MXPA03002870A - Revestimientos para dispositivos medicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion incluye revestimientos y peliculas biocompatibles para su uso sobre dispositivos medicos implantables, y dispositivos medicos que contienen a dichos revestimientos y peliculas, aplicados a una superficie de los mismos, cuyos revestimientos/peliculas estan presentes sobre el dispositivo en una cantidad efectiva para proveer una superficie inerte que estara en contacto con el tejido corporal de un mamifero despues de la implantacion del dispositivo en el mamifero, y que contienen un polifluorocopolimero de formacion de pelicula que contiene al residuo polimerizado de una porcion seleccionada del grupo que consiste de fluoruro de vinilideno y tetrafluoroetileno copolimerizado con una segunda porcion diferente de la primera porcion, en donde las cantidades relativas del residuo polimerizado de la primera y segunda porciones, son efectivas para proveer al revestimiento y las peliculas con propiedades efectivas para su uso en el revestimiento de dispositivos medicos implantables.

Description

REVESTIMIENTOS PARA DISPOSITIVOS MEDICOS Esta solicitud de patente es una continuación en parte de la solicitud de patente pendiente de E.U.A. No. de serie 09/675,882, presentada en septiembre 29 de 2000.

CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere al uso de polifluorocopolímeros como revestimientos para dispositivos medicoquirúrgicos implantables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se usan dispositivos médicos implantables en varios procedimientos médicos. Dichos dispositivos incluyen, sin limitación, stents, catéteres, suturas, mallas, injertos vasculares, derivaciones y filtros para remover émbolos. Los stents, que son en general estructuras tubulares abiertas, se han vuelto cada vez más importantes en procedimientos médicos para restaurar la función de lúmenes del cuerpo. Los stents se usan ahora comúnmente en procedimientos transluminales tales como angioplastía, para restaurar el flujo sanguíneo adecuado hacia el corazón y otros órganos. Sin embargo, el despliegue de los stents puede estimular reacciones al cuerpo extraño que dan como resultado trombosis o restenosis. Para evitar estas complicaciones, se ha propuesto una variedad de composiciones y revestimientos de los stents para reducir la incidencia de estas complicaciones. Los revestimientos pueden ser capaces por sí mismos de reducir el estímulo que el stent provee a la pared del lumen lesionada, reduciendo de esta manera la tendencia hacia la trombosis o restenosis. En forma alternativa, el revestimiento puede liberar un fármaco o agente farmacéutico/terapéutico hacia el lumen que reduzca la proliferación del tejido del músculo liso o la restenosis. El mecanismo reportado para la liberación del agente, ha sido a través de difusión del agente a través de un polímero voluminoso o a través de poros que se crean en la estructura del polímero, o mediante erosión de un revestimiento biodegradable. Dichas composiciones bioabsorbibles y bioestables han sido reportadas como revestimientos para los stents. Han sido en general revestimientos poliméricos que encapsulan un fármaco o agente farmacéutico/terapéutico, por ejemplo, rapamicina, taxol etc., o que unen dicho agente a la superficie, por ejemplo, stents revestidos de heparina. Estos revestimientos se aplican ai stent en un número de formas que incluyen, pero no están limitadas a, inmersión, rociado, o procedimientos de revestimiento por rotación. Una clase de materiales bioestables que ha sido reportada como revestimientos para stents, es el de los polifluorohomopolímeros. Los homopolímeros de politetrafluoroetileno (PTFE) se han usado como implantes por muchos años. Estos homopolímeros no son solubles en cualquier solvente a temperaturas razonables y, por lo tanto, son difíciles de revestir sobre dispositivos médicos pequeños, mientras mantienen características importantes de los dispositivos (por ejemplo, ranuras en los stents). Se han sugerido stents con revestimientos hechos de homopolímeros de fluoruro de polivinilideno y que contienen fármacos o agentes farmacéuticos/terapéuticos para liberación. Sin embargo, al igual que la mayoría de los polifluorohomopolímeros cristalinos, son difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies, sin someterlos a temperaturas relativamente altas, por ejemplo mayores de aproximadamente 125-200°C, que corresponden a la temperatura de fusión del polímero. Sería ventajoso desarrollar revestimientos para dispositivos médicos implantables que reduzcan la trombosis, restenosis y otras reacciones adversas, y que puedan incluir, pero no requerir, el uso de fármacos o agentes farmacéuticos o terapéuticos para lograr dichos efectos, y que posean propiedades físicas y mecánicas efectivas para su uso en dichos dispositivos, aún cuando dichos dispositivos revestidos sean sometidos a temperaturas máximas relativamente bajas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención incluye revestimientos y películas biocompatibles para su uso sobre dispositivos médicos implantables, y dispositivos médicos que comprenden dichos revestimientos y películas aplicados a una superficie de los mismos que estarán en contacto con el tejido corporal de un mamífero. La película biocompatible provee una superficie inerte que estará en contacto con el tejido corporal de un mamífero después de la implantación del dispositivo en el mamífero. El revestimiento y la película comprenden un polifluorocopolímero de formación de película que comprende el residuo polimerizado de una primera porción seleccionada del grupo que consiste de fluoruro de vinilideno (VDF) y tetrafluoroetileno (TFE), y el residuo polimerizado de una segunda porción diferente de dicha primera porción y la cual es copolimerizada con dicha primera porción, produciendo de esta manera el polifluorocopolímero, dicha segunda porción siendo capaz de proveer firmeza o propiedades elastoméricas al polifluorocopolímero, en donde las cantidades relativas de dicho residuo polimerizado de dicha primera porción y dicho residuo polimerizado de dicha segunda porción, son efectivas para proveer el revestimiento y la película producidos a partir de los mismos con propiedades efectivas para su uso en el revestimiento de dispositivos médicos implantables.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 indica la fracción de fármaco liberada como una función del tiempo, a partir de revestimientos de la presente invención sobre los cuales no se ha dispuesto revestimiento superior alguno. La figura 2 indica la fracción de fármaco liberada como una función del tiempo, a partir de revestimientos de la presente invención que incluyen un revestimiento superior dispuesto sobre los mismos. La figura 3 indica la fracción de fármaco liberada como una función del tiempo, a partir de revestimientos de la presente invención sobre los cuales no se ha depositado revestimiento superior alguno. La figura 4 indica la cinética de liberación de rapamicina de poli(VDF/HFP) del stent in vivo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee revestimientos poliméricos que comprenden un polifluorocopolímero y dispositivos médicos implantables, por ejemplo, síents revestidos con una película del revestimiento polimérico, en cantidades efectivas para reducir la trombosis y/o restenosis cuando dichos stents se usan, por ejemplo, en procedimientos de angioplastía. Como se usa en la presente, los polifluorocopolímeros significan copolímeros que comprenden una cantidad de una primera porción seleccionada del grupo que consiste de fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de una segunda porción diferente de la primera porción, y la cual es copolimerizada con la primera porción para producir el polifluorocopolímero, la segunda porción siendo capaz de proveer firmeza o propiedades elastoméricas al polifluorocopolímero, en donde las cantidades relativas de la primera porción y la segunda porción, son efectivas para proveer revestimientos y películas hechos de dichos polifluorocopolímeros con propiedades efectivas para su uso en el revestimiento de dispositivos médicos implantables. En ciertas modalidades, la invención provee un revestimiento inerte de baja energía de superficie para dispositivos médicos que son implantados en el cuerpo de un mamífero y recuperados después del mismo. El revestimiento de baja energía de superficie hace que el humedecimiento de la superficie del dispositivo y la deposición de proteínas sobre el mismo sean difíciles, lo cual podría prolongar el tiempo para encapsulación en el cuerpo, tiempo después el cual el dispositivo podría ser removido fácilmente. En ciertas modalidades de la invención, aunque no necesariamente, los revestimientos pueden comprender agentes farmacéuticos o terapéuticos en cantidades efectivas para lograr propósitos deseados, por ejemplo, para reducir la restenosis o trombosis, y stents revestidos con dichos revestimientos pueden proveer liberación sostenida de los agentes. Las películas preparadas a partir de ciertos revestimientos de polifluorocopolímeros de la presente invención, proveen las propiedades físicas y mecánicas requeridas de los dispositivos médicos revestidos convencionales, e incluso en donde las temperaturas máximas a las cuales el dispositivo, los revestimientos y las películas son expuestos, se limitan a temperaturas relativamente bajas, por ejemplo, menos de aproximadamente 100°C, de preferencia a casi temperatura ambiente. Esto es particularmente importante cuando se usa el revestimiento/película para liberar fármacos o agentes farmacéuticos/terapéuticos que son sensibles al calor, o cuando se aplica el revestimiento sobre dispositivos sensibles a la temperatura tales como, pero no limitados a, los catéteres. Cuando la temperatura de exposición máxima no es un problema, por ejemplo, en donde agentes estables al calor tales como el itraconazol se incorporan en los revestimientos, se pueden usar polifluorocopolímeros termoplásticos de mayor punto de fusión y, si se requieren adhesión y alargamiento muy altos, se pueden usar elastómeros. Si se desea o se requiere, los polifluoroelastómeros pueden ser entrelazados mediante los métodos estándar que se describen, por ejemplo, en Modern Fluoropolvmers, editor J. Shires, John Wiley & Sons, New York, 1997, pp. 77-87. La presente invención comprende polifluorocopolímeros que proveen revestimientos biocompatibles mejorados para dispositivos médicos. Estos revestimientos proveen superficies inertes que estarán en contacto con el tejido corporal de un mamífero, por ejemplo, un humano, suficientes para reducir la restenosis o trombosis, u otras reacciones no deseables. Aunque la mayoría de los revestimientos reportados hechos de polifluorohomopolímeros son ínsolubles y/o requieren altas temperaturas, por ejemplo, más de aproximadamente 125°C, para obtener películas con propiedades físicas y mecánicas adecuadas para su uso sobre dispositivos implantables, por ejemplo, stents, o no son particularmente firmes o elastoméricos, las películas preparadas a partir de los polifluorocopolímeros de la presente invención proveen adhesión, firmeza o elasticidad adecuadas, y resistencia al agrietamiento, cuando se forman sobre los dispositivos médicos que se reclaman en la presente. En ciertas modalidades, este es el caso aún en donde los dispositivos revestidos son sometidos a temperaturas máximas relativamente bajas, por ejemplo, menores de alrededor de 100°C, de preferencia menores de aproximadamente 65°C, y más preferiblemente de alrededor de 60°C o menos. En dichos casos, los polifluorocopolímeros preferidos pueden comprender el residuo polimerizado de alrededor de 65 a aproximadamente 55 por ciento en peso de residuo polimerizado de la primera porción, por ejemplo VDF, y de alrededor de 35 a aproximadamente 45 por ciento en peso de residuo polimerizado de la segunda porción, por ejemplo hexafluoropropileno. En ciertas modalidades, dichos polifluorocopolímeros serán cristalinos, aunque se usan también copolímeros amorfos de composición simiiar. Los polifluorocopolímeros usados para revestimientos de conformidad con la presente invención, deben ser polímeros que forman película que tienen un peso molecular bastante alto para no ser cerosos o pegajosos. Los polímeros y películas formadas de los mismos deben adherirse al stent, y no ser fácilmente deformables después de su deposición sobre el stent, para que puedan ser desplazados por tensiones hemodinámicas. El peso molecular del polímero debe ser bastante alto para proveer firmeza suficiente, de modo que las películas que comprendan los polímeros no sufran desgaste durante el manejo o despliegue del stent. En ciertas modalidades, el revestimiento no se agrietará en donde ocurra expansión del stent u otros dispositivos médicos, tales como filtros de la vena cava. El punto de fluidez del polímero usado en la presente invención, debe ser mayor de alrededor de 40°C, de preferencia mayor de aproximadamente 45°C, más preferiblemente mayor de 50°C, y muy preferiblemente mayor de 55°C. Los revestimientos de la presente invención comprenden polifluorocopolímeros, como se definió anteriormente en la presente. La segunda porción polimerizada con la primera porción para preparar el polifluorocopolímero, se puede seleccionar de monómeros biocompatibles polimerizados que provean polímeros biocompatibles aceptables para su implantación en un mamífero, mientras mantienen propiedades suficientes de película elastomérica para su uso sobre dispositivos médicos reclamados en la presente. Dichos monómeros incluyen, sin limitación, hexafluoropropileno (HFP), tetrafluoroetileno (TFE), fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno, éter perf!uoro(metilvinilico), clorotrifluoroetileno (CTFE), pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.

Los polifluorocopolímeros usados en la presente invención, comprenden típicamente fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno, a una relación en peso en la escala de alrededor de 50 a aproximadamente 92% en peso de fluoruro de vinilideno, a alrededor de 50 a aproximadamente 8% en peso de HFP. De preferencia, los polifluorocopolímeros usados en la presente invención, comprenden de alrededor de 50 a aproximadamente 85% en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de alrededor de 50 a aproximadamente 15% en peso de HFP. Más preferiblemente, los polifluorocopolímeros comprenderán de alrededor de 55 a aproximadamente 70% en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de alrededor de 45 a aproximadamente 30% en peso de HFP. Aún más preferiblemente, los polifluorocopolímeros comprenden de alrededor de 55 a aproximadamente 65% en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de alrededor de 45 a aproximadamente 35% en peso de HFP. Dichos polifluorocopolímeros son solubles, en grados variables, en solventes tales como dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano, dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo y N-metil pirrolidona. Algunos son solubles en metiletilcetona (MEK), acetona, metanol, y otros solventes que se usan comúnmente en la aplicación de revestimientos a dispositivos médicos implantables convencionales. Los polifluorohomopolímeros convencionales son cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies de metal, sin exponer los revestimientos a temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura de fusión (Tm) del polímero. La temperatura elevada sirve para proveer películas preparadas a partir de dichos revestimientos de homopolímero de PVDF que exhiben adhesión suficiente de la película al dispositivo, mientras mantienen de preferencia flexibilidad suficiente para resistir al agrietamiento de la película después de expansión/contracción del dispositivo médico revestido. Ciertas películas y revestimientos de conformidad con la presente invención proveen estas mismas propiedades físicas y mecánicas, o esencialmente las mismas propiedades, aún cuando las temperaturas máximas a las cuales los revestimientos y películas son expuestos, son menores de aproximadamente 100°C, y de preferencia menores de alrededor de 65°C. Esto es particularmente importante cuando los revestimientos/películas comprenden agentes o fármacos farmacéuticos o terapéuticos que son sensibles al calor, por ejemplo, sujetos a degradación química o física u otros efectos negativos inducidos por el calor, o cuando substratos de revestimiento sensibles al calor de dispositivos médicos, por ejemplo, se someten a degradación estructural o de composición inducida por el calor. Dependiendo del dispositivo particular sobre el cual los revestimientos y películas de la presente invención se aplicarán y el uso/resultado particular requerido del dispositivo, los polifluorocopolímeros usados para preparar dichos dispositivos pueden ser cristalinos, semicristalinos o amorfos.

Cuando los dispositivos no tienen restricciones o limitaciones con respecto a la exposición de los mismos a temperaturas elevadas, por ejemplo, 100°C o más, se pueden usar polifluorocopolímeros cristalinos. Los polifluorocopolímeros cristalinos tienden a resistir la tendencia a fluir bajo tensión o gravedad aplicada cuando se exponen a temperaturas arriba de sus temperaturas de transición de vidrio (Tg). Los polifluorocopolímeros cristalinos proveen revestimientos y películas más firmes que sus contrapartes totalmente amorfas. Además, los polímeros cristalinos son más lúbricos y manejados más fácilmente durante los procedimientos de plegamiento y transferencia que se usan para montar stents autoexpandibles, por ejemplo, stents de Nitinol. Los polifluorocopolímeros semicristalinos y amorfos son ventajosos en donde la exposición a temperaturas elevadas es un problema, por ejemplo, en donde se incorporan agentes terapéuticos o farmacéuticos sensibles al calor en los revestimientos y películas, o en donde el diseño, estructura y/o uso del dispositivo excluye su exposición a dichas temperaturas elevadas. Los elastómeros de polifluorocopolímeros semicristalinos que comprenden niveles relativamente altos, por ejemplo, de alrededor de 30 a aproximadamente 45% en peso de la segunda porción, por ejemplo, HFP, copolimerizados con la primera porción, por ejemplo, VDF, tienen la ventaja de coeficiente de fricción y autobloqueo reducidos, respecto a los elastómeros de polifluorocopolímeros amorfos. Dichas características pueden ser de valor significativo cuando se procesan, empacan y liberan dispositivos médicos revestidos con dichos polifluorocopolímeros. Además, dichos elastómeros de polifluorocopolímeros que comprenden dicho contenido relativamente alto de la segunda porción, sirven para controlar la solubilidad de ciertos agentes, por ejemplo, Sirolimus (rapamicina) en el polímero y, por lo tanto, controlan la permeabilidad del agente a través de la matriz. Los polifluorocopolímeros usados en las presentes invenciones, se pueden preparar mediante varios métodos de polimerización conocidos. Por ejemplo, se pueden usar técnicas de polimerización en emulsión semicontinua, de radicales libres y de alta presión, tales como las que se describen en Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, por Ajroldi, et al, para preparar polifluorocopolímeros amorfos, algunos de los cuales pueden ser elastómeros. Además, se pueden usar técnicas de polimerización en emulsión intermitente de radicales libres descritas en la presente, para obtener polímeros que sean semicristalinos, aún cuando se incluyan niveles relativamente altos de la segunda porción, por ejemplo, mayores de aproximadamente 19 a 20 por ciento en moles (equivalentes a alrededor de 36 a 37 por ciento en peso). Una modalidad de la invención comprende stents revestidos con una película de un polifluorocopolímero de conformidad con la presente invención. Se usan stents convencionales en procedimientos transluminales tales como angioplastía, para restaurar el flujo sanguíneo adecuado hacia el corazón y otros órganos. Son en general cilindricos y perforados con pasajes que son ranuras, ovoides, circulares o de forma similar. Los stents se pueden formar también de estructuras de alambre onduladas o helicoidalmente devanadas en las cuales los espacios entre los alambres forman pasajes. Los stents pueden ser estructuras planas perforadas que son enrolladas subsecuentemente para formar estructuras tubulares o cilindricas que son tejidas, envueltas, horadadas o atacadas con ácido o cortadas, para formar pasajes. Ejemplos de stents que pueden ser revestidos en forma ventajosa mediante los polifluorocopolímeros de la presente invención incluyen, pero están limitados a, los stents que se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,733,665; 4,800,882; 4,886,062, 5,514,154 y 6,190,403, cuyo contenido se incorpora en su totalidad en la presente como referencia, como se describe en la presente. Estos stents se pueden hacer de materiales biocompatibles, incluyendo materiales bioestables y bioabsorbibles. Metales biocompatibles adecuados incluyen, pero no están limitados a, acero inoxidable, tantalio, aleaciones de titanio (incluyendo Nitinol) y aleaciones de cobalto (incluyendo aleaciones de cobalto, cromo y níquel). Materiales biocompatibles no metálicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, poliamidas, poliolefinas (es decir, polipropileno, polietileno, etc.), poliésteres no absorbibles (es decir, tereftalato de polietileno) y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (es decir, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, lactida, glicolida, para-dioxanona, carbonato de trimetileno, e-caprolactona, y mezclas de los mismos). Los revestimientos poliméricos biocompatibles que forman película, se aplican en general al stent para reducir la turbulencia local en el flujo sanguíneo a través del stent, así como reacciones adversas en el tejido. Los revestimientos y las películas formadas de los mismos, se pueden usar también para administrar un material farmacéuticamente activo al sitio de colocación del stent. En general, la cantidad de revestimiento polimérico que se aplicará al stent variará dependiendo, entre otros parámetros posibles, del polifluorocopolímero particular usado para preparar el revestimiento, el diseño del stent y el efecto deseado del revestimiento. En general, el stent revestido comprenderá de alrededor de 0.1 a aproximadamente 15% en peso del revestimiento, de preferencia de alrededor de 0.4 a aproximadamente 10% en peso. Los revestimientos de polifluorocopolímero se pueden aplicar en uno o más pasos de revestimiento, dependiendo de la cantidad de polifluorocopolímero que se aplicará. Se pueden usar diferentes polifluorocopolímeros para las diferentes capas de revestimiento del stent. En efecto, en ciertas modalidades, es altamente ventajoso usar una primera solución de revestimiento diluida que comprenda un polifluorocopolímero como capa primaria, para promover la adhesión de una capa de revestimiento de polifluorocopolímero subsecuente que puede contener materiales farmacéuticamente activos. Los revestimientos individuales se pueden preparar de diferentes polifluorocopolímeros. Además, se puede aplicar un revestimiento superior para retardar la liberación del agente farmacéutico, o se podrían usar como matriz para la liberación de un material farmacéuticamente activo diferente. La estratificación de los revestimientos se puede usar para liberar el fármaco en etapas, o para controlar la liberación de diferentes agentes colocados en capas diferentes. Se pueden usar también mezclas de polifluorocopolímeros para controlar la velocidad de liberación de diferentes agentes, o para proveer un equilibrio deseable de propiedades del revestimiento, es decir, elasticidad, firmeza, etc., y características de liberación de fármacos, por ejemplo, perfil de liberación. Los polifluorocopolímeros con diferentes solubilidades en solventes se pueden usar para acumular diferentes capas de polímero que se pueden usar para liberar diferentes fármacos, o para controlar el perfil de liberación de un fármaco. Por ejemplo, polifluorocopolímeros que comprendan 85.5/14.5 (en p/p) de fluoruro de poli(viniIideno)/HFP y 60.6/39.4 (en p/p) de fluoruro de poli(vinilideno)/HFP, son solubles en DMAc. Sin embargo, sólo el polifluorocopolímero de 60.6/39.4 de PVDF es soluble en metanol. De esta manera, una primera capa del polifluorocopolímero de 85.5/14.5 de PVDF que comprenda un fármaco, podría ser sobre-revestida con un revestimiento superior del polifluorocopolímero de 60.6/39.4 de PVDF hecho con el solvente de metanol. El revestimiento superior se puede usar para retardar la liberación del fármaco del fármaco contenido en la primera capa. En forma alternativa, la segunda capa podría comprender un fármaco diferente para proveer liberación secuencial del fármaco. Se podrían proveer capas múltiples de diferentes fármacos, alternando capas de primero un polifluorocopolímero, y entonces la otra. Como lo apreciarán fácilmente los expertos en la técnica, se pueden usar numerosas alternativas de estratificación para proveer la liberación deseada del fármaco. Los revestimientos se pueden usar para liberar agentes terapéuticos y farmacéuticos tales como, pero no limitados a: agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales tales como alcaloides de vincapervinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente a la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como gas mostaza (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), sulfonatos de alquilo-busulfán, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina {cladribina}); complejos de coordinación de platino (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno tisular, estreptocinasa y urocinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorios; antisecretorios (breveldina); antiinflamatorios tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6 -metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroidales (derivados de ácido salicílico, es decir, aspirina; derivados de para-aminofenol, es decir, acetaminofén; indol y ácidos indenoacéticos (indometacina, sulindac y etodalac), ácidos heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenaco y ketorolaco), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro); inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato, mofetil)); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); donadores de óxido nítrico; inhibidores del ciclo celular, inhibidores de mTOR; inhibidores de cinasa de la transducción de señales del factor de crecimiento; oligonucleótidos antisentido; moléculas de profármaco; y combinaciones de los mismos. Se pueden formular revestimientos mezclando uno o más agentes terapéuticos con los polifluorocopolímeros de revestimiento en una mezcla de revestimiento. El agente terapéutico puede estar presente como un líquido, un sólido finamente dividido, o cualquier otra forma física adecuada. Opcionalmente, la mezcla de revestimiento puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizadores, o similares. Otros aditivos adecuados se pueden formular con el polímero y agente o compuesto farmacéuticamente activo. Por ejemplo, se puede añadir un polímero hidrofílico a un revestimiento hidrofóbico biocompatible para modificar el perfil de liberación, o se puede añadir un polímero hidrofóbico a un revestimiento hidrofílico para modificar el perfil de liberación. Un ejemplo sería añadir un polímero hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, carboximetilcelulosa e hidroximetilcelulosa a un revestimiento de polifluorocopolímero, para modificar el perfil de liberación. Se pueden determinar cantidades relativas adecuadas, monitoreando los perfiles de liberación in vitro y/o in vivo para los agentes terapéuticos. Las mejores condiciones para la aplicación del revestimiento, son cuando el polifluorocopolímero y el agente farmacéutico tienen un solvente común. Esto provee un revestimiento húmedo que es una solución verdadera. Menos deseables y todavía aún usables, son los revestimientos que contienen al agente farmacéutico como una dispersión sólida en una solución del polímero en solvente. Bajo las condiciones de dispersión, debe tenerse cuidado de asegurar que el tamaño de partícula del polvo farmacéutico dispersado, el tamaño de polvo primario y sus agregados y aglomerados, sea bastante pequeño no para causar una superficie de revestimiento irregular o para obstruir las ranuras del stent que necesitan permanecer esencialmente libres de revestimiento. En casos en donde se aplica una dispersión al stent, y la uniformidad de la superficie de la película de revestimiento requiere mejora, o para asegurarse de que todas las partículas del fármaco sean totalmente encapsuladas en el polímero, o en casos en donde la velocidad de liberación del fármaco sea disminuida, se puede aplicar un revestimiento superior claro (sólo polifluorocopolímero) al mismo polifluorocopolímero usado para proveer liberación sostenida del fármaco u otro polifluorocopolímero que restrinja además la difusión del fármaco del revestimiento. El revestimiento superior se puede aplicar mediante revestimiento por inmersión con mandril, para limpiar las ranuras, referido en la presente como el método de inmersión y absorción. Este método se describe en la patente de E.U.A. No. 6,153,252, cuyo contenido se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Otros métodos para aplicar el revestimiento superior incluyen revestimiento por rotación y revestimiento por aspersión. El revestimiento por inmersión del revestimiento superior, puede ser problemático si el fármaco es muy soluble en el solvente de revestimiento que hincha el polifluorocopolímero, y la solución de revestimiento clara actúa como un disipador de concentración cero, y vuelve a disolver el fármaco previamente depositado. Puede ser necesario limitar el tiempo transcurrido en el baño de inmersión, de modo que el fármaco no sea extraído en el baño libre de fármaco. La desecación debe ser rápida, de modo que el fármaco previamente depositado no se difunda por completo en el revestimiento superior. La cantidad de agente terapéutico dependerá del fármaco particular usado y la condición médica que se esté tratando. Típicamente, la cantidad de fármaco representa de alrededor de 0.001 % a aproximadamente 70%, más típicamente de alrededor de 0.001 % a aproximadamente 60%. La cantidad y el tipo de polifluorocopolímeros usados en la película de revestimiento que contiene ai agente farmacéutico variarán, dependiendo del perfil de liberación deseado y la cantidad de fármaco usada. El producto puede contener mezclas de los mismos polifluorocopolímeros o de polifluorocopolímeros diferentes que tengan diferentes pesos moleculares, para proveer la consistencia o el perfil de liberación deseados a una formulación determinada. Los polifluorocopolímeros pueden liberar fármaco dispersado mediante difusión. Esto puede dar como resultado la liberación prolongada (es decir, más de aproximadamente 1 a 2000 horas, de preferencia 2 a 800 horas) de cantidades efectivas (de 0.001 µ9/??t?2-G??? a 100 µ9 a?2-????) del fármaco. La dosificación puede ser adaptada al sujeto que se está tratando, la severidad de la condición, el juicio del médico tratante, y similares. Se pueden poner a prueba formulaciones individuales de fármacos y polifluorocopolímeros en modelos in vitro e in vivo adecuados, para lograr los perfiles de liberación de fármaco deseados. Por ejemplo, se podría formular un fármaco con un polifluorocopolímero, o combinación de polifluorocopolímeros, revestidos sobre un stent, y colocados en un sistema de fluido agitado o circulante, por ejemplo, 25% de etanol en agua. Se podrían tomar muestras del fluido circulante para determinar el perfil de liberación (tal como mediante CLAR, análisis de luz UV o uso de moléculas marcadas radiactivamente). La liberación de un compuesto farmacéutico del revestimiento de un stent en la pared interior de un lumen, se podría modelar en un sistema animal adecuado. El perfil de liberación de fármaco se podría monitorear entonces mediante medios adecuados, tales como tomando muestras en tiempos específicos, y poniendo a prueba las muestras para la concentración del fármaco (usando CLAR para detectar la concentración del fármaco). Se puede modelar la formación de trombos en modelos de animales, usando los métodos de formación de imágenes en plaquetas descritos por Hanson y Harker, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:3184-3188 (1988). Siguiendo este procedimiento o procedimientos similares, los expertos en la técnica podrán formular una variedad de formulaciones de revestimiento del stent. Aún cuando no sea un requisito de la presente invención, los revestimientos y películas pueden ser entrelazados una vez aplicados a los dispositivos médicos. El entrelazamiento se puede efectuar mediante cualquiera de los mecanismos de entrelazamiento conocidos, tales como mediante medios químicos, con calor o luz. Además, se pueden usar iniciadores y promotores de entrelazamiento, según sea aplicable y adecuado. En modalidades que usan películas entrelazadas que comprenden agentes farmacéuticos, la curación puede afectar la velocidad a la cual el fármaco se difunde del revestimiento. Películas y revestimientos de polifluorocopolímeros entrelazados de la presente invención, se pueden usar también sin fármaco alguno, para modificar la superficie de dispositivos médicos implantables.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Un homopolímero de poli(PVDF) (Solef® 1008 de Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm de aproximadamente 175°C) y polifluorocopolímeros de fluoruro de poli(vinilideno)/HFP, 92/8 y 91/9% en peso de fluoruro de vinilideno/HFP determinado mediante F19 RMN, respectivamente (por ejemplo: Solef® 1 1010 y 1 008 de Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm de aproximadamente 159°C y 160°C, respectivamente) fueron examinados como revestimientos potenciales para stents. Estos polímeros son solubles en solventes tales como, pero no limitados a, DMAc, ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), tetra idrofurano (THF) y acetona. Se prepararon revestimientos poliméricos disolviendo los polímeros en acetona, a 5% en peso como capa primaria, o disolviendo el polímero en 50/50 de DMAc/acetona, a 30% en peso, como revestimiento superior. Los revestimientos que fueron aplicados a los stents mediante inmersión, y desecados a 60°C en aire durante varias horas, seguido de 60°C durante 3 horas en un vacío <100 mm de Hg, dieron como resultado películas espumosas de color blanco. Como eran aplicadas, estas películas se adherían muy poco ai stent y se descamaban, indicando que eran demasiado quebradizas. Cuando los stents revestidos de esta manera eran calentados arriba de 175°C, es decir, arriba de la temperatura de fusión del polímero, se formaba una película adherente clara, puesto que los revestimientos requieren altas temperaturas, por ejemplo, arriba de la temperatura de fusión del polímero, para lograr películas de alta calidad.

EJEMPLO 2 Se evaluó un polifluorocopolímero (Solef® 21508) que comprendía 85.5% en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con 14.5% en peso de HFP, determinado mediante F19 R N. Este copolímero es menos cristalino que el polifluorohomopolímero y los copolímeros descritos en el ejemplo 1. Tiene también un punto de fusión menor que se ha reportado es de aproximadamente 133°C. Una vez de nuevo, se aplicó un revestimiento que comprendía aproximadamente 20% en peso del polifluorocopolímero a partir de una solución de polímero en 50/50 de DMAc/MEK. Después de desecación (en aire) a 60°C durante varias horas, seguida de 60°C durante 3 horas en un vacío <100 mtorrs de Hg, se obtuvieron películas adherentes claras. Esto eliminó la necesidad de un tratamiento con calor a alta temperatura para obtener películas de alta calidad. Los revestimientos eran más uniformes y más adherentes que los del ejemplo 1. Algunos stents revestidos que sufrieron expansión, mostraron cierto grado de pérdida de adhesión y "dilatación por imbibición" conforme la película era extraída del metal. Si es necesario, se pueden hacer modificaciones de los revestimientos que contienen a dichos copolímeros, por ejemplo, mediante la adición de plastificadores o su similar, a las composiciones de revestimiento. Se pueden usar películas preparadas a partir de dichos revestimientos para revestir stents u otros dispositivos médicos, en particular en donde dichos dispositivos no son susceptibles a expansión al grado de los stents. Se repitió el procedimiento de revestimiento anterior, esta vez con un revestimiento que comprendía 85.5/14.6 (en p/p) (fluoruro de vinilideno/HFP) y aproximadamente 30% en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Filadelfia, PA), con base en el peso total de los sólidos de revestimiento. Se obtuvieron películas claras que ocasionalmente se agrietaban o desprendían después de la expansión de los stents revestidos. Se piensa que la inclusión de plastificadores y similares en la composición de revestimiento, da como resultado revestimientos y películas para su uso en stents y otros dispositivos médicos que no son susceptibles a dicho agrietamiento y desprendimiento.

EJEMPLO 3 Se examinaron entonces polifluorocopolímeros de contenido de HFP aún mayor. Esta serie de polímeros no era semicristalina, sino más bien es comercializada como elastómeros. Uno de dichos copolímeros es Fluorel™ FC-2261Q (de Dyneon, a 3M-Hoechst Enterprise, Oakdaie, MN), un copolímero de 60.6/39.4 (en p/p) de fluoruro de vinilideno/HFP. Aunque este copolímero tiene una Tg bien abajo de la temperatura ambiente (Tg de aproximadamente -20°C), no es pegajoso a temperatura ambiente o incluso a 60°C. Este polímero no tiene cristalinidad detectable cuando se mide mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC) o mediante difracción de rayos X de ángulo amplio. Las películas formadas sobre stents como se describió anteriormente, eran no pegajosas, claras y expandidas sin incidente alguno cuando los stents eran expandidos. Se repitió el procedimiento de revestimiento anterior, esta vez con revestimientos que comprendían 60.6/39.4 (en p/p) de (fluoruro de vinilideno/HFP) y aproximadamente 9, 30 y 50% en peso de rapamicina, con base en el peso total de los sólidos de revestimiento, respectivamente. Los revestimientos que comprendían aproximadamente 9 y 30% en peso de rapamicina proveyeron películas firmes, adherentes y blancas que se expandían sin incidente alguno sobre el stent. De la misma forma, la inclusión de 50% de fármaco, dio como resultado cierta pérdida de adhesión después de la expansión.

Los cambios en la composición de comonómeros del polifluorocopolímero, pueden afectar también la naturaleza del revestimiento en estado sólido, una vez desecado. Por ejemplo, el copolímero semicristalino Solef® 21508, que contiene 85.5% de fluoruro de vinilideno polimerizado con 14.5% en peso de HFP, forma soluciones homogéneas con aproximadamente 30% de rapamicina (peso del fármaco dividido entre el peso de sólidos totales, por ejemplo, fármaco más copolímero) en DMAc y 50/50 de DMAc/MEK. Cuando la película es desecada (60°C/16 horas, seguido de 60°C cada 3 horas en vacío de 100 mm de Hg), se obtiene un revestimiento claro, indicando una solución sólida del fármaco en el polímero. A la inversa, cuando un copolímero amorfo, Fluorel™ FC-2261Q, de PDVF/HFP a 60.6/39.5 (en p/p), forma una solución similar de 30% de rapamicina en DMAc/MEK, y es desecado en forma similar, se obtiene una película blanca, indicando separación de fase del fármaco y el polímero. Esta segunda película que contiene fármaco tarda mucho más tiempo en liberar el fármaco en una solución de prueba in vitro de 25% de etanol en agua, que la primera película clara de Solef® 21508 cristalino. El análisis de rayos X de ambas películas, indica que el fármaco está presente en una forma no cristalina. La solubilidad deficiente o muy lenta del fármaco en el copolímero que contiene alto contenido de HFP, da como resultado permeación lenta del fármaco a través de la película de revestimiento delgada. La permeabilidad es el producto de la velocidad de difusión de la especie en difusión (en este caso, el fármaco) a través de la película (el copolímero) y la solubilidad del fármaco en la película.

EJEMPLO 4 Resultados de la liberación in vitro de rapamicina del revestimiento La figura 1 es una gráfica de datos para el polifluorocopolímero de 85.5/14.5 de fluoruro de vinilideno/HFP, que indica la fracción de fármaco liberada como una función de tiempo, sin revestimiento superior. La figura 2 es una gráfica de datos para el mismo polifluorocopolímero sobre el cual se ha depositado un revestimiento superior, indicando que el mayor efecto sobre la velocidad de liberación, es con un revestimiento superior claro. Como se muestra en la presente, TC150 se refiere a un dispositivo que comprende 150 microgramos de revestimiento superior, TC235 se refiere a 235 microgramos de revestimiento superior, etc. Los stents antes del revestimiento superior, tenían un promedio de 750 microgramos de revestimiento que contenía 30% de rapamicina (basado en fármaco/ [fármaco + polímero]). La figura 3 es una gráfica para el polifluorocopolímero de 60.6/39.4 de fluoruro de vinilideno/HFP, indicando la fracción de fármaco liberada como una función de tiempo, que muestra control significativo de la velocidad de liberación a partir del revestimiento, sin el uso de un revestimiento superior. La liberación es controlada por la carga de fármaco en la película.

EJEMPLO 5 Cinética de liberación de rapamicina ¡n vivo de poli(VDF/HFP) del stent A nueve conejos blancos de Nueva Zelanda (2.5-3.0 kg) sometidos a una dieta normal, se les administró aspirina 24 horas antes de la cirugía, de nuevo poco antes de la cirugía, y durante el resto del estudio. Al momento de la cirugía, los animales fueron premedicados con acepromazina (0.1-0.2 mg/kg), y anestesiados con una mezcla de cetamina/xilazina (40 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente). A los animales se les dio una dosis individual de heparina (150 Ul/kg, i.v.) durante el procedimiento. Se realizó arteriectomía de la arteria carótida común derecha, y se colocó un introductor de catéter 5F (Cordis, Inc.) en el vaso, y se ancló con ligaduras. Se inyectó agente de contraste de yodo para visualizar la arteria carótida común derecha, el tronco braquiocefálico y el arco aórtico. Un alambre guía conducible (0.035 cm/ 80 cm, Cordis, Inc.) fue insertado mediante el introductor, y se hizo avanzar secuencialmente en cada arteria ilíaca, hacia una posición en donde la arteria posee un diámetro más próximo a 2 mm, usando el mapeo angiográfico realizado previamente. Dos stents revestidos con una película hecha de poli (VDF/HFP): (60.6/39.4) con aproximadamente 30% de rapamicina (basado en fármaco/ [fármaco + polímero]), fueron desplegados en cada animal en donde fuese factible, uno en cada arteria ilíaca, usando globo de 3.0 mm e inflación hasta 8-10 ATM durante 30 segundos, seguido de un intervalo de 1 minuto, por una segunda inflación a 8-10 ATM durante 30 segundos. Se obtienen angiografías de seguimiento que visualizan ambas arterias ilíacas, para confirmar la posición de despliegue correcta del stent. Al final del procedimiento, la arteria carótida fue ligada, y la piel es cerrada con sutura de vicril 3/0 usando un cierre de una capa interrumpido. Se administró a los animales butoropanol (0.4 mg/kg, s.c.) y gentamicina (4 mg/kg, i.m.). Después de la recuperación, los animales fueron regresados a sus jaulas, y se les dio acceso libre a alimento y agua. Debido a muertes tempranas y dificultades quirúrgicas, dos animales no se usaron en este análisis. Se extirparon vasos tratados con stent de los siete animales restantes, en los siguientes puntos de tiempo: un vaso (un animal) a 10 minutos después del implante; seis vasos (tres animales) entre 45 minutos y 2 horas después del implante (promedio, 1.2 horas); dos vasos (dos animales) a tres días después del implante; y dos vasos (un animal) a siete días después del implante. En un animal a las dos horas, el stent fue recuperado de la aorta más que la arteria ilíaca. Después de la extirpación, las arterias fueron recortadas cuidadosamente en los extremos distal y proximal del stent. Los vasos fueron entonces disectados cuidadosamente libres del stent, baldeados para remover toda sangre residual, y el stent y el vaso fueron congelados de inmediato, envueltos por separado en hoja delgada de metal, marcados y mantenidos congelados a -80°C. Cuando todas las muestras habían sido colectadas, los vasos y stents fueron congelados, transportados y analizados subsecuentemente para rapamicina en tejidos, y los resultados se ilustran en la figura 4.

EJEMPLO 6 Purificación del polímero El copolímero Fluoreí™ FC-2261Q fue disuelto en MEK a aproximadamente 10% en peso, y fue lavado en una mezcla 50/50 de etanol/agua a una relación de 14:1 de etanol/agua: solución de MEK. El polímero se precipitó y se separó de la fase de solvente mediante centrifugación. El polímero fue disuelto de nuevo en MEK, y se repitió el procedimiento de lavado. El polímero fue desecado después de cada paso de lavado a 60°C en un horno de vacío (<200 mtorrs) durante la noche.

EJEMPLO 7 Verificación in vivo de stents revestidos en arterias coronarias de porcino Stents CrossFlex® (disponibles de Cordis, una compañía de Johnson & Johnson), fueron revestidos con el copolímero de PVDF Fluorel™ FC-2261Q "como se recibió" y con el polifluorocopolímero purificado del ejemplo 6, usando el procedimiento de inmersión y absorción. Los stents revestidos fueron esterilizados usando óxido de etileno y un ciclo estándar.

Los stents revestidos y los stents de metal desnudos (controles), fueron implantados en arterias coronarias de porcino, en donde permanecieron durante 28 días. Se realizó angiografía en los cerdos en el día de implantación y a los 28 días. La angiografía indicó que el stent control no revestido exhibió aproximadamente 21% de restenosis. El polifluorocopolímero "como se recibió" exhibió aproximadamente 26% de restenosis (equivalente al control), y el copolímero lavado exhibió aproximadamente 12.5% de restenosis. Los resultados de histología reportaron que el área de la neoíntima a los 28 días, era de 2.89±0.2, 3.57+0.4 y 2.75+0.3, respectivamente, para el control de metal desnudo, el copolímero no purificado y el copolímero purificado.

EJEMPLO 8 Usando la siguiente técnica de polimerización en emulsión intermitente de radicales libres de alta presión, se preparó una serie de elastómeros de copolímero de poli(VDF/HFP) semicristalinos. Los monómeros de VDF y HFP fueron premezclados bajo presión en un vaso a presión. Se mezclaron agua de grado CLAR, agente tensioactivo e iniciador, fuera de un reactor Zipperclave® de 2 litros (Autoclave Engineers, Erie, PA), y fueron cargados entonces al reactor, el cual fue sellado entonces. Los monómeros premezclados fueron entonces transferidos bajo presión de nitrógeno al reactor. Con agitación, el reactor fue llevado a la temperatura deseada, y mantenido durante un período predeterminado. El reactor fue entonces enfriado y el monómero residual ventilado. El látex de polímero resultante fue removido del reactor, y coagulado o fragmentado mediante la adición de ácido clorhídrico diluido, seguido de cloruro de sodio acuoso. El polímero resultante fue lavado exhaustivamente con agua, y desecado. Los polifluorocopolímeros se compararon entonces con respecto a coeficiente de fricción cinética de una película preparada a partir de los mismos: el coeficiente de fricción cinética de una película preparada a partir de un polifluorocopolímero amorfo comercial que comprendía 59.5% en peso de VDF copolimerizado con 40.5% en peso de HFP usando el siguiente procedimiento. Una película de polímero de 57.2 mm de ancho por 140.0 mm de longitud, fue vertida sobre un panel de aluminio de 101.6 mm de ancho por 203.2 mm de longitud (panel Q, acabado anodizado, A-48). Una junta de hule de silicón fue colocada sobre el panel de aluminio, y sujetada usando estribos de presión. El molde fue nivelado en una campana de ventilación usando un nivel de burbuja. Aproximadamente 5.0 g de solución de polímero a 10.0% en metiletilcetona fueron vertidos lentamente en el molde. La película fue secada a temperatura ambiente durante 3 días, seguido de 3 horas a 23°C y 50% de humedad relativa antes de la verificación.

El coeficiente de fricción cinética de la película de polímero fue medido de acuerdo con el método descrito en ASTM D 1894-00, "Static and Kinetic Coefficients of Friction of Plástic Film and Sheeting", método C. Se usó como guía un bloque de teflón de 46.5 g, de 25.4 mm de ancho por 41.3 mm de longitud por 19.1 mm de espesor, con una armella con espiga roscada sujetada en un extremo. La superficie de la guía que entró en contacto con la película, fue pulida usando lija de grano 500. La guía de teflón fue fijada a una cadena rebordeada flexible, y tensada usando un verificador de tensión Instron a una velocidad de 150 mm/min, a 23°C y 50% de humedad relativa. Se hicieron cinco mediciones en cada muestra de película. El espesor de la película fue medido usando un medidor de espesor digital. Los resultados de la prueba del coeficiente de fricción cinética se dan en el cuadro I. Los coeficientes de fricción cinética máxima de cinco mediciones de cada película, fueron promediados y reportados. Se obtuvieron datos de calorimetría de barrido diferencial (DSC) en los siguientes polímeros, usando películas secadas en vacío en un instrumento de DSC modulado modelo 2920 de TA Instruments en el modo de DSC estándar (no modulado). Las muestras fueron extinguidas a -80°C, y calentadas a 10°C/min a 275°C en nitrógeno. Los datos se reportan como ?? (J/g) para eventos de fusión endotérmicos arriba de la temperatura de transición de vidrio (Tg).

CUADRO 1 Coeficiente de fricción dinámica de la película de polímero Diámetro interior Espesor de la Coeficiente de DSC de la muestra película (µ??) fricción dinámica ?? (J/g) p/p máxima VDF/HFP Comercial 22.9 2.65 0 59.5/40.5 s = 0.17 Polímero 8a 38.6 1.71 16.5 55.1/44.9 s = 0.09 Polímero 8b 27.5 0.27 15 56.8/43.2 s = 0.03 Polímero 8c 25.4 0.35 19.5 68.3/31.7 s = 0.07 Polímero 8d 21.1 2.12 4.5 59.9/40.1 s = 0.04

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo médico implantable, caracterizado porque comprende una película biocompatible efectiva para proveer una superficie inerte que estará en contacto con el tejido corporal de un mamífero después de la implantación de dicho dispositivo en dicho mamífero, dicha película comprendiendo un polifluorocopolímero que comprende residuo polimerizado de una primera porción seleccionada del grupo que consiste de fluoruro de vinilideno y tetrafluoroetileno, y residuo polimerizado de una segunda porción diferente de dicha primera porción y el cual es copoiimerizado con dicha primera porción, produciendo de esta manera dicho polifluorocopolímero, en donde las cantidades relativas de dicho residuo polimerizado de dicha primera porción y dicho residuo polimerizado de dicha segunda porción, son efectivas para proveer dicha película con propiedades efectivas para su uso en el revestimiento de dicho dispositivo médico implantable.

2.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho polifluorocopolímero comprende de alrededor de 50 a aproximadamente 92% en peso de dicho residuo polimerizado de dicha primera porción copoiimerizado con de alrededor de 50 a aproximadamente 8% en peso de dicho residuo polimerizado de dicha segunda porción.

3 - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho polifluorocopolímero comprende de alrededor de 50 a aproximadamente 85% en peso de residuo polimerizado de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de alrededor de 50 a aproximadamente 15% en peso de dicho residuo polimerizado de dicha segunda porción.

4. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho polímero comprende de alrededor de 55 a aproximadamente 65% en peso de dicho residuo polimerizado de dicho fluoruro de vinilideno copolimerizado con de alrededor de 45 a aproximadamente 35% en peso de dicho residuo polimerizado de dicha segunda porción.

5. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicha segunda porción se selecciona del grupo que consiste de hexafluoropropileno, tetrafluoroetileno, fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno, éter perfluoro(metilvinílico), clorotrifluoroetileno, pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.

6. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicha segunda porción es hexafluoropropileno.

7. - El dispositivo médico ¡mplantable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicha película comprende además cantidades efectivas de un agente terapéutico y/o farmacéutico.

8. - El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho polifluorocopolímero es efectivo para proveer a dicha película con propiedades efectivas para su uso en el revestimiento de dicho dispositivo médico implantable, cuando dicho dispositivo revestido es sometido a una temperatura máxima menor de aproximadamente 100°C.

9. - Un revestimiento biocompatible para su uso sobre dispositivos médicos implantables, caracterizado porque dicho revestimiento comprende un polifluorocopolímero que comprende residuo polimerizado de una primera porción seleccionada del grupo que consiste de fluoruro de vinilideno y tetrafluoroetileno, y residuo polimerizado de una segunda porción diferente de dicha primera porción y el cual es copolimerizado con dicha primera porción, produciendo de esta manera dicho polifluorocopolímero, en donde las cantidades relativas de dicho residuo polimerizado de dicha primera porción y dicho residuo polimerizado de dicha segunda porción, son efectivas para proveer dicho revestimiento con propiedades efectivas para su uso en el revestimiento de dispositivos médicos implantables, y un solvente en el cual dicho polifluorocopolímero es sustancialmente soluble.

10.- El revestimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho polifluorocopolímero comprende de alrededor de 50 a aproximadamente 92% en peso de dicho residuo polimerizado de dicha primera porción, copolimerizado con de alrededor de 50 a aproximadamente 8% en peso de dicho residuo polimerizado de dicha segunda porción.

11. - El revestimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho polifiuorocopolímero comprende de alrededor de 50 a aproximadamente 85% en peso de residuo polimerizado de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de alrededor de 50 a aproximadamente 15% en peso de dicho residuo polimerizado de dicha segunda porción.

12. - El revestimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho copolímero comprende de alrededor de 55 a aproximadamente 65% en peso de dicho residuo polimerizado de dicho fluoruro de vinilideno copolimerizado con de alrededor de 45 a aproximadamente 35% en peso de dicho residuo polimerizado de dicha segunda porción.

13.- El revestimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha segunda porción se selecciona del grupo que consiste de hexafluoropropileno, tetrafluoroetileno, fluoruro de vinilideno, 1 -hidropentafluoropropileno, éter perfluoro(metilvinílico), clorotrifluoroetileno, pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.

14.- El revestimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicha segunda porción es hexafluoropropileno.

15. - El revestimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende cantidades efectivas de un agente terapéutico y/o farmacéutico.

16. - El revestimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho polifluorocopolímero es efectivo para proveer a dicha película con propiedades efectivas para su uso en el revestimiento de dicho dispositivo médico implantable, cuando dicho dispositivo revestido es sometido a una temperatura máxima menor de aproximadamente 100°C.

17.- El revestimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho solvente se selecciona del grupo que consiste de dimetilacetamida, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, metiletilcetona, metanol y acetona.

18. - Una película, caracterizada porque se prepara a partir del revestimiento de conformidad con la reivindicación 9.

19. - Una película, caracterizada porque se prepara a partir del revestimiento de conformidad con la reivindicación 15.

20. - La película de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el polifluorocopolímero es entrelazado.

21.- La película de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el polifluorocopolímero es entrelazado.