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MXPA02012848A - Compuestos de piperidina para uso como inhibidores de ccr-3. - Google Patents

Compuestos de piperidina para uso como inhibidores de ccr-3.

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Publication number
MXPA02012848A
MXPA02012848A MXPA02012848A MXPA02012848A MXPA02012848A MX PA02012848 A MXPA02012848 A MX PA02012848A MX PA02012848 A MXPA02012848 A MX PA02012848A MX PA02012848 A MXPA02012848 A MX PA02012848A MX PA02012848 A MXPA02012848 A MX PA02012848A
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MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl
alkyl
halogen
alkoxy
Prior art date
Application number
MXPA02012848A
Other languages
English (en)
Inventor
Gurdip Bhalay
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0017174A external-priority patent/GB0017174D0/en
Priority claimed from GB0023326A external-priority patent/GB0023326D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

Compuestos de la formula: (ver formula) en forma libre o de sal, en donde: Ar1 es fenilo sustituido por uno o mas atomos de halogeno, Ar2 es fenilo o naftilo que esta insustituido o sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados a partir de halogeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, o alcoxicarbonilo de 1 a 8 atomos de carbono, R1 es hidrogeno o alquilo de 1 a 8 atomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, aciloxilo, -N (R2) R3, halogeno, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 8 atomos de carbono, -CON(R4)R5 o por un grupo organico ciclico monovalente, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, o R2 es hidrogeno y R3 es acilo o -SO2R6, o R2 y R3, junto con el atomo de nitrogeno con el que estan unidos, denotan un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, o R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno con el que estan unidos, denotan un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, R6 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 atomos de carbono, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, y n es 1, 2, 3, o 4, con la condicion de que cuando Ar1 es p-clorofenilo, y R1 es hidrogeno, Ar2 no sea fenilo o p-nitrofenilo. Los compuestos son utiles como productos farmaceuticos.

Description

COMPUESTOS DE PIPERIDINA PARA USO COMO INHIBIDORES DE CCR-3 Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, y a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula : en forma libre o de sal, en donde: Ar1 es fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, Ar2 es fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aciloxilo, -N(R2)R3, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CON(R4)R5 o por un grupo orgánico cíclico monovalente, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es hidrógeno y R3 es acilo o -S02R6, ó R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno con el que es- tan unidos, denotan un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heteroci-clico de 5 ó 6 miembros, R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y n es l, 2, 3, 6 4, con la condición de que cuando Ar1 es p-clorofenilo, y R1 es hidrógeno, Ar2 no sea fenilo o p-nitrofenilo. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cade-na recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, u octilo recto o ramificado. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, iso-butoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario, pentoxilo recto o ramificado, hexiloxilo recto o ramificado, heptiloxilo recto o ramificado, u octiloxilo recto o ramificado. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definió anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia 1, 2, ó 3 átomos de halógeno. "Acilo" como se utiliza en la presente, denota alquilcarbonilo, por ejemplo alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde alquilo de 1 a 8 átomos de carbono puede ser uno de los grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarbonilo, por ejemplo ci-cloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono en donde cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo; heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre en el anillo, tales como furilcarbonilo o pi-ridilcarbonilo; arilcarbonilo, por ejemplo arilcarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como benzoilo; o aralquilcarbonilo, por ejemplo arilo de ß a 10 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como bencilcarbonilo o fenile- tilcarbonilo. De preferencia acilo es alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Aciloxilo", como se utiliza en la presente, denota alquilcarboniloxilo, por ejemplo alquilcarboniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde alquilo de 1 a 8 átomos de carbono puede ser uno de los grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarboniloxi-lo, por ejemplo cicloalquilcarboniloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo; heterociclilcarboni-loxilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre en el anillo, tal como furilcarboniloxilo o piridilcarboniloxilo; arilcarbo-niloxilo, por ejemplo arilcarboniloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como benzoiloxilo; o aralquilcarboniloxilo, por ejemplo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilcarboniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como bencilcarboniloxilo o fe-niletilcarboniloxilo. De preferencia aciloxilo es alquilcarboniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Halógeno", como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo, o yodo; de preferencia es flúor, cloro, o bromo . En Ar1, el grupo fenilo puede ser estar sustituido por 1, 2, ó 3, de preferencia 1 ó 2 átomos de halógeno, de preferencia seleccionados a partir de átomos de flúor y cloro. Cuando hay un sustituyente de halógeno, de preferencia es para para el grupo carbonilo indicado. Cuando hay 2 ó 3 sustituyentes de halógeno, de preferencia uno es para para el grupo carbonilo indicado, y cuando menos un de los otros es orto para el grupo carbonilo indicado. Ar2 como fenilo sustituido puede estar, por ejemplo, sustituido por 1, 2, 3, 4, ó 5, de preferencia por 1, 2, ó 3 de los sustituyentes anteriormente mencionados. Ar2 puede ser, por ejemplo, fenilo monosustituido, en donde el sustituyente, de preferencia halógeno, ciano, nitro, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, es de preferencia orto o meta para el grupo -CH=CH- indicado. Ar2 puede ser alternativamente, por ejemplo, fenilo disustituido, en donde los sustituyentes de preferencia se seleccionan a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente dos sustituyentes de halógeno (halógeno igual o diferente) , dos grupos alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dos grupos haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un halógeno y un ciano, un halógeno y un alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, un halógeno y un nitro, un halógeno y un hidroxilo, un halógeno y un haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un ciano y un alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, un hidroxilo y un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un hidroxilo y un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ar2 puede ser de manera alternativa, por ejemplo, fenilo trisustituido, en donde los sustituyentes de preferencia se selec-cionan a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente tres sustituyentes de halógeno (halógenos iguales o 2 ó 3 halógenos diferentes) , o dos alcoxilos de 1 a 4 átomos de carbono, y un halógeno, hidroxilo, o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ar2 puede ser de una manera alternativa, por ejemplo, fenilo pentasustituido, en donde los sustituyentes de preferencia son halógeno, especialmente flúor. Los grupos Ar2 especialmente preferidos son cianofenilo, en particular me-ta-cianofenilo, y un fenilo disustituido, en donde un sustitu-yente es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia orto para el grupo -CH=CH-, y el otro de preferencia para para el grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R1 como alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, especialmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o metilo o etilo sustituido. Cuando R1 está sustituido por un grupo orgánico cíclico, este último puede ser un grupo carbociclico o heterociclico, por ejemplo un grupo carbo- cíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros que tiene uno o más, de preferencia 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo seleccionados a partir del nitrógeno, oxigeno, y azufre. El grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalifático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia cicloalquilo de 5 ó 6 átomos de carbono, tal como ciclopentilo, etilciclo-pentilo, o ciciohexilo. El grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono puede ser de una manera alternativa, por ejemplo, un grupo aromático de 6 a 15 átomos de carbono, tal como fenilo, que está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, ciano, -CON(R4)R5, -S02N(R4)R5 o alquilsulfonilamino de 1 a 8 átomos de carbono, en donde R4 y R5 son como se definieron ante-rior ente en la presente. El grupo heterociclico puede tener un átomo de nitrógeno, oxigeno, o azufre en el anillo, o puede tener dos nitrógenos, o un oxigeno y 1 ó 2 nitrógenos, o un azufre y 1 ó 2 nitrógenos en el anillo. El grupo heterociclico de preferencia es un grupo aromático heterociclico, especial-mente un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, tal como furilo, imidazolilo, tiazolilo, o piridilo. En los compuestos especialmente preferidos, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, fenilo, o un grupo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 6 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre.
Los compuestos preferidos de la fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquéllos en donde: Ar1 es fenilo sustituido por flúor o cloro para el grupo carbonilo indicado, y opcionalmente además sustituido por haló-geno orto para el grupo carbonilo indicado, Ar2 es fenilo monosustituido por un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, ciano, nitro, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo sustituido por dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y nitro, o fenilo sustituido por 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de car-bono, y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido por alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, y n es 1 ó 2. Los compuestos adicionalmente preferidos de la fórmu-la I en forma libre o de sal incluyen aquéllos en donde: Ar1 es fenilo sustituido por flúor o cloro para el grupo carbonilo indicado, ?r2 es fenilo sustituido orto para el grupo -CH=CH- indicado por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y para para el grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono por ciano, halógeno, 0 alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, fenilo, fenilo sustituido por alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, y n es 1. Los compuestos representados por la fórmula I pueden formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquellas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos halohidricos, tales como ácidos fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, o ácido yodhidrico, ácido ni-trico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxilicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, y ácido butírico; hidroxiácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; ácidos dicarboxilicos tales como ácido maleico o ácido succini- co; ácidos carboxilicos aromáticos, tales como ácidos benzoico, ácidos p-clorobenzoico, ácidos difenilacético, o ácidos trife-nilacético; hidroxiácidos aromáticos tales como ácidos o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácidos 1-hidroxinaftalen-2-carboxilico, o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxilico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico o ácidos bencensulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos formadores de sal conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la técnica; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de me-tales alcalinos, o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales con amoniaco, aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heteroci-clicas tales como etanolamina, bencilaminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fór-muía I mediante procedimientos formadores de sal conocidos. Cuando R1 es diferente de hidrógeno, el átomo de carbono con el que está unido R1 en la formula I es asimétrico, en cuyo caso, los compuestos existen en formas isoméricas individuales ópticamente activas, o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La invención abar- ca tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales como mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diaestereoméricas de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos específicos de la invención son aquéllos descritos posteriormente en la presente en los ejemplos, en particular aquéllos de los ejemplos 4, 9, 10, 15, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 37, 38, 40, 42, 43, 44, y 45. La invención también proporciona un proceso para la prepa-ración de los compuestos de la fórmula I, el cual comprende: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: 1 -t e. i. con un compuesto de la fórmula: O !! HO— C CH=CH—Ar* lll o un derivado formador de amida del mismo, en donde Ar1, Ar2, R1, y n son como se definieron anteriormente en la presente, o (B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III, o un derivado formador de amida del mismo, con un compuesto de la fórmula : en donde Ar1, R1, y n son como se definieron anteriormente en la presente, y Z denota un sustrato en fase sólida químicamente enlazado con el átomo de nitrógeno indicado, y separar el producto resultante del sustrato para reemplazar Z por hidróge-no; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal. En la variante del proceso (A) , el compuesto de la fórmula II puede estar en forma libre o de sal. La variante del proceso (A) se puede efectuar utilizando métodos conocidos, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II con un haluro de ácido, en particular cloruro de ácido, del ácido de la fórmula III, utilizando procedimientos de formación de amida conocidos. De una manera conveniente, el compuesto de la fórmula II en forma libre o de sal se hace reaccionar con un ácido carboxilico libre de la fórmula III, por ejemplo utilizando procedimientos conocidos, tales como la reacción en la presencia de una amina terciaria y un agente de acoplamiento peptidico, tal como una sal de fosfonio, tetrafluoroborato de 2- (IH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, o di-isopro-pilcarbodi-imida; esta reacción se puede realizar en un solven- te orgánico inerte, por ejemplo un halohidrocarburo, tal como diclorometano; y la temperatura de reacción es convenientemente •de 0°C a 40 °C, de preferencia la temperatura ambiente. En otro método de efectuar la variante del proceso (A) , un compuesto de la fórmula II, de preferencia en forma de sal, se hace reaccionar con un derivado formado de amina del ácido de la fórmula III, en donde es una tioéster de la fórmula: en donde ?r2 es como se definió anteriormente en la presente. La reacción se puede llevar a cabo utilizando procedi-mientos conocidos o análogos como se describe posteriormente en los Ejemplos. Se puede efectuar en la presencia de una base terciaria tal como N-metilmorfolina. De manera conveniente se efectúa en un solvente orgánico, de preferencia un alcohol, tal como etanol. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo de 30 a 60°C, de manera conveniente de 40 a 50°C. La variante del proceso (B) se puede efectuar utilizando métodos conocidos, por ejemplo mediante la reacción del compuesto enlazado con sustrato, con el ácido libre, bajo condiciones de acoplamiento peptidico conocidas, por ejemplo en la presencia de una amina terciaria y un agente de acoplamiento peptidico, tal como aquéllos mencionados anteriormente. La reacción se puede efectuar en un solvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida (DMF) . Las temperaturas de reacción adecuadas son de 0°C a 40°C, por ejemplo de 15°C a 25°C. El pro-ducto se puede separar del sustrato de una manera conocida, por ejemplo en donde el átomo de N está enlazado con un CH2 de un grupo bencilo en Z, mediante su tratamiento con ácido trifluoroacético. Los compuestos de la fórmula III están comercialmente dis-ponibles o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula IIIA se pueden obtener mediante la reacción de un ácido de la fórmula III con disulfido de 2,2'-dibenzotiazolilo en la presencia de trifenilfosfina, y una base terciaria tal como N-metolmorfolina, por ejemplo, como se des-cribe en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula: en donde Ar1, R1, y n son como se definieron anteriormente en la presente, con la condición de que, cuando R1 contenga un grupo funcional reactivo, tal como un grupo hidroxilo, el grupo reactivo puede estar en una forma protegida, por ejemplo un grupo hidroxilo protegido como un grupo butoxilo terciario, R7 es hidrógeno o un grupo protector de amina, por ejemplo un grupo terbutoxicarbonilo, y X es halógeno, y en donde R7 es un grupo protector, reemplazar R7 en el producto por hidrógeno, y en donde R1 en el producto contenga un grupo funcional protegido, reemplazar el grupo protector por hidrógeno. Cuando R7 sea hidrógeno, la reacción entre un compuesto de la fórmula V y una sal de un compuesto de la fórmula VI se puede efectuar mediante los procedimientos descritos en la Patente de los Estados üni-dos de Norteamérica Número US 4,559,349. Cuando R7 sea un grupo protector, la reacción entre los compuestos de las fórmulas V y VI se puede efectuar utilizando métodos conocidos, por ejemplo en la presencia de una base orgánica terciaria, tal como trietilamina ó 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] ndec-7-eno (DBÜ) , convenientemente en un solvente orgánico inerte, por ejemplo un solvente polar tal como dimetilformamida, siendo adecuadamente la temperatura de reacción de 0°C a 40 °C, de preferencia la temperatura ambiente. El reemplazo de un grupo protector R7 por hidrógeno se puede efectuar utilizando procedimientos cono-cidos; por ejemplo, donde R7 es terbutoxicarbonilo, mediante su tratamiento con un ácido carboxilico, tal como ácido trifluoroacético. El reemplazo de un grupo protector en R1 se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, cuando R1 contenga un grupo hidrox-ilo protegido con un grupo éter, tal como butoxilo terciario, mediante su tratamiento con HBr en un ácido carboxilico, tal como ácido acético; cuando R7 sea un grupo protector, este tratamiento también reemplaza R7 por hidrógeno. Los compuestos de las fórmulas V y VI son conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos. Donde se hace referencia en la presente a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, segunda edición, 1991, cuya referencia también describe los procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno. Los compuestos de la fórmula II también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula: en donde R1, R7, y n son como se definieron anteriormente en la presente, y un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo utilizando procedimientos de aminación reductiva conocidos, conve-nientemente en un solvente orgánico inerte, por ejemplo un éter, tal como tetrahidrofurano (THF) , siendo adecuadamente la temperatura de reacción de 0°C a 40°C, y en donde R7 sea un grupo protector, reemplazarlo por hidrógeno. Los compuestos de la fórmula VII son conocidos o se pueden preparar mediante pro-cedimientos conocidos . Los compuestos de la fórmula II, en donde R1 es hidroximetilo, también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V con terbutiléster del ácido (R)-4-formil-2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilico de la fórmula: y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la reacción de los compuestos de las fórmulas V y VII, y hacer reaccionar el producto con un reactivo adecuado para disociar el anillo de oxazolidina y reemplazar el grupo éster en-lazado con nitrógeno por hidrógeno, por ejemplo cloruro de hi- hidrógeno en etanol o dioxano como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos, en cuyo caso el compuesto de la fórmula II se obtiene como sal de clorhidrato. El producto de reacción del compuesto de las fórmulas V y Vlla, por ejemplo, en donde sea deseado para mejorar la puridad enantiomérica, se puede tratar con un ácido ópticamente activo, tal como ácido di-O, O-benzoil-L-tartárico antes de la disociación del anillo de oxazolidina. El compuesto de la fórmula Vlla se puede preparar como es descrito por A D Campbell y colaboradores, Synt-hesis 1707-1709 (1998) o G. Ageno y colaboradores, Tetrahedron 51, 8121-8134 (1995) . Los compuestos de la fórmula II en donde R1 es alcoximetilo de 1 a 8 átomos de carbono o aciloximetilo, se pueden preparar mediante eterificación o acilación apropiada de los co -puestos de la fórmula II en donde R1 es hidroximetilo. Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula: en donde R1, Z, y n son como se definieron anteriormente en la presente, por ejemplo utilizando procedimientos conoci-dos, tales como la reacción en un solvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida, en la presencia de una amina terciaria, convenientemente una temperatura de 40°C a 60 °C. Los compuestos de la fórmula VIII se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula: en donde R1, Z, n son como se definieron anteriormente en la presente, con yodo, por ejemplo utilizando procedimientos conocidos, tales como la reacción en un solvente orgánico inerte, tal como una mezcla de tetrahidrofurano y acetonitrilo en la presencia de una triarilfosfina e imidazol, de una manera conveniente a una temperatura de 10 °C a 40°C. Los compuestos de la fórmula IX se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula: en donde R1 y n son como se definieron anteriormente en la presente, con un sustrato en fase sólida Z que tiene un grupo, tal como un grupo aldehido, reactivo con amino. Estos sustra-tos en fase sólida, incluyendo las resinas modificadas, en par- ticular las resinas de poliestireno modificadas, están comercialmente disponibles. Los compuestos de la fórmula X son conocidos, o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula I en forma libre, se pueden convertir a una forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contengan un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de re-acción, y se pueden purificar de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como enantiómeros, de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o sintesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente asimétricamente sustituidos, por ejemplo óp-ticamente activos. Los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable para utilizarse como un producto farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como antagonistas del receptor CCR-3, y inhibiendo de esta manera la infiltración y activación de las células inflamatorias, en particular los eosinófilos, e in- hibiendo la respuesta alérgica. Las propiedades inhibidoras de los agentes de la invención se pueden demostrar en el siguiente ensayo: Ensayo de Enlace de CCR-3 En este ensayo, se determina el efecto de los agentes de la invención sobre el enlace de la eotaxina humana con el CCR-3 humano. Las células recombinantes que expresan el CCR-3 humano, son capturadas por perlas de aglutinina de germen de trigo (WGA) -poliviniltoluideno (PVT), SPA (disponibles en Amersham), a través de una interacción especifica entre la WGA y los residuos de carbohidrato de las glicoproteinas sobre la superficie de las células. La [125I] -eotaxina humana (disponible en Amersham) se enlaza específicamente con los receptores CCR-3 que puentean la [125I] -eotaxina humana en estrecha proximidad a las perlas SPA. Las partículas á emitidas desde la [125I] -eotaxina humana excitan, por su proximidad, al fluoroforo de las perlas y producen luz. La [125I] -eotaxina humana libre en solución no están en estrecha proximidad al cintilante, y por consiguiente, no produce luz. Por consiguiente, la cuenta de cintilación es una medida del grado hasta el cual el compuesto de pruebe inhibe el enlace de la eotaxina con el CCR-3. Preparación del Regulador de Ensayo: se disuelven 5.96 gramos de HEPES y 7.0 gramos de cloruro de sodio en agua desti-lada, y se agregan CaCl2 acuoso ÍM (1 mililitro) y MgCl2 acuoso ÍM (5 mililitros). El pH se ajusta a 7.6 con NaOH, y la solución se lleva hasta un volumen final de 1 litro utilizando agua destilada. Luego se disuelven 5 gramos de albúmina de suero bovino y 0.1 gramos de azida de sodio en la solución, y el re-guiador resultante se almacena a 4°C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa CompleteMR (disponible en Boehringer) por 50 mililitros del regulador el dia del uso. Preparación del Regulador de Homogeneización: Se disuelve base Tris (2.42 gramos) en agua destilada, se ajusta el pH de la solución a 7.6 con ácido clorhídrico, y la solución se diluye con agua destilada hasta un volumen final de 1 litro. El regulador resultante se almacena a 4°C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa CompleteMR por 50 mililitros del regulador el dia del uso. Preparación de Membranas: Las células de leucemia de basó-filos de rata confluentes (RBL-2H3) que expresan establemente CCR3, se remueven de los matraces de cultivo de tejido utilizando regulador de disociación de células exento de enzimas, y se vuelven a suspender en suero regulado con fosfato. Las cé-lulas se centrifugan (800 g, 5 minutos), el granulo se vuelve a suspender en regulador de homogeneización helado utilizando 1 mililitro de regulador de homogeneización por gramo de células, y se incuba sobre hielo durante 30 minutos. Las células se homogeneizan sobre hielo con 10 pasos en un mortero y pistilo de vidrio. El homogenato se centrifuga (800 g, 5 minutos 4°C) , el el sobrenadante se centrifuga adicionalmente (48,000 g, 30 minutos, 4°C), y el granulo se vuelve a disolver en regulador de homogeneización conteniendo glicerol al 10 por ciento (volumen/volumen) . El contenido de proteina de la preparación de membrana se estima mediante el método de Bradford (Anal .Biochem. (1976) 72:248), y se congelan instantáneamente alícuotas y se almacenan a -80 °C. El ensayo se realiza en un volumen final de 250 microlitros por pozo de una Optiplate (ex Canberra Packard) . A los pozos seleccionados de la Optiplate se les agregan 50 microlitros de soluciones de un compuesto de prueba en regulador de ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (concentraciones desde 0.01 nM hasta 10 µM) . Para determinar el enlace total, se agregan 50 microlitros de regulador de ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento a otros pozos seleccionados. Para determinar el enlace no especifico, se agregan 50 microlitros de eotaxina humana 100 nM (ex R&D Systems) en Regulador de Ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento a pozos seleccionados adicionales. A todos los pozos se les agregan 50 microlitros de [125I]-eotaxina humana (ex Amersham) en Regulador de Ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento en una concentración de 250 pM (para dar una concentración final de 50 pM por pozo) , 50 microlitros de perlas WGA-PVT SPA en Regulador de Ensayo (para dar una concentración final de 1.0 miligramo de perlas por pozo) , y 100 microlitros de la preparación de membrana en una concentración de 100 microgramos de proteina en regulador de ensayo (para dar una concentración final de 10 microgramos de proteina por pozo) . Luego se incuba la placa durante 4 horas a temperatura ambiente. La placa se sella utilizando TopSeal-S (ex Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las cintilaciones resultantes se cuentan utilizando un Canberra Packard TopCount, contándose cada pozo durante 1 minuto. La concentración del compuesto de prueba en la que se presenta una inhibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de concentración-inhibición de una manera convencional. Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen valores IC50 menores de IµM en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 7, 9, 13, 20, 23, 25, 28, 30, 38, 40, 43, y 44, tienen valores IC50 (nM) de 125, 68, 13, 15, 5, 26, 8, 10, 11, 2, 13, 14, 6, 22 y 25 respectivamente. La mayoria de los compuestos de los Ejemplos exhiben selectividad para la inhibición del enlace de CCR-3 en relación con la inhibición del enlace del receptor adrenérgico alfa-l. Las propiedades inhibidoras de los agentes de la invención sobre el enlace del receptor adrenérgico alfa-1 se pueden determinar en el siguiente ensayo: Las cortezas cerebrales de ratas Sprague-Dawley machos (de 175 a 200 gramos) se disectan y se homogeneizan en 10 volúmenes de sacarosa 0.32 M helada (conteniendo dihidrato de MgCl2 1 mM, y K2HP04 1 mM) con un homogeneizador de vidrio/tefIon. Las membranas se centrifugan a 1000 x g durante 15 minutos, el granulo se desecha, y se repite la centrifugación. Los sobrena-dantes se agrupan y se centrifugan a 18,000 x g durante 15 minutos. El granulo se choca osmóticamente en 10 volúmenes de agua, y se mantiene sobre hielo durante 30 minutos. La suspensión se centrifuga a 39,000 x g durante 20 minutos, se vuelve a suspender en regulador de Krebs-Henseleit, pH de 7.4 (MgS04 an-hidro 1.17 mM, KCl 4.69 mM, K2HP04 anhidro 0.7 mM, NaCl 0.11 M, D-glucosa 11 mM, y NaHC03 25 mM) , conteniendo Tris 20 mM y se mantienen durante 2 dias a -20 °C. Luego se descongelan las membranas a 20-23°C, se lavan tres veces con regulador de Krebs-Henseleit mediante centrifugación a 18,000 x g durante 15 minutos, se dejan durante la noche a 4°C, y se lavan nuevamente tres veces. El granulo final se vuelve a suspender con homogeneizador de vidrio/teflon en 125 mililitros/100 membranas en el mismo regulador. Se toma una muestra para determinar la concentración de proteina (utilizando el Ensayo de Bradford con gamma-globulina como el estándar) , y el resto se pone en alícuotas y se almacena a -80°C. Las membranas resultantes se someten a un ensayo de enlace de radioligando. El ensayo se conduce por triplicado utilizando placas de 96 pozos conteniendo [125I]-HEAT (Amersham) (40pM, Kd: 58.9 + 18.7 pM) , un compuesto de prueba no marcado, y membrana (57.1 microgramos/mililitro), para producir un volumen final de 250 microlitros (regulador de ensayo conteniendo base Tris 50 mM, y NaCl al 0.9 por ciento (peso/volumen) pH de 7.4). Las placas se incuban a 37 °C durante 60 minutos, después de lo cual, se realiza una filtración rápida al vacio sobre placas de filtro de 96 pozos Whatman GF/C. Luego se lava cada placa tres veces con 10 mililitros de regulador de ensayo helado utilizando un cosechador de células Brandel (Gaithersburg, MD) . Enseguida del secado de las placas durante 3 horas a 50 °C, se agregan 40 microlitros de Microscint 20 a cada pozo, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 20 minutos adicionales, y se cuantifica la radioactividad retenida en un contador de cintilación Packard Topcount NXT. Las soluciones de suministro de los compuestos de prueba se disuelven inicialmente en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, y se diluyen con regulador de ensayo hasta las concentraciones requeridas, para dar sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento (volumen/volumen) . La concentración del compuesto de prueba en la que se pre-senta una inhibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de concentración-inhibición de una manera convencional. Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 7, 9, 13, 20, 23, 25, 28, 30, 38, 40, 43, y 44 tienen valores IC50 (nM) de 210, 221, 94, 48, 58, 53, 89, 131, 387, 72, 121, 1519, 215, 356, y 331 en este ensayo.
Considerando su inhibición de enlace de CCR-3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de las condiciones mediadas por CCR-3, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas . El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De acuerdo con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias, dando como resultado, por ejemplo una reducción del daño del tejido, hiperreactividad bronquial, remodelación o progreso de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico) , asma ligero, as-ma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido enseguida de infección bacteriana y viral. También se entiende que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de gran preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de be-bé jadeante".
La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o bronco-constrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiperreac-tividad de las vias respiratorias. Además, se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o eliminar el ataque sintomático cuando ocurra, por ejemplo antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximada-mente las 4 y las 6 a.m., es decir, en un tiempo por lo regular sustancialmente distante de cualquier terapia sintomática de asma previamente administrada. Otras enfermedades o condiciones inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias a las que es aplicable la pre-senté invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI) , síndrome de insuficiencia respiratoria aguda/de adultos (ARDS) , enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vias respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD ó COLD) , incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, asi como exacerbación de hiperreactividad de las vias respiratorias a consecuencia de otra terapia de fármaco, en particular otra terapia de fármaco inhalado. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquidica, catarral, croupus, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vias respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular desórdenes relacionados con eosinófilos de las vias respiratorias (por ejemplo, que involucren in-filtración eosinofilica mórbida de los tejidos pulmonares) , incluyendo hipereosinofilia como afecta a las vias respiratorias y/o a los pulmones, asi como, por ejemplo, desórdenes relacionados con eosinófilos de las vias respiratorias a consecuencia de, o concomitantemente con, síndrome de Lóffler, neumonía eo-sinofilica, infestación parasítica (en particular de metazoa- nos) (incluyendo eosinofilia tropical) , aspergilosis broncopulmonar, poliartritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss) , granuloma eosinofilico, y desórdenes relacionados con eosinófilos que afecten a las vias respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis ató-pica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpeti-formis, escleroderma, vitiligo, hipersensibilidad angiitis, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epider-mólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar pa-ra el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, por ejemplo rinitis atrófi-ca, crónica, o de temporada, condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, enfermedad del hueso y las articulaciones, incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilo- sante, y esclerosis sistémica, y otras enfermedades tales como ateroesclerosis, esclerosis múltiple, diabetes (tipo I) , miastenia gravis, síndrome de hiper-IgE, y rechazo de aloinjerto agudo y crónico, por ejemplo enseguida de trasplante de cora-zón, riñon, higado, pulmón, o médula ósea. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o rata, de in-flamación de las vias respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colabo-radores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármacos antiinflamatorios, broncodilatadores, o de antihistaminas, en par-ticular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos, ün agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroi-des, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida, o mometasona, antagonistas de LTB4, tales como los descritos en la patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,451,700, antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast, agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7- [2- [ [2- [ [3- (2-feniletoxi) propil] -sulfonil] -etil] -amino] etil] -2- (3H) -benzotiazolona, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan® - AstraZeneca) , e inhibidores de PDE4, tales como Ari-fio® (GlaxoSmith Kline) , Roflumilast (Byk Gulden) , V-11294A (Napp) , BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), y PD189659 (Parke-Davis) . Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarinicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y bromuro de tiotropio, y los agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol, y especialmente formoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional del TCP Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como refe- rencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos del mismo, especialmente un compuesto de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sustancias de fármaco de antihistamina co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemasti-na, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD, o en particular de asma. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y agentes an-ticolinérgicos o antimuscarinicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o en particular de COPD. Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios, son aquéllas con otros antagonis-tas de los receptores de quimiocina, por ejemplo antagonistas de CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, y CCR10, CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular CCR-5, tales como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[ [4-[ [ [ 6, 7-dihidro-2- (4-metilfenil) -5H-benzociclohepten-8-il] -carbonil] amino] fenil] -metil] tetrahidro-N, N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770) , y antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,166,037 (en particular reivindicaciones 18 y 19) , en la Publicación In-ternacional Número WO 00/66558 (en particular la reivindicación 8), y en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular la reivindicación 9) . De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tra-tamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar mediante cualquier via apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta ó cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehiculo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio o broncodilatador como se describió anteriormente en la presente. Estas composiciones se pue-den preparar utilizando diluyentes o excipientes y técnicas convencionales conocidos en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica puede tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de sumi-nistro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones de polvo seco. La invención incluye (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol o en otra composición atomizable o en un particulado inhalable, por ejemplo en una forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende este agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de in-halación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable. Las dosificaciones de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración mediante inhalación son del orden de 0.01 a 30 miligramos/kilogramo, mientras que para administración oral las dosificaciones diarias adecuadas son del orden de 0.01 a 100 miligramos/kilogramo. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplos 1-47 Los ejemplos de la fórmula I, que también son de la fórmu- la: y sus métodos de preparación, se muestran en la siguiente tabla, describiéndose los métodos posteriormente en la presente. Ra1 es H en todos los Ejemplos excepto en el Ejemplo 12, en donde es F. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas de caracterización ([MH]+), y donde el Ejemplo sea una sal, la identidad del ácido formador de sal.
Método A Preparación de terbutiléster del ácido ( (R) -2-hidroxi-l-piridin-3-ilmetil-etil) -carbámico A una solución del ácido (R) -2-terbutoxicarbonilamino-3-piridin-3-il-propiónico (0.9 gramos, 3.37 milimoles) en dimetoxietano (18 mililitros), se le agrega N-metilmorfolina (0.44 mililitros, 4.04 milimoles), y cloroformato de isobutilo (0.48 mililitros, 3.71 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, y luego se filtra. El filtrado se trata con una solución acuosa de borohidruro de sodio (25 mililitros, 10.11 milimoles), y la mezcla de reacción se diluye inmediatamente con agua (200 mililitros) . La agitación se continúa durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación en silice (elución de EtOAc) , para proporcionar el terbutiléster del ácido ( (R) -2-hidroxi-l-piridin-3-ilmetil-etil) -carbámico. [MH]+ 253.5.
Preparación de terbutiléster del ácido ( (R) -2-bromo-l-piridin-3-ilmetil-etil) -carbámico A una solución del terbutiléster del ácido ( (R) -2-hidroxi-l-piridin-3-ilmetil-etil) -carbámico (0.43 gramos, 1.70 milimo-les) en diclorometano (10 mililitros) , se le agrega tetrabromu- ro de carbono (0.33 gramos, 2.04 milimoles), y trifenilfosfina (0.23 gramos, 1.70 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtra, y el filtrado se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1M) . La fase acuosa se separa, se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae en diclorometano. El diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar el terbutiléster del ácido ( (R) -2-bromo-l-piridin-3-ilmetil-etil) -carbámico. ^-RM (400 MHz- CDC13) d 1.29 (s 9H) , 3.05 (dd J 14.3 9.8 ÍH) , 3.18 (dd J 14.3 4.9 ÍH) , 3.51 (d J 4.9 2H) 4.07-4.16 (m ÍH) 7.84 (dd J 7.9 5.9 ÍH) , 8.35 (d J 7.9 ÍH) , 8.65 (d, J 5.4 ÍH) , 8.86 (s, 1H) .
Preparación de terbutiléster del ácido { (R) -2- [4- (4-fluorobenzoil) -piperidin-1-il] -l-piridin-3-ilmetil-etil] -carbámico . Se agrega ( 4-fluoro-fenil) -piperidin-4-il-metanona (0.15 gramos, 0.73 milimoles) a una solución del terbutiléster del ácido ( (R) -2-bromo-l-piridin-3-ilmetil-etil) -carbámico (0.21 gramos, 0.66 milimoles), y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (0.12 mililitros, 0.79 milimoles) en dimetilformamida (3 mililitros) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas antes de dividirse entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatogra- fia por evaporación en silice (elución de 97:3 de diclorometa-no:metanol), para proporcionar el terbutiléster del ácido { (R) -2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -l-piridin-3-ilmetil-etil} -carbámico. 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.36 (s, 9h) , 1.68-1.85 (br m, 4H) , 2.00-2.38 (br m, 4H) , 2.78-2.91 (m, 4H) , 3.05-3.19 (m ÍH) , 3.81-3.93 ( ÍH) 7.05 (t J 8.8 2H) , 7.12-7.18 (m 1H) , 7.48 (d J 7.9 ÍH) , 7.85-7.93 (dd J 8.8 5.4 2H) , 8.36 (d J 1.5 ÍH) , 8.40 (dd J 4.9 1.5 ÍH) .
Preparación de [1- ( (R) -2-amino-3-piridin-3-il-propil) -piperidin-4-il] -4- (fluoro-fenil) -metanona A una solución del terbutiléster del ácido { (R) -2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -l-piperidin-3-ilmetil-etil}-carbámico (0.149 gramos, 0.34 milimoles) en diclorometano (2 mililitros), se le agrega ácido trifluoroacético (0.5 mililitros) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se recupera en ácido clorhídrico (1M) , la solución se gasifica con una solución de hidróxido de sodio (4M) , y el precipitado se extrae en diclorometano. El diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar la [1-((R)-2-amino-3-piridin-3-il-propil) -piperidin-4-il] - (4-fluorofenil) -metanona. xñ RMN (400 MHz, CDC13) d 1.63-1.85 (m 4H) , 1.88-2.00 (m ÍH) , 2.08-2.32 (m 5H) , 2.50 (dd J 13.5 7.9 1H) , 2.67 (dd J 13.5 4.9 1H) , 2.78-2.98 (m, 2H) , 3.04-3.20 (m, 2H) , 7.04 (t J 8.8 2H) , 7.17 (dd J 6.9 4.9 1H) 7.48 (d J 7.9 1H) , 7.88 (dd, J 8.8 5.4 2H) , 8.33-8.45 (m, 2H) .
Preparación de (E) -3- (3-ciano-fenil) -N-{ (R) -2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -l-piperidin-3-ilmetil-etil}-acrilamida A una solución del ácido (E) -3- (4-ciano-fenil) -acrilico (0.022 gramos, 0.126 milimoles) en diclorometano (1 mililitro), se le agrega trietilamina (0.016 mililitros, 0.126 milimoles), y hexafluorofosfato de (benzotriazo-1-iloxi) tripirrolidino-fosfonio (0.06 gramos, 0.116 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, y luego se agrega una solución de 1- ( (R) -2-amino-3-piridin-3-il-propil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona (0.036 gramos, 0.105 milimoles) en diclorometano (1 mililitro) . La agitación se continúa durante 1.5 horas adicionales, y luego se filtra la mezcla de reacción. El filtrado se evapora, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación en silice (diclorometano:metanol: ácido acético, 10:0.5:0.05), para pro-porcionar la (E) -3- (3-ciano-fenil) -N-{ (R) -2- [4- (4-flfuoro-benzoil) -piperidin-1-il] -l-piperidin-3-ilmetil-etil} -acrilamida. [MH]+ 497.4 Método B Preparación de terbutiléster del ácido { (R) -l-bencil-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil}-carbámico Una solución del terbutiléster del ácido ( (R) -l-bencil-2-oxo-etil) -carbámico (0.5 gramos, 2.0 milimoles), (4-fluorofenil) -piperidin-4-il-metanona (0.414 gramos, 2.0 milimoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.638 gramos, 3.0 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) , se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evapora, y el residuo se vuelve a disolver en diclorometano, y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El diclorometano se se-ca sobre sulfato de magnesio, y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación en silice (acetato de etilo:hexano, elución de 3:1), para proporcionar el terbutiléster del ácido { (R) -l-bencil-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil} -carbámico. [MH]+ 441.3 Preparación de [1- ( (R) -2-a ino-3-fenil-propil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona Una solución del terbutiléster del ácido { (R) -l-bencil-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil} -carbámico (1.12 gra-mos, 2.54 milimoles), y ácido trifluoroacético (3 mililitros) en diclorometano (6 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evapora, y el residuo se recupera en ácido clorhídrico (2M) , se lava con acetato de etilo, y se gasifica con una solución de hidróxido de sodio (4M) a un pH de 8-9. La suspensión se extrae con diclorometano, el diclorometano se seca sobre sulfato del magnesio, y el solvente se evapora para proporcionar la [1- ( (R) -2-amino-3-fenil-propil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona. [MH]+ 341.7.
Preparación de (E) -N_{ (R) -l-bencil-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil}-3- (3-ciano-fenil) -acrilamida A una solución del ácido (E) -3- (4-ciano-fenil) -acrilico (0.042 gramos, 0.242 milimoles) en diclorometano (1 mililitro), se le agrega trietilamina (0.046 mililitros, 0.331 milimoles), y hexafluorofosfato de (benzotriazo-1-iloxi) tripirrolidino-fosfonio (0.126 gramos, 0.242 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, y luego se agrega una solución de [1- ( (R) -2-amino-3-fenil-propil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona (0.075 gramos, 0.220 milimoles) en diclorometano (1 mililitro) . La agitación se continúa durante 3 horas adicionales, luego la mezcla de reacción se diluye con diclorometano (25 mililitros) , y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y con salmuera saturada. El diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora el solvente. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación en silice (acetato de etilo: hexano, elución de 5:1), para proporcionar la (E) -N-{ (R) -1-bencil-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil}-3- (3-ciano-fenil) -acrilamida. [MH]+ 496.8.
Método C Preparación de (E) -3- (5-bromo-2-metil-fenil) -N-{2- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil}-asrilamida De una suspensión de resina de 2- (formil-3-metoxifenoxi) -etil-poliestireno (AMEBA) (ex Novabiochem) (6.85 gramos, 3.33 milimoles) en una mezcla de metanol/diclorometano (60 mililitros, 1:1, volumen/volumen), se le agrega 2-aminoetanol y triacetoxiborohidruro de sodio (4.00 gramos, 18.85 milimoles), y la mezcla se agita durante 16 horas a 20 °C, y luego se filtra. La resina se lava con metanol, dimetilformamida, y diclorometano, y luego se seca al vacio. Se agrega una mezcla de tetrahidrofu-rano/acetonitrilo (50 mililitros, 1:1, volumen/volumen) a la resina seca, seguida por yodo (4.80 gramos, 18.85 milimoles), imidazol (1.28 gramos, 18.85 milimoles), y trifenilfosfina (4.90 gramos, 18.85 milimoles). La suspensión obtenida se agita durante 18 horas a 20 °C, y luego se filtra. La resina se lava con tetrahidrofurano, y se seca al vacio. A la resina recién preparada (0.50 gramos, 0.35 milimoles) se le agrega una solución de clorhidrato de (4-cloro-fenil) -piperidin-4-il-metanona (0.18 gramos, 0.70 milimoles) disuelto en dimetilformamida (2 mililitros) y di-isopropiletilamina (0.36 gramos, 2.8 milimoles) . La mezcla se calienta a 50°C durante 16 horas, y luego se filtra. La resina se lava con dimetilformamida. A la resina lavada se le agrega ácido (E) -3- (5-bromo-2-metoxi-fenil) -acrilico (0.27 gramos, 1.05 milimoles), tetrafluorobora- to de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.34 gramos, 1.05 milimoles), di-isopropiletilamina (0.29 gramos, 1.05 milimoles), y dimetilformamida (4 mililitros), y la mezcla se agita a 20 °C durante 16 horas, y luego se lava con dimetilformamida y metanol, después de lo cual se trata con ácido tri-fluoroacético/diclorometano (6 mililitros, 1:1, volumen/volumen) a 20 °C durante 1 hora para remover el producto de la resina. La mezcla resultante se filtra, y el filtrado se evapora al vacio para dar el producto [MH]+ 506.7.
Método D Preparación de terbutiléster del ácido { (R) -1- (4-amino-bencil) -2- [4- (4-fluorobenzoil) -piperidin-1-il] -etil}carbámico A una solución del terbutiléster del ácido [ (R) -2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -1- (4-nitro-bencil) -etil] -carbámico (1.41 gramos, 2.90 milimoles) en ácido acético (11 mililitros), enfriada a 0°C, se le agrega una solución acuosa de cloruro de calcio (4 mililitros, 0.47 M) y polvo de zinc (3.9 gramos, 59.6 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 35 minutos, y luego se filtra a través de un tapón de Celite. El filtrado se evapora, el residuo se disuelve en agua y se extrae en diclorometano. El diclorometano se evapora, y el residuo se disuelve en agua y se gasifica con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrae en dicloro-metano. El diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora para proporcionar el terbutiléster del ácido { (R) -1- (4-amino-bencil) -2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil}-carbámico [MH]+ 456.5 Preparación de terbutiléster del ácido [ (R) -2- [4- (4-fluorobenzoil) -piperidin-1-il] -1- (4-metansulfonilamino-bencil) -etil] -carbámico . A una solución del terbutiléster del ácido {(R)-l-(4-amino-bencil) -2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil}-carbámico (1.19 gramos, 2.61 milimoles) en diclorometano (15 mililitros) enfriada a 0°C, se le agrega trietilamina (0.37 mililitros, 2.65 milimoles), y cloruro de metansulfonilo (0.192 mililitros, 2.49 milimoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora, luego se lava con agua y una solución de salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación en silice (gradiente de acetato de etilo: hexano, elución de 6:4 a 1:0) para proporcionar el terbutiléster del ácido [ (R) -2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -1- (4-metansulfonilamino-bencil) -etil] -carbámico. [MH]+ 534.7.
Método E Preparación de terbutiléster del ácido (S) -4- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2 ,2-dimetil-oxazolidin-3- carboxilico . A una solución del terbutiléster del ácido (R) -4-formil-2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilico (0.5 gramos, 2.18 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros) , se le agrega (4-cloro-fenil) -piperidin-4-il-metanona (0.49 gramos, 2.18 milimoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.69 gramos, 3.27 mili-moles), y la mezcla de reacción se agita durante 3.5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora, y el residuo se divide entre acetato de etilo (50 mililitros) , y una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mililitros) . El acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación en silice (acetato de etilo:hexano, elución de 1:1), para proporcionar el terbutiléster del ácido (S) -4- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxi-lico, [MH]+ 437.2.
Preparación de clorhidrato de [1- ( (S) -2-amino-3-hidroxi-propil) -piperidin-4-il] - (4-cloro-fenil) -metanona El terbutiléster del ácido (S) -4- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2 , 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilico (0.68 gramos, 1.55 milimoles) se agrega a una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (5 mililitros, 5.5M). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se evapora a sequedad para proporcionar el clorhidrato de [1-((S)- 2-amino-3-hidroxi-propil) -piperidin-4-il] - (4-cloro-fenil) -metanona. [MH]+ 297.0.
Preparasión de ácido (E) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acriliso . A una suspensión de paladio (II) acetato (0.77 gramos, 3.42 milimoles) en N, N-dimetilacetamida (375 mililitros) se agrega cloruro de tetraetilamino (19.36 gramos, 114.5 milimoles), amina de dicilohexilmetilo (35.1 gramos, 174.5 milimoles) y 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (25.51 gramos, 118.0 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calienta a 100-105 °C sobre la que se agrega lentamente acrilato de t-butilo (14.82 gramos, 114.5 milimoles) durante un periodo de 45 minutos. Después de 30 a 60 minutos adicionales agitando a 100 °C, la solución se enfria a temperatura ambiente y se diluye con TBME (375 mililitros) . La mezcla bifásica resultante se agita vigorosamente durante 10 minutos. La fase TBME (superior) de manera sucesiva se lava con agua (100 mililitros) , ácido cítrico al 10 por ciento acuoso (100 mililitros) y ?aCl al 25 por ciento acuoso (100 mililitros) . Las fases acuosas combinadas se extraen con TBME (100 mililitros) . Después de agregar carbón activo (0.4 gramos), la fase TBME combinada se agita de manera vigorosa durante 10 minutos y se filtra. Se agrega ?a2S04 (10 gramos) y la suspensión resultante se agita durante 10 mi-ñutos y se filtra. El filtrado se concentra a un volumen de 50 a 70 mililitros bajo presión reducida y, durante un periodo de 25 a 30 minutos, se agrega a temperatura ambiente a un ácido trifluoroacético anhidrido (150 mililitros) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 minutos (formas de precipitación) , se enfria de 0 a 5°C en un baño helado, y se diluye con acetato de etilo (410 miligramos) . Después de agitar de manera vigorosa a 0°C durante 60 minutos adicionales, se filtra la suspensión. El residuo se seca bajo vacio a 45-50 °C para dar el ácido (E) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilico como un sólido cristalino, punto de fusión 252-253°C. MS (ES): [M-H] "202.
Preparación de (E) -N-{ (S) -2- [4- (4-cloro-benzoil) -piperi-din-l-il] -1-hidroximetil-etil] }-3- (5-ciano-2-metoxi-f nil) -asrilamida. Una solución del ácido (E) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilico (0.31 gramos, 1.55 milimoles), trietilamina (0.2 mililitros, 1.55 milimoles), y tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.49 gramos, 1.55 milimoles) en diclorometano (5 mililitros) , se agrega a una solución de clorhidrato de [1- ( (S) ~2-amino-3-hidroxi-propil) -piperidin-4-il]- (4-cloro-fenil) -metanona y trietilamina (0.4 mililitros, 3.1 milimoles) en diclorometano (5 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 mililitros) , se lava sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mililitros) y salmuera (25 mililitros) , luego se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora, y el residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación en silice (metanol: diclorometano; 5:95), para proporcionar la (E) -N-{ (S) -2- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-1-il] -l-hidroximetil-etil}-3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilamida. [MH]+ 482.2.
Método F Preparación del terbutiléster del ácido (S) -4- [4- (4-fluorobenzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2 ,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilico A una solución de ( -fluoro-fenil) -piperidin-4-il-metanona (3.5 gramos, 17 milimoles) en tetrahidrofurano seco (50 mililitros), se le agrega el terbutiléster del ácido (R) -4-formil-2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilico (3.9 gramos, 17 milimoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (5.4 gramos, 25 milimoles) , y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a tem-peratura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, y el solvente se evapora para dar un sólido blanco. El sólido se recupera en diclorometano (50 mililitros) , y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mililitros) , agua (50 mililitros 2 veces) , y salmuera (50 mililitros) . La fase orgá-nica se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora para pro- porcionar el producto [MH]+ 420.9.
Preparación de clorhidrato de [1- ( (S) -2-amino-3-hidroxi-propil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona. A una suspensión del terbutiléster del ácido (S)-4-[4-(4-fluorobenzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilico (4.9 gramos, 11.7 milimoles) en etanol (25 mililitros) , se le agrega cloruro de hidrógeno en dioxano (25 mililitros 4M) . La solución transparente resultante se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, durante cuyo tiempo se forma un precipitado blanco. La mezcla de reacción se enfria a 0°C, y el precipitado se filtra para proporcionar el producto [MH]+ 281.6.
Preparación de (E) -N-{ (S) -2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperi-din-l-il] -l-hidroximetil-etil}-3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilamida . A una solución del clorhidrato de [1- (S) -2-amino-3-hidroxi-propil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona (1.8 gramos, 5.7 milimoles), y di-isopropiletilamina (2.0 mililitros, 11.4 milimoles) en diclorometano (45 mililitros), se le agrega ácido (E) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilico (1.1 gramos, 5.7 milimoles), seguido por tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (1.83 gramos, 5.7 milimoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura am- biente durante 4.5 horas, luego se filtra, y el filtrado se lava con agua (50 mililitros) , una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mililitros) , agua (50 mililitros) , y salmuera (50 mililitros) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, el solvente se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación en silice (diclorometa-no:metanol; gradiente de elución de 98:2 a 92:8), para proporcionar el producto [MH]+ 466.1.
Método G Preparación de Preparación de dibenzoil-L-tartrato de terbutiléster del ácido (S) -4- [4- (4-clorobenzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilico (dibásico) . A una suspensión fria (0°C) de borohidrato de sodio (2.40 gramos, 63.55 milimoles) en tolueno seco (50 mililitros), bajo una atmósfera de gas inerte se agrega ácido acético (11.45 gramos, 189.9 milimoles) durante un periodo de 1 hora. Agitando continuamente a temperatura ambiente, durante 5 horas, hasta que haya cesado la evolución de hidrógeno (obtenido mediante la reacción de N-formil-4- (4-clorobenzoil) -piperidina y cloruro de acetilo) (5.51 gramos, 21.18 milimoles) se suspende en tolueno seco (20 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega trietilamina (2.57 gramos, 25.42 milimoles) y solución de tolueno (55 mililitros) de terbutiléster del ácido axazolidina-3-carboxilica de (R) -4-formil-2, 2-dimetilo (5.59 gramos, 24.36 milimoles, se agrega por goteo durante un periodo de 45 minutos con agitación. Se continúa agitando durante otros 20 minutos antes de agregar la Suspensión 1 lentamente con agitación durante un periodo de 60 minutos. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente hasta que el TLC muestre consumo completo del material de partida (14 horas), luego se agrega lentamente a una solución de NaHC03 (25 gramos, 297.6 milimoles) en agua (120 mililitros) . La emulsión resultante se agita a 20°C durante 60 minutos, la fase acuosa se separa de la mez-cía y la fase orgánica se lava dos veces de manera sucesiva con 20 mililitros cada vez de NaHC03 acuoso al 10 por ciento y agua. Después de ajustar el pH de las fases acuosas combinadas a 9.5 con Na2C03 sólido, se extrae la fase acuosa con tolueno (25 mililitros dos veces). Se agrega celite (0.5 gramos) a las fases orgánicas combinadas, que de manera subsecuente se filtran y evaporan a sequedad para dar la base libre, que se toma en isopropanol (35 mililitros) y se calienta a temperatura de reflujo. Se agrega por goteo una solución de ácido di-0,0-benzoil-L-tartárico (4.0 gramos, 10.6 milimoles) en isopropanol (10 mililitros). Después de agitar a 79.81°C durante 20 minutos, la mezcla se enfria, se diluye con éster de terbutilmetilo (TBME) y el producto se cristaliza a 0°C, se filtra, se lava con una mezcla fria (0°C) de TBME-isopropanol (15 mililitros) y TBME frió (0°C) (5 mililitros 3 veces), y se seca bajo vacio. La recristalización del producto seco forma isopropanol seguido por secado bajo vacio da el producto del titulo como sólido cristalino, punto de fusión 174 °C. MS (ES+) : [M]+ 437.
Preparación de diclorhidrato de [1- ( (S) -2-amino-3-hidroxi-propil) -piperidin-4-il] - (4-cloro-fenil) -metanona. Se suspende el dibenzoil-L-tartrato de terbutiléster del ácido (S) -4- [4- (4-clorobenzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilico (dibásico) (4.0 gramos, 3.2 milimoles) en acetato de butilo normal (40 mililitros) . Se agrega un ácido clorhídrico acuoso (al 32 por ciento) (2.18 gramos, 19.2 milimoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que el TLC muestra el consumo completo del material de partida (2 horas) . Además se agita la suspensión en un baño helado durante 3 horas, y se filtra. El sólido se lava con acetato de butilo normal frió (0°C) (5 mililitros dos veces), y se seca bajo vacio a 45-50°C para dar el producto del titulo como cristales incoloros, punto de fusión 232-237 °C. MS(ES+): [MH]+297.
Preparación de éster de S-benzotiazol-2-ilo de ácido (_E) -3- (5-ciano-2-metoxi-feil) -tioacrilico . Una suspensión de disulfido de 2, 2' -dibenzotiazolilo (4.0 gramos, 12.0 milimoles) y trifenilfosfino (3.15 gramos, 12.0 milimoles) en CH2C12 (60 mililitros) se agita vigorosamente a 25 °C durante 30 minutos. Después de enfriar a 0°C en un baño helado, se agrega ácido (E) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) acrilico (preparado como se describe en el Método E) (2.24 gramos, 11.0 milimoles), seguido por N-metilmorfolino (1.21 mililitros, 11.0 milimoles) . La suspensión se agita de manera vigorosa y se deja que alcance la temperatura ambiente durante la noche. Después de agitar 24 horas adicionales a temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtra a 0°C y se lava con CH2C12 frió (0°C) (10 mililitros) . Después de secar bajo vacio a 35 °C, el producto del titulo se obtiene como polvo cristalino, punto de fusión 183-185°C. MS(EI): [M]+352.
Preparación de hemi- (L) -tartrato de (E) -N-{ (S) -1- [4- (4-clorobenzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2-hidroxi-etil}-3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilamida. A una suspención de diclorhidrato de [1- ( (S) -2-amino-3-hidroxi-propil) -piperidin-4-il] - (4-cloro-fenil) -metanona (9.24 gramos, 25.0 milimoles) en etanol (250 mililitros) se agrega N-metil-morfolina (2.53 gramos, 25.0 milimoles). -La suspensión se agita a 45°C durante 30 minutos, luego se agrega el éster de S-benzotiazol-2-ilo de ácido (E) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -tioacrilico (4.40 gramos, 12.5 milimoles), la suspensión se diluye con etanol (20 mililitros) , y se continua la agitación a 45 °C durante 3 horas. Se agrega más tioéster (2.64 gramos, 7.5 milimoles) y la suspensión se agita durante otras 4 horas a 45°C. Se agrega una porción final de tioéster (1.76 gramos, 5.0 milimoles) y, después de agitar durante 3 horas adicionales, se agrega más N-metilmorfolina (1.26 gramos, 12.46 milimoles) y se continua la agitación durante toda la noche, antes de la adición final de N-metilmorfolina (1.26 gramos, 12.46 mili-moles) . Se filtra la suspensión inmediatamente y el filtrado se toma a sequedad bajo presión reducida. El residuo se toma en CH2C12 (250 mililitros) y se lava de manera sucesiva con ?a2C03 al 10 por ciento acuoso (100 mililitros, dos veces) y ?aCl al 10 por ciento acuoso (100 mililitros, cuatro veces) . La fase orgánica se agita con célite (1 gramos) , se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se seca bajo vacio y se toma en etanol (130 mililitros) . A 35°C se agrega una solución de ácido L-tartárico (4.5 gramos, 30.0 milimoles) en etanol (100 mi-lilitros) bajo agitación y la suspensión resultante se agita a 50-55 °C hasta que se forma una solución clara. Cuando se forma turbiedad cristalina, se enfria lentamente la suspención a 0°C y se agita en un baño helado durante otros 45 minutos, antes de que se filtre el presipitado, se lave con etanol frió (0°C) (20 mililitros) , y se recristaliza a partir de etanol para dar el producto del titulo, punto de fusión 90-120°C (descomp.). MS(ES+): [MH]+482.
Preparación de (E) -N-{ (S) -1- [4- (4-cloro-benzoil)piperidin-1-ilmetil] -2-hidroxi-etil}-3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilamida . Se agrega Na2C02 al 10 por ciento acuoso, con agitación, a temperatura ambiente a una suspención de hemi- (L) -tartrato de (E) -N-{ (S) -1- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2-hidroxi-etil} -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilamida (6.32 gramos, 10.0 milimoles) en CH2C12 (150 mililitros) y agua (50 mililitros) . Después se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se separan las fases y la fase acuosa se extrae con CH2C12 (100 mililitros) . Se extraen las fases combinadas CH2C12 con NaCl al 10 por ciento acuoso (100 mililitros, dos veces) , se agita con Célite (500 miligramos) y se filtra para dar después de la evaporación bajo presión reducida, una espuma inco-lora. Después de la adición del acetato de butilo (200 mililitros), forma una solución clara, que se calienta a 80°C se permite que se enfrie lentamente a temperatura ambiente. Después de la disolución con TBME (150 mililitros) , se enfria la suspensión a 0°C, los cristales precipitados se filtran, se la-van con mezcla 1:1 fria (0°C) de acetato de butilo/TBME (50 mililitros) y se seca bajo vacio a 45-50°C para dar (E) -N-{ (S) -1- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-1-ilmetil] -2-hidroxi-etil}-3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilamida. Punto de fusión 162-163°C. S (El) : [MH]+482.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula: en forma libre o de sal, en donde: Ar1 es fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, Ar2 es fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 áto~ mos de carbono, o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aciloxilo, -N(R2)R3, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CON(R4)R5 o por un grupo orgánico cíclico monovalente, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es hidrógeno y R3 es acilo o -S02R6, ó R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y n es l, 2, 3, ó 4, con la condición de que cuando Ar1 es p-clorofenilo, y R1 es hidrógeno, Ar2 no sea fenilo o p-nitrofenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar2 es fenilo monosustituido, en donde el sustituyente es halógeno, ciano, nitro, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; 0 fenilo disustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo penta-sustituido, en donde los sustituyentes son halógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aciloxilo, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CON(R4)R5 ó por un grupo orgánico ciclico monova-lente .
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde : Ar1 es fenilo sustituido por flúor o cloro para para el grupo carbonilo indicado, y opcionalmente además sustituido por halógeno orto para el grupo carbonilo indicado, Ar2 es fenilo monosustituido por un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, ciano, nitro, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo sustituido por dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y nitro, o fenilo sustituido por 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de car-bono, y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, - R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido por alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, y n es 1 ó 2.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde : Ar1 es fenilo sustituido por flúor o cloro para para el grupo carbonilo indicado, Ar2 es fenilo sustituido orto para el grupo -CH=CH- indicado por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y para para el grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono por ciano, halógeno, 0 alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, fenilo, fenilo sustituido por alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, y n es 1.
6. Un compuesto de la fórmula: en forma libre o de sal, en donde Ra' es hidrógeno, y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, y Rf son como se definen en la siguiente tabla: o en donde Ra y Ra ' son flúor, Rb, Rd, Re, y Rg son hidró-geno, Rc es metoxilo, y Rf es bromo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, o de antihistamina.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivin-dicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico.
9. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, opcionalmente junto con un diluyente o vehiculo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medica- mentó para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
12. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, el cual comprende: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula: O II HO— C—CH=CH—Ar2 lll o un derivado formador de amida del mismo, en donde Ar1, Ar2, R1, y n son como se definieron anteriormente en la presente, o (B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III, o un derivado formador de amida del mismo, con un compuesto de la fórmula: en donde Ar , R , y n son como se definieron anteriormente en la presente, y Z denota un sustrato en fase sólida químicamente enlazado con el átomo de nitrógeno indicado, y separar el producto resultante del sustrato para reemplazar Z por hidrógeno; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal. RESUMEN Compuestos de la fórmula: en forma libre o de sal, en donde: Ar1 es fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, Ar2 es fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 áto-mos de carbono, o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aciloxilo, -N(R2)R3, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CON(R4)R5 o por un grupo orgánico cíclico monovalente, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es hidrógeno y R3 es acilo o -S02R6, ó R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y n es l, 2, 3, ó 4, con la condición de que cuando Ar1 es p-clorofenilo, y R1 es hidrógeno, Ar2 no sea fenilo o p-nitrofenilo. Los compuestos son útiles como productos farmacéuticos.
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