MXPA02009915A - Composicion promotora de secrecion de bilis. - Google Patents
Composicion promotora de secrecion de bilis.Info
- Publication number
- MXPA02009915A MXPA02009915A MXPA02009915A MXPA02009915A MXPA02009915A MX PA02009915 A MXPA02009915 A MX PA02009915A MX PA02009915 A MXPA02009915 A MX PA02009915A MX PA02009915 A MXPA02009915 A MX PA02009915A MX PA02009915 A MXPA02009915 A MX PA02009915A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- keto
- compound
- prostaglandin
- heterocyclic
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 title abstract description 55
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title abstract description 24
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 68
- -1 keto prostaglandin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010071634 Deficiency of bile secretion Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 2
- 150000000258 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin D2 derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 28
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 13
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700042768 University of Wisconsin-lactobionate solution Proteins 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002279 cholagogic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012487 rinsing solution Substances 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 2
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PNKZBZPLRKCVLI-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxybenzene Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=CC=C1 PNKZBZPLRKCVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 1-butylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC)C(=O)C(=O)C2=C1 POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxypropane Chemical compound CCCOO TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBGMRXCXCOKTA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1-(1-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COC(C)OC(C)OC DEBGMRXCXCOKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-ynoxyprop-1-yne Chemical compound CC#COC#CC UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-(3-ethyloctan-3-yloxy)octane Chemical compound CCCCCC(CC)(CC)OC(CC)(CC)CCCCC SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPNIWRLPDMCZPC-GKVFZLKCSA-N 5-[(3as,5r,6r,6as)-5-hydroxy-6-[(e,3s,5s)-3-hydroxy-5-methylnon-1-enyl]-1,3a,4,5,6,6a-hexahydropentalen-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C[C@@H](C)CCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 BPNIWRLPDMCZPC-GKVFZLKCSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N Ethyl salicylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 238000012752 Hepatectomy Methods 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101150020741 Hpgds gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N [1,1-bis(hydroxymethylamino)ethylamino]methanol Chemical class OCNC(C)(NCO)NCO QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000003809 bile pigment Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000008845 cholagoga Substances 0.000 description 1
- 229940124571 cholagogue Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000001096 cystic duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- LZTCEQQSARXBHE-UHFFFAOYSA-N ethoxycyclopropane Chemical compound CCOC1CC1 LZTCEQQSARXBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethyne Chemical compound C#COC#C CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-benzamidophenoxy)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N prostaglandin E3 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N 0.000 description 1
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Se describe una composicion promotora de secrecion de bilis comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina como un ingrediente activo; la composicion es util para el tratamiento de un sujeto que tiene una condicion o enfermedad asociada con deficiencia de secrecion de bilis y tambien para el tratamiento de un higado que ha de ser trasplantado en un procedimiento de trasplante de higado.
Description
COMPOSICIÓN PROMOTORA DE SECRECIÓN DE BILIS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo uso de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina como un promotor de secreción de bilis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La bilis es producida por los hepatocitos y descargada en el conducto biliar, y es una solución coloidal que contiene varios y complejos ingredientes. La producción de bilis es una de las funciones más importantes en las diversas funciones del hígado. La bilis secretada por el hígado consiste de 97% de agua y otros ingredientes ¡ncluyendo sales biliares, pigmento biliar, fosfatidilcolina, coiesterol, albúminas traza, electrolitos y similares. La principal función de la bilis es promover la digestión y absorción de los ácidos grasos por ácido biliar. El ácido biliar tiene una propiedad colagógica que induce la secreción de bilis dependiente de ácido biliar. La bilis también puede ser secretada independientemente del ácido biliar y a esa secreción se denomina secreción biliar independiente de ácido biliar. Se ha sabido que la reducción de la secreción de bilis que podría ser causada por bloqueo del conducto quístico, insuficiencia de constricción colicística, ictericia dependiente de hepatocélulas o similares, pueden causar varias insuficiencias y
enfermedades tales como malabsorción de ácidos grasos. Por otra parte, se ha sabido que la hepatectomía y el transplante de hígado pueden causar lesión celular por reperfusión hisquémlca. Los radicales libres pueden contribuir a la etiología de la lesión celular; cuando ei radical libre es sobreproducido en el cuerpo, ataca las biomoléculas y tejidos, especialmente lípidos en la biomembrana, para inducir la lesión de membrana celular y al mismo tiempo produce peróxido de lípidos, que ocasiona varias insuficiencias y enfermedades en el cuerpo. Además, la insuficiencia hepática inducida por radicales libres que es provocada por lesión por reperfusión hisquémica, puede ocasionar una reducción significativa en la secreción de bilis. Por lo tanto, para retener la función hepática, especialmente la capacidad de secreción de bilis durante el procedimiento de trasplante de hígado y después de la implantación del hígado se está convirtiendo en un objetivo muy importante por lograr. Las prostaglandinas (de aquí en adelante referidas como PG(s)) pertenecen a la clase de ácidos carboxílicos orgánicos, que están contenidos en los tejidos u órganos de los seres humano o de la mayoría de los demás animales, y presentan una amplia gama de actividad fisiológica. Las PGs encontradas en la naturaleza (PGs primarias) por lo general tienen una estructura de base de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A):
(cadena cc)
Por otra parte, algunos de los análogos sintéticos de las PGs primarias tienen estructuras de base modificadas. Las PGs primarias se clasifican en PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs y PGJs de acuerdo con la estructura de la porción de anillo de cinco miembros, y además se clasifican en los siguientes tres tipos por el número y posición del enlace insaturado en la porción de cadena de carbono: subíndice 1 : 13, 14-insaturado-15-OH subíndice 2: 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH subíndice 3: 5,6-, 13,14- y 17,18-triisaturado-15-OH. Además, las PGFs se clasifican de acuerdo con la configuración del grupo hidroxi en la posición 9, en un tipo a (el grupo hidroxi es de configuración a) y tipo ß (grupo hidroxi es de configuración ß). Se sabe que PGEi, PGE2 y PGE3 tienen actividades de vasodilatación, hipotensión, disminución de secreción gástrica, incremento en el movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, diurética, broncodilatación y antiúlcera. Se sabe que PGF?a, PGF2a y PGF3a tienen actividades de hipertensión, vasoconstricción, incremento en el movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, atrofia del cuerpo lúteo y de
broncoconstricción. Además, algunas 15-ceto prostaglandinas (es decir, aquellas que tienen un grupo oxo en la posición 15 en lugar del grupo hidroxi) y las 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandinas se conocen como sustancias naturalmente producidas por acciones enzimáticas durante el metabolismo in vivo de las PGs primarias. Se han descrito 15-ceto PGs en la especificación de las patentes de E.U.A. Nos. 5,073,569, 5,166,174, 5,221 ,763, 5,212,324 y 5,739,161. (Estas referencias citadas se incorporan aquí por referencia). Se ha sabido que un compuesto de prostaglandina que tiene un grupo hidroxi en la posición 15 tiene una actividad promotora de secreción de bilis. Por ejemplo, se ha reportado que PGEL PGE2l PGA-I, PGF2a y prostaciclina tienen un efecto colagógico en perros y gatos (J. Physiol. 254, 813-820, 1976; J. Surg. Res. 18, 391-397, 1975; J. Surg. Res. 22, 545-553, 1977; Hepatology 2, 275-281 , 1986; Hepatology 4, 664-650, 1984; estas referencias citadas se incorporan aquí por referencia). Además, la administración intraportal de la prostaglandina Ei incrementó el flujo de bilis en porcinos cuyo hígado fue reemplazado por transplante (Transplantation 64. 205-209, 1997, la referencia citada se incorpora aquí por referencia). Además, en un modelo de transplante de hígado de rata, la adición de TEI-9063, un análogo de PGI2 estabilizado, a una solución de conservación de hígado mejoró la actividad de producción de bilis del hígado implantado (Transplantation 46,626-628, 1998, la referencia citada se incorpora aquí por referencia).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El inventor ha estudiado acerca de ias bioactividades de compuestos de 15-ceto prostaglandina y ha encontrado que los compuestos de 15-ceto prostaglandina expresan una actividad promotora de secreción de bilis significativa, y obtuvieron la invención. Es decir, la presente invención provee una composición promotora de secreción de bilis que comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina como un ingrediente activo. Dicha composición se puede emplear para el tratamiento de hígado que ha de ser transplantado. La presente invención también provee un método para promover la secreción de bilis que comprende un paso de administrar una cantidad efectiva de un compuesto de 15-ceto prostaglandina a un sujeto que tiene una enfermedad o condición asociada con deficiencia de secreción de bilis. La presente invención también provee un método para tratar un hígado que ha de ser transpiantado en un procedimiento de transplante de hígado que comprende un paso de poner en contacto el hígado con una composición líquida que comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina. La presente ¡nvención provee además el uso de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujeto que tiene una condición o enfermedad asociada con deficiencia de secreción de bilis. Además, la presente ¡nvención provee el uso de un compuesto
de 15-ceto-prostaglandina para producir una composición farmacéutica para tratar un hígado que ha de ser transplantado en un procedimiento de transplante de hígado. En la presente invención, los "compuestos de 15-ceto-prostaglandina" (de aquí en adelante referidos como "compuestos de 15-ceto-PG") pueden incluir cualesquiera de los derivados o análogos (incluyendo derivados sustituidos) de un compuesto que tiene un grupo oxo en la posición 15 de la estructura de base de ácido prostanoico en iugar del grupo hidroxi, independientemente de la configuración del anillo de 5 miembros, el número de dobles enlaces, la presencia o ausencia de un sustituyente, o cualquier otra modificación en la cadena a o ?. La nomenclatura de los compuestos de 15-ceto-PG usados aquí se basa en el sistema de numeración de la estructura de base del ácido prostanoico representada en la fórmula (A) anterior. La fórmula (A) muestra una estructura de base fundamental de los 20 átomos de carbono, pero los compuestos de 15-ceto-PG en la presente invención nunca se limitan a aquellos que tienen el mismo número de átomos de carbono. En la fórmula (A), la numeración de los átomos de carbono que constituyen la estructura de base fundamental de los compuestos de PG empieza en el ácido carboxílico (con número 1 ), y los átomos de carbono en la cadena a se numeran del 2 al 7 hacia el anillo de 5 miembros, los del anillo son 8 a 12, y los de la cadena ? son 13 a 20. Cuando el número de átomos de carbono es reducido en la cadena a, el número es suprimido a fin de empezar
desde la posición 2; y cuando el número de átomos de carbono se incrementa en la cadena alfa, los compuestos son nombrados como compuestos de sustitución que tienen sustituyentes respectivos en ia posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1). De manera similar, cuando el número de átomos de carbono es reducido en la cadena ?-, el número es suprimido en el orden empezando desde la posición 20; y cuando el número de átomos de carbono es incrementado en la cadena ?-, los átomos de carbono más allá de la posición 20 son nombrados como sustituyentes. La estereoquímica de los compuestos es la misma que la de la fórmula (A) anterior a menos que se especifique otra cosa. En general, cada uno de los términos PGD, PGE y PGF representa un compuesto de PG que tiene grupos hidroxi en las posiciones 9 y/u 11 , pero en la presente especificación, estos términos también incluyen aquellos compuestos relacionados con PG que tienen sustituyentes distintos al grupo hidroxi en las posiciones 9 y/u 11. Dichos compuestos se refieren como compuestos de PG 9-desoxi-9-sustituidos o compuestos de PG 11-desoxi-11 -sustituidos. Un compuesto de PG que tiene hidrógeno en lugar del grupo hidroxi simplemente se denomina compuesto 9- u 11-deshidroxi. Como se indicó anteriormente, la nomenclatura de los compuestos de 15-ceto-PG se basa en la estructura de base del ácido prostanoico. Sin embargo, en el caso en que el compuesto tenga una construcción parcial similar que una prostaglandina, la abreviatura de "PG" se puede usar. Por io tanto, un compuesto de PG cuya cadena a es extendida
por dos átomos de carbono, es decir, que tiene 9 átomos de carbono en la cadena a se nomina como compuesto de 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-15-ceto PG. De manera similar, un compuesto que tiene 11 átomos de carbono en la cadena a se denomina un compuesto 2-decarboxi-2-(4-carboxibutil)-15-ceto-PG. Además, un compuesto de 15-ceto-PG cuya cadena ?- es extendida por dos átomos de carbono, es decir, que tiene 10 átomos de carbono en ia cadena ?- se denomina compuesto de 15-ceto-20-etil-PG. Estos compuestos, sin embargo, también se pueden nombrar de acuerdo con el sistema de nomenclatura de la IUPAC.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 representa el resultado del ejemplo de prueba 1 , efecto del compuesto de prueba 1 (13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-18(S)-metil-prostaglandina E-i) sobre el flujo de bilis en ratas normales. La figura 2A-C representa el resultado del ejemplo de prueba 2; 2A muestra el curso en el tiempo del flujo de bilis (BF) cuando 10 µM del compuesto de prueba 1 se añadió bajo la presencia de ácido biliar; 2B muestra el efecto colagógico dependiente de la dosis del compuesto de prueba 1 bajo la presencia de ácido biliar; y 2C muestra la secreción de bilis en respuesta al compuesto de prueba 1 , la diferencia entre aquellos bajo presencia (TC(+)) y ausencia (TC(-)) de ácido biliar se muestra. La figura 3 representa el resultado del ejemplo de prueba 3; el
efecto del compuesto de prueba 1 sobre la recuperación de flujo de bilis de hígado de rata perfundido con anoxi/reoxigenación. La figura 4 representa el resultado del ejemplo de prueba 4, el efecto del compuesto de prueba 1 y 2 (13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-17(R)-metil-prostaglandina E-i) sobre el flujo de bilis del hígado aislado de rata cuando se añade a la solución de conservación para el hígado. La figura 5 representa el resultado del ejemplo de prueba 5; el efecto de los compuestos de prueba 1 y 2 sobre el flujo de bilis en el hígado aislado de rata cuando se añaden a la solución de enjuague.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El compuesto de 15-ceto-PG usado en la presente invención puede incluir cualquier derivado o análogo de PG siempre que C-15 constituya un grupo carbonilo, y puede incluir además compuestos que tengan un 13,14-doble enlace (compuesto 15-ceto-PG de tipo 1 ), 13-14 y 5-6 dobles enlaces (compuesto 15-ceto-PG tipo 2), o 13-14, 5-6 y 17-18 dobles enlaces (compuestos 15-ceto-PG tipo 3) así como un 13,14-enlace único (compuestos 13, 14-dihidro-15-ceto-PG). Ejemplos típicos de los compuestos usados en la presente invención incluyen el tipo 1 de 15-ceto-PG, tipo 2 de 15-ceto-PG, tipo 3 de 15-ceto-PG, tipo 1 de 13,14-dihidro-15-ceto-PG, tipo 2 de 13,14-dihidro-15-ceto-PG, tipo 3 de 13,14-dihidro-15-ceto-PG y derivados de los mismos.
Ejemplos de los compuestos de sustitución o derivados incluyen un compuesto 15-ceto-PG cuyo grupo carboxi al final de la cadena a es esterificado; un compuesto cuya cadena a es extendida; una sal fisiológicamente aceptable del mismo; un derivado insaturado que tiene un doble enlace en la posición 2-3 o un triple enlace en la posición 5-6, un compuesto de PG que tiene sustituyente(s) en la posición(s) 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 y/o 20; y un compuesto de PG que tiene un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi alquilo (inferior) en la posición 9 y/u 11 en lugar del grupo hidroxilo. De conformidad con la presente invención, los sustituyentes en las posiciones 3, 17, 18 y/u 19 incluyen alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, especialmente metilo y etilo. Los sustituyentes preferidos en la posición 16 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tales como cloro y flúor, y ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Los sustituyentes preferidos en la posición 17 incluyen átomos de halógeno tales como cloro y flúor. Los sustituyentes preferidos en la posición 20 incluyen alquilo inferior saturado o insaturado tal como alquilo de C-M, alcoxi inferior como alcoxi de C?_4, y alcoxi alquilo inferior tal como alcoxi de C-M- alquilo de C1-4. Sustituyentes preferidos en la posición 5 incluyen átomos de halógeno tales como cloro y flúor. Los sustituyentes preferidos en la posición 6 incluyen un grupo oxo que forma un grupo carbonilo. La estereoquímica de PGs que tiene un sustituyente hidroxi, alquilo inferior o hidroxi-alquilo (inferior) en las posiciones 9 y 11 puede ser a, ß o una mezcla de las mismas.
Además, los derivados anteriores pueden ser compuestos que tienen un grupo alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenoxi o fenilo al final de la cadena ? en donde la cadena es más corta que ias PGs primarias. Los compuestos especialmente preferidos incluyen un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-PG que tiene un solo enlace en la posición 13-14; un compuesto 15-ceto-16 mono o di-halógeno-PG que tiene uno o dos átomos de halógeno tales como cloro y flúor en la posición 16; un compuesto 2-decarboxi-2-(2-carboxietiI)-15-ceto-PG en el cual el carbono de la estructura de base de una cadena a es extendida por dos átomos de carbono; y un compuesto 15-ceto-PGE que tiene un grupo oxo en la posición 9 y un grupo hidroxilo en la posición 11 del anillo de cinco miembros. Un compuesto preferido usado en la presente invención está representado por la fórmula (I):
en donde Wi, W2 y W3 son átomos de carbono o de oxígeno; L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo (inferior) u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo distinto al hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces;
A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático medio-inferior saturado o insaturado divalente, que es no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o heterocíclico; y Ra es un residuo hidrocarburo alifático medio-inferior saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido por un grupo halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aicanoiloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo (inferior); cicloalquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; heterocíclico, o un grupo heterocíclico-oxi. Un grupo de compuestos particularmente preferibles entre los compuestos anteriormente descritos está representado por la fórmula general (II):
en donde L, M, Ri, A y B son las mismas definiciones anteriormente descritas. Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; Ri es un residuo hidrocarburo alifático medio-inferior saturado o insaturado divalente, que es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, arilo
o heterocíclico; R2 es un solo enlace o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), arilo, ariloxi, heterocíclico o heterocíclico-oxi. En las fórmulas anteriores, el término "insaturado" en las definiciones para R1 y Ra incluyen uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que están presentes en forma aislada, separada o en serie entre átomos de carbono de las cadenas principal y/o laterales. Un enlace insaturado entre dos posiciones en serie está representado denotando el número inferior de las dos posiciones, y un enlace ¡nsaturado entre dos posiciones distales está representado denotando las dos posiciones. Los enlaces insaturados preferidos son un doble enlace en la posición 2 y un doble o triple enlace en la posición 5. El término "hidrocarburo alifático medio-inferior" significa un hidrocarburo que tiene una cadena recta o ramificada de 1 a 14 átomos de carbono, en donde la cadena lateral tiene preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. El R-i preferido tiene 1 a 10, muy preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono, y el Ra preferido tiene 1 a 10, muy preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. El término "halógeno" ¡ncluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "inferior" significa un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono a menos que se especifique otra cosa. El término "alquilo inferior" significa un grupo hidrocarburo
saturado de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, ¡sobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alcoxi inferior" significa un alquilo inferior -O- en donde el alquilo inferior es como se definió antes. El término "hidroxialquilo (inferior)" significa un alquilo inferior como se definió antes, que es sustituido por lo menos por un grupo hidroxilo, por ejemplo, hidroximetilo, 1 -hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 1 -metil-1 -hidroxietilo. El término "alcanoiloxi inferior" significa un grupo representado por la fórmula RCO-O, en donde RCO- es un acilo formado por oxidación de un alquilo inferior como se definió antes, por ejemplo, acetilo. El término "cicloalquilo (inferior)" significa un grupo formado por ciclización de un grupo alquilo inferior como se definió antes pero contiene 3 o más átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y cíclohexilo. El término "cicloalquiloxi (inferior)" significa un grupo representado por la fórmula cicloalquilo (inferior) -O-, en donde el cicloalquilo (inferior) es como se definió antes. El término "arilo" incluye un anillo de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo monocíclico, por ejemplo, fenilo naftilo, tolilo y xililo. Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, alcoxi inferior y halógeno alquilo (inferior), en donde el átomo de halógeno y el
grupo alquilo inferior son como se definió antes. El término "ariloxi" significa un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es un grupo arilo como se definió antes. El término "grupo heterocíclico" incluye mono- a tri-cíclico, preferiblemente grupo heterocíclico monoxíclico que es un anillo de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 miembros que tiene un átomo de carbono opcionalmente sustituido y 1 a 4, preferiblemente 1 a 3 de 1 ó 2 tipos de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazilo, 2-pirrolinilo, pirrolidjnilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, benzimidazolilo, benzimidazolonilo, benzotiazolilo y fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente en este caso incluyen halógeno y alquilo inferior sustituido con halógeno, en donde el átomos de halógeno y el alquilo inferior son como se definió antes. El término "grupo heterocíclico-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde He es un grupo heterocíclico como se definió antes. El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, esteres y amidas.
Ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluyen sales no tóxicas comúnmente usadas tales como sales con bases inorgánicas, por ejemplo, sales de metal alcalino (sal de sodio, sal de potasio y similares); sales de metal alcalinotérreo (sal de calcio, sal de magnesio y similares); sales de amonio; sales con bases orgánicas, por ejemplo, sales de amina (tales como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de dietanoiamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína); sales de aminoácidos básicos (tales como sal de arginina y sal de lisina); sales de tetraalquil amonio y similares. Estas sales se pueden fabricar a partir de, por ejemplo, ácidos y bases correspondientes de acuerdo con una manera convencional o por el procedimiento de intercambio de sales. Ejemplos de los éteres que incluyen éteres alquílicos, por ejemplo, éteres alquíiicos inferiores tales como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico y éter 1 -ciclopropil etílico; éteres alquílicos y medios o superiores tales como éter octíiico, éter dietilhexílico, éter laurílico y éter cetílico; éteres insaturados tales como éter oleíiico y éter linolenílico; éteres alquenílicos inferiores tales como éter vinílico y éter alílico; éteres alquiníiicos inferiores tales como éter etinílico y éter propinílico; éteres hidroxialquílicos (inferiores) tales como éter hidroxietílico y éter hidroxipropílico; éteres alcoxi inferior-
alquílico (inferior) tales como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres arílicos opcionalmente sustituidos tales como éter fenílico, éter tosíiico, éter t-butilfen ílico, éter salicílico, éter 3,4-dimetoxifenílico y éter benzamidofen ílico; y éteres ariloalquílicos (inferiores) tales como éter bencílico, éter tritílico y éter benzidrílico. Ejemplos de los esteres incluyen esteres alifáticos, por ejemplo esteres alquílicos inferiores tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster ¡sobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster 1-ciclopropiletílico; esteres alquenílicos inferiores tales como éster vinílico y éster alílico; esteres alquiníiicos inferiores tales como éster etinílico y éster propinílico; esteres hidroxialquílicos (inferiores) tales como éster hidroxietílico; y esteres alcoxi inferior-alquílicos (inferiores) tales como éster metoximetílico y éster 1-metoxietílico, así como, por ejemplo, esteres arílicos opcionalmente sustituidos tales como éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-dimetoxifenílico y éster benzamidofenílico; y esteres arilalquíiicos (inferiores) tales como éster bencílico, éster tritílico y éster bencidrílico. Ejemplos de amidas incluyen mono-o di-alquilamidas inferiores, tales como metilamida, etilamida y dimetilamida; arilamidas tales como anuida y toiuidida; y aquil- o arilsulfonil amidas tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsufonilamida. Ejemplos preferidos de L y M incluyen hidroxi y oxo y especialmente, M es hidroxi y L es oxo que proveen la estructura de anillo de 5 miembros del denominado tipo de PGE.
Ejemplos preferidos del grupo A incluyen -COOH y sus sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo preferido de B es -CH2-CH2- que provee la estructura del llamado tipo 13,14-dihidro. Un ejemplo preferido de Xi y X2 es que por lo menos uno de ellos es halógeno, muy preferiblemente, ambos son halógeno, especialmente flúor que provee una estructura del llamado tipo 16,16-difluoruro. Ri preferido es un hidrocarburo que contiene 1-10 átomos de carbono, preferiblemente 6-10 y muy preferiblemente 8 átomos de carbono. Ejemplos de Ri incluyen, por ejemplo, los siguientes residuos: -CH2-CH2- -CH2-CH2~CH -CH2-, -CH2-CH=::CH-CH2-, -CH2-C=C-CH2- -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-
-CH2-C=C-CH2-CH -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2"CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH -CH=CH-CH -CH2-CH2-CH2-CH -, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- -CH -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-. Ra preferido es un hidrocarburo que contiene 1-10 átomos de carbono, muy preferiblemente, 1-18 átomos de carbono. Ra puede tener una o dos cadenas laterales que tienen un átomo de carbono. La configuración del anillo y las cadenas a y ? en la presente invención puede ser la misma que o diferente de las PGs primarias. Sin embargo, la presente invención también incluye una mezcla de un compuesto que tiene una configuración de tipo primario y un compuesto de una configuración de tipo no primario. Cuando un compuesto de 15-ceto-PG de la presente invención tiene, por ejemplo, un solo enlace entre el átomo de carbono número 13 y 14, el compuesto puede estar en el equilibrio de hemiacetal por la formación de un acetal entre el hidroxi en la posición 11 y el oxo en la posición 15. Si dichos isómeros tautoméricos anteriores están presentes, la proporción de ambos isómeros tautoméricos varía con la estructura del resto de la molécula o el tipo del sustituyente presente. Algunas veces, un isómero puede estar predominantemente presente en comparación con el otro. Sin embargo, se debe apreciar que los compuestos usados en la invención incluyen ambos isómeros. Además, aunque los compuestos usados en la invención pueden estar representados por una fórmula estructural o
nombre basado en el tipo ceto independientemente de la presencia o ausencia de los isómeros, se debe señalar que dicha estructura o nombre no pretende excluir el compuesto de tipo hemiacetal. En la presente ¡nvención, cualquiera de los isómeros tautoméricos individuales y mezclas de los mismos, o isómeros ópticos y mezclas de los mismos, mezclas racémicas y otros isómeros tales como isómeros esféricos se pueden usar con el mismo propósito. Algunos de los compuestos usados en la presente invención se pueden preparar por el método descrito en USP Nos. 5,073,569, 5,166,174, 5,221 ,763, 5,212,324 y 5,739,161 y la solicitud de patente de E.U.A. con serie No. 09011218 (estas referencias citadas se incorporan aquí por referencia). Los compuestos usados en la presente invención se pueden usar como fármacos para animales y seres humanos y se pueden aplicar sistémicamente o tópicamente. Por lo general, se administra por vía oral, inyección intravenosa (incluyendo infusión), inyección subcutánea, administración ¡ntrarrectal, administración intravaginal y similares. La dosis puede variar dependiendo de la cepa del paciente, es decir, animal particular o ser humano, edad, peso corporal, síntoma que va a ser tratado, efecto terapéutico deseado, vía de administración, término de tratamiento y similares. Un efecto satisfactorio se puede obtener mediante la administración sistémica 2-4 veces por día o la administración continua a la cantidad de 0.001-500 mg/kg por día. La composición promotora de secreción de bilis de la presente
invención se puede formula como una composición para administración oral, para inyección, para perfusión o para administración extema, tableta, sublingual, supositorio y supositorio vaginal. La composición de la presente invención se puede mezclar con aditivos farmacéuticamente aceptables. En la presente especificación, el término "aditivo" se refiere a un ingrediente que está contenido en la composición junto con el compuesto de 15-ceto-prostaglandina, y puede incluir por ejemplo, excipiente, diluyente, llenador, solvente, lubricante, adyuvante, aglutinante, desintegrante, agente de recubrimiento, agente encapsulante, base de pomada, base de supositorio, agente de aerosol, emulsionante, dispersante, agente de suspensión, agente incrementador de viscosidad, agente de tonicidad, agente regulador de pH, agente suavizante, conservador, antioxidante, corrector, corrector de olor, saborizante, colorante y un material funcional (por ejemplo, ciclodextrina o polímero biodegradable). Detalles de los aditivos se han descrito en libros de referencia generales de farmacéutica, y se pueden seleccionar de aquellos descritos. La cantidad de compuesto de 15-ceto-prostaglandina contenido en la composición promotora de secreción de bilis de la presente invención puede variar dependiendo de ia formulación de la composición, y en general puede ser de 0.0001-10.0% en peso, muy preferiblemente 0.001-1.0% en peso. Ejemplos de composiciones sólidas para administración oral incluyen tabletas, trociscos, tabletas sublinguales, cápsulas, pildoras, polvos,
granulos y similares. La composición sólida se puede preparar mezclando uno o más ingredientes activos con por lo menos un diluyente inactivo, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina fina, almidón polivinilpirroiidona y alúminometasilicato de magnesio. La composición puede contener además aditivos distintos al diluyente actívo, por ejemplo, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, un desintegrante, por ejemplo, gluconatos de calcio-celulosa, estabilizantes, por ejemplo, a-, ß-o ?-ciclodextrina, éter-ciclodextrina, por ejemplo, dimetil-a-, dimetil-ß-, trimetil-ß- o hidroxipropil-ß-ciclodextrinas, ciclodextrinas ramificadas, por ejemplo. glucosil- o maltosil-ciclodextrinas, formilciclodextrinas, ciclodextrinas que contienen azufre, misoprotol o fosfolípidos. Cuando se usa una ciclodextrina como un estabilizador, ei ingrediente activo puede formar un compuesto de inclusión con la ciclodextrina para mejorar la estabilidad. La estabilidad también se puede mejorar incluyendo el ingrediente en forma de liposoma a partir de fosfolípido. Las tabletas y pildoras se pueden recubrir con una película entérica o gastroentérica, por ejemplo, con azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa y similares, si es necesario. Se pueden recubrir con dos o más capas. Además, la composición se puede encapsular por medio de un material fácilmente degradable tal como gelatina. La tableta sublingual es preferible, cuando se desea un efecto inmediato. La base de la composición puede ser giicerina, lactosa y similar. Ejemplos de composiciones líquidas para administración oral incluyen
emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares. Dichas composiciones pueden contener además un diluyente inactivo usado convencionalmente, por ejemplo agua purificada o alcohol etílico. La composición puede contener aditivos distintos al diluyente inactivo tal como adyuvante, por ejemplo, agentes humectantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, fragancia y conservadores. La composición de la presente ¡nvención puede estar en forma de composición de aspersión que contiene uno o más ingredientes activos y se puede preparar de acuerdo con un método conocido. Ejemplos de las composiciones inyectables de ia presente invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Los diluyentes para ia solución o suspensión acuosa pueden incluir, por ejemplo, agua destilada para inyección, solución de salina fisiológica y solución de Ringer. Los diluyentes no acuosos para solución y suspensión pueden incluir, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y polisorbato. La composición puede comprender además aditivos tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes y similares. Se pueden esterilizar por filtración a través de, por ejemplo, un filtro de retención de bacterias, combinando con un esterilizador, o por medio de esterilización por gas o radiación de radioisótopos. La composición inyectable también se puede proveer como una composición en polvo esterilizada para
disolverse en un solvente esterilizado para inyección antes de usarse. Otra formulación de la composición de conformidad con ia presente invención puede ser supositorio rectal o vaginal. Dicho supositorio se puede preparar mezclando por lo menos un compuesto activo de acuerdo con la presente invención con una base de supositorio, por ejemplo, manteca de caco y se puede mezclar opcionalmente con un agente tensioactivo no iónico que tenga una temperatura de reblandecimiento adecuada para mejorar la absorción. El término "tratamiento" usado aquí se refiere a un medio de control de una condición incluyendo la prevención, cuidado, alivio de la condición, y detención o alivio del desarrollo de la condición. Cuando se usa en el contexto de "tratamiento de un hígado" y similar, el término "tratamiento" o "tratar" se refiere a cualquier medio de contacto de una composición líquida con el hígado, incluyendo perfusión o enjuague del hígado con la composición líquida y conservar el hígado en la composición líquida. Cuando el compuesto usado en esta invención se emplea en un procedimiento de transplante de hígado, se puede administrar al cuerpo como se describió antes o se puede usar para el tratamiento del hígado que ha de ser transplantado. Cuando se aplica para tratamiento del hígado que ha de ser transplantado, la composición de la invención se puede usar como perfusión para prefundir dicho hígado durante el procedimiento de extirpación, como una solución de conservación para el hígado removido y una solución de
enjuague para enjuagar el hígado ante de reperfusión de la sangre. El compuesto usado en la presente invención se puede añadir a cualquiera de la perfusión, la solución de conservación y solución de enjuague, o a dos o tres de éstos. La presente composición para transplante de hígado se puede formular como una composición líquida o una composición sólida para ser disuelta antes de usarse. Dicha composición sólida se puede disolver, suspender o emulsionar en agua purificada o solución salina antes de usarse. La composición sólida puede ser tableta, granulo, polvo y similar y se puede preparar de acuerdo con un procedimiento conocido. Dicha composición sólida puede contener aditivos convencionales tales como excipiente, aglutinante, desintegrante, agente dispersante, reabsorbente, agente regulador de pH, agente tensioactivo, solubilizante, conservador, emulsionante, agente de tonicidad, estabilizador y controlador de pH. Además, cualquier otro agente de conservación usado para el tratamiento de hígado en un procedimiento de transplante de hígado convencional se puede añadir a la composición siempre que no sea contrario al objeto de la presente invención. Además, la composición para tratamiento de hígado que ha de ser transplantado se puede disolver en una solución convencional para transplante de órganos tal como solución de Euro Collins (solución de EC), solución de Wisconsin (solución de U-W) y solución Krebs-Ringer antes de usarse. La concentración de compuesto 15-ceto-PG en la composición
para tratamiento de hígado puede variar dependiendo dei tipo del compuesto, estado del hígado, periodo para el tratamiento y similar y en general, la concentración final puede ser de aproximadamente 0.001 µm/l-1000 µm/l, preferiblemente de aproximadamente OJ µm/l-100 µm/I. La composición promotora de secreción de bilis de la presente invención se puede emplear en el tratamiento de varias condiciones y enfermedades causadas por deficiencia de secreción de bilis. La composición tiene la capacidad de promover la secreción de bilis independientemente de la presencia o ausencia de ácido biliar. Además, la composición se puede emplear en transplante de hígado como una solución de conservación de hígado, una perfusión o una solución de enjuague. La composición promotora de secreción de bilis de la presente invención se puede mezclar además con cualesquiera otros ingredientes mientras no sea contrario al objeto de la presente invención.
EJEMPLOS
La presente invención se ilustrará con más detalle a manera de los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no deben usarse como una limitación de la presente invención.
EJEMPLO DE PRUEBA 1
Método de prueba Se usaron ratas Wister macho. 100 µg/kg de compuesto de prueba 1 (13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difiuoro-18(S)-metil-prostaglandina E-i) se administró por vía oral a los animales del grupo de prueba (n=8) 3 veces al día durante 7 días. A los animales del grupo de control (n=7), se administró el mismo volumen del vehículo, es decir, polisorbato 80 al 0.01 %, etanol al 0.5% en agua destilada. Al día siguiente después de la administración final (día 8), al conducto biliar común de la rata respectiva se aplicó canulación bajo anestesia con éter y la rata se colocó en una cámara de recuperación durante
1 hora para recuperarse de la anestesia. La bilis descargada durante un periodo de una hora, es decir, de 1 a 2 horas de la canulación, se obtuvo y se determinó el flujo de bilis.
Resultado El efecto del compuesto de prueba 1 sobre el flujo de bilis en rata normal se muestra en la figura 1. Como se entiende a partir del resultado, el flujo de bilis en rata normal se incrementó significativamente con la administración del compuesto de prueba 1.
EJEMPLO DE PRUEBA 2
Método de prueba Se usaron ratas Wister macho. Cada rata se sometió a canulación para la obtención de bilis bajo anestesia con pentobarbital sódico. Se insertó un catéter y se fijó en la vena portal. Se aplicó una infusión de solución de Krebs-Ringer saturada con 95% de O2 y 5% de CO2 (pH 7.4, 37°C) por medio del catéter a una velocidad de flujo constante de 4.0 ml/min/g de peso del hígado por medio de una bomba peristáltica para prefundir el hígado. El hígado se removió bajo perfusión. En el caso en el que fue necesaria la secreción de bilis para mantener el nivel fisiológico, el hígado fue perfundido con solución de Krebs-Ringer complementada con taurocolato de sodio (30 µmol/I). Para los animales del grupo de prueba, el compuesto de prueba 1 se añadió a la solución de Krebs-Ringer. La bilis de cada uno de los animales incluyendo a ios grupos de prueba y de control se obtuvo cada 5 minutos.
Resultado El efecto del compuesto de prueba 1 sobre el flujo de bilis de hígado de rata perfundida se muestra en la figura 2 A, figura 2 B y figura 2 C.
La figura 2 A muestra el curso en el tiempo dei flujo de bilis (BF) cuando se añadió 10 µM del compuesto de prueba 1 bajo la presencia de ácido biliar. La figura 2 B muestra el efecto colagógico dependiente de la dosis del compuesto
de prueba 1 bajo la presencia de ácido biliar. La figura 2 C muestra la secreción de bilis en respuesta al compuesto de prueba 1 , diferencia entre presencia (TC(+)) o ausencia (TC(-)) de ácido biliar. De acuerdo con los resultados mostrados más adelante, el compuesto de prueba 1 incrementó significativamente el flujod e bilis del hígado de rata perfundido. El compuesto de prueba 1 incrementó el flujo de bilis independientemente de la presencia o ausencia de ácido biliar.
EJEMPLO DE PRUEBA 3
Método de prueba Una muestra de hígado perfundida aislada se preparó de la misma manera como se describió en el ejemplo de prueba 2. Cada uno de los hígados de los grupos de prueba y de control fueron perfundidos con solución de Krebs-Ringer saturada con 95% de N2 y 5% de CO2 durante 20 minutos para exponer el hígado a condición libre de oxígeno. Después de eso, se perfundió solución de Krebs-Ringer saturada con 95% de 02 y 5% de C02 para reoxigenar el hígado. En el paso de reoxigenación, se añadió 10 µM del compuesto de prueba 1 a la solución de Krebs-Ringer para el grupo de prueba.
Resultado El efecto del compuesto de prueba 1 sobre la recuperación del flujo de bilis de hígado de rata perfundido con anoxia/reoxigenación se muestra en la figura 3. Como se revela a partir del resultado, el flujo de bilis (BF) se reduho a 20% por el tratamiento de anoxia en comparación con el BF antes del tratamiento (100%). Después, la reoxigenación con una solución mezclada con et compuesto de prueba 1 incrementó significativamente el flujo de bilis que aquellos con el vehículo.
EJEMPLO DE PRUEBA 4
Método de prueba Ratas Wister macho fueron anestesiadas con pentobarbital sódico y la región hepática-portal se expuso por incisión de línea media abdominal. El conducto biliar común se sometió a canuiación y el vastago portal se insertó con una aguja surflo® de calibre 19 equipada con una conexión de tres vías. Inmediatamente, el hígado se perfundió con regulador de pH de Krebs-Ringer oxidado a una velocidad de 4.0 ml/min/g de hígado y se sangró desde la vena cava inferior. El ligamento de Treitz', el ligamento alrededor del hígado y el diafragma se cortaron y el hígado se removió al exterior del cuerpo y se sometió a perfusión extracorpórea. El hígado se sometió a preperfusión durante 15 minutos hasta que su consumo de oxígeno
llegó a ser constante y después, el material perfundido fue intercambiado con solución de la Universidad de Wisconsin (solución de U-W) a 4°C. Inmediatamente después de terminar el intercambio, el hígado conectado con la conexión de tres vías se removió del ciclo de perfusión y la entrada fue sujetada. Después, el hígado se colocó dentro de la solución de U-W a la misma temperatura y se almacenó durante 16 horas (se ha reportado que después de este periodo de almacenamiento, los radicales de oxígeno son generados dentro de 15 minutos desde el inicio de la reperfusión y la cantidad de secreción de bilis básica se reduce en forma significativa; Hepatology Vol. 30, No. 6, 1454-1463, 1999, la referencia citada se incorpora aquí por referencia. Después dei almacenamiento durante 16 horas, el hígado se sometió a reperfusión con solución de Krebs-Ringer durante 40 minutos. Durante el periodo de reperfusión, el flujo de bilis se determinó cada 5 minutos. En el protocolo de perfusión anterior, 10 µM de compuesto de prueba 1 o el compuesto de prueba 2 (13,14-dihidro-15-ceto-16,16,difIuoro-17(R)-metil-prostaglandina Ei) se añadieron a la solución de U-W para determinar el efecto de estos fármacos durante la recuperación de flujo de bilis.
Resultado Ei efecto del compuesto de prueba 1 y el compuesto de prueba 2 sobre el flujo de bilis de un hígado aislado de rata cuando se añadió a la solución de conservación para el hígado se muestra en la figura 4. De acuerdo con el resultado siguiente, la adición del compuesto de pmeba 1 y el compuesto de prueba 2 a la solución de conservación de hígado incrementó el flujo de bilis en el paso de reperfusión en forma significativa.
EJEMPLO DE PRUEBA 5
Método de pmeba El protocolo de perfusión del ejemplo de pmeba 4 se repitió excepto que el compuesto de prueba 1 y el compuesto de prueba 2 se añadieron a la solución de Krebs-Rincjer, es decir, la solución de enjuague se perfundió durante 40 minutos para determinar la recuperación del flujo de bilis.
Resultado Los efectos del compuesto de prueba 1 y el compuesto de pmeba 2 sobre el flujo de bilis en el hígado aislado de rata cuando se añadió a la solución de enjuague se muestra en la figura 5. El resultado indicó que el flujo de bilis en la reperfusión de hígado de rata conservado frío se incrementa significativamente mediante la
adición del compuesto de pmeba 1 y el compuesto de prueba 2 a la solución de enjuague.
Aplicabilidad industrial El compuesto usado en la presente invención es útil como un promotor de secreción de bilis, y por lo tanto será útil para el tratamiento o profilaxis de varias enfermedades y condiciones causadas por o asociadas con deficiencia de secreción de bilis, y también es útil en procedimientos de transplante de hígado como una solución de conservación de hígado, un material perfundido y una solución de enjuague o un agente para tratamiento después del implante del hígado.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o condición asociada con deficiencia de secreción de bilis. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es uno que está representado por ia fórmula general (I): en donde Wi, W2 y W3 son átomos de carbono o de oxígeno; L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo (inferior) u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un gmpo distinto al hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático medio-inferior saturado o insaturado divalente, que es no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o heterocíclico; y Ra es un residuo hidrocarburo alifático medio-inferior saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido por un grupo halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, heterocíclico o gmpo heterocíclico-oxi; cicloalquilo (inferior); cicloalquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; heterocíclico, o un grupo heterocíclico-oxi. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostagIandina es un compuesto de 15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 7 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto- prostaglandina E. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina Ei. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-17-metil-prostaglandina Ei. 11.- El uso de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de un hígado que ha de ser trasplantado en un procedimiento de trasplante de hígado. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostagiandina es uno que está representado por la fórmula general (I): en donde W?, W2 y W3 son átomos de carbono o de oxígeno; L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo (inferior) u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo distinto ai hidrógeno, y ei anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; B es - CH2-CH2-, -CH=CH- o -CsC-; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático medio-inferior saturado o insaturado divalente, que es no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o heterocíclico; y Ra es un residuo hidrocarburo alifático medio-inferior saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido por un grupo halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, heterocíclico o gmpo heterocíclico-oxi; cicloalquilo (inferior); cicloalquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; heterocíclico, o un grupo heterocíclico-oxi. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 16.- El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 17.- El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-prostaglandina E. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es 13,14-d i hidro- 15-ceto- 16,16-d ifluo ro-18-metil-prostaglandina E-i. 20.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro- 7-metiI-prostagiandina E-i. 21.- Ei uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicha composición se formula como una solución conservadora. 22.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicha composición se formula como un material de perfusión. 23.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicha composición se formula como una solución de enjuague.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19489400P | 2000-04-06 | 2000-04-06 | |
| PCT/JP2001/002938 WO2001076593A2 (en) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Bile secretion promoting composition a 15-keto prostaglandin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA02009915A true MXPA02009915A (es) | 2003-03-27 |
Family
ID=22719290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA02009915A MXPA02009915A (es) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Composicion promotora de secrecion de bilis. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6469062B2 (es) |
| EP (1) | EP1267883B1 (es) |
| JP (2) | JP4183943B2 (es) |
| KR (1) | KR100874626B1 (es) |
| CN (1) | CN1241570C (es) |
| AR (1) | AR030277A1 (es) |
| AT (1) | ATE433754T1 (es) |
| AU (2) | AU2001244727B2 (es) |
| BR (1) | BR0107544A (es) |
| CA (1) | CA2404767C (es) |
| DE (1) | DE60139002D1 (es) |
| MX (1) | MXPA02009915A (es) |
| NZ (1) | NZ521784A (es) |
| TW (1) | TWI232750B (es) |
| WO (1) | WO2001076593A2 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0107544A (pt) * | 2000-04-06 | 2005-01-11 | Sucampo Ag | Composição de promoção de secreção de bile |
| MXPA04002006A (es) | 2001-08-31 | 2004-06-07 | Sucampo Ag | Analogos de prostagladina como abridor del canal de cloruro. |
| AR037524A1 (es) | 2001-11-14 | 2004-11-17 | Sucampo Ag | Unidad de dosificacion que comprende un analogo de prostaglandina para el tratamiento de la constipacion |
| US7732487B2 (en) * | 2001-11-19 | 2010-06-08 | Sucampo Ag | Method for treating a disease or condition responsive to opening of C1C-2 channel |
| MXPA05006981A (es) * | 2002-12-27 | 2005-12-14 | Sucampo Ag | Derivados de prostaglandinas para el tratamiento de la molestia abdominal. |
| JP5711442B2 (ja) * | 2005-04-12 | 2015-04-30 | スキャンポ・アーゲーＳｕｃａｍｐｏ ＡＧ | 胃腸障害の処置のためのプロスタグランジン化合物およびプロトンポンプ阻害剤の併用 |
| US8815557B2 (en) * | 2005-07-08 | 2014-08-26 | University Of Chicago | Compositions and methods for refolding of denatured proteins |
| JP5377970B2 (ja) * | 2006-02-28 | 2013-12-25 | スキャンポ・アーゲー | 慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法および組成物 |
| WO2014159679A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space |
| WO2018065826A1 (en) * | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Sucampo Ag | Multilayer beads for pharmaceutical use |
| KR102595299B1 (ko) | 2020-10-12 | 2023-10-26 | 류형준 | 담즙 분비 촉진 효능이 있는 식품 조성물 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58203911A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-11-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する細肪障害治療剤 |
| JPS6327433A (ja) | 1986-07-21 | 1988-02-05 | Teijin Ltd | 肝疾患治療剤 |
| CA1322749C (en) | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
| US5166174A (en) | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
| US5221763A (en) | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
| US5076569A (en) * | 1989-09-15 | 1991-12-31 | Gootter Steven M | Contoured grip for exercising the hand |
| CA2027814C (en) * | 1989-10-20 | 1996-07-30 | Ryuji Ueno | Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds |
| CA2039420C (en) | 1990-04-04 | 1996-12-10 | Ryuji Ueno | Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds |
| EP0455448B1 (en) * | 1990-05-01 | 1998-12-09 | R-Tech Ueno Ltd. | Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin E compounds |
| JPH069404A (ja) | 1992-06-23 | 1994-01-18 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 臓器移植用薬剤 |
| JP3183615B2 (ja) * | 1994-06-03 | 2001-07-09 | 株式会社アールテック・ウエノ | 肝・胆道系疾患処置剤 |
| CA2150287C (en) | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
| BR0107544A (pt) * | 2000-04-06 | 2005-01-11 | Sucampo Ag | Composição de promoção de secreção de bile |
-
2001
- 2001-04-05 BR BR0107544-6A patent/BR0107544A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-05 DE DE60139002T patent/DE60139002D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 MX MXPA02009915A patent/MXPA02009915A/es active IP Right Grant
- 2001-04-05 KR KR1020027013275A patent/KR100874626B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 AU AU2001244727A patent/AU2001244727B2/en not_active Ceased
- 2001-04-05 EP EP01917828A patent/EP1267883B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 CA CA2404767A patent/CA2404767C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 NZ NZ521784A patent/NZ521784A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 CN CNB018105831A patent/CN1241570C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 WO PCT/JP2001/002938 patent/WO2001076593A2/en not_active Ceased
- 2001-04-05 AU AU4472701A patent/AU4472701A/xx active Pending
- 2001-04-05 AT AT01917828T patent/ATE433754T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 JP JP2001574111A patent/JP4183943B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-06 AR ARP010101663A patent/AR030277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-06 US US09/827,375 patent/US6469062B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-06 TW TW090108254A patent/TWI232750B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-18 US US10/197,403 patent/US20030060506A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-05 JP JP2008148107A patent/JP5073588B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4183943B2 (ja) | 2008-11-19 |
| AR030277A1 (es) | 2003-08-20 |
| EP1267883B1 (en) | 2009-06-17 |
| EP1267883A2 (en) | 2003-01-02 |
| ATE433754T1 (de) | 2009-07-15 |
| BR0107544A (pt) | 2005-01-11 |
| JP2004519412A (ja) | 2004-07-02 |
| AU2001244727B2 (en) | 2006-08-10 |
| CN1241570C (zh) | 2006-02-15 |
| JP2008291033A (ja) | 2008-12-04 |
| CA2404767C (en) | 2010-12-07 |
| WO2001076593A2 (en) | 2001-10-18 |
| CN1450899A (zh) | 2003-10-22 |
| WO2001076593A3 (en) | 2002-07-11 |
| CA2404767A1 (en) | 2001-10-18 |
| AU4472701A (en) | 2001-10-23 |
| KR20020087123A (ko) | 2002-11-21 |
| US20020004524A1 (en) | 2002-01-10 |
| US6469062B2 (en) | 2002-10-22 |
| NZ521784A (en) | 2005-04-29 |
| TWI232750B (en) | 2005-05-21 |
| US20030060506A1 (en) | 2003-03-27 |
| KR100874626B1 (ko) | 2008-12-17 |
| JP5073588B2 (ja) | 2012-11-14 |
| DE60139002D1 (de) | 2009-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006219152B2 (en) | Method and composition for treating peripheral vascular diseases | |
| JP5073588B2 (ja) | １５−ケトプロスタグランジンを含む胆汁分泌促進剤組成物 | |
| KR101382922B1 (ko) | 수성 조성물 | |
| AU2001244727A1 (en) | Bile secretion promoting composition | |
| AU2001244727A2 (en) | Bile secretion promoting composition | |
| EP1267882B1 (en) | Prostaglandins for the treatment of eye disease caused by light irradiation like photoretinitis | |
| AU2001239551A1 (en) | Apoptosis inhibiting composition comprising a 15-keto-prostaglandin or derivative thereof | |
| KR101166739B1 (ko) | 약학 조성물 | |
| US20030220396A1 (en) | Method for treating ocular hypertension and glaucoma | |
| HK1159501B (en) | Pharmaceutical composition comprising a prostaglandin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |