MXPA03001087A

MXPA03001087A - Compuesto farmaceutico novedoso.

Info

Publication number: MXPA03001087A
Application number: MXPA03001087A
Authority: MX
Inventors: Deirdre O'keeffe
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2000-08-04
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2003-05-27
Also published as: ATE393153T1; HRP20030070A2; KR20030022357A; AU2001276509A1; BR0112981A; DE60133746D1; HUP0300777A3; UA76721C2; KR100755173B1; IL154278A; AP2003002738A0; OA12352A; AP1814A; NZ524032A; GB0019228D0; HK1057359A1; NO20030507L; PL360703A1; CN1458931A; CA2417829A1

Abstract

Se describe un compuesto farmaceutico novedoso, D(-) Tartrato de 5 -[4-[2 -(N-metil- N-(2-piridil) amino) etoxi]bencil]tiazolidino- 2, 4-diona, o un solvato del mismo, un procedimiento para preparar dicho compuesto, una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto, y el uso de dicho compuesto en medicina.

Description

COMPUESTO FARMACÉUTICO NOVEDOSO MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un compuesto farmacéutico novedoso, a un procedimiento para la preparación del compuesto farmacéutico, y al uso del compuesto farmacéutico en medicina. La solicitud de patente europea, número de publicación 0,306,228, se refiere a ciertos derivados de tiazolidinodiona descritos por tener actividad hipoglicémica e hipolipidémica. El compuesto del ejemplo 30 del documento EP 0,306,228, es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-?¡ridil)amlno)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (referido también más adelante como "compuesto (I)"). La solicitud de patente internacional, número de publicación WO94/05659, describe ciertas sales de los compuestos del documento EP 0,306,228, uno de los cuales es la sal tartrato. La sal preferida del documento WO94/05659, es la sal de ácido mal?ico. Se ha descubierto ahora que ?l compuesto (I) forma una sal tartrato novedosa (referida también más adelante como el "D(-) Tartrato") que es particularmente estable y por lo tanto es adecuada para preparación y manejo globales. El D(-) Tartrato tiene también un alto punto de fusión y posee buenas propiedades de flujo global. El D(-) Tartrato está por lo tanto sorprendentemente sujeto a procesamiento farmacéutico a gran escala y especialmente a molienda a gran escala. La forma novedosa se puede preparar mediante un procedimiento eficiente, económico y reproducible, en particular adecuado para preparación a gran escala. El D(-) Tartrato novedoso tiene también propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se indica que será útil para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma. Por consiguiente, la presente invención provee la sal tartrato de 5-[4-[2-(N-m?til-N-(2-piridil)amino)?toxi]bencil]tiazolldlno-2,4-dlona, o un solvato de la misma, En forma adecuada, el D(-) Tartrato es una sal de mono-tartrato. Las sales de mono-tartrato comprenden también opcionalmente otro ion de salación monovalente, tal como un catión de amonio o de metal alcalino. En un aspecto favorecido, el D(-) Tartrato provee un espectro infrarrojo sustancialmente de conformidad con la figura 1. En un aspecto favorecido, el D(-) Tartrato provee un espectro de Raman sustancialmente de conformidad con la figura 2. En un aspecto favorecido, el D(-) Tartrato provee un patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) sustancialmente de conformidad con el cuadro 1 o la figura 3. En un aspecto favorecido, el D(-) Tartrato provee un espectro de 13C RMN en estado sólido sustancialmente de conformidad con la figura 4. En un aspecto favorecido, el D(-) Tartrato provee un punto de fusión en la escala de 180 a 185°C, tal como 180 a 183°C, por ejemplo, 181.6°C. En un aspecto preferido, la invención provee la sal D(-) Tartrato de 5-[4-[2-(N-m?til-N-(2-piridil)amino)?toxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona, caracterizada porque provee: (i) un espectro infrarrojo sustancialmente de conformidad con la figura 1 ; y (ii) un espectro de Raman sustancialmente de conformidad con la figura 2; y (iii) un patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) sustancialmente de conformidad con el cuadro 1 o la figura 3; y (iv) un espectro de 13C RMN en estado sólido sustancialmente de conformidad con la figura 4. La presente invención abarca el D(-) Tartrato o solvato del mismo aislado en forma pura, o cuando se mezcla con otros materiales. De esta manera, en un aspecto, se provee el D(-) Tartrato o solvato del mismo en forma aislada. En otro aspecto, se provee el D(-) Tartrato, o solvato del mismo, en forma purificada. En otro aspecto, se provee el D(-) Tartrato, o solvato del mismo, en forma cristalina.

Asimismo, la invención provee el D(-) Tartrato o solvato del mismo en una forma sólida farmacéuticamente aceptable, tal como una forma de dosificación sólida, especialmente cuando se adapta para administración oral. Además, la invención provee también el D(-) Tartrato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma global, dicha forma siendo particularmente capaz de ser molida. Además, la invención provee el D(-) Tartrato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma global, dicha forma teniendo buenas propiedades de flujo, especialmente buenas propiedades de flujo global. Un solvato adecuado es un hidrato. La invención provee también un procedimiento para la preparación del D(-) Tartrato o un solvato del mismo, caracterizado porque 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)?toxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (compuesto (I)) o una sal del mismo, de preferencia dispersado o disuelto en un solvente adecuado, se hace reaccionar con una fuente de ion D(-) tartrato y después, si se requiere, se prepara un solvato del D(-) Tartrato resultante; y el D(-) Tartrato o un solvato del mismo, se recupera. Un solvente de reacción adecuado es un alcanol, por ejemplo, propan-2-ol o etanol, o un hidrocarburo tal como tolueno, una cetona tal como acetona, un áster tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un nitrilo tal como acetonitrilo, o un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o agua, o un ácido orgánico tal como ácido acético; o una mezcla de los mismos. En forma conveniente, la fuente del ion D(-) tartrato es ácido D(-) tartárico. El ácido D(-) tartárico se añade de preferencia como un sólido o en solución, por ejemplo, en agua o un alcohol inferior tal como metanol, etanol o ?ro?an-2-ol, o una mezcla de solventes. Una fuente alternativa de ion D(-) tartrato es provista por una sal de base adecuadamente soluble de ácido D(-) tartárico, por ejemplo, D(-) tartrato de amonio, o la sal de ácido D(-) tartárico de una amina, por ejemplo, etllamina o dietilamina. La concentración del compuesto (I) está de preferencia en la escala de 2 a 25% en peso/volumen, o más preferiblemente en la escala de 5 a 20%. La concentración de las soluciones de ácido D(-) tartárico, está de preferencia en la escala de 5 a 130% en peso/volumen. La reacción se lleva a cabo usualmente a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo del solvente, aunque se puede usar cualquier temperatura conveniente que provea el producto requerido. Solvatos, tales como hidratos, del D(-) Tartrato, se preparan de conformidad con procedimientos convencionales. La recuperación del compuesto requerido comprende en general cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes apropiados, en forma conveniente el solvente de reacción, usualmente asistido por enfriamiento. Por ejemplo, el D(-) tartrato se puede cristalizar a partir de un alcohol tal como etanol o propan-2-ol. Se puede obtener un rendimiento mejorado de la sal evaporando todo el solvente, o parte del mismo, o mediante cristalización a temperatura elevada, seguida de enfriamiento controlado, opcionalmente en etapas. Se puede usar el control cuidadoso de la temperatura de precipitación para mejorar la reproducibilidad de la forma del producto. La cristalización se puede iniciar también mediante siembra con cristales del D(-) Tartrato, o un solvato del mismo, pero esto no es esencial. Cuando la sal de mono-tartrato comprende otro ion de salación monovalente, tal como un catión de metal alcalino o de amonio, dicho ion se forma convenientemente haciendo reaccionar la sal de mono-tartrato con una solución del ion de salación monovalente seleccionado, por ejemplo, un ion de metal o de amonio. En forma alternativa, el compuesto (I) se puede tratar con una sal de mono-tartrato de dicho ion de salación monovalente. El compuesto (I) se prepara de conformidad con procedimientos conocidos, tales como los que se describen en los documentos EP 0,306,228 WO94/05659. Las descripciones de los documentos EP 0,306,228 y WO94/05659, se incorporan en la presente como referencia. El ácido D(-) tartárico es un compuesto disponible comercialmente. Cuando se usa en la presente, el término Tdß inicio " se determina en general mediante calorimetría de barrido diferencial, y tiene un significado entendido generalmente en la técnica, tal como se expresa, por ejemplo, en "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford y Timmins, 1989, como "la temperatura que corresponde a la intersección de la línea de base de pre-transición con el borde saliente extrapolado de la transición". Cuando se usa en la presente con respecto a ciertos compuestos, el término "buenas propiedades de flujo", es caracterizado adecuadamente por dicho compuesto que tiene una relación de Hausner menor que o igual a 1.5, especialmente menor que o igual a 1.25. El término "relación de Hausner", es un término aceptado en la técnica. Cuando se usa en la presente, el término "profilaxis de condiciones asociadas con diabetes mellitus", incluye el tratamiento de condiciones tales como resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gestacional. La diabetes mellitus significa de preferencia diabetes mellitus tipo II. Las condiciones asociadas con la diabetes incluyen hiperglicemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otras condiciones asociadas con la diabetes incluyen hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis, ciertos trastornos de la alimentación, en particular la regulación del apetito y la ingestión de alimentos en sujetos que sufren de trastornos asociados con la sub-alimentación, tal como anorexla nerviosa, y trastornos asociados con la sobrealimentación, tales como obesidad y anorexia bulímica. Otras condiciones asociadas con la diabetes incluyen síndrome ovárico poliquístico y resistencia a la insulina inducida por esferoides. Las complicaciones de las condiciones asociadas con la diabetes mellitus abarcadas en la presente, incluyen enfermedad renal, especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de diabetes tipo II, incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal de fase terminal. Como se mencionó anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: por consiguiente, la presente invención provee el D(-) Tartrato o un solvato del mismo, para su uso como una sustancia terapéutica activa. Más particularmente, la presente invención provee el D(-) Tartrato, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma. El D(-) Tartrato o un solvato del mismo se puede administrar per $T o, de preferencia, como una composición farmacéutica que comprende también un vehículo farmacéuticamente aceptable. Métodos adecuados para formular el D(-) Tartrato, o un solvato del mismo, son en general los que se describen para el compuesto (I), en las publicaciones mencionadas anteriormente. Por consiguiente, la presente invención provee también una composición farmacéutica que comprende el D(-) Tartrato, o un solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. El D(-) Tartrato o un solvato del mismo se administra normalmente en forma de dosificación unitaria. El compuesto activo se puede administrar mediante cualquier vía adecuada, pero usualmente mediante las vías oral o parenteral. Para dicho uso, el compuesto se usará normalmente en forma de una composición farmacéutica en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente fannacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración. Las composiciones se preparan mediante mezcla, y están adecuadamente adaptadas para administración oral, parenteral o tópica, y como tales pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infusibles, supositorios y dispositivos transdórmicos. Se prefieren las composiciones oralmente administrabas, en particular las composiciones orales configuradas, puesto que son más convenientes para uso general. Las tabletas y cápsulas para administración oral se presentan usualmente en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, llenadores, diluyentes, agentes de tableteado, lubricantes, desintegradores, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. Llenadores adecuados para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agente similares. Desintegradores adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales como almidón glicolato de sodio. Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Agentes humectantes farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyen lauril sulfato de sodio. Se pueden preparar composiciones orales sólidas mediante métodos convencionales de mezclado, llenado, tableteado, o similares. Se pueden usar operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo en las composiciones que usan grandes cantidades de llenadores. Dichas operaciones son, de hecho, convencionales en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxi?tilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitlna, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos tales como esteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para administración parenteral, se preparan formas de dosis unitaria de fluido que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, puede ser suspendido o disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto activo en un vehículo, y esterilizando mediante filtración antes del llenado en una ampolleta o recipiente adecuado, y sellando. En forma ventajosa, adyuvantes tales como un anestésico local, conservadores y agentes reguladores de pH, se disuelven también en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada después del llenado en el frasco, y el agua removida bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, excepto que el compuesto activo es suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto y esterilizado mediante exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en el vehículo estéril. En forma ventajosa, se incluye un agente tensioactivo o agente humectante en la composición, para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo. Como es la práctica común, las composiciones usualmente irán acompañadas de instrucciones escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico involucrado. Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes para uso humano y veterinario; por ejemplo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal veterinariamente aceptable. La presente invención provee además un método para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma, en un mamífero humano o no humano, el cual comprende administrar una cantidad efectiva y no tóxica de D(-) Tartrato, o un solvato del mismo, a un mamífero humano o no humano que necesita del mismo. En forma conveniente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica definida anteriormente en la presente, y esto forma un aspecto particular de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención provee el uso del D(-) Tartrato o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma. En el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma, el D(-) Tartrato o un solvato del mismo se puede tomar en cantidades que provean el compuesto (I) en dosis adecuadas, tal como se describe en los documentos EP 0,306,228, WO94/05659 o W098/55122. No se indican efectos toxicológicos adversos en los tratamientos mencionados anteriormente para los compuestos de la invención.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero de ninguna manera la limitan.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 D-(-)-tartrato de 5-r4-r2-(N-metll-N-(2-plrldinamlno)etoxilbencilltiazolldino- 2.4-dlona Una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-?iridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidino-2,4-diona (2.0 g), ácido D-(-)-tartárico (0.84 g), acetona (90 ml) y agua desionizada (5 ml), se agitó y se calentó a 70°C para dar una solución clara. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 21 °C, y el solvente se removió bajo presión reducida. Se añadió tolueno (50 ml), y la mezcla se agitó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadieron al residuo acetato de etilo (50 ml) y etanol desnaturalizado (20 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo y se enfrió entonces a 21 °C. El producto se recogió mediante filtración y se secó bajo vacío para dar D-(-)-tartrato de 5-[4-[2-(N-m?tll-N-(2-piridil)amino)?toxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona como un sólido cristalino de color blanco (1.2 g). 1H RMN (dß-DMSO): consistente con D-(-)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)?toxi]b?ncil]tiazolidino-2,4-diona.

EJEMPLO 2 D-(-Martrato de 5-f4-r2-(N-metll-N-(2-plrldll)amlno)etoxl1bencll1tlazolldlno- 2.4-dlona Una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-pirid¡l)amino)?toxi]-bencil]tiazolidino-2,4-diona (4.5 g) y etanol desnaturalizado (120 ml), se calentó a reflujo para dar una solución clara. La solución se enfrió a 70°C, y se añadió ácido D-(-)-tartárico (1.9 g), y la mezcla agitada se calentó a reflujo. La solución se enfrió a 45°C, se sembró con cristales de D-(-)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)?toxi]b?ncil]tiazolidino-2,4-diona, y se sónico durante 5 minutos, para dar una suspensión de color blanco. La mezcla se enfrió a 21 °C, y el producto se recogió mediante filtración, se lavó con etanol desnaturalizado (20 ml), y se secó bajo vacío durante 3 horas, para dar D-(-)-tartrato de 5-[4-[2-(N-m?til-N-(2-pirid¡l)amino)?toxi]bencil]tÍazolidino-2,4-diona como un sólido cristalino de color blanco (5.8 g).

EJEMPLO 3 D-(-)-tartrato de 5-r4-r2-(N-metll-N-(2-plrldll)amlno)etoxllbencllltiazolldlno- 2.4-dlona Una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)?toxi]-bencil]tiazolidino-2,4-diona (5.0 g) y propan-2-ol (100 ml), se agitó y se calentó a reflujo hasta que se observara una solución clara. Se añadió una solución de ácido D-(-)-tartárlco (2.1 g) en propan-2-ol (30 ml), a 60-70°C, a la mezcla de reacción, la cual se agitó entonces a reflujo durante 5 minutos. La mezcla ST enfrió entonces a 21 °C durante un período d? 90 minutos. El producto ST recogió mediante filtración, ST lavó con propan-2-ol (50 ml) y ST STCÓ bajo vacío para proveer D-(-)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)?toxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (6.7 g) como un sólido cristalino d? color blanco.

EJEMPLO 4 D- -tartrato de 5-r4-f2-(N-Metll-N-(2-plrldll)amino etoxllbencll1tlazolldlno- 2.4-dlona Se añadió una solución de ácido D-(-)-tartárico (8.4 g) en propan-2-ol (70 ml) a una suspensión agitada d? 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridll)amino)?toxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (20.0 g) en propan-2-ol (400 ml) a reflujo. La mezcla de reacción se agitó a reflujo hasta que se observara una solución clara, y se enfrió entonces a 21 °C. El sólido de color blanco se recogió mediante filtración, se lavó con propan-2-ol (100 ml) y se STCÓ entonces bajo vacío durante 2 horas a 21 °C, para proveer D-(-)-tartrato de 5-[4-[2-(N-m?til-N-(2-piridil)amino)?toxi]bencil]tiazolidino-2,4-dlona (26.9 g) como un sólido cristalino de color blanco.

Datos característicos registrados para el producto del ejemplo 1 Se obtuvo el espectro de absorción infrarroja de una dispersión de aceite mineral del producto usando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR a una resolución de 2 cm"1 (figura 1). Los datos fueron digitalizados a intervalos d? 1 cm"1. Se observaron bandas a 3385, 2792, 1751 , 1700, 1646, 1621 , 1545, 1512, 1466, 1416, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1217, 1168, 1153, 1076, 1060, 1033, 999, 927, 901 , 835, 773, 752, 716, 688, 618, 603, 589, 556, 527, 507 cm"1. S? registró ?l espectro infrarrojo del producto sólido usando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR adaptado con un accesorio de ATR universal. Se observaron bandas a 3384, 2937, 2787, 1751 , 1694, 1645, 1620, 1609, 1543, 1511 , 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1217, 1167, 1153, 1141 , 1075, 1059, 1032, 998, 927, 899, 832, 772, 751 , 715, 686, 658 cm-1. Se registró el espectro d? Raman d?l producto (figura 2) con la muestra en un tubo de RMN usando un espectrómetro Nicolet 960 E.S.P. FT- Raman, a una resolución de 4 cm"1 con excitación a partir de un rayo láser Nd: V04 (1064 nm) con una salida de energía de 400 mW: ST observaron bandas a 3101 , 3065, 3043, 2920, 1748, 1700, 1610, 1584, 1545, 1471 , 1439, 1390, 1358, 1320, 1293, 1236, 1207, 1177, 1146, 1060, 1035, 982, 930, 901 , 828, 774, 741 , 659, 638, 621 , 604, 507, 468, 431 , 397, 349, 281 , 99.8 cm"1. Se registró el patrón d?l drfractograma de polvos de rayos X del producto (figura 3), usando las siguientes condiciones de adquisición: ánodo d?l tubo: Cu, tensión d?l generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo de inicio: 2.0°2T, ángulo final: 35.0°2T, tamaño del paso: 0.02°2T, tiempo por paso: 2.5 segundos. Las intensidades relativas y los ángulos de XRPD característicos, se dan en el cuadro 1.

CUADRO 1 ST registró el espectro d? RMN en estado sólido del producto (figura 4) en un Instrumento Bruker AMX360 operando a 90.55 MHz. El sólido fue empacado en un rotor MAS de zirconia d? 4 mm, adaptado con una tapa Kel-F y rotor girando a aproximadamente 10 kHz. Se adquirió el espectro d? 13C MAS mediante polarización cruzada a partir de protones acoplados de Hartmann-Hahn (tiempo de contacto de CP 3 ms, tiempo de repetición 15 s), y los protones fueron desacoplados durante la adquisición usando una secuencia mixta modulada de fase d? dos pulsos (TPPM). Los cambios químicos fueron referidos externamente a la señal de carboxilato de glicina a 176.4 ppm respecto a TMS, y se observaron a 181.2, 179.0, 177.4, 174.7, 173.0, 158.2, 156.9, 150.3, 145.6, 144.7, 141.9, 139.3, 136.1 , 131.7, 126.6, 118.1 , 113.7, 111.0, 110.0, 75.2, 74.6, 73.7, 73.0, 64.6, 56.6, 55.7, 50.8, 47.4, 40.6, 38.8, 36.7, 34.8 ppm.

Propiedades del D(-) Tartrato registradas para el producto del ejemplo 4 Estabilidad en estado sólido del D(-) Tartrato ST determinó la estabilidad de la sustancia de fármaco en estado sólido, almacenando aproximadamente 1.0 g del material en un matraz d? vidrio a i) 40°C/75% de humedad relativa (RH), exposición abierta, durante 1 mes, y b) a 50°C, cerrada, durante 1 mes. En ambos casos, el material ST puso a prueba mediante CLAR para productos de degradación y contenido final. a) 40°C 75% de RH: No se observó degradación significativa (prueba de CLAR, 96% inicial). b) 50°C: No se observó degradación significativa (prueba de CLAR, 98% inicial).

Propiedades de flujo del D Tartrato Se determinó la relación entre la densidad global y la densidad global designada (relación de Hausner) del D(-) Tartrato, usando métodos estándar (véase "Pharmaceutics - Th? Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por Churchill Livingstone). Relación d? Hausner: 1.2.

Punto de fusión del D(-) Tartrato Se determinó el punto d? fusión del D(-) Tartrato de conformidad con el método descrito en la Farmacopea de los Estados Unidos, USP 23, 1995, <741 > "Melting range or temperature, Procedure for Class la", usando un instrumento d? punto d? fusión Buchi 545. Punto de fusión: 181.6°C.

Tp-mirio del D(-) Tartrato Se determinó la Tdß inicio de la sustancia de fármaco mediante calorimetría de barrido diferencial, usando un aparato Perkin-Elmßr DSC7. Tdß mido (10°C/minuto, crisol cerrado): 187°C.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-?toxi]bencil]t¡azolld¡no-2,4-diona, sal D(-) tartrato, o un solvato d?l mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque provee: (i) un espectro infrarrojo sustancialmente de conformidad con la figura 1 ; (ii) un espectro de Raman sustancialmente de conformidad con la figura 2; (iii) un patrón d? difracción de polvos de rayos X (XRPD) sustancialmente de conformidad con el cuadro 1 o la figura 3; o (iv) un espectro de 3C RMN en estado sólido sustancialmente de conformidad con la figura 4.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque provee dos o más de: (i) un espectro infrarrojo sustancialmßnt? d? conformidad con la figura 1 ; y (ii) un espectro de Raman sustancialmente de conformidad con la figura 2; y (iii) un patrón de difracción d? polvos d? rayos X (XRPD) sustancialmßnte d? conformidad con ?l cuadro 1 o la figura 3; y (iv) un espectro de 13C RMN en estado sóiido sustancialmente de conformidad con la figura

4. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque está en forma purificada.

5.- El compuesto d? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque está en una forma sólida de dosificación.

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque está en una forma farmacéuticamente aceptable capaz de ser molida.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque está ?n una forma farmacéuticamente aceptable que tiene buenas propiedades de flujo.

8.- Un procedimiento para preparar el D(-) Tartrato, o un solvato del mismo, caracterizado porque 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)?toxi]-bencil]tiazolidino-2,4-diona (compuesto (I)), o una sal del mismo, se hace reaccionar con una fuente d? ion D(-) tartrato y después, si ST requiere, se prepara un solvato del D(-) Tartrato resultante; y el D(-) Tartrato o un solvato d?l mismo, ST recupera.

9.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende D(-) tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-?iridil)amino)?toxi]-bencil]tiazolidino-2,4-diona, o un solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

10.- Un compuesto, 5-[4-[2-(N-m?til-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolid¡no-2,4-dlona, D(-) tartrato o un solvato del mismo, para su uso como una sustancia terapéutica activa.

11.- El uso del D(-) tartrato d? 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-pirídil)amino)?toxi]b?ncil]tiazolidino-2,4-diona o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para ?l tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma.