MXPA03003484A

MXPA03003484A - Procedimiento para producir cristales de nateglinida.

Info

Publication number: MXPA03003484A
Application number: MXPA03003484A
Authority: MX
Inventors: Daisuke Takahashi
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 2000-10-18
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2003-07-14
Also published as: CN100384814C; WO2002032854A1; EP1334963B1; ES2291356T3; CN1232502C; CA2425538A1; US20070167523A1; RU2005137243A; EP1334963A1; PT1334963E; CN1769263A; US20040030182A1; CA2425538C; AU2001294265A1; KR20030059203A; TWI251588B; US7208622B2; RU2318801C2; DE60129728D1; KR100819358B1

Abstract

Un procedimiento para producir cristales de nateglinida que comprende la reacción del cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo con D-fenilalanina en un solvente mezclado que consiste de solvente de cetona y agua en presencia de unálcali para obtener una mezcla de reacción que contiene nateglinida, añadiendo unácido a la mezcla de reacción para hacerlaácida, y regulando la temperatura y la concentración del solvente de cetona de 58 a 72°C y de 8 a 22%en peso, excluyendo 8 y 22%en peso, respectivamente, para con lo cual conducir la cristalización;el procedimiento es un método conveniente industrialmente para cristalizar nateglini

Description

PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR CRISTALES DE NATEGLINIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presentes invención describe métodos para producir N-(trans- 4-isopropilc¡clohexilcarbonil)-D-fenilalanina (el nombre general es nateglinida y de aquí en adelante se referirá como una nateglinida) que es útil como un agente terapéutico para la diabetes. Más específicamente, describe los métodos industrialmente benéficos para la cristalización de nateglinida. Se sabe que la nateglinida es útil como un agente terapéutico para la diabetes debido a que disminuye efectivamente la glucosa en la sangre a través de la administración oral (Solicitud de Patente Japonesa No. Hei 4-15221 ). También se conoce que la nateglinida tiene polimorfos de cristal y cristales típo-H que son útiles entre estos (Patente Japonesa No. 2508949).

Por otra parte, a fin de sintetizar la nateglinida, cuando el cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo y D-fenilalanina reaccionan en un solvente mezclado de solvente de cetona y agua, y los cristales tipo-H de nateglinida se precipitan a partir de la mezcla de reacción de acuerdo con el método que se describe en la Patente Japonesa No. 2508949, los cristales sintetizados son pequeños y toma bastante tiempo para terminar la separación a través de la filtración cuando el dispositivo de filtración disponible a escala industrial, se usa. Por lo tanto, se ha encontrado que el método descrito anteriormente no es práctico.

DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objetivo de la invención es proporcionar métodos para precipitar cristales de nateglinida que son separables ¡ndustrialmente, usando una mezcla de reacción que contiene nateglinida obtenida a través de la reacción de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo con D-fenilalanina. Con el propósito de resolver los problemas anteriormente descritos, los inventores han estudiado con tesón y han encontrado que los cristales que se pueden filtrar a escala industrial se pueden separar al usar un solvente mezclado de solvente de acetona y agua como un solvente de reacción y neutralizando la mezcla de reacción, y después a través de la selección de una escala de temperaturas de cristalización y/o la proporción de la mezcla de solvente de cetona y agua. La presente invención se ha concluido en la base de este descubrimiento. Es decir, la presente invención proporciona los métodos para producir cristales de nateglinida, que comprenden la etapa de añadir un o unos ácidos a una mezcla de reacción que contiene nateglinida para hacerla ácida, la mezcla de reacción se obtiene a través de la reacción de cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo con D-fenilalanina en un solvente mezclado de solvente de cetona y agua en presencia de un álcali; y después ajustando la temperatura de la mezcla de 58°C a 72°C y la concentración del solvente de cetona a más de 8% en peso y menos de 22% en peso para conducir la precipitación de cristales de nateglinida. La presente invención también proporciona los cristales de nateglinida obtenidos a través del método de producción descrito anteriormente.

MEJOR METODO PARA REALIZAR LA INVENCION La mezcla de reacción contiene nateglinida, que es un objetivo de la operación de cristalización de la presente invención, se prepara como sigue. Primero, la D-fenilalanina se disuelve en una solución acuosa alcalina tal como hidróxido de potasio, y un o unos solventes de cetona se añaden a esto. Entonces el cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo generalmente se añade en forma gradual para conducir la reacción de Schotten-Baumann. Después de que la reacción termina, la mezcla de reacción se hace ácida al añadir un o unos ácidos. Se usa la D-fenilalanina en la reacción que se obtiene a través del siguiente método. Primero, DL-fenilalanina obtenida por el método sintético es, por ejemplo acetilizada para sintetizar la N-acetil-DL-fenilalanina. Entonces, N-acetil-DL-fenilalanina se somete a una descomposición de acilasa enzimática para obtener N-acetil-D-fenilalanina sin reaccionar. Además, la N-acetil-D-fenilalanina sin reaccionar se hidroliza de manera sintética para obtener la D-fenilalanina. Esta se puede obtener también por el mismo método como se describe anteriormente excepto que L-fenilalanina obtenida por la fermentación es racemizada para sintetizar la DL-fenilalanina. Se usa el cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo usado en la reacción que se obtiene al reaccionar el ácido trans-4-isopropilciclohexancarboxílico que es un ácido carboxílico correspondiente con por ejemplo, cloruro fosforoso (publicación no examinada de Patente Japonesa No. Hei 7-17899). También se puede obtener a través de un método ordinario para la síntesis de un cloruro de ácido a partir de un ácido carboxílico, tal como la reacción con cloruro de tionilo. La proporción molar de las substancias de reacción, esto es, D-fenilalanina con el cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo en la reacción Schotten-Baumann descrita anteriormente preferiblemente es 0.5:1 a 2:1 y más preferiblemente de 0.9:1 a 1.5:1. La concentración de D-fenilalanina y trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo en la reacción preferiblemente es 2% en peso a 15% en peso en términos de la concentración de D-fenilalanina, si la proporción molar de cada substancia se encuentra dentro de la escala anterior. La temperatura de reacción preferiblemente es de 20°C o menos a fin de prevenir la reacción secundaria y más preferiblemente 15°C o menos. Un álcali preferiblemente es hidróxido de potasio, pero metales alcalinos tales como el hidróxido de sodio u otras sustancias alcalinas también se pueden usar. Especialmente, se prefiere que el pH de la mezcla en la reacción se mantenga de 10 a 13.9. Los químicos alcalinos se pueden añadir a la reacción de manera que el pH se mantenga dentro de la escala anterior. La acetona, metiletilcetona y lo similar se pueden usar como el solvente de cetona usado en la reacción Schotten-Baumann anteriormente descrita y la operación de cristalización a partir de la mezcla de reacción. El solvente en la reacción y aquel en la cristalización puede ser el mismo debido a que el solvente se recolecta después de la cristalización y separación. Por lo tanto, la acetona es más preferible, en vista de su rendimiento en la reacción y procesamiento. Además, la proporción de agua hacia solvente de cetona (proporción en peso) debe ser 10:1 a 0.5:1 y preferiblemente de 6:1 a 1 :1 con respecto a su rendimiento. El o los solventes de cetona en la reacción presente usualmente son esenciales para proseguir con la reacción. Sin embargo, una gran cantidad de acetona en la reacción provoca una alta proporción de productos secundarios. Por lo tanto, se prefiere que una cantidad de solvente de cetona deba ser relativamente pequeña en la reacción. Los cristales de nateglinida propuestos se pueden obtener a través de la cristalización de la mezcla de reacción que se hace ácida al añadir ácidos después de la terminación de la reacción Schotten-Baumann descrita anteriormente. Los ácidos añadidos a la mezcla de reacción son cualquiera de aquellos los cuales hacen a la mezcla de reacción ácida. El ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y lo similar se pueden usar, se prefiere el ácido clorhídrico. El pH de la mezcla de cristalización puede ser ácido y preferiblemente dos o menos y más preferiblemente 1 .5 o menos. La concentración del solvente de cetona en la mezcla de reacción obtenida necesita controlarse para separar los cristales propuestos de la presente invención, esto es, los cristales filtrados de manera fácil. Debido a que el o los ácidos se añaden a la mezcla de reacción como se describió anteriormente, el solvente de cetona usualmente necesita añadirse a la mezcla de reacción a fin de ajustar la mezcla de cristalización a la concentración propuesta del solvente de cetona. Ambas maneras son aceptables debido a que el o los ácidos se añaden a la mezcla de reacción y que la mezcla de reacción se añade al o los ácidos. Además, ambas son aceptables debido a que el solvente de cetona se añade después de que la mezcla se hace ácida a través de la adición de ácido(s) y de que el o los ácidos se puede añadir después de que se añade el solvente de cetona. De las razones anteriores, la proporción de solvente de acetona con el agua en la reacción usualmente es inferior a aquellas donde se necesita toda la cetona en la operación de cristalización de la presente invención. Por lo tanto, cuando la presente invención se realiza, la concentración del solvente de cetona usualmente se ajusta de manera preferible al añadir solvente de cetona después de que la mezcla de reacción se neutraliza. Los cristales se precipitan a través de la operación de cristalización debido a que la concentración del solvente de cetona se ajusta, si es necesario, a más de 8% en peso y menos de 22% en peso y preferiblemente 12% en peso a 16% en peso, y de que la escala de la temperatura de cristalización es de 58°C a 72°C. Un cristal sembrado se puede añadir después de que la temperatura de cristalización se ajusta a la temperatura propuesta. La cristalización se puede conducir por agitación o dejando reposar. La cristalización por agitación hace más fáciles los procedimientos seguidos de la cristalización. En la presente invención, cuando la concentración del solvente de cetona es más de 8% y menos de 22% en peso, los cristales precipitados se filtran más fácilmente y la filtración se puede terminar en un periodo de tiempo corto a escala industrial. Además, cuando la temperatura de cristalización es de 58°C a 72°C, los cristales separados se filtran fácilmente y la filtración se termina en un tiempo relativamente corto a escala industrial. Es más preferible que la reacción se conduzca de tal manera que la concentración del solvente de cetona en la mezcla de reacción sea de 10% en peso a 20% en peso y después se añade un solvente de cetona después de la neutralización de la mezcla de reacción de manera que la concentración del solvente de cetona en la mezcla sea de 12% en peso a 16% en peso. El periodo de tiempo de cristalización (tiempo de maduración de los cristales) varía de 10 minutos a 24 horas y preferiblemente de 30 minutos a cerca de 3 horas.

De acuerdo a la cristalización a la temperatura y en la proporción del solvente de cetona definido por la presente invención, los cristales se precipitan, en donde se forma paquetes a través de muchos cristales de aguja, así como cristales convencionales. Sin embargo, los cristales de la presente invención se pueden obtener en la forma de unos que precipitan, crecen más y se filtran más fácilmente teniendo un eje de longitud promedio (diámetro promedio de longitud) de 1 mm a 5 mm y un eje corto promedio (diámetro corto promedio) de 0.1 mm a 0.5 mm. Los cristales formados pueden precipitar a partir de licor madre a través de una centrífuga y lo similar, para aislarlos. Los cristales obtenidos en la presente invención se pueden filtrar en un tiempo corto, especialmente a través de un separador usado a escala industrial. Además, menos cantidad de licor madre se adhiere a los cristales después de la filtración y por lo tanto, los cristales que tienen una pureza muy alta que se pueden obtener de manera eficiente. Los cristales de nateglinida obtenidos por el método descrito anteriormente se pueden volver a cristalizar para una purificación adicional de acuerdo con los métodos, por ejemplo, de la patente japonesa No. 2508949 cuando se usan como un ingrediente básico de productos farmacéuticos. Los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos ilustrarán además la presente invención, los cuales no tienen el propósito de limitar a la misma.

EJEMPLO 1 Se disuelven 24.36 g de D-fenilalanina en 155 g de agua y 93.9 g de KOH en solución acuosa al 10%. Se añaden 70.4 g de acetona a esto y entonces 22.77 g de cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo se añaden adicionalmente a la solución en 1.5 horas. Mientras tanto, se añaden 71.8 g de una solución acuosa de KOH al 10% en peso a la mezcla de reacción a fin de mantener el pH de la mezcla de 13.7 a 14.3 y la mezcla de reacción se enfría para mantener una temperatura constante de 15°C o menos. De esta manera, se obtienen 438.2 g de mezcla de reacción adiada que contiene nateglinida. Se añaden 12.6 mi de agua y 1 1 .0 g de acetona a un aparte (202.5 g) de la mezcla de reacción adiada a fin de ajustar la concentración de la mezcla. Una mezcla de 12 g de una solución acuosa de HCI al 35% en peso y se 60.2 g de agua se añaden a esto en 1 .5 horas. La suspensión de cristalización obtenida (concentración de acetona: 14.6% en peso) se agita a 66°C durante la noche. Conforme la suspensión se precipita, se interrumpe la agitación y los cristales precipitados se separan y observan bajo un microscopio. Los cristales se obtienen en la forma de paquetes de cristales de aguja. Los tamaños de estos cristales en paquetes en promedio son de cerca de 0.2 mm de anchura y cerca de 2 mm de longitud. Cuando se analizan los cristales obtenidos a través de un difractómetro de rayos de polvo, la existencia de picos de difracción de 8.1 °, 13.1 o, 19.6° y 19.9° (2 T) se identifican y por lo tanto los cristales se confirman como cristales de tipo H.

EJEMPLO COMPARATIVO 1 La mezcla de reacción adiada obtenida por el mismo procedimiento del ejemplo 1 , se agita y cristaliza a 45°C en acetona al 8% en peso durante la noche. La suspensión obtenida no tiene la propiedad sedimental. Como el resultado de observar bajo el microscopio, los cristales de aguja se acumulan y cada cristal de aguja es más pequeño en su grado de amontonamiento e inferior del ejemplo 1. Los tamaños de éstos cristales en paquete en promedio son de cerca de 0.02 mm de anchura y cerca de 0.1 mm de longitud.

EJEMPLO COMPARATIVO 2 La mezcla de reacción acilada obtenida por el mismo procedimiento del ejemplo 1 , se ajusta a la concentración de acetona de 22% en peso y se agita a 73°C durante la noche. La mezcla resultante se encuentra en la forma de aceite y no se cristaliza.

EJEMPLOS 2 A 10 Y EJEMPLOS COMPARATIVOS 3 A 12 Las siguientes suspensiones de los ejemplos 2 a 10 y los ejemplos comparativos 3 a 12 se obtienen a través de la misma reacción y la operación de cristalización como en el ejemplo 1 , excepto que la concentración de acetona y la temperatura de cristalización cambian. La condición de precipitación de los cristales se investiga y los cristales se observan en un microscópico.

EJEMPL0 11 (evaluación de propiedades de separación 1 ¡concentración de acetona 14%. temperatura de cristalización 65°C) 38.14 kg D-fenilalanina, 40.1 kg de cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo, y cantidades correspondientes de agua, solución acuosa de KOH al 10% en peso y acetona se usan en la misma proporción que en el ejemplo 1 , para conducir la reacción de acilación en una cristalización que puede tener una capacidad de 2 KL. Como un resultado, 728 kg de la mezcla de reacción adiada que contiene nateglinida, se obtiene. La mezcla de reacción obtenida se añade a la mezcla de 249 L de agua y 45.1 kg de solución acuosa de HCI al 35% en peso. 62 L de acetona además se añaden a esto para ajustar una concentración de acetona total de 14.4% en peso. La mezcla se agita y se deja reposar de 63°C a 65°C durante 17 horas y después se enfría a 30°C. Como resultado de la observación de la suspensión obtenida bajo el microscopio, los cristales de aguja se encuentran aglutinados. Una cantidad total de cerca de 1200 L de suspensión, cerca de 400 L cada vez, se separan en sólidos y los líquidos en tres veces por un precipitador centrífugo del cual el diámetro del cesto es de 91.4 cm. Después de la separación sólido-líquido de la suspensión, cada uno de los cristales en el precipitador se lavan con 150 L de agua. Esto toma cerca de 16 minutos en promedio hasta que el filtrado no se produzca después de verter el agua de enjuague. 104.9 kg de la cantidad total de los cristales húmedos, se obtiene a través de las separaciones de tres veces. La perdida de sequedad promedio a 105 °C durante 2 horas es de 35.9%.

EJEMPLO COMPARATIVO 13 (Evaluación de las propiedades de separación 2: concentración de acetona 8% en peso, temperatura de cristalización 45°C) 727 kg. de mezcla de reacción asilada que contienen nateglinida se obtiene como un resultado de acilación D-fenilalanina en la misma escala al usar el mismo equipo como en el ejemplo 1 1. La mezcla se ajusta a la concentración de acetona de 8% en peso y se agita y deja reposar a 45°C durante 17 horas y después se enfría a 30 °C. Como resultado de la observación, la suspensión obtenida bajo un microscopio, los cristales de aguja se producen pero se aglutinan fuertemente. Una cantidad total de cerca de 1200 L de suspensión, cerca de 300 L cada vez, se separan en sólidos y los líquidos cuatro veces a través de un precipitador centrífugo. Cada uno de los cristales obtenidos por la separación, se lavan con 1 10 L de agua,. Tomando cerca de 30 minutos en promedio hasta que el filtrado no se produzca después de verter el agua de enjuague. 162.3 kg de la cantidad total de los cristales húmedos se obtienen a través de separaciones de cuatro veces. La pérdida de secado promedio es del 60.8%. Todos los resultados de los ejemplos 2 al 1 1 y los ejemplos comparativos 3 a 13 se muestran en el cuadro 1 .

CUADRO 1 Concentración temperatura Precipitación Observación bajo de acetona de el microscopio (% en peso) cristalización Ejemplos 8 45 No Igual al ejemplo comparativo 3 comparativo 1 Ejemplos 8 55 No Igual al ejemplo comparativo 4 comparativo 1 Ejemplo 2 10 70 Si Igual al ejemplo 1 Ejemplos 1 1 .5 57 No Igual al ejemplo comparativo 5 comparativo 1 Ejemplo 3 12 65 Si Igual al ejemplo 1 Ejemplo 4 12 70 Si Igual al ejemplo 1 Ejemplos 13 55 No Igual al ejemplo comparativo 6 comparativo 1 Ejemplo 5 13 60 Si Ejemplos 13.5 73 (en la forma (en la forma de comparativo 7 de aceite) aceite) Ejemplos 14 50 No Igual al ejemplo comparativo 8 comparativo 1 Ejemplo 6 14 72 Si Igual al ejemplo 1 Ejemplos 14.5 73 (en la forma (en la forma de comparativo 9 de aceite) aceite) Ejemplos 14.5 78 (en la forma (en la forma de comparativo de aceite) aceite) 10 Ejemplo 7 14.6 66 Si Igual al ejemplo 1 Ejemplo 8 15 60 Si Igual al ejemplo 1 Ejemplo 9 16 65 Si Igual al ejemplo 1 Ejemplo O 16 67 Si Igual al ejemplo 1 Ejemplos 20 50 No Igual al ejemplo comparativo comparativo 1 1 1 Ejemplo 11 20 58 Si Igual al ejemplo 1 Ejemplos 22 65 (en la forma (en la forma de comparativo de aceite) aceite) 12 Ejemplos 22 73 (en la forma (en la forma de comparativo de aceite) aceite) 13 Es obvio de los resultados de los ejemplos descritos anteriormente y los ejemplos comparativos que, bajo las condiciones de cristalización en los métodos para producir cristales de la presente invención, los cristales que se pueden filtrar fácilmente se precipitan y los cristales de nateglinida se pueden aislar eficientemente de la mezcla de reacción cuando se producen a escala industrial.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un método para producir cristales de nateglinida, que comprende las etapas de añadir un o unos ácidos a la mezcla de reacción que contiene nateglinida para hacerla ácida, la mezcla de reacción se obtiene al reaccionar el cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo con D-fenilalanina en un solvente mezclado de cetona y agua en presencia de un álcali; y después ajustar la temperatura de la mezcla a 58° a 72°C y la concentración de solvente a más de 8% en peso y menos de 22% en peso para conducir la precipitación de los cristales de nateglinida. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la concentración de solvente de cetona se ajusta al añadir un solvente de cetona a la mezcla de reacción. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la concentración de solvente de cetona se ajusta al añadir la acetona a la mezcla de reacción acilada. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque todos los solventes de cetona son acetona y la concentración de acetona en la mezcla de reacción en la cristalización es de 12% en peso a 6% en peso. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los cristales son cristales de tipo H. 6. - El método para producir el tipo-H, que comprende las etapas de añadir un o unos ácidos a la mezcla de reacción que contienen nateglinida para hacerla ácida, la mezcla de reacción se obtiene al reaccionar el cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo con D-fenilalanina en un solvente mezclado de acetona y agua en presencia de álcali; y después ajustar la temperatura de la mezcla de 58°C a 72°C y la concentración de acetona a más de 8% en peso y menos de 22% en peso para conducir la precipitación de los cristales de nateglinida. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la concentración de acetona se ajusta al añadir acetona a la mezcla de reacción acilada. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la concentración acetona en la mezcla de reacción en la cristalización es de 12% en peso a 16% en peso. 9. - Los cristales de nateglinida obtenidos por el método descrito en la reivindicación 1. 10. - Los cristales de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados además porque los cristales tienen un eje de longitud promedio de 1 mm o más y un eje corto promedio de 0.1 mm o más. 1 1. - Los cristales de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados además porque los cristales son cristales del tipo H. 12. - Los cristales de nateglinida de tipo H de nateglinida obtenida por el método descrito en la reivindicación 6. 13. - Los cristales de tipo H de nateglinida de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizados además porque los cristales tienen un eje de longitud promedio de 1 mm o más y un eje corto promedio de 0.1 mm o más.