MXPA03006980A - Formulaciones orales de itraconazol y metodos para elaborar las mismas. - Google Patents

Abstract

Un metodo para elaborar una forma de dosificacion oral de itraconazol que sustancialmente carece de cloruro de metileno residual que comprende los pasos de: a) proveer una solucion de uso que comprende un alcohol, un acido fuerte (de preferencia un acido inorganico o acido sulfonico organico), itraconazol, un polimero hidrosoluble y agua, con el itraconazol y el acido fuerte de preferencia presentes en la solucion de uso en una relacion de 1 mol de itraconazol a 1 - 3 moles de acido; b) proveer particulas formadas a partir de un material de centro farmaceuticamente aceptable; c) combinar la solucion de uso con las particulas para producir particulas recubiertas de itraconazol; d) secar las particulas recubiertas de itraconazol; y e) formar las particulas recubiertas de itraconazol secas en una forma de dosificacion oral de itraconazol que sustancialmente carece de cloruro de metileno residual; tambien se describen los productos de dichos metodos y los metodos de uso de los mismos.

Description

FORMULACIONES ORALES DE ITRACONAZOL Y METODOS PARA ELABORAR LAS MISMAS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta solicitud reclama el beneficio de solicitud provisional número de serie 607266,653, presentada el 6 de febrero de 2001 , cuya descripción está incorporada como referencia en la presente en su totalidad. La presente invención se refiere a métodos para elaborar formulaciones orales de itraconazol, las formas de dosificación oral y métodos de uso de las mismas, El itraconazol (también conocido como (+)-c/s-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1 -pilerazinil]fenil]-2,4-d¡h¡dro-2-(1 -metilpropil)-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona) es un compuesto antifúngico con una porción de piperazina. Véase en general Merck Index Reg. No. 5262 (12a edición, 1996). El itraconazol se describe en la patente de E.U.A. No. 4,267,179 de Heeres et al. El itraconazol tiene una solubilidad extremadamente baja en el agua. En realidad, sus solubilidades en agua y ácido clorhídrico 0.1 N son menores a 1 microgramo y 6 microgramos por mililitro, respectivamente. Su valor pKa es 3.7 y permanece en gran parte no ionizado en secreciones gástricas humanas. El itraconazol es un ejemplo clásico de un compuesto clase 4 — uno con solubilidad baja y permeabilidad baja — con base en el Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos, y se ha dedicado un considerable esfuerzo a desarrollar formulaciones orales de itraconazol. La solicitud de PCT WO 94/05263 de Gillis et al. (cedida a Janssen Pharmaceutica) describe perlas malla 25-30 que tienen un centro recubierto con itraconazol o saperconazol, las cuales pueden utilizarse para producir formas de dosificación de estos fármacos. Para preparar las perlas, la solución de recubrimiento del fármaco se disuelve en un sistema de solvente adecuado que entonces se combina con las perlas; sin embargo, el único sistema de solvente descrito es uno que comprende cloruro de metileno y un alcohol (véase página 4, línea 4 en dicho documento). La solicitud de PCT WO 98/42318 de Vandercruys et al., (cedida a Janssen Pharmaceutica) describe perlas malla 30-60 que tienen un centro recubierto con itraconazol o saperconazol, las cuales, de manera similar, pueden utilizarse para producir formas de dosificación de estos fármacos. Para preparar las perlas, la solución de recubrimiento del fármaco, una vez más, se disuelve en un sistema de solvente adecuado. De nuevo, el único sistema de solvente descrito es uno que comprende cloruro de metileno y un alcohol, y se menciona que el cloruro de metileno debe comprender al menos 50% en peso del sistema de solvente (véase página 8, líneas 32-34 de dicho documento). En la actualidad, el itraconazol está disponible como una formulación oral como cápsulas de itraconazol SPORANOX™. Las cápsulas contienen 100 mg de itraconazol recubierto en esferas de azúcar. Véase en general Physician's Desk Referencia, página 1457 (54a edición, 2000). Ahora se cree que estas cápsulas contienen niveles residuales de cloruro de metileno y las cápsulas SPORANOX® originales volvieron a ser formuladas (por base de recapitulación de aprobación del producto) al límite USP para cloruro de metileno que es 500 microgramos por día. Véase, por ejemplo USP 24 NF19, páginas 1877-1878. La tecnología actual de SPORANOX® elabora un producto que tienen aproximadamente 60% menos de biodisponibilidad bajo condiciones de ayuno. Véase en general Physician's Desk Reference. La solicitud de PCT WO 00/56726 de Erkoboni et al. (cedida a FMC Corp.) toma un enfoque diferente a partir de lo anterior. Erkoboni describe una técnica de "fundido en caliente" en la que un vehículo hidrófobo normalmente sólido se funde para disolver en él itraconazol, y luego el producto fundido granulado para producir partículas en gránulos que pueden molerse a un tamaño apropiado para la preparación de formas de dosificación sólida. Estructuralmente, las partículas en gránulos son soluciones sólidas del agente activo, más que partículas recubiertas. Un problema con los procedimientos de fundición en caliente es el potencial para la degradación térmica del ingrediente activo a temperaturas elevadas durante la fabricación. El funcionamiento del granulador a temperaturas más elevadas, el enfriamiento rápido del granulado y la descarga del granulado caliente a través de nitrógeno líquido, como se describe en la patente mencionada anteriormente, requiere equipo especial para su manejo en la industria farmacéutica. La prueba de disolución de los granulados de itraconazol elaborados de esa manera ha mostrado sólo 51 % de disolución del fármaco en 60 minutos y así no ofrece ninguna ventaja para elaborar una forma de dosificación de liberación inmediata. En consecuencia, permanece la necesidad de nuevas maneras de producir formas de dosificación oral de itraconazoi que utilicen partículas recubiertas, pero que no requieran el uso de cloruro de metileno durante la fabricación de las mismas. Un primer aspecto de la presente invención es un método para fabricar una forma de dosificación oral de itraconazoi (u otro agente antifúngico hidrosoluble) que carece sustancialmente de cloruro de metileno residual. El método comprende los pasos de: a) proveer una solución de uso que comprende o consiste esencialmente en un alcohol, un ácido fuerte, itraconazoi, un polímero hidrosoluble y agua; el itraconazoi y el ácido fuerte de preferencia presentes en la solución de uso en una relación de 1 mol de itraconazoi a 1 ó 1.2 a 2.5 ó 3 moles de ácido fuerte; b) proveer partículas formadas a partir de un material de centro farmacéuticamente aceptable; c) combinar la solución de uso con las partículas para producir partículas recubiertas con itraconazoi; d) secar las partículas recubiertas con itraconazoi; y e) darle a las partículas recubiertas con itraconazoi secas una forma de dosificación oral de itraconazoi que sustancialmente carece de cloruro de metileno residual (por ejemplo, contiene menos de 200 ppm de cloruro de metileno, menos de 100 ppm de cloruro de metileno, menos de 50 ppm de cloruro de metileno, menos de 20 ppm de cloruro de metileno, o incluso menos de 10 ppm de cloruro de metileno). En una modalidad de lo anterior, las partículas recubiertas de itraconazol secas de preferencia comprenden en peso de 5 a 40 por ciento de itraconazol; de 10 a 50 por ciento de material de centro en partículas; y de 10 a 80 por ciento de polímero hidrosoluble. Un segundo aspecto de la presente invención es una partícula farmacéuticamente aceptable que comprende a) un centro redondo o esférico que consiste en un material de centro; y b) una película de recubrimiento formada en el centro, donde la película de recubrimiento comprende un polímero hidrosoluble e itraconazol. De preferencia, la partícula comprende en peso de 5 a 40 por ciento de itraconazol; de 10 a 50 por ciento de material de centro en partículas; y de 10 a 80 por ciento de polímero hidrosoluble; y la partícula sustancíalmente sin cloruro de metileno (por ejemplo, que contiene menos de 200 ppm de cloruro de metileno, menos de 00 ppm de cloruro de metileno o incluso menos de 50 ppm de cloruro de metileno). Un tercer aspecto de la presente invención es una forma de dosificación oral de itraconazol que sustancíalmente carece de cloruro de metileno residual, la formulación comprende una cantidad efectiva antifúngica de partículas, como ya se describió. Típicamente, dicha forma de dosificación contiene de 50 a 300 miligramos de itraconazol. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar una infección fúngica en un sujeto que lo necesite, lo que comprende administrar por vía oral al sujeto una forma de dosificación oral, como ya se describió, en una cantidad contra infección antifúngica. En una modalidad preferida de lo anterior, la formulación estabilizada provee aproximadamente diez veces de incremento en solubilidad bajo condiciones de disolución pH 5.0, y por lo que podría dar como resultado una biodisponibilidad mejorada del ingrediente activo bajo fasted conditions. La formación de sal in situ del compuesto activo evita su recristalización a partir de sus soluciones acuosas ácidas. Lo anterior y otros objetos y aspectos de esta invención se explican con mayor detalle en la especificación expuesta a continuación. Según se emplea en la presente, itraconazol se interpretará ampliamente y comprende la forma de base libre y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de itraconazol, o de uno de sus estereoisómeros, o de una mezcla de dos o tres de sus estereoisómeros. Un compuesto de itraconazol preferido es la forma (+)-(cis) de la forma de base libre y una mezcla de cuatro diaterereoisómeros cis. Las formas de adición ácidas pueden obtenerse mediante la reacción de la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos fuertes, como por ejemplo, ácidos metanosulfónicos, etanosulfónicos, bencensulfónicos, 4-metilbencensulfónícps, ciclohexanosulfámicos y similares. El itraconazol se conoce y puede producirse de conformidad con técnicas conocidas, como por ejemplo las descritas en la patente de E.U.A. No. 4,916,134 (los solicitantes específicamente tienen el propósito de que las descripciones de todas las referencias de las patentes estadounidenses mencionadas en la presente sean incorporadas en su totalidad). Aunque la presente invención se describe en la presente con respecto al itraconazol, los expertos en la técnica apreciarán que otros agentes antifúngicos escasamente hidrosolubles pueden sustituirse por el itraconazol. Los ejemplos de dichos otros agentes antifúngicos incluyen, pero no se limitan a, azoles, tal como saperconazol, cetoconazol, fluconazol, miconazol, etc. Las partículas empleadas en la presente pueden ser de cualquier tamaño adecuado, típicamente de aproximadamente 100 a 1000 micrometros de diámetro. Los ejemplos incluyen partículas con un diámetro de aproximadamente 600 a 250 ^m (malla 30-60) o un diámetro de 700 a 600 µ?t? (malla 25-30). El tamaño de las partículas puede determinarse conforme a técnicas conocidas, como Jas descritas en el CRC Handbook, 64a edición, página F-1 4 y USP24/NF19, página 1969. Cualquier material de centro adecuado puede utilizarse para las partículas. Ejemplos de dichos materiales son polímeros, por ejemplo resinas plásticas; sustancias inorgánicas, por ejemplo, sílice, vidrio, hidroxiapatita, sales (cloruro de sodio o potasio, carbonato de calcio o magnesio) y similares; sustancias orgánicas, por ejemplo, carbón activado, ácidos (cítrico, fumáríco, tartárico, ascórbico y similares), y sacáridos y derivados de los mismos. Los materiales adecuados en particular son sacáridos, tales como azúcares, oligosacáridos, polisacáridos y sus derivados, por ejemplo, glucosa, ramnosa, galactosa, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, dextrina, maltodextrina, celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, almidones (maíz, arroz, papa, trigo, tapioca) y sacáridos similares. Como material de centro preferido para llevar a cabo Ja presente invención son partículas o esferas de celulosa microcristalina, que pueden producirse conforme a técnicas conocidas, como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 4,159,345; 4, 149,346; 4,160,014; 4,196,219; 4,199,368; 4,231 ,802; 4,234,316; 4,275,196; 4,290,91 1 ; 4,319,975; 4,330,338; 4,381 ,082; 7,387,164; 4,415,428; 4,462,839; 4,484,141 ; 4,504,641 ; 4,518,433; 4,542,200; 4,588,555; 4,659,672; 4,689,302; 4,693,896; 4,695,548; 4,701 ,754; 4,717,667; 4,744,987; 4,749,620; 4,774,093; 4,861 ,448; 4,966,713; 4,983,268; 4,990,61 1 ; 5,051 ,261 ; 5,053,332; 5,075,115; 5,143,646; 5, 155,144; 5,206,030; .5,212,299; 5,258,436; 5,277,915; 5,326,572; etc. Las esferas de celulosa microcristalina preferidas actualmente están disponibles como esferas CELPHERE® de Asahi Chemical Industry, Tokio, Japón. De éstas, se prefieren actualmente las esferas de celulosa microcristalina CELPHERE® con diámetro de 600 micrómetros, grado CP-507. Las partículas o esferas opcionalmente pueden protegerse con un recubrimiento de barrera antes de Ja formación de la película que contiene itraconazol en las mismas, por ejemplo, en el caso en donde el material de centro es azúcar y la capa de barrera se provee para reducir la caramelización, por propósitos de estabilidad y/o cosméticos. Cualquier polímero hidrosoluble adecuado puede utilizarse en la presente. En una modalidad preferida, el polímero tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa a! disolverse en una solución acuosa de 2% en una solución a 20°C. Ejemplos de polímeros hidrosolubles adecuados incluyen, pero no se limitan a alquilcelulosas, tales como metilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, tales como hidroximetilcelulosa, hidroxieíílcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquil alquilcelulosas, tales como hidroxietil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa; carboxialquilcelulosas, tales como carboximetilcelulosa; sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas, tales como carboximetilcelulosa de sodio; carboxialquilalquilcelulosas, tales como, carboximetiletilcelulosa; ésteres de carboxialquilcelulosa; almidones; pectinas, tales como carboximetilamilopectina de sodio; derivados de quitina, tale como quitosán; polisacáridos, tales como ácido algínico, sales de metal alcalino y amonio de los mismos, carrageninas, galactomanos, tragacanto, agar-agar, goma arábica, goma guar y goma xantano; ácidos poliacrílicos y sales de los mismos; ácidos polimetacrílicos y sus sales, incluyendo copolímeros de metacrilato polívinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo; óxidos de polialquileno, tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; etc. Actualmente se prefiere hidroxipropilmetilcelulosa, fabricada por Dow Chemical Industries, E.U.A. y también por Shin-Etsu Chemical Company, Japón. Los alcoholes que pueden utilizarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, etanol, en particular etanol desnaturalizado, tal como alcohol SD3A. Otros alcoholes adecuados incluyen, pero no se limitan a metanol, propanol (por ejemplo, alcohol isopropílíco), butanol, tal como tere-butilo, etc., incluyendo mezclas de los mismos. Actualmente se prefiere el alcohol SD3A, disponible de Van Waters & Rogers, Inc., .360.0 Windover Avenue, Greensboro, Carolina del Norte, E.U.A. 27407. Los ácidos fuertes que pueden utilizarse para llevar a cabo la presente invención, en general, pueden ser ácidos inorgánicos o ácidos sulfónicos orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos que pueden emplearse en esta invención incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, etc. Ejemplos de ácidos sulfónicos orgánicos que pueden usarse para realizar esta invención incluyen, pero no se limitan a ácido metan sulfónico, ácido tan .sulfónico (incluyendo sus derivados), ácido bencen sulfónico, ácido toluen sulfónico, ácido naftalen sulfónico, etc. La película de recubrimiento de las partículas descritas en la presente también puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, plastificadores, saborizantes, pigmentos (por ejemplo, bióxido de titanio), conservadores y similares.

Además, las partículas de conformidad con la presente invención también pueden contener uno o más aditivos adicionales, tal como agentes espesantes, lubricantes, agentes tensioactivos, conservadores, agentes formadores de complejos y quelatadores, electrolitos u otros ingredientes activos, por ejemplo, agentes antinflamatorios, antibacteriales, desinfectantes o vitaminas. Las pellas de la invención se preparan mediante disolución en un sistema de solvente de alcohol acuoso con proporciones variadas de alcohol y agua y ácido fuerte, como aquí se describe en cantidades apropiadas de itraconazol y polímero hidrosoluble. El procedimiento de recubrimiento de fármaco puede realizarse en un recubridor de lecho fluidizado (FB, por sus siglas en inglés) conforme a técnicas conocidas. La proporción de aspersión en el recubridor de FB debe regularse con cuidado para evitar el secado por aspersión de la solución de recubrimiento del fármaco, o el exceso de humedad con formación melliza /aglomeración posterior. Las pellas de la invención pueden formularse en diversas formas de dosificación farmacéutica, incluyendo cápsulas y tabletas. En una modalidad, las pellas se llenan en una cápsula de gelatina dura, con tamaños que varían de 1 , 0, 0 alargado ó 00. Las tabletas pueden producirse mediante técnicas convencionales de tabletación con ingredientes o excipientes convencionales. Las tabletas de preferencia se forman a partir de una composición que comprende las partículas descritas en la presente distribuidas en una mezcla de un desintegrante y un diluyente o llenador. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, crospovidona y croscarmelosa. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, tal como AVICEL™, etc. Las tabletas pueden incluir una variedad de otros ingredientes convencionales, tal como aglutinantes, agentes reguladores de pH, lubricantes, deslizantes, agentes espesantes, agentes edulcorantes, saborizantes y pigmentos. Los sujetos que padecen una infección fúngica que puede ser tratada con las formas de dosificación oral descrita en la presente incluyen sujetos humanos y sujetos animales (en particular sujetos mamíferos, tales como perros, gatos y conejos). Los trastornos que pueden padecer los sujetos incluyen blastomicosis (pulmonar y extrapulmonar), histoplasmosis (incluyendo enfermedad pulmonar cavitary crónica e histoplasmosis no meníngea diseminada), aspergilosis (pulmonar y extrapulmonar) y onicomicosis (de uñas de dedos del pie y/o uñas de dedos de las manos). La dosificación de itraconazol variará dependiendo de factores tales como la enfermedad y la gravedad de la misma, peso y condición del sujeto, etc., pero en general es entre 50 ó 1.0.0 miligramos al día hasta 800 ó 1000 miligramos al día. La forma o formas de dosificación pueden administrarse al sujeto en un solo momento o (con mayor preferencia.) en múltiples ocasiones durante el día, y puede administrarse a los sujetos bajo condiciones de alimentación (es decir, al mismo tiempo que los alimentos, o .poco antes o después de que el sujeto haya comido, de manera que el tiempo de residencia de la forma de dosificación en el estómago del sujeto sea prolongada en comparación con condiciones de ayuno) o puede administrarse ai sujeto bajo condiciones de ayuno (es decir sin administración concurrente de alimentos, de manera que el tiempo de residencia de la forma de dosificación en el estómago del sujeto sea más breve en comparación con las condiciones de alimentación). La presente invención se explica con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitativos.

EJEMPLO 1 Preparación de formulación de itraconazol Una formulación de itraconazol de la presente invención se prepara a partir de los ingredientes explicados en el cuadro 1.

CUADRO 1 La relación de itraconazol v ácido clorhídrico es 1 :1.6 moles 1 se emplean Celpheres® grado CP 507 2 suministrado como 37% ácido clorhídrico y contribuye 64.56 g de sólidos totales 3 retirado en el procedimiento Se agregó una porción de 19.22 kg de alcohol SD3A a un contenedor de acero inoxidable. Se añadió hidroxipropilmetilcelulosa bajo agitación. Al formarse una suspensión uniforme, se agregó agua purificada bajo agitación. La agitación se continuó hasta formarse una solución translúcida. Al final de la agitación se añadió bióxido de titanio y la agitación continuó durante otros diez minutos hasta formar una suspensión uniforme. A continuación, una porción de 6.85 kg de alcohol SD3A se combinó con el ácido clorhídrico y se agitó durante diez minutos. A esta solución se añadió itraconazol bajo agitación; y la agitación continuó durante otros quince minutos. A continuación, la solución de itraconazol se añadió a la solución de hidroxipropilmetilcelulosa bajo agitación; y la agitación continuó durante 20 minutos. Después de completar la agitación, la solución se homogeneizó durante 2 minutos. El pH de la solución entonces se verificó y una porción de 2.0 kg de alcohol SD3A se añadió bajo agitación con impulsor. En esta etapa, el peso de la solución se verificó y ajustó conforme a las cantidades adicionales de alcohol. Un recubridor de lecho fluidizado Glatt GPCG-5 equipado con un inserto de aspersión Wurster se utiliza para recubrir las partículas. Cabe destacar que debe evitarse la generación de polvo (secado por aspersión), y la bolsa del filtro debe colocarse de manera adecuada para evitar pérdidas. La proporción de aspersión es aumentada gradualmente desde una proporción de partida de 15 gramos a una proporción final de 30 a 35 gramos por minuto hacia el final del procedimiento. La carga se lleva a cabo a una temperatura de 34-42°C. Las partículas recubiertas entonces se secan durante aproximadamente 10- 2 horas en un secador de charolas a 45-50°C. Las partículas recubiertas descritas con anterioridad entonces se utilizan para llenar una cápsula de gelatina dura alargada CAPSUGEL™ tamaño 0 para proveer una dosificación oral terminada, que tiene los pesos y proporciones de ingredientes según se explica más adelante.

EJEMPLO 2 Métodos de prueba de disolución Esta prueba se provee para determinar la comprobación con los requerimientos de disolución donde se mencione para una forma de dosificación en tableta o cápsula. Como se describe en la USP, el aparato 2 se emplea en la prueba de cápsulas de itraconazol de 100 mg y las condiciones utilizadas se describen más adelante. Aparato: paleta giratoria USP (Aparato II) Velocidad de agitación: 100 rpm Temperatura: 37°C + 0.5°C Tamaño de la muestra: se pesó una sola cápsula Medio: 900 mi de ácido clorhídrico 0.1 desaireado.

Medio de preparación Añadir 83 mi de ácido clorhídrico concentrado a 10 L de agua illi-Q y mezclar bien.

Desaireación Para disolución manual (por ejemplo, baño de disolución VanKel 7010, VanKel Corporation), se colocan seis litros del medio en un recipiente de vidrio adecuado, y se calienta a 41 °C. El medio se conserva a esta temperatura durante 15 minutos. Entonces, el medio se filtra a vacío utilizando un filtro adecuado (Millipore 0.45 µ?? tipo HPLV). Para disolución automatizada (por ejemplo, sistema Zymark Multi-Dose, Zymark Corporation), utilizar 10 minutos de rocío de Helio.

Preparación con sumergidor Un sumergidor de cápsulas adecuado se prepara envolviendo una longitud de 8 cm de alambre de acero inoxidable 316 (32/1000 roscas de diámetro) alrededor de una pipeta de vidrio Pasteur para formar un serpentín con aproximadamente cuatro vueltas.

Preparación de la muestra Pesar cada cápsula antes de envolverla con el sumergidor y registrar el peso. Dejar caer una sola cápsula pesada en un recipiente de disolución adecuado que contiene 900 mi de medio bajo las condiciones enumeradas con anterioridad. Se somete a prueba un total de seis cápsulas al mismo tiempo. Retirar una alícuota medida (no exceder de 10 mi) del medio de disolución a los 60 minutos para un solo punto, y 30 y 60 minutos para un perfil. Filtrar la muestra de inmediato a través de un filtro de jeringa que contiene una membrana de fibra de vidrio de 1 miera (filtro de jeringa de 25 mm Gelman Acrodisc número de parte 4523T), desechando la primera porción del filtrado. Transferir una porción de la muestra a un vial de HPLC adecuado e inyectarla en un sistema de HPLC adecuado.

Preparación estándar Transferir aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, de itraconazol referencia estándar en un matraz volumétrico de 900 mi. Disolver el estándar utilizando 7.5 mi de ácido clorhídrico concentrado. Remolinar suavemente el ácido hasta que el estándar se disuelva. Diluir a volumen utilizando agua Milli-Q.

Condiciones del instrumental para HPLC Fase móvil: 65% acetonitrilo y 35% regulador de pH de fosfato de sodio pH 7.0 Flujo: 2 ml/min Volumen de inyección Columna: Agüent Technologies Eclipse XDB-C18 resolución rápida 3.5 µ? 4.6X 50 mm Temp. de cplumna: 40°C Detección: UV a 254 nm Tiempo transcurrido: 5 minutos Nota: Todo el material de vidrio es grado Clase A. Todas las sustancias químicas son grado HPLC o equivalente. Agua Milli-Q se refiere a agua de pureza ultra elevada producida pasando vapor de agua destilada a través de un sistema de purificación de agua Milli-Q fabricado por Millipore Corporation. El agua producida a partir de este sistema es consistentemente por encima de 18 meg ohm de resistencia.

Cálculo Área de la muestra * peso estándar * 100 Área estándar promedio peso de muestra El peso de la muestra se determina restando 100 mg (peso de coraza de cápsula promedio) del peso de la muestra de la cápsula. Multiplicar este resultado por el % en peso de itraconazol contenido en la formulación. Las partículas recubiertas de itraconazol preparadas como se describe en el ejemplo 1 anterior se sometieron a la prueba de disolución descrita en e! ejemplo 2 anterior. Las partículas de cápsulas SPORANOX® comercialmente disponibles se sometieron a la misma prueba. Los resultados se explican en el cuadro 2 a continuación. Nótense las proporciones de disolución similar para las partículas SPORANOX® y las partículas preparadas como se describe en el ejemplo 1 anterior.

CUADRO 2 Resultados de la prueba de disolución en fluido gástrico simulado (PH 1.2) EJEMPLO 3 Resultados de prueba de disolución en reguiador de pH de fosfato pH 5.0 Se repitió la prueba descrita en el ejemplo 2, excepto que se utilizó un regulador de pH de fosfato 50 mM pH 5.0 como un reemplazo directo para los medios de HCI 0.1 para representar el contenido del estómago de un sujeto bajo condiciones de ayuno. Se preparó transfiriendo aproximadamente 42.6 gramos de fosfato de sodio anhidro dibásico en un matraz de 6 litros con contenido de 6 litros de agua illi-Q. La solución se agitó utilizando una barra de agitación magnética hasta disolver la sal por completo. Se ajustó el pH de la solución a 5.0 utilizando adición gota a gota de ácido fosfórico concentrado. La solución se roció utilizando helio durante 10 minutos antes de usarse para retirar el aire atrapado de la solución. Los resultados se explican en el cuadro 3 a continuación. Nótense las proporciones de disolución mucho más elevadas para las partículas preparadas como se describe en el ejemplo 1 , en comparación con las proporciones de disolución para las partículas comerciales SPORANOX®. Esto indica que las partículas preparadas como se describe en el ejemplo 1 deben proveer mejor suministro de fármaco al administrarse a un paciente bajo condiciones de ayuno (que no ha comido para estimular las secreciones gástricas y disminuir el pH del estómago), en comparación con las cápsulas comerciales SPORANOX®.

CUADRO 3 Datos de disolución en regulador de pH de fosfato pH 5.0 EJEMPLO 4 Estudio de estabilidad Las muestras de lote preparadas según el ejemplo 1 fueron evaluadas en cuanto a estabilidad bajo condiciones aceleradas según los parámetros de ICH y se proporcionan resultados de estabilidad en tres meses en el cuadro 4.

Especificación de examen físico Cápsula de gelatina dura alargada tamaño 0 con una capa translúcida y un cuerpo natural. Las cápsulas carecen sustanciaimente de bordes ásperos y manchas y se llenaron con esferas de celulosa microcristalina recubierta con color blancuzco. Las muestras cumplen con las especificaciones de examen físico en todos los puntos. Los datos de estabilidad acelerada indican que no hay degradación significativa de itraconazol y el perfil de disolución no se ve afectado por las condiciones de estabilidad. Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no constituirá un limite a la misma. La invención se define mediante las siguientes reivindicaciones, cuyos equivalentes serán incluidos en las mismas.

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para elaborar una forma de dosificación oral de itraconazol que carece sustancialmente de cloruro de metileno, dicho método caracterizado porque comprende los pasos de: proveer una solución de uso que consiste esencialmente en un alcohol, un ácido fuerte, itraconazol, un polímero hidrosoluble, y agua, con dicho itraconazol y dicho ácido fuerte presentes en dicha solución de uso en una relación de 1 mol de itraconazol a 1 a 3 moles de ácido fuerte, y con dicho ácido fuerte seleccionado del grupo que consiste en ácidos inorgánicos y ácidos sulfónicos orgánicos; proveer partículas formadas a partir de un material de centro farmacéuticamente aceptable; combinar dicha solución de uso con dichas partículas para producir partículas recubiertas de itraconazol; secar dichas partículas recubiertas de itraconazol; y formar dichas partículas recubiertas de itraconazol secas en una forma de dosificación oral de itraconazol que sustancialmente carece de cloruro de metileno residual. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dichas partículas recubiertas de itraconazol secas comprenden en peso: de 5 a 40 por ciento de itraconazol; de 10 a 50 por ciento de material de centro en partículas; y de 10 a 80 por ciento de polímero hidrosoluble.

Claims (1)

1. CUADRO 4 Resultados de estabilidad 3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicho ácido fuerte se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácidos sulfónicos orgánicos. 4.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque dicho alcohol se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, butanol y mezclas de los mismos. 5. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque dicha solución de uso también comprende un polímero soluble seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropil metilcelulosa, metacrilato, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidonas. 6. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque dicha solución de uso también comprende un pigmento. 7 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque dicha solución de uso también comprende bióxido de titanio. 8 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque dichas partículas son esferas de celulosa microcristalina. 9. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque dichas partículas son esferas de almidón. 10. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque dichas partículas son de 100 a 1000 micrómetros de diámetro. 11. - Una partícula farmacéuticamente aceptable obtenible con los métodos de cualquiera de las reivindicaciones 1-10. 12. - Una partícula farmacéuticamente aceptable caracterizada porque comprende: un centro redondo o esférico que consta de un material de centro; y una película de recubrimiento formada en dicho centro, dicha película de recubrimiento comprende un polímero hidrosoluble e itraconazol; dicha partícula comprendiendo en peso de 5 a 40 por ciento de itraconazol; de 10 a 50 por ciento de material de centro en partículas; y de 0 a 80 por ciento de polímero hidrosoluble; y con dicha partícula que contiene menos de 100 ppm de cloruro de metileno. 13. - La partícula de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada ademas porque también comprende un ácido fuerte, con el itraconazol y el ácido fuerte presentes en dicha partícula en una relación de 1 mol de itraconazol a no más de 3 moles de ácido fuerte. 14. - La partícula de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada además porque dicho material de centro comprende azúcar. 15. - La partícula de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada además porque dicho material de centro comprende celulosa microcristalina. 16. - La partícula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizada además porque dicho polímero hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metílcelulosa, metacrilato, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidonas. 17. - La partícula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizada además porque dicha partícula es de 100 a 1000 micrométros de diámetro. 18. - La partícula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizada además porque dicha película también comprende un pigmento. 19. - La partícula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, caracterizada además porque dicha película también comprende bióxido de titanio. 20. - Una forma de dosificación oral de itraconazol caracterizada porque comprende una cantidad antifungica efectiva de partículas de cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 19. 21.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicha forma de dosificación contiene de 50 a 300 miligramos de itraconazol. 22. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 20 ó 21 , caracterizada además porque dicha forma de dosificación es una cápsula de gelatina dura. 23. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 20 ó 21 , caracterizada además porque dicha forma de dosificación es una tableta. 24. - El uso de una forma de dosificación oral de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23 para preparar un medicamento para tratar una infección fungica en un sujeto, en donde el medicamento es administrable por vía oral. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde dicha forma de dosificación oral es administrable a dicho sujeto bajo condiciones de alimentación. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde dicha forma de dosificación oral es administrable a dicho sujeto bajo condiciones de ayuno. 27. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde dicho sujeto padece blastomicosis, histoplasmosis, aspergilosis u onicomicosis.