MXPA03001359A - Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa. - Google Patents
Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad inhibidora en la fosforilacion de cinasas, lo cual inhibe la actividad de tales cinasas. La invencion tambien se refiere a un metodo para inhibir las cinasas y tratar los estados de enfermedad en un mamifero al inhibir la fosforilacion de las cinasas. En un aspecto particular, la presente invencion proporciona compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que inhiben la fosforilacion de un receptor PDGF para impedir el crecimiento celular anormal y la migracion celular y un metodo para evitar o tratar enfermedades de proliferacion celular tales como la arteriosclerosis, reobstruccion vascular, cancer y glomeruloesclerosis.
Description
En cuanto a los derivados de quinazloina que son útiles como drogas, se describe N,N-dimetil-4- (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) -1-piperazina carboxamida como un broncodilatador en la Patente de Sud Africa No. 6706512 (1968) . Los derivados de dimetoxiquinazolina se describen como inhibidores de la fosforilación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en la Solicitud de Patente Japonesa Publicada No examinada No .· 208911/93 y WO 96/09294. Los derivados de quinolina que tienen actividad agonista del receptor de benzodiazepina se describen en Pharmacology Biochemestry and Behavior, 53, 87-97 (1996) y European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425 (1996) y derivados de quinolina que son útiles como agentes antiparásitos como se describe en el Indian Journal of Chemistry, 26B, 550-555 (1987) . Los inhibidores de la fosforilación del receptor PDGF hasta donde se sabe incluyen compuestos arilo bismono- y biciclicos y compuestos heteroarilo (WO 92/20642) , derivados de quinoxalina [Cáncer Research, 54, 6106 (1994)], derivados de pirimidina (Solicitud de Patente Japonesa Publicada No examinada No. 87834/94) y derivados de dimetoxiquinolina [Abstracts of the 16th TAnnual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1996), 2, p. 275, 29(C2) 15-2] .
Descripción de la Invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables que tienen actividad inhibidora sobre la fosforilación de las cinasas, lo cual inhibe la actividad de las cinasas . La inhibición de la cinasa particularmente importante de acuerdo con la invención, es la de las tirosina cinasas receptoras que incluyen el receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) , Flt3, CSF-1R, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF) , el factor de crecimiento de fibroblástos · (FGF) , el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y otros. Otra clase de inhibición de cinasa de acuerdo con la invención es la actividad inhibidora de las tirosina cinasas no receptoras que incluyen src y abl y lo similar. Un tercera clase de inhibición de cinasas, de acuerdo con la invención es la actividad inhibidora hacia las serina/treonina cinasas, incluyendo tales cinasas como ????, MEK y cinasas dependientes de ciclina (CDKs) que median la proliferación celular, AKT y CDK de manera que median la sobrevivencia celular y NIK que regula las respuestas inflamatorias . La inhibición de tales cinasas puede utilizarse para tratar enfermedades que involucran la sobreviviencia, proliferación y migración celular, incluyendo enfermedades cardiovasculares, tales como arteriosclerosis y reobstrucción vascular, cáncer, enfermedades fibrosas de glomeruesclerosis e inflamación, asi como el tratamiento general de enfermedades de proliferación celular. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos . y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables que inhiben o previenen la inhibición de la fosforilación de al menos un receptor PDGF por al menos una tirosina cinasa. Tal inhibición de la cinasa receptora PDGF puede obstaculizar el crecimiento celular anormal y la migración celular y asi tales compuestos son útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades de proliferación celular tales como la arteriesclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis. La presente invención se refiere a compuestos heterociclicos que contienen nitrógeno representadas por la fórmula I como sigue:
en donde
R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de:
alquilo -CN, -X,-CX3, -R5 / -C02R5, -C(0)R5, -S02R5, - O-Cx-8 que es de cadena recta o ramificada, -O-fenilo, -0-naftilo, -O-indolilo y -O-isoquinolinilo;
X es un halógeno;
R5 es hidrógeno o un alquilo 01-8 que es de cadena recta o ramificada;
R2 y R4 son cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste de: -O-CH3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CH=CH2, -0-CH2-C=CH, 0(CH2)n-S02-R5, -0-CH2-CH(Rs) CH2-R3 y -O ( -CH2) n-R3 ;
R6 es —OH, -X o un alquilo Ci_8 que es de cadena recta o ramificada; n es 2 o 3 ;
R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, - H2, -N(-CH3)2, - H(-CH2-fenilo) , -NH(-Fenilo) , -CN
y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de los mismos . Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la formula anterior son tales compuestos en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de CN, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -0-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi, 5-isoquinoliloxi e isómeros de posición y análogos de los mismos y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de tales compuestos. También, particularmente preferidos son tales compuestos en donde R2 y R4 son diferentes y uno de R2 y R4 es -0-CH3 y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de tales compuestos . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) incluyen sales de adición ácida, sales de metal, sales de amonio, sales de adición amino orgánica, sales de adición amino ácida, etc., farmacéuticamente aceptables . Los ejemplos de las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son sales de adición ácida inorgánicas tales como hidrocloruro, sulfato y fosfato y sales de adición ácida orgánica tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y metanosulfonato . Los ejemplos de sales metálicas farmacéuticamente aceptables son las sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Los ejemplos de sales de amonio farmacéuticamente aceptables son sal de amonio y sal de tetrametil amonio. Los ejemplos de las sales de adición de amina orgánica farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amina heterociclica tal como las sales de morfolina y piperidina. Los ejemplos de las sales de adición amino ácida farmacéuticamente aceptables son sales con lisina, glicina y fenilalanina . En una modalidad preferida la invención se proporcionan compuestos de acuerdo con la fórmula I (a) y la fórmula 1(b) como sigue:
en donde
es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: -CN, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -O-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, -indoliloxi , 5-indoliloxi , 5-isoquinoliloxi ; y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de los mismos.
En otra modalidad preferida de la invención se proporcionan los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ic) y la fórmula (Id) como sigue:
Formula 1(c) Formula 1(d)
en donde
R1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de: -CN, -O-metilo, -O-etilo, -O- ropilo, -O-isopropilo, -0-butilo, -O-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi , 5-isoquinoliloxi y todos los isómeros, sales, hidratos, sol atos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de los mismos.
En todavía otra modalidad preferida la invención se proporcionan compuestos de acuerdo con la fórmula I (e) y la fórmula 1(f) como sigue:
Formula 1(e) Formula 1(f)
en donde
R1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de:
-CN, -0-metilo, -0-etilo, -0-propilo, -O-isoprop lo, -0-butilo, -0-t-butilo, -0-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi , 5-isoquinoliloxi y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de los mismos .
En aún otra modalidad preferida la invención se proporcionan compuestos de acuerdo con la f rmula I (g) y la fórmula 1(h) como sigue:
Formula 1(g) Formula 1(h)
en donde n es 2 o 3 ; y R1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de: -CN, -O-metilo, -O-etilo, · -O-propilo, -O-isopropilo, -0-butilo, -O-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi , 5-indoliloxi , 5-isoquinoliloxi ; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: -OH, -0-CH3, -O-CH2-CH3, -N¾, -N(-C¾)2, -NH(-C¾-fenilo) , -NH(-Fenilo), -CM
y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de los mismos . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) incluyen sales de adición ácida, sales de metal, . sales de amonio, sales de adición amino orgánica, sales de adición amino ácida, etc. , farmacéuticamente aceptables. La presente invención no se limita por los compuestos anteriormente listados. Se contemplan los análogos de los compuestos bicíclicos. Además, una modalidad especialmente preferida de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
N- (4-indol-5-iloxifenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamxda
N- ( 4-indol-4-iloxifenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxx) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamxda
{ 4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- ( 4-naftiloxifenil ) carboxamxda
{ 4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin- -il] piperazinil } -N- (4- (2-naftiloxi) fenil) carboxamida
N- (4- ( 5-isoquinoliloxi ) fenil) { 4- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida
{ 4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- ( 4-fenoxifenil) carboxamida
{ 4- [6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il] piperazinil } -N-[4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
N- (4-cianofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida
{4- [6-metoxi-7- (2-piperidiletoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
N- (4-cianofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (2-piperidiletoxi ) quinazolin-4-il] pipexazinil } carboxamida
{ - [6-metoxi-7- (3-piperidilpropoxi) quinazolin-4-il]piperazinil} -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
{4- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-ilpropo-xi) quinazolin-4-il]piperazinil}-N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
N- (4-cianofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (3-morfolin-4-ilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida
{ 4- [ 6-metoxi-7- ( 3-pirrolidinilpropoxi ) quinazolin-4 il]piperazinil}-N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
N- (4-cianofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (2- (1, 2, 3, -tetraazol-2-il) etoxi) quinazolin- -il] piperazinil } carboxamida
N- (4-cianofenil) { - [ 6-metoxi-7- (2- (1, 2, 3, 4-tetraazolil) etoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida
{ 4- [ 6-metoxi-7- (2- (1,2,3, 4-tetraazolil) etoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
{4- [6-metoxi-7- (2- (1,2,3, 4-tetraazol-2-il ) etoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
(4-{7-[3-(4, 4-difluoropiperidil ) propoxi] -6-metoxiquinazolin-4-il }piperazinil) -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
{ 4- [6-metoxi-7- (3-piperazinilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
N- (4-cianofenil) (4-{ 6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazinil¡ propoxi] quinazolin-4-il }piperazinil) carboxamida
N- (4-cianofenil) {4- [ 6-metoxi-7- (3- (1, 4-tiazaperidroin-4- il ) propoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida
(4-{7- [3- (1, 1-dioxo (1, 4-tiazaperhidroin-4-il) ) propoxi] -6- metoxiquinazolin-4-i1 }piperazinil) -N- ( 4-cianofenil ) carboxamida
N- (4-cianofenil) [4- ( 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4- il ) iperazinil] carboxamida
[4- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N- [4-(metiletoxi) fenil] carboxamida
[4- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N- (4-naftiloxifenil) carboxamida
[4- ( 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-il) iperazinil] -N- (4-indol-4-iloxifenil) carboxamida
[4- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N- (4-fenoxifenil) carboxamida
N- (4-cianofenil) [4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] carboxamida
[4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N-[4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
[ 4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N-( 4-naftiloxifenil) carboxamxda
N- (4-indol-4-iloxifenil) [4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] carboxamxda
[4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N-(4-fenoxifenil) carboxamxda
N- (4-cianofenil) [4- ( 6-metoxi-7-prop-2-iniloxiquinazol il ) iperazinil] carboxamida
[ 4- ( 6-metoxi-7-prop-2-iniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
[4- ( 6-metoxi-7-prop-2-iniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N (4-naftiloxifenil) carboxamida
N- (4-indol-4-iloxifenil) [4- ( 6-metoxi-7-prop-2- iniloxiquinazolin-4-il ) piperazinil] carboxamida
[4- ( 6-metoxi-7-prop-2-iniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N- ( 4-fenoxifenil) carboxamida
(4-{ 6-metoxi-7- [3- (2-metilpiperidil) propoxi] quinazolin-4- il }piperazinil) -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
(4-{ 6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperidil) propoxi] quinazolin-4-il }piperazinil) -N- [ 4- (metiletoxi ) fenil] carboxamida
N- (4-cianofenil) ( 4- { 6-metoxi-7- [3- ( 2-metilpiperidil) ropoxi] quinazolin-4-il }piperazinil) carboxamida
N- (4-cianofenil) ( 4- { 6-metoxi-7- [3- ( 4-metilpiperidil) propoxi] quinazolin-4-il Jpiperazinil) carboxamida
{ 4- [7- (hidroxi-3-piperidilpropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il]piperazinil}-N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
{ 4- [7- (2-fluoro-3-piperidilpropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-II]piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
[4- (6-metoxi-7-{ 3- [ (2-metilpropil) sulfonil] propoxi } quinazolin-4-il) piperazinil] -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
(4-{ 6-metoxi-7- [3- (propilsulfonil) propoxi] quinazolin-4-il }piperazinil) -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida
metil4- ( { 4- [6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il]piperazinil} carboxilamino) benzoato
N- (4-acetilfenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida
N- (4-bromofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida
{ 4- [ 6-metoxi-7- ( 3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- [4- (trifluorometil) fenil] carboxamida
{ 4- [6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il]piperazinil }-N- ( 4-metilfenil) carboxamida
{ 4- [ 6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil }-N- [4- (metilsulfonil) fenil] carboxamida
N- (4-fluorofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il] iperazinil } carboxamida
ácido 4- ( { 4- [ 6-metoxi-7- (3-pirrolinidilpropoxi) quinazolin-4-il]piperazinil } carbonilamino) benzoico
y todos los isómeros, sales , hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de los mismos .
Preparación de Compuestos Los compuestos pueden prepararse utilizando métodos y procedimientos como se describen en general en la WO 98/14431 publicada el 12 de Septiembre de 1998, que se incorpora en la presente mediante la referencia. Los materiales de inicio pueden elaborarse u obtenerse también como se describe en la presente. Los grupos residuales tal como halógeno, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi, etc., pueden utilizarse cuando sea necesario excepto para el punto de reacción, seguido por la desprotección. Los grupos amino protectores adecuados son, por ejemplo, aquellos descritos en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), John Wiley & Sons Inc. (1981), etc., tal como etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acetilo y bencilo. Los grupos protectores pueden introducirse y eliminarse de acuerdo con métodos convencionales utilizados en la química sintética orgánica [e.g., T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)] . En tales procesos, si los grupos definidos cambian bajo las condiciones del método de funcionamiento o no son apropiados para llevar a cabo el método, los compuestos deseados pueden obtenerse al utilizar los métodos para introducir y eliminar los grupos protectores que se utilizan convenientemente en la química sintética orgánica [e.g., T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica) , John Wiley & Sons Inc. (1981)], etc. La conversión de los grupos funcionales contenida en los substituyentes puede llevarse a cabo por métodos conocidos [e.g., R.C. Larock, Comprehesive Organic Transíormations (Transformaciones Orgánicas Comprensivas) , (1989) ] además de los procesos anteriormente descritos y algunos de los compuestos activos de la fórmula I pueden utilizarse como intermediarios para sintetizar adicionalmente nuevos derivados de acuerdo con la fórmula I. Los intermediarios y los compuestos deseados en los procesos anteriormente descritos pueden aislarse y purificarse por métodos de purificación utilizados convencionalmente en la química sintética orgánica, por ejemplo, neutralización, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización y varias clases de cromatografía. Los intermediarios pueden someterse a la reacción subsecuente sin la purificación. Pueden existir tautómeros para alguna fórmula I y la presente invención cubre todos los posibles isómeros incluyendo los tautómeros y mezclas de los mismos. Cuando los carbones de helicidad se prestaron a dos diferentes enantiomeros, ambos enantiomeros se contemplaron así como los procedimientos para separar los dos enantiomeros. En el caso en donde se desea una sal de un compuesto de la fórmula I y el compuesto se produce en la forma de la sal deseada, puede someterse a la purificación como tal . En el caso en donde un compuesto de la fórmula I se produce el estado libre y se desea su sal, el compuesto de la fórmula I se disuelve o suspende en un solvente orgánico adecuado, seguido por la adición de un ácido o una base para formar la sal . Los siguientes Esquemas I y II de reacción no limitantes ilustran las modalidades preferidas de la invención con respecto a elaborar los compuestos de acuerdo con la invención.
ESQUEMA I
Esta síntesis de un compuesto de tert-butil-4- [ 6- metoxi-7- (fenilmetoxi) quinazolin-4-il] -piperazina carboxilato, proporciona un intermediario que puede utilizarse en la síntesis de varios compuestos (el esquema puede adaptarse para producir isómeros de posición biciclica) como se describió anteriormente para la fórmula I. El ácido vanílico se bencila, seguido por la nitración con ácido nítrico ahumado a aproximadamente 100 °C. La funcionalidad nitro se reduce con un agente de reducción tal como un cloruro de estaño y lo similar, seguido por la ciclización con una base tal como la formamida a una temperatura elevada, preferentemente en el rango de 100 a 200°C para producir la quinazolinona . La síntesis de 4-Cl-quinazolina se efectúa al tratar la quinazolina con reactivos de halogenación tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro fosforoso en la presencia del solvente tal como el tolueno o tetracloruro de carbono. Este intermediario se obtiene al tratar la 4-Cl-quinazolina con Boc-piperazina en un solvente apropiado, tal como el isopropanol, acetonitrilo o THF a temperatura ambiente o de reflujo durante 1-6 horas en presencia de una base de trietilamina o piridina.
Este Esquema II ilustrado proporciona la síntesis intermediarios de urea substituidos a partir del intermediario obtenido en el Esquema I o por otros procedimientos. El intermediario del Esquema I (o su isómero de posición biciclica) se desvencila bajo condiciones de hidrogenación seguida por alquilación con varios haluros de alquilo substituidos . La desprotección del grupo Boc se efectúa mediante el ácido trifluoroacético seguido por el tratamiento con varios isocianatos para producir los compuestos de urea finales . En casos en donde los isocianatos no se encuentran comercialmente disponibles, los intermediarios de piperazina pueden tratarse con fosgeno para dar un intermediario de cloruro de carbamoilo seguido por la reacción con varias anilinas substituidas. El intermediario de piperazina también puede tratarse con cloroformato de p-nitrofenilo para producir un intermediario de carbamato de nitrofenilo que puede tratarse con varias anilinas para producir las ureas deseadas . Si el compuesto de urea tiene un grupo terminal N¾ (° uno o más de los átomos de hidrógeno en este grupo amino se reemplaza por un substituyente desplazable) , entonces en este compuesto puede utilizarse un compuesto intermediario con el cual producir un compuesto de urea terminado con los grupos -NH-fenilo-R1. De manera alternativa, si se desea un grupo R1 diferente en el grupo fenilo, puede desplazarse un substituyente fenilo del grupo residual de para-posición reemplazable después del acoplamiento para proporcionar el substituyente R1 particular como se describió para la fórmula I anterior. Tales procedimientos para producir los compuestos reivindicados son solamente una ilustración de un aspecto preferido de la invención. Otros procedimientos y adaptaciones serán aparentes para alguien de experiencia ordinaria en la técnica al observar estos esquemas de reacción y las estructuras de los compuestos de acuerdo con la invención. Tales procedimientos se consideran que se encuentran dentro del alcance de la presente invención. También, los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir en la forma de aductos con agua (hidratos) o varios solventes, que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se proporcionan los siguientes ejemplos no limitativos para ilustrar mejor la presente invención. Ejemplo 1 El intermediario tert-butil-4- [6-metoxi-7- (2-piperidiletoxi) quinazolin-4-il] -piperazinacarboxilato :
se preparó utilizando los procedimientos como se describen en general en los Esquemas de reacción I y II como sigue:
Etapa A: Para la solución de DMF (300 mi) del ácido vanílico (25 g, 149 mmol) se agregó K2C03 (102.7 g, 744 mmol) , BnBr (44.2 g, 372 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se agregó EtOAc y la solución se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La purificación en cromatografía de gel de sílice dio 55 g (96%) del producto intermediario. MS(ES)349 (M+H)+.
Etapa B: A la solución de CH2C12 (100 mi) del material protegido con bencilo de la Etapa A (20 g, 57.4 mmol) a -10°C se agregó lentamente ácido acético (100 mi) . A esta solución fría se agregó lentamente HN03 concentrado (25.8 mi, 574.4 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente, seguida por reflujo durante la noche a 100 °C. Después de vaciar la reacción durante la noche en hielo, se extrajo el producto con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó con MgS04. El solvente se retiró al vacío para producir el producto intermediario deseado como un sólido amarillo (21.8 g, 96.5%) . MS(ES) 416 (M+Na) .
Etapa C: A la solución de EtOAc (100 mi) del material nitro de la Etapa B (10.9 g, 27.7 mmol) se agregó SnCl2.H20 (18.7 g, 83.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche . Después de enfriar la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se lavó con NaHC03 al 10%, se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas secas se evaporaron para producir el producto amino intermediario como un sólido café (9.5 g, 95%). MS (ES) 364 (M+H) .
Etapa D: El producto amino (3 g 8.3 mmol) de la Etapa C se disolvió en formamida (20 mi) a este se agregó formato de amonio (781 mg, 12.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 4 horas. Durante este periodo el material de inicio completo se consumió por HPLC (cromatografía liquida de alto desempeño) , después del enfriamiento se vació la reacción en agua para producir el precipitado cremoso. El precipitado se recolectó mediante filtración, el cual es el intermediario deseado, 7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinona ciclizado (1.9 g, 81%). MS (ES) 283 (M+H).
Etapa E: Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinona (1 g, 3.5 mmol de la Etapa D) , cloruro de tionilo (5 mi) y DMF (5 gotas) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento se retiró el exceso de cloruro de tionilo por evaporación y el residuo se azeotropó con tolueno para producir el intermediario, 4-cloro-6-metoxi-7-benciloxiquinazolina, como un sólido amarillo (652 mg, 62%) . MS (ES) 301 ( +H) .
Etapa F: A la solución de THF (20 mi) de 4-cloro-6-metoxi-7-benciloxiquinazolina (1.8 g, 6 mmol) se agregó Boc-piperazina (2.2 g, 12 mmol) seguida por DIEA (4.2 mi, 24 mmol) y la reacción se calentó durante la noche a 50°C. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en agua y se extrajo el producto con EtOAc . La capa de EtOAc se secó, filtró y evaporó para dar el intermediario tert-butil-4- [6-metoxi-7-fenilmetoxi) quinazolin-4-il] piperazincarboxilato como un sólido blanco (2.2 g, 81%). MS (ES) 451 (M+H).
Etapa G: El compuesto benciloxi de la Etapa F (500 mg, 1.1 mmol) se disolvió en EtOH (5 mi), a esto se agregó Pd(OH)2/C (50 mg) y la mezcla se colocó en el hidrogenador Parr a presión de 50 psi H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con EtOH, después se evaporó el solvente para producir el material intermediario desbencilado (400 mg, 98%). MS (ES) 361 (M+H).
Etapa H: A la solución DMF (10 mi) de tert-butil4- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il) piperazincarboxilato (1.8 g, 5 mmol), Cs2C03 (3.3 g, 10 mmol) se agregó 1-cloroetil-tosilato (1.8 mi, 10 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó mediante RP-HPLC (cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa) para producir el intermediario tert-butil-4- [6-metoxi-7- (2-cloroetoxi) quinazolin-4-il] piperazincarboxilato como el producto deseado (850 mg, 40%) . MS(ES) 423 (M+H) .
Etapa I: A la solución DMF (10 mi) del material de inicio (450 mg, 1.2 mmol) proveniente de la Etapa H se agregó piperidina (1.2 mi, 12 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó mediante RP-HPLC para producir el tert-butil-4-[6-metoxi-7- (2-piperidiletoxi) quinazolin-4-il] piperazincarboxilato como el producto deseado (310 mg, 55%) . MS (ES) 472 (M+H) .
Ejemplo 2 N- (4-cianofenil) {4- [6-metoxi-7- (2-piperidiletoxi) quinazolin-4-il] piperaziniljcarboxamida :
se preparó utilizando el intermediario obtenido en el Ejemplo 1 y los procedimientos como generalmente se describen en la reacción de los Esquemas II como sigue: Para tert-butil-4- [6-metoxi-7- (2-piperidiletoxi) quinazolin-4-il] piperazina-carboxilato (proveniente del Ejemplo 1 (Etapa I), 111 mg, 0.3 mmol) se agregó 4M HCl/dioxano (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó y se azeotropó con pentano varias veces para producir el material deboc, i.e., material con el grupo de protección Boc retirado. A este residuo se agregó DMF (2 mi) , seguido por 4-cianofenilisocianato (75 mg, 0.45 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El s lvente se evaporó y el residuo se purificó mediante RP-HPLC para producir el producto deseado N- (4-cianofenil) {4- [S-metoxi-7- (2-piperidiletoxi) quinazolin- -il] piperaziniljcarboxamida como un sólido blanco (89 mg, 59%). MS(ES) 516 (M+H) .
Ejemplos 3-4 N- (4-cianofenil) {4- [6-metoxi-7- (2- (metoxi) etoxi) quinazolin-4-il] iperaziniljcarboxamida :
se preparó utilizando los procedimientos como se describieron anteriormente en los Ejemplos 1 y 2 excepto que se utilizó 1-bromoetilmetil éter en vez de 1-cloroetiltosilato como un reactivo de alquilación, para proporcionar el compuesto de titulación, en una producción comparable a la descrita en los Ejemplos 1 y 2. Por ejemplo, las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se obtienen siguiendo los procedimientos del ejemplo de prueba como sigue.
Ensayo de Prueba Biológica Tipo 1 Efecto inhibidor de los compuestos en la Autofosforilación del receptor ß-PDGF del Factor de Crecimiento Derivados de la Plaqueta. (1) Ensayo de Fosforilación HR5 La linea celular HR5 es una línea celular de las células CHO diseñadas para sobreexpresar el ß-PDGFR humano, cuya línea celular se encuentra disponible a partir del ATCC. El nivel de expresión de ß-PDGFR en las células HR5 se encuentra alrededor de 5 x 104 receptores por célula. Para el ensayo de fosforilación de acuerdo con la invención, las células HR5 se desarrollaron para la confluencia en 96 placas de microtitulación bajo condiciones de cultivo de tejido estándar, seguido por la falta de suero durante 16 horas. Las células latentes se incubaron a 37°C sin o con el incremento de las concentraciones del compuesto de prueba (0.01-30 uM) durante 30 minutos seguida por la adición de 8 nM PDGF BB durante 10 minutos. Las células se lisaron en 100 mM Tris, pH 7.5, 750 m NaCl, 0.5% Tritón X-100, 10 mM fosfato de sodio, 50mM KTaF, 10 ug/ml de aprotinina, 10 ug/ml de leupeptina, 1 mM fenilmetilsulfonil fluoruro, 1 mM vanadato de sodio y el lisado se clarificó mediante centrifugación a 15,000 x g durante 5 minutos. Los lisados clarificados se transfirieron hacia una segunda placa de microtitulación en la cual los pozos se cubrieron previamente con 500 ng/pozo de 1B5B11 de anti-P-PDGFR mAb y después se incubaron durante dos horas a temperatura ambiente . Después de lavar 3 veces con amortiguador de unión (gelatina al 0.3%, 25 mM Hepes pH -7.5, ' 100 mM NaCl, 0.01% de Tween-20) , se agregó 250 ng/ml de anticuerpo de anti-fosfotirosina policlonal de conejo (Transduction Laboratory) y las placas se incubaron a 37°C durante 60 minutos. Subsecuentemente, cada pozo se lavó tres veces con amortiguador de unión y se incubó con 1 ug/ml de anticuerpo anti-conejo conjugado con peroxidasa de rábano picante (Boehringer Mannheim) a 37°C durante 60 minutos. Los pozos se lavaron antes de agregar ABTS (Sigma) y la tasa de la formación del substrato se monitoreó a 650 mm. Los resultados del ensayo se reportaron como IC50 (expresado como la concentración de un compuesto de acuerdo con la invención que inhibe el receptor PDGF de fosforilación al 50%) en comparación con las células de control que no se expusieron a un compuesto de acuerdo con la invención . Ejemplos de tales resultados de prueba I50 en el ensayo HR5 para los compuestos de acuerdo con la invención se establecen abajo en la Tabla 1.
(2) Ensayo de Fosforilación MG63 La linea celular MG63 es una línea celular tumoral de osteosarcoma humano disponible de ATCC. Este ensayo es para medir la fosforilación ß-PDGFR endógena en las células MG63. Las condiciones del ensayo son las mismas que las descritas para la célula HR5, excepto que la estimulación PDGF-BB se proporciona en la presencia o ausencia del plasma humano al 45%. Los resultados del ensayo HR5 se reportan como un IC50 (expresado como la concentración de un compuesto de acuerdo con la invención que inhibe la fosforilación del receptor PDGF al 50%) en comparación con las células de control que no se expusieron a un compuesto de acuerdo con la invención . Ejemplos de tales resultados de prueba IC50 en el ensayo MG63 para los compuestos de acuerdo con la invención se establecen abajo en la Tabla 1. Los resultados del ensayo para los Ejemplos de los
Compuestos 2 y 4 se establecen en la Tabla 1 de abajo. Tabla 1
Ensayo de Prueba Biológico Tipo 2 Inhibición del crecimiento contra células del músculo liso Las células vasculares de músculo liso se aislan a partir de la aorta de cerdo mediante explantación y se utilizan para la prueba. Las células se ponen en pozos de una placa de 96 pozos (8000 células/pozo) y se cultivaron en un medio de Eagle modificado por Dulbeccois (DMEM; Nissui Pharmaceutical Co. , Ltd.) que contienen suero bovino fetal al 10% (FBS; Hyclone) durante 4 días. Después, las células se cultivaron adicionalmente en DMEM conteniendo FBS al 0.1% durante 3 días y se sincronizaron en la fase estacionaria del crecimiento celular. A cada recipiente se le agregó DMEM conteniendo FBS al 0.1% y la muestra de prueba a una concentración variada y el crecimiento celular se originó por PDGF-BB (SIGMA., concentración final: 20 ng/ml) . Después de cultivar durante 3 días, el crecimiento celular se midió utilizando un equipo de ensayo de crecimiento celular (Boehringer Mannheim) de acuerdo con el método XTT me [J. Immunol . Methods, 142, 257-265 (1991)] el puntaje del crecimiento celular se calculó mediante la siguiente ecuación. Puntaje de crecimiento celular = 100 x {1- (M-PO) / (P100-PO) } en donde P100 = absorbancia por el reactivo XTT cuando se estimula por PDGF-BB; PO = absorbancia por el reactivo XTT cuando no se estimula por PDGF-BB y M = absorbancia por el reactivo XTT después de la adición de una muestra cuando se estimula por PDGF-BB. El resultado de la prueba se expresó como la concentración de un compuesto de prueba que inhibe el crecimiento celular mediante el 50% (IC50) . Ensayo de Prueba Biológico Tipo 3 · Efecto inhibidor sobre la hipertrof a de la intima vascular Las ratas macho SD(peso: 375-445 g, Charles River, doradas estándar) se anestesiaron con pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.), y después se incidió el cuello de cada animal por incisión media, seguida por inserción retrógrada de un catéter de balón (2F, Edwards Laboratories) en la carótida externa izquierda. Después que el tratamiento anterior se repitió siete veces, el catéter se extrajo, la carótida externa izquierda se ligó y la herida se suturó. Se suspendió un compuesto de prueba en una solución de Tween 80 al 0.5% en una solución acuosa de cloruro de sodio hasta una concentración de 20 mg/ml en el caso de administración intraperitoneal y en una solución de metil celulosa 400 al 0.5% a una concentración de 6 mg/ml en el caso de administración oral . La suspensión se administró una vez al dia en el caso de administración intraperitoneal y una vez o dos veces al día en el caso de administración oral durante un periodo de 15 días iniciando el día anterior a la herida del balón. En el día 14 después de la herida del balón, el animal se sacrificó y se extirpó su carótida izquierda. El tejido se fijó con formalina, se envuelvió en parafina y se rebanó, seguido por la tinción de Elastina Wangeeson. El área de la sección transversal del tejido vascular (íntima y media) se midió con un analizador de imagen (Luzex F. NIRECO) y la proporción del área íntima/media (I/M) se consideró en cuanto al grado de hipertrofia de la íntima vascular. A partir de los resultados obtenidos, es aparente cuando la hipertrofia de la íntima vascular se inhibe significativamente por la administración de los compuestos de la presente invención. Ensayo de la Prueba Biológica Tipo 4 Evaluación mediante el uso de un modelo de artritis por adyuvante de rata Las células muertas de la bacteria Micobacterium (Difco Laboratories Inc.) se disociaron en mortero de ágata y se suspenden en parafina liquida hasta la concentración final de 6.6 mg/ml, seguida por la esterilización con vapor a alta presión. Después, se inyectaron de manera subcutánea 100 mi de la suspensión en el cojinete plantar trasero derecho de cada animal de los grupos de ratas hembras Lewis de 8 semanas de edad (Charles iver Japan) (6 animales/grupo) para inducir la artritis por adyuvante. Se suspendió un compuesto de prueba en una solución de metil celulosa al 0.5% hasta una concentración final de 3 mg/ml, y justo antes de la inducción de artritis, la suspensión se administró oralmente en una cantidad de 100 ml/100 g de peso corporal una vez al día, 5 días a la semana. A un grupo de control se administró la solución de metil celulosa al 0.5%. A un grupo normal no se le dio el tratamiento de adyuvante o la administración del compuesto de prueba. La administración del compuesto de prueba se continuó hasta el día 18 después del tratamiento de adyuvante. En el día 17, se contabilizó el número de leucocitos en la sangre periférica, y en el día 18, se recolectó toda la sangre seguida por la disección. Se midieron y se evaluaron el cambio · del peso corporal con el paso del tiempo, el cambio del edema en la pata posterior con el paso del tiempo, el peso del bazo y el timo, el número de leucocitos en sangre periférica, el contenido de hidroxiprolina en la orina, el contenido de glucosaminaglicanos de la orina, la concentración de SH en suero, la concentración de monóxido de nitrógeno en suero y la concentración de mucoproteína en suero. Se midió el volumen de cada pata posterior utilizando un dispositivo de medición de edema de la pata posterior de rata (TK-101, Unicom) . El número de leucocitos en sangre periférica se contabilizó utilizando un contador de células sanguíneas multicanal automático (Sysmex K-2000, Toa Iyo Denshi Co . , Ltd) . El contenido de hidroxiprolina de la orina se midió de acuerdo con el método descrito en Ikeda, et al., Annual ¦Report of Tokio Metropolitan Research Laboratories P.H., 36, 277 (1985) , y el contenido de glucosaminoglicanos se midió de acuerdo con el método descrito en Moriyama, et al., Hinyo Kiyo, 40, 565 (1994) y Klompmakers, et al., Analytical Biochemistry, 153, 80 (1986). La concentración de SH en suero se midió de acuerdo con el método descrito en Miesel, et al., Inflammation, 17, 595 (1993), y la concentración de monóxido de nitrógeno se midió de acuerdo con el método de Tracey et al . , Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 272, 1011 (1995) . La concentración de mucoproteína se midió utilizando Equipo Aspro GP (Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd.) . El porcentaje de inhibición para cada indicación se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación .
% de Inhibición = { (Grupo de Control - Grupo administrado con compuesto) / (Grupo de control - Grupo normal)} x 100.
A partir de los resultados obtenidos de tales ensayos, es aparente cuando el compuesto de acuerdo con la invención inhibe la ocurrencia de la artritis por adyuvante. Ensayo de Prueba Biológica Tipo 5 Actividad en un modelo de glomerulonefritis proliferativa mesangial El anticuerpo monoclonal 0X-? anti rata Thy-1.1 (Sedaren) se administró a ratas machos Wister-Kyoto (6 animales/grupo de 160 g Charles River Japan) en una cantidad de 1.0 mg/kg por administración intravenosa a través de la vena de la cola. Se suspendió un compuesto de prueba en una solución de metilcelulosa al 0.5% y la suspensión resultante se administró a cada una de las ratas dos veces al día durante un periodo de 7 días iniciando un día antes de la administración de OX-7. En el 7o. día después de la administración de OX-7, cuando el crecimiento de las células mesangiales y la hipertorofia de la matriz extracelular se vuelvió prominente, se extirpó el riñon izquierdo de cada rata, se fijó con formalina amortiguada al 20% durante 6 horas y se envuelvió en parafina, seguida por rebanado. Las piezas obtenidas se sometieron a tinción de tejido inmune utilizando el anticuerpo PC10 (DAKO) contra un antígeno intracelular de células proliferativas . Después de la tinción comparativa con solución de tinción Verde de Metilo utilizando diaminobeencidina como un revelador de color, las piezas de parafina se encerraron. Se observó la mitas de los glomerulos en una pieza de riñon y se calculó el número de células en un glomérulo que son positivas al antigeno intranuclear de las células proliferativas . La prueba para la significación de la diferencia se llevó a cabo por la prueba Wi1coxon. A partir de los resultados, es aparente cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran actividad de alivio en la glomerulonefritid proliferativa mesangial . Los compuestos de la Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse como tal, pero usualmente se prefiere administrarlos en la forma de composiciones farmacéuticas, que se utilizan para animales y seres humanos. Se prefiere emplear la ruta de administración que es la más efectiva para el tratamiento. Por ejemplo, se hace la administración, oral o no oral, mediante administración intrarectal, intraoral, subcutánea, intramuscular o intravenosa .
Los ejemplos de las formas de administración son cápsulas, tabletas, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones, supositorios e inyecciones. Las composiciones líquidas tales como emulsiones y jarabes que son apropiadas para la administración oral pueden prepararse utilizando agua, azúcar tal como sacarosa, sorbitol y fructosa, glicoles tales como prolietilen glicol y propilen glicol, aceites tales como aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de soya, conservadores tales como benzoatos, saborizantes tales como sabor de fresa y menta etc . Las cápsulas, tabletas, polvos y gránulos pueden prepararse utilizando excipientes tales como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol, agentes de desintegración tales como almidón y alginato de sodio, lubricantes tales como estearato de magnesio y talco, aglutinantes tales como alcohol de polivinilo, hidroxipropil celulosa y gelatina, surfactantes tales como esteres de ácidos grasos, plastificantes tales como glicerina, etc. Las composiciones adecuadas para administración no oral comprenden preferentemente una preparación acuosa esterilizada conteniendo un compuesto activo que es isotónico para la sangre del receptor. Por ejemplo, las inyecciones se preparan utilizando un vehículo que comprende una solución salina, una solución de glucosa, o una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa. Las composiciones para aplicación tópica se preparan al disolver o suspender un compuesto activo en uno o más tipos de solventes tales como aceite mineral, petróleo y alcohol polhídrico u otras bases utilizadas para drogas tópicas . Las composiciones para administración intestinal se preparan utilizando vehículos ordinarios tales como manteca de cacao, grasa hidrogenada y ácido carboxílico de grasa hidrogenada, y se proporcionan como supositorios. Las composiciones para administración no oral pueden formularse adicionalmente para contener uno o más tipos de aditivos seleccionados de glicoles, aceites, saborizantes , conservadores (incluyendo antioxidantes) , excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, aglutinantes, surfactantes y plastificantes que se utilizan para la preparación de las composiciones para administración oral . La dosis efectiva y la programación de administración para cada compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos variará dependiendo de la ruta de administración, la edad del paciente y el peso corporal y el tipo o grado de la enfermedad a tratarse. Sin embargo, en general es apropiado administrar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una dosis de 0.01-1000 mg/aldulto/día, preferentemente de 5-500 mg/adulto/día, en una o varias partes. Todos los compuestos de la presente invención pueden aplicarse inmediatamente al tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa de mamíferos como inhibidores de cinasa, específicamente, aquellos relacionados a tirosina cinasa. Se prefieren específicamente los compuestos que tienen el IC50 dentro del rango de 10 nM-10 µ?. Se prefieren aún más los compuestos que tienen el IC50 dentro del rango de 10 nM a-1 µ?. Se prefieren más los compuestos que tienen un valor de IC50 que es menor a 1 µ?. Pueden seleccionarse los compuestos específicos de la presente invención que tienen una actividad para inhibir específicamente uno de los tres tipos de proteína cinasa (por ejemplo, la cinasa que fosforila la tirosina, la cinasa que fosforila la tirosina y la treonina y la cinasa que fosforila la treonina) . Las enfermedades dependientes de la tirosina cinasa incluyen la disfunción hiperproliferativa que se causa o mantiene por la actividad anormal de la tirosina cinasa. Ejemplos de esta incluyen psoriasis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, cáncer, arteriosclerosis y anti-angiopoyesis (por ejemplo crecimiento de tumor y retinopatía diabética) . El conocimiento actual de la relación entre otras clases de cinasas y enfermedades específicas es insuficiente. Sin embargo, los compuestos que tienen actividad que inhibe-PTK específica tienen un efecto de tratamiento útil . Otras clases de cinasas también se han reconocido de la misma manera. La quercetina, genisteina y estaurosporina, que son todos inhibidores-PTK, inhiben muchos tipos de proteína cinasa además de la tirosina cinasa. Sin embargo, como resultado de su falta de especificidad, su toxicidad es alta. Por lo tanto, un inhibidos-PTK (o un inhibidor de otras clases de cinasas) el cual es apto para originar efectos colaterales indeseables debido a la falta de selectividad puede identificarse mediante el uso de una prueba ordinaria para medir la citotoxicidad. En vista de la anterior descripción se considera que alguien de experiencia ordinaria puede practicar la invención. Los ejemplos dados anteriormente no se limitan a que alguien de experiencia ordinaria en vista de lo anterior prevea otros cambios y variaciones en la invención sin apartarse de los conceptos principales. Tales cambios y variaciones también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Aunque se ha descrito la presente invención en algún detalle a manera de ilustración para propósitos de claridad del entendimiento, será aparente para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica que pueden hacerse varias modificaciones y equivalentes sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Debe entenderse que la exposición y ejemplos anteriores solamente presentan una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas. Todas las patentes, artículos de revista y otros documentos tratados o citados anteriormente se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto heterociclico que contiene nitrógeno de la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: alquilo -CN, -X,-CX3, -R5, -C02R5, -C(0)R5, -S02R5, -O-Cx-g que es de cadena recta o ramificada, -O-fenilo, -0-naftilo, -0-indolilo y -0-isoquinolinilo; X es un halógeno; R5 es hidrógeno o un alquilo Ci_8 que es de cadena recta o ramificada; R2 y R4 son cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste de: -0-CH3, -O-CH2-CH3, -0-CH2-CH=CH2, -0-CH2-C=CH, 0 (CH2)n-S02-R5, -O-CH2-CH (R6) CH2-R3 y -0(-CH2)n-R3;
- R6 es —OH, -X o un alquilo Ci_g que es de cadena recta o ramificada; n es 2 o 3; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: -OH, -0-CH3, -0-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH (-CH2-fenilo) , - NH(-Fenilo), -CN y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de los mismos . 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de CN, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -0-t-butilo, -0-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi, 5-isoquinoliloxi e isómeros de posición y homólogos de los mismos, y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de tales compuestos .
- 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R2 y R4 son diferentes y uno de R2 y R4 es -0-CH3, y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de tales compuestos .
- 4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 1(a) o la fórmula 1(b) como sigue: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de CN, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -0-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi, 5-isoquinoliloxi; e isómeros de posición y homólogos de los mismos y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de tales compuestos .
- 5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 1(c) o la fórmula 1(d) como sigue: Formula 1(c) Foimulal(d) en donde R1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de CN, -O-metilo, -O-etilo, -0-propilo, -O-isopropilo, -0-butilo, -O-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi, 5-isoquinoliloxi, e isómeros de posición y homólogos de los mismos. y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de tales compuestos .
- 6. El compuesto de la reivindicación 1, que tienen la fórmula 1(e) o la fórmula 1(f) como sigue: Formula 1(e) Formula 1(f) en donde R1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de CN, -0-metilor -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -O-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi, 5-isoquinoliloxi, e isómeros de posición y homólogos de los mismos y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de tales compuestos .
- 7. Los compuestos de la reivindicación 1, que tienen la fórmula 1(g) o la fórmula 1(h) como sigue: en donde n es 2 o 3; R1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de CN, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -0-butilo, -0-t-butilo, -0-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi, 5-isoquinoliloxi, e isómeros de posición y homólogos de los mismos, R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: -OH, -0-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH (-CH2-fenilo) , -NH(-Fenilo), -CN y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados de prodroga de los mismos .
- 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: N- (4-indol-5-iloxifenil) {4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida N- (4-indol-4-iloxifenil) {4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida { 4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N-(4-naftiloxifenil) carboxamida { 4- [ 6-metoxi-7- (2-rnetoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- (4- (2-naftiloxi) fenil) carboxamida N- (4- (5-isoquinoliloxi) fenil) { 4- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida { - [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- ( 4-fenoxifenil) carboxamida { 4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N-[4- (metiletoxi) fenil] carboxamida N- (4-cianofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida { 4- [6-metoxi-7- (2-piperidiletoxi) quinazolin-4-il]piperazinil}-N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida N- (4-cianofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (2-piperidiletoxi) quinazolin- 4-il] piperazinil } carboxamida {4- [6-metoxi-7- (3-piperidilpropoxi) quinazolin-4- il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida {4- [6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-ilpropoxi) quinazolin-4- il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida N- (4-cianofenil) { - [ 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-ilpropoxi ) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida { 4- [ 6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida N- (4-cianofenil) { - [ 6-metoxi-7- (2- (1, 2, 3, -tetraazol-2-il) etoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida - Tl - N- (4-cianofenil) { - [ 6-metoxi-7- (2- (1,2, 3, 4-tetraazolil) etoxi) quinazolin- -il] piperazinil } carboxamida { - [6-metoxi-7- (2- ( 1, 2 , 3, 4-tetraazolxl) etoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenxl] carboxamida {4- [6-metoxi-7- (2- (1,2,3, 4-tetraazol-2-il) etoxi) quinazolin-4-il]piperazinil }-N- [4- (metiletoxi) fenxl] carboxamida (4-{7-[3-(4, 4-difluoropiperidil ) propoxi] -6-metoxiquinazolin- 4-il}piperazinil) -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida { 4- [6-metoxi-7- (3-piperazinilpropoxi) quinazolin-4- il]piperazinil}-N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida N- (4-cianofenil) (4-{ 6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazinil) propoxi] quinazolin-4-il }piperazinil) carboxamida N- (4-cianofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (3- (1, 4-tiazaperidroin-4-il) ropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida (4-{7- [3- (1, 1-dioxo (1, 4-tiazaperhidroin-4-il) ) propoxi] metoxiquinazolin-4-il }piperazinil) -N- ( 4-cianofenil) carboxamida N- (4-cianofenil) [4- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-il) iperazinil] carboxamida [4- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N- [4-(metiletoxi) fenil] carboxamida [4- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N- (4-naftiloxifenil) carboxamida [4- ( 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N- (4-mdol 4-iloxifenil) carboxamida [4- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N- (4-fenoxifenil) carboxamida N- (4-cianofenil) [4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il) iperazinil] carboxamida [4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N-[4- (metiletoxi) fenil] carboxamida [ 4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il ) piperazinil] -N-( 4-naftiloxifenil) carboxamida N- (4-indol-4-iloxifenil) [4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] carboxamida [4- ( 6-metoxi-7-prop-2-eniloxiquinazolin-4-il ) piperazinil] -N-( 4-fenoxifenil) carboxamida N- (4-cianofenil) [4- ( 6-metoxi-7-prop-2-iniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] carboxamida [ - ( 6-metoxi-7-prop-2-iniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N-[4- (metiletoxi) fenil] carboxamida [ 4- ( 6-metoxi-7-prop-2-iniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N-( 4-naftiloxifenil) carboxamida N- (4-indol-4-iloxifenil) [4- ( 6-metoxi-7-prop-2- iniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] carboxamida [4- ( 6-metoxi-7-prop-2-iniloxiquinazolin-4-il) piperazinil] -N- ( 4-fenoxifenil) carboxamida (4-{ 6-metoxi-7- [3- (2-metilpiperidil) propoxi] quinazolin-4- il}piperazinil) -N- [4- (métiletoxi) fenil] carboxamida (4-{ 6-metoxi-7- [3- ( 4-metilpiperidil) propoxi] quinazolin-4-il }piperazinil) -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamxda N- (4-cianofenil) (4-{ 6-metoxi-7- [3- (2-metilpiperidil) propoxi] quinazolin-4-il }piperazinil) carboxamxda N- (4-cianofenil) (4-{ 6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperidil) propoxi] quinazolin-4-il }piperazinil) carboxamxda { 4- [7- (hidroxi-3-piperidilpropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida { - [7- (2-fluoro-3-piperidilpropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] piperazinil } -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida [4- ( 6-metoxi-7-{ 3- [ (2-metilpropil) sulfonil] propoxi } quinazolin-4-il) piperazinil] -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida (4-{ 6-metoxi-7- [3- (propilsulfonil) propoxi] quinazolin-4-il }piperazinil) -N- [4- (metiletoxi) fenil] carboxamida metil4- ( { - [ 6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazoli il]piperazinil} carboxilamino) benzoato N- (4-acetilfenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida N- (4-bromofenil) { 4- [6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carboxamida { 4- [6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il]piperazinil}-N- [4- (trifluorometil) fenil] carboxamida { - [6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } -N- ( 4-metilfenil) carboxamida { 4- [ 6-metoxi-7- ( 3-pirrolidinilpropoxi ) quinazolin-4-il] piperazinil} -N- [4- (metilsulfonil) fenil] carboxamida N- (4-fluorofenil) { 4- [ 6-metoxi-7- (3-pirrolidinilpropoxi) quinazolin-4-ilJ piperazinil } carboxamida ácido 4- ( { 4- [ 6-metoxi-7- (3-pirrolinidilpropoxi) quinazolin-4-il] piperazinil } carbonilamino) benzoico
- 9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 10. Un método para inhibir la fosforilación del receptor de PDGF en un paciente que comprende la etapa de administrar una composición de acuerdo con la reivindicación 9 al paciente.
- 11. Un método para inhibir el crecimiento celular anormal y la migración celular en un paciente y prevenir o tratar mediante esto una enfermedad proliferativa celular, que comprende la etapa de administrar una composición de acuerdo con la reivindicación 9 al paciente .
- 12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha enfermedad proliferativa celular se selecciona del grupo que consiste de arteriosclerosis-, reobstrucción vascular, restenosis, cáncer y glomeruloesclerosis .
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