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MXPA03006597A - Derivados de glutaramida sustituida con n-fenpropilciclopentilo como inhibidores de nep para fsad. - Google Patents

Derivados de glutaramida sustituida con n-fenpropilciclopentilo como inhibidores de nep para fsad.

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Publication number
MXPA03006597A
MXPA03006597A MXPA03006597A MXPA03006597A MXPA03006597A MX PA03006597 A MXPA03006597 A MX PA03006597A MX PA03006597 A MXPA03006597 A MX PA03006597A MX PA03006597 A MXPA03006597 A MX PA03006597A MX PA03006597 A MXPA03006597 A MX PA03006597A
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MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
nmr
compound
mhz
Prior art date
Application number
MXPA03006597A
Other languages
English (en)
Inventor
Cameron Pryde David
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107750A external-priority patent/GB0107750D0/en
Priority claimed from GB0113112A external-priority patent/GB0113112D0/en
Priority claimed from GB0120152A external-priority patent/GB0120152D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (I) para tratar, por ejemplo, disfucion sexual, en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclico opcionalmente sustituido, hidrogeno, alcoxi C1-6' -NR2R3 o -NR4S02R5, X es el enlace -(CH2)n- o -(CH2)q-O- (donde Y esta unido al oxigeno); donde uno o mas atomos de hidrogeno en el enlace X se pueden reemplazar, independientemente, por alcoxi C1-4; hidroxi; hidroxi(alquilo C1-3); cicloalquilo C3-7; carbociclilo; heterocicfilo; o por alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos fluoro o fenilo; n es 3, 4, 5, 6 o 7; y q es 2, 3, 4, 5 o 6; e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; o dos grupos R8 en los atomos de carbono adyacentes junto con los atomos de carbono que los interconectan pueden formar un anillo carbociclico o heterociclico, condensado, de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido. (ver formula I).

Description

Derivados de olutaramida sustituida con IM-fenpropilciclopentilo como inhibidores de NEP para FSAD La invención se refiere a inhibidores de la enzima endopeptidasa neutra (NEP), usos de los mismos, procedimientos para la preparación de los mismos, intermedios utilizados en la preparación de los mismos y composiciones que contienen dichos inhibidores. Estos inhibidores tienen utilidad en diversos campos terapéuticos, incluido el tratamiento de disfunción sexual masculina y femenina, particularmente disfunción sexual femenina (FSD), especialmente en donde la FSD es el trastorno de excitación sexual femenina (FSAD). Los inhibidores de NEP están descritos en los documentos WO 91 /07386 y WO 91 /10644. El uso de los inhibidores de NEP para tratar FSD está descrito en el documento EP 1 097 71 9-A1 . De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), una sal, soivato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables; (I) en la que: R es alquilo C^ _g que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de la lista: halo, hidroxi, alcoxi C^ .g, hidroxi-alcoxi C^ _g, alcoxi C^ .g-alcoxi C^ . , carbociclilo (preferiblemente cicloalquilo C^.j, cicloalquenilo Cg.y o fenilo), carbocicliloxi (preferiblemente fenoxi), alcoxi C-| ^-carbocicliloxi (preferiblemente alcoxi C-j _ -fenoxi), heterociclilo, heterocicliloxi, -NR2R3, -NR4COR5, -NR S02R5, -CONR2R3, -S(0)pR6, -COR7 y -C02(alquilo C, ^); o R es carbociclilo (preferiblemente cicloalquilo Cg.y o fenilo) o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes de dicha lista, cuyos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, cuya lista incluye además alquilo 0?_6; o R1 es hidrógeno, alcoxi Cj _g, -NR2R3 o NR4S02R5; en donde R y R , que pueden ser iguales o diferentes, son carbociclilo (preferiblemente cicloalquilo ^.j o fenilo) o heterociclilo (cada uno de los cuales puede estar sustituido con alquilo C-| _ , hidroxi o alcoxi C<| _ ); o son hidrógeno o alquilo C-] _4; o R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo o N-(alquil C^ _ )piperazinilo; R4 es hidrógeno o alquilo C-| _4; R es alquilo C^, CF3, carbociclilo (preferiblemente fenilo), (alquil ' Ci _4)carbociclilo (preferiblemente (alquil C1.4))fenilo, (alcoxi C^ _4)carbociclilo (preferiblemente (alcoxi Cj _4)- fenilo), heterociclilo, alcoxi C-j _4 o -NR2R3; R es alquilo C] _4, carbociclilo (preferiblemente fenilo), heterociclilo o R^R , y R' es alquilo C^ _^, carbociclilo (preferiblemente cicloalquilo C3-C7 o fenilo) o heterociclilo; p es 0, 1 , 2 ó 3; X es el enlace (donde Y está unido al oxígeno); donde uno o más átomos de hidrógeno en el enlace X se pueden reemplazar, independientemente, por alcoxi C^; hidroxi; hidroxi-alquilo C1.3; cicloalquilo 03.7; carbociclilo; heterociclilo; o por alquilo C^ _^ opcionalmente sustituido con uno o más grupos fluoro o fenilo; n es 3, 4, 5, 6 ó 7; y q es 2, 3, 4, 5 ó 6; e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos R que pueden ser iguales o diferentes; donde R° es hidroxi; mercapto; halógeno; ciano; acilo; amino; mono-alquil (C-| _4)-amino; di-alquil (C^ .¿jj-amino; carbociclilo o heterociclilo (cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo Cj .g, halo-alquilo Cj .g, alcoxi C| _g, halo-alcoxi C^ .g, alquiltio Cj .g o halógeno); alcoxi C-| _ ; fenoxi; alquiltio Cj _g; feniltio; o alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi C-] _g, halo-alcoxi C| _6, alquiltio C| _g, halógeno o fenilo; o p dos grupos R° en los átomos de carbono adyacentes junto con los átomos de carbono que los interconectan pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, condensado, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo C^ . , halo-alquilo C-| _g, alcoxi Cj .g, halo-alcoxi C^ .g, alquiltio C-| _g o halógeno. Preferiblemente, R1 es hidrógeno, alquilo C| _6, alcoxi C^ , alcoxi C| _g-alquilo (C| _3), alcoxi C^g-alcoxi C-] _g-alquilo C| _3 o alquilo C|_g sustituido con fenilo.
Más preferiblemente, R1 es hidrógeno, alquilo C-j_g, alcoxi C] _g, alcoxi C^g-alquilo (C -J . ) (preferiblemente metoxi-alquilo C-j .g) o alcoxi C] _g-alcox¡ C-| _g-alquilo C-| _3 (preferiblemente metoxietoximetilo). Todavía más preferiblemente, R1 es alquilo (preferiblemente propilo) o alcoxi C-] _g-alquilo (C^ .3) (preferiblemente metoxi-alquilo C-j _3, más preferiblemente metoxietilo). Un grupo preferido de compuestos tienen la fórmula la: (la) Preferiblemente, n es 3 ó 4, más preferiblemente 3. Preferiblemente, q es 2 ó 3, más preferiblemente 2. Preferiblemente, X es -(Ch^),-,, donde uno o más átomos de hidrógeno en el enlace X pueden estar reemplazados por uno o más de los grupos definidos para X en el primer aspecto. Preferiblemente, R° es alquilo C -] .g, alcoxi C-| _ , hidroxi, mercapto, halo, ciano, carbociclilo o heterociclilo; o dos grupos ffi en los átomos de carbono adyacentes junto con los átomos de carbono que los interconectan pueden formar un anillo carbocfclico o heterocíclico, condensado, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo C] .6, halo-alquilo C-| _6, alcoxi C<\ _Q, halo-alcoxi Cj .g, alquiltio C-] _g o halógeno. p Cuando R° es carbociclilo, los grupos preferidos son ciclopentilo, ciclopropilo, ciclohexilo o fenilo. Cuando es heterociclilo, los grupos preferidos son piridilo, oxadiazolilo, pirazolilo o triazolilo. Cuando Y es fenilo y dos grupos en átomos de carbono adyacentes junto con los átomos de carbono que los interconectan forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, condensado, de 5 ó 6 miembros, los sistemas de anillos condensados preferidos son naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ¡ndolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, indanilo, benzoisotiazolilo y benzotiazolilo. Los compuestos preferidos de la invención son: ácido (2 ?)-2-{[1 -({t3-(4-metoxifenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-pentanoico (Ejemplo 16), ácido 3-{[1 -({[3-(4-metoxifenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]propanoico (Ejemplo 1 8), ácido 3-{[1 -({[3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)propil]amino}carbon¡l)-ciclopentil]propanoico (Ejemplo 21 ), ácido 2-{[1-({[3-(4-clorofenil)propil]am¡no}carbonil)ciclopentil]metil}-4-metoxi-butanoico (Ejemplo 1 5), ácido 2-{[1 -({[3-(4-fluorofenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4-metoxibutanoico (Ejemplo 4), ácido 4-metoxi-2-{[1 -({[3-(4-metoxifenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]-metiljbutanoico (Ejemplo 1 ), ácido 2-{[1 -({[3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)propil]amino}carbonil)-ciclopentil]metil}-4-metoxibutanoico (Ejemplo 1 1 ), ácido (2S)-2-{[1 -({[3-(4-clorofenil)propil]amino}carboniI)ciclopentil]metil}-4- metoxibutanoico (Ejemplo 22), y ácido (2S)-2-{[1 -({[3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)propil]amino}carbonil)-c¡clopent¡l]metil}-4-metoxibutanoico (Ejemplo 25). Un compuesto particularmente preferido es ácido (2S)-2-{[1 -({[3-(4-clorofenil)propil]amino}carbonil)ciclopent¡l]met¡l}-4-metoxibutanoico (Ejemplo 22).
Salvo indicación específica en en contrario, cualquier grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 y particularmente 1 a 3 átomos de carbono. Salvo indicación específica en contrario, cualquier grupo carbociclilo contiene 3 a 8 átomos en el anillo, y puede ser saturado, insaturado o armático. Los grupos carbociclilo saturados preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos carbociclilo insaturados preferidos contienen hasta 3 dobles enlaces. Un grupo carbociclilo aromático preferido es fenilo. El término carbocíclico podría construirse similarmente. Además, el término carbociclilo incluye cualquier combinación condensada de grupos carbociclilo, por ejemplo naftilo, fenantrilo, ¡ndanilo e indenilo.
Salvo indicación específica en contrario, cualquier grupo heterociclilo contiene 5 a 7 átomos en el anillo, hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tal como nitrógeno, oxígeno y azufre, y pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. Ejemplos de grupos heterociclilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo. Además, el término heterociclilo incluye grupos heterociclilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxaziniio, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinazolinilo, benzotiazoli-lo, ftaümido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo. El término heterocíclico podría construirse similarmente. Halo significa flúor, cloro, bromo o yodo. Para evitar dudas, salvo indicación específica en contrario, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en que los grupos puedan ser seleccionados a partir de un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. Para evitar dudas, ei término independientemente significa que cuando se seleccionan más de un sustituyente de un número de sustituyentes posibles, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácido no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organosulfónicos. Ejemplos incluyen las sales de HCI, HBr, Hl, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o hidrógenofosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfo-nato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Los compuestos de la invención también pueden proporcionar sales metálicas farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular sales no tóxicas de metales alcalinos y alcalinotérreos, con bases. Ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc, diolamina, olamina, etilendiamina, trometamina, cloína, megulamina y dietanolamina. Para una revisión sobre sales farmacéuticas adecuadas véase Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1 -1 9, 1 977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 ( 1 986), 201 -217; y Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., Nueva York 1 996, volumen 1 3, páginas 453-497. Aquí en lo sucesivo, los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y polimorfos, definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en procedimientos químicos) se denominan "compuestos de la invención" . Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sus hidratos. Los compuestos e intermedios de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y por tanto existir en diversas formas estereoisómeras. Todos los estereoisómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros individuales se pueden obtener por diversas técnicas conocidas por los químicos expertos, tal como por cromatografía líquida a presión elevada (HPLC) del correspondiente racemato utilizando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas por reacción del correspondiente racemato con una base ópticamente activa adecuada, según sea apropiado. Una base ópticamente activa preferida es pseudoefedrina (véase la Preparación 69). La separación de los diastereoisómeros se puede llevar a cabo por técnicas convencionales, p.ej., por cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautómeras. Todos los tautómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, una reivindicación de 2-hidroxipiridinilo también abarcaría su forma tautómera, a-piridon¡lo. Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de los compuestos de la invención, que pueden prepararse antes de la etapa final de desprotección, pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pero, en ciertos casos, pueden ser administrados oral o parenteralmente y ser metabolizados a continuación en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados pueden describirse como "profármacos" . Además, ciertos compuestos de la invención pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la invención. Todos los derivados protegidos y profármacos de los compuestos de la invención están incluidos dentro del alcance de la invención. Ejemplos de profármacos adecuados para los compuestos de la presente invención están descritos en Drugs of Today, volumen 1 9, número 9, 1983, págs. 499-538 y en Topics in Chemistry, capítulo 31 , págs. 306-31 6 y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (las descripciones de estos documentos se incorporan a la presente por referencia). Será apreciado además por los expertos en la técnica, que ciertos restos, conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos", por ejemplo como describe H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (la descripción de cuyo documento se incorpora a la presente por referencia) pueden ponerse en funcionalidades apropiadas cuando dichas funcionalidades están presentes dentro de compuestos de la invención. Los profármacos preferidos para los compuestos de la invención incluyen: ésteres, ésteres de carbonato, hemiésteres, ésteres de fosfato, nitroésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, azo-compuestos, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales y cetales. Los estudios del metabolismo de los fármacos han demostrado que, in vivo, los compuestos de fórmula I pueden formar los siguientes compuestos, que también son inhibidores de NEP (X) Estos metabolitos se forman, en particular, cuando R ' es metoxietilo y -XY s 3-(4-clorofenil)propilo. La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de os compuestos de la invención. Una variación isotópica se define como una en la que ai menos un átomo se ha reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica habitualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 1 3C, 1 C, 1 5N, 7 O, 1 80, 31 p^ 32p 35g( 18p y 36Q^ respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo tal como o ^C, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o substratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir ^?, y carbono-14, es decir ^C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, requisitos más altos de semi-vida in vivo o más bajos de dosificación y por tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención generalmente se pueden preparar por procedimientos convencionales tales como empleando los métodos o preparaciones descritas en los Ejemplos y Preparaciones aquí más adelante utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. Los compuestos de la invención son inhibidores de la endopeptidasa neutra EC.3.4.24.1 1 , dependiente de zinc, y se propone que los compuestos de la invención servirán para tratar las enfermedades enumeradas a continuación. Esta enzima está implicada en la ruptura de varios oligopéptidos bioactivos, al escindir enlaces peptídicos en el lado amino de los restos de aminoácidos hidrófobos. Los péptidos metabolizados incluyen los péptidos natriuréticos auriculares (ANP), bombesina, bradiquinina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P y péptido intestinal vasoactivo. Algunos de estos péptidos tienen potentes funciones vasodilatadoras y neurohormonales, actividad diurética y natriurética o son mediadores de efectos de comportamiento. Así, los compuestos de la invención, al inhibir la endopeptidasa neutra EC.3.4.24.1 1 , pueden potenciar los efectos biológicos de los péptidos bioactivos. De este modo, en particular, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de diversos trastornos, entre ellos hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, insuficiencia renal, fracaso renal agudo, edema cíclico, síndrome de Méniére, hiperaldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria. Además, debido a su capacidad de potenciar los efectos de ANF, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de glaucoma. Como resultado adicional de su capacidad de inhibir la endopeptidasa neutra EC.3.4.24.1 1 , los compuestos de la invención pueden tener actividad en otros campos terapéuticos, entre ellos, por ejemplo, el tratamiento de los trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis y trastornos de la reproducción (especialmente esterilidad masculina y femenina, síndrome ovárico policístico, e implantación fallida). También, los compuestos de la invención tratarán asma, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, demencia y confusión senil, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome de intestino irritable), curación de heridas (especialmente úlceras del diabético y venosas y úlceras por decúbito), choque séptico, la modulación de la secreción de ácidos gástricos, el tratamiento de hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, complicaciones de la diabetes y aterosclerosis. En una realización preferida, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de disfunción sexual masculina y femenina. Los compuestos de la invención son particularmente beneficiosos para el tratamiento de FSD (especialmente FSAD) y disfunción sexual masculina (especialmente disfunción eréctil masculina (MED)). De acuerdo con la invención, la FSD puede definirse como la dificultad o imposibilidad de que una mujer encuentre satisfacción en la expresión sexual. FSD es un término colectivo para varios trastornos sexuales femeninos diversos (Leiblum, S.R. (1 998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J.Impotence fíes. , 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 358-391 ). La mujer puede tener falta de deseo, dificultad para experimentar excitación u orgasmo, dolor sexual o una combinación de estos problemas. Varios tipos de enfermedades, medicaciones, lesiones o problemas psicológicos pueden causar FSD. Los tratamientos en desarrollo están dirigidos a tratar subtipos específicos de FSD, principalmente trastornos de deseo y excitación sexual. La mejor manera de definir las categorías de FSD es contrastarlas con las fases de la respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo (Leiblum, S.R. ( 1998). Definition and classification of femaie sexual disorders. Int. J.Impotence Res., 10, S104-S106). El deseo o la libido es el estímulo para la expresión sexual. Sus manifestaciones suelen incluir pensamientos sexuales, ya sea cuando se está en compañía del compañero por el que se siente interés o cuando se expone a otro estímulo erótico. La excitación es la respuesta vascular a la estimulación sexual siendo un componente importante de la misma el aumento de tamaño de los genitales e incluye un aumento de la lubricación vaginal, alargamiento de la vagina y sensación/sensibilidad incrementada de los genitales. El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que ha culminado durante la excitación. Por tanto, ocurre FSD cuando una mujer tiene una respuesta inadecuada o ¡nsatisfactoria en cualquiera de estas fases, habitualmente deseo, excitación u orgasmo. Las categorías de FSD incluyen trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastornos orgásmicos y trastornos de dolor sexual. Aunque los compuestos de la invención mejorarán la respuesta genital a la estimulación sexual (como en el trastorno de excitación sexual femenina), al hacerlo también puede mejorar el dolor, la tensión y el malestar asociados con el coito y así tratar otros trastornos sexuales femeninos. El trastorno del deseo sexual hipoactivo ocurre si una mujer carece de deseo o tiene poco deseo de mantener una relación sexual y tiene pocos pensamientos o fantasías sexuales o ninguno. Este tipo de FSD puede estar causado por bajos niveles de testosterona, debido o bien a la menopausia natural o a la menopausia quirúrgica. Otras causas incluyen enfermedad, medicaciones, fatiga, depresión y ansiedad. El trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD) se caracteriza por una inadecuada respuesta genital a la estimulación sexual. Los genitales no experimentan el aumento de tamaño que caracteriza a la excitación sexual normal. Las paredes de la vagina apenas se lubrican, de manera que el coito es doloroso. Los orgasmos pueden estar impedidos. El trastorno de excitación puede estar causado por una disminución de los estrógenos en la menopausia o después del nacimiento de los hijos y durante la lactancia, así como por enfermedad, con componentes vasculares tales como diabetes y aterosclerosis. Otras causas son el resultado del tratamiento con diuréticos, antihistamínicos, antidepresivos, (p.ej., SSRI) o agentes antihipertensivos.
Los trastornos de dolor sexual (p.ej. dispareunia y vaginismo) se caracterizan por el dolor resultante de la penetración y pueden estar causados por medicaciones que reduzcan la lubricación, endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatoria intestinal o problemas del tacto urinario.
La prevalencia de FSD es difícil de estimar debido a que este término abarca diversos tipos de problemas, algunos de los cuales son difíciles de cuantificar, y debido a que el interés en el tratamiento de FSD es relativamente reciente. Muchos problemas sexuales de las mujeres están asociados o bien directamente con el proceso del envejecimiento femenino o con las enfermedades crónicas tales como diabetes e hipertensión. Ya que FSD consta de varios subtipos que expresan síntomas en fases separadas del ciclo de respuesta sexual, no hay una sola terapia. El tratamiento actual de FSD se centra principalmente en aspectos psicológicos o de relación. El tratamiento de FSD está sobresaliendo gradualmente a medida que hay más estudios clínicos y científicos básicos que se dedican a la investigación de este problema médico. Las dolencias sexuales femeninas no tienen todas una patofisiología psicológica, especialmente en las mujeres en las que puede haber un componente de disfunción vasculógena (p.ej., FSAD) que contribuya a la dolencia sexual femenina global. Actualmente no hay ningún fármaco permitido para el tratamiento de FSD. La terapia farmacológica empírica incluye la administración de estrógenos {tópicamente o como terapia hormonal sustitutoria), andrógenos o agentes para cambiar el humor tales como buspirona otrazodona. Estas opciones de tratamiento suelen ser insatisfactorias debido a la escasa eficacia o los efectos secundarios inaceptables. Como el interés para tratar farmacológicamente la FSD es relativamente reciente, la terapia consiste en lo siguiente: asistencia psicológica, lubricantes sexuales de venta sin receta y fármacos experimentales, incluidos fármacos aprobados para otros procesos. Esta medicaciones consisten en agentes hormonales, ya sea testosterona o combinaciones de estrógenos y testosterona y más recientemente fármacos vasculares, que han resultado eficaces en la disfunción eréctil.
Ninguno de estos agentes ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de FSD.
El Manual Diagnóstico y Estadístico (DSM) IV de la Asociación Americana de Psiquiatras define el trastorno de excitación sexual femenina (FSAD) como: "una imposibilidad persistente o recurrente de conseguir o mantener hasta el final de la actividad sexual una respuesta adecuada de excitación sexual mediante lubricación-aumento de tamaño. La alteración debe producir una acusada ansiedad o dificultad en las relaciones de pareja" . La respuesta de excitación consiste en la vasocongestión de la pelvis, lubricación vaginal y expansión y aumento de volumen de los genitales externos. La alteración provoca una acusada ansiedad y/o dificultad en las relaciones de pareja.
FSAD es un trastorno sexual de alta prevalencia que afecta a las mujeres pre-, peri- y post-menopáusicas ( + HRT). Está asociado con trastornos simultáneos tales como depresión, enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos UG . Las consecuencias principales de FSAD son falta de congestión/aumento de tamaño, falta de lubricación y falta de sensación genital placentera. Las consecuencias secundarias de FSAD son disminución del deseo sexual, dolor durante el coito y dificultad para conseguir un orgasmo. Recientemente, se ha establecido la hipótesis de que hay una base vascular para, al menos, una proporción de pacientes con síntomas de FSAD (Goldstein y col. , Int. J. Impot. Res., 1 0, S84-S90, 1 998), existiendo datos con animales que avalan este punto de vista (Park y col. , Int. J. Impot. Res., 9, 27-37 , 1 997) . Los fármacos experimentales para tratar FSAD, que están ahora siendo investigados para determinar su eficacia, son principalmente terapias de disfunción eréctil que estimulan la circulación de los genitales masculinos. Consisten en dos tipos de formulación, medicaciones orales o sublinguales (apomorfina, fentolamina, ¡nhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), p.ej., Sildenafil), y prostaglandina (PGE-j ) que se inyectan o administran transuretralmente en hombres, y tópicamente a los genitales en mujeres. Los compuestos de la invención son ventajosos ya que proporcionan un medio para recuperar una respuesta de excitación sexual normal - a saber un flujo de sangre genital incrementado - que conduce a congestión vaginal, clitoral y labia!. Esto dará como resultado una mayor lubricación vaginal a través de la transudación de plasma, una mayor elasticidad vaginal y una mayor sensibilidad genital. Por lo tanto, la presente invención proporciona un medio para recuperar, o potenciar, la respuesta de excitación sexual normal. Sin estar vinculados a ninguna teoría, los autores de la presente invención creen que los neuropéptidos tales como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) son los principales neurotransmisores experimentales en la regulación de la respuesta de excitación sexual femenina, especialmente en la regulación del flujo sanguíneo genital. VIP y otros neuropéptidos son degradados/metabolizados por NEP EC.3.4.24.1 1 . Así, los inhibidores de NEP potenciarán el efecto vasorrelajante endógeno de VIP liberado durante [a excitación. Esto conducirá a un tratamiento de FSAD, tal como a través del aumento del flujo sanguíneo genital y, por tanto, de la congestión genital. Los autores de la invención han demostrado que los inhibidores selectivos de NEP EC.3. .24.1 1 intensifican incrementos estimulados por los nervios pélvicos e inducidos por VIP en el flujo sanguíneo vaginal y clitoral. Además, los inhibidores selectivos de NEP intensifican VIP y las relajaciones mediadas por los nervios de pared vaginal aislada.
Así, la presente invención es ventajosa ya que ayuda a proporcionar un medio para recuperar una respuesta de excitación sexual normal - a saber flujo sanguíneo genital incrementado que conduzca a congestión vaginal, clitoral y labial. Esto dará como resultado un aumento de la lubricación vaginal vía transudación de plasma, un aumento de la elasticidad vaginal y un aumento de la sensibilidad vaginal. De aquí que la presente invención proporcione un medio para recuperar, o potenciar, la respuesta de excitación sexual normal. La disfunción sexual masculina incluye disfunción eréctil masculina, trastornos eyaculatorios tales como eyaculación precoz (PE), anorgasmia (incapacidad de alcanzar el orgasmo) y trastornos en el deseo tales como trastorno en el deseo sexual hipoactivo (pérdida de interés en el sexo). Se apreciará que todas las referencias hechas aquí a tratamiento, incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Los compuestos de la invención encuentran aplicación en las siguientes sub-poblaciones de pacientes con FSD: las mujeres jóvenes, ancianas, pre-menopáusicas, peri-menopáusicas, post-menopáusicas con o sin terapia hormonal sustitutoria. Los compuestos de la invención encuentran aplicación en pacientes con FSD a consecuencia de: i) Etiologías vasculógenas, p.ej. enfermedades cardiovasculares o ateroscleróti- cas, hipercolesterolemia, hábito de fumar, diabetes, hipertensión, radiación y traumatismo perineal, lesión por traumatismo en el sistema vascular pudendo iliohipogástrico. ii) Etiologías neurógenas tales como lesiones en la médula espinal o enfermedades del sistema nervioso central, entre ellas la esclerosis múltiple, diabetes, enfermedad de Parkinson, accidentes cerebrovasculares, neuropatías periféricas, cirugía pélvica radical o traumática. iii) Etiologías hormonales/endocrinas tales como disfunción del eje hipotalámi- co/pituitario/gonadal, o disfunción de los ovarios, disfunción del páncreas, castración quirúrgica o médica, deficiencia de andrógenos, altos niveles circulantes de prolactina, p.e., hiperproiactinemia, menopausia natural, insuficiencia ovárica prematura, hiper- e hipo-tiroidismo. iv) Etiologías psicógenas tales como depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad, depresión postnatal/depresión puerperal, problemas emocionales y familiares, angustia de comportamiento, diferencias matrimoniales, actitudes disfuncionales, fobias sexuales, inhibición religiosa o experiencias vividas traumatizantes . v) Disfunción sexual inducida por fármacos a consecuencia de una terapia con inhibidores de la reabsorción selectiva de serotonina (SSRi) y otras terapias antidepresivas (tricíclicos y neurolépticos), terapias anti-hipertensivas, fármacos simpatolíticos, terapia crónica con pildoras anticonceptivas orales. Los pacientes con MED leve y moderada podrían beneficiarse del tratamiento con un compuesto de la invención, y también podrían tener respuesta los pacientes con MED grave. Sin embargo, las investigaciones anteriores sugieren que el régimen de respuesta de pacientes con MED leve, moderada y grave será mayor en combinación con un inhibidor de PDE5. MED leve, moderada y grave serán términos conocidos por los expertos en la técnica, pero pueden encontrar guía en The Journal of Urology, vol. 151 , 54-61 (Enero 1 994). Los compuestos de la invención encuentran aplicación en las siguientes sub-poblaciones de pacientes con MED: psicogénicos, endocrinológicos, neurogénicos, arteriogénicos, disfunción sexual inducida por fármacos (lactogénicos) y disfunción sexual relacionada con factores cavernosos, particularmente causas venogénicas. Estos grupos de pacientes están descritos con más detalle en Clinical Andrology, vol. 23, n° 4, págs. 773-782, y capítulo 3 del libro de I. Eardley y K. Sethia "Erectile Dysfunction - Current Investigación and Management, publicado por Mosby-Wolfe.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de manera conocida y de varios modos. En los siguientes Esquemas de reacción y aquí en lo sucesivo, salvo indicación en contrario R1 , n, X e Y. son como se han definido en el primer aspecto. Estos procedimientos constituyen aspectos adicionales de la invención. En toda la memoria descriptiva, las fórmulas generales están designadas por números romanos I, II, III, IV, etc. Los subgrupos de estas fórmulas generales se definen como la, Ib, le, etc.,...IVa, IVb, IVc, etc. Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II (en la que Prot es un grupo protector adecuado) con una amina primaria de fórmula III para dar compuestos de fórmula IV seguido por desprotección (véase el Esquema 1 ). Las condiciones de reacción preferidas para la etapa de acoplamiento ácido/amina comprende hacer reaccionar II con III (o su sal de amina) en presencia de un agente de acoplamiento, opcionalmente un catalizador, y un exceso de un aceptor de ácido, en un disolvente adecuado. Las condiciones de reacción particularmente preferidas comprenden hacer reaccionar II (1 -1 ,5 equivalentes), III (o su sal 1 -1 ,5 equivalentes), en presencia de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSCDI), o ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) ( 1 , 1 -1 ,3 equivalentes), 1 -hidroxibenzotrazol hidratado (HOBT) o dimetilaminopiridina (D AP) (1 ,05-1 ,2 equivalentes), N-metilmorfolina (N ) o trietilamina (2,3-3 equivalentes) en dimetilformamida o diclorometano a una temperatura entre la del ambiente y 90°C durante 16 a 18 horas. Condiciones de reacción adicionales particularmente preferidas comprenden hacer reaccionar II (1 -1 ,5 equivalentes) y 1 ,1 '-carbonildiimidazol (1 -1 ,5 equivalentes) en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano, acetato de ¡sopropilo o tolueno) seguido por adición de II ( o su sal de amina en cuyo caso está presente una base orgánica tal como trietilamina o base de Hunig) a una temperatura de reacción entre la del ambiente y 90 °C.
Esquema 1 (0 Alternativamente, la etapa de acoplamiento ácido/amina puede transcurrir vía el cloruro de ácido en presencia de un exceso de aceptor de ácido, en un disolvente adecuado. El cloruro de ácido puede aislarse o puede generarse in situ. Las condiciones de reacción preferidas comprenden hacer reaccionar el cloruro de ácido de II (1 -1 , 1 equivalentes), III ( o su sal, 1 a 1 ,5 equivalentes), trietilamina o IM-metil-morfolina (1 ,4-10 equivalentes) en diclorometano a temperatura ambiente durante 24 horas. Los compuestos de fórmula II se pueden convertir en el cloruro de ácido in situ por tratamiento con cloruro de oxalilo en diclorometano en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente.
Los métodos para la desprotección de un grupo ácido dependen del grupo protector. Para ejemplos de la metodología de protección/desprotección véase "Protective groups in Organic synthesis", TW Greene y PGM Wutz. Por ejemplo, cuando Prot es un grupo tere-butilo, las condiciones de desprotección comprenden hacer reaccionar IV con ácido trifluoroacéti-co/diclorometano (1 : 1 -1 ,5 en volumen), a temperatura ambiente durante 2-1 8 horas, opcionalmente en presencia de un captador de carbocationes, p.ej. anisol (1 0 equivalentes). Cuando X o Y contienen un grupo hidroxi, puede ser necesaria la hidrólisis básica dei éster de ácido trifluoroacético intermedio. La metodología alternativa para la desprotección cuando Prot es terc-butiio comprende tratar IV con ácido clorhídrico en diclorometano a temperatura ambiente durante 3 horas. Para evitar dudas, Prot cuando se dice que es tere-butilo se da a título de ejemplo y no pretende limitarse a tere-butilo. El procedimiento de acuerdo con el Esquema 1 forma un aspecto adicional de la invención. Los intermedios de fórmula general IV son nuevos. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula IV. Se conocen en la técnica cierto número de compuestos de fórmula II (véanse los documentos EP 274234-B1 y WO 91 13054). Otros compuestos de fórmula II se pueden preparar de manera análoga. Los compuestos de fórmula general I y II, en la que R1 no es hidrógeno, poseen un centro quiral en el carbono adjunto a R1 . Se pueden obtener enantiómeros individuales por diversos métodos conocidos por los químicos expertos, tales como a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución. Un método preferido de resolución es vía la sal ( + )-pseudoefadrina (véase el documento WO 91 1 3054, Ejemplo 10 aquí descrito). Alternativamente, los compuestos de fórmula lia, es decir los compuestos de fórmula II en la que R es alquilo C^ _g opcionalmente sustituido (donde Q es el sustituyeme en el grupo alquilo C-j .g definido para en el primer aspecto), se pueden preparar por hidrogenación asimétrica de los compuestos de fórmula XI, XII o XIII de acuerdo con el Esquema de reacción 1 a.
Esquema 1 a (XIII) Las condiciones de hidrogenación típicas comprenden tratar los compuestos de fórmula XI, XII o XIII [o una sal orgánica o inorgánica (p.ej. sal de sodio) de los mismos] con un catalizador de hidrogenación asimétrico adecuado a presión elevada de hidrógeno en un disolvente adecuado. Los catalizadores preferidos contienen uno o más ligandos quirales, preferiblemente ligandos de fosfina, coordinados a un metal de transición adecuado (por ejemplo rodio, rutenio, iridio, paladio). Los catalizadores preferidos son: cloruro de [(/?)-( + )-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilcloro(psrs-quimeno)]- rutenio [J. Org. Chem. 1 994, 59, 3064-76); bis(trifluoroacetato) de [(S)-3,3,,4,4',5,5,-hexametil(6,6,-difenil)-2,2,-di¡l]bis- (difenilfosfino)rutenio (véase el documento WO 01 /04359); tetrafluoroborato de [(/?)-(-)-4,1 2-bis(diisopropilfosf¡no)-[2,2]-paraciclofano- (1 ,5-ciclooctadieno)]rodio (I) (J. Am. Chem. Soc. 1997, 1 1 9, 6207-6208); tetrafluoroborato de [bis-((2,S,5S)-2,5-dimetil-1-fenilfosfolano)(1 ,5-cicloocta- dieno)]rodio (I) (Tetrahedron: Asymm. , 1 991 , 2, 569-92); y bis(trifluoroacetato) de [(/?)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfino)]- rutenio (documento EP 398132). Las condiciones de reacción preferidas comprenden una presión de hidrógeno de hasta 10,5 kg/cm^ y una temperatura de reacción entre 0 y 100°C (preferiblemente 50 a 60°C). Los disolventes preferidos son próticos, tales como metanol o etanol.
En el Esquema 1 a, el compuesto de fórmula (XIII) es el material de partida preferido. El procedimiento del Esquema 1 a forma un aspecto adicional de la invención.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I y IV se pueden preparar directamente por hidrogenación asimétrica de los compuestos insaturados correspondientes to XI, XII y XIII. Los compuestos de fórmula Illa, es decir los compuestos de fórmula III en la que X es -(CH2Í3-, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 2. Primeramente, los compuestos de fórmula V son sometidos a la reacción de Heck con acrilonitrilo en presencia de un sistema catalizador adecuado tal como paladio y base en exceso tal como trietilamina o 4-metilmorfolina para dar los compuestos de fórmula VI . Las condiciones típicas de reacción comprenden 1 ,0-1 ,5 equivalentes del haluro de arilo, 3 equivalentes de base, 0, 1 equivalentes de catalizador de paladio (preferiblemente acetato de paladio (II)), 0,2 equivalentes de ligando de fosfina (preferiblemente tri-o-tolilf osfina) en 1 ,4-dioxano, acetonitrilo o DMF (preferiblemente acetonitrilo) a reflujo. Los compuestos de fórmula VI se someten a hidrogenación catalítica para dar los compuestos de fórmula Illa. Los condiciones típicas de hidrogenación comprenden tratar VI con níquel Raney en etanol o metanol a una presión de 1 ,05 a 1 0,5 kg/cm^ y 25 y 80 °C. Preferiblemente en etanol a 2, 1 kg/cm^ y 25 ° C .
Esquema 2 acrilonitrilo Y (Illa) (VI) Alternativamente, los compuestos de fórmula VI se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 3 haciendo reaccionar los compuestos de fórmula Vil con fosfonato de dietilcianometilo. Las condiciones típicas de reacción comprenden hacer reaccionar fosfonato de dietilcianometilo con una base adecuada (por ejemplo hidruro de sodio, cloruro de litio/base de Hunigs o etóxido de sodio) en un disolvente adecuado a temperatura ambiente (por ejemplo diclorcmetano, tetra idrofurano o éter dietílico) seguido por la adición del compuesto de fórmula VII.
Esquema 3 NC-CH2-P(0){E!0)2 Y CHO ¦CN (Vil) (VI) Alternativamente, los compuestos de fórmula Illa se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4 1) ácido malónico, piridina, EtOH 2) H2, Ni aney, MeOH -CHO -C02H (VII) (Illa) Otros compuestos de fórmula (III), (V), (VI) y (VII) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, conocidas en la técnica anterior, o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos en la técnica anterior utilizando métodos conocidos en la técnica anterior o utilizando métodos descritos aquí (véanse las Secciones de Ejemplos y Preparaciones). Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de materiales de partida nuevos utilizados en los métodos precedentes son convencionales. Los reactivos y condiciones de reacción apropiadas para su realización o preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a precedentes bibliográficos y los Ejemplos y Preparaciones descritas aquí más adelante. Se puede preparar fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado.. La sal puede precipitarse en la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. Los compuestos de la invención [particularmente ácido (2S)-2-{[1 -({[3-(4-clorofenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4-metoxibutanoico (Ejemplo 22)] se pueden combinar con uno o más ingredientes activos opcionales seleccionados de la lista: 1 ) Una o más prostaglandinas naturales o sintéticas, o sus ésteres. Las prostagladindas adecuadas para su uso aquí incluyen compuestos tales como alprostadil, prostaglandina E1 , prostaglandina EQ, 13-14-dihidroprostaglandi- na E -] , prostaglandina E2, eprostinol, prostaglandinas naturales sintéticas y semi-sintéticas y sus derivados, incluidos los descritos en el documento WO- 00033825 y/o en la Patente de EE.UU . 6.037.346, expedida el 14 de Marzo de 2000, todos ellos incorporados aquí como referencia, PGEQ, PGE1 , PQA-] , PGB-] , PGF ^ a, 19-hidroxi-PGA ., , 19-hidroxi-PGB1 , PGE2, PGB2, 19-hidroxi- PGA2, 1 9-hidroxi-PGB2, PGE3a, carboprost-trometamina, dinoprost, trometamina, dinoprostona, lipoprost, gemeprost, metenoprost, suiprostuna, tiaprost y moxisilato. ) Uno o más compuestos antagonistas de los receptores a-adrenégicos, también conocidos como a-adrenoceptores o a-receptores o a-bloqueantes. Compuestos adecuados para uso aquí incluyen: los bloqueantes de receptores a-adrenérgicos descritos en la solicitud PCT WO 99/30697 , publicada el 1 4 de Junio de 1 998, cuyas descripciones relacionadas con los receptores a-adrenérgicos se incorporan aquí como referencia e incluyen bloqueantes selectivos de a -j -adrenoceptores o 2-adrenoceptores y bloqueantes no selectivos de adrenoceptores, los bloqueantes adecuados de a -j -adrenoceptores incluyen : fentolamina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina, indoramina, naftopidil, tamsulosina, dapiprazol, fenoxibenzamina, idazoxano, efaraxano, yohimbina, alcaloides rauwolfa, Recordati 1 5/2739, SNAP 1 069, SNAP 5089, RS 1 7053, SL 89.0591 , doxazosina, terazosina, abanoquil y prazosina; los a2"bloquantes del documento US 6.037.346 [ 1 4 de Marzo de 2000] dibenarnina, tolazolina, trimazosina y dibenarnina; los receptores a-adrenérgicos descritos en las Patentes de EE.UU. 4.1 88.390; 4.026.894; 3.51 1 .836; 4.31 5.007; 3.527.761 ; 3.997.666; 2.503.059; 4.703.063; 3.381 .009 ; 4.252.721 y 2.599.000, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia; los bloqueantes de ios a2-adrenoceptores incluyen: clonidina, papaverina, hidrocloruro de papaverina, opcionalmente en presencia de un agente cariotónico tal como pirxamina. ) Uno o más compuestos donadores de NO (agonistas de NO) . Los compuestos donadores de NO adecuados para uso aquí incluyen nitratos orgánicos, tales como mono-, di- o tri-nitratos o esteres de nitrato orgánicos, incluidos trinitrato de glicerilo (también conocido como nitroglicerina), 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitra- to de eritrilo, nitroprusiato sódico (SNP), 3-morfolinosidnonimina, molsidomi- na, S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), S-nitroso-N-glutationa (SNO-GLU). N-hidroxi-L-arginina, nitrato de amilo, linsidomina, hidrocloruro de linsidomina (SIN-1 ), S-nitroso-N-cisteína, dilatos de diazenio (NONOatos), dinitrato de 1 ,5-pentano, L-arginina, ginseng, zizphi fructus, molsidomina. Re - 2047, derivados nitrosilados de maxisiiita tales como NMI-678-1 1 y NMI-937 como se describen en la solicitud PCT publicada WO 001 2075. ) Uno o más abridores o moduladores de los canales del potasio. Abridores/moduladores adecuados de los canales del potasio para uso aquí incluyen nicorandil, cromocalim, levcromacalim, lemacalim, pinacidil, ciiazóxido, minoxidil, caribdotoxin, gliburida, 4-aminopiridina, BaC^. ) Uno o más agentes dopaminérgicos, preferiblemente apomorfina o un agonista selectivo de D2, D3 ó D2/D3 tal como, pramipexol y ropirinol (como se reivindica en el documento WO 0023056) PNU95666 (como se reivindica en el documento WO-0040226). ) Uno o más agentes vasodilatadores. Agentes vasodilatadores adecuados para uso aquí incluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina, cloroprumazina, haloperidol, Rec. 1 5/2739, trazodona. ) Uno o más agonistas de tromboxano A2. ) Uno o más agentes activos sobre el CNS (Sistema Nervioso Central). ) Uno o más alcaloides ergot. Los alcaloides ergot adecuados están descritos en la Patente de EE.UU. 6.037.346, expedida el 14 de Marzo de 2000, e incluyen acetergamina, brazergoiina, bromergurida, cianergolina, delorgotril, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotril, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida, tergurida. ) Uno o más compuestos que modulan la acción de los factores natriuréticos, en particular el factor natriurético auricular (también conocido como péptido natriurético auricular), factores natriuréticos de tipo B y tipo C tales como los inhibidores de endopeptidasa neutra. ) Uno o más compuestos que inhiben la enzima que convierte angiotensina tal como enapril, e inhibidores combinados de enzima que convierte angiotensina y endopeptidasa neutra tal como omapatrilat. ) Uno o más antagonistas de los receptores de angiotensina tal como losartan. ) Uno o más substratos para NO-sintasa, tal como L-arginina. ) Uno o más bloqueantes del canal del calcio, tal como amlodipina. ) Uno o más antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de la enzima que convierte endotelina. ) Uno o más agentes para rebajar el colesterol tales como estatinas (p.ej., atorvastatina/LipitorMC) y fibratos. ) Uno o más agentes antiplaquetarios y antitrombóticos, p.ej., tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros inhibidores de trombina, heparina, inhibidores del factor activante de tromboplastina. ) Uno o más agentes sensibilizadores de la insulina, tales como rezulina y agentes hipoglucemiantes tales como glipizida. ) L-DOPA o carbidopa. ) Uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa, tal como donezipil.
) Uno o más agentes anti-inflamatorios esteroídicos o no esteroídicos. ) Uno o más moduladores de los receptores de estrógenos y/o agonistas de estrógenos y/o antagonistas de estrógenos, preferiblemente raloxifeno o lasofoxifeno, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de lo que se detalla en el documento WO 96/21 656. ) Uno o más moduladores de los receptores de canabinoides. ) Uno o más de un inhibidor de NPY (neuropéptido Y), más particularmente inhibidor de NPY1 ó NPY5, preferiblemente inhibidor de NPY1 , preferiblemente dichos inhibidores de NPY (incluidos NPY Y1 y NPY Y5) que tienen una CI50 menor que 100 nM, más preferiblemente menor que 50 nM. Un ensayo para identificar inhibidores de NPY se presenta en el documento WO-A- 98/52890 (véase la página 96, líneas 2 a 28). ) Uno o más de proteína intestinal vasoactiva (VIP), mimético de VIP, análogo de VIP, más particularmente mediado por uno o más de los subtipos de receptores de VIP VPAC1 , VPAC ó PACAP (péptido activante de adenilato- cíclasa de pituitaria), uno o más de un agonista de un receptor de VIP o un análogo de VIP (p.ej., Ro-125-1 553) o un fragmento de VIP, uno o más de un antagonista de un oc-adrenoceptor combinado con VIP (p.ej., Invicorp, Aviptadil). ) Uno o más de un agonista o modulador del receptor de melanocortina o un intensificador de melanocortina, tal como melanotano II, PT-14, PT-141 o compuestos reivindicados en los documentos WO-09964002, WO- 00074679, WO-09955679, WO-00105401 , WO-00053361 , WO- 001 14879, WO-001 131 1 2, WO-09954358.
) Uno o más de un agonista, antagonista o modulador del receptor de serotonina, más particularmente agonistas, antagonistas o moduladores para los receptores de 5HT1 A (incluido V L 670) 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y/o 5HT6, incluidos los descritos en los documentos WO-099902159, WO- 00002550 y/o WO-00028993. ) Uno o más de un andrógeno tai como androsterona, deshidro-androsterona, testosterona, androstanodiona y un andrógeno sintético. ) Uno o más de un estrógeno, tal como estradiol, estrona, estriol y un estrógeno sintético, tal como benzoato de estrógeno. ) Uno o más de un modulador de transportadores de noradrenalina, dopamina y/o serotonina, tal como bupropion, GW-320659. ) Uno o más de un agonista y/o modulador de los receptores purinérgicos. ) Uno o más de un antagonista del receptor de neuroquinina (NK), incluidos los descritos en el documento WO-09964008. ) Uno o más de un agonista, antagonista o modulador de ios receptores de opioides, preferiblemente agonistas para el receptor ORL-1 . ) Uno o más de un agonista o modulador para los receptores de oxitoci- na/vasopresina, preferiblemente un agonista o modulador selectivo de oxitocina. ) Uno o más de un inhibidor de PDE, más particularmente un inhibidor de PDE 2, 3, 4, 5, 7 ú 8, preferiblemente un inhibidor de PED2 ó PDE5 y lo más preferiblemente un inhibidor de PDE5 (véase aquí más adelante), teniendo dichos inhibidores preferiblemente una CI50 frente a la enzima respectiva de menos de 100 nM. Los inhibidores de PDE5 cGMP adecuados para uso de acuerdo con la invención incluyen: las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las p¡razolo[4,3-d]pirimid¡n-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional publicada WO 93/06104; las pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas isómeras descritas en la solicitud de Patente Internacional publicada WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional publicada WO 93/12095; las pir¡do[3,2-d]p¡rimidin-4-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional publicada WO 94/05661 ; las purin-6-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional publicada WO 94/00453; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional publicada WO 98/491 66; las p¡razolo[4,3-d]pirimid¡n-7-onas descritas en la solicitud di Patente Internacional publicada WO 99/54333; las pirazolo[4,3-d]pir¡midin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751 ; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional publicada WO 00/24745; las pirazoio[4,3-d]pirim¡din-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 95/1 9978; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 93/07124. Las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud internacional publicada WO 01 /271 1 2; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud internacional publicada WO 01 /271 13; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719.
Inhibidores adicionales adecuados de PDE5 para uso de acuerdo con la presente invención incluyen: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 -p¡perazinilsulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1 ;6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil) también conocida como l -[[3-(6,7-dihidró-1 -metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazoio-[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacet¡lfenil)-1 -metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperázin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-¡l)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 98/491 66); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metox¡etox¡)pirid¡n-3-il]-2-(piridin-2-¡l)metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); ( + )-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1 -ilsulfon¡l]-2-([(1 R)-2-metox¡-1 -metilet¡l]oxi)piridin-3-il}-2-met¡l-2,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-7-ona, también conocida como 1 -{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-5-il]-piridiisulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01 /271 1 3, Ejemplo 8); 5-[2-/so-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-ill-3-etil-2-(1 -metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 91 /271 13, Ejemplo 1 5); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pir¡midin-7-ona (véase el documento WO 01 /271 1 3, Ejemplo 66); 5-(5- acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona (véase el documento WO 01 /271 1 2, Ejemplo I 24); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-pirid¡nil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01 /271 12, Ejemplo 1321; (6R,1 2aR)-2,3,6,7,12, 12a-hexahidro-2-metiI-6-(3,4-met¡len-dioxifenil)pirazino[2', 1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 ), es decir el compuesto de los Ejemplos 78 a 95 de la solicitud internacional publicada WO 95/1 9978, así como el compuesto de los Ejemplos 1 , 3, 7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -il-1 -sulfonil)fenil]-5-metil-7-prop¡l-3H-imidazo[5,1 -f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil) también conocida como 1 -[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propiiimidazo[5, 1 -f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etil-piperazina, es decir el compuesto de los Ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO 99/24433; y el compuesto del Ejemplo I I de la solicitud internacional publicada WO 93/071 24 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem. , 2000, 43, 1 257.
Todavía otros inhibidores adecuados de PDE5 incluyen: 4-bromo-5-(pir¡dil-metilam'ino)-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-3(2H)piridazinona; sal monosódica de ácido 1 -[4-[( 1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidincarboxílico; ( + l-cis-S^a^^^^a-hexahidro^-W-ftrifluorometiDfenil-metil-5-metilciclopent-[4,5]-imidazo-[2, 1 -b]purin-4(3H)ona; f urazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociciopent[4,5]imidazoI2,1 -b]purin-4-ona; 6-carboxilato de 3-acetil-1 -(2-clorobencil)-2-propilindol; 6-carboxilato de 3-acetil-1 (2-clorobencil)-2-propilindol; 4-bromo-5-(3-p¡ridil-metilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi-3(2H)pir¡dazinona; 1 -metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n- propox¡fenil)-3-n-prop¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona; sal monosódica de ácido 1 -[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2- quinazolinii]-4-piperidincarboxílico; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Piough); GF-1 96960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 y 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.
Para tratar FSD, los compuestos de la invención [particularmente ácido (2SJ-2-{[1 -({[3-(4-clorofenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4-metox¡butanoico (Ejemplo 22)] se pueden combinar preferiblemente con uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista: a) un inhibidor de PDE5, más preferiblemente 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 - piperazinilsulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil- 1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pir¡mid¡n-7-ona (sildenafil); (6R,12aR)-2,3, 6,7, 1 2,1 2a-hexahidro-2-metil-6- (3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',V :6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 ); 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-1 -sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo- [5,1 -f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil); 5-[2-etoxi-5-(4-etiipiperazin-1 -il- sulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxiet¡l]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-ona; y 5-(5-acetil-2-butox¡-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etiI-3-azetid¡nil)- 2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-c0pirimidin-7-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; b) un inhibidor de NPY Y ; c) un agonista de dopamina tal como apomorfina o un agonista selectivo de D2, D3 ó D2/D3 tal como, pramipexol y ropirinol; d) un agonista o modulador del receptor de melanocortina o un intensificador de melanocortina, preferiblemente melanotano II, PT-1 , PT-1 41 ; e) un agonista, antagonista o modulador para 5HT2C; f) un modulador de los receptores de estrógenos, agonistas de estrógenos y/o antagonistas de estrógenos, preferiblemente raloxifeno, tibolona o lasofoxife- no; g) un andrógeno tal como androsterona, deshidro-androsterona, testosterona, androstandiona y un andrógeno sintético; y h) un estrógeno, tal como estradiol, estrona, estriol y un estrógeno sintético, tal como benzoato de estrógeno. Para tratar MED, los compuestos de la invención [particularmente ácido (2S)-2-{[1 -({[3-(4-clorofen¡l)prop¡l]amino}carbonil)ciclopentil]metiI}-4-metoxibutanoico (Ejemplo 22)] se pueden combinar preferiblemente con uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista: a) un inhibidor de PDE5, más preferiblemente 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 - piperazinilsulfonil)fenil]- 1 -metil-3-n-propil- 1 , 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona (siidenafil); (6R, 1 2aR)-2,3,6,7, 1 2, 1 2a-hexahidro-2-metil-6- (3,4-metilendioxif enil)-pirazino[2', 1 ' :6, 1 ]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 ); 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -il-1 -sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo- [5,1 -f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -il- sulfonil)p¡ridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxiet¡l]-2, 6-d¡h¡dro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona; y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)- 2,6-dihidro-7/ -pirazol[4,3-cflpirimidin-7-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; b) un inhibidor de NPY Y1 ; c) un agonista de dopamina (preferiblemente apomorfina) o un agonista selectivo de D , Dg ó D2/D3 tal como, pramipexol y ropirinol; d) un agonista o modulador del receptor de melanocortina o un intensificador de melanocortina, preferiblemente melanotano II, PT-14, PT-141 ; y e) un agonista, antagonista o modulador para 5HT2C. Las combinaciones particularmente preferidas para tratar FSD son ácido (2SJ-2-{[ 1 -({[3-(4-clorofenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4-metox¡butanoico (Ejemplo 22) y uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pir¡midin-7-ona (sildenafil); (6R, 1 2aR)-2,3,6,7, 1 2, 1 2a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino-[2\ 1 ':6, 1 ]p¡rido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 ); 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -il-1 -sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo-[5,1 -f) [1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperaz¡n-1-¡l-sulfon¡l)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxiet¡l]-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-acet¡l-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-aOpirimidin-7-ona; apomorfina; melanotano II; PT-141 ; lasofoxifeno; raloxifeno; tibolona; un andrógeno tal como androsterona, deshidro-androsterona, testosterona, androstandiona y un andrógeno sintético; y un estrógeno, tai como estradiol, estrona, estriol y un estrógeno sintético, tal como benzoato de estrógeno. Las combinaciones particularmente preferidas para tratar MED son ácido 2S/-2-{n-({[3-(4-clorofen¡l)propil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4-metoxibutano¡co (Ejemplo 22) y uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propiI-1 ,6-dihidro-7H-pirazoio[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil); (6R, 1 2aR)-2,3,6,7, 1 2, 1 2a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino-[2', 1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-d¡ona (IC-351 ); 2-[2-etoxi-5-(4-et¡lpiperazin-1 -il-1 -sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo-[5, 1 -f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -il-sulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-í/]pirimidin-7-ona; apomorfina; melanotano II; y PT-141 . Si se administra una combinación de agentes activos, entonces se pueden administrar de forma simultánea, separada o secuencial. Los compuestos de la invención se puede administrar a solas, pero en terapia humana generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diiuyente o vehículo farmacéutico adecuado, seleccionado teniendo en cuenta la ruta propuesta de administración y las prácticas farmacéuticas clásicas.
Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas (incluidas las cápsulas de gelatina blanda), óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de aporte inmediato, retardado, modificado, sostenido, doble, de liberación controlada o pulsátil. Los compuestos de la invención también se pueden administrar a través de formas de dosificación que se dispersan o disuelven rápidamente. Las formas de dosificación de liberación modificada y pulsátil pueden contener excipientes tales como los detallados para las formas de dosificación de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación siendo éstos revestidos y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero no se limitan exclusivamente a ellos, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetil-celulosa sódica, etilcelulosa, acetato de celulosa, polióxido de etileno, goma Xantana, carbómero, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera carnauba, cera de parafina, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacríiico y mezclas de ellos. Las formas de dosificación de liberación modificada y pulsátil pueden contener uno o una combinación de excipientes que modifican la velocidad de liberación. Los excipientes que modifican la velocidad de liberación pueden estar presentes tanto dentro de la forma de dosificación, es decir dentro de la matriz, como sobre la forma de dosificación, es decir en la superficie o el revestimiento. Las formulaciones de dosis que se dispersan o disuelven rápidamente (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo potásico, ácido cítrico, croscarmeiosa sódica, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etil- celulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta, polietilenglicol, sílice pirolizada, dióxido de silicio, sal sódica de glicolato de almidón, estearil-fumarato de sodio, sorbitol y xilitol. Los términos dispersar o disolver que se utilizan aquí para describir FDDF son dependientes de la solubilidad de la sustancia farmacológica utilizada, es decir cuándo la sustancia farmacológica es insoluble se puede preparar una forma de dosificación que se dispersa rápidamente y cuando la sustancia farmacológica es soluble se puede preparar una forma de dosificación que se disuelve rápidamente. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por inyección directa. La composición se puede formular para administración parenteral, mucosa, intramuscular, intravenosa, subcutánea, ocular, intraocular o transdérmica. Dependiendo de la necesidad, el agente puede administrarse a una dosis de 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal, tal como de 0,1 a 10 mg/kg, más preferiblemente de 0, 1 a 1 mg/kg de peso corporal. El término "administrado" incluye descarga por técnicas virales o no virales. Los mecanismos de descarga viral incluyen, pero sin limitarse a ellos, vectores adenovirales, vectores virales adenoasociados (AAV), vectores virales herpes, vectores retrovirales, vectores lentivirales y vectores baculovirales. Los mecanismos de descarga no viral incluyen transf ección mediada por lípidos, liposomas, inmunolipo-somas, lipofectina, anfífilos faciales catiónicos (CFA) y combinaciones de ellos. Las rutas para tales mecanismos de descarga incluyen, pero sin limitarse a ellas, las rutas mucosa, nasal, oral, parenteral, gastrointestinal, tópica o sublingual. Además o alternativamente, las composiciones (o partes componentes de las mismas) de la presente invención pueden administrarse por inyección directa. Además o alternativamente, las composiciones (o partes componentes de las mismas) de la presente invención pueden administrarse tópicamente (preferiblemente a los genitales). Además o alternativamente, las composiciones (o partes componentes de las mismas) de la presente invención pueden administrarse por inhalación. Además o alternativamente, las composiciones (o partes componentes de las mismas) de la presente invención también pueden administrarse por una o más de, una ruta mucosa, por ejemplo, como pulverización o aerosol para inhalación nasal o como solución ingerible tal como por una ruta oral, o por una ruta parenteral en la que la descarga se hace por una forma inyectable, tal como, por ejemplo, por ruta rectal, oftálmica (incluida intravitreal o intracameral), nasal, tópica (incluida bucal o sublingual), intrauterina, vaginal o parenteral (incluida subcutánea, intraperitoneai, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intracraneal, intratraqueal y epidural), transdérmica, intraperitoneai, intracraneal, intracerebroventricular, intracerebral, intravaginal, intrauterina o parenteral (p.ej., intravenosa, intraespinal, subcutánea, transdérmica o intramuscular). Como ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar de acuerdo con una pauta de 1 a 10 veces al día, tal como una o dos veces al día. El nivel específico de la dosis y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de diversos factores, entre ellos la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la enfermedad particular y la terapia que esté experimentando el individuo. Por lo tanto, el término "administrado" incluye, pero sin limitarse a ella, la descarga por una ruta mucosa, por ejemplo, como pulverización o aerosol para inhalación nasal o como solución ingerible; una ruta parenteral donde la descarga es por una forma inyectable, tal como, por ejemplo, una ruta intravenosa, intramuscular o subcutánea. Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), sal sódica de glicolato de almidón, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilceiulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionaimente, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcares lácteos o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones y/o elixires acuosos, los compuestos de la invención se pueden combinar con varios agentes endulzantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de ellos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar parenteral-mente, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricu-lar, ¡ntrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutáneamente, o se pueden administrar por técnicas de infusión. Para esta clase de administración parenteral, lo mejor es utilizar los compuestos en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficiente concentración de sal o glucosa para hacer la solución ¡sotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deberán ser adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas clásicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Las formulaciones parenterales se pueden formular para descarga por liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, dual, controlada o pulsátil. Los siguientes niveles de dosificación y otros dados aquí son para el tipo medio de ser humano, que tiene un peso en el intervalo de 65 a 70 kg. Los expertos en la técnica serán capaces de determinar los niveles de dosificación que requiere una persona cuyo peso caiga fuera de este intervalo, como es el caso de los niños o los ancianos. Para administración oral y parenteral, a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la invención o sales o solvatos de los mismos será habitualmente de 10 a 1 .000 mg (en dosis individuales o fraccionadas). Así, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas de los compuestos de la invención o sus sales o solvatos pueden contener de 5 a 1 .000 mg, tal como 5 mg a 500 mg de compuesto activo para administración de forma individual o dos o más de una vez, lo que resulte adecuado. En cualquier caso, será el médico el que determine la dosificación real que será la más adecuada para cada paciente en particular y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso medio, por supuesto, puede haber casos individuales que necesiten intervalos de dosificación más altos o más bajos, y también estarán dentro del alcance de esta invención. El experto en la técnica apreciará también que, en el tratamiento de ciertos trastornos (incluidos FSD y MED), los compuestos de la invención se pueden tomar como una dosis individual o en una base de "según se precise" (es decir según se necesite o se desee). Los compuestos de ia invención también se pueden administrar intranasal-mente o por inhalación y se descargan convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol en un envase presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, p.ej., diclorodifluorometano, triclorotrifluorometano, diclorotetrafluorostano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] o 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula que libere una cantidad medida. El envase presurizado, la bomba, el pulverizador o el nebulizador pueden contener una solución o suspensión del compuesto activo, p.ej. utilizando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener además un lubricante, p.ej. trioleato de sorbitano. Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular de manera que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol o polvo seco se disponen preferiblemente de manera que cada dosis medida o el equivalente a una "pulsación" contiene 1 a 50 mg de un compuesto de la invención para descarga al paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg que se pueden administrar en una sola dosis o más habitualmente en dosis fraccionadas a lo largo de día. Alternativamente, los compuestos de la invención o sus sales o solvatos se pueden administrar en forma de supositorio o pesario, o sé pueden aplicar tópicamente (preferiblemente a los genitales) en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo para espolvorear. Los compuestos de la invención o sus sales o solvatos también se pueden administrar dérmicamente. Los compuestos de la invención o sus sales o solvatos también se pueden administrar transdérmicamente, por ejemplo mediante el uso de un parche cutáneo. También se pueden administrar por la ruta ocular, pulmonar o rectal. Para uso oftámico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica y con su pH ajustado, o preferiblemente como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, opcionalmente en combinación con un agente conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Para aplicación tópica a la piel (preferiblemente a los genitales), los compuestos de la invención se pueden formular como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglciol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulgente y agua. Alternativamente, se pueden formular como una loción o crema adecuada, suspendidos o disueltos en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ásteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con una cicfodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibi-lidad y/o la propiedad de estabilidad de una molécula de un fármaco. Los complejos fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para ia mayoría de las formas de dosificación y rutas de administración. Como alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, la ciclodextrina se puede utilizar como aditivo auxiliar, por ejemplo como vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextri-nas son las más utilizadas corrientemente y se describen ejemplos adecuados de las mismas en los documentos WO-A-91 /1 1 1 72, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
En una realización preferida, los compuestos de la invención se descargan sistémicamente (tal como oral, bucal o sublingualmente), más preferiblemente por vía oral. Preferiblemente tal administración sistémica (lo más preferiblemente oral) se utiliza para tratar disfunción sexual femenina, preferiblemente FSAD. Así, en una realización particularmente preferida, se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento descargado sistémicamente (preferiblemente descargado oralmente) para el tratamiento o profilaxis de FSD, más particularmente FSAD. Una formulación oral preferida utiliza comprimidos de liberación inmediata; o formulaciones en dosis de disolución o dispersión rápida (FDDF). En una realización preferida adicional, los compuestos de la invención se administran tópicamente, preferiblemente directamente a los genitales femeninos, especialmente la vagina. Ya que la NEP está presente en todo el cuerpo, es un hecho muy inesperado que los compuestos de la invención pueden administrarse sistémicamente y producir una respuesta terapéutica en los genitales femeninos sin provocar efectos secundarios intolerables (adversos). En el documento EP 1 097 719-A1 y el modelo animal dado aquí más adelante, se ha demostrado que los inhibidores de NEP administrados a un modelo de conejo [in vivo) incrementaron el flujo sanguíneo genital, tras excitación sexual (simulada por estimulación del nervio pélvico) sin afectar adversamente a los parámetros cardiovasculares, tales como la inducción de un estado significativo de hipotensión e hipertensión. Preferiblemente, los compuestos de la invención se administran para el tratamiento FSD en un paciente estimulado sexualmente (por estimulación sexual se entiende estimulación visual auditiva o táctil). La estimulación puede producirse antes, después o durante dicha administración. Así, los compuestos de la invención intensifican las rutas/mecanismos que son la base de la excitación sexual en los genitales femeninos recuperando o mejorando la respuesta de excitación sexual a la estimulación sexual. Así, una realización preferida proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de FSD en el paciente estimulado. Para uso veterinario, un compuesto de la invención o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato o profármaco veterinariamente aceptable del mismo, se administra como una formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con las prácticas veterinarias normales y el cirujano veterinario determinará el régimen de dosificación y la ruta de administración que será más apropiada para un animal particular. Los siguientes ejemplos de formulación son simplemente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. "Ingrediente activo" significa un compuesto de la invención.
Formulación 1 : Se prepara un comprimido utilizando los siguientes ingredientes: peso/mq Ingrediente activo 250 Celulosa microcristalina 400 Dióxido de silicio, pirolizado 10 Ácido esteárico 5 Total 665 los componentes se mezclan y prensan para formar comprimidos.
Formulación 2: Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue: Ingrediente activo 100 mg Solución salina isotónica 1 .000 mi Las formulaciones típicas útiles para administrar los compuestos de la invención tópicamente a los genitales son las siguientes: Formulación 3: Un aerosol Ingrediente activo (1 ,0%) en isopropanol (30%) y agua.
Formulación 4: Una espuma Ingrediente activo, ácido acético glacial, ácido benzoico, alcohol cetílico, parahidroxi-benzoato de metilo, ácido fosfórico, poli(alcohoI vinílico), propilenglicol, carboximetil- celulosa sódica, ácido esteárico, dietilestearamida, perfume van Dyke n° 6301 , agua purificada e isobutano.
Formulación 5: Un gel Ingrediente activo, docusato sódico BP, alcohol isopropíiico BP, propilenglicol, hidróxido de sodio, carbomero 934P, ácido benzoico y agua purificada.
Formulación 6: Una crema Ingrediente activo, ácido benzoico, alcohol cetílico, espliego, compuesto 1 3091 , metilparaben, propiiparaben, propilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, lauriisulfato de sodio, ácido esteárico, trietanolamina, ácido acético glacial, aceite de ricino, hidróxido de potasio, ácido sórbico y agua purificada.
Formulación 7: Un pesario Ingrediente activo, cetomacrogol 1000 BP, ácido cítrico, PEG 1500 y 1000 y agua purificada.
La invención incluye adicionalmente: (i) Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. (ii) Un compuesto de la invención para uso como medicamento. (iii) El uso de un compuesto de la invención como medicamento para tratar o prevenir un trastorno para el que se puede obtener una respuesta terapéutica beneficiosa por la inhibición de endopeptidasa neutra. (iv) El uso de un compuesto de la invención como medicamento para tratar o prevenir trastorno de deseo sexual hipoactivp, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico o trastorno de dolor sexual, preferiblemente trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico o trastorno del dolor sexual, más preferiblemente trastorno de excitación sexual. (v) Un método para tratar FSD o MED en un mamífero, que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. (vi) Una composición farmacéutica para tratar FSD o MED que comprende un compuesto de la invención junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. (vii) Un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de FSD o MED. (viii) El uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir FSD o MED. La invención se ¡lustra por los siguientes Ejemplos no limitantes en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones: Arbacel® agente filtrante br ancho Boc terc-butoxicarbonilo CDI carbonildiimidazol d desplazamiento químico d doblete ? calor DCCI diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DMA dimetilacetamida DMF ?,?-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ES + exploración positiva por ionización mediante electropulverización ES" exploración negativa por ionización mediante electropulverización Ej Ejemplo h horas HOBt 1 -hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía de líquidos de alta presión m/z pico en espectro de masas min minutos MS espectro de masas NMR resonancia magnética nuclear Prec precursor Prep preparación. q cuartete s singlete t tri píete Tf trifiuorometanosulfonilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina TS + exploración positiva por ionización mediante termopuiverización WSCDI hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Los espectros de resonancia magnética nuclear H (NMR) fueron en todos los casos concordantes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se dan en partes por millón a campo bajo de tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: p.ej., s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho. Las siguientes abreviaturas han sido utilizadas para los disolventes comunes: CDCIg, deuterocloroformo, DMSO, dimetiisulfóxido. La abreviatura psi significa libras por pulgada al cuadrado y LRMS significa espectrometría de masas de baja resolución. Cuando se ha utilizado la cromatografía en capa fina (TLC) se refiere a TLC sobre gel de sílice utilizando placas de gel de sílice 60 F25 , Rf es la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el frente de disolvente en una placa TLC. Los puntos de fusión (PF) se determinaron utilizando un instrumento Perkin Elmer DCS7 a un régimen de calentamiento de 20°C/minuto). Los modelos de difracción de rayos X a través de polvo (PXRD) se determinaron utilizando un difractómetro de rayos X a través de polvo SIEMENS D5000 equipado con un tomador automático de muestras, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia automática de rayos, un monocromador secundario y un contador de centelleo. La muestra se preparó para análisis cargando el polvo sobre una montura para muestras de ensayo del tipo disco de silicio. La muestra se hacía girar mientras se irradiaba con rayos X K-alfa-j emitidos por cobre (longitud de ,5046 Angstrom) con el tubo de rayos X funcionando a 40 kV/40 mA. El análisis se realizó con el goniómetro funcionando en el modo de exploración por pasos, ajustado durante 5 segundos de recuento por paso de 0,02° a lo largo de un intervalo dos theta de 3o a 40°. En las Tablas de resultados, "Ángulo 2-Theta" se refiere a la distancia interplanar del cristal, y la intensidad se da como un porcentaje de los picos principales. (I/I|) .
Los expertos en cristalografía apreciarán que las intensidades relativas de los picos pueden variar debido a diversos factores tales como los efectos de orientación de los cristales en el haz de rayos X o la pureza del material que está siendo analizado o el grado de cristalinidad de la muestra. Las posiciones de los picos pueden variar en altura de muestra, pero las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente como se tabulan. Además, las mediciones utilizando una longitud de onda diferente pueden causar variación en el desplazamiento de acuerdo con la ecuación de Bragg -?? = 2d sin T. Estas variaciones generadas por la utilización de longitudes de onda alternativas están dentro del alcance de la presente invención. Ácido 4-metoxi-2-{[1 -({r3-(4-metoxifenil)propillamino carbonil)ciclopentil1metil -butanoico Se hizo pasar cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución del éster terc-butílico de la Preparación 1 (302 mg, 0,72 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (233 mg, 0,6 mmol, 82%); 1 H NMR (CDCIg 400 MHz) d: 1 ,4-1 ,55 (m, 2H), 1 ,6-1 ,75 (m, 6H), 1 ,75-1 ,85 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 1 H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,9 (t, 1 H), 6,8 (d, 2H), 7, 1 (d, 2H); LRMS: m/z 390 (M-H + ): y HRMS m/z 392,2430 (C2?H33NO requiere 392,2432) .
Los siguientes compuestos de fórmula I (véase la Tabla 1 ) se pueden preparar por métodos análogos a los del Ejemplo 1 a partir del precursor éster terc-butílico indicado.
(I) Tabla 1 Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 4 Prep. metoxi- 1H NMR (CDC!3400 MHz) d: 1,5 4 etiio (m, 2H), 1,6 (m, 4H)', 1,8 (t, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 3,2 (s, 4H), 3,3 (t, 2H), 6,0 (s ancho, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,1 (t, 2H), 10,4 (s ancho, 1H). LRMS: m/z 379 (M-H + ). 5 Prep. metoxi- 1 H NMR (CDCIg 400 MHz) d: 1 ,4- 5 etilo 1,6 (m, 10H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (s, 4H), 3,3 {t, 2H), 5,9 (s ancho, 1H),7,1 (m,3H), 7,2 (t, 2H), 10,4 (s ancho, 1 H). LRMS: m/z 374 (M- H + ). 6 Prep. metoxi- 1 H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,5- 6 etilo 1,6 (m, 10H), 1,8 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (q, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (m, 4H), 3,4 (q, 2H), 5,9 (s ancho, 1H), 7,1 (d, 3H), 7,3 (m, 2H). LRMS: m/z 362 (M + H + ). 7 Prep. metoxi- 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,6 7 etilo (m, 8H), 1 ,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,7 (s ancho, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H). LRMS: m/z 376 (M-H + ). HRMS m/z 378,2288 (C2 H31N05 requiere 378,2275) 8 Prep. metoxi- 1 H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,5- 8 etilo 2,1 (m, 14H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (d, 2H). LRMS: m/z 428 (M-H + ). HRMS m/z 430,2206 (C 22^ 30^^ 4^ 3 requiere 430,2200) Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 9 Prep. metoxi- ?? NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,2 9 etilo (m, 3H), 1,6 (m, 8H), 1,9 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 4H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,9 (s ancho, 1 H), 7,0 (d, 4H). LRMS: m/z 388 (M-H + ). HRMS m/z 390,2639 ÍC23H35N04 recluiere 390,2643) Í0 Prep. metoxi- 1 H NMR (CDC¡3400 MHz) 5: 1 ,5- 10 etilo 1,85 (m, 11H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,3 (s, 3H),2,5 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,25 (s, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,35-3,5 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,6 (s, 1H). PF 148-150°C. LRMS: m/z 406 (M + H + ). HRMS m/z 406,2597 (C23H35 05 requiere 406,2588). Anal. Encontrado C, 67,71; H, 8,74; N, 341. C23 34N05'0'15H2° requiere C' 67,67; H, 8,72; N, 3,43% 11 Prep. metoxi- 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 0,9 11 etilo (t, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 8H), 1,8 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (dd, ÍH), 2,4 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,3 (m, 5H), 3,4 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 5,9 (s ancho, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1 H), 7,0 (s ancho, 1H). LRMS: m/z 404 (M + H + ). HRMS m/z 404,2434 <C23H34N05 requiere 404,2431) 12 Prep. metoxi- 1 H NMR {CDCI3400 MHz) d: 1 ,5- 12 etilo 1 ,6 (m, 3H), 1 ,6-1 ,7 (m, 6H), 1 ,7- OH 1,85 (m, 3H), 1,9-2,05 (m, 4H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,1- 3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (t, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 6,6 (s ancho, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H). LRMS: m/z 376 (M + H + ).
Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 13 Prep. metoxi- H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,5- 13 etilo 1,75 (m, 9H), 1,8-2,0 (m, 5H), 2,1 (dd, 1H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,35-3,4 <m, 2H), 5,9 (s ancho, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H). LRMS: m/z 396 (M + H + ). HRMS m/z 396,1949 (C21 H31 NO4CI requiere 396,1936) 14 Prep. metoxi- 1 H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,5- 14 etilo 1,75 (m, 9H), 1,75-2,0 (m, 5H), 2,1 (dd, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,20- 3,3 (m, 2H), 3,35-3,4 (m, 2H), 6,1 (s ancho, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H). LRMS: m/z 396 (M + H + ). HRMS m/z 396, 1946 (C21 H31 N04C1 requiere 396,1936) 15 Prep. metoxi- H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,5- 15 etilo 1,75 (m, 9H), 1,8-1,95 (m, 5H), 2.05 (dd, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2.6 (?, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,20-3,3 (m, 2H), 3,35-3,4 (m, 2H), 6,1 (s ancho, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H). LRMS: m/z 396 (M + H + ). HRMS m/z 396, 1943 (C21 H3 ^ NO4CI requiere 396,1936) 16 Prep. (R)-Pr "? NMR (CDCI3400 MHz) d: 0,8 16 (t, 3H), 1,2-1,95 (m, 16H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,7 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H). LRMS: m/z 374 (M-H-). HRMS m/z 376,2485 <C22H35N04 recluiere 376,2482) 17 Prep. (R)-Me H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 17 1,18 (d, 3H), 1,45-1,96 (m, 11H), 2,08 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,59 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,67 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,08 (d, 2H). LRMS: m/z 348 (M + H + ).
Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 18 Prep. H 1H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 18 1 ,47 (m, 2H), 1 ,73 (m, 4H), 1 ,77- 2,00 (m, 6H), 2,31 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,57 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,11 (d, 2H). LRMS: m/z 334 (M + H + ). 19 Prep. H 1H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 19 1 ,47 (m, 2H), 1 ,73 (m, 4H), 1 ,77- 2,00 (m, 6H), 2,31 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,57 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,11 (d, 2H). LRMS: m/z 338 (M + H + ). 20 Prep. H 1H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 20 1,40-1,98 (m, 12H), 2,37 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,23 (q, 2H), 5,57 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). LRMS: m/z 338 (M + H + ). 21 Prep. H 1H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 21 1 ,46 (m, 2H), 1 ,66 (m, 4H), 1 ,73- 1,98 (m, 6H), 2,29 (t, 2H), 2,58 (?, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,26 (q, 2H), 4,53 (t, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,01 (s, 1H). PF 94,5-97,0°C. LRMS: m/z 346 (M + H + ). Anál. Encontrado C, 68,50; H, 7,78; N, 4,01. C20H27 O4'°'25H2° reciuiere C' 68,65; H, 7,92; N, 4,00% 22 Prep. (S)- 1 H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,5- 22 metoxi- 1,7 (m, 9H), 1,75-1,95 (m, 5H), etilo 2.05 (dd, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,20-3,3 (m, 2H), 3,35-3,4 (m, 2H), 6,1 (s ancho, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H). PF 75-77°C. LRMS: m/z 394 (M-H") Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 23 Prep. (S)- 1 H N R (CDCIg 400 MHz) d: 1 ,4- 23 metoxi- 2,1 (m, 14H), 2,45 (m, 1H), 2,55 etilo (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,9 (s ancho, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 10,4 (s ancho, 1H): LRMS: m/z 378 (M-H + ). [<x]D +0,4 (EtOH, c 1). HRMS m/z 380,2232 (C22H33 O5 requiere 380,2225). Anál. Encontrado C, 63,73; H, 7,92; H, 4,11. C21H30N04F'°'67H2° requiere C, 63,62; H, 8,04; N, 3,82% 24 Prep. (S)- 1 H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,4- 24 metoxi- 1,70 (m, 8H), 1,80-2,05 (m, 6H), etilo 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,8 (s ancho, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H). LRMS: m/z 390 (M-H"). [cc]D -0,01 (EtOH, c 1,87). HRMS m/z 392,2425 {C22H33N05 requiere 392,2432) 25 Prep. (S)- 1H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 25 metoxi- 1,41-2,06 (m, 14H), 2,43-2,60 etilo (m, 2H), 3 2,57 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,24-3,4 (m, 4H), 4,53 (t, 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). LRMS: m/z 402 (M- H"). [a]D 0,00 (EtOH, c 0,93). Anál. Encontrado C, 66,85; H, 8,24; N, 3,35. C25H35N05'°'5H2° requiere C' 66,97; H, 8,31; N, 3,40% 26 Prep. H 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 26 1,13-1,98 (m, 10H), 2,16-2,28 (m, 4H),2,70-3,03 (m, 4H), 5,60 (s ancho, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,86 (d, 1H). LRMS: ES" 353 (M-H).
Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 27 Prep. metoxi- 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 27 etilo 1,20 (m, 2H), 1,60 (m, 8H), 1,80 (t, 2H), 1,90 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,0 (t, 2H), 3,20 (m, 5H), '3,40 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,00 (s ancho, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). LRMS: ES + m/z 392 (M + H). HRMS: m/z 392,2431 (C99H<5-3NOK requiere 392,2422). 28 Prep. metoxi- 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 28 etilo 1,30 (m, 2H), 1,40-1,70 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 5,85 (s ancho, 1H), 7,15 (s ancho, 4H). LRMS: ES+ m/z 376 (M + H): HRMS m/z 376,2484 (C22H33 04 requiere 376,2483). 29 Prep. metoxi- H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 29 etilo 1,60 (m, 8H), 1,90 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 3,20 (m, 5H), 3,30 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,20 (t, 2H), 7,40 (m, 5H). LRMS: ES+ 468 (M + H). 0 Prep. metoxi- 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 30 etilo 1,43-1,76 (m, 10H), 1,80-2,15 (m, 4H), 2,50 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,01 (t, 1H), 5,75-5,95 (m ancho, 1H), 6,10-6,45 (m ancho, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,18 (m, 1H). LRMS: ES+ 392,2 (M + H).
Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 31 Prep. metoxi- 1H NMR (CDCIg, 400 MHz) 1,50- 31 etilo 1,70 (m, 8H), 2,00 (m, 3H), 2,10 (dd, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,60 <t, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (q, 2H), 3,8 (d, 6H), 6,10 (s ancho, 1H), 6,30 (d ancho, 2H), 7,00 (d, 1H). LR S: ES+ 422,3 (M + H). Anál. Encontrado C 65,16; H 8,46; N 3,17%. 23H35N06 recluiere: c 65,53; H 8,36; N 3,32% 32 Prep. (S)- H NMR {CDCI3, 300 MHz) 1,50- 32 metoxi- 1,78 (m, 12H), 1,91-2,13 (m, etilo 4H), 1,48-1,62 (m, 3H), 3,20- 3,47 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 5,82 (t, 1 H), 6,83 (d, 2H), 7,10 (d, 2H). LRMS: TS+ m/z (M + H). 33 Prep. H H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 33 1,40 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (q, 2H), 5,60 (s ancho, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H). LRMS: ES" m/z 352 (M-H), 705 (2M-H). 34 Prep. H 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 34 1 ,40 (m, 2H), 1 ,50 (m, 4H), 1 ,70- 1,90 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,30 (q, 2H), 5,60 (s ancho, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (s 1H), 7,70 (m, 3H). LRMS: ES" m/z 352 (M-H), 705 (2M-H). 5 Prep. (S)- 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d: 35 metoxi- 1,45-1,88 (m, 8H), 2,0-2,12 (m, etilo 3H), 2,45 (c, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,35 (d, 1H). LRMS: ES" m/z 412 (M-H). CHN: 0,15 CH2CI2 Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 41 Prep. (S)- H NMR (CDCIg, 300 MHz) d: 41 metoxi- 1,40-2,80 (m, 12H), 2,16-2,43 etilo (m, 2H), 2,90-3,08 (m, 2H), 3,18- 3,50 (m, 7H), 6,18 (s, 1H), 7,20- 7,31 (m, 2H), 7,77 (t, 1H), 8,50 (d, 1H). 42 Prep. H "? NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 42 1,35-1,43 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 4H), 1,66-1,90 (m, 6H), 1,97- 2,05 (m, 2H), 2,20-2,9 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,80-2,90 (m, 4H), 3,24-3,30 (m, 2H), 5,49 (s ancho, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,10 (d, 1H). LRMS: ES" m/z 342 (M-H). Encontrado: C, 73,71, 73,77; H, 9,08, 9,18; N, 3,36, 3,36. Requiere: C, 73,81; H, 9,06; N, 3,75 (M + 0,06 EtOAc + 0,34 pentano) 3 Prep. (S)- H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 43 metoxi- 1,50-2,212 (m, 14H), 2,48-2,62 etilo (m, 3H), 3,23-3,47 (m, 7H), 4,25 (s, 3H), 5,77 (t, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,81 (d, 2H). LRMS: TS+ m/z 420 (M + H). 4 Prep. (S)- H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 44 metoxi- 1,37-2,02 (m, 14H), 2,40-2,51 etilo (m, 1H), 2,68-2,83 (q, 2H), 3,23- 3,50 (m, 7H), 5,61 (s, 1H), 7,22- 7,38 (m, 3H), 7,67-7,90 (m, 3H), 8,72 (d, 1H). LRMS: TS+ m/z 439 (M + H). 5 Prep. H 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d: 45 1,42-1,51 (m, 2H), 1,55-1,68 (m, 4H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,83- 1,90 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,35 (d, 2H). LRMS: ES" m/z 380 (M-H). Encontrado: C, 57,52, 57,59; H, 6,65, 6,66; N, 3,37, 3,35. Requiere: C, 57,19; H, 6,58; N, 3,58 (M + 0,13 pentano) Ej. Prec. R -X-Y Datos 46 Prep. H Me "? NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 46 1,41-1,55 (m, 2H), 1,57-1,73 (m, 4H), 1,82-2,00 (m, 6H), 2,33 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,33 (q, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,59 (t, 1H), 7,22- 7,36 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). 47 Prep. H 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 67 1 ,45-1 ,52 (m, 2H], 1 ,58-1 ,65 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 4H), 1,93- 1,95 (m, 2H), 2,25-2,29 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3,22-3,30 (m, 2H), 5.67 (s ancho, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,51 (d, 2H). ES" m/z 327 (M-H). Encontrado: C, 58,78, 58,89; H, 6,96, 6,96; N, 6,40, 6,41. Requiere: C, 58,57; H, 6,58; N, 6,80 (M + 1,17 agua + 0,55 TFA). 8 Prep. H 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: N e 47 1,49 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,90 (m, 6H), 2,30 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,35 (q, 2H), 4,27 (s, 3H),5,63 (s ancho, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,87 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M + H), TS. 9 Prep. H 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 48 1 ,40-1 ,53 (m, 2H), 1 ,74-2,03 (m, 12H), 2,28 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,27 (t, 2H),4,14 (t, 2H), 5,56 (s ancho, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,88 (d, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES". Anál. Encontrado C, 69,81; H, 8,09; N, 3,88%. C21H29 04 requiere C, 70,17; H, 8,13; N, 3,90%.
Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 50 Prep. H H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 49 1 ,37-1 ,45 (m, 2H), 1 ,56-1 ,59 (m, 4H), 1,73-1,90 (m, 6H), 2,23 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 3,24 (dt, 2H), 5,60 (s ancho, 1 H), 7,05 (d, 2H), 7,14 (d, 2H). LR S: m/z 348 (M-H), ES". Anál. Encontrado C, 63,68; H, 7,66; N, 3,67%. C19H27NO3S0,09 TFA requiere C, 64,04; H, 7,59; N, 3,89%. 51 Prep. H 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 50 1,20 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,50- 1,90 (m, 10H), 2,20 (m, 2H), Me 2,60 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,25 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 5,50 (s ancho, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES-. 52 Prep. H 1H NMR (CDCIg, 400 MHz) d: 51 1,10 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,60 (m, 6H), 1,90 (m, 4H), 2,30 (m, Me 2H), 2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 5,40 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES". 53 Prep. (S)- 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 52 metoxi- 1,45-1,64 (m, 8H),1 ,78-1 ,94 (m, etilo 6H), 2,41 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 3,22-3,27 (m, 5H), 3,32-3,37 (m, 2H), 5,72 (s ancho, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). LRMS: m/z 406 (M-H), ES". Anál. Encontrado C, 65,02; H, 8,54; N, 2,87%. C22H33NO4S 0'26 Et0Ac requiere C, 64,84; H, 8,46; N, 3,16%.
Ej. Prec. R -X-Y Datos . 54 Prep. H ?? NMR (CDCIg, 400 MHz) d: 53 1,43-1,53 (m, 3H), 1,58-1,69 (m, 8H), 1,70-1,82 (m, 1H), 1,83- 2,01 (m, 4H), 2,28 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,42 (m, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,60 (t, 1H), 5,70 (s ancho, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H). LRMS: m/z 330 (M-H) ES" 332 MH+ 354 MNa+ ES + . Anál. Encontrado C, 69,81; H, 8,09; N, 3,88%. C2-]H2gN04 requiere C, 70,17; H, 8,13; N, 3,90%. 55 Prep. (S)- 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 54 metoxi- 1,47-1,70 (m, 8H), 1,73-1,79 (m, etilo 2H), 1,94-2,06 (m, 5H), 2,45- 2,51 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,15- 3,18 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,33- 3,36 (m, 2H), 4,53 (t, 2H), 6,26 (s ancho, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1H), 7,02 (d, 1H). LRMS: m/z 402 (M-H), ES". Anál. Encontrado C, 66,36; H, 8,20; N, 3,29%. C23H33NO5'0'14TFA requiereC' 66,66; H, 7,96; N, 3,34%. 56 Prep. (S)- Me 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 55 metoxi- 1,50-1,70 (m, 6H), 1,80 (t, 2H), etilo 1,90-2,05 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,40 (m, 2H), 4,50 (t, 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,85 (s, 1H). LRMS: m/z 432 (M-H), ES". 57 Prep. (5)- 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 56 metoxi- 1,43-2,06 (m, 12H), 2,57 (t, 2H), etoxi- 2,63 (m ancho, 1H), 3,18 (t, 2H), metilo 3,27 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,44- 3,53 (m, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,64 (t ancho, 1H), 4,53 (t, 2H), 5,90 (s ancho, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,89 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H). LRMS: m/z 432 (M-H). ES". Anál. Encontrado C, 64,90; H, 8,16; N, 2,99%. C24H35NO60,5 H20 requiere C, 65,14; H, 8,20; N, 3,16%.
Ej. Prec. R -X-Y Datos 58 Prep. (S)- 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: f 57 metoxi- ^ 0xM Mee 1,42 (s, 6H), 1,47-1,67 (m, 7H), etoxi- 1 ,76-1 ,86 (m, 4H), 2,04 (dd, 1 H), metilo 2,55 (t, 2H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 3,23-3,28 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,46-3,50 (m, 3H), 3,55-3,62 (m, 3H), 6,00 (s ancho, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,92 (s, 1H). LRMS: m/z 460 (M- H), ES". Anál. Encontrado C, 56,62; H, 6,93; N, 2,41%. C26H39N061,2 TFA recluiere C' 57,00; H, 6,77; N, 2,34%. 59 Prep. {?)- 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 58 metilo 1,08 (s, 3H), 1,42-1,76 (m, 7H), 1,80 (t, 2H), 1,88-2,0 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 6,95 (dd, 1 H). LRMS: m/z 396 (M- H) ES- 398 MH+ 420 MNa + ES + . Anál. Encontrado C, 55,84; H, 6,20; N, 3,01%. C20H25F2NO5.1 H2O.0,21 CH2CI2 requiere C, 56,03; H, 6,38; N, 3,23%. 60 Prep. (S)- 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 59 metoxi- 1 ,20 (d, 3H), 1 ,40-1 ,85 (m, 12H), etilo 1,95 (m, 2H), 2,45 (m, 1H); 2,65 Me (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 4,50 (t, 2H), 5,60 (s ancho, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (s, 1H). LRMS: m/z 416 (M-H),' ES-. 61 Prep. (S)- 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 60 metoxi- 1,50-1,70 (m, 8H), 1,75 (t, 2H), etilo 1,90-2,10 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,95 (s, 1H). LRMS: m/z 416 (M-H), ES".
Ej- Prec. R1 -X-Y Datos 62 Prep. (S)- 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 61 metoxi- 1,50 (m, 2H), 1,60-2,00 (m, etoxi- 10H), 2,60 (m, 3H), 3,20 (t, 2H), metilo 3,30 (s, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 6,0 (s ancho, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). LRMS: m/z 424 (M-H), ES". 63 Prep. (S)- H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,3 62 metoxi- (s, 6H), 1 ,4-1 ,79 (m, 10H), 1 ,8 (t, etiio 2H), 1,93 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), Me Me 3,17 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 5,5 (s ancho, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H). LRMS: M-H, 430. (ES~) 64 Prep. [S)~ 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 63 metoxi- 1,40-2,23 (m, 15H), 2,43-2,63 etilo (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,03-3,57 (m, 3H), 3,60- HO 3,83 (m, 2H), 5,99 (s ancho, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,30 (d, 2H). LRMS: M + H, 426. (TS + ) 65 Prep. (S)- 1H NMR {CDCI3, 300 MHz) d: 64 metoxi- 1,17-2,17 (m, 17H), 2,40-2,58 etilo (m, 1H), 2,98-3,57 (m, 7H), 3,61- Me I 3,77 (m, 2H), 5,93 (s ancho, 1 H), OH 7,20-7,43 (m, 4H). LRMS: M + H, 440. (TS + ) 66 Prep. (S)- 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 65 metoxi- 1,40-2,18 (m, 16H), 2,43-2,68 etilo (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,26-3,48 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,83 (s ancho, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (s, 1H). Anál. Encontrado C, 60,01; H, 7,60; N, 3,00%. C22H32CI,VIO50'75H2O re9uiere C, 60,13; H, 7,68; N, 3,19%.
Ej. Prec. R1 -X-Y Datos 67 Prep. (S)- ^^^J^j[^J>— H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: Me 66 metoxi- 1 ,42 (d, 3H), 1 ,45-1 ,66 (8H), etilo 1 ,74-1 ,80 (m, 2H), 1 ,82-1 ,95 (m, 3H), 1 ,97-2,02 (1 H), 2,42-2,55 (m, 3H), 2,75 (dd, 1 H), 3,20-3,27 (m, 6H), 3,31 -3,36 (m, 2H), 4,80- 4,87 (m, 1 H), 5,77 (s ancho, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,93 (s, 1 H). LR S: M + Na, 440. (ES + ).
Alternativamente, el Ejemplo 22 se puede preparar como sigue: Ácido ^25A2-{[1-(fr3-(4-clorofenil)propil1am¡no}carbonil)ciclopent¡nmetil}-4-metoxi-butanoico A una solución del producto de la Preparación 22 (9,6 g, 21 ,2 mmol) en diclorometano (52 mi) se añadió ácido trifluoroacético (16,3 mi, 212 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,75 horas bajo una atmósfera de Luego, se añadió a la reacción solución acuosa de carbonato de sodio (95 mi de una solución al 10% p/v) con agitación hasta que el pH de la capa acuosa estuvo entre pH 2 y 3. Luego se separaron las capas y la capa orgánica se extrajo con solución acuosa de carbonato de sodio (2 x 20 mi de una solución al 10% p/v). Las capas acuosas se combinaron y se añadió salmuera saturada (80 mi), seguida por 2-butanona (40 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 2-butanona (2 x 50 mi). Luego las capas orgánicas combinadas se secaron por destilación azeotrópica a presión atmosférica a un volumen de 70 mi tras lo que ocurrió la cristalización y la mezcla se diluyó con 2-butanona (70 mi). Luego el producto se recogió por filtración y se secó a 50 °C durante 65 horas a vacío para dar la sal de sodio bruta del compuesto del título como un sólido blanco (5,76 g) que luego se purificó por recristalización como sigue. Al producto bruto se añadieron acetato de etilo (87 mi) y etanol (13 mi) y el material insoluble remanente se separó por filtración. Luego el etanol se separó por destilación azeotrópica a presión atmosférica (para separar 1 10 mi del disolvente) y se reemplazó con acetato de etilo ( 145 mi) tras lo que ocurrió la cristalización. Luego el producto cristalizado resultante se recogió por filtración a vacío para dar la sal de sodio pura del producto del título como un sólido cristalino blanco (4,51 g, 10,8 mmol, 51 %); p.f. (acetato de etilo) 214-21 6 °C; 1 H NMR |DMSO-d6 300 MHz) d: 1 ,26-1 58 (m, 8H), 1 ,62-1 ,74 (m, 3H), 1 ,74-1 ,86 (m, 1 H), 1 ,97-2,07 (m, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,03 (q, 2H), 3,10 (s, 3H), 3, 1 3,3-27 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 9, 1 6 (t ancho, 1 H); LRMS (ES negativa); 789 [2?-?G (35CI), 394 [?-?G (35CI). Para fines analíticos, el producto del título (es decir el ácido libre) se obtuvo disoviendo esta sal de sodio en agua, acidulando con ácido clorhídrico 5 M y extrayéndolo con diclorometano. La separación del disolvente por soplado de una corriente de nitrógeno sobre la muestra dio el producto del título; 1 H NMR (DMSO-dg 300 MHz) d: 1 ,22-1 ,80 (m, 1 1 H), 1 ,81 -1 ,96 (m, 2H), 1 ,96-2,08 (m, 1 H), 2,93-2,27 (m, 1 H), 2,53 (t, 2H), 3,03 (q, 2H), 3, 1 1 (s, 3H), 3,1 6-3,25 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,51 (t, 1 H); LRMS (ES negativa); 789 [2?-?G (35CI), 394 [?-?G (35CI); HPLC (columna: ChiralPak AS (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (95/5/0,5 v/v/v); régimen de flujo: 1 ,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 µ?; detección: UV a 200 nm; concentración de la muestra: 1 ,0 mg/ml preparado en fase móvil; tiempo de retención: enantiómero minoritario 1 1 ,4 min (5,7%), enantiómero mayoritario 14,3 min (94,3%).
Sales de sodio del Ejemplo 22 a) Monohidrato Se añadió 1 mi de una solución al 3,9% de agua en isopropanol a la sal de sodio del Ejemplo 22 (200 mg). La suspensión resultante se agitó durante 12 días tras lo cual se aisló por filtración. El producto dio el siguiente modelo PXRD.
La calorimetría de exploración diferencial (DSC) se realizó utilizando un instrumento Perkin-E!mer DSC-7 equipado con un cambiador automático de muestras. Se pesaron con precisión aproximadamente 3 mg de la muestra en una cubeta de aluminio de 50 microütros y se cerró por presión con una tapa perforada. Las muestras se calentaron a razón de 20°C/minuto a lo largo dé un intervalo de 40°C a 300°C con una purga de gas nitrógeno. Los resultados de deshidratación ocurrían entre 50 y 1 50°C y una fusión principal entre 21 2 y 225 °C. El experto en la técnica apreciará que el punto de fusión puede variar fuera de este intervalo como resultado de una impureza de las muestras. b) Sal anhidra La sal de sodio del Ejemplo 22 dio el siguiente modelo PXRD. Ángulo Intensidad Ángulo intensidad Ángulo intensidad Ángulo Intensidad °2-Theta % °2-Theta % °2-Theta % °2-Theta % 5,463 1 2,2 17,714 95,6 22,735 30 28,926 23,8 6,654 100 18,083 31 ,7 23,36 56,5 29,802 23,5 7,546 66 18,64 28,8 24, 126 31 ,9 30,454 30,7 9,336 31 ,3 18,902 82,4 24,388 45,2 30,885 29,2 10,953 9,7 19,696 40, 1 24,72 25,8 31 ,48 21 1 1 ,571 55,9 20,406 33,9 25,298 26,7 32,66 1 6,8 12,56 10,9 20,502 31 ,8 25,579 20,4 34,027 23,1 13,287 22,9 20,683 45,4 26,718 1 7,6 34,494 1 7,6 1 5,125 33,6 20,942 31 ,5 27, 1 51 24,2 36,01 1 1 9 1 5,667 60,3 21 ,559 92,6 27,46 22,7 36,997 17,4 1 6,403 17,2 21 ,898 66,2 27,737 20,2 38,704 21 ,2 17,024 62,2 22,274 36,6 28,56 27,1 39,961 18,7 PREPARACIONES PREPARACIÓN 1 4-Metoxi-2-{H -({[3-(4-metox¡fenH)propinamino>carbonH)c¡clopent¡Hmetil}butanoato de tere-butilo El producto de la Preparación 68 (325 mg, 1 ,08 mmol), el producto de la Preparación 73 (178 mg, 1 ,08 mmol), HOBt (146 mg, 1 ,08 mmol), WSCDI (207 mg, 1 ,08 mmol) y trietilamina (0,3 mi, 2,1 6 mmol) se agitaron juntos en diclorometano (5 mi) a temperatura ambiente durante 1 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando diclorometano, luego diclorometano:metanol 99: 1 y luego diclorometano:metanol 98:2 (Rf 0,2) para dar el producto como un aceite amarillo (267 mg, 0,6 mmol); 1 H NMR (CDCIg 400 MHz) d: 1 ,4 (s, 9H), 1 ,6 (m, 5H), 1 ,8 (m, 4H), 2,0 (m, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,7 (t, 1 H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H); LRMS: m/z 448 (M-H + ).
Los siguientes Ejemplos de fórmula (IVa), es decir los compuestos de fórmula general IV en la que prot es tere-butilo, se prepararon por métodos similares a la Preparación 1 , a partir de los precursores indicados (véase la Tabla 2).
Tabla 2 Prep. Ácido precursor Amina precursora R1 -X-Y Datos analíticos 2 Prep.68 Comercialmente metoxietilo 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,4 (s, 9H), 1,6- disponible de 2,0 (m, 16H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (t, 2H),3,2 (d, ICN Biomedicals 3H), 3,3 (m, 3H), 3,7 (s, 3H>, 4,0 (m, 1H), 5,5 (s Inc. Me ancho, 1H), 6,8 (d, 2H, 7,1 (d, 2H). LRMS: m/z 462 (M-H + |. 3 Prep.68 Prep.120 metoxietilo 1 H NMR (CDCI3400 Hz) d: 1 ,4-1 ,45 (m, 10H), 1,5-1,7 (m, 6H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9,-2,1 (m, 4H), 2,3-2,4 (m, 1H), 3,1 (d, 3H), 3,1-3,35 (m, Me 3H), 3,9-4,0 {m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 6,1-6,2 (m, 1H), 6,8-6,9 (s, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R -X-Y Datos analíticos 4 Prep.68 US 4533655, metoxietilo 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,4 (s, 9H), 1,5 Ejemplo 7A (m, 2H], 1,6 (m, 4H), 1,7 (dd, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 3H), 2,3 (m, 1H)r 2,6 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (t, 2H),.5,9 (m, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,1 (t, 2H). LRMS: m/z 436 (M-H + ). 5 Prep.68 Comercialmente metoxietilo 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,4 (s, 9H), 1,5- disponible de 1,6 (m, 10H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 2,3 (m, Aldrich Chemical 1H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (s, 5H), 3,3 (t, 2H), 5,9 (s Company ancho, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,2 (t, 2H), 10,4 (s ancho, 1H). LRMS: m/z 432 (M-H + ). 6 Prep.68 Comercialmente metoxietilo 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,4 (s, 9H), 1,45 disponible de (m, 2H), 1,6 (m, 8H), 1,8 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), Aldrich Chemical 2,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,8 (s Company ancho, 1H), 7,1 (d, 3H), 7,2 (d, 2H). LRMS: m/z 418 (M-H + ). 7 Prep.68 Bioorg. Med. metoxietilo 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,4 (s, 10H), 1,6 Chem., 1997, 5, (m, 10H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 1675-83 3,2 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 5,7 (s ancho, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H). LRMS: m/z 434 (M-H + ). 8 Prep.68 Bioorg. Med. metoxietilo 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,5 (s, 9H), 1,5- Chem., 1997, 5, 2,4 (m, 15H), 2,7 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,3 (m, 1675-83 4H), 5,9 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,3 (m, 2H). LRMS: m/z 486 (M-H + ).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R -X-Y Datos analíticos 9 Prep.68 Prep.74 metoxietilo 1 H NMR (CDCI3400 MHz) 5: 1 ,2 (t, 3H), 1 ,4 (s, 11H), 1,6 (m, 9H), 1,8 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (q, 1H), 2,6 (q, 4H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 5,8 (s ancho, 1H), 7,1 (s, 4H). LRMS: m/z 446 (M-H + ). 10 Prep.68 Prep.75 metoxietilo 1H NMR (CDCI3400 Hz) d: 1,4 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,5-2,03 (m, 12H), 2,28 (s, 3H), 2,38 (m, 1 H), 2,59 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,03 (d, 1H). LRMS: mz 462 (M + H + ). 11 Prep.68 Prep.76 metoxietilo 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,40 (s, 9H), 1,6 (m, 10H), 1,8 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 4,5 (t, 2H), 5,7 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). LRMS: m/z 460 (M-H"). 12 Prep.68 Comercialmente metoxietilo 1 H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,4 (s, 10H), 1 ,5- disponible de 1,7 (m, 6H), 1,7-1,85 (m, 4H), 1,9-2,0 (m, 3H), Xenobiotica 2,3-2,4 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H), 6,3 (s ancho, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,05 (dd, 2H). LRMS: m/z 434 (M + H + ). 13 Prep.68 J. Med. Chem., metoxietilo H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,4 (s, 10H), 1,5- 1996, 39 (20), 2,0 (m, 14H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,2 4017 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 5,8 (s ancho, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H). LRMS: m/z 452 (M + H + ).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R -X-Y Datos analíticos 14 Prep.68 Tet. Lett., 1999, metoxietilo 1H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 1,4-1,45 (m, 40, 2033-4 - X) 10H), 1,5-2,0 (m, 13H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 4H), 5,8 (s ancho, 1H), 7,05-7,3 (m, 4H). LRMS: m/z 452 (M + H + ). 15 Prep.68 J. Med. Chem., metoxietilo H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,4 (s, 10H), 1,5- 1996, 39, 4942- 2,05 (m, 13H), 2,3-2,4 (m, 1 H), 2,6 (t, 2H), 3,25 51 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 4H), 5,8 (s ancho, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H). LRMS: m/z 452 (M + H + ). 16 Prep.71 Prep.73 (R)-propilo 1H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 0,8 (t, 3H), 1,2 (m, 6H), 1,4 (s, 9H), 1,4-1,9 (m, 10H), 2,2 (m, 1H), 2,5 (t, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,6 (s, 1 H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H). LRMS: m/z 432 (M- H"). 17 Prep.70 Prep.73 (R)-metilo H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,11 (t, 3H), 1,38- 2,10 (m, 21H), 2,03 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,73 (m, 1 H), 6,83 (d, 2H), 7,12 (d, 2H). 18 EP 274234 B1, Prep.73 H H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,43 (m, 9H), 1 ,48 Ejemplo 35 (m, 2H), 1,65 "(m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,29 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,59 (m, 1 H), 6,84 (d, 2H), 7,11 (d, 2H).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R1 -X-Y Datos analíticos 19 EP 274234 B1, J. Med. Chem., H 1H NMR (CDCIg 400 MHz) d: 1,36-1,50 (m, Ejemplo 35 1996, 39 (20), 11H), 1,62 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 4017 2,13 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,25 (q, 2H), 5,61 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 3H). 20 EP 274234 B1, J. Med. Chem., H 1H NMR (CDCI3 400 Hz) d: 1,61-1,78 (m, Ejemplo 35 1996, 39, 4942- 11H), 1,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 51 2,20 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,29 (q, 2H), 5,64 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,26 (d, 2H). 21 EP 274234 B1, Prep.76 H 1H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 1,35-1,45 (m, Ejemplo 35 11H), 1,61 (m,4H), 1,78 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,14 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,24 (q, 2H), 4,50 (t, 2H), 5,53 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,84 (dr 1H), 6,98 (s, 1H). 22 Prep.69 J. Med. Chem., (S)-metoxietilo 1H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,4 (s, 10H), 1,5- 1996, 39, 4942- 2,05 (m, 13H), 2,3-2,4 (m, 1 H), 2,6 (t, 2H), 3,25 51 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 4H), 5,8 (s ancho, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H). LRMS: m/z 452 (M-H-). [cx]D +0,0 (MeOH, c 0,35). Anál. Encontrado C, 65 , 95 ; H , 8 , 66; N , 3, 25. C25H38NO4cl'0'18H2° requiere C, 65,95; H, 8,49; N, 3,08% 23 Prep.69 US 4533655, (S)-metoxietilo H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1,4 (s, 9H), 1,5- Ejemplo 7A 2,0 (m, 14H), 2,2 (m, 1 H), 2,5 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 4H), 5,8 (s ancho, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 2H). LRMS: m/z 436 (M-H + ).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R -X-Y Datos analíticos 24 Prep.69 Prep.73 (S)-metoxietilo H NMR (CDCI3400 ???)'d: 1,4 (s, 9H), 1,5- 2,0 (m, 15H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,3 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,7 (s ancho, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H). LRMS: m/z 448 (M-H + ). HRMS m/z 448,3048 (C26H41 05 requiere 448,3058) 25 Prep.69 Prep.76 (S)-metoxietilo 1 H NMR (CDCI3400 MHz) d: 1 ,40 (s, 9H), 1 ,50- 2,03 (m, 16H), 2,30-2,39 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 5,78 (s ancho, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). LRMS: m/z 460 (M-H"). HRMS m/z 460,3064 (C27H42NO5 requiere 460,3057). 26 EP 274234 B1, Prep.99 H 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,41 (s, 9H), Ejemplo 35 1,23-1,78 (m, 5H), 1,80-2,03 (m, 4H), 2,07- 2,28 (m, 4H), 2,83 (dt, 2H), 3,00 (s ancho, 2H), 3,33 (q, 1H), 5,63 (s ancho, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,84 (d, 1H). LRMS: ES + m/z 411 (M + H). 27 Prep.68 Prep.82 metoxietilo o 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,40 (s, 10H), 1,60 (m, 6H), 1,80 (m¿ 2H), 2,01 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 5,86 (s ancho, 1H), 6,90 (m ancho, 2H), 7,10 (m, 2H). LRMS: ES + m/z 448,8 (M + H) Prep. Ácido precursor Amina precursora R -X-Y Datos analíticos 28 Prep.68 Prep.83 metoxietilo 1HNMR(CDCI3,400MHz) d: 1,40 (s, 9H), 1,60 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 5,81 (s ancho, 1H), 7,10 (s, 4H). 29 Prep.68 Prep.84 metoxietilo 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,61 (m, 10H), 1,90 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,60 (t, 3H), 3,20 (m, 5H), 3,30 (q, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,21 (t, 1H), 7,40 (m, 5H). LRMS: ES+ m/z 468 ( + H) 30 Prep.68 Prep.85 metoxietilo 1H NMR (CDCI3, 400 Hz) d: 1,40 (m, 10H), 1,60 (m, 6H), 1,80 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (d, 3H), 5,91 (s ancho, 1H), 6,21-6,39 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,11 (q, 1H). LRMS: ES+ m/z 448 (M + H) 31 Prep.68 Prep.86 metoxietilo H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,39 (s, 10H), 1,55-1,61 (m, 4H), 1,63-1,81 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,05 (dd, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,20 (q, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,78 (d, 6H), 5,88 (t ancho, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,95 (d, 1H). LRMS: ES4" m/z 478 (M + H). 32 Prep.69 Prep.107 (S)-metoxietilo H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1,39-2,08 (25H, m), 2,34 (1H, m), 2,57 (2H, t), 3,20-3,28 (5H, m), 3,33 (2H, t), 3,78 (3H, s), 5,74 (1H, m), 6,81 (2H, d), 7,07 (2H, d).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R -X-Y Datos analíticos 33 EP 274234 B1, Prep.79 H 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,20 (s, 9H), 1 ,60 Ejemplo 35 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 5,60 (s ancho, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H). LRMS: ES+ m/z 410,2 (M + H). 34 EP 274234 B1, Prep.78 H 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,40 (s, 9H), 4,42 Ejemplo 35 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,30 (q, 2H), 5,60 (s ancho, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (m, 3H). LRMS: ES+ m/z 410,2 (M + H). 35 Prep.69 Prep.95 (S)-metoxietilo 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,4 (s, 9H), 1 ,55- 1,81 (m, 11H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 5,82 (s ancho, 1H), 7,0 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H). LRMS: ES+ m/z 471 (M + H). 36 Prep.69 Prep.94 (S)-metoxietilo 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,41 (s, 9H), 1,55-2,06 (m, 13H), 2,15-2,21 (m, 1H), 2,32- 2,38 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 4H), 5,81 (s ancho, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H). LRMS: TSP+ m/z 470 (M + H).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R -X-Y Datos analíticos 37 Prep.69 Prep.77 (S)-metoxietilo 1 H MMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,4 (s, 9H), 1 ,55- 1 ,80 (m, 11 H), 1 ,85-2,05 (m, 3H), 2,36 (m, 1 H), 2,60 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 5,85 (s ancho, 1H), 6,75 (q, 2H), 7,10 (q, 1H). LRMS: ES+ m/z 454 (M + H). 38 EP 274234 B1, Prep.97 H 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1,41 (s, 9H), Ejemplo 35 1,50 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,28 (q, F 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 6,85 (t, 2H), 7,16 (m, 1H). LRMS: ES+ m/z 396 (M + H). 39 EP 274234 B1 , Prep.96 H 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,42 (s, 9H), 1 ,50 Ejemplo 35 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,30 (q, 2H), 5,85 (s ancho, 1H), 6,92-7,05 (m, 3H). LRMS: ES+ m/z 396 (M + H). 40 EP 274234 B1, Prep.98 H 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,41 (s, 9H), 1 ,48 Ejemplo 35 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,28 (q, 2H), 5,71 (sancho, 1H),7,10(dd, 2H), 7,20 (dd, 2H). LRMS: ES+ m/z 444 (M + H). 41 Prep.69 Prep.108 (S)-metoxietilo 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1,38-2,10 (23H, m), 2,38 (1H, m), 2,88 (2H, t), 3,27-3,38 (7H, m), 6,45 (1H, m), 7,10-7,22 (2H, m), 7,61 (1H, m), 8,54 (1H, d).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R -X-Y Datos analíticos 42 EP 274234 B1, Prep.117 H 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,41 (s, 9H), 1 ,58 Ejemplo 35 (s ancho, 4H), 1,72-1,82 (m, 4H),'1 ,86-1 ,92 (m, 2H), 1,96-2,05 <m, 2H), 2,10 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,83 (s ancho, 4H), 3,20-3,30 (m, 2H), 5,52 (s ancho, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (d, 1H). LRMS: TSP+ m/z 400 (M + H). 43 Prep.69 Prep.81 (S)-metoxietilo 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1,39-2,08 (23H, m), 2,38 (1H, m), 2,58 (2H, t), 3,23-3,39 (7H, m), 4,23 (3H, s), 5,78 (1H, m), 6,63-6,72 (2H, m), 6,79 (1H, d). 44 Prep.69 Prep.80 (S)-metoxietilo 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1,38-2,10 (23H, m), 2,39 (1H, m), 2,73 (2H, t), 3,06-3,41 (7H, m), 5,83 (1H, m), 7,19-7,35 (3H, m), 7,69-7,78 (2H, m), 7,94 (2H, d), 8,68 (1H, d). 45 EP 274234 B1, Prep.119 H 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,40 (s, 9H), Ejemplo 35 1 ,42-1 ,44 (m, 2H),1 ,58-1 ,63 (m, 4H), 1 ,72-1 ,81 (m, 4H),1,95-1,98 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,203,26 (m, 2H), 5,57 (s ancho, 1H), 7,02 (dr 2H), 7,35 (d, 2H). LRMS: ES+ m/z 461 (M + Na). 46 EP 274234 B1, Prep.113 H Me 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,39-1 ,52 (11 H, Ejemplo 35 m), 1,63 (4H, m), 1,79-2,01 (6H, m), 2,18 (2H, t), 2,78 (2H, t), 3,32 (2H, q), 4,06 (3H, s), 5,61 (1 H, m), 7,23 (1 H, d), 7,33 (1 H, d), 7,52 (1 H, s), 7,90 (1H, s).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R1 -X-Y Datos analíticos 47 EP 274234 B1, Prep.90 H 1H N R (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,35-1,50 (m, Ejemplo 35 NMe 11H), 1,62 (m, 4H), 1,72-2,02 (m, 6H), 2,18 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,31 (q, 2H), 4,21 (s, 3H), 5,60 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,80 (s, 1H). 48 EP 274234 B1, Prep.88 H H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 0,83 (t, 2H), 1 ,40 Ejemplo 35 (s, 9H), 1,18-1,49 (m, 4H), 1,70-1,84 (m, 4H), 1,85-2,01 (m, 4H), 2,03-2,18 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,22 (q, 2H), 4,11 (t, 2H), 5,60 (s ancho, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,84 (d, 1H). LRMS: + H, 416 (ES + ). 49 EP 274234 B1, Prep. 100 H 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,39 (s, 9H), Ejemplo 35 1,40-1,45 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 4H), 1,76- 1,80 (m, 4H), 1,89-1,95 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 3,25 (dt, 2H), 5,56 (s ancho, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). LRMS: M + Na, 428 (ES + ). 50 EP 274234 B1, Prep.133 H H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,20 (d, 3H), 1 ,40 Ejemplo 35 (s, 9H), 1,50-1,80 (m, 12H), 2,10 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 5,40 (s ancho, 1H), 6,65 (d, 1H), Me 6,90 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). LRMS: M + H, 415,8 (TS + ).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R -X-Y Datos analíticos 51 EP 274234 B1, Prep.141 H H NMR (CDCIg, 400 MHz) d: 1,10(d,3H), 1,40 Ejemplo 35 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), Me 2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 5,40 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (s, 1H). LRMS: M + H, 415,8 (TS + ). 52 Prep.69 Prep.100 (S)-metoxietilo 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,40 (s, 9H), 1,41-1,43 (m, 2H), 1,56-2,00 (m, 12H), 2,26- 2,36 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 3,21- 3,28 (m, 5H), 3,30 (t, 2H), 5,73 (s ancho, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). LRMS: M + Na, 486 (ES + ). 53 EP 274234 B1 , Prep.131 H 1H NMR (CDCI3, 400 Hz) d: 1,42 (s, 9H), Ejemplo 35 1,44-1,55 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,75- 1,88 (m, 4H), 1,90-2,01 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,27 (t, 1H), 4,62 (t, 1H), 5,72 (s ancho, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H). LRMS: MNa + , 410 (ES + ). 54 Prep.69 Prep. 100 (S)-metoxietilo 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,40 (s, 9H), 1,42-1,48 (m, 2H), 1,54-1,80 (m, 9H), 1,88- 2,03 (m, 4H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,57-2,60 (m, 2H),3,15-3,21 (m, 4H), 3,23 (s, 3H),3,30 (t, 2H), 4,53 (t, 2H), 6,11 (s ancho, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H). LRMS: M + Na, 482 (ES + ).
Prep. Ácido precursor Amina precursora R1 -X-Y Datos analíticos 55 Prep.69 Prep.90a (S)-metoxietilo Me 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,40 (s, 9H), 1,50-2,00 (m, 14H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 4,50 (t, 2H), 5,70 (s ancho, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80 (s, 1H). LR S: M + H, 474,6 (TS + ). 56 EP 0342850, Prep.76 (S)-metoxietoxi- 1H NMR ICDCI3, 400 MHz) d: 1,41 (s, 9H), véase también metilo 1,57-2,03 (m, 16H), 2,58 (t, 3H), 3,32 (s, 3H), Tet. Letts., 3,11-3,57 (m, 8H), 4,53 (t, 2H), 5,98 (s ancho, 1999, 40, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,01 (s, 1H). 2187 LRMS: M + H 490 (ES + ). 57 EP 0342850, Prep.87 (S)-metoxietoxi- H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,36 (s, 9H), 1 ,40 véase también metilo (s, 6H), 1,56-1,62 (m, 4H), 1,67-1,79 (m, 3H), Tet. Letts., 1,86-1,99 (m, 3H), 2,50-2,56 (m, 3H), 2,94 (s, 1999, 40, 2H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,38 (dd, 2187 1 H), 3,43-3,45 (m, 2H), 3,50-3,54 (m, 3H), 5,92 (s ancho, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,91 (s, 1H). LRMS: M + Na, 540 (ES + ). 58 Prep.70 Prep.89 (/?)-metilo 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1,10 (d, 3H), 1,35-1,52 (m, 13H), 1,53-1,63 (m, 5H), 1,65- 1,95 (m, 3H), 1,96-2,15 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 5,85 (s ancho, 1 H), 6,82-6,98 (m, 3H). LRMS: M + H (454) MNa+ (476) ES + .
Prep. Ácido precursor Amina precursora R1 -X-Y Datos analíticos 59 Prep.69 Prep.133 (S)-metoxietilo 1 H NMR (CDCIg, 400 MHz) d: 1 ,20 (d, 3H), 1 ,40 (s, 9H), 1,50-1,90 (m, 14H), 2,30 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,20 (m, Me 1H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 5,65 (s ancho, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). LRMS: M + H, 474,3 (TS + ). 60 Prep.69 Prep.91 (S)-metoxietilo 1H NMR (CDCIg, 400 MHz) d: 1,40 (s, 9H), CX 1,50-2,00 (m, 14H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (m, 7H), 4,50 (t, 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,90 (s, 1H). LRMS: M + H, 474,4 (TS + ). 61 EP 0342850, J. Med. Chem., (S)-metoxietoxi- 1 H NMR (CDCIg, 300 MHz) d: 1 ,40 (s, 9H), 1 ,42 véase también 1996, 39, 4942- metilo (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,90 (m, Tet. Letts., 4951 4H), 2,50 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 1999, 40, 3,25 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,50 2187 (m, 3H), 6,05 (s ancho, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,17 (d, 2H). LRMS: M + H, 483,8 (TS + ). 62 Prep.69 Prep.146 (S)-metoxietilo H NMR (CDCIg, 400 MHz) d: 1 ,35 (s, 6H), 1 ,4 (s, 9H), 1,5-1,65 (m, 8H), 1,7-1,9 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), Me Me 3,35 (t, 2H), 4,53 (t, 2H), 5,45 (s ancho, 1 H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H).
Alternativamente, la Preparación 22 se hizo como sigue: A una solución de 1 ,1 '-carbonildiimidazol (73,9 g, 0,45 mol) en acetato de isopropilo secado azeotrópicamente (339 mi) se añadió la solución de acetato de isopropilo del producto de la Preparación 69 con agitación a 60°C bajo una atmósfera de N7 a lo largo de un período de 1 ,5 horas. Luego las líneas de transferencia se lavaron con acetato de isopropilo seco (50 mi). Luego la solución resultante se agitó a 60 °C durante 4,5 horas más y después la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Luego a la solución resultante se añadió trietilamina (46,1 g, 0,46 mol), seguido por hidrocloruro de 3-(4-clorofenil)-propilamina (J. Med. Chem., 1996, 39, 4942-51 ) (94,3 g, 0,46 mol). Luego la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 7 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. Luego se añadió agua desionizada (100 mi) a la mezcla de reacción con agitación, seguida por ácido clorhídrico acuoso (1 90 mi de una solución 5 M) hasta que el pH de la capa acuosa estuvo entre pH 2 y 3. Luego la capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con carbonato de potasio acuoso (50 mi de una solución 0,5 M). La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (100 mi). Luego la capa acuosa se separó y la fase orgánica se concentró por destilación a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (200,3 g, 443 mmol, 98% de rendimiento); 1 H NMR (CDCI3 300 MHz) d: 1 ,45 (s, 9H), 1 ,45-1 ,56 (m, 1 H), 1 ,56-1 ,74 (m, 6H), 1 ,74-2,1 1 (m, 7H), 2,32-2,43 (m, 1 H), 2,64 (t, 2H), 3,22-3,30 (m, 2H)r 3,27 (s, 3H), 3,30-3,38 (m, 2H), 5,75-3,85 (m ancho, 1 H), 7, 13 (d, 2H), 7,26 (d, 2H); LRMS (ES positiva): m/z 452 [M + H] + (35CI).
Alternativamente, se preparó 3-{4-clorofenil)propiIamina como sigue: A una solución agitada del material de partida de la etapa b) anterior (1 1 ,3 g, 62 mmol) en tetrahidrofurano (500 mi) se añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (30 mi) y el conjunto se mantuvo a reflujo durante 1 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con metanol (100 mi), se concentró a vacío y se mantuvo a reflujo durante 4 h en HCI 3 M (200 mi). La capa acuosa se concentró a vacío a 50 mi, el precipitado se separó por filtración y se secó a presión reducida para dar el producto del título como un polvo blanco (10,1 g, 59,7 mmoi, 96%); 1 H NMR (400 MHz, MeOD) d: 1 ,9 (quin., 2H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
Preparación de materiales de partida a) 3-(4-Clorofen¡Hpropanoato de metilo A una solución agitada de ácido 3-(4-clorofenil)propanoico (comercialmente disponible de Maybridge) (14,5 g, 77, 1 mmol) en metanol (400 mi) se añadió cloruro de acetilo (50 mi) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 20 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar antes de ser concentrada a presión reducida. Luego el residuo se disolvió en DCM (200 mi) y se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 M (100 mi). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el producto del título como un aceite pardo (1 5,7 g, 77 mmol, 100%); H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,55 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H). b) 3-(4-Clorofenil)propanamida El producto de la etapa a) anterior (15 g, 75,7 mmol) se disolvió en metanol (400 mi) antes de ser enfriado a 0°C. Luego se burbujeó amoníaco gaseoso a través de la mezcla de reacción durante 4 horas y la reacción se dejó agitar durante 3 días. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se trituró con pentano caliente. E! sólido remanente se secó a vacío para dar el producto del título como un polvo blanco (1 1 ,32 g, 61 ,8 mmol, 82%); 1 H NMR (400 Hz, CDCI3) d: 2,45 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,3 (s ancho, 1 H), 5,5 (s ancho, 1 H), 7, 1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H).
PREPARACIÓN 67 n -('f[3-(4-Cianofenil)propinam¡no'}'Carbonil)ciclopentil1acetatO'de tere-butilo El producto de la Preparación 45 (44 mg, 0,1 mmol) y Cu(l)CN (1 3,4 mg, 0,1 5 mmol) se recogieron en DMF (0,5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó a aproximadamente 1 30°C durante 16 h. Después de este tiempo, se añadieron 1 3 g más de Cu(l)CN y ia temperatura se elevó a 145 °C durante 1 6 h. Después de este tiempo, se añadieron a ia solución 26 mg finales de Cu(l)CN y el conjunto se calentó a 1 60°C durante 24 h. La reacción se inactivo por adición de agua y los materiales orgánicos se extrajeron con EtOAc (50 mi), se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO^) y evaporaron para dar un aceite amarillo. Este aceite se sometió a purificación por TLC preparativa utilizando pentano:EtOAc 7:3 como eluyente para dar ei producto del título, 6 mg (16%); 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,40 (s, 9H), 1 ,45-1 ,49 (m, 2H), 1 ,62-1 ,64 (m, 4H), 1 ,79-1 ,83 (m, 4H), 1 ,94-2,00 (m, 2H), 2, 1 2-2,17 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,22-3,35 (m, 2H), 5,65 (s ancho, 1 H), 7,23 (d, 2H), 7,54 (d, 2H); LRMS: m/z (ES + ) 407 ( + Na).
PREPARACIÓN 88 Ácido 1-[2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibut¡llc¡clopentanocarboxfl¡co Se añadió una solución de 3-(1 -carboxiciclopentil)própanoato de tere-butilo (1 2 g, 49,5mmol) (véáse el documento EP 274234 B1 , Ejemplo 35) en tetrahidrofurano (1 00 mi) a una solución agitada de diisopropilamiduro de litio (130 mi) en una mezcla de hexano (52 mi) y tetrahidrofurano (200 mi) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió una solución de éter 2-bromoetilmetíiico en tetrahidrofurano (100 mi) manteniendo la temperatura a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con agua (100 mi) y se aciduló a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar el ácido bruto que se cromatografió sobre sílice. La elución con proporciones incrementadas de metanol en diclorometano (diclorometano neto a 1 :50) dio un aceite (7,7 g, 25,6 mmol, 52%); Rf 0,3 metano!, diclorometano 1 :20; 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,4 (s, 9H), 1 ,4-1 ,7 (m, 7H), 1 ,75-1 ,95 (m, 2H), 2,0-2,1 5 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 1 H), 3,3 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H); LRMS: m/z 299 (M-H + ).
Alternativamente, el compuesto de la Preparación 68 se obtuvo como sigue: A una mezcla de heptano (41 ,2 I) y agua (30,9 I) se añadió el producto de la etapa b) anterior (5, 1 5 kg, 1 2,9 mol). Luego se añadió con agitación ácido clorhídrico acuoso diluido (2,6 I de una solución 5 M) hasta que el pH de la capa acuosa estuvo entre pH 2 y 3. Las capas se separaron y luego la fase acuosa se extrajo con heptano (20,6 I). Luego las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera saturada (15,5 I) y después se concentraron por destilación a presión atmosférica para dar el compuesto del título (3,90 kg, 13,0 mol, 100% de rendimiento) como una solución en heptano (peso total de la solución 44,0 kg). Se pudo recoger una alícuota y el disolvente se separó a vacío para dar una muestra analítica; 1 H NMR (CDCI3 300 MHz) d: 1 ,42 (s, 9H), 1 ,45-1 ,58 (m, 2H), 1 ,58-1 ,70 (m, 5H), 1 ,70-1 ,90 (m, 2H), 2,03-2, 1 8 (m, 3H), 2,32-2,46 (m, 1 H), 3,27 (s, 3H),3,35 (t, 2H); LRMS (El): m/z 244 [M-C4H8] + , 227 [M-C4H90] + , 199 [M-C4H902C] + ; GC (programa del inyector: temperatura inicial 0°C, intervalo 1 50°C/min, temperatura final 230°C; programa del horno: temperatura inicial 100°C, intervalo 10°C/min, temperatura final 230°C, tiempo final 10 min; columna, PB-21 25 m x 0,25 mm ID x 0,25 um FT; detector FID) RT 1 6, 1 min.
Preparación de materiales de partida a) Ácido 1 -[2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutillciclopentanocarboxflico bruto A una solución del diisopropilamiduro de litio comercialmente suministrado (9,63 kg de una solución 2 M en tetrahidrofurano/n-hepta- no/etilbenceno, 23,7 mol) en 1 ,2-dimetoxietano (25 I) a -10°C bajo una atmósfera de se añadió una solución de ácido 1 -(3-terc-butox¡-3- oxopropiDciclopentanocarboxílico (documento EP 274234 B1 - véase el Ejemplo 35) (2,5 kg, 10,3 mol) en 2,3-dimetoxietano (12,5 I) con agitación a lo largo de un período de 4 horas mientras que se mantenía la temperatura de reacción a -10°C. El depósito colector se lavó con 1 ,2-dimetoxietano (2,5 I) y éste se añadió a la reacción. Luego la mezcla de reacción se dejó agitar a -10°C durante 1 ,75 horas. A la solución resultante se añadió una solución de éter 2-yodoetiimetílico (2,73 g, 14,4 molí en 1 ,2-dimetoxietano ( 10 1) a lo largo de un período de 1 ,75 horas. Luego la reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas antes de calentarla a 20°C a lo largo de un período de 4 horas. Después de agitar a esta temperatura durante 8 horas, la reacción se inactivo por la adición de cloruro de amonio acuoso (25 I de una solución 2,8 M) y luego se añadió acetato de etilo (1 2,5 I). Después se añadió con agitación ácido clorhídrico acuoso (10 I de una solución 5 M) para ajustar el pH entre 2 y 3. Las dos fases se mezclaron y luego se separaron. Luego la fase orgánica se extrajo tres veces con solución acuosa de carbonato de potasio (solución 0,3 M; 37,5 I, 12,5 I y luego 6,25 I). A las fases acuosas combinadas se añadió luego n-heptano (1 5,6 I) y ácido clorhídrico acuoso (14,5 I de una solución 5 M) con agitación hasta que el H de la capa acuosa estuvo entre 2 y 3. Luego las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con n-heptano (1 5,6 I). Luego las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (3,1 I) y después se concentraron a vacío para dar el compuesto bruto del título (2,50 kg, 8,32 mmol, 81 % de rendimiento) como una solución en n-heptano (21 ,8 kg en peso de la solución total) . 1 -f2-terc-Butox¡carbon¡l)-4-metoxibutil]c¡clopentanocarboxilato de ciclohexa-naminio Una solución del producto bruto de la etapa a) anterior en n-heptano (5,51 kg, 1 8,3 mol en una solución total de 41 ,4 kg en peso) se concentró por destilación a presión atmosférica para separar 20 I de n-heptano. A la solución resultante se añadió ciclohexilamina (1 ,82 kg, 18,4 mol) como una solución en n-heptano (9,9 I) a lo largo de un período de 0,5 horas. Luego las líneas de transferencia se lavaron con n-heptano (1 ,1 I) y éste se añadió a la reacción. Luego la suspensión resultante se granuló con agitación a 22 °C durante un período de 1 9,5 horas. El producto se recogió por filtración y se lavó con n-heptano (2 x 1 1 ,0 I) y el sólido resultante se secó a vacío a 50 °C durante 20 horas. El sólido blanquecino resultante (6,2 g, 1 5,5 mol) se suspendió en acetato de isopropilo (37,2 I) y la suspensión resultante se calentó a 80°C hasta que se obtuvo una solución clara. Luego la solución resultante se enfrió a 50°C y se añadió una muestra del compuesto del título cristalizado auténtico (1 ,0 g) para sembrar la cristalización. Luego la suspensión cristalina se enfrió a 20 °C a lo largo de 4 horas y después se granuló a esta temperatura durante 0,5 horas. Luego el producto se recogió por filtración y se lavó con n-heptano (2 x 6,2 I) antes de ser secado a vacío a 45 °C durante 1 1 horas. Luego el sólido blanco resultante (5,5 kg, 1 3,8 mol) se suspendió en acetato de isopropilo (55,0 I) y se calentó a 80°C hasta que se obtuvo una solución cara. Luego la solución resultante se enfrió a 50 °C y se añadió una muestra del compuesto del título cristalizado auténtico (1 ,0 g) para sembrar la cristalización. Luego la suspensión cristalina se enfrió a 20°C a lo largo de 4. horas y después se granuló a esta temperatura durante 22,5 horas. Luego el producto se recogió por filtración y se lavó con n-heptano (2 x 5,5 I) antes de ser secado a vacío a 45 °C durante 1 6,5 horas para dar el producto del título (5, 15 kg, 1 2,9 mol, 94% de rendimiento); p.f. (heptano) 1 21 °C; 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz), d: 1 ,06-1 ,37 (m, 7H), 1 ,42 (sr 9H), 1 ,50-1 ,67 (m, 5H), 1 ,67-1 ,86 (m, 5H), 1 ,86-2, 18 (m, 5H), 2,30-2,58 (m, 1 H), 2,80-2,93 (m, 1 H), 3,29 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 7,29 (s ancho, 3H); Anal. Encontrado C, 66,20; H, 10,26; N, 3,50; C22H41 NO5 requiere C, 66, 13; H, 10,34; N, 3,51 %.
PREPARACIÓN 69 Ácido 1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibut¡nciclopentanocarboxílico El producto de la Preparación 68 y ( -t- )-pseudoefedrina se recristalizaron nueve veces en hexano para dar un sólido cristalino blanco. La sal se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, obteniéndose el (S)-ácido con 31 % de rendimiento como un aceite amarillo pálido con una pureza enantiomérica > 90% ee (exceso enantiomérico) por análisis NMR del pico d 3,3 de la sal de ( + )-pseudoefedrina; NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,4 (s, 9H), 1 ,4-1 ,7 (m, 7H), 1 ,75-1 ,9 (m, 2H), 2,02-2, 1 5 (m, 3H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 3,3 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H); [a]D -5,2 (EtOH, c 1 ,2).
Alternativamente, la Preparación 69 se preparó como sigue: A una solución del producto de la Preparación 68 (3,90 kg, 1 3,0 mol) en heptano (58,5 I, peso total de la solución 44,0 kg) se añadió (1 S,2S)-( + )-pseudoefe-drina (2, 1 3 kg, 1 2,9 " mol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 20 °C. Luego la suspensión se calentó a 70 °C con agitación hasta que se obtuvo una solución clara. Luego la solución se enfrió a 40 °C y se añadió una muestra del compuesto del título cristalizado auténtico (0,8 g) para sembrar la cristalización. La temperatura de esta mezcla se mantuvo a 40°C durante 2 horas y luego la suspensión se enfrió a 20 °C a lo largo de 6 horas. Luego el producto se recogió por filtración y se lavó con heptano (2 x 2,3 I) y después se secó a vacío durante 22 horas a 50°C para dar 1 -[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentanocarboxilato de (1 S,2S)-1 -hidroxi-N-metil-1 -fenil-2-propanaminio (3,20 kg, 6,87 mol, 53% de rendimiento como una mezcla 86: 1 4 de sales diastereoisómeras como se midieron por NMR) . Luego el producto (3,20 kg, 6,87 mmol) se suspendió en heptano (30 I) y se calentó a 70°C hasta que se obtuvo una solución clara. Luego la solución resultante se enfrió a 58 °C y se añadió una muestra del compuesto del título cristalizado auténtico (1 ,0 g) para sembrar la cristalización. Luego la solución se calentó a 58 °C durante 1 hora y después se enfrió a 20°C a lo largo de 6 horas. Luego la suspensión se granuló a 20°C durante 1 2 horas. Luego el producto se recogió por filtración y se lavó con heptano (2 x 2 I). El secado en un horno a vacío a 50°C durante 22,5 horas dio 1 -[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]c¡clopentanocarboxilato de (1 S,2S)-1 -hidroxi-N-metil-1 -fenil-2-propanaminio como un sólido cristalino blanco (2,35 kg, 5,0 mol, 73% de rendimiento), p.f. (heptano); 95 °C; 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz), d: 1 ,08 (d, 3H), 1 ,48 (s, 10H), 1 ,56-1 ,74 (m, 4H), 1 ,74-1 ,90 (m, 2H), 1 ,90-2,03 (m, 2H), 2,03-2,27 (m, 2H), 2,4-2,53 (m, 1 H), 2,66 (s, 3H), 3,08 (dq, 1 H), 3,24 (s, 3H), 3,38 (q, 2H), 4,58 (d, 1 H), 7,27-7,45 (m, 5H), 7,70 (s ancho, 3H); Anál. encontrado C, 67,06; H, 9,35; N, 3,04; C26H43 06 requiere C, 67,07; H, 9,31 ; N, 3,01 %. El compuesto del título se obtuvo por descomposición de la sal como sigue. A una suspensión agitada de 1 [(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentano-carboxilato de (1 S,2S)-1 -hidroxi-N-metil-1 -fenil-2-propanam¡nio (210 g, 0,45 mmol) en agua desionizada (1 ,26 I) y acetato de isopropiio (1 ,47 I) se añadió ácido clorhídrico acuoso (99,5 mi de una solución 5 M, 0,50 mol) hasta que el pH de la capa acuosa estuvo entre pH 2 y 3. Luego las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de. isopropiio (630 mi). Luego los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con solución de salmuera saturada (420 mi). Luego la fase orgánica se concentró por destilación a presión atmosférica (para separar 1 ,4 I de acetato de isopropiio) para dar el compuesto del título como una solución en acetato de isopropiio que se utilizó directamente en la etapa siguiente. Se puede recoger una alícuota y separar el disolvente para dar una muestra analítica; 1 H NMR (CDCI3 300 MHz) d: 1 ,44 (s, 9H), 1 ,48-1 ,59 (m, 2H), 1 ,59-1 ,72 (m, 5H), 1 ,72-1 ,93 (m, 2H), 2,03-2, 18 (m, 3H), 2,35-2,46 (m, 1 H), 3,31 (s, 3H), 3,38 (t, 2H); LRMS (El): m/z 244 [M- C H8] + , 227 [M-C H90] + , 199 [M-C4Hg02C] + ; GC (programa del inyector: temperatura inicial 0°C, velocidad 50°C/min, temperatura final 230°C; programa del horno: temperatura inicial 100°C, velocidad 10°C/min, temperatura final 230°C, tiempo final 20 min; columna, BP-21 25 m x 0,25 mm ID x 0,25 um FT; detección FID) tiempo de retención 1 6,0 min; HPLC (columna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); fase móvil de enjuagado: hexano/IPA/DEA (80/20/0,5 v/v/v); intervalo de flujo: 1 ,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 µ?: detección: ELSD). Tiempo de elución: 20 minutos seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v), seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0,1 v/v/v); tiempo de retención: enantiómero mayor 1 5,5 min (3,3%), enantiómero mayor 17,5 min (96,7%).
Alternativamente, el producto de la Preparación 69 se preparó por hidrogenación asimétrica utilizando diversos catalizadores y condiciones como sigue: i) Hidrogenación 1 El material de partida de la etapa c) siguiente (62 mg, 0,21 mmol) y cloruro de [( ?)-( + )-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilcloro(pars-c¡meno)]rutenio (J. Org. Chem., 1 994, 59, 3064-76) (2,0 mg, 0,0021 mmol) se cargaron en un recipiente a presión. El recipiente se purgó con nitrógeno por presurización a 10 bar y luego por ventilación. Luego, este procedimiento de purga se repitió 4 veces más. Luego se añadió metanol desgasificado (2 mi). El recipiente se presurizó con hidrógeno (10 bar), luego se ventiló y se presurizó de nuevo con hidrógeno (10 bar). La mezcla se agitó a 65 °C (temperatura de un baño de aceite) durante 1 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se liberó la presión y el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite, HPLC (columna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); fase móvil de enjuagado: hexanp/IPA/lDEA (80/20/0,5 v/v/v); caudal: 1 ,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 µ?; detección: ELSD). Tiempo de elución: 20 minutos seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v), seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); tiempo de retención: enantiómero R 1 5,5 min, enantiómero S 1 7,5 min; conversión 91 %, enantiómero S, ee 97%. ¡i) Hidrogenación 2 El material de partida de la etapa c) siguiente (82 mg, 0,27 mmol), terc-butóxido de sodio (25 mg, 0,26 mmol) y bis(trifluoroacetato) de [(S)-3,3',4,4',5,5'-hexametil(6,6'-difenil)-2,2'-diil]bis(difenil)fosfino)rutenio (véase el documento WO 01 /94359) (2,5 mg, 0,0027 mmol) se cargaron en un recipiente a presión. El recipiente se purgó con nitrógeno por presurización a 10 bar y luego por ventilación. Luego, este procedimiento de purga se repitió 4 veces más. Luego se añadió metanol desgasificado (2 mi). El recipiente se presurizó con hidrógeno (10 bar), luego se ventiló y se presurizó de nuevo con hidrógeno (10 bar). Luego la mezcla se agitó a 65 °C durante 18 h. Luego el recipiente se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se liberó la presión. Luego se añadieron a la mezcla de reacción acetato de eti-lo/heptano (1 : 1 , 10 mi) y ácido clorhídrico (1 M, 5 mi). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite, HPLC (columna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (98/2/0,1 v/v/v); fase móvil de enjuagado: hexano/IPA/IDEA (80/20/0,5 v/v/v); caudal: 1 ,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 µ?; detección: ELSD). Tiempo de elución: 20 minutos seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v), seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); tiempo de retención: enantiómero R 1 5,5 min, enantiómero S 17,5 min; conversión > 98%, enantiómero R, ee 91 %. iii) Hidroqenación 3 Utilizando el mismo método que se ha descrito para la Hidrogenación 2 anterior pero utilizando bis(trifluoroacetato) de [(/?)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis-(difenilfosfino)]rutenio (documento EP 398132) como el pre-catalizador, se obtuvo el compuesto del título como un aceite, HPLC (columna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); fase móvil de enjuagado: hexano/IPA/IDEA (80/20/0,5 v/v/v); caudal: 1 ,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 µ?; detección: ELSD). Tiempo de elución: 20 minutos seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v), seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); tiempo de retención: enantiómero R 15,5 min, enantiómero S 17,5 min; conversión 57%, enantiómero S, ee > 98%. iv) Hidroqenación 4 El material de partida de la etapa i) siguiente (80 mg, 0,25 mmol) y tetrafluoroborato de [(/?)-(-)-4,1 2-bis(diisopropilfosfino)-[2.2]-paraciclofano-(1 ,5-ciclooctadieno)]-rodio (I) (J. Am. Chem. Soc. 1997, 1 19, 6207-6208) (1 ,8 mg, 0,0025 mmol) se cargaron en un recipiente a presión. Luego el recipiente se purgó con nitrógeno por presurización a 10,5 bar y luego por ventilación. Luego este procedimiento de purga se repitió 4 veces más. Luego se añadió metanol desgasificado (2 mi) . El recipiente se presurizó con hidrógeno ( 10,5 bar), luego se ventiló y se presurizó de nuevo con hidrógeno (1 0,5 bar). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 8 h y después se liberó la presión. A la mezcla de reacción se añadieron éter terc-butilmetílico y ácido clorhídrico 2 M y se mezclaron las fases. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite, HPLC (columna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); fase móvil de enjuagado: hexano/IPA/IDEA (80/20/0,5 v/v/v); caudal: 1 ,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 µ?; detección: ELSD) . Tiempo de elución: 20 minutos seguido por 1 0 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v), seguido por 1 0 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); tiempo de retención: enantiómero R 1 5,5 min, enantiómero S 1 7,5 min; conversión > 98%, enantiómero R, ee 91 % . v) Hidrogenación 5 El material de partida de la etapa i) siguiente (80 mg, 0,25 mmol) y bis(trifluoroacetato) de [(S)-3,3',4,4',5,5 ,-hexametil-(6,6'-difenil)-2,2'-diil]bis{difenil-fosfino)rutenio (véase el documento WO 01 /94359) (2,3 mg, 0,0025 mmol) se cargaron en un recipiente a presión. El recipiente se purgó con nitrógeno por presurización a 10,5 bar y luego por ventilación. Luego este procedimiento de purga se repitió 4 veces más. Luego se añadió metanol desgasificado (2 mi). El recipiente se presurizó con hidrógeno ( 10,5 bar), luego se ventiló y se presurizó de nuevo con hidrógeno ( 1 0,5 bar). La mezcla se agitó a 45 °C durante 1 8 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Luego se liberó la presión y se añadieron a la mezcla de reacción éter terc-butilmetílico y ácido clorhídrico 2 M y se mezclaron las fases. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite, HPLC (columna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (98/2/0,1 v/v/v); fase móvil de enjuagado: hexano/IPA/IDEA (80/20/0,5 v/v/v); caudal: 1 ,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 µ?; detección: ELSD). Tiempo de elución: 20 minutos seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v), seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0,1 v/v/v); tiempo de retención: enantiómero R 1 5,5 min, enantiómero S 17,5 min; conversión > 98%,. enantiómero R, ee 97%. vi) Hidrogenación 6 El material de partida de la etapa i) siguiente (80 mg, 0,25 mmol) y bis(trifluoroacetato) de [{/?)-( + )-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftiljrutenio] (2,4 mg, 0,0025 mmol) o cloruro de [(ñ)-( + )-2,2,-bis(difen'il]fosf'ino)-1 ,1 '-binaftilcloro(p-3rs-quimeno)]rutenio (J. Org. Chem. 1 994, 59, 3064-76) (2,4 mg, 0,0025 mmol) se cargaron en un recipiente a presión. Utilizando el mismo procedimiento que se ha descrito en la Preparación 6, se obtuvo el compuesto del título como un aceite; HPLC (columna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (98/2/0,1 v/v/v); fase móvil de enjuagado: hexano/IPA/IDEA (80/20/0,5 v/v/v); caudal: 1 ,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 µ?; detección: ELSD). Tiempo de elución: 20 minutos seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v), seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); tiempo de retención: enantiómero R 15,5 min, enantiómero S 17,5 min; conversión > 98%, enantiómero S, ee > 98%. vii) Hidrogenación 7 El material de partida de la etapa i) siguiente (80 mg, 0,25 mmol) y bis(trifluoroacetato) de [( ?)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfino)]rutenio (documento EP 398132) (2,3 mg, 0,0025 mmol) se cargaron en un recipiente a presión. Utilizando el mismo procedimiento que se ha descrito en la Hidrogenación 6, se obtuvo el compuesto del título como un aceite, HPLC (columna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (98/2/0,1 v/v/v); fase móvil de enjuagado: hexano/IPA/IDEA (80/20/0,5 v/v/v); caudal: 1 ,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 µ?; detección: ELSD). Tiempo de elución: 20 minutos seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v), seguido por 10 minutos de enjuagado con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0, 1 v/v/v); tiempo de retención: enantiómero R 15,5 min, enantiómero S 1 7,5 min; conversión > 98%, enantiómero S, ee > 98%.
Preparación de materiales de partida a) Ácido 1 -(2-terc-butoxicarbonil-4-metox¡-3-oxobutil)ciclopentanocarboxflico Una solución de diisopropilamina (35,0 mi, 250 mmol) en THF (70 mi) se enfrió a -1 5 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió gota a gota n-Butil-litio (2,5 , 100 mi, 250 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -10°C. A la solución resultante se añadió una solución de ácido 1 -(3-terc-butoxi-3-oxopropil)ciclopentanocarboxílico (véase el documento EP 274234 B1 , Ejemplo 35) (27,52 g, 1 13,6 mmol) en THF (50 mi) y luego la reacción se agitó a -10 hasta -15 °C durante 1 h. Luego a la mezcla de reacción se añadió una solución de metoxiacetato de metilo (18,0 mi) en THF (20 mi), y después la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 19 horas. A la mezcla de reacción se añadieron éter metílico de tere-butilo (300 mi) y agua desionizada (300 mi), y luego la fase acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 2 M a pH 3 con agitación. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter terc-butilmetílico (250 mi). Luego las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 mi) y después con salmuera (250 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y luego el disolvente se separó a presión reducida. Luego el compuesto bruto del título se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1 :2 a 1 : 1 ) como eluyente para dar el compuesto del título (17,35 g, 55,2 mmol, 49% de rendimiento); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,43 (s, 9H), 1 ,69-1 ,47 (m, 6H), 2,1 7-2,05 (m, 2H), 2,18 (dd, 1 H), 2,32 (dd, 1 H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (t, 1 H), 4, 1 7 (q, 2H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d: 24,7, 27,8, 34,9, 35,8, 36,7, 53,2, 53,3, 59,2, 82,3, 1 68,3, 1 83,4, 203,2.
Ester terc-butíHco de ácido 8-metoximetil-6-oxo-7-oxa-espirof4,5]decano-9-carboxílico Una solución del producto de la etapa a) anterior (1 0,50 g, 33,4 mmol) en metanol ( 100 mi) se enfrió a una temperatura de 0 a -5 o C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego a la solución resultante se añadió, en porciones, borohidruro de sodio (2,02 g, 53,4 mmol), mateniendo la temperatura por debajo de 0°C. Luego la mezcla se agitó durante 1 h. Luego se añadieron acetato de etilo (150 mi) y agua (1 50 mi) y la fase acuosa se aciduló por adición de ácido clorhídrico (50 mi de una solución 2 M) con agitación. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Luego las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y después con salmuera (50 mi). Luego los lavados acuosos combinados se extrajeron con acetato de etilo (100 mi). Luego los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido (1 1 ,29 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. Una porción de este aceite ( 10,89 g, 34,4 mmol) se disolvió en THF (100 mi) bajo nitrógeno, y a la solución resultante se añadió diciclohexil-carbodiimida (7,10 g, 34,4 mmol). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 9 horas. Luego a la reacción se añadieron metanol (5 mi) y ácido acético (2 mi) y después la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego el disolvente se separó a presión reducida. Después el producto bruto se suspendió en acetato de etilo (50 mi) y los productos de la reacción se separaron por filtración. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (50 mi) y luego el filtrado se concentró a presión reducida. Luego el compuesto bruto del título se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1 :3 a 2:3) como eluyente para dar el compuesto del título como una mezcla 2: 1 de distereoisómeros (8, 19 g, 27,4 mmol, 80%); para fines analíticos, se purificó una muestra por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/heptano (1 :2) como eluyente; mancha de Rf más alto (un solo diastereoisómero); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,47 s, 9H), 1 ,50-2,1 5 (m, 9H), 2,30 (m, 1 H), 2,90 (td, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 4,62 (dt, 1 H); 3C NMR ( 100 MHz, CDCI3) d: 25,5, 25,8, 28,0, 36,9, 38,3, 39,6, 40,4, 47,8, 59,5, 73, 1 , 79,5, 81 ,8, 1 71 ,3, 1 76,5; ii) mancha de Rf más bajo (no está completamente separada, mezcla 3,5 : 1 de diastereoisómeros); 1 NMR (400 MHz, CDCI3) d: (isómero principal) 1 ,47 (s, 9H), 1 ,49-2, 1 0 (m, 8H), 2, 1 8 (dd, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,60-3,67 (m, 2H) , 4,72 (q, 1 H). Ácido 1 -(2-terc-butox¡carbonil-4-metoxíbut-2 -enil)ciclopentanocarboxílico A una solución del producto de la etapa b) anterior (6, 1 1 g, 20,49 mmol) en tolueno (50 mi) se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,7 mi, 24,58 mi), y luego la solución resultante se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Luego la solución se enfrió a temperatura ambiente ? el disolvente se separó a presión reducida. Luego al residuo resultante se añadió agua desionizada (100 mi) y después la mezcla se extrajo con éter terc-butilmetílico (30 mi) . Luego las fases se separaron y la fase acuosa se aciduló a pH 2 con ácido clorhídrico (1 5 mi de una solución 2 ) y después se extrajeron con éter terc-butilmetílico (2 x 30 mi) . Luego los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 mi) y después con salmuera (30 mi) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Luego el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto bruto del título (6,29 g), que después cristalizó en heptano ( 1 5 mi) a 0 °C. El sólido resultante se recogió por filtración y luego se lavó con heptano enfriado con hielo (2 x 5 mi) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1 ,79 g, 6,0 mmol, 29 %, isómero E asignado en base a los desplazamientos químicos); H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,47 (s, 9H), 1 ,45-1 ,70 (m, 6H), 2,05-2,10 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 6,75 (t, 1HJ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d: 23,9, 28,0, 34,1, 35,0, 55,0, 58,6, 69,2, 80,8, 132,7, 167,1, 183,3. Los licores de filtración se concentraron para dar un aceite amarillo (4,02 g). Este mezcla se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1:2 + 0,5% de ácido acético) como eluyente para dar más cantidad del compuesto del título y un aceite incoloro (2,43 g, relación E/Z 1,1:1); ácido 1-(2-terc-butoxicarbonil-4-metoxibut-2Z-enil)ciclopentanocarboxílico: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: (señales clave) 1,48 (s, 9H), 2,65 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,29 (d, 2H), 5,99 (t, 1H). Una muestra del éter vinílico de ácido 1 -[(3/r)-2-terc-butoxicarbonil)-4-metox¡-3-butenil]ciclopentanocarboxílico también se aisló por cromatografía instantánea (geometría E asignada en base a las constantes de acoplamiento): "? NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,42 (s, 9H), 1,40-1,70 (m, 6H), 2,03 (d, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,83 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 4,66 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H); 3C MR (100 MHz, CDCI3) d: 24,9, 25,2, 28,4, 34,7, 38,8, 41,7, 44,3, 53,5, 56,1, 80,9, 101,9, 149,2, 174,5, 184,5. 3-terc-Butil-2-(2-metoxíetil)malonato de 1-bencilo Una suspensión agitada de hidruro de sodio (14,4 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 360 mmol) en THF (300 ml) se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. A la suspensión resultante se añadió, a lo largo de un período de 45 minutos, una solución de malonato de bencil-terc-butilo (90,0 g, 360 mmol) en THF (500 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C, y después se añadió, a lo largo de un período de 0,5 horas, una solución de éter metílico de 2-bromo-etilo (50,0 g, 360 mmol) en THF (100 mi) . Luego la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 19 horas. Luego la reacción se llevó a reflujo durante 24 horas antes de enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua desionizada a la mezcla de reacción (500 mi) y luego el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron por destilación a presión reducida para dar el producto como un aceite bruto (100 g). Luego el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizado 10% de éter dietílico en heptano y luego 20% de éter dietílico en heptano como eluyente, para dar el compuesto del título como un aceite (37, 1 g, 1 20 mmol, 33% de rendimiento); TLC (éter dietílico/heptano 3:7, visualizado con baño de Dragendorff); R† 0,25; H NMR (300 MHz, CDCIg) d: 1 ,4 (s, 9H), 2,1 3 (dt, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,51 (t, 1 H), 5,20 (d, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H). Ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutanoíco A una solución del producto de la etapa d) anterior (37, 1 g, 1 20 mmol) en dioxano (740 mi) y agua (1 1 1 mi) se añadió hidróxido de potasio (6,73 g, 1 20 mmol) con agitación. Luego la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Luego el disolvente se separó por destilación a presión reducida y el concentrado resultante se diluyó con agua desionizada (300 mi). Luego la solución acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 400 mi). Luego se añadió a la fase acuosa ácido clorhídrico 1 M hasta que el pH fue 2. Luego la solución acidulada se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mi) y después las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite (14,7 g, 67,4 mmol, 56% de rendimiento); TLG (éter dietílicc/heptano 3:7, visualizado con baño de Dragendorff ); Rf 0,20; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,48 (s, 9H), 2, 16 (dt, 2H), 3, 1 6 (s, 3H), 3,27-3,51 (m, 3H). 2-(2-Metoxietil)acr¡lato de tere-butilo A una solución del producto de la etapa e) anterior (20,8 g, 95,3 mmol) en piridina (1 70 mi) se añadió piperidina (1 ,70 mi, 19, 1 mmol), seguido de paraformaldehído (3,89 g, 130 mmol). Luego la mezcla resultante se calentó a 63 °C durante 3,5 horas. Luego la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas. Después el disolvente se separó por destilación a presión reducida. Luego al concentrado se añadió agua desionizada (250 mi) seguido de ácido clorhídrico (200 mi de una solución 2 M). Luego la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (1 x 350 mi, seguido por 2 x 400 mi). Luego los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico (400 mi de una solución 2 M) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La separación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título como un aceite; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,50 (s, 9H), 2,56 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,46-3,53 (m, 2H), 5,54 (s, 1 H), 6,13 (s, 1 H); LRMS (El): m/z 130 [M-C4Hg] + , 1 1 3 [M-C4Hg0] + . (2-r)-2-(2-Metoxiet¡l)-3-f(4-met¡lfen¡l)sulfonill-2-propenoato de tere-butilo A una solución agitada de yoduro depare-toluenosulfonilo (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1988, 1029) (1 1 ,4 g, 40,2 mmol) en diclorometano (25,0 mi) se añadió una solución del producto de la etapa f) anterior (5,0 g, 26,8 mmol) en diclorometano ( 10 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Luego la solución resultante se agitó durante 60 horas. Luego la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y después se añadió trietilamina (5,4 g, 53,4 mmol) a lo largo de un período de 15-20 minutos mientras se mantenía la temperatura a 0°C. Luego la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0,5 horas antes de calentarla a temperatura ambiente y agitarla durante 5 horas más. Luego la reacción se inactivo por adición de agua desionizada (100 mi) y después se separaron las capas. Luego la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi) y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con ácido clorhídrico (50 mi de una solución 1 M). Luego la capa orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso (100 mi de una solución al 5% p/v) y después con agua desionizada (100 mi). Luego la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida para dar el producto bruto como un aceite oscuro (7,5 g, 22,0 mmol, 82% de rendimiento). Esta reacción se repitió dos veces más utilizando las mismas condiciones y luego los productos brutos combinados (74,6 g) se purificaron por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo (4:1 ) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (48,0 g); p.f. (heptano/acetato de etilo) 84-86°C; TLC (acetato de etilo/heptano 1 :4, visualizado con UV a 254 nm); Rf 0,20; 1 H NMR (300 Hz, CDCIg) d ppm 1 ,45 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 3, 14 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 7,10 (s, 1 H), 7,35 (d, 2H), 7,83 (d, 2H). Ácido 1 -f( 1£)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxi-1 -butenínciclopentano-carboxílico A una solución agitada de diisopropilamiduro de litio (64,6 mi de una solución 2 M en THF/heptano/etilbenceno) en THF anhidro (200 mi) a 0°C se añadió una solución de ácido ciclopentanocarboxílico (7,0 mi, 58,7 mmol) en THF anhidro (100 mi) a lo largo de un período de 10 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Luego la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 2,5 horas. Luego la suspensión resultante se enfrió a 0°C y después se añadió cloruro de zinc (38,2 mi de una solución 1 M en éter dietílico) a lo largo de un período de 1 minuto. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y a la solución resultante se añadió una solución del producto de la etapa g) anterior (20,0 g, 58,7 mmol) en THF anhidro (160 mi) a lo largo de un período de 5 minutos. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas mientras se mantenía la temperatura entre 0 a 5 °C. Luego la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 9 horas. Luego la reacción se inactivo por adición de isopropanol (120 mi) y después la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y luego los productos sólidos se lavaron con THF (10 mi). Luego al filtrado se añadieron agua desionizada (400 mi), hidróxido de sodio acuoso (200 mi de una solución 1 M) y acetato de etilo (600 mi). Se añadió más agua desionizada (600 mi) y el sólido resultante se separó por filtración. Luego se separaron las capas y después se añadió a la fase acuosa ácido clorhídrico (solución 1 M) hasta que el pH fue igual a 2. Luego la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 700 mi), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después el disolvente se separó por destilación a presión reducida para dar el producto bruto como un aceite amarillo ( 1 6,7 g). Luego el producto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (9: 1 ) como eluyente para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1 5,2 g, 50,9 mmol, 87% de rendimiento); LTC (diclorometano/metanol 9: 1 , visualizado con UV a 254 nm) ; Rf 0,70; 1 H IS1MR (300 Hz, CDCI3) d ppm 1 ,48 (s, 9H), 1 ,67-1 ,90 (m, 6H) , 2,37-2,48 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 6,83 (s, 1 H); LRMS (ES negativa) : m/z 253 [M-C02H]". 1-[(1£)-2-(terc-Butoxicarbonil)-4-metoxi-1 -buten¡l]ciclopentanocarbox¡lato de sodio A una solución agitada del producto de la etapa h) anterior (1 5,0 g, 50,3 mmol) en acetato de isopropilo (300 mi) se añadió metóxido de sodio (3,0 g, 55,6 mmol). Luego la suspensión resultante se agitó durante 1 9 horas a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración a vacío y se lavó con acetato de isopropilo antes de secar en un horno a vacío a 50 °C durante 1 9 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (10,0 g, 31 ,2 mmol, 62% de rendimiento); p.f. (acetato de isopropilo) 1 95-1 98 °C; ^ H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,48 (s, 9H), 1 ,51 -1 ,72 (m, 6H), 2,21 -2,37 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 6,86 (s, 1 H); LRMS (ES negativa) : m/z 253 [M-C09Na]".
PREPARACIÓN 70 Ácido 1-K2ffl-3-terc-butoxi-2-metil-3-oxopropil]ciclopentanocarboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con métodos similares a las Preparaciones 68 y 69, utilizando yoduro de metilo en lugar de éter 2-bromoetilmetíl¡-co. Su sal de ( + )-pseudoefedrina se recristalizó tres veces en hexano. El compuesto del título se obtuvo con 28% de rendimiento como un aceite amarillo pálido en ee > 95% por análisis NMR del pico d 1 ,4 de la sal de ( + )-pseudoefedrina; 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,1 3 (d, 3H), 1 ,40-1 60 (m, 1 1 H), 1 ,60-1 ,78 (m, 5H), 2, 14 (m, 3H), 2,38 (m, 1 H); [cc]D - 24,2 (EtOH, c 1 ,2).
PREPARACIÓN 71 Ácido 1 -f(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-pentinciclopentanocarboxflico Una mezcla de ácido (R)-1 -[2-(terc-butoxicarbonil)-4-pentenil]ciclopentano-carboxílico (documento WO 91 13054, Ejemplo 10) (10 g, 35,4 mmol) y paladio al 10% sobre carbón vegetal (600 mg) en etanol seco (25 mi) se hidrógeno a 1 atmósfera y temperatura ambiente durante 1 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, 9,6 g, 95 %; 1 H NMR (CDCIg, 0,86 (t, 3H), 1 ,22-1 ,58 (m, 1 5H), 1 ,64 (m, 4H), 1 ,78 (dd, 1 H), 2,00-2, 1 8 (m, 3H), 2,24 (m, 1 H); [a]? = -3,3 ° (c = 0,09, etanol) .
PREPARACIÓN 72 3-(4-Metoxifenil)-2-propenonitrilo Una solución de 4-yodoanisol (1 g, 4,2 mmol), acrilonitrilo (0,3 mi, 4,7 mmol) , tri-o-tolifosfina (243 mg, 0,4 mmol), acetato de paladio (II) (90 mg, 0,4 mmol) y trietilamina ( 1 ,78 mi, 1 2 mmol) en acetonitrilo (20 mi) se mantuvo a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con hidrógenocarbonato de sodio 2 M ( 100 mi), la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna utilizando pentano, luego pentano:aceta~to de etilo 95:5 y luego pentano:acetato de etilo 90: 1 0 para dar el compuesto del título (414 mg, 2,5 mmol) como una mezcla de isómeros c/s y trans como cristales amarillos, ^ H NMR (CDCIg, 400 MHz) d: 3,8 (s, 3H), 5,7 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,4 (d, 2H); LRMS: m/z 1 76 (M + NH4 + ); Anál. Encontrado C, 74,44; H, 5,66; N, 8,36.
C10H39N00'1 H2O requiere C, 74,42; H, 5,65; N, 8,41%.
PREPARACIÓN 73 3-(4-Metoxif ert¡l)-1 -propanamina Una solución del producto de la Preparación 72 (414 mg, 2,6 mmol) en solución de hidróxido de amonio (10 mi) y etanol (10 mi) se sacudió en hidrógeno a 2,8 kg/cm^ con Ni Raney (100 mg) durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocei y se lavó con etanol (20 mi), el filtrado se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (183 mg, 1,1 mmol) como un aceite amarillo; NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,7 (s ancho, 2H), 2,0 (s ancho, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,7 (s ancho, 2H), 3,7 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H); LRMS: m/z 376 (M + H + ).
Los siguientes compuestos de fórmula (Illa), es decir los compuestos de fórmula general III en la que X es -((-^2)3-, se prepararon por métodos similares a los descritos en las Preparaciones 72 y 73 a partir de los precursores indicados.
(Illa) Tabla 3 Prep. Prec. Y Datos analíticos 74 1 -bromo-4-etil- 1H NMR (CD3OD, 400 benceno MHz) d: 1,1 (s ancho, 3H), (Aldrich Chemical Co.) xr 1,7 (s ancho, 2H), 2,6 (s ancho, 5H), 3,4 (s ancho, 1H), 7,1 (s ancho, 4H). LRMS: m/z 164 (M + H + ). 75 4-bromo-3-metil- 1H NMR (CDCI3, 400 anisol MHz) d: 1,7 (m, 2H), 2,25 (Lancaster) (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,7 Me (m, 2H), 3,72 (d,3H), 6,65 (m, 2H), 7,01 (m, 1H). LRMS: m/z 180 (M + H + ). 76 5-yodo-2,3- 1H NMR (CDCI3, 400 dihidrobenzofurano Hz) d: 1,8 (m, 2H), 2,6 (Maybridge (t, 2H), 2,7 (t, 2H),3,1 (m, Chemicals) 2H), 3,3 (?, 2H), 4,5 (t, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H). 77 2,4-difluoro- 1H NMR (CDCI3, 400 yodobenceno MHz) d: 1,64 (m, 2H), 2,6 (Aldrich Chemical Co.) (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,1 (m, 1H). LRMS: m/z 172,1 (M + H). 78 2-bromonaftaleno 1H NMR (MeOD, 400 (Aldrich Chemical Co.) MHz) d: 2,0 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 3H). LRMS: m/z (ES + ) 186 (M + H). 79 1-bromonaftaleno H NMR (CDCI3, 400 (Aldrich Chemical Co.) MHz) d: 2,1 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H). LRMS: m/z (ES + ) 186 (M + H).
Prep. Prec. Y Datos analíticos 80 Prep.11 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 1,78-1,88 (m, JO 2H), 2,68-2,83 (m, 4H), 7,19-7,36 (m, 3H), 7,70- 7,77 (m, 2H),7,92(d, 2H), 8,69 (d, 1H). 81 3,4-etilendioxi- La amina bruta se utilizó bromobenceno sin purificación. Datos para (Lancaster la mezcla c/s y trans de los Synthesis) vinilnitrilos: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 4,25- 4,39 (m, 4H), 5,30 y 5,70 (d, 1H), 6,83-7,00 (m, 3H), 7,21-7,40 (m, 1H). 82 2-bromoanisol 1H NMR (MeOD, 400 (Lancaster MHz) d: 1,9 (m, 2H), 2,6 Synthesis) (t, 2H), 2,8 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (t, 1H). LRMS: m/z (TS + ) 166 (M + H). 83 4-bromotolueno H NMR (MeOD, 400 (Aldrich Chemicai Co.) MHz) d: 1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 7,0 (s, 4H). LRMS: m/z (TS + ) 150 (M + H). 84 3-yodobenciloxi- H NMR (MeOD, 400 benceno MHz) d: 1,8 (s ancho, 2H), (Aldrich Chemical Co.) 2,6 (m ancho, 4H), 5,0 (s ancho, 2H), 6,9 (d, 3H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 3H). LRMS: m/z (TS + ) 242 (M + H). 85 3-bromoanisol 1H NMR (CDCI3, 400 (Lancaster MHz) d: 1,7 (m, 2H), 2,6 Synthesis) (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,8 (d, 3H), 6,3-6,4 (dd, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (m, 1H). 86 2,4-dimetoxi- LRMS: m/z (TS + ) 196 bromobenceno (M + H). (Aldrich Chemical Co.) Prep. Prec. Y Datos analíticos 92 5-Bromo-2-metil-2,3- Me 1 H ISIMR (400 MHz, dihidro-1 -benzo[b]- CDCI3) d: 1 ,45 (d, 3H), furano 1 ,90-2,10 (m, 2H), 2,50- (Preparación 127) 2,63 (m, 2H), 2,88 (dd, 1 H), 3,27 (dd, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H). LRMS: M + H, 1 92. (ES + ).
PREPARACIÓN 93 3-(4-Cloro-3-fluorofenH)-2-propenonitrilo Se recogió fosfonato de dietilcianometilo (3,2 mi, 1 8,9 mmol) en THF seco (20 mi) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó mientras se añadía poco a poco, y durante aproximadamente 10 min, una dispersión al 60% de NaH (756 mg, 18,9 mmol) en aceite. Luego, la suspensión gris resultante se agitó a 0°C durante 1 h antes de añadir gota a gota una solución de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (Lancaster Synthesis) (3 g, 1 8,9 mmol) en 5 mi de THF. Luego, la reacción completa se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 60 h. Se añadió agua (5ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO^J y se evaporaron para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna utilizando 5% de EtOAc en pentano como eluyente para proporcionar el producto del título como una mezcla de isómeros geométricos (2,4 g, 70%); 1 H NMR (400 MHz, CDCIg) d: 5,82 (d, 1 H), 7, 19 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,42 (t ap., 1 H); LRMS TS + 199, 1 (M + NH4 + ).
PREPARACIÓN 94 3-(4-Cloro-3-fluorofenil)-1 -propilamina El cianuro de vinilo de la Preparación 93 (500 mg, 2,75 mmol) se recogió en etanol (36 mi) y solución de NH3 0,88 (18 mi) y se sacudió con 1 50 mg de Ni Raney al 30% en peso bajo 10,5 kg/cm^ de presión de H2 durante una noche. El catalizador se filtró a través de un corto tapón de Arbocel y el filtrado se evaporó a vacío y luego se purificó por cromatografía en columna utilizando 90: 10: 1 (DCM, MeOH, NH3) como eluyente para dar el producto del título (320 mg, 62%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1 ,65-1 ,78 (m, 2H), 2,53-2,70 (m, 4H), 6,85 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H); LRMS: m/z (TS + ) 188 (M + H).
Los siguientes compuestos de fórmula (Illa), es decir los compuestos de fórmula general III en la que X es -((^2)3-, se prepararon por métodos similares a los descritos en las Preparaciones 93 y 94 a partir de los precursores indicados.
(Illa) Prep. Aldehido precursor Y Datos analíticos 95 3-cloro-4-fluoro- benzaldehído (Lancaster Synthesis) xx. H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1,62-1,77 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,14 (d, 1H). LR S: m/z TS + 188,1 (MH + ). 96 2,3-difluoro- H NMR (400 MHz, CDCI3) d: benzaldehído 1,66- (Lancaster Synthesis) 'xís 1,78 (m, 2H), 2,58-2,75 (m, 4H), 6,83-6,98 (m, 3H). LRMS: m/z TS + 343,1 (2MH + ). 97 2,6-difluoro- "? NMR (400 MHz, CDCI3) d: benzaidehído 1,68-1,83 (m, 2H), 2,57-2,83 (Lancaster (m, 4H), 6,70-6,92 (m, 2H), Synthesis) 7,01-7,22 (m, 1H). LRMS: m/z F TS+ 172,1 (MH + ). 98 4-trifluorometoxi- /OCF3 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: benzaldehído 1 ,70-1 ,82 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), (Aldrich Chemical 2,73 (t, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,18 Co.) (d, 2H). LRMS: m/z ES+ 220 (MH + ). 99 Preparación 102 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1,66 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,93 (d, 1H). 100 4-(metiltio)- 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: benzaldehído 1 ,68-1 ,75 (m, 2H), 1 ,42 (s, 3H), (Aldrich Chemical 2,59 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 7,07 Co.) (d, 2H), 7,16 (d, 2H). LRMS: M + H, 182. (TS + ). 101 2,3- 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d: dihidrobenzofb]- 1 ,78 (tt, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,73 furan-7- (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 4,55 (t, carboxaldehído 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,95 (d, (Preparación 128) 1H), 7,05 (d, 1H). LRMS: M + H, 178. (TS + ).
PREPARACION 102 Quinolina-6-carboxaldehído Se combinaron 6-metilquinolina (Aldrich Chemical Co.) (1 g, 7,0 mmol) y dióxido de selenio (2,32 g, 21,0 mmol) en ausencia de disolvente y se calentaron a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se recogió en MeOH y se presorbió en gel de sílice. La cromatografía utilizando una mezcla 3:1 de pentano:EtOAc proporcionó el compuesto del título (236 mg, 21%); 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d: 7,46-7,52 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,33-8,37 (m, 2H), 9,03 (d, 1H), 10,18 (s, 1H); m/z (ES + ) 315 (2MH + ).
PREPARACIÓN 103 4-(4- etoxifenil)butiramida Se disolvió ácido 4-(4-metoxifenil)butír¡co (Aldrich Chemical Co.) (2 g, 10,4 mmol) en 50 mi de DCM y se añadió gota a gota, con agitación, cloruro de tionilo (1 ,85 g, 15,5 mmol). Una vez terminada la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 4 h. El disolvente se separó a vacío, se añadió más y luego se separó por evaporación y se continuó este ciclo de adición/evaporación hasta que se hubo separado de la mezcla bruta todo el cloruro de tionilo. La mezcla se disolvió en 20 mi de DCM y se añadió gota a gota a una solución agitada de NHg 0,88 a 0°C. Una vez terminada la adición, el conjunto se agitó durante 4 h, la capa orgánica se separó, se secó (??^?? ) y se evaporó para dar el producto del título como un sólido blanco de la amida (1 ,5 g) que se utilizó sin más purificación.
PREPARACIÓN 104 4-(4-H¡drox¡fenil)butiramina Se añadió gota a gota el producto de la Preparación 103 (38 g, 0,20 moles) a una solución agitada de L1AIH4 (1 5 g, 0,40 moles) en 1 I de THF, y luego el conjunto se mantuvo a reflujo durante 16 h. Se destruyó el hidruro en exceso por adición de EtOAc (400 mi) y luego la mayor parte de los disolventes se separaron a presión reducida. La adición de 30 mi de solución de NaOH 2 N (¡PRECAUCIÓN!) completó ia descomposición del hidruro, y luego la solución resultante se aciduló con HCI 1 N y se recogió por extracción en agua (2 x 200 mi). La alcalinización de los extractos acuosos con NaOH 2 N, la extracción con EtOAc, el secado (MgS04) y la evaporación dieron un aceite amarillo de la amina bruta. Este aceite se mantuvo a reflujo en .160 mi de HBr acuoso durante 4 h, y luego se vertió en 100 mi de agua. Luego se añadió Na2COg sólido hasta que se obtuvo un pH de 9-10. La mezcla se extrajo a fondo con DCM (3 x 100 mi), se secó (MgSO^) y se evaporó para dar un sólido blanco que se recristalizó en benceno para dar el producto del título (6,4 g, 35%); p.f. 1 14-1 16°C.
PREPARACIÓN 105 4-(4-Hidroxifenil)butilcarbamato de tere-butilo Se añadió en una porción dicarbonato de di-terc-butilo (1 ,06 g, 4,8 mmoi) a una solución agitada del producto de la Preparación 104 (400 mg, 2,4 mmol) en una mezcla de agua ( 10 mi) y dioxano (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 72 h, tiempo tras el cual se añadió en una porción carbonato de potasio (2,0 g, 14,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 23 h más para hidroiizar completamente cualquier éster formado durante la reacción. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y la capa'orgánica se separó, se secó sobre MgSO^ y se evaporó para dar un aceite amarillo. El aceite se cromatografió utilizando una mezcla 2: 1 de pentano:EtOAc como eluyente para dar el producto del título (555 mg, 86%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,41 -1 ,62 (m, 13H), 2,53 (t, 2H), 3, 12 (m, 2H), 4,48 (1 H, s ancho), 4,80 (s, 1 H), 6,74 (d, 2H), 7,01 (d, 2H).
PREPARACIÓN 106 (4-4-Metoxifenil)butilcarbamato de tere-butilo Se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (88 mg, 2,2 mmol) a una solución agitada del producto de la Preparación 105 (555 mg, 2, 1 mmol) en THF (7 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 min antes de añadir en una porción Mel (0, 14 mi, 2,2 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 1 6 h más. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con solución al 3% de NaHCOg (1 5 mi). La capa orgánica se secó sobre gS04 y se purificó por cromatografía utilizando DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 85%); H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,40-1 ,63 (m, 13H), 2,57 (t, 2H), 3, 13 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,46 ( 1 H, s ancho), 6,82 (d, 2H), 7,06 (d, 2H).
PREPARACIÓN 107 4-(4-Metoxifenil)butilamina El producto de la Preparación 106 (500 mg, 1 ,8 mmol) se recogió en 3 mi de DCM y 3 mi de TFA y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Luego la mezcla se vertió en 50 mi de una solución acuosa al 10% de Na2C03 y los materiales orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO^J y se evaporaron para proporcionar el producto del título (300 mg, 94%), que se utilizó sin más purificación.
PREPARACIÓN 108 3-(2-Piridinil)-1-propanamina Se combinaron 2-viniipiridina (105 g) y anhídrido acético (204 g) a temperatura ambiente, y se añadió gota a gota una solución de KCN (1 30 g) en 250 mi de agua a la solución agitada. Se ajustó la velocidad de la adición para mantener un reflujo suave. Una vez terminada la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 22 h y el pH de la solución se ajustó a 8 con solución acuosa de ^2^3. La mezcla se extrajo con DCM (600 ml)( ios extractos se secaron sobre MgSO^ y luego se evaporaron para dar un aceite pardo. Luego este aceite se destiló a vacío a aproximadamente una presión de 0,6 mm de Hg. El producto destiló como un aceite claro a 100-107 °C con 56% de rendimiento. El aceite de 2-(2-cianoetil)piridina (200 mg, 1 ,5 mmol) se recogió en 6 mi de EtOH y se trató con 2 mi de solución de NH3 0,88 y 50 mg de RaNi. La mezcla se hidrogenó a una presión de H2 de 2, 1 kg/cm^ durante 1 6 h y luego se filtró y evaporó para dar el producto del título (aproximadamente 200 mg) que se utilizó sin más purificación.
PREPARACIÓN 109 2-Acetil-2H-indazol Se calentaron indazol (3,5 g, 29,6 mmol) y anhídrido acético (35 mi) a 60°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se evaporó el exceso de anhídrido acético y el residuo oleoso remanente se repartió entre aHCC^ acuoso al 3% (20 mi) y EtOAc (30 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO^J y se evaporó para proporcionar el producto del título (4,5 g, 96%); 1 H N R (400 MHz, CDCI3) d: 2,80 (s, 3H), 7,37 (t, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 1 10 5-Bromo-,2/ -indazol y 5-bromo- 7//-indazol El producto de la Preparación 109 (450 mg, 2,8 mmol) se recogió en ácido acético (0,5 mi) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromo (0,5 mi) a lo largo de aproximadamente 1 min y luego la reacción se agitó durante 16 horas más. Se separó el exceso de bromo por burbujeo de gas nitrógeno a través de la solución durante 30 min, tras lo cual se produjo en el frasco un sólido denso. Se añadieron 5 mi de tolueno y el conjunto se evaporó a vacío y el residuo se trituró con petano (5 mi). El sólido remanente se separó por filtración y se secó a vacío antes de tratar con 6 mi tanto de NaOH 1 M como de EtOH. La mezcla se calentó a 50°C durante 1 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El EtOH se evaporó y el residuo se extrajo con DCM (2 x 10 mi), que luego se secó (MgS04) y se evaporó para dar 400 mg de una mezcla inseparable 3: 1 de los isómeros de indazol 1 -H:2-H del título; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7,41 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 111 2-Metil-5-bromo-2H-indazol y 1-metil-5-bromo-7H-indazol La mezcla de los isómeros de la Preparación 110 (400 mg, 2,0 mmol) se recogió en MeOH (8 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió en una porción NaOMe (223 mg, 4,0 mmol). Se añadió gota a gota Mel (0,32 mi, 5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró a bajo volumen (aproximadamente 3 mi) antes de repartirla entre EtOAc (20 mi) y solución acuosa al 3% de NaHCC^. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO^) y se purificó por cromatografía utilizando DCM:MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar el isómero 1-Me (100 mg, 23%) y el isómero 2-Me y (112 mg, 26%); isómero 1 -metilo; 1H IMMR (400 MHz, CDCI3) d: 4,08 (s, 3H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,92 (s, 1H); isómero 2-metilo; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 4,13 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
PREPARACIÓN 1 2 3-( 1 -Metil- 7H-indazo -5-¡l)-2-propenonitr¡lo El isómero 1 -metilo de la Preparación 1 1 1 (100 mg, 0,47 mmol) se recogió en dioxano (6 mi) y se añadieron secuencialmente carbonato de potasio (72 mg, 0,52 mmol), acrilonitrilo (0,035 mi, 0,52 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,047 mmol) y Píe cBuQ (0,038 mi, 0,16 mmol). Luego la reacción se mantuvo a reflujo durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno antes de enfriar a temperatura ambiente, filtrar a través de un tapón corto de arbocel y la evaporación del filtrado a vacío. Luego el residuo se cromatografió urilizando DCM:MeOH 99:1 para dar el producto del título (57 mg, 66%) como una mezcla de isómeros geométricos c/'s y trans; H NMR (300 MHz, CDCIg) d: 4, 1 1 (s, 3H), 5,40 y 5,84 (d, 1 H), 7,37-8, 1 8 (m, 5H).
PREPARACIÓN 113 3-(1 -Met¡l-1H-indazol-5-il)-1 -propanam¡na El producto de la Preparación 1 1 2 (55 mg, 0,29 mmol) se recogió en etanol (4 mi) y solución de NH3 0,88 (1 mi) y se sometió a hidrogenación a 2, 1 kg/cm2 y temperatura ambiente en 10 mg de Ni Raney al 30% en peso durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un tapón corto de Arbocel y el filtrado se evaporó para dar el producto del título que se utilizó sin más purificación.
PREPARACIÓN 114 2-(4-Bromofen¡l)p¡r¡dina Se añadió gota a gota nBuLi (1 ,6 M en hexano, 34,4 mi, 55 mmol) a una solución agitada de 1 ,4-dibromobenceno (1 1 ,8 g, 50 mmol) en 100 mi de THF seco a -60°C. La mezcla se agitó durante 15 min a esta temperatura antes de añadir gota a gota una solución de ZnCI2 (0,5 M en THF, 100 mi, 50 mmol) en THF. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 90 min y luego se añadió Pd(PPh3)4 (200 mg), seguido inmediatamente de 2-bromopiridina (4,8 mi, 50 mmol). El conjunto se agitó a temperatura ambiente durante una noche, luego se evaporó a bajo volumen (10 mi) y se diluyó con EtOAc (400 mi). La solución se lavó con una solución de 32 g de EDTA en 200 mi de agua y salmuera (200 mi), se secó (MgS04) y se evaporó para dar un sólido amarillo/verde. Este sólido se purificó por cromatografía en columna utilizando hexano:DCM 1 : 1 como eluyente para proporcionar el producto del título (8,3 g, 71 %); m/z MH + 234 (TS + ); Encontrado C 56,61 %, H 3,37%, N 5,90%; Calculado C 56,44%, H 3,44%, N 5,98%.
PREPARACIÓN 115 Ácido 3-(2,3-d¡h¡dro-1H-inden-5-il)propanoico Se recogió ácido 3-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)propenoico (500 mg, 2,66 mmol) (disponible de Aldrich) en etanol (40 mi) y se hidrogenó a 1 .05 kg/cm^ de presión de H2 con 40 mg de Pd al 10%/C durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un tapón corto de Arbocel y el filtrado se evaporó para dar el producto del título (560 mg, aproximadamente cuantitativo) que se utilizó sin más purificación; ^ H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,98-2,07 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,80-2,90 (m, 6H), 6,95 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H); LRMS: m/z ES" 189 (M-H).
PREPARACIÓN 1 16 3-(2,3-Dihidro-1-H-inden-5-il)propanamida El producto de la Preparación 1 15 (190 mg, 1 mmol) se disolvió en DCM (2 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y se añadieron primeramente 1 32 µ? ( 1 ,5 mmol) de cloruro de oxalilo y luego 1 gota de DMF. Una vez que la efervescencia hubo cesado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en 2 mi de THF y se añadieron 0,6 mi de solución de Hg 0,88, y el conjunto se agitó durante 4 días. La reacción se inactivó con agua y se extrajo en EtOAc (2 x 1 0 mi) . Los materiales orgánicos combinados se secaron ( gSC^) y se evaporaron para dar el producto del título ( 1 90 mg, 99%); H NMR (400 MHz, CDCIg) d: 1 ,96-20,5 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,81 -2,92 (m, 6H), 5,32 (s ancho, 2H); 6,93 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H); LRMS: m/z (ES") 1 89 (M-H) .
PREPARACIÓN 1 17 3-(2,3-D!hidro-1 /-inden-5-il)propilamina La amida de la Preparación 1 1 6 (1 70 mg, 0,9 mmol) se disolvió en THF seco (3 mi) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó mientras se añadía gota a gota una solución de L1AIH4 en THF (1 , 0,9 mi, 0,9 mmol) con considerable efervescencia. La reacción se calentó a 60°C y se agitó a esta temperatura durante una noche. La mezcla se inactivó con agua (1 mi), se añadió solución de NaOH 1 N (1 mi) y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi), se secó ( gSO^J, se filtró y concentró para dar un aceite amarillo pálido. Este aceite se purificó por cromatografía en columna utilizando 90: 10: 1 (DCM, MeOH, NH3) como eluyente para dar el producto del título (30 mg, 35 %); H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,72-1 ,77 (m, 2H), 1 ,96-2,03 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,80-2,85 (m, 4H), 6,90 (d, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H); LRMS: m/z (TS + ) 176 (M + H).
PREPARACIÓN 1 18 3-(4-Bromofenil)-2-propenonitrilo Una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral (2,16 g, 54, 1 mmol) se suspendió en THF (50 mi) y se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota fosfonato de dietilcianometilo (8,74 mi, 54, 1 mmol) y el conjunto se agitó a 0°C durante 30 min. Luego se añadió gota a gota 4-bromobenzaldehído (10 g, 54, 1 mmoi) como una solución en 20 mi de THF, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivo con agua, se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi), se secó (MgSO^J y luego se filtró y evaporó para dar un aceite amarillo. Este aceite se recogió en una mezcla 9: 1 de pentano:EtOAc en la que cristalizó el producto dei título (5,8 g, 52%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 5,82 (d, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,50 (d, 2H).
PREPARACIÓN 1 19 3-(4-Bromofenil)-1 -propanamina Se preparó el compuesto del título por un procedimiento modificado del descrito por Iddon et al. [J. C.S. Perdin I, 1 977, 2357). Se suspendió LJAIH4 so''d° (1 ,2 g, 3,1 6 mmol) en éter dietílico (35 mi) y se agitó en atmósfera de nitrógeno mientras la suspensión se calentaba a aproximadamente 50°C. Se añadió gota a gota una solución del cianuro de vinilo de la Preparación 1 18 (2,06 g, 8,88 mmol) como una solución en éter (20 mi) y luego la mezcla se calentó durante 90 min. Transcurrido este tiempo, se detuvo el calentamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua, seguido por NaOH 1 N (30 mi) y EtOAc (60 mi) y el conjunto se agitó vigorosamente durante 30 min. La capa orgánica se separó, se secó (MgSC^) y se evaporó para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna utilizando 90:10: 1 (DCM, MeOH, NH3) como eiuyente para proporcionar el producto del título (740 mg, 35%); 1 H NMR (400 Hz, CDCI3) d: 1 ,65-1 ,74 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,35 (d, 2H); LRMS: m/z (TS + ) 214 (M + H).
PREPARACIÓN 120 1-(2-Clorofenoxi)-2-propanamina Se añadió gota a gota el producto de la Preparación 1 21 (1 1 g, 55,2 mmol) en éter dietílico (41 mi) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4, 1 g, 108 mmol) en éter dietílico (1 10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 4 horas antes de añadir acetato de etilo y luego agua. La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 4 N, se sacudió y luego se separó antes de alcalinizarse con solución de hidróxido de sodio al 40%. Luego la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. Los extractos de éter dietílico se acidularon con cloruro de hidrógeno y se filtraron los precipitados resultantes. El sólido se recristalizó en etanol/éter de petróleo (p.e. 60-80°C) para dar el producto del título (2,5 g, 20%), p.f. 1 26-1 27°C; H NMR (CDCIg 400 MHz) d: 1 ,55 (d, 3H), 3,80 (q, 1 H), 4,20 (d, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7, 15 (t, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 8,60 (s ancho, 3H); Anál. Encontrado C, 48,9; H, 6,0; N, 6,5. CgH 1 3NOCI2 requiere C, 48,7; H, 5,9; N, 6,3%.
PREPARACIÓN 121 Oxima de 1-(2-clorofenox¡)-2-propanona Se añadió 1 -(2-clorofenoxi)acetona (106,6 g, 0,58 mmol) (J. Am. Chem. Soc, 75, 1953, 1 134) a una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (27,8 g, 4 mol) en solución de hidróxido de sodio 2 N (420 mi) y suficiente etanol para dar una solución clara. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 30 minutos y luego se concentró a vacío, el residuo bruto se extrajo con éter dietílico (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se destiló para dar el producto del título ( 1 34-136 °C/1 ,35 mm de Hg) (4,5 g, 3,9%); 1 H NMR (CDCI3 400 MHz) d: 2,05 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7, 10 (t, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H); Anál. Encontrado C, 54,95; H, 5,05. C9H 1 0NO2CI requiere C, 54, 1 5; H, 5,05%.
PREPARACIÓN 122 3-(4- etoxi-3-clorofenil)-1-propilamina Se agitaron juntos 4-metoxibenzaldehído (Aldrich) (42 g, 0,31 mol) y piridina (0,6 mi, catalítica) bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió cloruro de sulfuriio (51 g, 0,37 mol) a lo largo de 30 min, manteniendo la temperatura interna de la reacción entre 25 y 30°C. Hubo un desprendimiento vigoroso de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más, y luego se calentó a 70 °C durante 4 h. Los reactivos en exceso se separaron por evaporación a vacío y el residuo se recogió en 50 mi de éter düsopropílico y se vertió en 500 mi de hexano con agitación vigorosa, donde precipitó el producto. El sólido se separó por filtración y se lavó con hexano y luego se secó a vacío para dar el producto del título (40,3 g, 77%), p.f . 55-56 °C; H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 3,99 (s, 3H), 7,05 (dd, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 9,86 (s, 1 H); Anál. Encontrado: C, 56, 1 3; H, 4, 1 4%. C8H7CI02 requiere C, 56,33; H, 4, 14% .
PREPARACIÓN 123 3-(4-Metoxi-3-clorofenil)-1-propilamina El producto de la Preparación 122 se convirtió en una mezcla diastereómera de los correspondientes viniinitrilos de acuerdo con la Preparación 93. Esta mezcla (300 mg, 1 ,55 mmol) se recogió en DCM (6 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió en porciones borohidruro de íef/'3-nbutilamonio ( 1 ,6 g, 6,2 mmol) a lo largo de 5 min. Luego la mezcla se mantuvo a reflujo durante 4 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en aproximadamente 6 mi de HCI (acuoso) al 10% y luego se mantuvo a reflujo durante 1 h más. La reacción se enfrió, se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi), se secó (MgSO^) y se evaporó para dar un aceite amarillo. Este aceite se cromatografió en columna en DCM/MeOH/IMh^ 95/5/0,5 y luego 95/5/1 para dar el producto del título (75 mg, 24%); 1 H NMR (400 Hz, CDCI3) d: 1 ,60-1 ,74 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,79 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,1 5 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 124 Cromano Se recogió 4-cromanol (Aldrich) (2,77 g, 18,4 mmol) en anhídrido acético (3,5 mi, 36,9 mmol) y ácido acético (30 mi) y se mantuvo a reflujo durante 3 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente a lo largo de 1 6 h. Luego se añadió a la solución Pd/C al 10% en peso y el conjunto se hidrogenó a 2,8 kg/cm^ de presión de hidrógeno durante 1 6 h. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Arbocel y el filtrado se evaporó a bajo volumen (5 mi). El líquido remanente se disolvió en EtOAc (30 mi) y se lavó con agua y luego con solución de NaHCOg (100 mi de cada uno). La capa orgánica se secó sobre MgSO^ y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido. Este aceite se cromatografió en columna en 10% de EtOAc/péntano para dar el producto del título (2,1 g, 85 %); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,93-2,04 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 4,1 8 (t, 2H), 6,78-6,83 (m, 2H), 7,00-7, 10 (m, 2H).
PREPARACIÓN 125 6-Bromocromano El producto de la Preparación 1 24 (1 g, 7,5 mmol) se recogió en DCM (10 mi) y se añadió bromo (403 µ?, 7,8 mmol) como una solución en DCM (3 mi) a lo largo de varios minutos. Hacia el final de la adición, persistía un color pardo en la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO^J y se evaporó para dar un aceite amarillo denso, que se purificó por cromatografía en columna utilizando 5% de EtOAc en pentano para dar el producto del título (1 ,3 g, 82%); ? NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,90-1 ,98 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 6,61 (d, 1 H), 7,08-7, 1 5 (m, 2H).
PREPARACIÓN 126 5-Bromo-2,2-dimet -2,3-dihidrobenzo[blfurano Se recogió 2,3-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furano (preparado de acuerdo con el método de Baker y Shulgin, J. Org. Chem., 28, 1963, 2468) (500 mg, 3,38 mmol) en dicloroetano (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió en una porción N-bromosuccinimida (661 mg, 3,72 mmol). Luego la reacción se mantuvo a reflujo durante 2 h, se añadió éter (10 mi) y se separó por filtración un precipitado blanco de succinimida. El filtrado se evaporó a sequedad y luego se purificó por cromatografía en columna utilizando 5% de éter en pentano como eluyente para dar el producto del título (604 mg, 79%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,43 (s, 6H), 2,92 (s, 2H), 6,54 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,1 9 (s, 1 H); LRMS: M + H, 227. (TS + ).
PREPARACIÓN 127 5-Bromo-2-metil-2,3-dihidro- 1 -benzofblf urano Se preparó el producto del título a partir de 2-metil-2,3-dihidro-1 -benzo[b]-f urano (comerciaimente disponible de TCI, Japón) utilizando un procedimiento idéntico al utilizado para la Preparación 126 (87%); 1 H N R (400 MHz, CDCIg) d: 1 ,43 (d, 3H), -2,80 (dd, 1 H), 3,29 (dd, 1 H), 4,94 (m, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 7,1 8 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 128 2,3-Díhidrobenzoíb1furan-7-carboxaldehído Se recogió 2,3-dihidrobenzo[b]furano (Maybridge Chemicals) (25 g, 0,21 moles) en DCM (500 mi) y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C. Se añadió en una porción SnCI^ (36,5 mi, 0,3 moles) para producir una solución amarilla pálida. Luego se añadió éter diciorometilmetílico (18,8 mi, 0,21 moles) y la solución se agitó durante 30 min, tiempo tras el cual se separó el baño por enfriamiento y la reacción se vertió en agua enfriada con hielo (1 .000 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 1 00 mi), HCI 2 N ( 100 ml) y salmuera (50 mi) y luego se añadieron a la solución carbón vegetal (30 g) y a2SC>4. La filtración a través de Celite y la evaporación dieron un aceite negro, que se sometió a cromatografía instantánea utilizando 7-10% de EtOAc en pentano para dar el producto del título ( 1 90 mg, 0,01 %) ; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 3,24 (t, 2H), 4,75 (t, 2H), 6,93 (t, 1 H) , 7,40 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 10,2 (s, 1 H); LRMS: Í + H) 149, TS + . Anál. Encontrado: C, 72,98; H, 5,46% . CgH802 requiere C, 72,96; H, 5,44% .
PREPARACIÓN 129 1 -Benzof urart-3-ilacetonitrilo Se agitó hidruro de sodio (268 mg, 6,7 mmol) en THF seco ( 1 0 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota fosfonato de dietilcianometilo (1 , 1 ml, 6,7 mmol) y el conjunto se agitó durante 45 min. Luego se añadió gota a gota 3-cumaranona (Lancaster) (900 mg, 6,7 mmol) y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con EtOAc (1 5 ml) y agua (1 5 ml) y luego se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía instantánea utilizando 0-5% de EtOAc en pentano para dar el producto del título (940 mg, 91 %); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 3,77 (s, 2H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,52 (dd, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,67 (s, 1 H); LRMS: M + NH4 + , 1 75. (TS + ) .
PREPARACIÓN 130 2-( 1 -Benzof uran-3-il)etilamina El producto de la Preparación 129 (400 mg, 2,55 mmol) se combinó con solución de hidróxido de amonio (10 mi), etanol (20 mi) y Ni Raney al 30% en peso (1 20 mg, cat.) y se hidrogenó a 2, 1 kg/cm2 de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 6 h. El catalizador se filtró a través de un tapón de Arbocel y el filtrado amarillo-pardo se cromatografió utilizando 0-5% de MeOH en DCM para proporcionar el producto del título (380 mg, 93%); 1 H IMMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,20 (s ancho, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 7, 1 5-7,25 (m, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,55 (dd, 1 H); LRMS: M + H, 1 62. (ES + ).
PREPARACIÓN 131 2-(2,3-Dihidro-1 -benzof uran-3-il)etilamina El producto de la Preparación 130 (200 mg, 1 ,24 mmol) se mezcló con etanol (20 mi) y 20 mg de Pd/C al 10% en peso y se hidrogenó a 2,8 kg/cm2 de presión de hidrógeno durante 48 h. Se añadieron 20 mg más. de catalizador y el conjunto se hidrogenó a 4,2 kg/cm^ y 40°C durante 72 h más. El catalizador se separó por filtración a través de un tapón corto de Arbocel y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando DCM/MeOH/NHg 90/10/1 como eluyente para proporcionar el producto del título (1 1 mg, 55%); ? NMR (400 MHz, CDCIg) d: 1 ,81 (m, 1 H), 1 ,98 (m, 1 H), 2,75-2,83 (m, 2H), 3,50 (m, 1 H), 4,22 (t, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,20 (d, 1 H); LRMS: M + H, 164. (ES + ).
PREPARACIÓN 132 (25 y 2Z)-3-(2,3-Dihidro-1 -benzofuran-5-il)-2-butenonitrílo A una suspensión agitada de hidruro de sodio (247 mg, 6, 16 mmol) en THF seco (6 mi) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de fosfonato de dietilcianometilo (0,98 mi, 6,1 6 mmol) en 2 mi de THF y el conjunto se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió gota a gota 5-acetil-2,3-dihidro[b]benzofurano (Aldrich) (1 g, 6, 16 mmol) en THF (2 mi) y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 h. Se añadieron agua (20 mi) y EtOAc (20 mi), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron para proporcionar un aceite pardo pálido que solidificó al dejarlo estar. Este sólido se purificó por cromatografía en columna utilizando 20-30% de EtOAc en pentano como eluyente para dar el producto del título (789 mg, 69%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,4 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,5 (s, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H); LR S: M + NH4 203 (ES + ).
PREPARACIÓN 133 3-(2,3-Dihidro-1 -benzofuran-5-il)butilamina El producto de la Preparación 132 se disolvió en etanol (20 mi) y solución de hidróxido de amonio (5 mi), y el conjunto se hidrogenó a 2,1 kg/cm^ de presión de hidrógeno sobre 200 mg de Ni Raney al 30% en peso durante 16 h. Luego se añadieron 100 mg más de catalizador y se continuó la hidrogenación durante 1 6 h más. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón corto de Arbocel y el filtrado se evaporó a vacío hasta un pequeño volumen. Luego el residuo se co-evaporó en tolueno (2 x 20 mi) para separar los últimos indicios de agua para proporcionar el producto del título (780 mg, 96%), que se utilizó sin más purificación; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,2 (d, 3H), ,7 (q, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,65 (m, 1 H), 3,1 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 6,6 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 7,0 (s, 1 H); LRMS: M + H 192. (ES + ).
PREPARACIÓN 134 7-Met¡l-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-ol A una suspensión agitada de cloruro de trimetilsulfoxonio (3,78 g, 0,03 moles) en THF seco (60 mi) se añadió hidruro de sodio (1 , 1 6 g, 0,03 moles) y el conjunto se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió 2-hidroxi-3-metil-benzaldehído (Lancaster) (4 g, 0,03 moles) en 30 mi de THF mediante una jeringa y la suspensión anaranjada resultante se agitó a reflujo durante 5 h. Se añadió agua (50 mi) y los materiales orgánicos se extrajeron con éter (3 x 50 mi). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO^), se filtraron y evaporaron a vacío para dar un aceite anaranjado que se purificó por cromatografía en columna utilizando 1 5-25% de EtOAc en pentano para dar el producto del título (2 g, 45 %); H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,2 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,3 (m, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 7, 1 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H); LRMS: M + H, 1 51 . (ES + ).
PREPARACIÓN 135 7- etil-2r3-dihidro-1 -benzofurano A una solución agitada del producto de la Preparación 134 (500 mg, 3,3 mmol) en ácido acético (5 mi) se añadió anhídrido acético (0,63 mi, 6,7 mmol) y el conjunto se agitó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 h y luego se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 16 h. Se añadió Pd/C al 10% en peso directamente a la solución y se hidrogenó a 2,8 kg/cm^ de presión de hidrógeno durante 16 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de un tapón de Arbocel y el filtrado se concentró a vacío para dar un residuo amarillo pálido, que se disolvió en EtOAc (20 mi), se lavó con agua (3 x 20 mi), NaHCOg (20 mi), se secó (MgSO^J y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido. Este aceite se purificó por cromatografía en columna utilizando 3% de EtOAc en pentano como eluyente para proporcionar el producto del título (261 mg, 58%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,2 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,75 (t, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 136 5-Bromo-7-metil-2,3-d¡hidro-1-benzofurano A una solución agitada del producto de la Preparación 1 35 (200 mg, 1 ,49 mmol) en dicloroetano (2,5 mi) se añadió /V-bromosuccinimida (31 8 mg, 1 ,79 mmoi) y el conjunto se agitó a reflujo durante 1 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró a vacío para proporcionar un sólido pardo-anaranjado pálido que se purificó por cromatografía en columna utilizando 1 % de EtOAc en pentano como eluyente para proporcionar el producto del título (1 1 2 mg, 35%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,1 (s, 3H), 3,1 5 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 7,0 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 137 2-Hidroxi-4-metilbenzaldehído A una solución agitada de 3-metilfenol (1 g, 9,2 mmoi) en tolueno (5 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron SnCI4 (241 mg, 0,92 mmol) y ír/-nbutilamina (0,6 mi, 2,77 mmol). Transcurridos 20 minutos, se añadió paraformaldehído (61 1 mg, 20,3 mmol) y el conjunto se agitó a 100 °C durante 1 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mi) y se aciduló con HCI 2 N a pH 2. La solución se extrajo con éter (25 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó (MgSO^), se filtró y evaporó para dar un aceite pardo. Este aceite se purificó por cromatografía en columna utilizando 5% de EtOAc en pentano como eluyente para proporcionar el producto del título (319 mg, 25 %); H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,3 (s, 3H), 6,75 (m, 2H), 7,35 (d, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 1 1 ,00 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 138 5-Bromo-6-met¡l-2,3-diri¡drobenzofurano El producto de la Preparación 1 37 se transformó en el compuesto del título por una secuencia de 3 etapas idéntica a la detallada en las Preparaciones 134-1 36; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,3 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,7 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H); LRMS: M + H, 214. (ES + ).
PREPARACIÓN 139 (3£)-4-(2,3-Dihidro-1 -benzo†uran-5-il)-3-buten-2-ona Se añadieron juntos 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-carboxaldehído (Aldrich Chemicals) (2 g, 1 3,5 mmol), acetona (2,73 mi, 37,1 mmol), agua (1 ,35 mi) y 10% de NaOH (acuoso) (0,34 mi) y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido amarillo se redisolvió en aproximadamente 1 5 mi de DCM y se añadió HCI 2 N para conseguir una solución de pH 2. Se añadió agua (10 mi) y la capa orgánica se extrajo con DCM (2 x 20 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con DCM (2 x 1 5 mi). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO^J y se concentraron a vacío para dar un sólido amarillo que se purificó por cromatografía en columna utilizando 1 5-30% de EtOAc en pentano como eluyente para proporcionar el producto del título (2, 13 g, 84%); H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,3 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,5 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H); LRMS: M + H, 189. (ES + ).
PREPARACIÓN 140 4-(2,3-Dihidro-1 -benzofuran-5-il)-2-butanona El producto de la Preparación 139 (2,12 g, 1 1 ,3 mmol) se recogió en etanol (40 mi) y se hidrógeno a 1 ,05 kg/cm' de presión de hidrógeno a lo largo de 200 mg de Pd/C al 10% en peso durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un tapón corto de Arbocel y el filtrado se evaporó a vacío para dar un aceite incoloro que se purificó por cromatografía en columna utilizando 1 5-25 % de EtOAc en petano para proporcionar el producto del título (1 ,53 g, 71 %); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2, 1 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3, 1 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,65 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 7,0 (s, 1 H); LRMS: M + NH4, 208. (ES + ).
PREPARACIÓN 141 4-(2,3-Dihidro-:1-benzofuran-5-il)-2-butanarnina A una solución agitada del producto de ia Preparación 140 (500 mg, 2,6 mmol) en metanol (25 mi) se añadieron acetato de amonio (4,05 g, 52,6 mmol) y cianoborohidruro de sodio (661 mg, 10,5 mmol) y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre EtOAc (20 mi) y agua (20 mi). Los materiales orgánicos se extrajeron y se lavaron con agua (2 x 20 mi), se secaron ( gS04) y se evaporaron para dar un aceite claro. Este aceite se purificó por cromatografía en columna utilizando 5 % de MeOH en DCM como eluyente para dar el producto del título (187 mg, 37%); H NMR (400 Hz, CDCI3) d: 1 ,3 (d, 3H), 1 ,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,2 (m, 1 H), 4,45 (t, 2H), 6,6 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H); LRMS: M + H, 1 92. (ES + ).
PREPARACIÓN 142 (2f)-2-Ciano-3-(2,3-dih¡dro-1 -benzofuran-5-il)-2-butenoato de metilo A una solución agitada de 5-acetil-2,3-dihidrobenzo[b]furano (Aldrich) (1 g, 6,17 mmol) en tolueno (60 mi) se añadieron cianoacetato de metilo (0,60 mi, 6,78 mmol), bencilamina (0,07 mi, 0,61 mmol) y ácido acético (0,3 mi, 5,3 mmol) y el conjunto se mantuvo a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 1 6 h. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con HCI 2 N (30 mi), NaHC03 (30 mi), salmuera (30 mi), se secó (MgS04) y se evaporó para dar un residuo amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando 1 5-20% de EtOAc en pentáno como eluyente para proporcionar el producto del título (902 mg, 60%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,65 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,8 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H); LRMS: M + NH4 + , 261 . (ES + ).
PREPARACIÓN 143 2-Ciano-3-(2,3-d¡hidro-1 -benzofuran-5-¡l)-3-metilbutanoato de metilo Se añadió yoduro de cobre (I) (109 mg, 0,57 mmol) a una mezcla agitada de MeLi (1 ,4 M en éter, 0,76 mi, 1 ,07 mmol) en éter (2 mi) a -25 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota una solución del producto de la Preparación 1 2 (100 mg, 0,41 mmol) en éter (2 mi) y el conjunto se agitó a -25°C durante 2 h, y durante 2 horas más mientras se calentaba a 0°C. Se añadió salmuera (10 mi) y los materiales orgánicos se extrajeron con EtOAc (10 mi), se secaron (MgSO^), se filtraron y evaporaron. Luego el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando 20% de EtOAc en pentano para proporcionar el producto del título (92 mg, 86%); H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,55 (d, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,62 (s, 1 H), 4,5 (t, 2H), 6,7 (d, 1 H), 7, 1 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H); LRMS: M + NH4 + , 277. (ES + ).
PREPARACIÓN 144 3-(2r3-Dihidro-1 -benzofuran-5-il)-3-metilbutanonitrilo A una solución agitada del producto de la Preparación 143 (400 mg, 1 ,54 mmol) en etanol (1 ,5 mi) y dioxano (1 ,5 mi) se añadió OH sólido (87 mg, 1 ,54 mmol) y ei conjunto se agitó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se disolvió en agua (15 mi). La capa acuosa se lavó con tolueno (1 5 mi) y luego se aciduló a pH 1 con HCI 2 N a partir de lo que el producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron (MgSO^, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar un aceite anaranjado, que se utilizó sin más purificación; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,6 (d, 6H), 3,1 5 (t, 2H), 3,7 (s, 1 H), 4,5 (t, 2H), 6,7 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H); LR S: M + NH + , 263. (ES + ). Este aceite se recogió en DMA (2 mi) y se calentó a 1 50°C durante 2 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y luego se disolvió en EtOAc (10 mi). Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre MgSO^, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar un aceite anaranjado. Éste se purificó por cromatografía en columna utilizando 1 5 % de EtOAc en pentano como eluyente para dar el producto del título (100 mg, 32%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,45 (s, 6H), 2,55 (s, 2H), 3,2 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,7 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H); LRMS: M + NH. + , 21 9. (ES + ).
PREPARACIÓN 145 3-(2,3-Dihidro-l -benzof uran-5-il)-3-metilbut!lcarbamato de tere-butilo El producto de la Preparación 144 (250 mg, 1 ,24 mmol) se recogió en metanol (1 2 mi) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó con dicarbonato de di-terc-butilo (542 mg, 2,48 mmol), NiCI2 (161 mg, 1 ,24 mmll) y luego se añadió en porciones IMaBH^ (329 mg, 8,69 mmol). La solución negra se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (20 mi) y solución de NaHCC>3 (20 mi), la mezcla se filtró para separar todos los sólidos, y el filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO^, se filtraron y evaporaron para dar el producto del título (366 mg, 96%) que se utilizó sin más purificación; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,25 (s, 6H), 1 ,35 (s, 9H), 1 ,7 (t, 2H), 2,9 (s ancho, 2H), 3, 1 (t, 2H), 4,2 (s ancho, 1 H), 4,5 (t, 2H), 6,65 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,1 (s, 1 H); LRMS: M-BOC, 206. (ES + ).
PREPARACIÓN 146 3-(2,3-Dihidro-1 -benzofuran-5-¡l)-3-m9t¡lbutilam'ina El producto de la Preparación 1 5 (366 mg, 1 ,20 mmol) se recogió en DCM (1 5ml) a 0°C y agitó mientras se burbujeaba gas cloruro de hidrógeno a través de la solución durante 1 5 min. Se detuvo el flujo de HCI y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La solución se inundó con éter (20 mi), lo que produjo un precipitado blanco. Este sólido se separó por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar el producto del título (1 77 mg, 61 %); ^ H NMR (400 MHz, MeOD) d: 1 ,3 (s, 6H), 1 ,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3, 1 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 6,6 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H); LRMS: M + H, 207 (ES + ) .
PREPARACIÓN 147 2-(4-Clorofen¡l)-3-cianopropanoato de metilo A una solución agitada de diisopropilamina (8,65 mi, 61 ,8 mmol) en THF seco (100 mi) a -20 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución 2,5 M de nBuü en hexano (23,7 mi, 59,2 mmol). La solución se dejó calentar a 0 °C a lo largo de 20 min y luego se enfrió a -70°C. Se añadió gota a gota una solución de 2-(4-clorofenil)acetato de metilo (9,5 g, 51 ,5 mmol) en THF (5 mi) a lo largo de 5 min, y luego el conjunto se agitó durante 30 min. Luego se añadió lentamente yodoacetonitrilo (5,03 mi, 69,5 mmol) y la solución combinada se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 72 h. Se añadió solución acuosa saturada de aHCÜ (20 mi), la mezcla se concentró a aproximadamente 50 mi a vacío, y luego se trató con HCI 1 NI (100 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (1 20 mi) que se secó (MgSO^J y evaporó para dar un aceite pardo oscuro, que se purificó por cromatografía en columna utilizando DCM:pentano 2:1 como eluyente para dar el producto del título (8,6 g, 75%); 1 H IMMR (400 MHz, CDCI3) d: 2,80 (dd, 1 H), 3,00 (d, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,92 (dd, 1 H), 7,22 (d, 2H), 7,37 (d, 2H).
PREPARACIÓN 148 4-Am¡no-2-(4-clorofenil)butanol El producto de la Preparación 147 (235 mg, 1 ,05 mmol) se recogió en 1 mi de THF y se añadió gota a gota a una solución agitada de L¡AIH (2, 1 mi, solución 1 M en THF, 2, 1 mmol) en THF a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se enfrió a 0°C. Se añadió agua (0,08 mi), seguido por solución acuosa de NaOH 3 N (0,08 mi) y el conjunto se diluyó con THF (2 mi) y agua (0,24 mi). La suspensión se agitó durante 5 min y luego se filtró y el filtrado se evaporó para dar una goma amarilla. Ésta se recogió en EtOAc (5 mi) y se extrajo con solución de HCI 0,5 N (0,3 mi), que luego se alcalinizó con solución de IS^COg a pH 10 y se extrajo con EtOAc (5 x 3 mi). Los materiales orgánicos combinados se secaren (MgSO^) y evaporaron para dar el producto del título (60 mg, 29%); 1 H NMR (400 Hz, CDCI3) 0: 1 ,62-1 ,95 (m, 2H), 2,58-3,00 (m, 3H), 3,58-3,80 (m, 2H), 7,02-7,39 (m, 4H).
PREPARACIÓN 149 (4-ClorofenH)acetato de tere-butilo A una suspensión de di-terc-butil-acetal de /V, V-dimetilformamida (25 mi, 104,4 mmol) en tolueno seco (90 mi) se añadió ácido ß-clorofenilacético (5,94 g, 34,8 mmol) y el conjunto se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (50 mi), solución acuosa de NaHC03 al 3% (50 mi) y salmuera (20 mi) y luego se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar un aceite. Este aceite se purificó utilizando 35% y luego 50% de DCM en pentano para dar el producto del título (2,4 g, 30%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,42 (s, 9H), 3,44 (s, 2H), 7,20 (d, ,2H), 7,28 (d, 2H).
PREPARACIÓN 150 2-(4-Clorofenil)propanoato de tere-butilo El producto de la Preparación 149 se alquiló de acuerdo con un procedimiento idéntico al descrito en la Preparación 147 utilizando yoduro de metilo como agente alquilante. Se obtuvo el producto del título con 95 % de rendimiento después de purificación por cromatografía en columna utilizando 25 % de DCM en pentano como eluyente; 1 H NMR (400 MHz, CDCIg) d: 1 ,39 (s, 9H), 1 ,41 (d, 3J), 3,59 (q, 1 H), 7,20 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
PREPARACIÓN 151 El producto de la Preparación 1 50 se alquiló de acuerdo con un procedimiento idéntico al descrito en la Preparación 1 37. Se obtuvo el producto del título con 82% de rendimiento después de purificación por cromatografía en columna, utilizando 35% y luego 70% de DCM en pentano como eluyente; 1 H NMR (400 MHz, CDC ) d: 1 ,40 (s, 9H), 1 ,74 (s, 3H), 2,80 (d, 1 H), 2,95 (d, 1 H), 7,24 (d, 2H), 7,35 (d, 2H).
PREPARACIÓN 152 4-Amino-2-(4-clorofenil)-2-metilbutanol El producto de la Preparación 1 51 se redujo con ÜAIH4 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 148 para proporcionar el producto del título (35 %). El producto de esta reducción fue suficientemente puro para utilizarlo sin más purificación; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,22 (s, 3H), 1 ,71 (ddd, 1 H), 2,01 (ddd, 1 H), 2,60 (ddd, 1 H), 2,83 (ddd, 1 H), 3,60 (d, 1 H), 3,82 (d, 1 H), 7,27 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
Ensayos biológicos Los valores de CI50 de los compuestos de la invención frente a NEP y ACE se determinaron utilizando los métodos descritos en la Solicitud de Patente publicada EP 1097719-A1 , párrafos
[0368] a
[0376]. Los valores de CI50 presentados a continuación se determinaron utilizando NEP de riñon canino. Además, los valores de CI50 de algunos compuestos de la invención se determinaron utilizando NEP de riñon humano; estos valores eran similares a los valores determinados utilizando NEP canina.
Los compuestos de la invención son inhibidores potentes de NEP y son selectivos frente a ACE. Los compuestos del título de los Ejemplos dados aquí demostraron una CI50 frente a NEP menor que 400 nM. Los compuestos del título de los Ejemplos 1 -25, 27-37, 39-41 , 43-48, 50-53 y 55-67 demostraron una CI50 frente a NEP menor o igual que 1 50 nM y una selectividad para ACE 300 veces mayor. En particular, el compuesto del título del Ejemplo 3 demostró una CI50 frente a NEP de 22 nM; el compuesto del título del Ejemplo 4 demostró una CI50 frente a NEP de 4 nM; el compuesto del título del Ejemplo 21 demostró una CI50 frente a NEP de 3 nM; el compuesto del título del Ejemplo 33 demostró una CI50 frente a NEP de 47 nM; el compuesto del título del Ejemplo 43 demostró una CI50 frente a NEP de 29 nM; y el compuesto del título del Ejemplo 51 demostró una CI50 frente a NEP de 9 nM. Los compuestos del título de los Ejemplos 3, 4, 21 , 33, 43 y 51 eran todos 300 veces más selectivos frente a ACE.
Modelo animal de respuesta de excitación sexual femenina Se administró el compuesto del título del Ejemplo 22 (de aquí en adelante referido como "el compuesto seleccionado") de acuerdo con el protocolo descrito en el documento EP 109771 9-A1 , párrafos
[0495] a
[0499]. El compuesto seleccionado se preparó en solución salina al 5 %. El compuesto seleccionado y los testigos con vehículo se infundieron utilizando una bomba Harvard 22, infundiendo a razón de 500 µ?/min a través de un grifo de 3 vías en la vena femoral. Después de la infusión, el catéter se lavó con solución salina heparinizada (Hepsaline) de modo que no quedara nada del compuesto seleccionado en el catéter.
El compuesto seleccionado, ensayado en dosis clínicamente relevantes, intensificó significativamente los incrementos estimulados por el nervio pélvico en el flujo sanguíneo genital (véase la Figura 1 ). El compuesto seleccionado intensificó el incremento máximo en el flujo sanguíneo vaginal hasta 56% (n = 3) y en el flujo sanguíneo clitoral hasta 50% (n = 3) en comparación con los incrementos testigo equiparables en el tiempo. La Figura 1 muestra el efecto de administración del compuesto seleccionado en el flujo sanguíneo genital en un conejo. El compuesto seleccionado intensificó los incrementos estimulados por el nervio pélvico (PNS) en el flujo sanguíneo genital en el modelo de excitación sexual en conejas anestesiadas. PNS repetitivo a intervalos de 15 minutos indujo incrementos reproducibies en el flujo sanguíneo genital (barras rayadas). La administración del compuesto elegido (barras en gris) intensificó el incremento máximo en el flujo sanguíneo clitoral y vaginal inducido por frecuencias de estimulación submáximas (p.ej. 4 Hz) en comparación con los incrementos observados durante estimulaciones testigo o testigos de vehículo equiparables en el tiempo (barra rayada). Se observaron las siguientes intensificaciones simultáneas después de un bolo iv de 0,5 mg/kg - 50% de incremento en flujo sanguíneo clitoral y 56% de incremento en flujo sanguíneo vaginal (n = 3). Los datos se expresan como valor medio ± desviación típica; todos los cambios se vigilaron utilizando tecnología láser Doppler.
No hay efectos importantes de inhibición de NEP sobre el flujo sanguíneo genital basal/no estimulado. Conejas de Nueva Zelanda (-2,5 kg) se premedicaron con una combinación de Medetomidina (Domitor®) 0,5 ml/kg i.m. y Ketamina (Vetalar®) 0,25 ml/kg i.m. mientras se mantenía suministro de oxígeno mediante una mascarilla facial. Las conejas se traqueotomizaron utilizando un tubo endotraqueal desprovisto de balón inflab!e PortexMC, 3 ID, conectado a un respirador y manteniéndose un ritmo de respiración de 30 ó 40 exalaciones por minuto, con un volumen de ventilación pulmonar de aproximadamente 1 8-20 mi, y una presión máxima de las vías respiratorias de 10 cm de H2O. Después se comenzó la anestesia con Isoflurane y se continuó la respiración con O2 a 2 l/min. La vena marginal derecha de la oreja se canuló utilizando un catéter de calibre 23G ó 24G y se perfundió solución Ringer con lactato a 0,5 ml/min. La coneja se mantuvo con un 3% de Isofurane durante la cirugía invasiva, rebajándola a 2% como anestesia de mantenimiento. Se afeitó la superficie de la ingle izquierda de la coneja y se hizo una incisión vertical de aproximadamente 5 cm de longitud a lo largo del muslo. La vena y la arteria femoral se expusieron, aislaron y después se canularon con un catéter de PVC (1 7G) para la infusión de fármacos y compuestos. Se repitió la canulación para la arteria femoral, insertando el catéter a una profundidad de 10 cm para garantizar que el catéter llegaba hasta la aorta abdominal. Este catéter arterial se conectó a un sistema Gould para registrar la presión sanguínea. A través del catéter arterial también se extrajeron las muestras para el análisis de gases en sangre. Se midieron las presiones sistólica y diastólica y se calculó la presión arterial media utilizando la fórmula (diastólica x 2 + sistólica) ÷ 3. El ritmo cardíaco se midió mediante el oxímetro de pulso y el sistema informático de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.). Se hizo una incisión en la línea media ventral en la cavidad abdominal. La incisión tenía aproximadamente 5 cm de longitud justo encima del pubis. La grasa y la masa muscular se diseccionaron bruscamente para dejar a la vista el nervio hipogástrico que desciende por la cavidad corporal. Fue esencial mantener cerrada la curva lateral de la pared del pubis con el fin de evitar dañar la vena y la arteria femoral que caen por encima del pubis. Los nervios ciático y pélvico están a nivel más profundo y se localizaron después de hacer una disección adicional en el lado dorsal de la coneja. Una vez que se identifica el nervio ciático, el nervio pélvico se localiza fácilmente. La expresión "nervio pélvico" es poco utilizada. Los libros de anatomía sobre la materia no llegan a identificar los nervios con suficiente detalle. Sin embargo, la estimulación del nervio produce un incremento en e! flujo sanguíneo vaginal y clitoral e inervación de la región pélvica. El nervio pélvico se liberó de tejido circundante y se colocó un electrodo estimulador bipolar Harvard alrededor del nervio. El nervio se levantó ligeramente para producir alguna tensión, y después el electrodo se aseguró en su sitio. Se puso aproximadamente 1 mi de aceite de parafina ligero en torno al nervio y el electrodo. Esto sirve de lubricante protector para el nervio y evita la contaminación del electrodo con sangre. El electrodo se conectó a un estimulador Grass S88. El nervio pélvico fue estimulado utilizando los siguientes parámetros: 0,5-5 V, amplitud de pulso 0,5 ms, duración de estímulo 10 segundos e intervalo de frecuencias de 2 a 1 6 Hz. Se obtuvieron respuestas reproducibies cuando el nervio se estimulaba cada 1 5-20 minutos. Se determinó una curva de frecuencia-respuesta al comienzo de cada experimento con el fin de determinar la frecuencia óptima que convenía utilizar como respuesta submáxima, normalmente 4 Hz. Los compuestos de ensayo se infundieron, a través de ia vena femoral, utilizando una bomba de infusión Harvard 22 permitiendo un ciclo continuo de estimulación de 1 5 minutos. Se hizo una incisión en la línea central ventral, en el extremo caudal del pubis, para exponer el área púbica. Se separó el tejido conjuntivo, y se expuso la túnica del clítoris, asegurando que la pared quedara libre de pequeños vasos sanguíneos. También se expuso la pared vaginal externa separando tejido conjuntivo. Se insertó una sonda de flujo Doppler láser 3 cm en la vagina, de modo que fuera visible la mitad del eje de la sonda. Se colocó una segunda sonda de modo que cayera justo por encima de la pared clitoral externa. La posición de esta sonda se ajustó después hasta que se obtuvo una señal. Se colocó una segunda sonda justo por encima de la superficie de un vaso sanguíneo sobre la pared vaginal externa. Ambas sondas se sujetaron en su sitio. El flujo sanguíneo vaginal y clitoral se registró o bien en forma de números directamente a partir del Fiujímetro utilizando el programa de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.), o bien indirectamente a partir del trazado de un registrador gráfico Gould. Al comienzo del experimento se hace una calibración (0-1 25 ml/min/100 g de tejido).
Modelos animales de respuesta eréctil masculina Metodología de conejos anestesiados El compuesto del Ejemplo 22 ("el compuesto seleccionado") a solas y en combinación con el inhibidor selectivo y potente de PDE5 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona se administró de acuerdo con el siguiente protocolo. El compuesto seleccionado se preparó en solución salina + NaOH 1 M al 5%. El compuesto seleccionado y los testigos con vehículo se infundieron utilizando una bomba Harvard 22, infundiendo a razón de 500 µ?/min a través de un grifo de 3 vías en la vena femoral. Después de la infusión, el catéter se lavó con solución salina heparinizada (Hepsaline) de modo que no quedara nada del compuesto seleccionado en el catéter. El inhibidor de PDE5 se preparó en solución salina + HCI 1 M al 5%, los compuestos y los testigos con vehículo se infundieron a razón de 0,1 ml/segundo y se separaron durante 15 minutos antes de la estimulación del nervio pélvico.
Se realizaron dos experimentos: el efecto en la presión intracavernosa (ICP) administrando a) el compuesto seleccionado a solas, y b) en combinación con un inhibidor de PDE5. El efecto en ICP se muestra en la Figura 2. Los datos se expresan como los incrementos de porcentaje de la media (%) ± d.t. de la media. *P < 0,01 , ensayo de la t de Student no emparejado comparado con los incrementos del testigo.
Se observó que la administración de! compuesto seleccionado a solas dio como resultado una potenciación de 37 ± 7% de presión intracavernosa estimulada submáxima (véase la Figura 2, columna gris claro; n = 4). La administración de una combinación del compuesto seleccionado con un inhibidor selectivo de PDE5 (bolo iv de 1 mg/kg) dio como resultado una potenciación de 70 ±4% de presión intracavernosa estimulada submáximamente (véase la Figura 2, columna gris oscuro; n = 3). No hubo efectos importantes de inhibición de NEP ni tampoco inhibición de NEP/PDE5 concomitante sobre la presión basal/intracavemosa no estimulada. Conejos de Nueva Zelanda machos (-2,5 kg) se premedicaron con una combinación de Medetomidina (Domitor®) 0,5 ml/kg i.m. y Ketamina (Vetalar®) 0,25 ml/kg i.m. mientras se mantenía suministro de oxígeno mediante una mascarilla facial. Los conejos se traqueotomizaron utilizando un tubo endotraqueal desprovisto de balón inflable PortexMC, 3 ID, conectado a un respirador y manteniéndose un ritmo de respiración de 30 ó 40 exalaciones por minuto, con un volumen de ventilación pulmonar de aproximadamente 18-20 mi, y una presión máxima de las vías respiratorias de 1 0 cm de H20. Después se comenzó la anestesia con Isoflurane y se continuó la respiración con 02 a 2 l/min. La vena marginal derecha de la oreja se canuló utilizando un catéter de calibre 23G ó 24G y se perfundió solución Ringer con lactato a 0,5 ml/min. El conejo se mantuvo con un 3% de Isoflurane durante la cirugía invasiva, rebajándola a 2% como anestesia de mantenimiento. Se expuso, se aisló y luego se canuló la vena yugular izquierda con un catéter de PVC (1 7G) para la infusión de un compuesto o combinación del mismo. . Se afeitó la superficie de la ingle izquierda del conejo y se hizo una incisión vertical de aproximadamente 5 cm de longitud a lo largo del muslo. La vena y la arteria femoral se expusieron, aislaron y después se canutaron con un catéter de PVC (1 7G) para la infusión de un compuesto o combinación de la invención. Se repitió la canulación para la arteria femoral, insertando el catéter a una profundidad de 10 cm para garantizar que el catéter llegaba hasta la aorta abdominal. Este catéter arterial se conectó a un sistema Gould para registrar la presión sanguínea. A través del catéter arterial también se extrajeron las muestras para el análisis de gases en sangre. Se midieron las presiones sistólica y diastólica y se calculó la presión arterial media utilizando la fórmula (diastólica x 2 + sistólica) ÷ 3. El ritmo cardíaco se midió mediante el oxímetro de pulso y el sistema informático de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.). Se hizo una incisión en la línea media ventral en la cavidad abdominal. La incisión tenía aproximadamente 5 cm de longitud justo encima del pubis. La grasa y la masa muscular se diseccionaron bruscamente para dejar a la vista el nervio hipogástrico que desciende por la cavidad corporal. Fue esencial detenerse cerca de la curva lateral de la pared del pubis con el fin de evitar dañar la vena y la arteria femoral que caen por encima del pubis. Los nervios ciático y pélvico están a nivel más profundo y se localizaron después de hacer una disección adicional en el lado dorsal del conejo. Una vez que se identifica el nervio ciático, el nervio pélvico se localiza fácilmente. La expresión "nervio pélvico" es poco utilizada. Los libros de anatomía sobre la materia no llegan a identificar los nervios con suficiente detalle. Sin embargo, la estimulación del nervio produce un incremento en la presión intracavernosa y en el flujo sanguíneo cavernoso, e inervación de la región pélvica. El nervio pélvico se liberó de tejido circundante y se colocó un electrodo estimulador bipolar Harvard alrededor del nervio. El nervio se levantó ligeramente para producir alguna tensión, y después el electrodo se aseguró en su sitio. Se puso aproximadamente 1 mi de aceite de parafina ligero en torno al nervio y el electrodo. Esto sirve de lubricante protector para el nervio y evita la contaminación del electrodo con sangre. El electrodo se conectó a un estimulador Grass S88. El nervio pélvico fue estimulado utilizando los siguientes parámetros: 0,5-5V, amplitud de pulso 0,5 ms, duración de estímulo 20 segundos a intervalo de frecuencias de 2-1 6 Hz. Se obtuvieron respuestas reproducibles cuando el nervio se estimulaba cada 1 5-20 minutos. Se realizaron diversas estimulaciones utilizando los parámetros anteriores para establecer una respuesta media testigo. El compuesto seleccionado, o una combinación de ellos, se infundió a través de la vena yugular, utilizando una bomba de infusión Harvard 22 permitiendo un ciclo continuó de estimulación de 1 5 minutos. La piel y el tejido conjuntivo alrededor del pene se separaron para exponer el pene. Se insertó un catéter (fnsyte-W, Becton-Dickinson 20 Gauge 1 ,1 x 4,8 mm) a través de la albugínea en el espacio del cuerpo cavernoso izquierdo y se retiró la aguja, dejando un catéter flexible. Este catéter se conectó a través de un transductor de presión (Ohmeda 5299-04) a un sistema Gould para registrar la presión intracavernosa. Una vez se estableció la presión intracavernosa, el catéter se selló en su sitio utilizando Vetbond (tejido adhesivo, 3 ). El ritmo cardíaco se midió mediante el oxímetro de pulso y el sistema informático de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.). El flujo sanguíneo intracavernoso se registró o bien en forma de números directamente a partir del Flujímetro utilizando el programa de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.), o bien indirectamente a partir del trazado de un registrador gráfico Gould. La calibración se hizo al comienzo dei experimento (0-1 25 ml/min/100 g de tejido).

Claims (1)

  1. RE1VINDICACI0MES Un compuesto de fórmula (I), una sal, solvato, polimorfo o profárm mismo farmacéuticamente aceptables: en la que: R es alquilo C -j .g que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de la lista: halo, hidroxi, alcoxi C| _g, hidroxi-alcoxi C^ .g, alcoxi C-| _g-alcoxi C-] _ , carbociclilo, carbocicliloxi, alcoxi C^-carbocicliloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, -NR2R3, ~NR4COR5, -NR4S02R5, -CONR2R3, -S(0)pR6, -COR7 y -C02(alquilo C| _4); o R es carbociclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes de dicha lista, cuyos sustituyentes pueden ser ¡guales o diferentes, cuya lista incluye además alquilo C-j _ ; o R^ es hidrógeno, alcoxi C| _g, -NR2R3 o NR4S02R5; en donde 2 3 R y R , que pueden ser iguales o diferentes, son carbociclilo o heterociclilo (cada uno de los cuales puede estar sustituido con alquilo C-^, hidroxi o alcoxi Ci _4); o son hidrógeno o alquilo C-| _4; o R^ y R° junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo o N-(alquil Ci _4)piperazinilo; R es hidrógeno o alquilo C-| _ ; R^ es alquilo Cj _ , CF3, carbociclilo, (alquil C-j _4)carbocicIilo, (alcoxi C-| _4)carbociclilo, heterociclilo, alcoxi Cf _4 o -NR^R , R^ es alquilo C-| _4, carbociclilo, heterociclilo o NIR^R3; y R^ es alquilo C-] _4, carbociclilo o heterociclilo; p es 0, 1 , 2 ó 3; X es el enlace (donde Y está unido al oxígeno); donde uno o más átomos de hidrógeno en si enlace X se pueden reemplazar, independientemente, por alcoxi C-| _4; hidroxi; hidroxi(alquilo C^ _3>; cicloalquilo C^. , carbociclilo; heterociclilo; o por alquilo C-¡ _4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos fluoro o fenilo; n es 3, 4, 5, 6 ó 7; y q es 2, 3, 4, 5 ó 6; e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos R8 que pueden ser iguales o diferentes; donde R8 es hidroxi; mercapto; halógeno; ciano; acilo; amino; mono-alquil (^? _4>-amino; di-alquil (C1 _4)-amino; carbociclilo o heterociclilo (cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C^.g, halo-alquilo C| _g, alcoxi C^ .g, halo-alcoxi Cq _ , alquiltio C-j _g o halógeno); alcoxi C-| _g; fenoxi; alquiltio C-j _ ; feniltio; o alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi C| _6, halo-alcoxi Cq _6, alquiltio C-|_g, halógeno o fenilo; o dos grupos R^ en los átomos de carbono adyacentes junto con los átomos de carbono que los ¡nterconectan pueden formar un anillo carbocícli- co o heterocíclico, condensado, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo C|_g, halo-alquilo C-j.g, alcoxi C-|_g, halo- alcoxi C-|.g, alquiltio C-|.g o halógeno. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde R es hidrógeno, alquilo C-|_g, alcoxi C^_ , alcoxi C-|_g-alquilo (C-^), alcoxi C-|_g-alcoxi Cj_g-alquilo C^_g o alquilo C-j_g sustituido con fenilo. Un compuesto según la reivindicación 2, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde R es hidrógeno, alquilo C-j.g, alcoxi ^_g, alcoxi C-j.g-alquilo (C-^) o alcoxi C-j_g-alcoxi C^.g-alquilo Un compuesto según la reivindicación 3, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde R^ es alquilo ¿1-4 alcoxi C-|_g-alquilo (C^). Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, de fórmula la: Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde X es -(CH2)n, y donde uno o más átomos de hidrógeno en el enlace X pueden estar reemplazados por uno o más de los grupos definidos en la reivindicación 1 . Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde, cuando está presente, n es 3 ó 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde R^ es alquilo C^ _g, alcoxi C-j .g, hidroxi, mercapto, halo, ciano, carbociclilo o heterociclilo; o dos grupos R^ en los átomos de carbono adyacentes junto con los átomos de carbono que los interconectan pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíciico, condensado, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo C-| _ , halo-alquilo C-| _g, alcoxi C^ .g, halo-alcoxi Cj .g, alquiltio C-| _g o halógeno. 9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente o o aceptables, en donde, cuando R es carbociclilo, R es ciclopentilo, ciclopropilo, ciciohexilo o fenilo. 10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde, cuando es heterociclilo, R^ es piridilo, oxadiazolilo, pirazolilo o triazolilo. 1 1 . Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, o en donde, cuando Y es fenilo y dos grupos R en los átomos de carbono adyacentes junto con los átomos de carbono que los interconectan forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, condensado, de 5 ó 6 miembros, los sistemas de anillos condensados son naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, indanilo, benzoisotiazolilo y benzotiazolilo. 1 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto es: ácido (2/?)-2-{[1 -{{[3-(4-metoxifenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]met¡l}- pentanoico (Ejemplo 16), ácido 3-{[1-({[3-(4-metoxifenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]propanoico (Ejemplo 18), ácido 3-{[1 -({[3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)propil]amino}carbonil)- ciclopentiljpropanoico (Ejemplo 21 ), ácido 2-{[1-({[3-(4-clorofenil)propil]amino}carbonil)ciciopentil]metil}-4-metoxi- butanoico (Ejemplo 1 5), ácido 2-{[1 -({[3-(4-f!uorofenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4- metoxibutanoico (Ejemplo 4), ácido 4-metoxi-2-{[1-({[3-(4-metoxifenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]- metil}butanoico (Ejemplo 1 ), ácido 2-{[1 -({[3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)propil]amino}carbonil)- ciclopentil]metil}-4-metoxibutanoico (Ejemplo 1 1 ), ácido (2S)-2-{[1 -({[3-(4-clorofenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]met¡l}-4- metoxibutanoico (Ejemplo 22), y ácido (2S)-2-{[1 -({[3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)propil]amino}carbonil)- ciclopentil]metil}-4-metoxibutanoico (Ejemplo 25). 1 3. Ácido (2S)-2-{[1 -({[3-(4-clorofenil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4- metoxibutanoico (Ejemplo 22). 14. El uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una condición para la que se obtiene una respuesta beneficiosa por inhibición de endopeptidasa neutra. 1 5. El uso según la reivindicación 14, en el que la condición es disfunción sexual femenina o disfunción eréctil masculina. 1 6. El uso según la reivindicación 1 5, en el que la condición es el trastorno de la excitación sexual femenina. 17. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que el compuesto se administra sistémicamente. 18. El uso según la reivindicación 17, en el que el compuesto se administra oralmente. 1 9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 1 6, en el que los compuestos se administran tópicamente. 20. Un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, para uso como un medicamento. 21 . Un método para tratar o prevenir una condición para la que se obtiene una respuesta beneficosa por inhibición de endopeptidasa neutra en una mamífero, que comprende tratar dicho mamífero con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una sal, soivato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables. 22. El método de la reivindicación 21 , en el que la condición se define en la reivindicación 1 5 ó 1 6. 23. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una sal, solvato, polimorfo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables junto con un excipiente, diluyeme o vehículo farmacéuticamente aceptables. 24. Una combinación de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista: a) un inhibidor de PDE5, más preferiblemente 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 - piperazinilsulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo- [4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil); (6R,1 2aR)-2,3,6,7, 1 2, 1 2a- hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2', 1 ' :6, 1 Jpirido- [3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 ); 2-[2-etox¡-5-(4-etilpiperaz¡n-1 -il-1 - sulfonil)fenil]-5-metil-7-prop¡l-3H-imidazo-[5,1 -f][ ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil); 5-t2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -il-sulfonil)piridin-3-il]-3- etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona; y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-p¡ridinil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-d¡h¡dro- 7H-pirazol[4,3-e/Jpirimidin-7-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; b) un inhibidor de NPY Y1 ; c) un agonista de dopamina tal como apomorfina o un agonista selectivo de D3 ó D2/D3 tal como, pramipexol y ropirinol; d) un agonista o modulador del receptor de melanocortina o un intensificador de melanocortina, preferiblemente melanotano II, PT- 1 , PT-141 ; e) un agonista, antagonista o modulador para 5HT2C; f) un modulador de los receptores de estrógenos, agonistas de estrógenos y/o antagonistas de estrógenos, preferiblemente raloxifeno, tibolona o lasofoxifeno; g) un andrógeno tal como androsterona, deshidro-androsterona, testosterona, androstandiona y un andrógeno sintético; y h) un estrógeno, tal como estradiol, estrona, estriol y un estrógeno sintético, tai como benzoato de estrógeno. procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general en la que R , X e Y son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3 o sales del mismo, que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que Prot es un grupo protector adecuado, con un compuesto de fórmula III Y-X-NH2 (MI) para dar un compuesto de fórmula IV; (IV) luego b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV bajo condiciones de desprotección adecuadas para dar el compuesto de fórmula I; luego c) opcionalmente, formar una sal. Un procedimiento según la reivindicación 25, que comprende además la hidrogenación asimétrica de uno cualquiera de los compuestos de fórmula XI, XII ó XIII (XIII) en las que Q es el sustituyente en el grupo alquilo C-j .g definido para R ' en la reivindicación 1 , para dar un compuesto de fórmula Ha 27. Un procedimiento que comprende la hidrogenación asimétrica de uno cualquiera de los compuestos de fórmula XI, XII ó XIII (XIII) en las que X es el sustituyente en el grupo alquilo Cj _g definido para R en la reivindicación 1 y Prot es un grupo protector adecuado, para dar un compuesto de fórmula lia 28. Un compuesto de fórmula IV en la que R , X e Y son como se han definido en una cualquiera de reivindicaciones 1 a 13 y en la que Prot es un grupo protector adecuado Figura 1 Los inhibidores de NEP incrementan el flujo sanguíneo genital Testigo +iNEP Testigo +???? Flujo sanguíneo clitoral Flujo sanguíneo vaginal Figura 2 Los ¡nhibidores de NEP incrementan la presión ¡ntracavernosa (ICP)
MXPA03006597A 2001-03-28 2002-03-18 Derivados de glutaramida sustituida con n-fenpropilciclopentilo como inhibidores de nep para fsad. MXPA03006597A (es)

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