas.

Al declinar estos estrogenos durante el tiempo que precede (perimenopausia) y después de la menopausia (postmenopausia) pueden resultar varios cambios fisiológicos, incluyendo la atrofia de vulva y vaginal que provoca la sequedad vaginal, prurito y dispareunia, o coito doloroso, y la inestabilidad vasomotor manifestada " por bochornos o enrojecimientos. Otras perturbaciones menopáusicas pueden incluir la depresión, insomnio y el nerviosismo. Los efectos fisiológicos a largo plazo del privarse de estrógeno postmenopáusico pueden resultar en una morbidez significante y mortalidad debido al aumento en los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y de osteoporosis . Los cambios menopáusicos en los niveles de lipido de sangre, un componente principal de la patogénesis de la enfermedad del corazón coronaria (CHD) pueden ser precursores del aumento de la incidencia de la enfermedad del corazón isquémica, de la arteroesclerosis, y de otras enfermedades cardiovasculares. Una disminución rápida en la masa de hueso de ambos el hueso cortical (espina) y trabecular (cadera) pueden verse inmediatamente después de la menopausia, con la pérdida de masa de hueso total de-1% a 5% por año continuando por 10 a 15 años.

La terapia de reemplazo de estrógenos (ERT) es benéfica para el alivio sintomático de los enrojecimientos y de la atrofia genital y para evitar la osteoporosis postmenopáusica. La terapia de reemplazo de estrógenos se ha reconocido como un tratamiento ventajoso para aliviar los síntomas vasomotores. No hay una alternativa aceptable para el tratamiento de estrógenos para los cambios atróficos en la vagina; la terapia de estrógenos aumenta la mucosa vaginal y disminuye la sequedad vaginal. La terapia de reemplazo de estrogenos a largo plazo es la clave para evitar la osteoporosis debido a que disminuye la pérdida de huesos, reduce la fractura de espina y de cadera, y evita la pérdida de altura. Además, la terapia de reemplazo de estrogenos ha mostrado que es efectiva para aumentar la alta densidad de lipoproteina-colesterol (HDL-C) y para reducir el colesterol de lipoprotexna de baja densidad (LDL-C) proporcionando una posible protección en contra de la enfermedad del corazón coronaria. La terapia de reemplazo de estrogenos también puede proporcionar una protección antioxidante en contra de los desordenes mediados de radical libre o los estados de enfermedad. Los estrogenos también se han reportado porque confieren neuroprotección y evitan desordenes neurodegeneradores, tal como la enfermedad de Alzheimer (véase la Patente a los Estados Unidos de América No. 5,554, 601, la cual se incorpora aquí por referencia). La siguiente tabla contiene una lista de algunas de las preparaciones de estrogenos actualmente disponibles en los Estados Unidos de Europa. Los listados de tales preparaciones están disponibles en tales como la referencia de escritorio de los médicos, el libro naranja y los equivalentes europeos de los mismos .

Terapias de reemplazo de estrógenos disponibles en los Estados Unidos de América y/o Europa Nombre genérico Nombre de marca Potencia Estrógenos orales Pxemarin 0.3, 0.625, 0.9, 1.25, Estrógenos equinos conjugados (natural) Estrogenos conjugados (sintéticos) Cenestin 0.625, 0.9 mg Estrógenos esterificados 05-80% Estratab 0.3, 0.625, 1.25, 2.5 de sulfato de estrona, 6-15% de sulfato eguilin derivado de esteróles de planta) Estropipato (Sulfato estrona Ogen Ortho-Est 0.625, 1.25, 2.5 mg piperazina) Estradiol micronizado Estarse 0.5, 1.0, 2.0 mg Raloxifena (SERM) Evista 60 mg Estrógenos esterificados y Estratest 1.25 mg estrógeno esterificado metilestoesterona y 2.5 mg metilestoesterona Estratest HS 0.625 mg estrógeno esterificado y 1.5 mg metilestoesterona Estradiol valerato Climaval 1 mg, 2 mg Estradiol Elleste Solo 1 mg, 2 mg Estradiol Estrofem 2 mg Estradiol Estrofem Forte 4 mg Piperazina esterona sulato Harmogen 1.5 mg Combinación estrona Hormonin 1.4 mg Producto : Estradiol 0.6 mg Estriol 0.27 mg Estradiol valerato Progynova 1 mg, 2 mg Estradiol Zumenon 1 mg, 2 mg Estrógenos transdérmicos Estradiol Alora (dos veces por semana) 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075, Climara (semanal) 0.1 mg de estradiol liberado Estraderm (2 x semana) diario (opciones de dosis para Fem Patch (semanal) varios productos) Vivelle (2 x semana) Estradiol Dermestril 25,50,100 g -Estradiol Estraderm 25,50,100 µg Estradiol Evorel (Sistema) 25,50,75,100 ]ig Estradiol Fematrix 40,80 \ig Estradiol Menorest 25,37,5,50,75 µg Progynova TS Estradiol Y TS Forte (Climara) 50,100 ]ig Estrógenos vaginales Estrógenos equinos conjugados Crema vaginal Premarin 0.625 mg/g Dienestrol Crema ort o dienestrol 0.1 mg/g Estradiol Estring 7.5 ]ig Estropipato Crema vaginal Ogen 1.5 mg/g Estradiol micronizado Crema vaginal Estrace 1.0 mg/g Para minimizar la ocurrencia de los efectos laterales relacionados a los estrógenos y para maximizar la proporción del beneficio-riesgo, la dosis más baja efectiva para aliviar los síntomas y la prevención de la osteoporosis deben usarse. Aún cuando la terapia de reemplazo de estrógenos reduce el riesgo relativo (RR) para la enfermedad del corazón isquémica (Riesgo Relativo 0.50) y osteoporosis (Riesgo Relativo 0.40) el riesgo relativo del cáncer endometrial para mujeres postmenopáusicas con un útero puede ser aumentado. Hay datos clínicos extensivos que muestran que el riesgo relativo del cáncer endometrial puede ser reducido por la adición de una progestina, ya sea secuencialmente o continuamente. La adición de una progestina a una terapia de estrógeno evita la proliferación indometrial inducida por estrógeno.

La adición de una progestina a los regímenes de terapia de reemplazo de estrógeno, sin embargo, puede aminorar algunos de los efectos de estrógenos favorables sobre los lípidos y puede potencialmente obstaculizar la tolerancia de glucosa. Ha sido un objetivo deseable de los regímenes de terapia de reemplazo de estrógenos que se pueda minimizar la proliferación endometrial de manera que la necesidad para la administración de progestina con comitante es disminuida. Por tanto, los regímenes de terapia de reemplazo de estrógenos cubiertos por esta invención son particularmente útiles para tratar a las mujeres perimenopáusicas, menopáusicas o postmenopáusicas cuando se acompaña con una vigilancia médica adecuada y también son particularmente útiles para tratar a los grupos de mujeres intolerantes de la progestina y que han tenido una histerectomía.

Descripción de la invención El propósito de esta invención es el de proporcionar los beneficios significantes de un producto de terapia de reemplazo de estrógeno comercialmente exitoso tal como el PRE ARIN (0.3 mg, 0.625 mg, 0.9 mg, 1.25 mg o 2.5 mg de estrógenos equinos conjugados USP) , mientras que se baj la dosis de los estrógenos conjugados debajo de aquella la cual se ha previamente demostrado que es efectiva. Esta invención proporciona un método para tratar o inhibir los desordenes menopáusicos o postmenopáusicos en las mujeres perimenopáusicas, menopáusicas o postmenopáusicas en necesidad de las mismas, que comprende el proporcionar a dichas mujeres, continuamente e ininterrumpidamente sobre el periodo de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrógenos conjugados (naturales o sintéticos) . La dosis es proporcionada preferiblemente como una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento menopáusico o en los desordenes postmenopáusicos. Esta invención además proporciona un paquete farmacéutico que contiene las unidades de dosis diaria de estrógeno conjugado.

Los estrógenos conjugados se refieren a substancias esteroidales estrogénicas en las cuales uno o más grupos funcionales (típicamente los grupos hidroxilos) sobre el esferoide existen como un conjugado (típicamente un sulfato o glucoronida) . Los estrógenos conjugados pueden ser un estrógeno conjugado único, o pueden consistir de mezclas de varios estrógenos conjugados. Los estrógenos conjugados numerosos están descritos en la literatura o están comercialmente disponibles y son capaces de ser formulados para usarse en esta invención ya sea como un estrógeno unitario, o pueden ser mezclados juntos con otros estrógenos sintéticos y/o naturales.

Los estrógenos conjugados también pueden contener otros compuestos esteroidales o no esteroidales los cuales pueden o no contribuir al efecto biológico global. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a los estrógenos no conjugados, a los androestanos y pregnanos . Los estrógenos conjugados preferidos para usarse en esta invención son PREMARIN (estrógenos equinos conjugados, USP, que se conforman con la monografía para estrógenos conjugados en USP25) y CENESTIN (estrógenos conjugados sintéticos, A) .

El PREMARIN (tabletas de estrógenos conjugados, ÜSP) para la administración oral contiene una mezcla de estrógenos obtenidos exclusivamente de fuentes naturales, que ocurren como las sales de sodio de sulfatos de estrógenos solubles en agua mezclados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas . Esta es una mezcla de sulfato de estrona sódico y de sulfato equilino sódico, y por lo menos los siguientes ocho componentes concomitantes, también como conjugados de sulfato sódico: 17a-dihidroequilina, 17a-estradiol, ?8 , 9-dehidroestrona, 17ß-dihidroequilina, 17p-estradiol, equilenina, 17a-dihidroequilenina y 17p-dihidroequelinina . El PREMARIN es indicado en el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos a severos asociados con la menopausia; el tratamiento de la atrofia vaginal y de vulva; y la preyención de osteoporosis así como otras indicaciones aprobadas para los productos de estrógenos .

El CENESTIN (estrógenos conjugados sintéticos, A) tabletas para la administración oral contienen una mezcla de 9 substancias estrogénicas sintéticas: sulfato de estrona sódico, sulfato 17o¿-dihidroequilina sódico, sulfato 17a-estradiol sódico, sulfato equilenina sódico, sulfato 17a-dihidroequilenina sódico, sulfato equilina sódico, sulfato 17 -dihidroequelinina sódico, sulfato 17 ß-estradiol sódico, sulfato 17a-dihidroequilenina sódico.

El CENESTIN es indicado en el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos asociados con la menopausia.

El PREMARIN y el CENESTIN están disponibles de fuentes comerciales (Wyeth-Ayerst-PERMARIN; Duramed - CENESTIN) .

Se prefiere que el constituyente de estrógeno conjugado sea PREMARIN. Se prefiere que la dosis de PREMARIN sea de desde alrededor de 0.25 miligramos por dia a alrededor de 0.1 miligramos por dia, y más preferiblemente que la dosis de PREMARIN sea de desde alrededor de 0.2 miligramos por dia a alrededor de 0.1 miligramos por día, con una dosis diaria de alrededor de 0.2 miligramos siendo específicamente preferida. También se prefiere que los regímenes de terapia de reemplazo de estreno descritos aquí sean administrados a mujeres histerectomizadas, o mujeres con útero acompañada con la vigilancia de médico cuidadosa para la hiperplasia endometrial.

Si se desea, los regímenes de estrógeno conjugados de esta invención pueden ser administrados en conjunción con una progestina, particularmente medroxiprogesterona acetato (MPA, comercialmente disponible de Wyeth-Ayerst) . Cuando la medroxiprogesterona acetato es usada como la progestina, se prefiere que la, dosis diaria de medroxiprogesterona acetato sea de 2.5 miligramos o menos. Tal administración con comitante puede ser como una combinación (como se definió abajo) o que la progestina puede ser proporcionada para solo parte del periodo de tratamiento. Por ejemplo, el PREMARIN puede ser administrado por 28 días por periodo de tratamiento de 28 días y el medroxiprogesterona acetato puede ser administrado sobre 15-28 días del mismo periodo de tratamiento de 28 días.

Como se usó de acuerdo con esta invención, el término "desorden menopáusico o postmenopáusico" se refiere a condiciones, desordenes, o estados de enfermedad que son por lo menos causados parcialmente por la disminución de producción de estrógenos ocurrida durante las fases perimenopáusica, menopáusica, o postmenopáusica de la vida de la mujer. Tales desordenes típicamente incluyen, pero no se limitan a una o más de atrofia vaginal y de vulva, inestabilidad vasomotor, en continencia urinaria y riesgo incrementado de desarrollar osteoporosis, enfermedad cardiovasular y enfermedades relacionadas al daño oxidante de radicales libres . Como se usó aquí, menopáusico también incluye condiciones de producción de estrógenos disminuida que puede ser quirúrgica, químicamente o que puede ser causada por un estado de enfermedad que lleva a una disminución prematura o a un cese de la función ovaría.

El término "diario" significa que la dosis debe ser administrada por lo menos una vez al día. La frecuencia es preferida que sea de una vez al día, pero puede ser de más de una vez al día, siempre que cualquier dosis diaria especificada no se exceda.

El término "continuo e ininterrumpido" significa que no hay un rompimiento en el régimen de tratamiento, durante el periodo de tratamiento. Por tanto "administración interrumpida y continua" de una combinación, significa que la combinación es administrada por lo menos una vez al día durante el periodo de tratamiento completo. Se espera que el periodo de tratamiento para los regímenes de terapia de reemplazo de estrógenos de esta invención será de por lo menos de 30 días, preferiblemente de 120 días y más preferiblemente un tratamiento de largo plazo, y posiblemente indefinido como una de las razones primarias para administrar la terapia de reemplazo de estrógenos que es para tratar o inhibir los desordenes menopáusicos o postmenopáusicos . Los periodos de tratamiento también pueden variar dependiendo de los síntomas que van a ser tratados. Por ejemplo, para el tratamiento de los síntomas vasomotores, se prefiere que el tratamiento pueda durar desde un vez a varios años, dependiendo de la severidad y de la duración de los síntomas. La evaluación física junto con la interacción de paciente ayudará a la determinación de la duración de un tratamiento. Para el tratamiento e inhibición de la osteoporosis, se prefiere que el periodo de tratamiento pueda durar de desde 6 meses a un número de años indefinidamente.

Esta invención también cubre los tratamientos de corto plazo o los tratamientos de un término finito que pueden ser de menos de 30 días de un periodo de tratamiento preferido. Se anticipa que una paciente puede olvidar o fallar en tomar una o unas pocas dosis durante el curso de un régimen de tratamiento, sin embargo, tal paciente aún se considera que está recibiendo una administración continua e ininterrumpida.

El término "dosis fijada diariamente" significa que la misma dosis es dada cada día durante el periodo de tratamiento. Un aspecto de esta invención también cubre situaciones en las cuales una dosis diaria fija del régimen de terapia de reemplazo de estrogenos no se da cada dia durante el periodo de tratamiento. Por ejemplo, la dosis de un paciente puede ser ajustada (ya sea hacia arriba o hacia abajo) para lograr el efecto deseado durante el medio de un periodo de tratamiento.

El término "proporcionar" con respecto a proporcionar una dosis de uno o ambos de los componentes de esta invención significa ya sea administrar directamente tal componente de esta invención, o administrar una prodroga, derivado o análogo el cual formará la cantidad equivalente del componente dentro del cuerpo.

Se prefiere que los estrogenos conjugados de esta invención sean proporcionados oralmente. Las dosis especificas de los estrogenos conjugados más las combinaciones ??? de esta invención que están descritas aquí son dosis orales.

El término "combinación" significa que la dosis diaria de cada uno de los componentes de la ¦ combinación es administrada durante el dia de tratamiento. Los componentes de la combinación son administrados preferiblemente a mismo tiempo; ya sea como una forma de dosis unitaria que contiene ambos componentes, o comunidades de dosis separadas; los componentes de la combinación pueden ser administrados a diferentes tiempos durante el dia siempre que la dosis diaria deseada sea lograda.

De acuerdo con esta invención, el proporcionar e ininterrumpidamente una dosis diaria de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrógenos conjugados es útil para tratar o inhibir los desordenes menopáusicos o postmenopáusicos en las mujeres perimenopáusicas, menopáusicas o postmenopáusicas . Más particularmente, las combinaciones descritas aqui son útiles para tratar o inhibir la atrofia vaginal o de vulva; la vaginitis atrófica; la sequedad vaginal; el pruritus; la dispareunia; la disuria; el orinado frecuente; la incontinencia urinaria; las infecciones de tracto urinario; los síntomas vasomotores, incluyendo los enrojecimientos, mialgia, artralgia, insomnio, irritabilidad, y similares; inhibir o retardar la desmineralización del hueso; aumentar la densidad mineral del hueso y tratar o inhibir la osteoporosis .

Las combinaciones de esta invención también ejercen un efecto cardioprotector en las mujeres perimenopáusicas, menopáusicas y postmenopáusicas y son por tanto útiles para bajar el colesterol, Lp(a), y los niveles LDL; inhibir o tratar la hipercolesteremia; la hiperlipidemia; la enfermedad cardiovascular; la aterosclerosis ; la enfermedad vascular periférica; la restenosis y el vasoespasmo; e inhibir el daño a la pared vascular de eventos celulares que llevan a un daño vascular mediado inmune.

Las combinaciones de esta invención son antioxidantes y son por tanto útiles para inhibir estados de enfermedad o desordenes los cuales involucran radicales libres.

Más particularmente, las combinaciones de esta invención son útiles para tratar o inhibir el involucrado radical en el desarrollo de cáncer, desordenes del sistema central nervioso, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de los huesos, envejecimiento, desordenes inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedad autoinmune, enfermedades respiratorias, enfisema, prevención de lesión de reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, psoriasis, tuberculosis, eritematoso de lupus sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos de envejecimiento, síndrome de lesión respiratoria de adulto, trauma y ataque de sistema nervioso central o lesión durante procedimientos de reperfusión.

Las combinaciones de ésta invención son útiles para tratar las demencias inhibidoras, desórdenes neurodegenerativos, y la enfermedad de Alzheimer; proporcionado una mejora del reconocimiento y neuroproteccion.

Los estrógenos conjugados pueden ser formulados puros o pueden ser combinados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para la administración. Por ejemplo, los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicalcio, celulosa microcristalina, sucrosa y caulina, mientras que los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilen glicoles, surfactantes no iónicos, y aceites comestibles tales como de maíz, de cacahuate y de aceites de ajonjolí, como son apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de la administración deseada. Los auxiliares empleados en forma acostumbrada en la preparación de las composiciones farmacéuticas pueden ser incluidos ventajosamente, tal como los agentes de sabor, los agentes colorantes, los agentes preservadores, y antioxidantes , por ejemplo la vitamina E, el ácido ascórbico, BHT y ???.

Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y de administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas llenas de líquido o llenas duras. La administración oral de los compuestos es preferida.

En la referencia del Physicians' Desk, PREMARIN está descrito como conteniendo fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, cera carnauba, celulosa, gliceril monooleato, lactosa, estearato de magnesio, metil celulosa, barnizado farmacéutico, polietilen glicol, ácido estéarico, sucrosa, y dióxido de titanio como ingredientes inactivos. Esto sería una fórmula típica para el PREMARIN.

El CENESTIN está descrito como conteniendo etil celulosa, hidroxipropil celulosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, polietilen glicol, polisorbato 80, almidón pregelatinizado, dióxido de titanio, y trietil citrato como ingredientes inactivos . Las fórmulas que cubren CENESTIN están descritas en la patente de los Estados Unidos de América No. 5,908,638, la cual se incorpora aquí por referencia. Esto 5 será una fórmula típica para el CENESTIN.

Los estrógenos conjugados pueden ser formulados en un núcleo conteniendo los estrógenos conjugados y varios componentes incluyendo alcohol, hidroxipropil metil celulosa, 0 monohidrato lactosa, estearato de magnesio y almidón. El núcleo puede ser cubierto con un recubrimiento hecho de componentes tal como de etilcelulosa y trietil citrato. Los estrógenos conjugados pueden ser incorporados en gránulos, esferoides u otras formas de partículas múltiples y si es necesario, pueden 5 recubrirse para proporcionar la estabilidad adecuada.

La invención también proporciona un paquete ¦·"· farmacéutico que contiene cualquier número de unidades de dosis farmacéutica diaria. Preferiblemente, y convencionalmente, el 0 paquete contiene 28 tabletas o múltiplos de los mismos. El paquete debe indicar que unidades de dosis deben de tomarse consecutivamente sobre una base diaria hasta que haya terminado el período de tratamiento o hasta que el paquete se haya completado. El siguiente paquete debe ser iniciado en el 5 siguiente día consecutivo. regímenes de terapia de reemplazo estrógenos descritos en ésta invención también pueden ser administrados como un parche transdérmico o una crema vaginal . Por ejemplo, la crema vaginal PREMA IN que contiene 0.625 miligramos de estrógenos equinos conjugados, USP. Es formulada para contener USP en una base no licuada conteniendo cera de cetil ésteres, alcohol cetílico, cera blanca, gliceril monoestearató, propilen glicol monoestearato, metal estearato, alcohol benzílico, sulfato lauril sódico, glicerina y aceite mineral como excipientes . Los regímenes de reemplazo de estrógenos cubiertos por ésta invención pueden ser formulados similármente .

Para los propósitos de ésta descripción, las administraciones transdérmicas se entiende que incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y de los forros interiores de los conductos del cuerpo incluyendo los tejidos epitelial y de la mucosidad. Tales administraciones pueden ser llevadas a cabo usando los compuestos presentes sobre sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectal y vaginal) .

La administración transdérmica puede ser lograda a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y el portador que es inerte para el compuesto activo, que no es tóxico para la piel y que permite la entrega del agente para la absorción sistémica adentro de la corriente sanguínea a través de la piel . El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y los ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas de ya sea de aceite-en-agua o de agua-en-aceite . Las pastas que comprenden los polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos puede ser usada para liberar el ingrediente activo adentro de la corriente de la sangre tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura.

Claims (64)

R E I V I ND I C A C I O N E S

1. Un método para tratar o inhibir los desórdenes menopáusico o postmenopáusico en una mujer perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad del mismo, el cual comprende el proporcionar oralmente a dicha mujer continua e ininterrumpidamente sobre el período de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrógenos conjugados.

2. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos equinos conjugados USP.

3. El método tal y como se reivindica en la cláusula 2, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos.

4. El método tal y como se reivindica en la cláusula 3, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

5. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos conjugados sintéticos A.

6. Un método para tratar o inhibir síntomas vasomotor en una mujer perimenopásusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad del mismo, que comprende el proporcionar oralmente a dicha mujer continua e ininterrumpidamente sobre el período de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrogenos conjugados.

7. El método tal y como se reivindica en la cláusula 6, caracterizado porque los estrogenos conjugados son estrogenos equinos conjugados USP.

8. El método tal y como se reivindica en la cláusula 7, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos.

9. El método tal y como se reivindica en la cláusula 8, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

10. El método tal y como se reivindica en la cláusula 6, caracterizado porque el síntoma vasomotor son los bochornos o enro ecimientos calientes.

11. El método tal y como se reivindica en la cláusula 16, caracterizado porque los estrogenos conjugados son estrogenos conjugados sintéticos A.

12. Un método para inhibir o retardar la desmineralización del hueso o tratar o inhibir la osteoporósis en la mujer perimenopásusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad de lo mismo, que comprende el proporcionar oralmente a dicha mujer continua e ininterrumpidamente sobre el período de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrogenos conjugados .

13. El método tal y como se reivindica en la cláusula 12, caracterizado porque los estrogenos conjugados son estrogenos equinos conjugados USP.

14. El método tal y como se reivindica en la cláusula 13, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos.

15. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

16. Un método para tratar o inhibir la atrofia vaginal o de vulva; la vaginitis atrófica; la sequedad vaginal, el prurito; la dispareunea; la disuria; el orinado frecuente; la incontinencia urinaria; las infecciones de tracto urinario en la mujer perimenopásusica, menopáusica o postmenop usica en necesidad del mismo, el cual comprende el proporcionar oralmente a dicha mujer continua e ininterrumpidamente sobre el período de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrogenos conjugados .

17. El método tal y como se reivindica en la cláusula 16, caracterizado porque los estrogenos conjugados son estrogenos equinos conjugados USP.

18. El método tal y como se reivindica en la cláusula 17, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos .

19. El método tal y como se reivindica en la cláusula 18, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados US es de alrededor de 0.2 miligramos.

20. Un método para bajar el colesterol, los niveles Lp(a), o LDL; inhibir o tratar la hipercolesteremia; la hiperlipidemia; la enfermedad cardiovascular; la ateroesclerosis ; la enfermedad vascular periférica; la restenosis, los vasoespasmos; o inhibir el daño de pared vascular de eventos celulares que llevan a un daño vascular mediado inmune, en mujeres perimenopásusicas , menopáusicas o postmenopáusicas en necesidad de lo mismo, el cual comprende el proporcionar oralmente a dicha mujer continua e ininterrumpidamente sobre el período de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrogenos conjugados.

21. El método tal y como se reivindica en la cláusula 20, caracterizado porque los estrogenos conjugados son estrogenos equinos conjugados USP.

22. El método tal y como se reivindica en la cláusula 21, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos.

23. El método tal y como se reivindica en la cláusula 22,- caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

2 . Un método para tratar o inhibir el involucramiento radical libre en el desarrollo de cáncer, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de los huesos, envejecimiento, desórdenes inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, enfermedad respiratoria, enfisema, prevención de lesión de reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos de envejecimiento, síndrome de lesión respiratoria de adulto, ataque y trauma del sistema nervioso central, o lesión durante los procedimientos de reperfusión en una mujer perimenopásusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad del mismo, el cual comprende el proporcionar oralmente a dicha mujer continua e ininterrumpidamente sobre el período de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrogenos conjugados.

25. El método tal y como se reivindica en la cláusula 24, caracterizado porque los estrogenos conjugados son estrogenos equinos conjugados USP.

26. El método tal y como se reivindica en la cláusula 25, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos - equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos- a alrededor de 0.1 miligramos.

27. El método tal y como se reivindica en la cláusula 26, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

28. Un método para tratar o inhibir demencias, desórdenes neurodegenerativos, y enfermedad de Alzheimer; proporcionar neuroprotección o mejora del reconocimiento en una mujer perimenopásusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad del mismo, el cual comprende el proporcionar oralmente a dicha mujer continua e ininterrumpidamente sobre el período de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrógenos conjugados .

29. El método tal y como se reivindica en la cláusula 28, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos equinos conjugados USP.

30. El método tal y como se reivindica en la cláusula 29, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos.

31. El método tal y como se reivindica en la cláusula 30, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

32. Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de desórdenes menopáusicos o postmenopáusicos, el cual comprende dosis en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrógenos conjugados y un portador farmacéutico.

33. La composición tal y como se reivindica en la cláusula 32, caracterizada porque los estrógenos conjugados son estrógenos equinos conjugados USP.

34. La composición tal y como se reivindica en la cláusula 33, caracterizada porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos.

35. La composición tal y como se reivindica en la cláusula 34, caracterizada porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos .

36. Una unidad de dosis farmacéutica la cual comprende estrógenos conjugados, una dosis en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrógenos conjugados y un portador farmacéutico.

37. La unidad de dosis tal y como se reivindica en la cláusula 36, caracterizada porque los estrógenos conjugados son estrógenos equinos conjugados USP.

38. La unidad de dosis tal y como se reivindica en la cláusula 37, caracterizada porque la dosis de estrógenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos .

39. La unidad de dosis tal y como se reivindica en la cláusula 38, caracterizada porque la dosis de estrogenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

40. Un método para minimizar o reducir los niveles de dolor de pecho en una mujer que recibe terapia de reemplazo de hormonas, el cual comprende el proporcionar oralmente a dicha mujer continua e ininterrumpidamente sobre el periodo de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrogenos conjugados.

41. El método tal y como se reivindica en la cláusula 40, caracterizado porque los estrogenos conjugados son estrogenos equinos conjugados USP.

42. El método tal y como se reivindica en la cláusula 41, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos.

43. El método tal y como se reivindica en la cláusula 42, caracterizado porque la dosis diaria de estrogenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

44. Un método para minimizar el manchado o sangrado de rompimiento; o lograr la amenorrea en una mujer que recibe una terapia de reemplazo de hormonas el cual comprende proporcionar oralmente a dicha mujer continuamente e ininterrumpidamente sobre el período de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos.

45. El método tal y como se reivindica en la cláusula 44 , caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos equinos conjugados USP.

46. El método tal y como se reivindica en la cláusula 45, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos.

47. El método tal y como se reivindica en la cláusula 46, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

48. Un método para aumentar la densidad mineral del hueso en una mujer perimenopásusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad de lo mismo, que comprende el proporcionar oralmente a dicha mujer continua e ininterrumpidamente sobre el período de tratamiento, una dosis diaria en una cantidad de desde alrededor de 0.25 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos de estrógenos conjugados .

49. El método tal y como se reivindica en la cláusula 48, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos equinos conjugados USP.

50. El método tal y como se reivindica en la cláusula 49, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados es desde alrededor de 0.2 miligramos a alrededor de 0.1 miligramos .

51. El método tal y como se reivindica en la cláusula 50, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados USP es de alrededor de 0.2 miligramos.

52. Un paquete farmacéutico para usarse en el tratamiento de desórdenes menopáusicos o postmenopáusicos que comprende una pluralidad de unidades de dosis farmacéutica como se define en cualquiera de las cláusulas 36 a 39 para la administración diaria ininterrumpida de una dosis diaria.

53. El uso de estrógenos conjugados en la fabricación de una composición farmacéutica como se definió en una cualquier a de las reivindicaciones 32 a 35 o una o más unidades de dosis farmacéutica como se definió en cualquiera de las cláusulas 36 a 39 para el tratamiento de desórdenes menopáusicos o postmenopáusicos.

54. El uso de estrógenos conjugados en la fabricación de un paquete farmacéutico como se definió en la cláusula 52 para el tratamiento de desórdenes menopáusicos o postmenopáusicos .

55. El uso de estrogenos conjugados de acuerdo a las cláusulas 52 o 53 para el tratamiento de la inhibición de síntomas vasomotores en una mujer perimenop usica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad del mismo.

56. El uso de estrogenos conjugados tal y como se reivindica en la cláusula 55, caracterizado porque el síntoma vasomotor son los bochornos o enrojecimientos calientes.

57. El uso de estrogenos conjugados tal y como se reivindica en las cláusulas 52 o 53 para inhibir o retardar la desmineralización del hueso o tratar o inhibir la osteoporósis en una mujer perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad del mismo.

58. El uso de estrogenos conjugados tal y como se reivindica en las cláusulas 52 o 53 para tratar o inhibir la atrofia vaginal o de vulva la vaginitis atrófica; la sequedad vaginal, el prurito; la dispareunea; la disuria; el orinado frecuente; la incontinencia urinaria; las infecciones de tracto urinario en las mujeres perimenopáusicas, menopáusicas o postmenopáusicas en necesidad del mismo.

59. El uso de estrogenos conjugados tal y como se reivindica en las cláusulas 52 o 53 para bajar el colesterol, los niveles Lp(a), o LDL; inhibir o tratar la hipercolesteremia; la hiperlipidemia; la enfermedad cardiovascular; la ateroesclerosis ; la enfermedad vascular periférica; la restenosis, los vasoespasmos; o inhibir el daño de pared vascular de eventos celulares que llevan al daño vascular mediado inmune, en la mujer perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad del mismo.

60. El uso de estrogenos conjugados tal y como se reivindica en las cláusulas 52 o 53 para tratar o inhibir el involucramiento radical libre en el desarrollo de cáncer, desórdenes del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de los huesos, envejecimiento, desórdenes inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, enfermedad respiratoria, enfisema, prevención de lesión de reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos de envejecimiento, síndrome de lesión respiratoria de adulto, ataque y trauma del sistema nervioso central, o lesión durante los procedimientos de reperfusión en una mujer perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad de lo mismo.

61. El uso de estrogenos conjugados tal y como se reivindica en las cláusulas 52 o 53 para tratar o inhibir demencias, desórdenes neurodegenerativos, y enfermedad de Alzheimer; proporcionar neuroprotección o mejora del reconocimiento en una mujer perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica en necesidad de lo mismo.

62. El uso de estrogenos conjugados tal y como se reivindica en las cláusulas 52 o 53 para minimizar o reducir los niveles del dolor de seno en una mujer que recibe terapia de reemplazo de hormonas .

63. El uso de estrogenos conjugados tal y como se reivindica en las cláusulas 52 o 53 para minimizar el manchado o el sangrado de rompimiento; o lograr la amenorrea en una mujer que recibe la terapia de reemplazo de hormonas.

64. El uso de estrogenos conjugados tal y como se reivindica en las cláusulas 52 o 53 para aumentar la densidad - mineral del hueso en una mujer perimenopáusica, menopáusica- o postmenopáusica en necesidad de lo mismo. E S U E N Esta invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para proporcionar una terapia de reemplazo de estrógeno en mujeres perimenopáusicas, menopáusicas y postmenopáusicas a través del uso de la administración continuada de estrógenos conjugados.