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MXPA02009901A - Composicion farmaceutica que contiene un derivado de camptotecina y una substancia ajustadora de ph. - Google Patents

Composicion farmaceutica que contiene un derivado de camptotecina y una substancia ajustadora de ph.

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Publication number
MXPA02009901A
MXPA02009901A MXPA02009901A MXPA02009901A MXPA02009901A MX PA02009901 A MXPA02009901 A MX PA02009901A MX PA02009901 A MXPA02009901 A MX PA02009901A MX PA02009901 A MXPA02009901 A MX PA02009901A MX PA02009901 A MXPA02009901 A MX PA02009901A
Authority
MX
Mexico
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amino
fluoro
hydroxy
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
MXPA02009901A
Other languages
English (en)
Inventor
Shuichi Ando
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of MXPA02009901A publication Critical patent/MXPA02009901A/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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Abstract

Una preparacion farmaceutica que asegura la estabilidad y la solubilidad de un derivado hexaciclico de camptotecina preparado agregando a la camptotecina un anillo que tiene un grupo soluble en agua, en donde se agregan al derivado hexaciclico de camptotecina una substancia ajustadora de pH y, conforme lo demanda la ocasion, un azucar o un alcohol de azucar.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE UN DERIVADO DE CAMPTOTECINA Y UNA SUBSTANCIA AJUSTADORA DE pH Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un derivado de camptotecina. Antecedentes de la Invención Los agentes anti-tumorales de camptotecina que se encuentran en el mercado, eran inyecciones acuosas producidas por un método de esterilización de capacidad superior de destrucción (tratamiento a 121 °C durante 20 minutos) . Sin embargo, en el caso de un derivado hexacíclico de camptotecina, en el cual se agrega a la camptotecina un anillo que tiene un grupo soluble en agua, se ha revelado que el compuesto se degrada cuando se lleva a cabo un método de capacidad de destrucción superior similar. La presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual asegura la estabilidad y solubilidad del derivado hexacíclico de camptotecina. en el cual se agrega a la camptotecina un anillo que tiene un grupo soluble en agua. Sumario de la Invención Como resultado de estudios intensos, los inventores presentes han descubierto que la estabilidad de un derivado hexacíclico de camptotecina, en el cual se agrega a la camptotecina un anillo que tiene un grupo soluble en agua, particularmente (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano [3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona (al que nos referimos algunas veces en la presente descripción como el compuesto A), es mejorado cuando es formulado agregando una substancia ajustadora de pH y, además si la ocasión lo demanda, un azúcar y/o un alcohol de azúcar. Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene un derivado de camptotecina y una substancia ajustadora de pH. Particularmente, se refiere a una composición farmacéutica que contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma (o se puede formar un hidrato o solvato similar) y una substancia ajustadora de pH. También se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10,13 (9H, 15H)-diona o una sal de la misma y ácido clorhídrico. Además se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]p¡rano[3',4':6,7]indoliz¡no[1 ,2-b]qu¡nol¡na-10, 13(9H, 15H)-diona o a una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa.
Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10,13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa, y maltotriosa. Además se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]¡ndolizino[1 ,2-b]qu¡nolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH, y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o el alcohol de azúcar es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. También se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa, y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o el alcohol de azúcar es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidrox¡-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-1 0, 13(9H , 1 5H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa, y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o alcohol de azúcares de 1 5 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1 H , 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 1 5H)-diona o una sal de la misma. También , se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 1 5H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa, y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o alcohol de azúcar es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la mismo, ácido clorhídrico y maltosa. También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hídroxi-4-metil- 1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]qu¡nolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal del mismo, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-díhidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de maltosa es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihídro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(91-1, 15H)-diona. También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10,13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 ~amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi- 4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina- 10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma y una substancia ajustadora de pH . También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10,13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma y ácido clorhídrico. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fIuoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinol¡na-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa. También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)~1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidrox¡-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, célobiosa, rafinosa y maltotriosa. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidrox¡-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3', 4' :6, 7]indolizino[1 , 2-b]quinolina- 10, 13(91-1, 15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o alcohol de azúcar es de 15 a 80 partes en peso, basadasen una 1 parte en peso de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fIuoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o alcohol de azúcar es de 25 a 75 partes en peso, basadas en una 1 parte en peso de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]p?Jano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o el alcohol de azúcar es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo consistente de maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o alcohol de azúcar es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa. También, se refiera a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]índol¡zino[1 ,2-b]quinol¡na-10, 13(91-1, 15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-bJquinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3', 4' :6,7]¡ndolizino[1 ,2-b]quinolina- 10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o. una sal de la misma. También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10,13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(91-1, 15H)-diona. También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-meti!-1 H, 12H-benzo[deJpirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro~2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metiI-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3\4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona.
Además, se refiere a una composición farmacéutica anteriormente mencionada, en donde el pH es una condición débilmente acida. También, se refiere a la composición farmacéutica anteriormente mencionada, en donde el pH es de 3.5 a 5.0. Además, se refiere a la composición farmacéutica anteriormente mencionada, en donde el pH es de 4.0 a 4.5. También, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 25 ó 38 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, y el pH es de 4.0 a 4.5. Además, se refiere a una composición farmacéutica la cual contiene metanosulfonato de (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10,13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 25 ó 38 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinorma-10, 13(9H, 15H)-diona, y el pH es de 4.0 a 4.5.
También, se refiere a una preparación secada por congelación la cual contiene la composición farmacéutica anteriormente mencionada. Además, se refiere a una preparación acuosa preparada disolviendo la preparación secada por congelación anterior. También, se refiere a un proceso para producir la preparación secada por congelación anteriormente mencionada, el cual comprende el ajuste de una solución acuosa que contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]p?Jano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, a una condición débilmente acida, y luego se seca por congelación la solución resultante. Además, se refiere a un proceso para producir la preparación secada por congelación anteriormente mencionada, el cual comprende los pasos de: (1 ) preparar una solución acuosa disolviendo los azúcares y/o alcoholes de azúcar en agua; (2) disolver la (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma; (3) ajustar el pH a una condición débilmente acida con una substancia ajustadora de pH; y (4) envasar la solución resultante dentro de un recipiente después de filtrarla, seguido por el secado por congelación de la misma.
También, se refiere a un proceso para producir la preparación secada por congelación, el cual comprende los pasos de: (1 ) preparar una solución acuosa disolviendo la maltosa en agua; (2) disolver el metanosulfonato de (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pfrano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H , 1 5H)-diona; (3) ajustar el pH a un pH de 3.5 a 5.0 con la substancia ajustadora de pH; y (4) envasar la solución resultante en un recipiente después de filtrarla, seguido por el secado por congelación de la misma. • Además, se refiere a un proceso para producir la preparación secada por congelación anteriormente mencionada, el cual comprende los pasos de: (1 ) preparar una solución acuosa' disolviendo la maltosa en agua; (2) disolver el metanosulfonato de (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dih¡dro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolina-1 0, 1 3(9H , 15H)-diona; (3) ajustar el pH a un pH de 4.0 a 4.5 con ácido clorhídrico; y (4) envasar la solución resultante en un recipiente después de esterilizarla por filtrado, seguido por el secado por congelación de la misma. Además, el uso de la (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2- b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, para producir la composición farmacéutica anteriormente mencionada, la preparación secada por congelación y la preparación acuosa. También, el uso del metanosulfonato de (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano [3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona para producir la composición farmacéutica anteriormente mencionada, la preparación secada por congelación y la preparación acuosa. El compuesto A como derivado de camptotecina en la composición farmacéutica de la presente invención, puede ser sintetizado siguiendo el método descrito en la patente JP-A-5-59061 (el termino "JP-A" tal y como se usa en la presente descripción significa una "solicitud de patente Japonesa publicada sin examinar"). Al respecto, cuando el derivado de camptotecina de la composición farmacéutica de la presente invención es descrito como (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o compuesto A en esta descripción, la configuración del grupo amino en la posición 1 no está limitada de manera particular. Cuando la configuración del grupo amino en la posición-1 del derivado de camptotecina anteriormente mencionado, está limitado en esta descripción, se describe un compuesto en el cual la configuración del grupo amino en la posición 1 es una configuración S, y se describe como (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H ,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o compuesto AS, y un compuesto en el cual, la configuración del grupo amino en la posición 1 es configuración R, se describe como (1 R, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o compuesto AR. Debido a que ambos, el compuesto AS y el compuesto AR, tienen un efecto antitumoral potente, pueden ser utilizados como una mezcla de ambos isómeros, o el compuesto AS o el compuesto AR solos, como un componente de la composición farmacéutica, pero el uso simple del compuesto AS es particularmente deseable, debido a que el compuesto AS tiene un efecto antitumoral aproximadamente dos veces más alto que el del compuesto AR. El compuesto A (peso molar:435) puede formar una sal generalmente conocida, y los ejemplos de la sal incluyen clorhidrato, sulfato, fosfato, tosilato, metanosulfonato y similares. Son especialmente deseables el clorhidrato y el metanosulfonato. Además, se puede formar un hidrato o un solvato similar. Por ejemplo, son citados y pueden ser preparados el dihidrato de metanosulfonato y similares, siguiendo el método descrito en la patente JP-A-8-337584. El compuesto A o una sal del mismo en la composición farmacéutica de la presente invención, es utilizado en una cantidad suficiente para expresar el efecto del fármaco, y es administrado en una dosis dentro de un rango de aproximadamente 0.01 mg, a aproximadamente 10 mg , de preferencia de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 6 mg , basados en un área de superficie del cuerpo de 1 m2. Generalmente, los derivados de camptotecina tienen una estructura de anillo de lactona, de modo que se considera que la reducción del efecto del fármaco ocurre debido a la abertura del anillo de lactona en la estructura en el rango alcalino. En consecuencia, es deseable que la composición farmacéutica que contiene un derivado de camptotecina que tiene un anillo de lactona o una sal del mismo, sean mantenidos dentro de un rango ácido con el propósito de mantener el anillo de lactona en una condición cerrada. Por otra parte, debido a que el compuesto A o una sal del mismo ocasiona el salado bajo una condición fuertemente acida de pH 2.0 o menor, su solubilidad se reduce de manera considerable. Desde estos dos puntos de vista, de mantener la condición cerrada del anillo de lactona, y asegurar la solubilidad correcta del compuesto, es deseable que la composición farmacéutica de la presente invención, sea mantenida dentro de una condición débilmente acida, formulando la substancia ajustadora de pH. Al respecto, cuando la composición farmacéutica es una preparación acuosa, el término "una condición débilmente acida" como se usa en la presente descripción, significa un pH de aproximadamente 3 a 6, y cuando la composición farmacéutica es una preparación secada por congelación , significa que el pH de la solución acuosa preparada disolviéndola en agua, es de un pH de aproximadamente 3 a 6.
Aunque la substancia ajustadora de pH no está limitada de manera particular, a condición de que mantenga la composición farmacéutica de la presente invención dentro del rango débilmente ácido, por ejemplo, se puede citar una substancia acida y/o una substancia básica. Como substancia acida, se puede tomar como ejemplo el ácido clorhídrico, ácido acético, acetato de sodio, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido fosfórico, hidrogenofosfato disódico, dihidrogenofosfato sódico, ácido cítrico, citrato de sodio y similares, los cuales pueden ser utilizados solos o como una combinación de dos o más. Entre ellos, es deseable usar el ácido clorhídrico. Como substancia básica, se pueden citar el hidróxido de sodio, glicina, cloruro de amonio, trietanolamina y similares, los cuales pueden ser utilizados solos, o como una combinación de dos o más. Entre ellos, es deseable usar el hidróxido de sodio. La substancia ajustadora de pH es mezclada en una cantidad tal, que el anillo de lactona del derivado de camptotecina o sal del mismo, se mantiene en una condición cerrada, y se aseguran de 0.7 mg/ml o más, de preferencia 1 mg/ml o más de la solubilidad del derivado de camptotecina o la sal del mismo, como una concentración de solución del fármaco al momento de la administración de la composición farmacéutica. De un modo ilustrativo, puede ser una cantidad tal que el pH de lá composición farmacéutica pueda ser mantenido dentro de una condición débilmente acida, y preferentemente, una cantidad la cual pueda mantener el pH en un rango de 3.5 a 5.0, más preferentemente una cantidad la cual pueda mantener el pH en un rango de 4.0 a 4.5. También , es deseable mezclar adicionalmente la composición farmacéutica de la presente invención con un azúcar y/o alcohol de azúcar con el propósito de mejorar la estabilidad del derivado de camptotecina o la sal del mismo. Los ejemplos de estos incluyen: maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa maltotriosa y similares, los cuales pueden ser utilizados solos o como una combinación de dos o más. Entre ellos es deseable utilizar la maltosa. La cantidad de mezcla del azúcar y/o alcohol de azúcar es de 15 a 80 partes en peso, preferentemente de 25 a 75 partes en peso, más preferentemente de 25 ó 38 partes en peso, basados en 1 parte en peso del derivado de camptotecina o la sal del mismo (y puede formar un hidrato o un solvato similar). Como una preparación con capacidad para proporcionar un uso medicinal, es deseable mantener el contenido del fármaco en un 80% en peso o mayor, preferentemente 90% en peso o mayor, bajo condiciones de almacenamiento normales, al momento de su preparación. También, es deseable mantener las impurezas tales como los productos degradados en un nivel de 3.5% en peso o menor, más preferentemente el 1 % en peso o menor, al momento de su preparación . Debido a que el compuesto A o la sal del mismo es considerablemente inestable contra el calor y la luz, se observan cambios en la apariencia, generación de materias extrañas insolubles, reducción del contenido y similares, probablemente debidos a la degradación oxidativa del compuesto, cuando se lleva a cabo un tratamiento severo con calor y luz. En consecuencia, un método de capacidad de destrucción superior y los métodos de esterilización similares, los cuales acompañan el calentamiento, no son adecuados para la composición farmacéutica de la presente invención. Con el objeto de obtener una condición substancialmente esterilizada, es deseable emplear un método en el cual la composición farmacéutica sea preparada bajo condiciones asépticas, un método en el cual se haga una solución tratada por esterilización por filtración de la composición farmacéutica en una composición secada por congelación y similar. Particularmente, es deseable el método para elaborar la preparación secada por congelación. Además, es deseable para su conservación, utilizar un recipiente que tenga una habilidad de sombreado. Por ejemplo, se pueden citar recipientes de color café y similares. Además, la composición farmacéutica de la invención puede existir simplemente en la forma de una mezcla de un derivado de camptotecina o una sal del mismo, una substancia ajustadora de pH y, conforme lo demanda la ocasión, un azúcar y/o un alcohol de azúcar, o puede tener en su forma de preparación , una composición acuosa, una preparación secada por congelación o una forma de preparación similar conocida.. Los ejemplos de la preparación acuosa incluyen inyecciones acuosas preparadas por medio de la esterilización por filtro de la composición farmacéutica, otras inyecciones acuosas son preparadas disolviendo la composición farmacéutica una vez que se ha hecho dentro de una preparación secada por congelación y similar. El método de producción de la preparación secada por congelación no está limitado de manera particular y se puede utilizar cualquier método conocido por si mismo. Descripción Detallada del Invento Lo siguiente describe la invención con mayor detalle, haciendo referencia a los ejemplos, pero la invención no está limitada a ellos. Al respecto, el compuesto AS o una sal del mismo utilizado en las pruebas mostradas en los Ejemplos, contiene aproximadamente el 0.3% en peso del compuesto AR o una sal del mismo. El compuesto AR o una sal del mismo y los productos degradados del compuesto A o una sal del mismo fueron combinados y denominados "materia análoga total" en los ejemplos siguientes. También , la concentración de la materia análoga total fue indicada como una concentración convertida a la forma libre del compuesto AS. (Ejemplo 1 ) La estabilidad del derivado de camptotecina secado por congelación (clorhidrato del compuesto AS) . U n mg/ml de solución acuosa del compuesto del clorhidrato AS (peso molecular: 472) (a), una solución de 1 mg/ml (1 :40 en peso), del compuesto de clorhidrato AS con un contenido del 4% en peso de concentración de manitol (b), y una solución de 1 mg/ml (1 :80 en peso) del clorhidrato del compuesto AS que contiene una concentración del 8% en peso de maltosa (c) fueron secados por congelación por separado y entonces se llevó a cabo un tratamiento severo con luz y calor para confirmar los cambios en el contenido. Se utilizaron recipientes incoloros como contenedores. Como resultado, se reveló que la estabilidad del compuesto AS se aumentó mediante la adición de un azúcar o un alcohol de azúcar, y se observó una estabilidad importante, particularmente cuando se le agregó maltosa (Tabla 1 ). Tabla 1. Estabilidad del compuesto de clorhidrato AS bajo condición de secado por congelación.
(H.R.: Humedad Relativa) (Ejemplo 2) Estabilidad de un derivado de camptotecina secado por congelación (metanosulfonato del compuesto AS). Se agregaron manitol (A), maltosa (b) o lactosa (c) a una solución acuosa (1.5 mg/ml como una concentración convertida a una forma fibre) de metanosulfonato del compuesto AS (en lo sucesivo, el metanosulfonato del compuesto AS es un dihidrato; de peso molecular: igual a 568) a la concentración final de 50 mg/ml (metanosulfonato AS: manitol=1 :25 en peso, metanosulfonato: maltosa= 1 :25 en peso y metanosulfonato AS: lactosa=1 :25 en peso) , y el pH fue ajustado a aproximadamente 3.5 mediante la adición de ácido clorhídrico. Cada una de las soluciones fue secada por congelación y luego sometida a un tratamiento severo con luz y calor para confirmar los cambios en las formación de la materia análoga. Se utilizaron como contenedores recipientes incoloros. Como resultado, se reveló que el efecto para inhibir la formación de materias análogas se hizo más alto cuando se le agregó maltosa o lactosa, que en el caso de la adición de manitol (Tabla 2). Tabla 2. Estabilidad de un metanosulfonato del compuesto AS bajo una condición de secado por congelación (Ejemplo 3) Estabilidad de un derivado de camptotecina secado por congelación (metanosulfonato del compuesto AS) (efecto de la adición de una substancia acida).
Se agregó maltosa a una solución acuosa (1 .0 mg/ml como una concentración convertida a forma libre) del metanosulfonato del compuesto AS a la concentración final de 50 mg/ml (metanosulfonato AS: maltosa=1 :38 en peso), y se ajustó ei pH a 4.0 con ácido clorhídrico (a), ascorbato de sodio (b) o acetato de sodio (c). Cada una de las soluciones fue secada por congelación y luego sometida a un tratamiento severo de calor para confirmar los cambios en la formación de materias análogas. Se utilizaron como contenedores recipientes de color café. Como resultado, se reveló que el efecto para inhibir la formación del material análogo se hizo más alto cuando se le agregó ácido clorhídrico, que en el caso de la adición de otras substancias acidas (Tabla 3) . Tabla 3. Efecto de la substancia acida en la estabilidad del metanosulfonato del compuesto AS, bajo una condición de secado por congelación.
(Ejemplo 4) Estabilidad de un derivado de camptotecina secado por congelación (metanosulfonato compuesto AS) (efecto de la adición de maltosa) . Se agregó maltosa a una solución acuosa (1 .0 mg/ml como una concentración convertida a su forma libre) de metanosulfonato del compuesto AS a una concentración final de 50 (metanosulfonato AS: maltosa=1 :38 en peso) o 100 mg/ml (de metanosulfonato AS: maltosa= 1 :77 en peso) , y se ajustó el pH a 4.0 con ácido clorhídrico. Cada solución fue secada por congelación y luego se llevó a cabo un tratamiento de calor severo para confirmar los cambios en la formación de materias análogas. Se utilizaron como contenedores recipientes de color café. Como resultado, se reveló que la diferencia en la proporción de mezcla de la maltosa, ejerce una influencia en la formación de materias análogas (Tabla 4). Tabla 4. Efecto de la adición de la cantidad de maltosa en la estabilidad del metanosulfonato de compuesto AS, bajo una condición de secado por congelación.
(H.R.: Humedad Relativa) (Ejemplo 5) Estabilidad de un derivado de camptotecina secado por congelación (metanosulfonato compuesto AS) (efecto del PH) . Se agregó maltosa a una solución acuosa (1 .0 mg/ml como una concentración convertida a la forma libre) del metanosulfonato de compuesto AS a la concentración final de 1 00 mg/mi (metanosulfonato AS: maltosa=1 :77 en peso), y se ajustó el pH a 3.5, 4.0 ó 4.5 mediante la adición de ácido clorhídrico. Cada solución fue secada por congelación y luego se llevó a cabo un tratamiento de calor severo para confirmar los cambios en la formación del materias análogas. Se utilizaron como contenedores recipientes de color café.
Como resultado, se reveló que el efecto para inhibir la formación del material análogo se hace más alto cuando es ajustado el pH a un pH de alrededor 4.5 (Tabla 5) . Tabla 5. Efecto del pH en la estabilidad del metanosulfonato de compuesto AS bajo una condición secada por congelación.
(H.R.: Humedad Relativa) (Ejemplo 6) Estabilidad de un derivado de camptotecina secado por congelación (metanosulfonato del compuesto AS) (efecto del pH). Se agregó maltosa a una solución acuosa (1 .0 mg/ml como una concentración convertida a forma libre) del metanosulfonato del compuesto AS a la concentración final de 50 mg/ml (metanosulfonato AS: maltosa= 1 :38 en peso) , y se ajustó el pH a un pH de 2.5, 3.0, 3.5 ó 4.0 mediante la adición de ácido clorhídrico. Cada solución fue secada por congelación y luego se realizó un tratamiento severo de calor para confirmar los cambios en la formación del material análogo. Se utilizaron como contenedores recipientes incoloros. Como resultado, se reveló que el efecto para inhibir la formación de materias análogas se hace más alto cuando el pH es ajustado a un pH de alrededor de 4.0 (Tabla 6). Tabla 6. Efecto del pH en la estabilidad del metanosulfonato del compuesto AS bajo una condición de secado por congelación.
(Ejemplo 7) Cambios en el pH de un derivado de camptotecina secado por congelación (metanosulfonato del compuesto AS) mediante tratamiento de secado por congelación. La composición farmacéutica que contiene el metanosulfonato del compuesto AS fue producida de acuerdo con la formulación y la escala de producción mostradas en la Tabla 7 (metanosulfonato AS:maltosa=1 : 19 ó 1 :38 en peso), y se midió el pH de la solución antes del secado por congelación y el pH de una solución preparada disolviendo en agua la preparación después del secado por congelación a la misma concentración de la solución antes del secado por congelación. Como resultado, se reveló que el pH difícilmente cambia por el tratamiento de secado por congelación. Tabla 7. Cambios en el pH del metanosulfonato del compuesto AS por tratamiento de secado por congelación.
(Ejemplo 8) Estabilidad de un derivado de camptotecina secado por congelación (metanosulfonato del compuesto AS) (estabilidad a largo plazo) . Una porción de 1 .4 kg de maltosa y 73 g (56 g como fueron convertidos a la forma libre) de metanosulfonato del compuesto AS fue disuelta en 22 L de agua (metanosulfonato AS: maltosa=1 : 19 en peso) . Esta solución fue ajustada a un rango de pH de 3.5 a 3.9 agregando una cantidad apropiada de ácido clorhídrico, completando los 28 L mediante la adición de agua, seguido por esterilización por filtración, y posteriormente envasado en recipientes. Después de del secado por congelación, la solución fue almacenada bajo una condición de temperatura de 5°C ó 25°C con una humedad relativa de 60% , y posteriormente, disuelta en agua a la misma concentración de la solución antes del secado por congelación para medir el pH . También, se confirmaron los cambios en la formación de un materias análogas. Se utilizaron como contenedores recipientes incoloros. Como resultado, el pH después del secado por congelación varió de un pH de 3.7 a 4.6 incluyendo el error experimental bajo cada condición de almacenamiento (Tabla 8) . Debido a que la formación total de materias análogas hasta los 37 meses fue de 0.33% o menor, como el % en peso de materias análogas totales, se confirmó la estabilidad a largo plazo del metanosulfonato del compuesto AS preparado mediante secado por congelación (Tabla 8).
Tabla 8. Estabilidad a largo plazo del metanosulfonato del compuesto AS bajo condiciones de secado por congelación.
(R.H.: Humedad Relativa) (- : no probado) Aplicabilidad Industrial Tal y como se describió anteriormente, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser utilizada como una preparación de derivado de camptotecina que tiene estabilidad y solubilidad excelentes.

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de] p¡rano[3\ 4', :6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma y una substancia ajustadora de pH.
  2. 2. Una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-di idro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de] pirano[3',4', :6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo siguiente: maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa.
  3. 3. Una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de] p?Jano[3',4',:6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H,15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH, y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo siguiente: maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o el alcohol de azúcar es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo [de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma.
  4. 4. Una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-d¡ona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del siguiente grupo: maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa,. en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o alcoholes de azúcar es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma.
  5. 5. Una composición farmacéutica la cual contiene (1S, 9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]p?Jano[3',4\:6,7]indolizino[1,2-b]qu¡nolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma y una substancia ajustadora de pH.
  6. 6. Una composición farmacéutica la cual contiene (1S, 9S)- 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo [de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo siguiente: maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa.
  7. 7. Una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo [de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H , 15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o más de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo siguiente: maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sacarosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o alcohol de azúcar es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H ,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H,15H)-diona o una sal de la misma.
  8. 8. Una composición farmacéutica la cual contiene (1 S, 9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo [de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1 ,2-b3quinolina-10, 13(9H,15H)-diona o una sal de la misma, una substancia ajustadora de pH y uno o mas de azúcares y/o alcoholes de azúcar seleccionados del grupo siguiente: maltosa, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, inositol, galactosa, ribosa, xilosa, mañosa, sucrosa, celobiosa, rafinosa y maltotriosa, en donde la cantidad de mezcla del azúcar y/o alcohol de azúcar es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (1S, 9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]¡ndolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma.
  9. 9. Una composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 8, en donde la substancia ajustadora de pH es ácido clorhídrico.
  10. 10. Una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa.
  11. 11. Una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la maltosa es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma.
  12. 12. Una composición farmacéutica la cual contiene (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]¡ndolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma.
  13. 13. Una composición farmacéutica la cual contiene (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinorma-10,13(9H,15H)-d¡ona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa.
  14. 14. Una composición farmacéutica la cual contiene (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4\:6,7]indolizino[1,2-b]qu¡nolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13 (9H,15H)-diona o una sal de la misma.
  15. 15. Una composición farmacéutica la cual contiene (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de la (1S,9S)-1~amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]p¡rano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13 (9H, 15H)-diona o una sal de la misma.
  16. 16. Una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4', :6,7]indolizino [1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa.
  17. 17. Una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino [1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del clorhidrato y metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona.
  18. 18. Una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino [1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del clorhidrato y metanosulfonato de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de] pirano[3',4', :6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona.
  19. 19. Una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato y metanosulfonato de (1 S,9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7] indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa.
  20. 20. Una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3- dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino [1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla es de 15 a 80 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del clorhidrato y metanosulfonato de (1S,9S)-1- amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de] ' pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona.
  21. 21. Una composición farmacéutica la cual contiene clorhidrato o metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3- dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indoIizino [1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla es de 25 a 75 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del clorhidrato y metanosulfonato de (1S,9S)-1- amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona.
  22. 22. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 21, en donde el pH es una condición débilmente acida.
  23. 23. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 21 en donde el pH es de 3.5 a 5.0.
  24. 24. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 21 en donde el pH es de 4.0 a 4.5.
  25. 25. Una composición farmacéutica la cual contiene metanosulfonato de (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi- 4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la matosa es de 25 ó 38 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del metanosulfonato de (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona y el pH es de 4.0 a 4.5.
  26. 26. Una composición farmacéutica la cual contiene metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la matosa es de 25 ó 38 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona y el pH es de 4.0 a 4.5.
  27. 27. Una preparación secada por congelación la cual contiene la composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 26. 28: Una preparación acuosa preparada disolviendo la preparación secada por congelación tal y como se describe en la reivindicación 27. 29. Un proceso para la producción de una preparación secada por congelación tal y como se describe en la reivindicación 27, el cual comprende ajustar una solución acuosa que contiene (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma a una condición débilmente acida y luego secar por congelación la solución resultante. 30. Un proceso para la producción de una preparación secada por congelación tal y como se describe en la reivindicación 27, el cual comprende ajustar una solución acuosa que contiene (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma a una condición débilmente acida y luego secar por congelación la solución resultante. 31. El proceso tal y como se describe en las reivindicaciones 29 ó 30, el cual comprende los pasos de: (1) preparar una solución acuosa disolviendo azúcares y/o alcoholes de azúcar en agua; (2) disolver la (9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma; (3) ajustar el pH a una condición débilmente acida con una substancia ajustadora de pH; y (4) envasar la solución resultante en un recipiente después de esterilizarla por filtración, seguida por el secado por congelación de la misma. 32. El proceso tal y como se describe en las reivindicaciones 29 ó 30 el cual comprende los pasos de: (1) preparar una solución acuosa disolviendo azúcares y/o alcoholes de azúcar en agua; (2) disolver la (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona o una sal de la misma; (3) ajustar el pH a una condición débilmente acida con una substancia ajustadora de pH; y (4) envasar la solución resultante en un recipiente después de esterilizarla por filtración, seguida por el secado por congelación de la misma. 33. El proceso tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 29 al 32, el cual comprende los pasos de: (1) preparar una solución acuosa disolviendo maltosa en agua; (2) disolver metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7] indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona; (3) ajustar el pH de 3.5 a 5.0 con una substancia ajustadora de pH ; y (4) envasar la solución resultante en un recipiente después de esterilizarla por filtración, seguida por el secado por congelación de la misma. 34. El uso de (9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4', :6,7]indolizino[1 ,2-b] quinolina-1 0, 13(9H , 1 5H)-diona o una sal de la misma para la producción de la composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 26, la preparación secada por congelación tal y como se describe en la reivindicación 27 y la preparación acuosa tal y como se describe en la reivindicación
  28. 28. 35. El uso de metanosulfonato de (1 S,9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4', :6,7] }indolizino[1 ,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona para la producción de la composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 26, la preparación secada por congelación tal y como se describe en la reivindicación 27 y la preparación acuosa tal y como se describe en la reivindicación 28. 36. U na composición farmacéutica la cual contiene metanosulfonato de (1 S,9S)-1 -amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H , 12H-benzo[de]pirano[3',4', :6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-1 0, 1 3(9H , 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la matosa es de 77 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona y el pH es de 4.0 a 4.5. 37. Una composición farmacéutica la cual contiene metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona, ' ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la matosa es de 38 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-d¡ona y el pH es de 4.0. 38. Una composición farmacéutica la cual contiene metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10, 13(9H, 15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la matosa es de 25 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona y el pH es de 3.5. 39. Una composición farmacéutica la cual contiene metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2- b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona, ácido clorhídrico y maltosa, en donde la cantidad de mezcla de la matosa es de 19 partes en peso, basadas en 1 parte en peso del metanosulfonato de (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de] pirano[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona y el pH es de 3.5 a 3.9.
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