MXPA02009055A - Receptor il-17 como moleculas y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se describen polipeptidos novedosos tipo receptor de IL-17 y moleculas de acido nucleico que los codifican. Asimismo, la invencion contempla vectores, celulas huesped, agonistas y antagonistas (incluso agentes aglutinantes selectivos) y metodos para la produccion de polipeptidos tipo receptor de IL-17. Asimismo, se contemplan metodos para el diagnostico, tratamiento, mejoria o prevencion de enfermedades con polipeptidos tipo receptor de IL-17.

Description

MOLÉCULAS TIPO RECEPTOR DE IL-17 Y USOS DE LAS MISMAS *-_ Campo de la invención La presente invención se refiere a novedosos polipéptidos tipo receptor de IL-17 y a moléculas de ácido nucleico que los codifica. Asimismo, la presente invención se relaciona con vectores, células huésped, composiciones farmacéuticas, agentes aglutinantes selectivos y métodos para la producción de polipéptidos tipo receptor de IL-17. También se proporcionan métodos para el diagnóstico, tratamiento, mejoría y/o prevención de enfermedades asociadas con los polipéptidos tipo receptor de IL-17.

Antecedentes de la invención Los adelantos técnicos en la identificación, clonación, expresión y el manipuleo de moléculas de ácido nucleico han acelerado enormemente el descubrimiento de terapéuticas nuevas en base al descifrado del genoma humano. Hoy en dia, las técnicas del secuenciado rápido del ácido nucleico pueden generar información de secuencia a regímenes sin precedentes y, en conjunto con los análisis computarizados, permiten la recopilación de secuencias solapadas de genomas parciales y enteros y la identificación de regiones codificadoras de polipéptidos. La comparación de REF. 142260 una secuencia de aminoácidos pronosticada contra una recopilación de base de datos de secuencias de aminoácidos conocidas permite determinar la magnitud de la homología con hitos de secuencia y/o estructura identificados 5 anteriormente. La clonación y expresión de la región codificadora de polipéptidos de una molécula de ácido nucleico proporciona un producto polipeptidico para análisis i estructural y funcional. La manipulación de las moléculas de ácido nucleico y los polipéptidos codificados para producir 10 variantes y derivados de los mismos puede conferir propiedades ventajosas en un producto para uso como agente terapéutico. i A pesar de los adelantos técnicos significativos en las investigaciones de genomas durante la última década, el 15 potencial de desarrollo de terapias nuevas en base al genoma humano todavia queda mayormente sin realizar. Todavia no se han identificado muchos genes que codifican agentes terapéuticos polipeptidicos potencialmente beneficiosos, o los que codifican polipéptidos, que podrían actuar como 20 "objetivos" para moléculas terapéuticas. Asimismo, no se han emprendido análisis estructurales y funcionales de productos polipeptidicos de muchos genes humanos. Por consiguiente, la presente invención tiene por objeto identificar polipéptidos novedosos y moléculas de 25 ácido nucleico que los codifican, que ofrecen un beneficio de diagnóstico o terapéutico.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a novedosas moléculas de ácido nucleico tipo receptor de IL-17 y polipéptidos codificados. La invención proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que consiste en una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo integrado por: (a) la secuencia de nucleótidos contemplada en SEQ ID NO: 1 ; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica el polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (c) una secuencia de nucleótidos que se hibridiza bajo condiciones alta o moderadamente rigurosas al complemento de (a) o (b) , en donde el polipéptido codificado tiene una actividad del polipéptido contemplada en SEQ ID NO: 2; y (d) una secuencia de nucleótidos complementaria a cualquiera de (a) - (c) . La invención también proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que consiste en una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo integrado por: (a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido que es por lo menos de aproximadamente 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, ó 99 por ciento idéntico al polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2, en donde el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica una variante alélica o variante empalmada de la secuencia de nucleótidos contemplada en SEQ ID NO: 1, en la cual el polipéptido codificado tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (c) una secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, (a) , o (b) que codifica un fragmento de polipéptido de por lo menos 25 residuos de aminoácido, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (d) una secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, o (a)-(c) que consiste en un fragmento de por lo menos aproximadamente 16 nucleótidos; (e) una secuencia de nucleótidos que se hibridiza bajo condiciones moderada o altamente rigurosas al complemento de cualquiera entre (a)-(d), en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; y (f) una secuencia de nucleótidos complementaria a cualquiera entre (a) - (e) . La invención también proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo integrado por: (a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2, corfpor lo menos una sustitución conservadora de aminoácidos, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2, con por lo menos una inserción de aminoácido, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (c) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2, con por lo menos una eliminación de aminoácido, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (d) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2, que tiene una truncación de terminal-C y/o terminal-N, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido • contemplado en SEQ ID NO: 2; (e) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2, con por lo menos una modificación seleccionada del grupo integrado por sustituciones de aminoácidos, inserciones de aminoácidos, eliminaciones de aminoácidos, truncación de Terminal-C y truncación de Terminal-N, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (f) una secuencia de nucleótidos de (a)-(e), que consiste en un fragmento de por lo menos aproximadamente 16 nucleótidos; (g) una secuencia de nucleótidos que se hibridiza bajo condiciones moderada o altamente rigurosas, para el complemento de cualquiera de (a)-(f), en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; y (h) una secuencia de nucleótidos complementaria de cualquiera de (a)-(e). Asimismo la invención proporciona un polipéptido aislado que consiste en la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo integrado por: (a) una secuencia de aminoácidos para un ortólogo de SEQ ID NO: 2, donde el polipéptido codificado tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (b) una secuencia de aminoácidos que es por lo menos de aproximadamente 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, ó 99 por ciento idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2, según se determina usando un programa de computadora seleccionado del grupo integrado por GAP, BLASTP, BLASTN, FASTA, BLASTA, BLASTX BestFit, y el algoritmo Smith-Waterman; (c) un fragmento de la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 que consiste en por lo menos de aproximadamente _ 25 residuos de aminoácidos, en el cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (d) una secuencia de aminoácidos para una variante alélica o variante empalmada de la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2, o por lo menos una de (a)-(b), en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2. Asimismo, la invención proporciona un polipéptido aislado que comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo integrado por: (a) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2, con por lo menos una sustitución conservadora de aminoácido, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (b) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2, con por lo menos una inserción de aminoácido, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (c) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2, con por lo menos una eliminación de aminoácido, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; (d) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2, que tiene una truncación de terminal-C y/o terminal-N, en la cual el polipéptido tiene "una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2; y (e) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2, con por lo menos una modificación seleccionada del grupo integrado por sustituciones de aminoácidos, inserciones de aminoácidos, eliminaciones de aminoácidos, truncación de terminal-C, y truncación de terminal-N, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2. También se proporcionan polipéptidos de fusión que comprenden las secuencias de aminoácidos de (a)-(e) anteriores . La presente invención también proporciona un vector de expresión que consiste en las moléculas de ácido nucleico aisladas aqui contempladas, células huésped recombinantes que comprenden las moléculas de ácido nucleico recombinante aqui contempladas, y un método para producir un polipéptido tipo receptor de IL-17, que consiste en cultivar las células huésped y opcionalmente aislar el polipéptido asi producido. Tales vectores de expresión incluyen vectores de expresión baculovirales que utilizan células de insecto para la expresión. La presente invención también proporciona un animal transgénico no humano que comprende una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17. Las moléculas de ácido nucleico tipo receptor de IL-17 se introducen en el animal de modo que permite la expresión y niveles aumentados del polipéptido tipo receptor de IL-17, que podrán incluir niveles circulantes aumentados. El animal no humano transgénico es preferiblemente un mamífero. Asimismo, se contempla un animal transgénico no humano que comprende una alteración de la molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17, que eliminará o reducirá significativamente la expresión del polipéptido tipo receptor de IL-17. También se c'ontemplan derivados de los polipéptidos tipo receptor de IL-17 de la presente invención. La presente invención también proporciona análogos de los polipéptidos tipo receptor de IL-17, que resultan de sustituciones de aminoácidos conservadoras y no conservadoras de los polipéptidos tipo receptor de IL-17 de SEQ ID NO: 2. Tales análogos incluyen un polipéptido tipo receptor de IL-17, en el cual, por ejemplo, el aminoácido en la posición 45 de SEQ ID NO: 2 es glicina, prolina o alanina, el aminoácido en la posición 227 de SEQ ID NO: 2 es fenilalanina, leucina, valina, isoleucina, alanina o tirosina, el aminoácido en la posición 36 de SEQ ID NO: 2 es serina, treonina, alanina o cisteina, el aminoácido en la posición 374 de SEQ ID NO: 2 es valina, isoleucina, leucina, fenilalanina, alanina o norleucina, el aminoácido en la posición 515 de SEQ ID NO: 2 es ácido aspártico o ácido glutámico, el ""aminoácido en la posición 6002 de SEQ ID NO: 2 es cisteina, serina o alanina. Asimismo, se proporcionan agentes aglutinantes selectivos, tales como anticuerpos y péptidos capaces de aglutinar específicamente los polipéptidos tipo receptor de IL-17 de la invención. Tales anticuerpos, polipéptidos, péptidos y moléculas pequeñas podrán ser agonistas o antagonistas. La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que consisten en nucleótidos, polipéptidos o agentes aglutinantes selectivos de la presente invención y uno o más agentes de formulación farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se usan para proporcionar cantidades terapéuticamente eficaces de los nucleótidos o polipéptidos de la presente invención. Asimismo, la invención se ocupa de métodos para usar los polipéptidos, moléculas de ácido nucleico y agentes aglutinantes selectivos. Los polipéptidos tipo receptor AL-17 y las moléculas de ácido nucleico de la presente invención podrán usarse para tratar, evitar, mejorar, diagnosticar y/o detectar enfermedades y trastornos, incluyendo los citados en este documento. El análisis de expresión en muestras biológicas, celulares o de tejidos sugiere que el polipéptido tipo receptor de IL-17 también podrá jugar un papel en el diagnóstico y/o tratamiento de las condiciones patológicas descritas en el presente documento. Esta expresión puede detectarse con un agente de diagnóstico como el polinucleótido tipo receptor de IL-17. La invención contempla el diagnóstico de una afección patológica o una susceptibilidad a una afección patológica en un sujeto, ocasionada por o el resultado de niveles anormales (es decir, niveles aumentados o disminuidos) del polipéptido tipo receptor de IL-17, que consiste en determinar la presencia o cantidad de expresión del polipéptido tipo receptor de IL-17 en una muestra y comparar el nivel del polipéptido en una muestra biológica, tisular o celular de sujetos normales o del sujeto en un momento anterior, en el cual la susceptibilidad a una afección patológica se basa en la presencia o cantidad de expresión del polipéptido. La presente invención también proporciona un método para ensayar moléculas de prueba a fin de identificar una molécula de prueba que se una a un polipéptido tipo receptor de IL-17. El método consiste en hacer contacto entre un polipéptido tipo receptor de IL-17 con una molécula de prueba y determinar la magnitud de la unión de la molécula de prueba al polipéptido. Asimismo, el método consiste en determinar si las moléculas de prueba son agonistas o antagonistas de un polipéptido tipo receptor de IL-17. La presente invención también proporciona un método para probar el impacto de moléculas en la expresión del polipéptido tipo receptor de IL-17 o en la actividad del polipéptido tipo receptor de IL-17. La presente invención proporciona métodos para identificar antagonistas y agonistas de la actividad biológica tipo receptor de IL-17, que consiste en hacer contacto entre un compuesto de moléculas pequeñas con polipéptidos tipo receptor de IL-17 y medir la actividad biológica tipo receptor de IL-17 en presencia y ausencia de estas moléculas pequeñas. Las moléculas pequeñas pueden ser un compuesto medicinal natural derivado de bibliotecas químicas combinadas. En ciertas modalidades, un agonista o antagonista de polipéptidos tipo receptor de IL-17 podrá ser una proteina, péptido, carbohidratos, lipido o molécula pequeña que interactúa con un polipéptido tipo receptor de IL-17 para regular su actividad. La invención también contempla métodos para regular y modular la expresión (es decir, aumentar o disminuir) los niveles de un polipéptido tipo receptor de IL-17. ün método consiste en administrar a un animal una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17. En otro método, puede administrarse una molécula de ácido nucleico que comprende elementos que regulan o modulan la expresión de un polipéptido tipo receptor de IL-17. Los ejemplos de estos métodos incluyen terapia genética, terapia celular y terapia antisentido, según se describen más detalladamente en este documento. Los polipéptidos tipo receptor de IL-17 pueden usarse para identificar ligandos de los mismos. Se han utilizado varias formas de "clonación de expresión" para la clonación de ligandos para receptores. Ver, por ejemplo, Davis y colaboradores, Cell, 87:1161-1169 (1996). En esta solicitud se describen éstos y otros experimentos de clonación de ligandos de tipo receptor de IL-17. El aislamiento del ligando o ligandos de tipo receptor de IL-17 permite la identificación o desarrollo de agonistas y/o antagonistas novedosos del camino de señalización del receptor de IL-17. Los agonistas y antagonista incluyen, pero no se limitan a, ligandos de los polipéptidos tipo receptor de IL-17, polipéptidos tipo receptor de IL-17 solubles, agentes aglutinantes selectivos tipo receptor anti-IL-17 (por ejemplo, anticuerpos y derivados de los mismos) , moléculas pequeñas, péptidos y derivados de los mismos, y oligonucleótidos antisentido, cualesquiera de los cuales pueden usarse para tratar una o más enfermedades o afecciones, incluso las citadas aqui.

Asimismo, la invención contempla métodos para determinar la presencia de ácidos nucleicos tipo receptor de IL-17 en una muestra biológica, tisular o celular. Estos métodos comprenden las etapas de proporcionar una muestra biológica que se sospecha contiene ácidos nucleicos tipo receptor de IL-17; poner la muestra biológica en contacto con un reactivo de diagnóstico de la presente invención; detectar la hibridización entre el ácido nucleico de la muestra biológica y el reactivo de diagnóstico; y comparar el nivel de hibridización entre la muestra biológica y el reactivo de diagnóstico con el nivel de hibridización entre una concentración conocida de ácido nucleico tipo receptor de IL- 17 y el reactivo de diagnóstico. El polinucleótido detectado por estos métodos podrá ser un ADN tipo receptor de IL-17 y/o un ARN tipo receptor de IL-17. La invención también proporciona un dispositivo que consiste en una membrana apropiada para implantación en un paciente; y células encapsuladas dentro de tal membrana, donde la membrana es permeable para el producto proteico e impermeable para los materiales deletéreos para las células. Asimismo, la invención contempla un dispositivo que comprende una membrana apropiada para implantación y el polipéptido tipo receptor de IL-17 encapsulado en una membrana permeable al polipéptido.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra una secuencia de ácido nucleico (SEQ ID NO: 18) y la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 19) del polipéptido tipo receptor de IL-17 humano. La Figura 2 muestra un traslape del presente polipéptido tipo receptor de IL-17 humano (hIL-17RL; SEQ ID NO: 19) y un miembro conocido de la familia de receptores de IL-17 (SEQ ID NO: 20) . La Figura 3 muestra una secuencia del ácido nucleico (SEQ ID NO: 1) y una secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 2) del polipéptido tipo receptor de IL-17 humano. La Figura 4 muestra un traslape del presente polipéptido tipo receptor de IL-17 humano (hIL-17RL; SEQ ID NO: 2) y un miembro conocido de la familia de receptores de IL-17 (SEQ ID NO: 3) .

Descripción Detallada de la Invención Los títulos de las secciones usados en este documento son para fines de organización solamente, y no deben interpretarse de modo que limiten la materia objeto descrita en las mismas. Todas las referencias citadas en la presente solicitud se incorporan expresamente por referencia en la misma.

Definiciones Los términos "gen tipo receptor de IL-17", "molécula de ácido nucleico tipo receptor de IL-17" o "polinucleótido" se refieren a una molécula de ácido nucleico que comprende o consiste de una secuencia de nucleótidos contemplada en SEQ ID NO: 1, una secuencia de nucleótidos que codifica el polipéptido, según se indica en SEQ ID NO: 2, una secuencia de nucleótidos de una inserción de ADN en el depósito Amgen N° A-672-P y moléculas de ácido nucleico según lo definido en este documento. El término "polipéptido tipo receptor de IL-17" se refiere a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, y polipéptidos relacionados. Los polipéptidos relacionados incluyen: variantes alélicas de polipéptidos tipo receptor de IL-17, ortólogos de polipéptidos tipo receptor de IL-17, variantes de empalme de polipéptidos tipo receptor de IL-17, variantes de polipéptidos tipo receptor de IL-17 y derivados de polipéptidos tipo receptor de IL-17. Los polipéptidos tipo receptor de IL-17 pueden ser polipéptidos maduros, según se definen en este documento, y pueden o no tener un residuo de metionina terminal amino, dependiendo del método de su preparación. El término "variante alélica de polipéptido tipo receptor de IL-17" se refiere a una de varias formas alternativas posibles de origen natural de un gen que ocupa un lugar especifico en un cromosoma de un organismo o población de organismos. El término "derivados de polipéptidos tipo receptor de IL-17" se refiere a un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2, variantes alélicas de polipéptidos tipo receptor de IL-17, ortólogos de polipéptidos tipo receptor de IL-17, variantes de empalme de polipéptidos tipo receptor de IL-17, o variantes de polipéptidos tipo receptor de IL-17, según lo definido aqui, que han experimentado modificación química. El término "fragmento de polipéptido tipo receptor de IL-17" se refiere a un polipéptido que comprende una truncación en el terminal amino (con o sin una secuencia conductora) y/o una truncación en el terminal carboxi del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2, variantes alélicas de polipéptidos tipo receptor de IL-17, ortólogos de polipéptidos tipo receptor de IL-17, variantes de empalme de polipéptidos tipo receptor de IL-17 y/o una variante de polipéptidos tipo receptor de IL-17, con una o más adiciones o sustituciones o eliminaciones internas de aminoácidos (donde el polipéptido resultante es de por lo menos 6 aminoácidos o más de largo) , en comparación con la secuencia de aminoácidos de polipéptidos tipo receptor de IL-17 contemplado en SEQ ID NO: 2. Los fragmentos de polipéptidos tipo receptor de IL-17 pueden ser el resultado del empalme ARN alternativo o de la actividad de la proteasa in vivo. Para las formas de unión de membrana o transmembrana de un polipéptido tipo receptor de IL-17, los fragmentos preferidos incluyen formas solubles, tales como las que carecen de un dominio de unión transmembrana o membrana. En las modalidades preferidas, las truncaciones consisten de aproximdamente 10 aminoácidos, o aproximadamente de 20 aminoácidos, o aproximadamente de 50 aminoácidos, o aproximadamente de 75 aminoácidos, o aproximadamente de 100 aminoácidos, o más de aproximadamente 100 aminoácidos. Los fragmentos de polipéptidos asi producidos consistirán de aproximadamente 25 aminoácidos contiguos, o aproximadamente de 50 aminoácidos, o aproximadamente de 75 aminoácidos, o aproximadamente de 100 aminoácidos, o aproximadamente de 150 aminoácidos, o aproximadamente de 200 aminoácidos. Los fragmentos de polipéptido tipo receptor de IL-17 podrán consistir opcionalmente de un residuo de metionina de terminal amino. Se entenderá que los fragmentos podrán usarse, por ejemplo, para generar anticuerpos a los polipéptidos tipo receptor de IL-17. El término "polipéptido de fusión tipo receptor de IL-17" se refiere a una fusión de uno o más aminoácidos (por ejemplo, un péptido o polipéptido heterólogo) en el terminal amino o carboxi del polipéptido según se contempla en SEQ ID NO: 2, variantes alélicas de polipéptidos tipo receptor de IL-17, ortólogos de polipéptidos tipo receptor de IL-17, variantes de empalme de polipéptidos tipo receptor de IL-17, o variantes de_ polipéptidos tipo receptor de IL-17, que tienen una o más eliminaciones, sustituciones o adiciones internas de aminoácidos, en comparación con la secuencia de aminoácidos de polipéptidos tipo receptor de IL-17 contemplada en SEQ ID NO: 2. El término "ortólogo de polipéptido tipo receptor de IL-17" se refiere a un polipéptido de otra especie que corresponde con una secuencia de aminoácidos de polipéptido tipo receptor de IL-17 contemplada en SEQ ID NO: 2. Por ejemplo, los polipéptidos tipo receptor de IL-17 del ratón y del ser humano se consideran ortólogos entre si. El término "variante de empalme de polipéptido tipo receptor de IL-17" se refiere a una molécula de ácido nucleico, por lo general ARN, generada mediante el procesamiento alternativo de secuencias de intrones en una transcripción de ARN de la secuencia de aminoácidos del polipéptido tipo receptor de IL-17 según se contempla en SEQ ID NO: 2. El término "variantes de polipéptidos tipo receptor de IL-17" se refiere a polipéptidos tipo receptor de IL-17 que consisten de secuencias de aminoácidos que contienen una o más sustituciones, eliminaciones (por ejemplo, eliminaciones internas y/o fragmentos de polipéptido tipo receptor de IL-17) y/o adiciones (por ejemplo, adiciones internas y/o polipéptidos de fusión tipo receptor de IL-17) en comparación con la secuencia de aminoácidos de polipéptidos tipo receptor de IL-17 contemplada en SEQ ID NO: 2 (con o sin una secuencia conductora) . Las variantes podrán ser de origen natural (por ejemplo, variantes alélicas de polipéptidos tipo receptor de IL-17, ortólogos de polipéptidos tipo receptor de IL-17 y variantes de empalme de polipéptidos tipo • receptor de IL-17) o construidas artificialmente. Las variantes de polipéptidos tipo receptor de IL-17 pueden prepararse de las moléculas correspondientes de ácido nucleico que tienen una secuencia ADN que varia de acuerdo con las secuencias de ADN contempladas en SEQ ID NO: 1. En modalidades preferidas, las variantes tienen de 1 a 3, o de l a 5, o de l a lO, o de l a l5, o de l a 20, o de l a 25, o de 1 a 50, o de 1 a 75, o de 1 a 100 o más de 100 sustituciones, inserciones, adiciones y/o eliminaciones de aminoácidos, donde las sustituciones podrán ser conservadoras, o no conservadoras, o cualquier combinación de las mismas. El término "antigeno" se refiere a una molécula o a una porción de una molécula capaz de ser enlazada por un agente aglutinante selectivo, por ejemplo, un anticuerpo, y adicionalmente capaz de usarse en un animal para producir anticuerpos capaces de enlazarse con un antigénico determinante del antigeno. Un antigeno puede tener uno o más antigénicos determinantes. El término reacción de unión especifica arriba citada tiene por finalidad señalar que el antigeno reaccionará, de manera altamente selectiva, con su anticuerpo correspondiente y no con la multitud de anticuerpos adicionales que pueden evocarse por otros antigenos. El término "polipéptidos tipo receptor de IL-17 biológicamente activos", se refiere a polipéptidos tipo receptor de IL-17, incluso fragmentos, variantes, derivados, con por lo menos una característica de actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2. Asimismo, un polipéptido tipo receptor de IL-17 puede ser activo como agente inmunogénico, es decir, el polipéptido contiene por lo menos un antigénico determinante al cual pueden contraponerse los anticuerpos. Los términos "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de un polipéptido tipo receptor de IL-17 o molécula de ácido nucleico tipo receptor de IL-17 usada para respaldar un cambio perceptible en el nivel de una o más actividades biológicas de los polipéptidos tipo receptor de IL-17, según se describe en esta solicitud. El término "vector de expresión" se refiere a un vector apropiado para uso en una célula huésped y contiene secuencias de ácido nucleico que dirigen y/o controlan la expresión de secuencias de ácido nucleico heterólogas insertadas. La expresión incluye, pero no se limita a, procesos tales como transcripción, translación y empalme de ARN, si hay intrones presentes. El término "célula huésped" se usa para referirse a una célula que ha sido transformada, o que es capaz de ser transformada con una secuencia de ácido nucleico y luego expresar un gen de interés seleccionado. El término incluye la progenie de la célula madre, ya sea que la progenie sea o no idéntica en cuánto a morfologia o composición genética a la célula madre original, siempre que el gen seleccionado esté presente. Según se conoce en la técnica, el término "identidad" se refiere a una relación entre las secuencias de dos o más moléculas polipeptidicas o dos o más moléculas de ácido nucleico, según se determina mediante comparación de las secuencias. En la técnica, la "identidad" también significa el grado de correspondencia secuencial entre moléculas de ácido nucleico o polipéptidos, según fuere el caso, determinado mediante el ajuste entre cadenas de dos o más nucleótidos o dos o más secuencias de aminoácidos. La "identidad" mide el porcentaje de ajustes idénticos entre la más pequeña de dos o más secuencias con alineaciones de intervalo (en su caso) resueltas por un modelo matemático especifico o programa de computadora (es decir, "algoritmos") . El término "similitud" es un concepto relacionado pero, en contraste con la "identidad", se refiere a una medida de similitud que incluye ajustes idénticos y ajustes de sustitución conservadora. Por ejemplo, si dos secuencias de polipéptidos tienen 10/20 aminoácidos idénticos, y el resto son todos sustitutos no conservadores, entonces el > porcentaje de identidad y similitud seria 50% para ambos. 10 Si, en el mismo ejemplo, hay 5 posiciones más donde hay sustituciones conservadoras, entonces el porcentaje de identidad sigue siendo el 50%, pero el porcentaje de similitud sería del 75% (15/20) . En consecuencia, en los casos en los cuales hay sustitutos conservadores, el grado de 15 similitud entre dos secuencias de polipéptidos será más alto que el del porcentaje de identidad entre estos dos polipéptidos. El término "molécula de ácido nucleico aislada" se refiere a una molécula de ácido nucleico de la presente I r20 invención que (1) ha sido separada de por lo menos de aproximadamente 50 por ciento de proteínas, lipidos, carbohidratos u otros materiales con los cuales se encuentra naturalmente, al aislarse el ADN total de las células de fuente, (2) no está enlazado con todo o una porción de un 25 polinucleótido al cual la "molécula de ácido nucleico aislada" está enlazada por naturaleza, (3) está enlazada operativamente a un polinucleótido al cual no está enlazada por naturaleza, o (4) no ocurre naturalmente como parte de una secuencia de polínucleótidos más grande. Preferiblemente, 5 la molécula de ácido nucleico aislada de la presente invención se encuentra esencialmente libre de por lo menos una molécula de ácido nucleico contaminante con la cual está ^ naturalmente asociada. Preferiblemente, la molécula de ácido nucleico aislada de la presente invención se encuentra 10 esencialmente libre de cualesquier otras moléculas de ácido nucleico contaminantes u otros contaminantes que se encuentran en su entorno natural, que interferirían con su uso en la producción de polipéptidos o su uso terapéutico, de diagnóstico, profiláctico o de investigación. 15 El término "polipéptido aislado" se refiere a un polipéptido de la presente invención que (1) ha sido separado de por lo menos de aproximadamente 50 por ciento de los polinucleótidos, lípidos, carbohidratos u otros materiales con el cual se encuentra naturalmente, al aislarse de la O fuente celular, (2) no está enlazado (mediante interacción covalente o no covalente) con todo o una porción de un polipéptido al cual el "polipéptido aislado" está enlazado por naturaleza, (3) está enlazado operativamente (mediante interacción covalente o no covalente) a un polipéptido al 25 cual no está enlazado por naturaleza, o (4) no ocurre naturalmente. Preferiblemente, se encuentra esencialmente libre de cualesquier otros polipéptidos contaminantes u otros contaminantes que se encuentran en su entorno natural. Preferiblemente, el polipéptido aislado de la presente invención se encuentra esencialmente libre de cualesquier otros polipéptidos contaminantes u otros contaminantes que se encuentran en su entorno natural, que interferirían con su uso terapéutico, de diagnóstico, profiláctico o de investigación. El término "polipéptido tipo receptor de IL-17 maduro" se refiere a un polipéptido tipo receptor de IL-17 que carece de secuencia conductora. Un polipéptido tipo receptor de IL-17 maduro también puede incluir otras modificaciones, por ejemplo, el proceso proteolítico del terminal amino (con o sin secuencia conductora) , y/o el terminal carboxi, la escisión de un polipéptido más pequeño de un precursor más grande, glicosilación de enlace-N y/o de enlace-0 y similares. El término "secuencia de ácido nucleico" o "molécula de ácido nucleico" se refiere a una secuencia de ADN o ARN. El término abarca moléculas formadas por cualquiera de los análogos de base conocidos del ADN y ARN, tales como, pero sin limitarse a 4-acetilcitosina, 8-hidroxi-N6-metiladenosina, aziridinil-citosina, pseudoisocitosina, 5- (carboxihidroxilmetil) uracilo, 5-fluorouracilo, 5- bromouracilo, 5-carboxímetilaminometil-2-tiouracilo, 5-carboxi-metilaminometiluracilo, dihidrouracilo, inosina, N6-iso-penteniladenina, 1-metiladenina, 1-metilpseudouracilo, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2, 2-dimetil-guanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5-metilcitosina, N6-metiladenina, 7-metilguanina, 5- etilaminometiluracilo, 5-metoxiamino-metil-2-tiouracilo, beta-D-mannosilqueosina, 5' -metoxicarbonil-metiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético de metiléster, ácido uracil-5-oxiacético, oxibutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metíl-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metíluracilo, ácido N-uracil-5-oxiacético de metiléster, ácido uracil-5-oxiacético, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina y 2, 6-diaminopurina. El término "natural" o "nativo", al usarse en relación con materiales biológicos tales como moléculas de ácido nucleico, polipéptidos, células huésped y similares, se refiere a materiales que se encuentran en la naturaleza y que no son manipulados por el hombre. De modo similar, según se usan en este documento, los términos "no natural" o "no nativo" se refieren a un material que no se encuentra en la naturaleza o que ha sido estructuralmente modificado o sintetizado por el hombre. El término "operativamente enlazado" se usa en este documento para referirse a un método de disposición de secuencias laterales, en el cual las secuencias laterales así descritas se configuran o se disponen para que realicen su función normal. Así, una secuencia lateral enlazada operativamente con una secuencia de codificación podrá ser capaz de efectuar la replicación, transcripción y/o translación de la secuencia codificadora. Por ejemplo, una secuencia de codificación está operativamente enlazada a un promotor cuando el promotor es capaz de dirigir la transcripción de la secuencia de codificación. Una secuencia lateral no tiene que ser contigua con la secuencia de codificación, siempre que funcione correctamente. Así, por ejemplo, las secuencias intermedias sin translar pero transcritas pueden estar presentes entre una secuencia promotora y la secuencia de codificación, y la secuencia promotora todavía puede considerarse "operativamente enlazada" a la secuencia de codificación. Según se usa en este documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "vehículo fisiológicamente aceptable" se refiere a uno o más materiales de composición apropiados para lograr o mejorar la entrega del polipéptido tipo receptor de IL-17, molécula de ácido nucleico tipo receptor de IL-17 o agente aglutinante selectivo tipo receptor de IL-17 en forma de un compuesto farmacéutico.

El término "agente aglutinante selectivo" se refiere a una molécula o moléculas que tienen especificidad para polipéptidos tipo receptor de IL-17. Los agentes aglutinantes selectivos incluyen anticuerpos, tales como los anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales (mAbs) , anticuerpos quiméricos, anticuerpos de injerto CDR, anticuerpos antiidiotípicos (anti-Id) a anticuerpos que pueden radiomarcarse en forma soluble o conjugada, así como fragmentos, regiones o derivados de los mismos, provistos mediante técnicas conocidas, incluso, pero sin limitarse a, técnicas de escisión enzimática, síntesis peptídica o recombinantes. Los agentes aglutinantes selectivos tipo receptor de anti-IL-17 de la presente invención son capaces, por ejemplo, de unirse con porciones de moléculas tipo receptor de IL-17 a polipéptidos tipo receptor de IL-17 de la presente invención. Según se usan en este documento, los términos "específico (a) " y "especificidad" se refieren a la capacidad de los agentes aglutinantes selectivos de unirse con los polipéptidos tipo receptor de IL-17 humanos y de no unirse con los polipéptidos no tipo receptor de IL-17 humanos. No obstante, se entenderá que los agentes aglutinantes selectivos también pueden unirse con ortólogos de los polipéptidos según se contempla en SEQ ID NO: 2, es decir, versiones interespecies de los mismos, tales como los polipéptidos de ratón y de rata. El término "transducción" se utiliza para referirse a la transferencia de genes de una bacteria a otra, por lo general mediante un fago. "Transducción" también se refiere a la adquisición y transferencia de secuencias celulares eucarióticas por retrovirus. El término "transfección" se usa para referirse a la captación de ADN extraño o exógeno por una célula, y una célula ha quedado "transfectada" cuando se ha introducido ADN exógeno dentro de la membrana celular. Existen una diversidad de técnicas de transfección conocidas en la técnica, y se describen en esta solicitud. Ver, por ejemplo, Graham y colaboradores, Virology, 52:456 (1973); Sambrook y colaboradores, Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories (Nueva York, 1989) ; Davis y colaboradores, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier, 1986; y Chu y colaboradores, Gene, 13:197 (1981). Estas técnicas pueden usarse para introducir una o más porciones de ADN exógeno en células huésped apropiadas. Según se usa en esta solicitud, el término "transformación" se refiere a un cambio en las características genéticas de una célula, y una célula ha sido transformada cuando ha sido modificada para contener un ADN nuevo. Por ejemplo, una célula se transforma cuando se modifica genéticamente a partir de su estado nativo. Después de la transfección o transducción, el ADN transformador puede recombinarse con el de la célula, mediante la integración física en un cromosoma de la célula, puede mantenerse transitoriamente como elemento episomal sin replicarse, o podrá replicarse independientemente como un plásmido. Se considera que una célula se ha transformado establemente cuando el ADN se replica con la división de la célula. El término "vector" se usa para referirse a cualquier molécula (por ejemplo, ácido nucleico, plásmido o 10 virus) usada para transferir información de codificación a una célula huésped.

^ Relación de Moléculas de Ácido Nucleico y/o Polipéptidos Se entiende que las moléculas relacionadas de ácido 15 nucleico incluyen variantes alélicas o de empalme de la molécula de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, e incluyen secuencias que son complementarias a cualquiera de las secuencias de nucleótidos arriba indicadas. Las moléculas relacionadas de ácido nucleico también incluyen una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido que integra o comprende esencialmente una sustitución, modificación, adición y/o eliminación de uno o más residuos de aminoácido en comparación con el polipéptido de SEQ ID NO: 2. Los fragmentos incluyen moléculas que codifican un 25 polipéptido de por lo menos 25 residuos de aminoácido, o aproximadamente de 50, o aproximadamente de 75, o aproximadamente de 100, o más de aproximadamente 100 residuos de aminoácido del polipéptido de SEQ ID NO: 2. Además, las moléculas relacionadas de ácido nucleico tipo receptor de IL-17 incluyen las moléculas que integran secuencias de nucleótidos que se hibridizan bajo condiciones moderada o altamente rigurosa, según se definen en esta solicitud, con la secuencia plenamente complementaria de la molécula de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, o de una molécula que codifica un polipéptido, cuyo polipéptido integra la secuencia de aminoácidos que se muestra en SEQ ID NO: 2, o de un fragmento de ácido nucleico, según se define en este documento, o de un fragmento de ácido nucleico que codifica un polipéptido según se define en este documento. Pueden prepararse probetas de hibridizacion, usando las secuencias tipo receptor de IL-17 provistas en este documento para investigar las bibliotecas de ADNc, ADN genómico o sintético para detectar secuencias relacionadas. Las regiones de la secuencia de ADN y/o de aminoácidos del polipéptido tipo receptor de IL-17 que exhiben una identidad significante a secuencias conocidas, se determinan fácilmente usando algoritmos de alineación de secuencias según se describen en este documento, y estas regiones pueden usarse para diseñar probetas de detección. El término "condiciones altamente rigurosas" se refiere a aquellas condiciones diseñadas para permitir la hibridización de las hebras de ADN cuyas secuencias son altamente complementarias, y para excluir la hibridización de las hebras de ADN significativamente desajustadas. La rigurosidad de hibridización se determina principalmente en virtud de la temperatura, potencia iónica y la concentración de los agentes desnaturantes, tal como la formamida. Los ejemplos de "condiciones altamente rigurosas" para hibridización y lavado son cloruro de sodio 0.015 M, citrato de sodio 0.0015M a 65-68 °C o cloruro de sodio 0.015 M, citrato de sodio 0.0015 M, y 50% de formamida a 42 °C. Ver Sambrook, Fritsch & Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2da edición., Cold Spring Harbor Laboratory, (Cold Spring Harbor, N.Y. 1989); y Anderson y colaboradores, Nucleic Acid Hybridization: a Practical Approach, Cap. 4, IRL Press Limited (Oxford, Inglaterra) . También pueden usarse condiciones más rigurosas (por ejemplo, temperatura más alta, potencia iónica más baja, más alto porcentaje de formamida u otro agente desnaturante) ; no obstante, el régimen de hibridización se verá afectado. Pueden incluirse otros agentes en las soluciones tampón de hibridización y lavado con el fin de reducir la hibridización no específica y/o de fondo. Los ejemplos incluyen albúmina sérica bovina al 0.1%, polivinil-pirrolidona al 0.1%, pirofosfato de sodio al 0.1%, dodecilsulfato de sodio al 0.1% (NaDodS04 o SDS), ficoll, solución de Denhardt, ADN de esperma de salmón sonicado (u otro ADN no complementario) y sulfato de dextrán, aunque también pueden usarse otros agentes apropiados. La concentración y los tipos de estos aditivos pueden cambiarse sin efecto sustancial en la rigurosidad de las condiciones de hibridización. Por lo general, los experimentos de hibridización se llevan a cabo a un pH de 6.8 a 7.4; no obstante, a condiciones de potencia iónica normal, el régimen de hibridización es casi 10 independiente del pH. Ver /Anderson y colaboradores, Nucleic Acid Hybridization: a Practical Approach, Cap. 4, IRL Press Limited (Oxford, Inglaterra) . Los factores que afectan la estabilidad de un dúplex de ADN incluyen la composición de base, el largo y 15 grado de desajuste de los pares básicos. Los expertos en la técnica podrán ajustar las condiciones de hibridización a fin de acomodar estas variables y permitir ADNs de diferentes relaciones secuenciales para formar híbridos . La temperatura de fusión de un dúplex de ADN perfectamente ajustado puede W?o calcularse usando la siguiente ecuación: Tm(°C) = 81.5 + 16.6(log[Na+]) + 0.41(%G+C) - 600/N - 0.72 (%formamida) 25 donde N es el largo del dúplex formado, [Na+] es la concentración molar del ion de sodio en la solución de hibridización o lavado, %G+C es el porcentaje de bases de (guanina+citosina) en el híbrido. Para los híbridos de ajuste imperfecto, la temperatura de fusión se reduce en aproximadamente 1°C por cada 1% de desajuste. El término "condiciones moderadamente rigurosas" se refiere a condiciones bajo las cuales podría formarse un dúplex de ADN con un mayor grado de desajuste de pares bases de lo que podría ocurrir bajo "condiciones altamente rigurosas". Los ejemplos de "condiciones moderadamente rigurosas" comunes son cloruro de sodio 0.015 M, citrato de sodio 0.0015M a 50-65°C o cloruro de sodio 0.015 M, citrato de sodio 0.0015M y 20% de formamida a 37 - 50°C. A modo de ejemplo, una condición "moderadamente rigurosa" de 50 °C en un ion de sodio 0.015M permitirá un desajuste de aproximadamente 21%. Las personas versadas en la técnica entenderán que no existe distinción absoluta entre condiciones "altamente" y "moderadamente" rigurosas. Por ejemplo, a un ion de sodio 0.015 M (sin formamida), la temperatura de fusión del ADN largo perfectamente ajustado es de aproximadamente de 71°C. Con un lavado a 65 °C (a la misma potencia iónica), esto permitirá un desajuste de aproximadamente 6%. Para captar las secuencias de relación más alejadas, un experto en la técnica simplemente podrá bajar la temperatura o subir la potencia iónica. Un buen estimado de la temperatura de fusión de NaCl* ÍM para probetas de oligonucleótidos hasta de aproximadamente de 20nt, se obtiene mediante: Tm = 2°C por par base A-T + 4°C por par base G-C *La concentración del ion de sodio en el citrato de sodio de sal 6X (SSC) es ÍM. Ver Suggs y colaboradores, Developmental Biology Using Purified Genes, pág. 683, Brown and Fox (red.) (1981) . Las condiciones de lavado altamente rigurosas para los oligonucleótidos son generalmente a una temperatura de 0 a 5°C por debajo del Tm del oligonucleótido en SSC 6x, 0.1% SDS. En otra modalidad, las moléculas de ácido nucleico relacionadas integran o consisten de una secuencia de nucleótidos que es por lo menos de aproximadamente 70 por ciento idéntica a la secuencia de nucleótidos contemplada en SEQ ID NO: 1, o integran o consisten esencialmente en una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido que es de aproximadamente 70 por ciento idéntica al polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2. En las modalidades preferidas, las secuencias de nucleótidos son de aproximadamente 75 por ciento, o de aproximadamente 80 por ciento, o de aproximadamente 85 por ciento, o de aproximadamente 90 por ciento, o de aproximadamente 95, 96, 97, 98 ó 99 por ciento idénticas a la secuencia de nucleótidos contemplada en SEQ ID NO: 1, o las secuencias de nucleótidos codifican un polipéptido que es de aproximadamente 75 por ciento, o de aproximadamente 80 por ciento, o de aproximadamente 85 por ciento, o de aproximadamente 90 por ciento, o de aproximadamente 95, 96, 97, 98 ó 99 por ciento idéntico a la secuencia de polipéptido contemplada en SEQ ID NO: 2. Las diferencias en la secuencia de ácido nucleico puede conducir a modificaciones conservadoras y/o no conservadoras de la secuencia de aminoácidos en relación con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Las modificaciones conservadoras a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 (y las modificaciones correspondientes de los nucleótidos de codificación) producirán polipéptidos tipo receptor de IL-17 con características funcionales y químicas similares a las de un polipéptido tipo receptor de IL-17 de origen natural. En contraste, pueden lograrse modificaciones sustanciales de las características funcionales y/o químicas , de los polipéptidos tipo receptor de IL-17 mediante la selección de sustituciones en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 que se difieren significativamente en su efecto para mantener (a) la estructura del nervio molecular en el área de la sustitución, por ejemplo, conformación laminar o helicoidal, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio objetivo, o (c) la masa de la cadena lateral. Por ejemplo, una "sustitución conservadora de aminoácido" puede involucrar la sustitución de un residuo de aminoácido nativo con un residuo no nativo de modo tal que ocurre poco o ningún efecto en la polaridad o carga del residuo aminoácido en la posición. Adicionalmente, cualquier residuo nativo en el polipéptido también puede sustituirse con alanina, según se ha descrito anteriormente para la "mutagénesis de exploración de alanina". Las sustituciones conservadoras de aminoácidos también abarcan los residuos aminoácidos no naturales, que normalmente son incorporados mediante síntesis química de péptido en vez de síntesis en los sistemas biológicos. Estos incluyen peptidomiméticos y otras formas revertidas o invertidas de porciones de aminoácidos. Los expertos en la técnica entenderán que las moléculas de ácido nucleico y polipéptidos descritos en este documento podrán sintetizarse químicamente y también producirse por medios recombinantes. Los residuos de origen natural pueden dividirse en clases, en base a las propiedades comunes de las cadenas laterales: 1) hidrofóbicos: norleucina, Met, Ala, Val, Leu, He; 2) hidrofílicos neutros: Cis, Ser, Tre, Asn, Gln; 3) acídicos: Asp, Glu; 4) básicos: His, Lis, Arg; 5) residuos que influyen en la orientación de la cadena: Gli, Pro; y 6) aromáticos: Trp, Tir, Fen. Por ejemplo, las sustituciones no conservadoras pueden implicar el intercambio de un miembro de una de estas clases por un miembro de otra clase. Los residuos sustituidos podrán introducirse en regiones del polipéptido tipo receptor de IL-17 humano homólogos con ortólogos del polipéptido tipo receptor de IL-17 no humano, o en regiones no homologas de la molécula. Al efectuar estos cambios, puede considerarse el índice hidropático de los aminoácidos. Se ha asignado a cada aminoácido un índice hidropático en base a su hidrofobicidad y características de carga, siendo estos: isoleucina (+4.5) valina (+4.2); leucina (+3.8); fenilalanina (+2.8) cisteína/cistina (+2.5); metionina (+1.9); alanina (+1.8) glicina (-0.4); treonina (-0.7); serina (-0.8); triptofán (-0.9); tirosán (-1.3); prolina (-1.6); histidina (-3.2); glutamato (-3.5); glutamina (-3.5); aspartato (-3.5); asparagina (-3.5); lisina (-3.9); y arginina (-4.5). Los expertos en la técnica entienden la importancia del índice hidropático de los aminoácidos para conferir una función biológica interactiva en una proteína. Kyte y colaboradores, J. Mol. Biol., 157:105-131 (1982). Se conoce que ciertos aminoácidos pueden sustituirse con otros aminoácidos con un índice o puntuación hidropática similar, y de todas formas conservar una actividad biológica similar. Al introducir cambios en base al índice hidropático, se prefiere la sustitución de aminoácidos cuyos índices hidropáticos quedan dentro de ±2, se prefieren 10 particularmente los que quedan dentro de ±1, y se prefieren aún más particularmente los que quedan dentro de ±0.5. Asimismo, se entiende en la técnica que la ^ sustitución de aminoácidos similares puede efectuarse eficazmente en base a su hidrofilicidad, en especial cuando 15 la proteína o péptido de función biológica equivalente así creado está diseñado para uso en modalidades inmunológicas, como es el presente caso. La hidrofilicidad media local mayor de una proteína, según sea regida por la hidrofilicidad de sus aminoácidos adyacentes, se correlaciona con su inmunogenicidad y antigenicidad, es decir, con una propiedad biológica de la proteína. Se han asignado los siguientes valores de hidrofilicidad a estos residuos de aminoácidos: arginina (+3.0); lisina (+3.0); aspartato (+3.0 ± 1); glutamato (+3.0 25 + 1); serina (+0.3); asparagina (+0.2); glutamina (+0.2); glicina (0); treonina (-0.4); prolina (-0.5 ± 1); alanina (- 0.5); histidina (-0.5); cisteína (-1.0); metionina (-1.3); valina (-1.5); leucina (-1.8); isoleucina (-Í.8); tirosína (- 2.3); fenilalanina (-2.5); y triptofán (-3.4). Al efectuar cambios en base a valores de hidrofilicidad similares, se prefiere la sustitución de aminoácidos con valores de hidrofilicidad dentro de ±2, se prefieren particularmente los que quedan dentro de ±1, y se prefieren aún más particularmente los que quedan dentro de ±0.5. También 10 pueden identificarse antigénicos determinantes derivados de secuencias de aminoácidos primarias en base a hidrofilicidad. Estas regiones también se conocen como "regiones de núcleo de ^ antigénicos determinantes". Los expertos en la técnica podrán determinar las 15 sustituciones de aminoácidos deseadas (sean conservadoras o no conservadoras) en el momento de necesitar tales sustituciones. Por ejemplo, pueden usarse sustituciones de aminoácidos para identificar residuos importantes del polipéptido tipo receptor de IL-17, o para aumentar o Pb disminuir la afinidad de los polipéptidos tipo receptor de IL-17 aquí descritos. En la Tabla I se presentan sustituciones de aminoácidos ejemplares.

Tabla I Sustituciones de aminoácidos El experto en la técnica podrá determinar variantes apropiadas del polipéptido según lo contemplado en SEQ ID NO. 2 usando técnicas bien conocidas. Por ejemplo, es posible identificar áreas apropiadas de la molécula que podrían cambiarse sin destruir la actividad biológica. Asimismo, un experto en la técnica entenderá que incluso las áreas que podrían ser importantes por su actividad biológica o por su estructura, podrán estar sometidas a sustituciones de aminoácidos conservadoras sin destruir la actividad biológica o sin afectar adversamente la estructura del polipéptido. Por ejemplo, cuando se conocen polipéptidos similares, con actividad similar, de la misma especie o de otras especies, el experto en la técnica podrá comparar la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de IL-17 con tales polipéptidos similares. Con esta comparación, es posible identificar residuos y porciones de las moléculas que se conservan entre polipéptidos similares. Se entenderá que los cambios en las áreas de un polipéptido tipo receptor de IL-17 que no se conservan en relación con tales polipéptidos similares tendrían menos probabilidad de afectar adversamente la actividad y/o estructura biológicas del polipéptido tipo receptor de IL-17. Un experto en la técnica sabría que, incluso en las regiones relativamente conservadas, es posible sustituir químicamente aminoácidos similares con residuos de origen natural y al mismo tiempo conservar la actividad (sustituciones conservadoras de residuos de aminoácidos) . En consecuencia, incluso las áreas que podrán ser importantes por su actividad biológica o por su estructura podrán estar sometidas a sustituciones conservadoras de aminoácidos sin destruir la actividad biológica o sin afectar adversamente la estructura del polipéptido. Para predecir áreas apropiadas de la molécula que podrán modificarse sin destruir la actividad, un experto en la técnica podrá identificar áreas que no se consideran importantes por su actividad. Por ejemplo, cuando se conocen polipéptidos similares, con actividades similares, de la misma especie o de otras especies, el experto en la técnica podrá comparar la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de IL-17 con estos polipéptidos similares. Después de hacer esta comparación, el experto en la técnica podrá determinar residuos y porciones de las moléculas que se conservan entre polipéptidos similares. El experto en la técnica sabrá que los cambios en las áreas de una molécula tipo receptor de IL-17 que no se conservan tendrían menos probabilidad de afectar adversamente la actividad y/o estructura biológicas del polipéptido tipo receptor de IL-17. Un experto en la técnica también sabría que, incluso en las regiones relativamente conservadas, es posible sustituir aminoácidos químicamente similares con residuos de origen natural y al mismo tiempo conservar la actividad (sustituciones conservadoras de residuos de aminoácidos) . Asimismo, un experto en la técnica podrá examinar estudios de estructura-función que identifican residuos en polipéptidos similares, que son importantes por su actividad o estructura. En vista de esta comparación, el experto en la técnica podrá predecir la importancia de los residuos de aminoácidos en un polipéptido tipo receptor de IL-17 que corresponden a residuos de aminoácidos importantes por su actividad o estructura en polipéptidos similares. El experto en la técnica podrá optar por sustituciones de aminoácidos químicamente similares para estos residuos de aminoácidos importantes previstos de los polipéptidos tipo receptor de IL-17. El experto en la técnica también podrá analizar la estructura tridimensional y secuencia de aminoácidos en relación con tal estructura en polipéptidos similares. En vista de esta información, el experto en la técnica podrá predecir la alineación de los residuos de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de IL-17 con respecto a su estructura tridimensional. El experto en la técnica podrá optar por no introducir cambios radicales en los residuos de aminoácidos cuya presencia se pronostica en la superficie de la proteína, ya que los residuos pueden estar implicados en interacciones importantes con otras moléculas. Asimismo, el experto en la técnica podrá generar variantes de .prueba que contienen una sola sustitución de aminoácidos en cada residuo de aminoácidos deseado. Luego, las variantes pueden examinarse mediante los ensayos de actividad conocidos por el experto en la técnica. Las variantes podrían usarse para recopilar información sobre variantes apropiados. Por ejemplo, si se descubriera que un cambio de un residuo de aminoácidos específico resultaba en actividad destruida, indeseablemente reducida o inapropiada, se evitarían las variantes tal como este cambio. En otras palabras, en base a información recopilada de estos experimentos de rutina, el experto en la técnica podrá determinar fácilmente los aminoácidos en los cuales deben evitarse sustituciones adicionales, ya sea por sí solos o en combinación con otras mutaciones . Una diversidad de publicaciones científicas se dedican a la predicción de la estructura secundaria. Ver Moult J., Curr. Op. in Biotech., 7(4): 422-427 (1996), Chou y colaboradores, Biochemistry, 13 (2) : 222-245 (1974); Chou y colaboradores, Biochemistry, 113 (2) :211-222 (1974); Chou y colaboradores, Adv. Enzymol. Relat. Áreas Mol. Biol., 47:45-148 (1978); Chou y colaboradores, Ann. Rev. Biochem., 47:251-276 y Chou y colaboradores, Biophys. J. , 26:367-384 (1979). Adicionalmente, hoy en día se disponen de programas de computadora para ayudar con la predicción de la estructura secundaria. Un método para pronosticar la estructura secundaria se basa en la modelación homológica. Por ejemplo, dos polipéptidos o proteínas con una identidad de secuencia de más del 30%, o una similitud en exceso del 40%, frecuentemente tienen topologías estructurales similares. El crecimiento reciente de la base de datos estructural de proteínas (sigla en inglés, PDB) ha propiciado una mejor posibilidad de predicción de estructura secundaria, incluso el número potencial de pliegues dentro de la estructura de un polipéptido o proteína. Ver Holm y colaboradores, Nucí. Acid. Res., 27 (1) : 244-247 (1999). Se ha sugerido (Brenner y colaboradores, Curr. Op. Struct. Biol., 7(3):369-376 (1997) que existe un número limitado de pliegues en un polipéptido o proteína específica, y que una vez que se haya resuelto un número crítico de estructuras, la predicción estructural se volverá enormemente más precisa. Los métodos adicionales de predicción de estructura secundaria incluyen "ensartado" (Jones, D., Curr. Opin. Struct. Biol., 7(3): 377-87 (1997); Sippl y colaboradores, Structure, 4(1): 15-19 (1996)), "análisis de perfil" (Bowie y colaboradores, Science, 253:164-170 (1991); Gribskov y colaboradores, Meth. Enzym. , 183:146-159 (1990); Gribskov y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci. EE.UU., 84(13):4355-4358,1987)), y "enlace evolucionarlo" (Ver Home, supra y Brenner, supra) . Pueden determinarse analógicos del polipéptido tipo receptor de IL-17 de la invención, mediante la comparación de la secuencia de aminoácidos del polipéptido tipo receptor de IL-17 con integrantes relacionados de la familia. Un integrante relacionado de la familia de polipéptidos tipo receptor de IL-17 es el polipéptido tipo receptor de IL-17 humano. Esta comparación se logra usando una alineación apilada (Conjunto de Programas Wisconsin GCG) o una comparación equivalente (traslape) con múltiples integrantes de la familia dentro de regiones conservadas y no conservadas . Según se muestra en la Figura 4, las secuencias de aminoácidos prevista de polipéptidos tipo receptor de IL-17 humano (SEQ ID NO: 2) se alinean con un integrante conocido de la familia de receptores IL-17 humanos (SEQ ID NO: 3) . Pueden determinarse otros analógicos de polipéptidos tipo receptor de IL-17 usando éstos u otros métodos conocidos por el experto en la técnica. Estas secuencias traslapadas ofrecen orientación para las sustituciones de aminoácidos conservadoras y no conservadoras que resultan en analógicos tipo receptor de IL-17 adicionales. Se entenderá que estas sustituciones de aminoácidos podrán consistir en aminoácidos que ocurren natural o no naturalmente. Por ejemplo, los potenciales analógicos tipo receptor de IL-17 podrán tener el residuo Gli en la posición 45 de SEQ ID NO: 2 sustituido con un residuo Pro o Ala, el residuo Fen en la posición 227 de SEQ ID NO: 2 sustituido con un residuo Leu, Val, He, Ala o Tir, y/o el residuo Ser en la posición 363 de SEQ ID NO: 2 4§ sustituido con un residuo Tre, Ala o Cis. Asimismo, los potenciales analógicos tipo receptor de IL-17 podrán tener el residuo Val en la posición 374 de SEQ ID NO: 2 sustituido con un residuo He, Met, Leu, Fen, Ala o norleucina, el residuo Cis en la posición 385 de SEQ ID NO: 2, sustituido con un residuo Ser o Ala, el residuo Asp en la posición 515 de SEQ ID NO: 2 sustituido con un residuo Glu y/o el residuo Cis en la posición 602 sustituido con un residuo Ser o Ala. Las variantes preferidas del polipéptido tipo receptor de IL-17 incluyen variantes de glicosilación, en las cuales el número y/o tipo de sitios de glicosilación se ha alterado en comparación con la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2. En una modalidad, las variantes del polipéptido tipo receptor de IL-17 consisten en un mayor o menor número de sitios de glicosilación de enlace-N que la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2. Un sitio de glicosilación de enlace-N se caracteriza por la secuencia: Asn-X-Ser o Asn-X-Tre, en donde el residuo de aminoácidos designado como X podrá ser el residuo de cualquier aminoácido con excepción de la prolina. La sustitución o sustituciones de residuos de aminoácidos para crear esta secuencia ofrece un sitio nuevo potencial para la adición de una cadena de carbohidratos de enlace-N. Como alternativa, las sustituciones que eliminan esta secuencia quitarán una cadena de carbohidratos de enlace-N existente.

También se proporciona un nuevo arreglo de las cadenas de carbohidratos de enlace-N en el cual se elimina uno o más sitios de glicosilación de enlace-N (normalmente los de origen natural) y se crea uno o más sitios nuevos de enlace- N. Las variantes preferidas de tipo receptor de IL-17 adicionales incluyen variantes de cisteína, en. las cuales se eliminan o se sustituyen con otro aminoácido (por ejemplo, serina) uno o más residuos de cisteina, en comparación con la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2. Las 10 variantes de cisteína son útiles cuando es necesario redoblar los polipéptidos tipo receptor de IL-17 en una conformación biológicamente activa, por ejemplo, después del aislamiento de cuerpos de inclusión insolubles. En general, las » variantes de cisteína tienen menos residuos de cisteína que 15 la proteína nativa y generalmente tienen un número par para minimizar las interacciones que resultan de cisteínas no emparejadas . Asimismo, el polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 o una variante de polipéptido tipo receptor de IL-17, puede fusionarse a un polipéptido homólogo para formar un homodímero, o a un polipéptido heterólogo para formar un heterodímero. Los péptidos y polipéptidos heterólogos incluyen, pero no se limitan a: un antigénico determinante para permitir la 25 detección y/o el aislamiento de un polipéptido de fusión tipo receptor de IL-17; una proteina receptora transmembrana o porción de la misma, por ejemplo, un dominio extracelular, o un dominio transmembrana e intracelular; un ligando o porción del mismo que se une con una proteína receptora transmembrana; una enzima o porción de la misma catalíticamente activa; un polipéptido o péptido que promueve la oligomerización, por ejemplo, un dominio de unión de leucina; un polipéptido o péptido que aumenta la estabilidad, por ejemplo, una región constante en inmunoglobulina; y un polipéptido que tiene una actividad terapéutica distinta de la del polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 o una varinte de polipéptido tipo receptor de IL-17. Asimismo, un polipéptido tipo receptor de IL-17 puede fusionarse a sí mismo o a un fragmento, variante o derivado del mismo. Las fusiones pueden efectuarse en el terminal amino o en el terminal carboxi del polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 o una variante de polipépitdo tipo receptor de IL-17. Las fusiones pueden ser directas, sin molécula de enlace o adaptación, o indirectas a través de una molécula de enlace o adaptación. Una molécula de enlace o de adaptación podrá ser uno o más más residuos de aminoácidos, generalmente de hasta aproximadamente 20 residuos de aminoácidos o hasta aproximadamente 50 residuos de aminoácidos. La molécula de enlace o adaptación también puede diseñarse con un sitio de escisión para una endonucleasa de restricción de ADN, o para una proteasa para permitir la separación de las porciones fusionadas. Se entenderá que, una vez construidos, los polipéptidos fusionados podrán derivarse de acuerdo con los métodos descritos en este documento. En una modalidad adicional de la invención, el polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 o una variante de polipéptido tipo receptor de 10 IL-17, incluso un fragmento, variante y/o derivado del mismo, se fusiona con uno o más dominios de una región Fc del IgG humano. Los anticuerpos consisten en dos partes funcionalmente independientes, un dominio variable, conocido como "Fab", que se une a los antígenos, y un dominio 15 constante conocido como "Fc" que está involucrado en las funciones de modalidad tales como activación y ataque de complementos de células fagocíticas. Un Fc tiene una vida media en suero prolongada, en tanto que la de Fab es de vida corta. Capón y colaboradores, Nature, 337:525-31 (1989). Al ^R) construirse juntos con una proteína terapéutica, un dominio Fc puede proporcionar una vida media más prolongada o incorporar funciones tales como unión de receptores Fc, unión de proteína A, fijación de complementos, e incluso quizás la transferencia placentaria. Id. La tabla II presenta un 25 resumen del uso de ciertas fusiones Fc conocidas en la técnica, incluso materiales y métodos aplicables a la producción de polipéptidos tipo receptor de IL-17 fusionados. Tabla II Fusión Fc con proteínas terapéuticas En un ejemplo, todo o una porción del factor de IgG humano, las regiones CH2 y CH3 pueden fusionarse en el terminal-N o terminal-C de los polipéptidos tipo receptor de IL-17, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. En otro ejemplo, pueden fusionarse una porción de las regiones de fijación y las regiones CH2 y CH3. El polipéptido de fusión tipo receptor de IL-17 resultante puede purificarse mediante el uso de una columna de afinidad de Proteina A. Se ha, determinado que los péptidos y las proteínas fusionados a una región Fc exhiben una vida media in vivo sustancialmente más larga que su contraparte no fusionada. Asimismo, la fusión a una región Fc permite la dimerización/multimerización del polipéptido de fusión. La región Fc puede ser una región Fc de origen natural o podrá alterarse para mejorar ciertas cualidades, tales como las cualidades terapéuticas, tiempo de circulación, reducción de la agregación, etc. La identidad y similitud de las moléculas relacionadas de ácido nucleico y polipéptidos pueden calcularse fácilmente mediante métodos conocidos. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, Nueva York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, Nueva York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Parte 1. Griffin, A.M., y Griffin, H.G., eds, Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. y Devereux, J. , eds., M. Stockton Press, Nueva York, 1991; y Carillo y colaboradores, SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988). Los métodos preferidos para determinar la identidad y/o similitud están diseñados para brindar el mayor ajuste posible entre las secuencias probadas. Los métodos para determinar la identidad y similitud se describen en programas de computadora disponibles en el mercado. Los métodos de programas de computadora preferidos para determinar la identidad y similitud entre dos secuencias incluyen, pero no se limitan al conjunto de programas GCG, incluso GAP (Devereux, J. , y colaboradores, Nucleic Acids Res., 12:387 (1984) ; Genetics Computer Group, Universidad de Wisconsin, Madison, Wl) , BLASTP, BLASTN, y FASTA (Altschul y colaboradores, J. Mol. Biol. 215:403-410 1990)). El programa BLASTX puede obtenerse del Centro Nacional de Información Biotecnológica (sigla en inglés, NCBI) y otras fuentes (BLAST Manual, Altschul y colab. NCB/NLM/NIH Bethesda, MD 20894; Altschul y colaboradores, supra) . También puede usarse el conocido algoritmo Smíth-Waterman para determinar la identidad.

Ciertos esquemas de alineación de dos secuencias de aminoácidos podrán resultar en el ajuste de una región corta solamente de las dos secuencias, y esta pequeña región alineada puede tener una identidad de secuencia muy alta, incluso cuando no existe relación significativa entre las dos secuencias de largo completo. Conforme a ello, en una modalidad preferida, el método de alineación seleccionado (programa GAP) conducirá a una alineación que cubre por lo menos 50 aminoácidos contiguos del polipéptido objetivo. Por ejemplo, usando el algoritmo de computadora GAP (Genetics Computer Group, Universidad de Wisconsin, Madison, Wl) , se alinean dos polipéptidos para los cuales debe determinarse el porcentaje de identidad de secuencia para el ajuste óptimo de sus respectivos aminoácidos (el "tramo ajustado", según se determina por el algoritmo) . Se usa una penalidad de abertura de intervalo (que se calcula como 3X la diagonal media; la "diagonal media" es el promedio de la diagonal de la matriz de comparación que se usa; la "diagonal" es la puntuación o número asignado a cada ajuste perfecto de aminoácidos por la matriz de comparación específica) y una penalidad de extensión de intervalo (que por lo general es 1/10 veces la penalidad de la abertura de intervalo) así como una matriz de comparación, por ejemplo, PAM 250 o BLOSUM 62 en conjunto con el algoritmo. El algoritmo también usa una matriz de comparación estándar (ver Dayhoff y colaboradores, Atlas of Protein Sequence and Structure, tomo 5, sup.3 (1978), para la matriz de comparación PAM 250; ver Henikoff y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci USA, 89:10915-10919 (1992), para la matriz de comparación BLOSUM 62) . Los parámetros preferidos para la comparación de secuencia de polipéptidos incluyen los siguientes: Algoritmo: Needleman y colaboradores, J. Mol. Biol. 48:443-453 (1970); Matriz de comparación: BLOSUM 62 de Henikoff y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 89:10915-10919 (1992) . Penalidad de intervalo: 12 Penalidad de largo de intervalo: 4 Umbral de similitud: 0 El programa GAP es útil con los parámetros que anteceden. Los parámetros anteriores son los parámetros prefijados para las comparaciones de polipéptidos (en conjunto con ninguna penalidad para los intervalos terminales) usando el algoritmo GAP. Los parámetros preferidos para la comparación de secuencias de moléculas de ácido nucleico incluyen los siguientes: Algoritmo: Needleman y colaboradores, J. Mol Biol. 48:443-453 (1970).

Matriz de comparación: ajustes = +10. desajustes = 0 Penalidad de intervalo: 50 Penalidad de largo de intervalo: 3 El programa GAP también es útil con los parámetros que anteceden. Los parámetros que anteceden son los parámetros prefijados para comparaciones de moléculas de ácido nucleico. Se podrán utilizar otros algoritmos, penalidades de abertura de intervalo, penalidades de extensión de intervalo, matrices de comparación, umbrales de similitud, etc., incluso los contemplados en el Manual de Programas, Conjunto Wisconsin, Versión 9, septiembre de 1997. Las selecciones específicas a realizarse serán evidentes para el experto en la técnica y dependerán de la comparación específica a efectuarse, por ejemplo, ADN a ADN, proteína a proteína, proteína a ADN; y adicionalmente, el hecho de que la comparación sea entre pares dados de secuencias (en cuyo caso se prefieren generalmente GAP o BestFit) o entre una secuencia y una base de datos grande de secuencias (en cuyo caso se prefieren FASTA o BLASTA) .

Síntesis El experto en la técnica entenderá que el ácido nucleico y las moléculas de polipéptidos aquí descritos podrán producirse por medios recombinantes y otros.

Moléculas de Acido Nucleico Las moléculas de ácido nucleico codifican un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de IL-17 y pueden obtenerse fácilmente de diversas maneras, incluso, pero sin limitarse a, síntesis química, investigación de bibliotecas ADNc o genómica, investigación de bibliotecas de expresión y/o amplificación PCR de ADNc. Los métodos ADN recombinantes aquí usados en general son los contemplados en Sambrook y colaboradores, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1989) y/o Ausubel y colaboradores, eds., Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishers Inc. y Wiley and Sons, NY (1994) . La presente invención se ocupa de moléculas de ácido nucleico según lo descrito aquí, así como de métodos para la obtención de tales moléculas. Un gen o ADNc que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17 o fragmento del mismo puede obtenerse mediante investigación de hibridización de una biblioteca genómica o ADNc o por amplificación PCR. Cuando el gen que codifica la secuencia de aminoácidos del polipéptido tipo receptor de IL-17 ha sido identificado de una especie, todo o una porción del gen podrá usarse como probeta para identificar ortólogos o genes relacionados de la misma especie. Las probetas o los cebadores pueden usarse para la investigación de bibliotecas de ADNc desde varias fuentes tisuiares que se consideran expresivas del polipéptido tipo receptor de IL-17. Adicionalmente, puede usarse parte o toda una molécula de ácido nucleico con la secuencia contemplada en SEQ ID NO: 1 para la investigación de una biblioteca genómica a fin de identificar y aislar un gen que codifica la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de 10 IL-17. Generalmente, se utilizarán condiciones de investigación moderada a altamente rigurosas a fin de minimizar el número de falsos positivos obtenidos de la ^ investigación. Las moléculas de ácido nucleico que codifican la 15 secuencia de aminoácidos de polipéptidos tipo receptor de IL- 17 también pueden identificarse mediante clonación de expresión que utiliza la detección de clones positivos en base a una propiedad de la proteína expresada. Generalmente, las bibliotecas de ácidos nucleicos se investigan mediante la • unión de un anticuerpo u otra pareja aglutinante (por ejemplo, receptor o ligando) a las proteínas clonadas que se expresan y exhiben en la superficie de una célula huésped. El anticuerpo o pareja aglutinante se modifica con una etiqueta detectable para identificar aquellas células que 25 expresan el clon deseado.

Pueden seguirse técnicas de expresión recombinante, llevadas a cabo de acuerdo con las descripciones a continuación, para producir estos polinucleótidos y para expresar los polipéptidos codificados. Por ejemplo, al insertar una secuencia de ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de IL-17 en un vector apropiado, el experto en la técnica podrá producir sin dificultad grandes cantidades de la secuencia de nucleótidos deseada. Luego, las secuencias pueden usarse para generar probetas de investigación o cebadores de amplificación. Como alternativa, un polinucleótido que codifica la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de IL-17 puede insertarse en un vector de expresión. Al introducir el vector de expresión en un huésped apropiado, el polipéptido tipo receptor de IL-17 codificado puede producirse en grandes cantidades. Otro método para obtener una secuencia de ácido nucleico apropiada es la reacción en cadena de polimerasa (PCR) . En este método, se prepara ADNc a partir de poli (A) +ARN o ARN total, usando la transcriptasa inversa enzimática. Luego, dos cebadores, generalmente complementarios a dos regiones individuales de ADNc (oligonucleótidos) que codifican la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de IL-17, se añaden al ADNc en conjunto con una polimerasa, por ejemplo, Taq polimerasa, y la polimerasa amplifica la región de ADNc entre los dos cebadores. Otro método de preparación de una molécula de ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de un 5 polipéptido tipo receptor de IL-17, incluyendo un fragmento o variante, es la síntesis química, usando métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, tales como los ^^ descritos por Engels y colaboradores, Angew. Chem. Intl. Ed., 28:716-734 (1989). Estos métodos incluyen, entre otros, los 10 métodos de fosfotriéster, fosforamidita y H-fosfonato para la síntesis de ácido nucleico. Un método preferido de la síntesis química es la síntesis soportada por polímero usando ^ química fosforamidita estándar. Generalmente, el ADN que codifica la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo 15 receptor de IL-17 será de varios cientos de nucleótidos de largo. Los ácidos nucleicos mayores de aproximadamente de 100 nucleótidos pueden sintetizarse como varios fragmentos usando estos métodos. Luego, los fragmentos pueden ligarse para formar la secuencia de ácidos nucleicos de largo • completo del polipéptido tipo receptor de IL-17. Por lo general, el fragmento de ADN que codifica el terminal amino del polipéptido tendrá un ATG, que codifica un residuo de metionina. Esta metionina puede o no estar presente en la forma madura del polipéptido tipo receptor de IL-17, 25 dependiendo de que el polipéptido producido en la célula huésped esté o no diseñado para ser secretado desde la célula. También pueden utilizarse otros métodos conocidos por el experto en la técnica. En algunos casos, puede ser deseable preparar moléculas de ácido nucleico que codifican variantes de polipéptidos tipo receptor de IL-17. Las moléculas de ácido nucleico que codifican variantes pueden producirse usando mutagénesis específica de sitio, amplificación PCR u otros métodos apropiados, donde el cebador o cebadores tienen las mutaciones de punto deseadas (ver Sambrook y colaboradores, supra, y Ausubel y colaboradores, supra, para descripciones de las técnicas de mutagénesis) . También puede usarse la síntesis química mediante métodos descritos por Engels y colaboradores, supra, para la preparación de tales variantes. Asimismo, pueden usarse otros métodos conocidos por el experto en la técnica. En ciertas modalidades, las variantes de ácido nucleico contienen codones que han sido alterados para la expresión óptima de un polipéptido tipo receptor de IL-17 en una célula huésped específica. Las alteraciones de codón específicas dependerán del polipéptido o polipéptidos tipo receptor de IL-17 y la célula o células huésped seleccionadas para expresión. La "optimización de codones" puede llevarse a cabo por diversos métodos, por ejemplo, seleccionando codones preferidos para uso en genes altamente expresados en una célula huésped específica. Pueden usarse algoritmos de computadora que incorporan tablas de frecuencia de codones tales como "Ecohigh. cod" para la preferencia de codones de genes bacterianos altamente expresados, los cuales están disponibles del Paquete Versión 9.0 de la Universidad de Wisconsin, Genetics Computer Group, Madison, Wl. Otras tablas de frecuencia de codones útiles incluyen "Celegans_high. cod'J "Celegans_low.cod", "Drosophila_high. cod", "Human_high. cod", "Maize_high. cod", y "Yeast_hig . cod" . En otras modalidades, las moléculas de ácido nucleico codifican variantes tipo receptor de IL-17 con sustituciones conservadoras de aminoácidos según se describen en la presente, variantes tipo receptor de IL-17 que consisten en una adición y/o una eliminación de uno o más sitios de glicosilación de enlace-N o enlace-O, variantes tipo receptor de IL-17 con eliminaciones y/o sustituciones de uno o más residuos de cisteína, o fragmentos de polipéptidos tipo receptor de IL-17 aquí descritos. Asimismo, las moléculas de ácido nucleico pueden codificar cualquier combinación de variantes, fragmentos y polipéptidos de fusión tipo receptor de IL-17 descritos en este documento.

Vectores y Células Huésped Una molécula de ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de IL-17 puede insertarse en un vector de expresión apropiado usando técnicas de ligación estándar. Generalmente, el vector se selecciona para ser funcional en la célula huésped utilizada 5 (es decir, el vector es compatible con la maquinaria de la célula huésped de modo tal que pueda ocurrir la amplificación del gen y/o la expresión del gen) . Una molécula de ácido ^^ nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de un polipéptido tipo receptor de IL-17 puede 10 amplificarse/expresarse en células huésped procarióticas, de levaduras, de insectos (sistemas baculovirales) , y/o eucarióticas. La selección de la célula huésped dependerá en fc parte del hecho de que el polipéptido tipo receptor de IL-17 se someterá a modificación pos-translacional (por ejemplo, 15 glicosilación y/o fosforilación) . De ser así, las células huésped de levaduras, insectos o mamíferos son preferibles. Para un análisis de vectores de expresión, ver Meth. Enz . tomo 185 D.V. Goeddel, ed. Academic Press Inc., San Diego CA (1990) . • Generalmente, los vectores de expresión usados en cualquiera de las células huésped contendrán secuencias para el mantenimiento de plásmidos y para la clonación y expresión de secuencias de nucleótidos exógenas. Estas secuencias, referidas colectivamente en ciertas modalidades "secuencias 25 laterales", generalmente incluirán una o más de las siguientes secuencias de nucleótidos: un promotor, una o más secuencias estimulantes, un origen de replicación, una secuencia de terminación transcripcional, una secuencia de intrón completa que contiene un sitio de empalme donante y un 5 sitio receptor, una secuencia que codifica una secuencia conductora para la secreción de polipéptidos, un sitio de unión de ribosomas, una secuencia de poliadenilación, una g^ región de polienlazado para insertar el ácido nucleico que codifica el polipéptido a expresarse, y un elemento marcador 10 seleccionable. Abajo se analiza cada una de estas secuencias . Opcionalmente, el vector podrá contener una ^ secuencia de "marcación", es decir, una molécula de oligonucleótido localizada en el extremo 5' ó 3' de la 15 secuencia de codificación del polipéptido tipo receptor de IL-17; la secuencia de oligonucleótidos codifica poliHis (por ejemplo, hexaHis) u otro "marcador", por ejemplo, FLAG, HA (virus de hemaglutinina influenza) o myc, para el cual existen anticuerpos disponibles comercialmente. R Generalmente, este marcador se fusiona al polipéptido con la expresión del polipéptido, y puede servir como medio de purificación de afinidad del polipéptido tipo receptor de IL- 17 de la célula huésped. La purificación de afinidad puede lograrse, por ejemplo, mediante cromatografía de columna 25 usando anticuerpos contra el marcador como matriz de afinidad. Como opción, el marcador puede retirarse subsecuentemente del polipéptido tipo receptor de IL-17 purificado por varios medios, por ejemplo, usando ciertas peptidasas para escisión. Las secuencias laterales pueden ser homologas (es decir, de la misma especie y/o cepa que la célula huésped) , heterólogas (es decir, de una especie distinta a la de la especie o cepa de la célula huésped) , híbridas (es decir, una combinación de secuencias laterales de una o más fuentes) , o 10 sintéticas, o las secuencias laterales pueden componerse de secuencias nativas que funcionan normalmente para regular la expresión del polipéptido tipo receptor de IL-17. Como tal, fc la fuente de una secuencia lateral puede ser cualquier organismo procariótico o eucariótico, cualquier organismo 15 vertebrado o invertebrado o cualquier planta, siempre que las secuencias laterales sean funcionales en, y puedan ser activadas por, la maquinaria de la célula huésped. Las secuencias laterales útiles en los vectores de este invento pueden obtenerse mediante cualquiera de varios Í métodos bien conocidos en la técnica. Generalmente, las secuencias laterales útiles en la presente, con excepción de las secuencias que flanquean el gen tipo receptor de IL-17, habrán sido identificadas anteriormente mediante trazado y/o mediante digestión de endonucleasa de restricción, y así 25 pueden ser aisladas de la fuente de tejido apropiada usando endonucleasas de restricción apropiadas. En algunos casos, puede conocerse la secuencia de nucleótido completa de una secuencia lateral. Aquí, la secuencia lateral puede sintetizarse usando los métodos descritos en este documento 5 para la síntesis o clonación del ácido nucleico. Cuando se conoce toda o sólo una porción de la secuencia lateral, puede obtenerse usando PCR y/o por ^ investigación de una biblioteca genómica con fragmentos apropiados de secuencias de oligonucleótidos y/o laterales de 10 la misma especie o de otras especies. Cuando no se conoce la secuencia lateral, puede aislarse un fragmento del ADN que contiene una secuencia lateral de una sección de ADN más 9 grande que puede contener, por ejemplo, ona secuencia ae codificación o incluso otro gen o genes. El aislamiento 15 puede lograrse mediante digestión de endonucleasa de restricción para producir el fragmento ADN apropiado seguido de aislamiento mediante purificación por cromatografía de columna de gel de agarosa Qiagen® (Chatsworth, CA) u otros métodos conocidos en la técnica. La selección de enzimas ^R apropiadas para lograr este propósito será evidente para los expertos en la técnica. Generalmente, un origen de replicación es una parte de aquellos vectores de expresión procariótica adquiridos comercialmente, y las ayudas de origen en la amplificación 25 del vector en una célula huésped. En algunos casos, la amplificación del vector a un cierto número de copias puede resultar importante para la expresión óptima del polipéptido tipo receptor de IL-17. Si el vector de elección no contiene un sitio de origen de replicación, es posible sintetizar químicamente uno en base a una secuencia conocida, y ligarlo en el vector. Por ejemplo, el origen de replicación del plásmido pBR322 (Producto No. 303-3s, New England Biolabs, Beverly, MA) es apropiado para la mayoría de las bacterias Gram negativas y de varios orígenes (por ejemplo, SV40. 10 polioma, adenovirus, virus de estomatitis vesicular (VSV) o papilomavirus, por ejemplo, HPV o BPV) útiles para clonar vectores en células mamíferas. Por lo general, no se ^. necesita el componente de origen de replicación para los vectores de expresión mamíferos (por ejemplo, frecuentemente 15 el origen SV40 sólo se usa debido a que contiene el promotor inicial) . Generalmente, la secuencia de terminación de transcripción se sitúa en 3' del extremo de una región de codificación de polipéptidos y sirve para terminar la TB transcripción. Por lo general, una secuencia de terminación de transcripción en las células procarióticas es un fragmento rico en G-C, seguido de una secuencia poli T. Si bien la secuencia se clona fácilmente desde una biblioteca o incluso puede adquirirse comercialmente como parte de un vector, 25 también puede sintetizarse fácilmente usando métodos para la síntesis de ácido nucleico tales como los descritos en este documento. Un elemento genético marcador seleccionable codifica una proteína necesaria para la supervivencia y el 5 crecimiento de una célula huésped cultivada en un medio de cultivo selectivo. Los genes marcadores selectores típicos codifican proteínas que (a) confieren resistencia a los A antibióticos u otras toxinas, por ejemplo, ampicilina, tetraciclina o kanamicina para las células huésped 10 procarióticas, (b) complementan las deficiencias auxotróficas de la célula; o (c) suministran nutrientes críticos no disponibles del medio del complejo. Los marcadores ^ seleccionables preferidos son el gen de resistencia de kanamicina, el gen de resistencia de ampicilina, y el gen de 15 resistencia de tetraciclina. También puede usarse un gen de resistencia de neomicina para la selección en las células huésped procarióticas y eucarióticas. Pueden usarse otros genes de selección para amplificar el gen a expresarse. La amplificación es el proceso mediante el cual los genes en mayor demanda para la producción de una proteína crítica para el crecimiento se reiteran en tándem dentro de los cromosomas de las generaciones sucesivas de células recombinantes. Los ejemplos de marcadores seleccionables apropiados para las 25 células mamíferas incluyen dihidrofolato reductasa (DHFR) y timidina quinasa. Los transformadores de células mamíferas se colocan bajo presión de selección, que únicamente los transformadores están adaptados para sobrevivir en virtud del gen de selección presente en el vector. La presión de selección se impone mediante el cultivo de células transformadas bajo condiciones en las cuales la concentración del agente de selección en el medio que cambia sucesivamente, conduciendo así a la amplificación del gen de selección y el ADN que codifica los polipéptidos tipo receptor de IL-17. 10 Como resultado, se sintetizan cantidades más grandes de polipéptidos tipo receptor de IL-17 a partir del ADN amplificado. ^^ Por lo general, se necesita un sitio de unión de ribosomas para la iniciación de translación del ARNm, que se 15 caracteriza por una secuencia Shine-Dalgarno (procariotes) o una secuencia Kozak (eucariotes) . Generalmente, el elemento se sitúa en el 3' al promotor y en 5 ' a la secuencia de codificación del polipéptido tipo receptor de IL-17 a expresarse. La secuencia Shine-Dalgarno se varía, pero • generalmente es una polipurina (es decir, con un elevado contenido A-G) . Se han identificado muchas secuencias Shine- Dalgarno, cada una de las cuales puede sintetizarse fácilmente usando métodos contemplados en este documento y usados en un vector procariótico. 25 Puede usarse una secuencia conductora o de señal para dirigir el polipéptido tipo receptor de IL-17 fuera de la célula huésped. Generalmente, una secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de señal se sitúa en la región de codificación de la molécula de ácido nucleico tipo receptor de IL-17, o directamente en el extremo 5' de la región de codificación del polipéptido tipo receptor de IL- 17. Se han identificado muchas secuencias de señal, y puede usarse cualquiera de las que sean funcionales en la célula huésped seleccionada en conjunto con la molécula de ácido 10 nucleico tipo receptor de IL-17. En consecuencia, una secuencia de señal puede ser homologa (de origen natural) , o heteróloga al gen tipo receptor de IL-17 o ADNc.

^ Adicionalmente, una secuencia de señal puede sintetizarse químicamente usando los métodos descritos aquí. En la 15 mayoría de los casos, la secreción de un polipéptido tipo receptor de IL-17 de la célula huésped a través de la presencia de un péptido de señal conducirá a la eliminación del péptido de señal del polipéptido tipo receptor de IL-17 secretado. La secuencia conductora de señal podrá ser un ^m componente del vector o podrá ser parte de la molécula de ácido nucleico tipo receptor de IL-17 insertada en el vector. Se incluye dentro del alcance de la presente invención el uso de una secuencia de nucleótidos que codifica una secuencia de señal tipo receptor de IL-17 nativa unida a 25 una región de codificación de polipéptido tipo receptor de IL-17 o una secuencia de nucleótidos que codifica una secuencia de señal heteróloga unida a una región de codificación de^ polipéptido tipo receptor de IL-17. La secuencia de señal heteróloga seleccionada debe ser una reconocida y procesada, es decir, escindida por una peptidasa de señal, por la célula huésped. Para las células huésped procarióticas que no reconocen y procesan la secuencia de señal de polipéptidos tipo receptor de IL-17 nativa, la secuencia de señal se sustituye con una secuencia de señal 10 procariótica seleccionada, por ejemplo, del grupo de los conductores de fosfatasa alcalina, penicilinasa o enterotoxinas termoestables II. Para la secreción de ^^ levaduras, la secuencia de señal de polipéptidos tipo receptor de IL-17 nativo puede sustituirse por conductores de 15 invertasa de levadura, factor alfa o fosfatasa acida. Para la expresión de células mamíferas, la secuencia de señal nativa es satisfactoria, aunque existen otras secuencias de señal mamíferas que pueden ser apropiadas. En algunos casos, por ejemplo, cuando se desea ^ro glicosilación en un sistema de expresión de célula huésped eucariótica, es posible manipular las distintas presecuencias para mejorar la glicosilación o el rendimiento. Por ejemplo, puede alterarse el sitio de escisión de peptidasa de un péptido de señal específico, o añadir presecuencias, que 25 también podrán afectar la glicosilación. El producto proteico final podrá tener, en la posición -1 (en relación con el primer aminoácido de la proteína madura) , uno o más aminoácidos adicionales incidentes a la expresión, que posiblemente no se hayan eliminado totalmente. Por ejemplo, 5 el producto proteico final puede tener uno o dos residuos de aminoácidos en el sitio de escisión de peptidasa, fijados al terminal-N. Como alternativa, el uso de ciertos sitios de ^ escisión enzimática, puede conducir a una forma ligeramente truncada del polipéptido tipo receptor de IL-17 deseado, si 10 la enzima se corta en tal área dentro del polipéptido maduro. En muchos casos, la transcripción de una molécula de ácido nucleico se aumenta con la presencia de uno o más ^ intrones en el vector; esto es particularmente cierto cuando se produce un polipéptido en células huésped eucarióticas, en 15 especial células huésped mamíferas. Los intrones usados pueden ser de origen natural dentro del gen tipo receptor de IL-17, en especial cuando el gen usado es una secuencia genómica de largo completo o fragmento de la misma. Cuando el intrón no es de origen natural dentro del gen (como es el caso para la mayoria de los ADNc) , el intrón o intrones pueden obtenerse de otra fuente. En general, la posición del intrón con respecto a las secuencias laterales y el gen tipo receptor de IL-17 es importante, ya que el intrón debe transcribirse para ser eficaz. En consecuencia, cuando se 25 transcribe una molécula de ADNc de tipo receptor de IL-17, la posición preferida del intrón es 3' al sitio de inicio de transcripción, y 5' a la secuencia de terminación de transcripción poli A. Preferiblemente, el intrón o intrones estarán situados en un lado o el otro (es decir, 5' o 3') del 5 ADNc, de modo tal que no interrumpan esta secuencia de codificación. Puede usarse cualquier intrón de cualquier fuente, incluso organismos virales, procarióticos y ^fc eucarióticos (planta o animal) para practicar esta invención, siempre que sea compatible con la célula o células huésped en 10 la cual se inserta. También se incluye en la presente intrones sintéticos. Opcionalmente, puede usarse más de un intrón en el vector. ^ Generalmente, cada uno de los vectores de expresión y clonación de la presente invención contendrá un promotor 15 reconocido por el organismo huésped y que está operativamente enlazado a la molécula que codifica el polipéptido tipo receptor de IL-17. Los promotores son secuencias no transcritas situadas corriente arriba (5' ) del codón de inicio de un gen estructural (generalmente dentro de 100 a • 1000 bp) que controlan la transcripción del gen estructural. Los promotores se agrupan convencionalmente en una de dos clases, los promotores inducibles y los promotores constitutivos. Los promotores inducibles inician niveles aumentados de transcripción del ADN bajo su control en 25 respuesta a algún cambio en las condiciones de cultivo, por ejemplo, la presencia o ausencia de un nutriente o un cambio de temperatura. Por otra parte, los promotores constitutivos inician la producción continua de genes; es decir, hay poco o ningún control sobre la expresión genética. Existe un gran número conocido de promotores reconocidos por una diversidad de células huésped potenciales. Un promotor apropiado está operativamente enlazado con el ADN que codifica el polipéptido tipo receptor de IL-17, por eliminación del promotor del ADN de fuente mediante digestión de enzima de restricción e inserción de la secuencia promotora deseada en el vector. La secuencia promotora del gen tipo receptor de IL-17 nativo puede usarse para dirigir la amplificación y/o expresión de la molécula de ácidos nucleicos tipo receptor de IL-17. No obstante, se prefiere un promotor heterólogo, siempre que permita mayor transcripción y rendimientos más altos de la proteína expresada, en comparación con el promotor nativo, y siempre que sea compatible con el sistema de células huésped seleccionado para uso. Los promotores apropiados para uso con huéspedes procarióticos incluyen los sistemas promotores de beta-lactamasa y lactosa; fosfatasa alcalina, un sistema promotor de triptofán (trp) ;y promotores híbridos, tal como el promotor tac. Otros promotores bacterianos conocidos también son apropiados. Sus secuencias han sido publicadas, permitiendo así que los expertos en la técnica los liguen a las secuencias de ADN deseadas, usando enlazadores o adaptadores según se necesiten para obtener cualquier sitio de restricción útil. Los promotores apropiados para uso con huéspedes de levaduras también son bien conocidos en la técnica. Los estimulantes de levaduras se usan ventajosamente con los promotores de levadura. Los promotores apropiados para uso con células huésped mamíferas son bien conocidos e incluyen, • pero no se limitan a, los obtenidos de los genomas de virus 10 tales como el virus polioma, virus de varicela, adenovirus (por ejemplo, el Adenovirus 2), virus de papiloma bovina, virus de sarcoma de aves, citomegalovirus (CMV) , un retrovirus, virus de hepatitis-B y, más preferiblemente, Virus simio 40 (SV40) . Otros promotores mamíferos apropiados 15 incluyen los promotores mamíferos heterólogos, por ejemplo, promotores de termoshock y el promotor de actina. Los promotores adicionales que pueden ser de interés en el control de la transcripción del gen tipo receptor de IL-17 incluyen, pero no se limitan a, la región • promotora precoz SV40 (Bernoist y Chambón, Nature, 290:304- 310, 1981) , el promotor CMV, el promotor contenido en la repetición de terminal largo 3' del virus de sarcoma de Rous (Yamamoto y colaboradores, Cell, 22:787-797, 1980); el promotor herpético timidina quinasa, (Wagner y colaboradores, 25 Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 78:144-1445, 1981); las secuencias reguladoras del gen de metalotionina (Brinster y colaboradores, Nature, 296:39-42, 1982); vectores de expresión procariótica tales como el promotor beta-lactamasa (Villa-Kamaroff, y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 75:3727-3731, 1978); o el promotor tac, (DeBoer, y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, ¡80:21-25, 1983). También son de interés las siguientes regiones de control transcripcional animal, que exhiben especificidad tisular y se han utilizado en animales transgénicos: la región de control genética elastasa I que es activa en las células de acinares pancreáticas (Swift y colaboradores, Cell, 38 : 639-646, 1984) ; Ornitz y colaboradores, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 50:399-409 (1986); MacDonald, Hepatology, 7:425-515, 1987); la región de control genético de insulina, activa en las células beta pancreáticas (Hanahan, Nature, 315: 115-122, 1985); . la región de control genético de inmunoglobulina, activa en las células linfoides (Grosschedl y colaboradores, Cell, 38:647-658 (1984); Adames y colaboradores, Nature, 318: 533-538 (1985); Alexander y colaboradores, Mol. Cell. Biol., :1 36~1444 (1987); la región de control viral de tumores mamarios en el ratón, activa en células testiculares, mamarias, linfoides y mastocitos, (Leder y colaboradores, Cell, 4_5: 485-495, 1986); la región de control genético de albúmina, activa en el hígado (Pinkert y colaboradores, Genes and Devel., 1:268-276, 1987) ; la región de control genético alfafetoproteína activa en el hígado (Krumlauf y colaboradores, Mol. Cell. Biol., 5_: 1639-1648, 1985; Hammer y colaboradores, Science, 235: 53- 58, 1987); la región de control genético de antitripsina-1 5 alfa, activa en el hígado (Kelsey y colaboradores, Genes and Devel., L: 161-171, 1987); la región de control genético de beta-globina, activa en las células mieloides (Mogram y • colaboradores, Nature, 315 : 338-340, 1985; Kollias y colaboradores, Cell, 4_6: 89-94, 1986); la región de control 10 genético de proteínas básicas de mielina, activa en las células oligodendrocíticas del cerebro (Readhead y colaboradores, Cell, 4_8:703-712, 1987); la región de control • genético de cadena-2 ligera de miosina, activa en el músculo esquelético (Sani, Nature, 314:283-286, 1985); y la región de 15 control genético de la hormona liberadora de gonadotropina, activa en el hipotálamo., (Masón y colaboradores, Science, 234:1372-1378, 1986). Puede insertarse una secuencia estimulante en el vector para aumentar la transcripción de un ADN que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17 de la presente invención mediante más eucariotes. Los estimulantes son elementos de actuación cis del ADN, por lo general de 10-300 bp de largo, que actúan sobre el promotor para aumentar su transcripción. Los estimulantes son relativamente 25 independientes en cuanto a orientación y posición. Se han encontrado en 5' y 3' a la unidad de transcripción. Se conocen varias secuencias estimulantes disponibles de genes mamíferos (por ejemplo, globina, elastasa, albúmina, alfa- feto-proteína e insulina) . No obstante, generalmente se utilizará un estimulante de un virus. El estimulante SV40, el estimulante del promotor precoz del citomegalovirus, el estimulante de polioma, y los estimulantes de adenovirus son elementos estimulantes ejemplares para la activación de los promotores eucarióticos. Si bien un estimulante puede 10 empalmarse en el vector en una posición a 5' ó 3' con respecto a las moléculas de ácido nucleico tipo receptor de IL-17, generalmente se sitúa en un sitio a 5' del promotor.

^ Los vectores de expresión de la invención pueden construirse de un vector inicial, por ejemplo, un vector 15 disponible comercialmente. Los vectores pueden o no contener todas las secuencias laterales deseadas. Cuando una o más de las secuencias laterales deseadas no se encuentran presentes en el vector, podrán obtenerse individualmente y ligarse en el vector. Los métodos usados para la obtención de cada una de las secuencias laterales son bien conocidos por el experto en la técnica. Los vectores preferidos para practicar esta invención son los que son compatibles con células huésped bacterianas, de insectos y mamíferos. Tales vectores 25 incluyen, entre otros, pCRII, pCR3, y pcDNA3.1 (Invitrogen Company, Carlsbad, CA) , pBSII (Stratagene Company, La Jolla, CA) , pET15 (Novagen, Madison, Wl) , pGEX (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) ,_ pEGFP-N2 (Clontech, Palo Alto, CA) , pETL (BlueBacII; Invitrogen), pDSR-alfa (PCT Publ. No. WO 90/14363) y pFastBacDual (Gibco-BRL, Grand Island, NY) . Los vectores apropiados adicionales incluyen, pero no se limitan a, cósmidos, plásmidos o virus modificados, pero se entenderá que el sistema vector debe ser compatible con la célula huésped seleccionada. Los vectores incluyen, pero no se limitan a, plásmidos tales como derivados plasmídicos Bluescript® (un fagémido de alto número de replicación a base de ColEl-b, Stratagene Cloning Systems Inc., La Jolla CA) , plásmidos de clonación PCR diseñados para la clonación de productos PCR amplificados por Taq (por ejemplo, TOPO™ TA Cloning® Kit, derivados plasmídicos PCR2.1®, Invitrogen, Carlsbad, CA) , y vectores mamíferos, de levadura o virales, tales como el sistema de expresión baciloviral (derivados plasmídicos pBacPAK, Clontech, Palo Alto, CA) . Las moléculas recombinantes pueden introducirse en células huésped mediante transformación, transfección, infección, electroporación u otras técnicas conocidas. Después de construirse el vector y de insertarse una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17 en el sitio apropiado del vector, el vector completado podrá insertarse en una célula huésped apropiada para amplificación y/o expresión de polipéptidos. La transformación de un vector de expresión para un polipéptido tipo receptor de IL-17 en una célula huésped seleccionada puede lograrse mediante métodos bien conocidos, entre ellos, transfección, infección, cloruro de calcio, electroporación, microinyección, lipoinfección o el método de DEAE-dextrán u otras técnicas conocidas. El método seleccionado será en parte una función del tipo de célula huésped a usarse. Estos métodos, así como otros métodos 10 apropiados son bien conocidos en la técnica, y se describen, por ejemplo, en Sambrook y colaboradores, supra. Las células huésped pueden ser células huésped ^ procarióticas (tales como E. coli) o células huésped eucarióticas (tales como células de levaduras, insectos o 15 vertebrados) . Al cultivarse bajo condiciones apropiadas, la célula huésped sintetiza un polipéptido tipo receptor de IL- 17 que luego puede colectarse del medio de cultivo (si la célula huésped lo secreta en el medio) o directamente de la célula huésped que lo produce (si no se secreta) . La • selección de una célula huésped apropiada dependerá de varios factores, entre ellos, los niveles de expresión deseados, modificaciones del polipéptido deseables o necesarias para actividad, por ejemplo, glicosilación o fosforilación, y facilidad de plegado en una molécula biológicamente activa. 25 Se conoce en la técnica una diversidad de células huésped apropiadas y muchas de ellas pueden obtenerse de American Type Culture Collection (ATCC) , 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, células mamíferas, tales como células ováricas de cobayo chino (CHO); (ATCC No. CCL61) , células CHO DHFR (Urlaub y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 97: 4216-4220 (1980)), células renales embriónicas humanas (HEK) 293 ó 293T (ATCC No. CRL 1573), o células 3T3 (ATCC No. CCL 92) . La selección de células huésped mamíferas apropiadas y 10 los métodos de transformación, cultivo, amplificación, examen de detección y producción y purificación de productos son conocidos en la técnica. Otras líneas celulares mamíferas ^^ apropiadas son las líneas celulares del mono COS-1 (ATCC No. CRL 1650) y COS-7 (ATCC No. CRL 1651) y la línea celular CV-1 15 (ATCC No. CCL70) . Otras células huésped mamíferas ejemplares incluyen líneas celulares de primates y roedores, incluso líneas celulares transformadas. Las células diploides normales, cepas celulares derivadas del cultivo in vitro de tejido primario, así como explantes primarios, también son • apropiados . Las células candidatas pueden ser genotípicamente deficientes en el gen de selección, o podrán contener un gen selector de acción dominante. Otras líneas celulares mamíferas apropiadas incluyen, pero no se limitan a, células de neuroblastoma murínicas N2A, HeLa, células 25 murínicas L-929, líneas 3T3 derivadas de ratones suizos Balb- c o NIH, líneas celulares de cobayo BHK o HaK, disponibles de ATCC. Cada una de estas líneas celulares es conocida por, y a la disposición de, el experto en la técnica de la expresión de proteínas. 5 Las células bacterianas son igualmente útiles como células huésped para la presente invención. Por ejemplo, varias cepas de E. coli (por ejemplo, HB101, DH5a (ATCC No. fc 33694), DH10. y MC1061(ATCC No. 53338)) son muy conocidas como células huésped en el campo de la biotecnología. 10 También pueden utilizarse en este método varias cepas de B. subtilis, especies de Pseudomonas, otras especies de Bacillus, especies de Streptomyces y similares. fc El experto en la técnica también conoce múltiples cepas de células de levaduras como células huésped para la 15 expresión de los polipéptidos de la presente invención. Las cepas de levadura preferidas incluyen, por ejemplo, Saccharomyces cerevisae y Pichia pastoris. Asimismo, cuando así se desea, pueden emplearse sistemas celulares de insectos en los métodos de la presente invención. Los sistemas se describen, por ejemplo, en Kitts y colaboradores, Biotechniques, 14^:810-817 (1993); Lucklow, Curr. Opin. Biotechnol., 4:564-572 (1993); y Lucklow y colaboradores, J. Virol., 67:4566-4579 (1993). Las células de insecto preferidas son Sf-9 y Hí5 (Invitrogen, Carlsbad, 25 CA) .

También pueden usarse animales transgénicos para expresar los polipéptidos tipo receptor de IL-17 glicosilados. _ Por ejemplo, puede usarse un animal transgénico productor de leche (por ejemplo, una vaca o una cabra) y obtener el polipéptido glicosilado de la presente invención en la leche del animal. También pueden usarse plantas para producir polipéptidos tipo receptor de IL-17; no obstante, por lo general, la glicosilación que ocurre en las plantas es distinta a la producida en las células mamíferas, 10 y puede conducir a un producto glicosilado no apropiado para uso terapéutico en el ser humano.

^^ Producción de polipéptidos Pueden cultivarse células huésped que integran un 15 vector de expresión de polipéptidos tipo receptor de IL-17 usando medios estándares bien conocidos al experto en la técnica. Por lo general, el medio contendrá todos los nutrientes necesarios para el crecimiento y supervivencia de las células. Los medios apropiados para el cultivo de • células E. coli incluyen, por ejemplo, Caldo Luria (sigla en inglés, LB) y/o Caldo Terrific (sigla en inglés, TB) . Los medios apropiados para el cultivo de células eucarióticas incluyen Rosewell Park Memorial Institute Media 1640 (RPMI 1640), Minimal Essential Media (MEM) y/o Dulbecco' s Modified 25 Eagle Media (DMEM), todos los cuales pueden suplementarse con suero y/o factores de crecimiento, según lo indicado por la línea celular específica bajo cultivo. Un medio apropiado para cultivos de insectos es el medio de Grace suplementado con levadurolato, hidrolisato de lactalbúmina y/o suero de becerro fetal, según sea necesario. Generalmente, se añade un antibiótico u otro compuesto útil para el cultivo selectivo de células transformadas como suplemento al medio. El compuesto a usarse será regido por el elemento marcador seleccionable presente en el plásmido con el cual se transformó la célula huésped. Por ejemplo, cuando el elemento marcador seleccionable es la resistencia a la kanamicina, el compuesto añadido al medio de cultivo será kanamicina. Otros compuestos de crecimiento selectivo incluyen ampicilina, tetraciclina y neomicina. La cantidad de polipéptido tipo receptor de IL-17 producida por una célula huésped puede evaluarse usando métodos estándares conocidos en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, análisis Western Blot, electroforesis en gel SDS-poliacrilamida, electroforesis en gel no desnaturante, separación por cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) , inmunoprecipitación y/o ensayos de actividad tales como ensayos de desplazamiento de unión de ADN. Si el polipéptido tipo receptor de IL-17 ha sido diseñado para ser secretado desde las células huésped, la mayoría del polipéptido podrá encontrarse en el medio de cultivo celular. No obstante, si el polipéptido tipo receptor de IL-17 no se secreta de las células huésped, estará presente en el citoplasma y/o núcleo (para las células huésped eucarióticas) o en el citosol (para las células huésped bacterianas) . Para un polipéptido tipo receptor de IL-17 situado en el citoplasma de la célula huésped, y/o núcleo (para las células huésped eucarióticas) , o en el citosol (para células huésped bacterianas) , el material intracelular (incluso los cuerpos de inclusión para las bacterias gram-negativas) puede extraerse de la célula huésped usando cualquier técnica estándar conocida en la técnica. Por ejemplo, las células huésped pueden someterse a lisación para liberar el contenido del periplasma/citoplasma mediante prensa French, homogenización y/o sonicación seguida de centrifugado. Si el polipéptido tipo receptor de IL-17 ha formado cuerpos de inclusión en el citosol, los cuerpos de inclusión frecuentemente pueden unirse a las membranas celulares interiores y/o exteriores y en consecuencia se encontrarán principalmente en el material en perlitas después del centrifugado. Luego, el material en perlitas puede tratarse a extremos de pH o con un agente caotrópico, por ejemplo, un detergente, guanidina, derivados de guanidina, urea o derivados de la urea en presencia de un agente reductor, por ejemplo, ditiotreitol, a un pH alcalino, o fosfina tris-carboxietílica a un pH ácido, para liberar, disgregar y solubilizar los cuerpos de inclusión. Ahora, el polipéptido tipo receptor de IL-17 en su forma soluble puede analizarse mediante eletroforesis en gel, inmunoprecipitación o medios similares. Si se desea aislar el polipéptido tipo receptor de IL-17, el aislamiento puede lograrse usando métodos estándares, tales como los descritos aquí y en Marston y colaboradores, Meth. Enz., 182:264-275 (1990). En algunos casos, un polipéptido tipo receptor de IL-17 puede no estar biológicamente activo al aislarse. Pueden usarse varios métodos para "replegar" o convertir el polipéptido a su estructura terciaria y generar enlaces disulfúricos para restaurar la actividad biológica. Estos métodos incluyen exponer el polipéptido solubilizado a un pH por lo general por arriba de 7 y en presencia de una concentración específica de un agente caotrópico. La selección de agente caotrópico es muy similar a las selecciones usadas para la solubilización de cuerpos de inclusión, pero por lo general, el agente caotrópico se usa a una concentración más baja, y no necesariamente la mismo que los agentes caotrópicos usados para la solubilización. En la mayoría de los casos, la solución de replegado/oxidación también contendrá un agente reductor o el agente reductor y su forma oxidada en un coeficiente específico a fin de obtener un potencial redox específico para que ocurra un intercambio de disulfuros en la formación del enlace o enlaces de cisteína de la proteína. Algunas de las parejas redox comúnmente usadas incluyen cisteína/cistamina, glutationa (GSH) /ditiobis GSH, cloruro cúprico, ditiotreitol (DTT) /ditiano DTT y 2-2-mercaptoetanol (bME) /ditio-b (ME) . Puede usarse un codisolvente para aumentar la eficacia del replegado, y los reactivos más 10 comunes usados para este propósito incluyen el glicerol, polietilenglicol de varios pesos moleculares, arginina y similares . fc Si no se forman cuerpos de inclusión en un grado significativo después de la expresión de un polipéptido tipo 15 receptor de IL-17, entonces el polipéptido se encontrará principalmente en el supernadante después del centrifugado de la homogeneidad celular. El polípéptido podrá aislarse adicionalmente del supernadante usando métodos tales como los descritos en este documento. m La purificación de un polipéptido tipo receptor de IL-17 de una solución puede lograrse usando una diversidad de técnicas. Si el polipéptido se ha sintetizado de modo tal que contiene un marcador, por ejemplo, hexahistidina (polipéptido/hexaHis tipo receptor de IL-17) u otro péptido 25 pequeño, por ejemplo, FLAG (Eastman Kodak Co., New Haven, CT) o myc (Invitrogen, Carlsbad, CA) en su terminal carboxi o amino, en esencia puede purificarse en un proceso de una sola etapa, pasando la solución por una columna de afinidad, donde la matriz de la columna tiene una elevada afinidad para el marcador. Por ejemplo, la polihistidina se conjuga con gran afinidad y especificidad al níquel; entonces, puede usarse una columna de afinidad del níquel (por ejemplo, las columnas de níquel Qiagen®) para la purificación del polipéptido tipo 0 receptor de IL-17/poliHis . Ver, por ejemplo, Ausubel y colaboradores, eds., Current Protocols in Molecular Biology, Sección 10.11.8, John Wiley & Sons, Nueva York (1993). Adicionalmente, el polipéptido tipo receptor de IL- 17 puede purificarse con el uso de un anticuerpo monoclonal 5 capaz de reconocer específicamente y unirse con el polipéptido tipo receptor de IL-17. En consecuencia, los procedimientos apropiados para la purificación incluyen, pero no se limitan a, cromatografía de afinidad, cromatografía de inmunoafinidad, cromatografía o de intercambio de iones, cromatografía de criba molecular, Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLAR) , electroforesis (incluso electroforesis en gel nativo) , seguido de elución de gel, y enfoque isoeléctrico preparativo (máquina/técnica "Isoprime" Hoefer Scientific, San Francisco, 5 CA) . En algunos casos pueden combinarse dos o más técnicas de purificación para lograr una pureza superior. Los polipéptidos tipo receptor de IL-17, así como los fragmentos, variantes y/o derivados de los mismos también pueden prepararse mediante métodos de síntesis química (por 5 ejemplo, síntesis de péptidos de fase sólida), usando técnicas conocidas en la técnica, tales como las contempladas por Merrifield y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 85:2149 ^^ (1963); Houghten y colaboradores, Proc Nati Acad. Sci. USA, 82:5132 (1985); y Stewart y Young, Solid Phase Peptide 10 Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984). Los polipéptidos pueden sintetizarse con o sin una metionina en el terminal amino. Los polipéptidos tipo receptor de IL-17 ^^ químicamente sintetizados pueden oxidarse usando métodos contemplados en estas referencias para formar enlaces de 15 disulfuros. Se prevé que los polipéptidos tipo receptor de IL-17 químicamente sintetizados tengan una actividad biológica comparable a los polipéptidos tipo receptor de IL- 17 correspondientes, producidos por medios recombinantes purificados de fuentes naturales, y en consecuencia pueden • usarse de modo intercambiable con el polipéptido tipo receptor de IL-17 recombinante o natural. Otro medio de obtener el polipéptido tipo receptor de IL-17 es mediante la purificación de muestras biológicas, tales como tejidos de y/o fluidos de fuente en los cuales el 25 polipéptido tipo receptor de IL-17 ocurre naturalmente. La purificación puede llevarse a cabo usando métodos para la purificación de proteínas como se describe en la presente. La presencia del polipéptido tipo receptor de IL-17 durante la purificación puede supervisarse, por ejemplo, usando un anticuerpo preparado contra un polipéptido tipo receptor de IL-17 producido por medios recombinantes, o fragmentos peptídicos del mismo. Se conocen en la técnica una diversidad de métodos adicionales para producir ácidos nucleicos y polipéptidos, y los métodos pueden usarse para producir polipéptidos con especificidad para tipo receptor de IL-17. Ver, por ejemplo, Roberts y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94:12297-12303 (1997), que describe la producción de proteínas de fusión entre un ARNm y su péptido codificado. Ver también Roberts, R., Curr. Opin. Chem. Biol., _3: 268-273 (1999). Asimismo, la Patente Norteamericana No. 5,824,469 describe métodos para obtener oligonucleótidos capaces de llevar a cabo una función biológica específica. El procedimiento involucra generar una colectividad heterogénea de oligonucleótidos, cada uno de los cuales tiene una secuencia aleatoria 5' , una secuencia preseleccionada central, y una secuencia aleatoria 3' . La colectividad heterogénea resultante se introduce en una población de células que no exhiben la función biológica deseada. Luego, se examinan las subpoblaciones de las células para detectar las que exhiben una función biológica predeterminada. De tal subpoblación, se aislan los oligonucleótidos capaces de llevar a cabo la función biológica deseada. Las Patentes Norteamericans Nos. 5,763,192; 5 5,814,476; 5,723,323 y 5,817,483 describen procesos para la producción de péptidos o polipéptidos. Esto se logra produciendo genes estocásticos o fragmentos de los mismos, y ^ luego introduciendo estos genes en células huésped que producen una o más proteínas codificadas por los genes 10 estocásticos. Luego, las células huésped se examinan para identificar los clones que producen péptidos o polipéptidos con la actividad deseada. ^ En el documento PCT/US98/20094 (WO99/15650) , presentado por Athersys, Inc., se describe otro método para 15 la producción de péptidos o polipéptidos. Conocido como "Activación aleatoria de expresión genética para descubrimientos genéticos", (sigla en inglés, RAGE-GD) , el proceso involucra la activación de la expresión genética endógena o sobre-expresión de un gen mediante métodos ß recombinantes in situ. Por ejemplo, la expresión de un gen endógeno se activa o aumenta mediante la integración de una secuencia reguladora en la célula objetivo que sea capaz de activar la expresión del gen mediante recombinación no homologa o ilegítima. El ADN objetivo se somete primero a 25 irradiación y se le inserta un promotor genético. Por último, el promotor localiza una ruptura en la sección delantera del gen, iniciando así la transcripción del gen. Esto resulta en la expresión del péptido o polipéptido deseado. Se entenderá que estos métodos también pueden usarse para crear bibliotecas integrales de expresión de proteínas tipo receptor de IL-17, que luego pueden usarse para investigación fenotípica de alto rendimiento global en una diversidad de ensayos, por ejemplo, ensayos bioquímicos, ensayos celulares y ensayos de organismo entero (por ejemplo, planta, ratón, etc.).

Derivados Químicos El experto en la técnica podrá preparar derivados químicamente modificados de los polipéptidos tipo receptor de IL-17 en base a las descripciones contempladas a continuación. Los derivados de polipéptidos tipo receptor de IL-17 se modifican de manera distinta, ya sea en el tipo o lugar de las moléculas fijadas naturalmente al polipéptido. Los derivados tapien podren incluir féculas focadas por la eliminación de uno o más grupos químicos fijados naturalmente. El polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, o una variante del polipéptido tipo receptor de IL-17, puede modificarse mediante la fijación covalente de uno o más polímeros. Por ejemplo, generalmente, el polímero seleccionado es soluble en agua, para que la proteína a la cual está fijada no se precipite en un entorno acuoso, por ejemplo, un entorno fisiológico. El alcance de los polímeros apropiados incluye una mezcla de polímeros. Preferiblemente, para uso terapéutico del compuesto final, el polímero será farmacéuticamente aceptable. Los polímeros podrán ser cada uno de cualquier peso molecular y podrán ser ramificados o no ramificados. Generalmente, cada uno de los polímeros tiene un peso molecular promedio entre aproximadamente de 2 kDa a aproximadamente de 100 kDa (el término "aproximadamente de" indica que en los compuestos de un polímero soluble en agua, algunas moléculas pesarán más, algunas pesarán menos que el peso molecular señalado) . El peso molecular promedio de cada polímero es preferiblemente entre aproximadamente de 5 kDa y aproximadamente de 50 kDa, más preferiblemente entre aproximadamente 12 kDa y aproximadamente 40 kDa y, lo más preferible, entre aproximadamente 20 kDa y aproximadamente 35 kDa. Los polímeros solubles en agua apropiados o mezclas de los mismos incluyen, pero no se limitan a, carbohidratos de enlace-N o de enlace-0, azúcares, fosfatos; polietilenglicol (PEG) (incluso las formas de PEG que se han usado para derivar proteínas, incluso mono- (C1-C10) , alcoxi- o ariloxi-polietilenglicol) ; monometoxi-polietilenglicol, dextrán (por ejemplo, dextrán de bajo peso molecular de, por ejemplo, aproximadamente 6 kD) , celulosa o polímeros a base de carbohidratos, poli- (N-vinilpirrolidona) polietilenglicol, 5 homopolímeros de propilenglicol, un copolímero de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol) y alcohol polivinílico. La presente ^_ invención también contempla moléculas de reticulación bifuncionales que podrán usarse para preparar multímeros 10 fijados de manera covalente del polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 o una variante del polipéptido tipo receptor de IL-17. ^^ 4 En general, la derivatización química puede W realizarse bajo cualquier condición apropiada usada para 15 reaccionar una proteína con una molécula polimérica activada. En general, los métodos para la preparación de derivados químicos de polipéptidos consistirán en las etapas de (a) hacer reaccionar el polipéptido con la molécula polimérica activada (por ejemplo, un éster reactivo o derivado de aldehido de la molécula polimérica) bajo condiciones en las cuales el polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2, o una variante del polipéptido tipo receptor de IL-17 se fija a una o más moléculas poliméricas, y (b) obtener los productos de reacción. Las condiciones de 25 reacción óptimas se determinarán en base a parámetros conocidos y el resultado deseado. Por ejemplo, mientras mayor sea el coeficiente de moléculas poliméricas :proteína, mayor será el porcentaje de la molécula polimérica fijada. En una modalidad, el derivado del polipéptido tipo receptor de IL-17 podrá tener una sola porción de molécula polimérica en el terminal amino. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,234,784. La pegilación del polipéptido puede llevarse a cabo específicamente mediante cualquiera de las reacciones de 10 pegilación conocidas en la técnica, según se describen, por ejemplo, en las siguientes referencias: Francis y colaboradores, Focus on Growth Factors, 3:4-10 (1992); EP A 0154316; EP 0401384 y la Patente Norteamericana No. 4,179,337. Por ejemplo, la pegilación puede llevarse a cabo 15 mediante una reacción de acilación o una reacción de alquilación con una molécula de polietilenglicol reactiva (o un polímero soluble en agua reactivo analógico) según se describe en esta solicitud. Para las reacciones de acilación, el polímero o polímeros seleccionados deben tener • un solo grupo estérico reactivo. Para la alquilación reductiva, el polímero o polímeros seleccionados deben tener un solo grupo aldehido reactivo. Un aldehido reactivo es, por ejemplo, propionaldehído de polietilenglicol, que es estable en agua, o derivados mono C1-C10 alcoxi o ariloxi del 25 mismo (véase la Patente Norteamericana No. 5,252,714).

En otra modalidad, los polipéptidos tipo receptor de IL-17 pueden acoplarse químicamente con biotina, y luego se permite que las moléculas de biotina/polipéptido tipo receptor de IL-17 conjugadas se unan con avidina, lo que resulta en moléculas de polipéptido tetravalentes de tipo receptor de IL-17/avidina/biotina/. Asimismo, los polipéptidos tipo receptor de IL-17 pueden acoplarse covalentemente a dinitrofenol (DNP) o trinitrofenol (TNP) y los conjugados resultantes pueden precipitarse con anti-DNP o anti-TNP-IgM para formar conjugados decaméricos con una valencia de 10. Por lo general, las condiciones que pueden ^ aliviarse o modularse mediante la administración de derivados de polipéptido tipo receptor de IL-17 de la presente 5 invención incluyen los descritos aquí para los polipéptidos tipo receptor de IL-17. No obstante, los derivados de polipéptido tipo receptor de IL-17 descritos aquí podrán tener actividades adicionales, actividad biológica mejorada o reducida u otras características, tales como vida media r aumentada o disminuida, en comparación con las moléculas no derivatizadas . Asimismo, la presente invención también incluye animales no humanos en los cuales el promotor de uno o más de los polipéptidos tipo receptor de IL-17 de la presente 5 invención se activa o desactiva (por ejemplo, mediante el uso de métodos recombinantes homólogos) para alterar el nivel de expresión de uno o más de los polipéptidos tipo receptor de IL-17 nativos. Los animales no humanos pueden usarse para la 5 investigación de candidatos farmacéuticos. En estas investigaciones, puede medirse el impacto de un candidato farmacéutico en el animal. Por ejemplo, los candidatos farmacéuticos pueden disminuir o aumentar la expresión del F gen de polipéptido tipo receptor de IL-17. En ciertas 10 modalidades, la cantidad de polipéptido tipo receptor de IL- 17 producida, podrá medirse después de la exposición del animal al candidato farmacéutico. Asimismo, en ciertas modalidades, podrá detectarse el impacto efectivo del candidato farmacéutico en el animal. Por ejemplo, la 15 sobreexpresión de un gen específico podrá conducir a, o estar asociada con, una enfermedad o afección patológica. En estos casos, podrá probarse la capacidad de un candidato farmacéutico para disminuir la expresión del gen o su capacidad de impedir o inhibir una afección patológica. En *4 otros ejemplos, la producción de un producto metabólico específico, por ejemplo, un fragmento de un polipéptido, podrá resultar en, o estar asociado con, una enfermedad o afección patológica. En estos casos, puede probarse la capacidad de un candidato farmacéutico de disminuir la 25 producción del producto metabólico o su capacidad de impedir o inhibir una afección patológica, Micromatrices Se entenderá que podrá utilizarse la tecnología de micromatrices ADN de acuerdo con la presente invención. Las micromatrices ADN son matrices miniaturas de alta densidad de ácidos nucleicos situados en un medio de soporte sólido, por ejemplo, el vidrio. Cada célula o elemento dentro de la matriz tiene numerosas copias de una sola especie de ADN que 10 actúa como objetivo de hibridización para su ARNm relacionado. En el perfilado de expresión usando la tecnología de micromatriz de ADN, primero se extrae el ARNm _. de una muestra celular o tisular y luego se convierte enzimáticamente en ADNc con radiomarcador fluorescente. Este 15 material se hibridiza a la micromatriz y se elimina el ADNc no unido mediante lavado. Luego, la expresión de genes discretos en la matriz se visualiza mediante la determinación cuantitativa de la cantidad de ADNc radiomarcado específicamente unido a cada ADN objetivo. De esta manera, ^P puede cuantificarse en paralelo la expresión de miles de genes en un proceso de elevado rendimiento global, de una sola muestra de material biológico. Este perfilado de expresión de elevado rendimiento global tiene una extensa gama de aplicaciones con respecto a 25 las moléculas tipo receptor de IL-17 de la invención, incluso, pero sin limitarse a: la identificación y validación de genes tipo receptor de IL-17 relacionados con enfermedades como objetivos para actividad terapéutica; toxicología molecular de moléculas tipo receptor de IL-17 e inhibidores de las mismas; estratificación de poblaciones y generación de marcadores de sustitución para ensayos clínicos; y la mejora de un descubrimiento farmacéutico de una molécula pequeña afín a la molécula tipo receptor de IL-17, al ayudar en la identificación de compuestos selectivos en investigaciones de 10 elevado rendimiento global, (sigla en inglés, HTS) .

Agentes Aglutinantes Selectivos ^^ Según se usa en este documento, el término "agente aglutinante selectivo" se refiere a una molécula que tiene 15 especificidad para uno o más polipéptidos tipo receptor de IL-17. Los agentes aglutinantes selectivos apropiados incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos y derivados de los mismos, polipéptidos y moléculas pequeñas. Los agentes aglutinantes selectivos apropiados pueden prepararse usando F métodos conocidos en la técnica. Un agente aglutinante selectivo de polipéptido tipo receptor de IL-17 ejemplar de la presente invención tiene la capacidad de aglutinar una cierta porción del polipéptido tipo receptor de IL-17, inhibiendo así la unión del polipéptido con los receptores de 25 polipéptidos tipo receptor de IL-17.

Los agentes aglutinantes selectivos, tales como anticuerpos y fragmentos de anticuerpos que aglutinan los polipéptidos tipo receptor de IL-17 quedan dentro del alcance de la presente invención. Los anticuerpos podrán ser policlonales, incluso los anticuerpos policlonales monoespecíficos, monoclonales (MAbs) , recombinantes, quiméricos, humanizados, por ejemplo, por injerto CDR, humanos, de cadena única y/o biespecíficos, así como fragmentos, variantes y derivados de los mismos. Los 10 fragmentos de anticuerpos incluyen aquellas porciones del anticuerpo que se une con un antigénico determinante en el polipéptido tipo receptor de IL-17. Los ejemplos de estos ^ fragmentos incluyen fragmentos Fab y F(ab') generados mediante escisión enzimática de anticuerpos de largo 15 completo. Otros fragmentos aglutinantes incluyen los generados mediante técnicas ADN recombinantes, tales como la expresión de plásmidos recombinantes que contienen secuencias de ácido nucleico que codifican regiones variables de anticuerpos. Wr Por lo general, los anticuerpos policlonales dirigidos hacia un polipéptido tipo receptor de IL-17 se producen en animales (por ejemplo, conejos o ratones) mediante múltiples inyecciones subcutáneas o intraperitoneales de un polipéptido tipo receptor de IL-17 y 25 un coadyuvante. Podrá resultar útil conjugar un polipéptido tipo receptor de IL-17 o variante, fragmento o derivado del mismo con una proteína portadora inmunogénica en la especie a inmunizarse, por ejemplo, heocianina de lapa calada, suero, albúmina, tiroglobulina bovina o inhibidor de tripsina de soja. Asimismo, se utilizan agentes de agregación, tales como alumbre para mejorar la respuesta inmunológica. Después de la inmunización, los animales se desangran y el suero se ensaya para la detección del título de anticuerpos tipo anti- IL-17. 10 Los anticuerpos monoclonales dirigidos hacia los polipéptidos tipo receptor de IL-17 se producen usando cualquier método que propicia la producción de moléculas de anticuerpos mediante líneas celulares continuas para cultivo.

• Los ejemplos de métodos apropiados para la preparación de 15 anticuerpos monoclonales incluyen los métodos de hibridoma de Kohier y colaboradores, Nature, 256:495-497 (1975), y el método de hibridoma de célula-B humana, Kozbor, J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur y colaboradores, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pág. 51-63, Marcel Wr Dekker, Inc., Nueva York, NY, 1987). La presente invención también contempla líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos monoclonales reactivos con polipéptidos tipo receptor de IL-17. Los anticuerpos monoclonales de la invención pueden 25 modificarse para uso como medios terapéuticos. Una modalidad consiste en un anticuerpo "quimérico", en el cual una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica a, u homologa con una secuencia correspondiente en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenece a una clase o subclase 5 específica de anticuerpos, en tanto que el resto de la cadena o cadenas es idéntico a, u homólogo con la secuencia correspondiente en anticuerpos derivados de otra especie o ^^ que pertenece a otra clase o subclase de anticuerpos. También se incluyen fragmentos de tales anticuerpos, siempre 10 que exhiban la actividad biológica deseada. Ver Patente Norteamericana No. 4,816,567; Morrison, y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. 81^:6851-6855 (1985). ^^ En otra modalidad, el anticuerpo monoclonal de la invención es un anticuerpo "humanizado". Los métodos para 15 humanizar los anticuerpos no humanos son bien conocidos en la técnica. Ver Patentes Norteamericanas Nos. 5,585,089 y 5,693,762. Por lo general, se ha introducido en un anticuerpo humanizado uno o más residuos de aminoácidos de una fuente no humana. La humanización puede realizarse, por • ejemplo, usando ttétodos conocidos en la técnica (Jones y colaboradores, Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann y colaboradores, Nature, 332: 323-327 (1988); Verhoeyen y colaboradores, Science, 239: 1534-1536 (1988), mediante la sustitución de por lo menos una porción de la región 25 determinante de complementaridad de un roedor (sigla en inglés, CDR) para las regiones correspondientes de un anticuerpo humano. La presente invención también contempla anticuerpos humanos que se unen a los polipéptidos tipo receptor de IL-17. Usando animales transgénicos (por ejemplo, ratones), capaces de producir un repertorio de anticuerpos humanos en ausencia de la producción endógena de inmunoglobulina, tales anticuerpos se producen mediante inmunización con un antígeno tipo receptor de IL-17 (es decir, que tiene por lo menos 6 aminoácidos contiguos) , opcionalmente conjugado con un portador. Ver por ejemplo, Jakobovits y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci., 90:2551-2555 (1993); Jakobovits y colaboradores, Nature, 362:255-258 (1993); y Bruggermann y colaboradores, Year in Immuno., 1_: 33 (1993). En un método, los animales transgénicos se producen mediante la incapacitación de los lugares endógenos que codifican las cadenas de inmunoglobina ligeras y pesadas en los mismos, e insertando lugares que codifican proteínas humanas de cadena pesada y ligera en el genoma de los mismos. Luego, se efectúa la hibridización de los animales parcialmente modificados, es decir, los que tienen menos del complemento entero de modificaciones para obtener un animal con todas las modificaciones deseadas del sistema inmunológico. Al administrarse un inmunógeno, estos animales transgénicos producen anticuerpos con regiones variables humanas, incluso secuencias de aminoácidos humanas (en vez de, por ejemplo, murinas) , incluso regiones variables humanas que son inmunoespecíficas para estos antígenos. Ver solicitudes PCT Nos. PCT/US96/05928 y PCT/US93/06926. En la Patente 5 Norteamericana No. 5,545,807, solicitudes PCT Nos. PCT/US91/245, PCT/GB89/01207, y en EP 546073B1 y EP 546073A1 se describen métodos adicionales. Los anticuerpos humanos A^A también pueden producirse mediante la expresión de ADN recombinante en células huésped o mediante expresión en 10 células de hibridoma según se describe aquí. En una modalidad alternativa, los anticuerpos humanos pueden producirse de bibliotecas de exhibición de fagos (Hoogenboom y colaboradores, J. Mol. Biol., 227 : 381, 1991); Marks y colaboradores, J. Mol. Biol., 222:581 (1991)). 15 Estos procesos imitan la selección inmunológica a través de la exhibición de repertorios de anticuerpos en la superficie de un bacteriófago filamentoso, y la selección subsiguiente del fago debido a su unión a un antígeno de elección. Una de estas técnicas se describe en la solicitud PCT No. r PCT/US98/17364, que describe el aislamiento de anticuerpos agonistas de alta afinidad funcionales para receptores de MPL- y sk-, usando este enfoque. Generalmente, los anticuerpos quiméricos, de injerto CDR y humanizados se producen mediante métodos 25 recombinantes. Se introducen ácidos nucleicos que codifican los anticuerpos en las células huésped y se expresan usando materiales y procedimientos descritos en este documento. En una modalidad preferida, los anticuerpos se producen en células huésped mamíferas, tales como las células CHO. Los 5 anticuerpos monoclonales (por ejemplo, humanos) pueden producirse mediante la expresión de ADN recombinante en las células huésped o mediante expresión en células de hibridoma, ^_ según se describe en esta solicitud. Los anticuerpos tipo receptor anti-IL-17 de la 10 presente invención pueden utilizarse en cualquier método de ensayo conocido, por ejemplo, los ensayos de unión competitiva, ensayos emparedados directos o indirectos, y ensayos de inmunoprecipitación (Sola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pág. 147-158 (CRC Press, Inc., 1987)) 15 para la detección y determinación cuantitativa de polipéptidos tipo receptor de IL-17. Los anticuerpos aglutinarán los polipéptidos tipo receptor de IL-17 con afinidad apropiada para el método de ensayo utilizado. Para aplicaciones de diagnóstico, en ciertas WP modalidades, los anticuerpos tipo anti-IL-17 podrán radiomarcarse con una porción detectable. La porción detectable puede ser cualquiera que sea capaz de producir, ya sea directa o indirectamente, una señal detectable. Por ejemplo, la porción detectable podrá ser un radioisótopo, por 25 ejemplo, H , C ,? , P -.32, S ,35, o I 1125, un compuesto fluorescente o 1Ó7 quimioluminescente, por ejemplo, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, o luciferina; o una enzima, por ejemplo, fosfatasa alcalina, ß-galactosidasa o peroxidasa de rábano picante. (Ver Bayer y colaboradores, Meth. Enz, 184:138-163 (1990)). Los ensayos de unión competitiva dependen de la capacidad del medio valorado radiomarcado (por ejemplo, un polipéptido tipo receptor de IL-17, o una porción inmunológicamente reactiva del mismo) para competir con una sección de análisis de una muestra de prueba (polipéptido tipo receptor de IL-17) para la unión con una cantidad limitada de anticuerpo tipo receptor de IL-17. La cantidad de un polipéptido tipo receptor de IL-17 en la muestra de prueba es inversamente proporcional a la cantidad de estándar que se conjuga con los anticuerpos. Para facilitar la determinación de la cantidad de estándar que se une, generalmente los anticuerpos se insolubilizan antes o después de la competencia, de modo que el estándar y la porción analizada unida a los anticuerpos pueden separarse convenientemente del estándar y la porción analizada que queda sin unirse. Generalmente, los inmunoensayos emparedados implican el uso de dos anticuerpos, cada uno de los cuales es capaz de unirse a una porción inmunogénica distinta, o antigénico determinante, de la proteína a detectarse y/o cuantificarse. En un ensayo emparedado, generalmente el analito de la muestra de prueba se conjuga con el primer anticuerpo inmovilizado sobre un medio de soporte sólido, y luego un segundo anticuerpo se une al analito, formando así 5 un complejo insoluble de tres partes. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,376,110. El segundo anticuerpo también puede estar radiomarcado con una porción detectable ~ (ensayos emparedados directos) o podrá medirse usando un anticuerpo anti-inmunoglobulina radiomarcado con una porción 10 detectable (ensayos emparedados indirectos) . Por ejemplo, un tipo de ensayo emparedado es el ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzimas (ELISA) , en cuyo caso la porción ^ detectable es una enzima. Los agentes aglutinantes selectivos, incluso los 15 anticuerpos tipo receptor anti-IL-17, también son útiles para la toma de imágenes in vivo. Un anticuerpo radiomarcado con una porción detectable podrá administrarse a un animal, preferiblemente en el torrente sanguíneo, y luego se ensaya la presencia y lugar del anticuerpo marcado en el huésped.

• El anticuerpo puede radiomarcarse con cualquier porción detectable en un animal, ya sea mediante resonancia magnética nuclear, radiología u otros medios de detección conocidos en la técnica. La invención también se relaciona con un conjunto 25 que consiste en los agentes aglutinantes selectivos tipo receptor de IL-17 (tales como anticuerpos) y otros reactivos útiles para detectar niveles de polipéptidos tipo receptor de IL-17 en muestras biológicas. Los reactivos podrán incluir una actividad secundaria, un radiomarcador detectable, suero de bloqueo, muestras de control positivo y negativo y reactivos de detección. Los agentes aglutinantes selectivos de la invención, incluso los anticuerpos, pueden usarse como agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos por lo general son agonistas o antagonistas, ya que estimulan o reducen, respectivamente, por lo menos una de las actividades biológicas de un polipéptido tipo receptor de IL-17. En una A modalidad, los anticuerpos antagonistas de la invención son anticuerpos o fragmentos aglutinantes de los mismos, capaces de unirse específicamente a un polipéptido tipo receptor de IL-17, y capaces de inhibir o eliminar la actividad funcional de un polipéptido tipo receptor de IL-17 in vivo o in vitro. En las modalidades preferidas, el agente aglutinante selectivo, por ejemplo, un anticuerpo antagonista, inhibirá ß por lo menos el 50%, y preferiblemente por lo menos el 80% de la actividad funcional de un polipéptido tipo receptor de IL- 17. En otra modalidad, el agente aglutinante selectivo podrá ser un anticuerpo de polipéptido tipo receptor de anti-IL-17 capaz de interactuar con una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17 (un ligando o receptor) , de esta manera inhibiendo o eliminando la actividad tipo receptor de IL-17 in vitro o in vivo. Los agentes aglutinantes selectivos, incluso los anticuerpos tipo anti-IL-17 agonistas y antagonistas, se identifican mediante ensayos de detección conocidos en la técnica. , La invención también se relaciona con un conjunto que consiste en los agentes aglutinantes selectivos tipo receptor de IL-17 (tales como anticuerpos) y otros reactivos útiles para detectar niveles de polipéptidos tipo receptor de 10 IL-17 en muestras biológicas. Los reactivos podrán incluir un radiomarcador detectable, suero de bloqueo, muestras de control positivo y negativo, y reactivos de detección. ^^ Los polipéptidos tipo receptor de IL-17 pueden usarse para clonar ligando (s) tipo receptor de IL-17 usando 15 una- estrategia de "clonación de expresión". Puede usarse un polipéptido tipo receptor de IL-17 radiomarcado (yodo-125) o un polipéptido tipo receptor de IL-17 "marcado por afinidad/actividad" (por ejemplo, una fusión Fc o una fusión de fosfatasa alcalina) en ensayos de unión para identificar W un tipo de célula o línea celular o tejido que expresa un ligando o ligandos tipo receptor de IL-17. Luego, el ARN aislado de las células o tejidos puede convertirse en ADNc, clonarse en un vector de expresión mamífero y transfectarse en células mamíferas (por ejemplo, células COS o 293) para 25 crear una biblioteca de expresión. Luego, el polipéptido tipo receptor de IL-17 radiomarcado o marcado podrá usarse como reactivo de afinidad para identificar y aislar el subconjunto de células en la biblioteca que expresa ligandos tipo receptor de IL-17. Luego, el ADN se aisla de estas células y se transfecta en células mamíferas para crear una biblioteca de expresión secundaria en la cual la fracción de células que expresan ligandos tipo receptor de IL-17 sería muchas veces más alta que la de la biblioteca original. Este proceso de enriquecimiento puede repetirse una y otra vez hasta que se aisle un solo clon recombinante que contiene el ligando tipo receptor de IL-17. El aislamiento de ligando (s) tipo receptor de IL-17 es útil para identificar o desarrollar agonistas y antagonistas nuevos de la trayectoria de señalización del polípéptidpo tipo receptor de IL-17. Los agonistas y antagonistas incluyen ligando (s) tipo receptor de IL-17, anticuerpos de ligandos tipo receptor de anti-IL-17, moléculas pequeñas u oligonucleótidos antisentido.

Ensayos para Otros Moduladores de la Actividad de Polipéptidos Tipo Receptor de IL-17 En algunas situaciones puede ser deseable identificar moléculas moduladoras, es decir, agonistas o antagonistas, de la actividad de polipéptidos tipo receptor de IL-17. Las moléculas naturales o sintéticas que modulan el polipéptido tipo receptor de IL-17 pueden identificarse usando uno o más de los ensayos de detección, tales como los descritos en esta solicitud. Las moléculas pueden administrase ex vivo, o in vivo, mediante inyección, o por liberación oral, dispositivo de implantación o medios similares. El término "molécula o moléculas de prueba" se refiere a una molécula o moléculas bajo evaluación para su capacidad de modular (es decir, aumentar o disminuir) la actividad de un polipéptido tipo receptor de IL-17. Más 10 comúnmente, una molécula de prueba interactuará directamente con un polipéptido tipo receptor de IL-17. No obstante, también se contempla que una molécula de prueba podrá modular ^A la actividad de polipéptidos tipo receptor de IL-17 indirectamente, por ejemplo, al afectar la expresión genética 15 tipo receptor de IL-17, o mediante unirse a una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17 (por ejemplo, un receptor o ligando) . En una modalidad, una molécula de prueba se unirá con un polipéptido tipo receptor de IL-17 con una constante de afinidad de por lo menos aproximadamente 10-6 M, W de manera preferible de aproximadamente 10~8 M, de manera más preferible de aproximadamente 10"9 M, y de manera aún más preferible de aproximadamente 10"10 M. La presente invención incluye los métodos para la identificación de compuestos que interactúan con los 25 polipéptidos tipo receptor de IL-17. En ciertas modalidades, un polipéptido tipo receptor de IL-17 se incuba con una molécula de prueba bajo condiciones que permiten la interacción de la molécula de prueba con el polipéptido tipo receptor de IL-17, y puede medirse la magnitud de la interacción. Las moléculas de prueba pueden examinarse en una forma esencialmente purificada o en una mezcla cruda. Las moléculas de prueba pueden ser moléculas de ácido nucleico, proteínas, péptidos, carbohidratos, lípidos o compuestos orgánicos o inorgánicos. 10 En ciertas modalidades, un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17 puede ser una proteína, un péptido, carbohidrato, lípido o molécula de bajo ^^ peso molecular que interactúa con el polipéptido tipo receptor de IL-17 o ligando del mismo para regular su 15 actividad. Las moléculas que regulan la expresión de polipéptidos tipo receptor de IL-17 incluyen los ácidos nucleicos complementarios a los ácidos nucleicos que codifican un polipéptido tipo receptor de IL-17, o complementarios a las secuencias de ácidos nucleicos que Wr dirigen o controlan la expresión de polipéptidos tipo receptor de IL-17, y que actúan como reguladores de expresión antisentido. Una vez que se ha identificado un conjunto de moléculas de prueba que interactúa con un polipéptido tipo 25 receptor de IL-17, las moléculas pueden evaluarse adicionalmente para determinar su capacidad de aumentar o disminuir la actividad del polipéptido tipo receptor de IL- 17. La medición de la interacción de las moléculas de prueba con polipéptidos tipo receptor de IL-17 puede llevarse a cabo en distintos formatos, entre ellos, ensayos de conjugación a base de células, ensayos de unión de membranas, ensayos de fase de solución e inmunoensayos. En general, las moléculas de prueba se incuban con un polipéptidos tipo receptor de IL- 17 durante un período específico, y la actividad de 10 polipéptidos tipo receptor de IL-17 se determina mediante uno o más ensayos para la medición de la actividad biológica. La interacción de las moléculas de prueba con los ^_ polipéptidos tipo receptor de IL-17 también pueden ensayarse directamente usando anticuerpos policlonales o monoclonales 15 en un inmunoensayo. Como alternativa, también pueden usarse en los inmunoensayos las formas modificadas de polipéptidos tipo receptor de IL-17 que contienen marcadores de antigénicos determinantes según se describe en esta solicitud. i En ciertas modalidades, un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17 puede ser una proteína, un péptido, carbohidrato, lípido o molécula de bajo peso molecular que interactúa con el polipéptido tipo receptor de IL-17 para regular su actividad. Los potenciales 25 antagonistas de proteínas de polipéptidos tipo receptor de IL-1J7 incluyen anticuerpos que interactúan con regiones activas del polipéptido y que inhiben o eliminan por lo menos una actividad de las moléculas tipo receptor de IL-17. Las moléculas que regulan la expresión de polipéptidos tipo 5 receptor de IL-17 incluyen los ácidos nucleicos complementarios a los ácidos nucleicos que codifican un polipéptido tipo receptor de IL-17, o complementarios a las ^^ secuencias de aminoácidos que dirigen o controlan la expresión de polipéptidos tipo receptor de IL-17, y que 10 actúan como reguladores antisentido de expresión. Cuando los polipéptidos tipo receptor de IL-17 exhiben actividad biológica a través de una interacción con ^^ una pareja aglutinante (por ejemplo, un agente aglutinante selectivo o un ligando) , puede usarse una diversidad de 15 ensayos in vitro para medir la unión de un polipéptido tipo receptor de IL-17 a una pareja aglutinante correspondiente (por ejemplo, un agente aglutinante selectivo o ligando) .

Estos ensayos pueden usarse para examinar moléculas de prueba para detectar su capacidad de aumentar o disminuir el régimen \Wß y/o la magnitud de la unión de un polipéptido tipo receptor de IL-17 a su pareja aglutinante. En un ensayo, un polipéptido tipo receptor de IL-17 se inmoviliza en los pozos de una placa de microtitulación. Luego, puede añadirse una pareja aglutinante de tipo receptor de IL-17 radiomarcada 25 (por ejemplo, una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17 yodada) y las moléculas de prueba pueden añadirse una por una (en cualquier orden) o simultáneamente a los pozos. Después de la incubación, los pozos pueden lavarse y contarse, usando ' un contador de escintilación, los que exhiben radiactividad a fin de determinar la magnitud de la unión de la pareja aglutinante con el polipéptido tipo receptor de IL-17. Generalmente, las moléculas se probarán sobre una gama de concentraciones, y se usará una serie de pozos de control que carece de uno o más elementos de los ensayos de prueba para 10 fines de exactitud en la evaluación de los resultados. Una alternativa a este método involucra invertir las "posiciones" de las proteínas, es decir, inmovilizar la pareja aglutinante ^A tipo receptor de IL-17 a los pozos de la placa de microtitulación, incubar con la molécula de prueba y el 15 polipéptido tipo receptor de IL-17 radiomarcado, y determinar la magnitud de la unión del polipéptido tipo receptor de IL- 17. Ver, por ejemplo, capítulo 18 de Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel y colaboradores, eds., John Wiley & Sons, Nueva York, NY (1995). ß Como alternativa a la radiomarcación, un polipéptido tipo receptor de IL-17 o su pareja aglutinante puede conjugarse con biotina y luego puede detectarse la presencia de proteína biotinilada usando estreptavidina enlazada con una enzima, por ejemplo, peroxidasa de rábano 25 picante (sigla en inglés, HRP) o fosfatasa alcalina (FA), que puede detectarse colorimétricamente, o mediante radiomarcado fluorescente de estreptavidina. También puede usarse un anticuerpo dirigido hacia un polipéptido tipo receptor de IL-17 o hacia una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17 y conjugado con biotina y puede detectarse después de la incubación con estreptavidina enlazada con enzima enlazada a FA o HRP. También pueden inmovilizarse un polipéptido tipo receptor de IL-17 y una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17 mediante fijación a perlitas de agarosa, perlitas de acrílico u otros tipos de sustratos de fase sólida inertes.

El complejo de sustrato-proteína puede colocarse en una solución que contiene la proteína complementaria y el compuesto de prueba. Después de la incubación, las perlitas pueden precipitarse por centrifugado y evaluarse la cantidad de enlace entre el polipéptido tipo receptor de IL-17 y su pareja aglutinante, usando los métodos descritos en esta solicitud. Como alternativa, el complejo de sustrato-proteína puede inmovilizarse en una columna, y la molécula de prueba y la proteína complementaria se pasan a través de la columna. Luego, la formación de un complejo entre un polipéptido tipo receptor de IL-17 y su pareja aglutinante puede evaluarse usando cualquiera de las técnicas aquí contempladas, es decir, radiomarcado, unión de anticuerpos o similares.

Otro ensayo iñ vitro útil para identificar una molécula de prueba que aumenta o disminuye la formación de un complejo entre una proteína aglutinante tipo receptor de IL- 17 y una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17, es un 5 sistema detector de resonancia de plasmón superficial, por ejemplo, el sistema de ensayo BIAcore (Pharmacia, Piscataway, NJ) . El sistema BIAcore puede llevarse a cabo usando el ^^ protocolo del fabricante. Básicamente, este ensayo involucra la unión covalente de un polipéptido tipo receptor de IL-17 o 10 una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17 a un chip sensor revestido de dextrán situado dentro de un detector. Luego, el compuesto de prueba y la otra proteína ^^ complementaria pueden inyectarse simultánea o secuencialmente, en la cámara que contiene el chip sensor. 15 La cantidad de proteína complementaria que se enlaza puede evaluarse en base al cambio de masa molecular físicamente asociada con el lado revestido de dextrán del chip sensor; el cambio de masa molecular puede medirse con el sistema detector. jß En algunos casos puede ser deseable evaluar dos o más compuestos de prueba juntos para determinar su capacidad de aumentar o disminuir la formación de un complejo entre un polipéptido tipo receptor de IL-17 y un complejo de pareja aglutinante tipo receptor de IL-17. En estos casos, los 25 ensayos aquí descritos pueden modificarse fácilmente mediante la incorporación de los Compuestos de prueba adicionales, ya sea simultáneamente con, o después del primer compuesto de prueba. El resto de las etapas del ensayo son según se indica en esta solicitud. Pueden usarse ventajosamente ensayos in vitro tales como los descritos en esta solicitud, para examinar gran cantidad de compuestos para determinar sus efectos en la formación de complejos por polipéptidos tipo receptor de IL- 17 y una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17. Los 10 ensayos pueden ser automatizados para examinar compuestos generados en bibliotecas de la exhibición de fagos, péptidos sintéticos y síntesis química. ^^ Los compuestos que aumentan o disminuyen la formación de un complejo entre un polipéptido tipo receptor 15 de IL-17 y una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17 también pueden examinarse en cultivos celulares usando células y líneas celulares que expresan el polipéptido tipo receptor de IL-17 o una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17. Las células o líneas celulares pueden obtenerse de ^P cualquier mamífero, pero preferiblemente se obtendrán de fuentes humanas o de otra fuente primate, canina o roedora. La unión de un polipéptido tipo receptor de IL-17 a células que expresan una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17 en la superficie se evalúa en presencia o ausencia de moléculas 25 de prueba y el grado de la unión puede determinarse, por ejemplo, mediante citometría de flujo usando un anticuerpo biotinilado a una pareja aglutinante tipo receptor de IL-17. Pueden usarse ventajosamente ensayos de cultivo celular para evaluar más a fondo los compuestos con puntuación positiva en los ensayos de unión proteica arriba descritos. También pueden emplearse cultivos celulares para examinar el impacto de un candidato farmacéutico. Por ejemplo, los candidatos farmacéuticos pueden aumentar o disminuir la expresión del gen tipo receptor de IL-17. En 10 ciertas modalidades, la cantidad de polipéptido tipo receptor de IL-17 o un fragmento que es producido puede medirse después de la exposición del cultivo celular al candidato farmacéutico. En ciertas modalidades, puede detectarse el impacto real del candidato farmacéutico en el cultivo 15 celular. Por ejemplo, la sobreexpresión de un gen específico podrá tener un impacto específico en el cultivo celular. En estos casos, puede probarse la capacidad del candidato farmacéutico de aumentar o disminuir la expresión del gen o su capacidad de impedir o inhibir un impacto específico en el ?ßß cultivo celular. En otros ejemplos, la producción de un producto metabólico específico, por ejemplo, un fragmento de un polipéptido, puede conducir a, o estar asociado con una enfermedad o afección patológica. En estos casos, puede probarse la capacidad de un candidato farmacéutico de 25 disminuir la producción del producto metabólico en un cultivo celular. Puede usarse un sistema bihíbrido de levadura (Chien y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU., 88: 9578-9583, 1991) para identificar polipéptidos novedosos que se unen con un constructo bihíbrido de levadura que puede generarse en un vector (por ejemplo, el constructo pAS2-l de Clontech) que codifica un dominio dihíbrido de levadura fusionado al polinucleótido tipo receptor de IL-17. Este constructo de cebado puede usarse para investigar bibliotecas de ADNc humano en donde las secuencias de biblioteca de ADNc se fusionan con dominios de activación GAL4. Las interacciones positivas conducirán a la activación de un gen informador, por ejemplo, ß-Gal. Los clones positivos que emergen del examen de detección pueden caracterizarse adicionalmente para identificar proteínas que interactúan.

Proteínas de internalización La secuencia de proteínas tat (de VIH) puede usarse para internalizar proteínas en una célula. Ver, por ejemplo, Falwell y colaboradores, Proc. Nati . Acad. Sci . , 91: 664-668 (1994) . Por ejemplo, se ha descrito que una secuencia de 11 aminoácidos (YGRKKRRQRRR; SEQ ID NO: 16) de la proteína tat del VIH (denominado el "dominio de transducción de proteínas" o tat PDT) media la suministro a través de la membrana citoplásmica y la membrana nuclear de una célula. Ver Schwarze y colaboradores, Science, 285:1569-1572 (1999); y Nagahara y colaboradores, Nature Medicine, : 1449-1452 (1998) . En estos procedimientos, se preparan constructos-FITC (FITC-GGGGYGRKKRRQRRR; SEQ ID NO: 17) que se unen con células, según se observa mediante análisis de clasificación celular activada por fluorescencia (CCAF) , y los constructos penetran en los tejidos después de la administración i.p. Luego, se construyen proteínas de fusión tat-bgal. Las células tratadas con este constructo mostraron actividad ß-gal. Después de la inyección, se ha revelado que una diversidad de tejidos, entre ellos, tejidos del hígado, riñon, pulmón, corazón y cerebro, muestran expresión usando estos procedimientos. Se cree que estos constructos experimentaron cierto grado de desplegado para penetrar en la célula; como tal, es posible que se necesite replegado después de entrar en la célula. En consecuencia, se entenderá que la secuencia de proteínas tat podrá usarse para internalizar una proteína o polipéptido deseado en una célula. Por ejemplo, usando la secuencia de proteínas tat, un antagonista tipo receptor de IL-17 (por ejemplo un agente aglutinante selectivo tipo receptor anti-IL-17, molécula pequeña, receptor soluble u oligonucleótido antisentido) puede administrarse por vía intracelular para inhibir la actividad de una molécula tipo receptor de IL-17. Como se utiliza en esta solicitud, el término "molécula tipo receptor de IL-17" se refiere a moléculas de ácido nucleico tipo receptor IL-17 y polipéptidos tipo receptor de IL-17 como se definen en este documento. Cuando así se desea, la proteína tipo receptor de IL-17 en sí también puede administrarse internamente a una célula usando estos procedimientos. Ver también, Strauss, E., "Introducing Proteins Into the Body' s Cells", Science, 28_5:1466-1467 (1999).

Identificación de Fuente Celular Usando Polipéptidos Tipo Receptor de IL-17 De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, podrá ser útil poder determinar la fuente de cierto tipo celular asociado con un polipéptido tipo receptor de IL-17. Por ejemplo, podría resultar útil determinar el origen de una enfermedad o afección patológica como ayuda en la selección de una terapia apropiada.

Usos Terapéuticos Una lista no exclusiva de las enfermedades agudas y crónicas que pueden ser tratadas, diagnosticadas, mejoradas o evitadas con los ácidos nucleicos, polipéptidos, agonistas y antagonistas tipo receptor de IL-17 de la invención incluye: • El diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades que involucran disfunciones del sistema inmunológico. Los ejemplos de las enfermedades incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis inflamatoria, osteoartritis, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, enfermedades autoinmunológica, que incluyen, vasculitis autoinmunológica, esclerosis múltiple, lupus, diabetes (por ejemplo, diabetes dependiente de insulina) enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra anfitrión y afecciones inflamatorias producidas por esfuerzo, esguince, daños de cartílagos, traumatismos, cirugía ortopédica, infección u otros procesos patológicos. También se incluyen en el alcance de la presente invención otras enfermedades influidas por la disfunción del sistema inmunológico, entre ellas, pero sin limitarse a, alergias. Los ácidos nucleicos, polipéptidos y agonistas y antagonistas tipo receptor de IL-17 de la invención también pueden usarse para inhibir la proliferación de células T, para inhibir la activación de células T y/o para inhibir la proliferación de células B y/o la secreción de inmunoglobulina . El diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades que involucran infecciones. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, lepra, infecciones virales, tales como hepatitis o VIH, infecciones bacterianas, tales como patologías asociadas con clostridium, que incluyen diarrea asociada con clostridium, tuberculosis pulmonar, enfermedad febril aguda debido a bacterias, tales como o virus, fiebre, respuesta de fase aguda del hígado, septicemia, shock séptico. Otras enfermedades que involucran infección quedan incluidas dentro del alcance de la invención. El diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades que involucran trastornos del peso. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, obesidad, anorexia, caquexia, incluso caquexia producida por SIDA, miopatías (por ejemplo, metabolismo proteico muscular, como en la sepsis) e hipoglicemia. El alcance de la presente invención también incluye otras enfermedades que involucran trastornos del peso. El diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades que involucran disfunción neuronal. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neurotoxicidad (por ejemplo, inducida por VIH) , ALS, lesión cerebral, estrés, depresión, nocicepción y otro dolor (incluso el dolor relacionado con el cáncer) , hiperalgesia, epilepsia, menoscabo del aprendizaje y trastornos de la memoria, trastornos del sueño y neuropatías periféricas y centrales. El alcance de la presente invención también incluye otros trastornos neurológicos. • El diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades que involucran el pulmón. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, lesión pulmonar aguda o crónica, incluso enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de enfermedad respiratoria aguda, hipertensión pulmonar, enfisema, fibrosis quística, fibrosis pulmonar y asma. El alcance de la presente invención también incluye otras enfermedades pulmonares.

• El diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades que involucran la piel. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, eczema y cicatrización de heridas. El alcance de la presente invención incluye otras enfermedades de la piel. • El diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades que involucran el riñon. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, glomerulonefritis aguda y crónica. El alcance de la presente invención también incluye otras enfermedades del riñon. • El diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades que involucran el hueso. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis, osteopetrosis, osteogénesis imperfecta, enfermedad de Paget, enfermedad periodóntica, enfermedad de la articulación temporomaxilar e hipercalcemia. El alcance de la presente invención también incluye otras enfermedades del hueso. El diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades que involucran el sistema vascular. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, hemorragias o apoplejías, shock hemorrágico, isquemia, incluso isquemia cardíaca e isquemia cerebral (por ejemplo, lesión cerebral como resultado de traumatismo, epilepsia, hemorragia o apoplejía, cada uno de los cuales puede conducir a neurodegeneración) , ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca congestiva, restenosis, lesión de reperfusión y angiogénesis. El alcance de la presente invención también incluye otras enfermedades del sistema vascular. El diagnóstico y/o tratamiento de células tumorales. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, linfomas, sarcoma ósea, leucemia mielógena crónica y aguda (LMC y LMA) y otras leucemias, mieloma múltiple, cáncer pulmonar, del seno, metástasis tumoral y efectos secundarios de la terapia de irradiación. El alcance de la presente invención también incluye otras enfermedades de las células tumorales. El diagnóstico y/o tratamiento de trastornos de la reproducción. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, infertilidad, aborto espontáneo, trabajo de parto y parto antes de término y endometriosis. El alcance de la presente invención también incluye otras enfermedades del sistema 5 reproductor. • El diagnóstico y/o tratamiento de trastornos del ojo. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se ^^ limitan a, enfermedad inflamatoria del ojo, por ejemplo, la que pudiera estar asociada con trasplante de córnea; 10 degeneración retinal, ceguera, degeneración macular, glaucoma, uveítis y neuropatía retinal. El alcance de la presente invención también incluye otras enfermedades ^^ del ojo. Otras enfermedades tratables con agentes incluidos 15 dentro del alcance de la presente invención incluyen pancreatitis aguda, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia y enfermedad de Kawasaki (MLNS) . Otras enfermedades asociadas con niveles indeseables de uno o más entre IL-1, IL-lra, el ligando del r polipéptido tipo receptor de IL-17 de la presente invención y/o el polipéptido tipo receptor de IL-17 mismo de la presente invención quedan comprendidos dentro del alcance de la invención. Los niveles indeseables incluyen niveles excesivos y/o subnormales de IL-1, IL-lra, el ligando del 25 presente polipéptido tipo receptor de IL-17 y/o los polipéptidos tipo receptor de IL-17 descritos en esta invención. Los inhibidores de IL-1 incluyen cualquier proteína capaz de impedir específicamente la activación de receptores celulares a IL-1, que podrá resultar de cualquier número de mecanismos. Los mecanismos incluyen la regulación descendente de la producción de IL-1, la unión libre de IL-1, la interferencia con la unión de IL-1 a su receptor, la interferencia con la formación del complejo de receptores de 10 IL-1 (es decir, asociación del receptor de IL-1 con la proteína accesoria del receptor de IL-1) , o la interferencia con la modulación de la señalización de IL-1 después de la unión con su receptor. Las clases de inhibidores de interleucina-1 incluyen: 15 • Antagonistas del receptor de interleucina-1, tales como IL-lra, según lo descrito en esta solicitud; • Anticuerpos monoclonales del receptor de anti-IL-1 (por ejemplo, EP 623674); • Proteínas de unión de IL-1, tales como receptores de IL-'^P 1 solubles (por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,492,888, Patente Norteamericana No. 5,488,032 y Patente Norteamericana No. 5,464,937, Patente Norteamericana No. 5,319,071, y Patente Norteamericana No. 5,180,812; 25 • Anticuerpos monoclonales anti-IL-1 (por ejemplo, los 13Ó documentos WO 9501997, WO 9402627, WO 9006371, Patente Norteamericana No. 4,935,343, los documentos EP 364778, EP 267611 y EP 220063; • Proteínas accesorias del receptor de IL-1 y anticuerpos a las mismas (por ejemplo, el documento WO 96/23067); • Inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-lß (ECI) o caspasa I, que puede usarse para inhibir la producción y secreción de IL-1 beta; • Inhibidores de la proteasa de interleucina-lß; 10 • Otros compuestos y proteínas que bloquean la síntesis in vivo o liberación extracelular de IL-1. En las siguientes referencias se describen _ inhibidores de IL-1 ejemplares: Patentes Norteamericanas No. 5747444; 5359032; 15 5608035; 5843905; 5359032; 5866576; 5869660; 5869315; 5872095; 5955480; Solicitudes de patente internacionales (WO) 98/21957, 96/09323, 91/17184, 96/40907, 98/32733, 98/42325, 98/44940, 98/47892, 98/56377, 99/03837, 99/06426, 99/06042, W 91/17249, 98/32733, 98/17661, 97/08174, 95/34326, 99/36426, y 99/36415; Solicitudes de patente europeas (EP) 534978 y 894795; y solicitud dé patente francesa FR 2762514; El antagonista de los receptores de interleucina-1 25 (IL-lra) es una proteína humana que actúa como un inhibidor natural de la interleucina-1. Los antagonistas de receptores preferidos (que incluyen IL-lra y variantes y derivativos de los mismos) , así como métodos de preparación y uso de los mismos, se describen en la Patente Norteamericana No. 5,075,222; los documentos WO 91/08285; WO 91/17184; AU 9173636; WO 92/16221; WO 93/21946; WO 94/06457; WO 94/21275; FR 2706772; WO 94/21235; DE 4219626; WO 94/20517; WO 96/22793; WO 97/28828; y WO 99/36541. Las proteínas incluyen antagonistas de receptores de IL-1 glicosilados así como no glicosilados. Específicamente, en la Patente Norteamericana No. 5,075,222, se divulgan y describen tres formas ejemplares de IL-lra y variantes de la misma. La primera de estas llamada "IL-li", en la Patente No. 5,075,222, está caracterizada como una molécula de 22-23 kD en SDS-PAGE con un punto isoeléctrico aproximado de 4.8, que se eluye de una columna CLPF MonoQ a aproximadamente 52 mM NaCl en un tampón Tris, pH de 7.6. La segunda, IL-lraß, se caracteriza como una proteína de 22-23 kD, que se eluye de una columna MonoQ a 48 mM NaCl. Tanto IL-lraa e IL-lraß están glicosiladas. La tercera, IL-lrax, se caracteriza como una proteína de 20 kD que se eluye de una columna MonoQ a 48 mM NaCl, y no está glicosilada. La Patente Norteamericana No. 5,075,222 también describe métodos para aislar los genes responsables para codificar los inhibidores, clonar el gen en vectores y tipos celulares apropiados y expresar el gen para producir los inhibidores . Los expertos en la técnica reconocerán que pueden efectuarse múltiples combinaciones de eliminaciones, inserciones y sustituciones (individual o colectivamente "variante (s) " en este documento), pueden hacerse dentro de las secuencias de aminoácidos de IL-lra, proporcionando que la molécula resultante sea biológicamente activa (por ejemplo, posee la capacidad de afectar una o más de las enfermedades y trastornos tales como los citados en esta solicitud) . Como se contempla en la presente invención, un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17 (incluido, pero sin imitarse a, agentes aglutinantes selectivos tipo receptor de anti-IL-17 [tales como anticuerpos], ligandos al receptor tipo RECEPTOR de IL-17, polipéptidos solubles tipo receptor de IL-17, moléculas pequeñas y oligonucleótidos antisentido, o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo) pueden administrarse como un coadyuvante a otra terapia y también en conjunto con otros compuestos farmacéuticos apropiados para la indicación bajo tratamiento. Un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo y cualquiera de uno o más terapias o formulaciones farmacéuticos adicionales pueden administrarse por separado, secuencial o simultáneamente. En una modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17 y/o un polipéptido tipo receptor de 5 IL-17 del mismo en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) con cualquiera de uno o más inhibidores de FNT para el tratamiento o prevención ^_ de las enfermedades y trastornos aquí citados. Los inhibidores de FNT incluyen compuestos y 10 proteínas que bloquean la síntesis in vivo o liberanción extracelular de FNT. En una modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17 y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo) en combinación 15 (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) con cualquiera de uno o más de los siguientes inhibidores de FNT: proteínas aglutinantes de FNT (receptor de FNT soluble tipo I y receptor de FNT soluble tipo II ("FNTs") , como se define en la presente) , anticuerpos anti-FNT, factor fß estimulante de colonias granulocíticas; talidomida; BN 50730; tenidap; E 5531; tiapafant PCA 4248; nimesulida; panavir; rolipram; RP 73401; péptido T; MDL 201,449A; clorhidrato de (IR, 3S) -Cis-1- [9- (2, 6-diaminopurinil) ] -3-hidroxi-4- ciclopenteno; (IR, 3R) -trans-1- (9- (2, 6-diamino) purina] -3- 25 acetoxiciclopentano; clorhidrato de (IR, 3R) -trans-1- [9- adenil) -3-azidociclopentano y (IR, 3R) -trans-1- (6-hidroxi- purin-9-il) -3-azidociclopentano. Las proteínas aglutinantes de FNT se describen en la técnica (documentos EP 308 378, EP 422 339, GB 2 218 101, EP 393 438, WO 90/13575, EP 398 327, 5 EP 412 486, WO 91/03553, EP 418 014, JP 127,800/1991, EP 433 900, Patente Norteamericana No. 5,136,021, GB 2 246 569, EP 464 533, WO 92/01002, WO 92/13095, WO 92/16221, EP 512 528, ^ EP 526 905, WO 93/07863, EP 568 928, WO 93/21946, WO 93/19777, EP 417 563, WO 94/06476, y Solicitud Internacional 10 PCT No. PCT/US97/12244) . Por ejemplo, los documentos EP 393 438 y EP 422 339 enseñan las secuencias de aminoácidos y secuencias de ácido ^^ nucleico de un receptor de FNT soluble tipo I (también conocido como "RFNTs-I" o "inhibidor de FNT 30kDa") y un 15 receptor de FNT soluble tipo II (también conocido como "RFNTs-II" o "inhibidor de FNT 40kDa") , denominados colectivamente "sRFNTs", así como formas modificadas de los mismos (por ejemplo, fragmentos, derivados funcionales y variantes) . Los documentos EP 393 438 y EP 422 339 también • describen métodos para aislar los genes responsables de codificar los inhibidores, clonar el gen en vectores y tipos celulares apropiados y expresar el gen para producir los inhibidores. Adicionalmente, se han descrito formas polivalentes (es decir, moléculas que comprenden más de una 25 porción activa) de RFNTs-I y RFNTs-II. En una modalidad, la forma polivalente puede construirse mediante el acoplamiento químico de por lo menos un inhibidor de FNT y otra porción con cualquier enlazador clínicamente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol (WO 92/16221 y WO 95/34326), con un 5 enlazador peptídico (Nevé y colaboradores (1996), Cytokine, 8 (5) : 365-370, mediante el acoplamiento químico con biotina y luego la unión con avidina (WO 91/03553) y por último, la ^^ combinación de moléculas de anticuerpos quiméricos (Patente Norteamericana 5,116,964, documento WO 89/09622, WO 91/16437 10 y EP 315062. Los anticuerpos anti-FNT incluyen el anticuerpo MAK 195F Fab (Holler y colaboradores (1993), 1er International ^^ Symposium on Cytokines in Bone Marrow Transplantation, 147) ; anticuerpo monoclonal anti-FNT CDP 571 (Rankin y 15 colaboradores (1995), British Journal of Rheumatology, 3i_: 334-342) ; anticuerpo monoclonal del factor de necrosis antitumoral murino BAY X 1351 (Kieft y colaboradores (1995) , 7° European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, página 9) ; anticuerpo monoclonal anti-FNT CenTNF cA2 (Elliott y colaboradores (1994), Lancet, 344:1125-1127 y Elliott y colaboradores (1994), Lancet, 344:1105-1110) . En una modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17 y/o un polipéptido tipo receptor de 25 IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) con el antígeno fas humano secretado o soluble o versiones recombinantes del mismo (documentos WO 96/20206 y Mountz y colaboradores, J. Immunology, 155:4829-4837; y EP 510 691). El documento WO 5 96/20206 describe el antígeno fas humano secretado (nativo y recombinante, que incluye una proteína de fusión Ig) , métodos para el aislamiento de los genes responsables de la codificación del antígeno fas humano recombinante soluble, métodos para la clonación del gen en vectores y tipos de 10 células apropiados, y métodos para expresar el gen para producir los inhibidores. El documento EP 510 691 describe la codificación de ADNs para el antígeno fas humano, que incluye el antígeno fas soluble, vectores que expresan los ADNs y transformantes transfectados con el vector. Al 15 administrarse por vía parenteral, las dosis de una proteína de fusión de antígeno fas secretado o soluble por lo general son cada una entre aproximadamente de 1 microgramo/kg a aproximadamente 100 microgramos/kg. Por lo común, el tratamiento de las enfermedades y jf trastornos citados en la presente, incluye la inflamación aguda y crónica, por ejemplo, enfermedades reumáticas, que incluyen el uso de fármacos de primera línea para el control del dolor e inflamación; estos fármacos se clasifican como agentes antiinflamatorios no esteroides (AINE) . Los 5 tratamientos secundarios incluyen corticosteroides, fármacos antirreumáticos de acción lenta (FARAL) , o fármacos antirreumáticos modificadores patológicos (AMP) . El Manual Merck de Diagnóstico y Terapia, Decimosexta edición, Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories, Merck & Co., Rahway, NJ (1992) y Pharmaprojects PJB Publications Ltd, contienen información sobre los siguientes compuestos. En una modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, y cualquiera de uno o más AINE para el tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí citados, incluyendo la inflamación aguda y crónica, por ejemplo, enfermedades reumáticas; y enfermedad de injerto contra huésped. Los AINE deben su acción antiinflamatoria, por lo menos en porción, a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (Goodman y Gilman en "The Pharmacological Basis of Therapeutics," MacMillan 7a Edición (1985)). Los AINE pueden caracterizarse en por lo menos nueve grupos: (1) derivados del ácido salicílico; (2) derivados del ácido propiónico; (3) derivados del ácido acético; (4) derivados del ácido fenámico; (5) derivados del ácido carbólico; (6) derivados del ácido butírico; (7) oxicam; (8) pirazoles y (9) pirazolonas. En otra modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento q tratamiento concurrente) con cualquiera de uno o más derivados del ácido salicílico, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados del ácido salicílico, esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprenden: acetaminosalol, aloxiprina, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de calcio, trisalicilato de 10 colina magnésica, salicilato de magnesio, salicilato de colina, diflusinal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, glicolsalicilato, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de ^^ lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, 1- naftilsalicilato, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato 15 fenílico, salicilato fenílico, salacetamida, salicilamida ácido O-acético, salsalato, salicilato de sodio y sulfasalazina. También se pretende incluir en este grupo los derivados de ácido salicílico estructuralmente relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares.

WP En una modalidad específica adicional, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17 y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de 25 uno o más derivados del ácido propiónico, esteres profármaco 130 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados del ácido propiónico, esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos comprenden: alminoprofén, benoxaprofén, ácido buclóxico, carprofén, 5 dexindoprofén, fenoprofén, flunoxaprofén, fluprofén, flurbiprofén, furcloprofén, ibuprofén, ibuprofén alumínico, ibuproxam, indoprofén, isoprofén, quetoprofén, loxoprofén, ^^ miroprofén, naproxén, naproxén sódico, oxaprozina, piquetoprofén, pimeprofén, pirprofén, pranoprofén, ácido 10 protizínico, piridoxiprofén, suprofén, ácido tiaprofénico y tioxaprofén. También se pretende incluir en este grupo los derivados de ácido propiónico estructuralmente relacionados ^^ con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En aún otra modalidad específica, la presente 15 invención se refiere al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más derivados del ácido acético, esteres profármaco o 1 sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados del ácido acético, esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos comprenden: acemetacina, alclofenac, amfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, delmetacina, diclofenac potásico, diclofenac 25 sódico, etodolac, felbinac, fenclofenac, fenclorac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, ísoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, oxametacina, oxpinac, pimetacina, proglumetacina, sulindac, talmetacina, tiaramida, tiopinac, tolmetina, tolmetina sódica, zidometacina y zomepirac. También se pretende incluir en este grupo los derivados de ácido acético estructuralmente relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En aún otra modalidad más específica, la presente invención contempla el uso de un un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamíento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más derivados del ácido fenámico, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados del ácido fenámico, esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos comprenden: ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, meclofenamato sódico, ácido medofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenámico y ufenamato. También se pretende incluir en este grupo los derivados de ácido fenámico estructuralmente relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En una modalidad específica adicional, la presente invención contempla el uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17 y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de 5 uno o más derivados del ácido carboxílico, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados del ácido carboxílico, esteres profármaco y sales ^^ farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden utilizarse comprenden: clidanac, diflunisal, flufenisal, 10 inoridina, quetorolac y tinoridina. También se pretende incluir en este grupo los derivados de ácido carboxílico estructuralmente relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En aún otra modalidad específica adicional, la 15 presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más derivados del ácido butírico, V esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados del ácido butírico, esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos comprenden: bumadizon, butibufén, fenbufén y xenbucina.

También se pretende incluir en este grupo los derivados de 25 ácido butírico estructuralmente relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En otra modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más oxicames, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los oxicames, esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de 10 los mismos comprenden: droxicam, enolicam, isoxicam, piroxicam, sudoxicam, tenoxicam y 4-hidroxil-l,2- benzotiazina-1, l-dióxido-4- (N-fenil) -carboxamida. También se ^^ pretende incluir en este grupo los oxicames estructuralmente relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias 15 similares. En aún otra modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, • postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más pirazoles, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los pirazoles, esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden utilizarse comprenden: difenamizol y 25 epirizol. También se pretende incluir en este grupo los pirazoles estructuralmente relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En una modalidad específica adicional, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del 5 polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de ^^ una o más pirazolonas, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las pirazolonas, 10 esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden utilizarse comprenden: apazona, azapropazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, ^^ morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propilfenazona, ramifenazona, suxibuzona y tiazolinobutazona. 15 También se pretende incluir en este grupo las pirazalonas estructuralmente relacionadas con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En otra modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido Vr tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más de los siguientes AINE: ácido e-acetamidocaproico, S-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 25 amixetrina, anitrazafén, antrafenina, bendazac, lisinato de bendazac, benzidamina, beprozin, broperamol, bucoloma, bufezolac, ciproquazona, cloximate, dazidamina, deboxamet, detomidina, difenpiramida, difenpiramida, difisalamina, ditazol, emorfazona, mesilato de fanetizol, fenflumizol, floctafenina, flumizol, flunixina, fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, guaimesal, guaiazoleno, isonixirn, clorhidrato de lefetamina, leflunomída, lofemizol, lotifazol, clonixinato de lisina, meseclazona, nabumetona, nictindol, nimesulida, orgoteína, orpanoxín, oxaceprol, oxapadol, 10 paranilina, perisoxal, citrato de perisoxal, pifoxime, piproxén, pirazolac, pirfenidona, proquazona, proxazol, tielavín B, tiflamizol, timegadina, tolectina, tolpadol, ^~ triptamida y aquellos designado por números de código de empresa, tales como 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, 15 AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, FK-506, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ON03144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (ácido 4-benzoil-l- Wß indancarboxílico) , TVX2706, U60257, UR2301 y WY41770.

También se pretende incluir en este grupo los AINE estructuralmente relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En aún otra modalidad específica, la presente 25 invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más corticosteroides, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí citados, incluyendo, la inflamación aguda y crónica, tales como enfermedades reumáticas, enfermedad de injerto contra huésped, y la esclerosis múltiple. Los corticosteroides, esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen la hidrocortisona y compuestos derivados de la hidrocortisona, tales como 21-acetoxipregnenolona, alclomerasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clorprednisona, clobetasol, propionato de clobetasol, clobetasona, butirato de clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacon, desonida, desoximerasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, pivalato de flumetasona, acetonida de flucinolona, flunisolida, fluocinonida, acetonida de fluorocinolona, butilfluocortina fluocortolona, hexanoato de fluocortolona, valerato de diflucortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandenolida, formocortal, halcinonida, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, . butirato de hidrocortisoria, fosfato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona 21-sódica, 5 tebutato de hidrocortisona, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 21- ^^ diedriaminoacetato, fosfato sódico de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, prednisolona sódica 21-m- 10 sulfobenzoato, prednisolona sódica 21-estearoglicolato, tebutato de prednisolona, prednisolona 21-trimetilacetato, prednisona, prednival, prednilideno, prednilideno 21- ^^ dietilaminoacetato, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona y hexacetonida de 15 triamcinolona. También se pretende incluir en este grupo los corticosteroides estructuralmente relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En otra modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido ^P tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más fármacos antirreumáticos de acción lenta (FARAL) o fármacos antirreumáticos modificadores patológicos (AMP) , 25 esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí citados, que incluye la inflamación aguda y crónica, tales como las enfermedades reumáticas, enfermedad de injerto contra huésped y esclerosis múltiple. Los FARAL y AMP, esteres profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos comprenden: allocupreida sódica, auranofín, aurotioglucosa, aurotioglicanida, azatioprina, brequinar sódico, bucilamina, calcio 3-aurotio-2-propanol-l-sulfonato, clorambucilo, cloroquina, clobuzarit, cuproxolina, 10 ciclofosfamida, ciclosporina, dapsona, 15-desoxispergualina, diacereina, gluco.samina, aureosales (por ejemplo, aureocicloquina, aureotiomalato sódico, aureotiosulfato ^^ sódico) , hidroxicloroquina, sulfato de hidroxicloroquina, hidroxiurea, kebuzona, levamisol, lobenzarit, melittin, 6- 15 mercaptopurina, metotrexato, mizoribina, micofenolato mofetil, mioral, mostaza de nitrógeno, D-penicilamina, imidazoles de piridinol, tales como SKNF86002 y SB203580, rapamicina, tioles, timopoietina y vincristina. También se pretende incluir en este grupo FARAL o AMP estructuralmente • relacionados con propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares . En otra modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de 25 IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más inhibidores de C0X2, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí citados, que incluye la inflamación aguda y crónica. Los ejemplos de inhibidores de C0X2, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, por ejemplo, celecoxib. También se pretende incluir en estos grupos inhibidores de C0X2 estructuralmente relacionados con 10 propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares. En aún otra modalidad específica, la presente invención se dirige al uso de un agonista o antagonista del ^ polipéptido tipo receptor de IL-17, y/o un polipéptido tipo receptor de IL-17 del mismo, en combinación (pretratamiento, 15 postratamiento o tratamiento concurrente) , con cualquiera de uno o más antimicrobianos, esteres profármaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí citados, que incluye la inflamación aguda y crónica. Los • antimicrobianos incluyen, por ejemplo, las clases amplias de penicilinas, cefalosporinas y otros agentes beta-lactámicos, aminoglicósidos, azoles, quinolonas, macrólidos, rifamicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, lincosamidas y polimixinas. Las penicilinas incluyen, pero no se limitan a, penicilina G, 25 penicilina V, meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, ampicilina, ampicilina/sulbactam, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, hetacilina, ciclacilina, bacampicilina, carbenicilina, carbenicilina indanil, ticarcilina, ticarcilina/clavulanata, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, y mecilinam. Las cefalosporinas y otros agentes beta-lactámicos incluyen, pero no se limitan a, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cefradina, cefazolina, cefadroxil, cefaclor, cefamandol, cefotetán, cefoxitín, ceruroxime, cefonicid, ceforadina, cefixime, cefotaxime, 10 moxalactam, ceftizoxime, cetriaxona, cefoperazona, ceftazidime, imipeném y aztreonam. Los aminoglicósidos incluyen, pero no se limitan a, estreptomicina, gentamicina, ^^ tobramicina, amikacina, netilmicina, kanamicina y neomicina.

Los azoles incluyen, pero no se limitan a fluconazol. Las 15 quinolonas incluyen, pero no se limitan al ácido nalidíxico, norfloxacina, enoxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, esparfloxacina y temafloxacina. Los macrólidos incluyen, pero no se limitan a, la eritromicina, espiramicina y azitromicina. Las rifamicinas incluyen, pero no se limitan Wß a, rifampina. Las tetraciclinas incluyen, pero no se limitan a, espiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, desoxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, 25 senociclina y tetraciclina. Las sulfonamidas incluyen, pero no se limitan a, sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfisoxazol y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) . Las lincosamidas incluyen, pero no se limitan a, clindamicina y lincomicina. Las polimixinas (polipéptidos) incluyen, pero no se imitan a, polimixina B y colistina.

Compuestos tipo receptor de IL-17 y su administración Las composiciones terapéuticas quedan dentro del 10 alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas tipo receptor de IL-17 pueden comprender de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polipéptido tipo A^. receptor de IL-17 o una molécula de ácido nucleico tipo receptor de IL-17 en una mezcla con un agente de formulación 15 farmacéutica o fisiológicamente aceptable, seleccionado por su compatibilidad con el modo de administración. Otras composiciones farmacéuticas pueden comprender de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes aglutinantes selectivos tipo receptor de IL-17 en una mezcla con un agente • de formulaci6n faruacéutica o fisiol6gicamente aceptable, seleccionado por su compatibilidad con el modo de administración. Los materiales de formulación aceptables preferiblemente son no tóxicos para recipientes en las dosis 25 y concentraciones empleadas.

La composición farmacéutica puede contener materiales de formulación para modificar, mantener o preservar, por _ ejemplo, el pH, osmolaridad, viscosidad, claridad, color, isotonicidad, olor, esterilidad, estabilidad, régimen de disolución o liberación, adsorción o penetración de la composición. Los materiales de formulación apropiados incluyen pero no se limitan a, aminoácidos, (tales como la glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina) ; antimicrobianos, antioxidantes (tales como el ácido 10 ascórbico, sulfito sódico o sulfito de hidrógeno sódico) , tampones (tales como el borato, bicarbonato, tris-HCl, citratos, fosfatos, otros ácidos orgánicos) , agentes de ^^ volumen (por ejemplo, mannitol o glicina) , agentes quebrantes (tales como el ácido etilendiamino-tetraacético (EDTA) ) ; 15 agentes de composición (tales como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina o hidroxipropil- beta-ciclodextrina) , rellenadores, monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos (tales como glucosa, mañosa o dextrinas), proteínas (tales como albúmina sérica, gelatina o • inmunoglobulinas) , agentes colorantes, de sabor y dilución, agentes emulsificantes, polímeros hidrofílicos (tales como polivinilpirrolidona), polipéptidos de bajo peso molecular, contraiones formadores de sal (tales como sodio) , preservativos (tales como cloruro de benzalconio, ácido 25 benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabén propilparabén, clorhexidina, ácido sórbico o peróxido de hidrógeno) , disolventes (tales como glicerina, propilenglicol p polietilenglicol) , alcoholes de azúcares (tales como mannitol o sorbitol) , agentes de suspensión, 5 surfactantes o agentes humectantes (tales como plurónicos, PEG, esteres de sorbitan, polisorbatos, por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, tritón, trometamina, fc lecitina, colesterol, tiloxapal) , agentes proestabilidad (sucrosa o sorbitol) , agentes protonicidad (tales como 10 haluros metálicos alcalinos (preferiblemente cloruro de sodio o potasio) , maniota, sorbitol) , vehículos de suministro, diluyentes, excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos. Ver fc. Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18° edición, A.R. 9 Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1990). 15 El experto en la técnica determinará la composición farmacéutica óptima dependiendo, por ejemplo, de la vía de administración prevista, el formato de suministro y la dosis deseada. Ver, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, supra. Las composiciones podrán influir en el • estado físico, estabilidad, régimen de liberación in vivo y régimen de depuración in vivo de la molécula tipo receptor de IL-17. El vehículo o portador primario de una composición farmacéutica podrá ser de naturaleza acuosa o no acuosa. Por 25 ejemplo, un vehículo o portador apropiado podrá ser agua para inyección, solución salina fisiológica, o fluido cefalorraquídeo artificial posiblemente complementado con otros materiales comunes en las composiciones para administración parenteral. La solución salina tamponada 5 neutral o solución salina mezclada con albúmina sérica son vehículos ejemplares adicionales. Otras composiciones farmacéuticas ejemplares comprenden el tampón Tris de pH de ^^ aproximadamente de 7.0 a 8.5, o el tampón de acetato de pH de aproximadamente de 4.0 a 5.5, que podrá incluir 10 adicionalmente sorbitol o un sustituto apropiado del mismo. En una modalidad de la presente invención, las composiciones de polipéptidos tipo receptor de IL-17 podrán prepararse para almacenamiento, mediante la mezcla de la composición seleccionada que tienen el grado deseado de pureza, con 15 agentes de formulación opcionales (Remington ' s Pharmaceutical Sciences, supra) , en la forma de una torta liofilizada o una solución acuosa. Además, el producto de polipéptidos tipo receptor de IL-17 puede formularse como una sustancia liofilizada usando excipientes apropiados, tales como • sucrosa. Las composiciones farmacéuticas de tipo receptor de IL-17 podrán administrarse por vía parenteral. Como alternativa, las composiciones podrán ser seleccionadas para suministro por inhalación o a través de las vías digestivas, 25 por ejemplo, por vía oral. La preparación de tales composiciones farmacéuticamente aceptables queda dentro de la técnica. Los componentes de formulación están presentes en concentraciones que son aceptables al sitio de administración. Por ejemplo, los tampones se usan para mantener la composición a un pH fisiológico, o un pH ligeramente más bajo, normalmente dentro de un intervalo de pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 8. Al contemplarse la administración parenteral, las composiciones terapéuticas para uso en esta invención podrán tomar la forma de una solución acuosa libre de pirógenos parenteralmente aceptable que comprende la molécula tipo receptor de IL-17 deseada en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo particularmente adecuado para inyección parenteral es el agua destilada estéril en la cual se formula una molécula tipo receptor de IL-17 como una solución estéril, isotónica, debidamente preservada. Aún otra preparación podrá incluir la formulación de la molécula deseada con un agente, por ejemplo, microesferas, partículas bioerosionables, compuestos poliméricos (ácido poliláctico, ácido poligicólico) o perlitas o liposomas inyectables, que permite la liberación controlada o sostenida del producto, que luego podrá suministrarse como una inyección de depósito. También puede usarse el ácido hialurónico, y éste podrá tener el efecto de propiciar una duración sostenida en la circulación. Otros medios apropiados para la introducción de la molécula deseada incluyen dispositivos de suministro farmacéutica implantables . También se prevén composiciones farmacéuticas, tales como (1) composiciones de liberación sostenida, (2) neblinas para inhalación o (3) formulaciones oralmente activas. Por lo general, la composición farmacéutica de moléculas tipo receptor de IL-17 se formula para administración parenteral. Normalmente, las composiciones 10 terapéuticas de administración parenteral en la forma de una solución acuosa libre de pirógenos, parenteralmente aceptable comprende la molécula tipo receptor de IL-17 deseada en un ^^ vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de moléculas tipo receptor de IL-17 también 15 podrán incluir preparaciones en partículas de compuestos poliméricos, tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, etc., o la introducción de la molécula en liposomas. También puede usarse el ácido hialurónico, y éste podrá tener el efecto de promover la duración sostenida en la Vr circulación. En una modalidad, una composición farmacéutica puede formularse para inhalación. Por ejemplo, la molécula tipo receptor de IL-17 podrá formularse como un polvo seco para inhalación. También pueden formularse soluciones para 25 inhalación de polipéptidos o moléculas de ácido nucleico tipo I5é receptor de IL-17 con un propulsor líquido para suministro en aerosol. En aún otra modalidad, las soluciones pueden nebulizarse. _ La administración pulmonar se describe adicionalmente en la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US94/001875, que describe el suministro pulmonar de proteínas químicamente modificadas. También se contempla que ciertas formulaciones podrán administrarse oralmente. En una modalidad de la presente invención, las moléculas tipo receptor de IL-17 que 10 son administradas de este modo podrán formularse con o sin los portadores habitualmente usados en la composición de formas de dosificación sólidas, tales como tabletas y ^^ cápsulas. Por ejemplo, podrá diseñarse una cápsula para liberar la porción activa de la formulación en el punto del 15 tracto gastrointestinal donde se maximiza la biodisponibilidad y se minimiza la degradación presistémica. Pueden incluirse agentes adicionales para facilitar la absorción de las moléculas tipo receptor de IL-17. También pueden emplearse diluentes, sabores, ceras de bajo punto de VP fusión, aceites vegetales, lubricantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración de tabletas y ligantes. Otra composición farmacéutica podrá involucrar una cantidad efectiva de moléculas tipo receptor de IL-17 en una mezcla con excipientes no tóxicos apropiados para la 25 fabricación de tabletas. Al disolver las tabletas en agua estéril, u otro vehículo apropiado, pueden prepararse soluciones en forma de dosis unitarias. Los excipientes apropiados incluyen, pero no se limitan a, diluentes inertes, tales como el carbonato de calcio, carbonato de sodio o bicarbonato, lactosa, o fosfato de calcio; o agentes aglutinantes, tales como el almidón, gelatina o acacia; o agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los expertos en la técnica podrán identificar compuestos farmacéuticos tipo receptor de IL-17 adicionales, incluyendo formulaciones que involucran polipéptidos tipo receptor de IL-17 en formulaciones de liberación sostenida o controlada. Las técnicas para la formulación de una diversidad de otros medios de liberación sostenida o controlada, tales como, portadores de liposomas, micropartículas bioerosionables o perlitas porosas e inyecciones de depósito son conocidas por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, el documento PCT/US93/00829, que describe la liberación controlada de micropartículas poliméricas porosas para el suministro de composiciones farmacéuticas. Ejemplos adicionales de reparaciones de liberación sostenida incluyen matrices poliméricas semipermeables en la forma de artículos contorneados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida podrán incluir poliésteres, hidrogeles, poliláctidos (documentos EE.UU. 3,773,919, EP 58,481), copolímeros del ácido L-glutámico y etil-L-glutamato gamma (Sidman y colaboradores, Biopolymers, 22^:547-556 (1983)), poli (2-hidroxietil-metacrilato) (Langer y colaboradores, J. Biomed. Mater. Res . , 15:167-277 (1981); y Langer, Chem. Tech. , 12:98-105 (1982)), acetato de etilenvinilo (Langer y colaboradores, supra) o ácido poli-D (-) -3-hidroxibutírico (documento EP 133,988). Los compuestos de liberación sostenida también podrán incluir liposomas, que podrán 10 prepararse mediante cualquiera de varios métodos conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Eppstein y colaboradores, Proc. Na ti . Acad. Sci . USA, 82:3688-3692 (1985); EP 36,676; _ EP 88,046; EP 143,949. VP Normalmente, la composición farmacéutica tipo 15 receptor de IL-17 a usarse para la administración in vivo debe ser estéril. Esto se logra mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. Cuando la composición se liofiliza, la esterilización mediante este método puede llevarse a cabo antes o después de la liofilización y VP reconstitución. Normalmente, la composición para administración parenteral se almacenará en forma liofilizada o en solución. Además, generalmente, las composiciones parenterales se colocan en un recipiente que tienen un medio de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución 25 intravenosa o vial que tiene un tapón apto para penetración por una aguja de inyección hipodérmica. Una vez que la composición farmacéutica se haya formulado, podrá almacenarse en viales estériles como una solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o en forma de polvo deshidratado o liofilizado. Las formulaciones pueden almacenarse ya sea en forma lista para usar o en una forma (por ejemplo, liofilizada) que requiere reconstitución antes de su administración. En una modalidad específica, la presente invención 10 se dirige a kits para la producción de una unidad de administración de dosis única. Los kits podrán contener un primer recipiente que tiene una proteína seca, y un segundo ^^ recipiente que tiene una formulación acuosa. El alcance de la presente invención también incluye kits que contienen 15 ' jeringas sencillas y multicámaras pre-llenadas (por ejemplo, jeringas para líquidos y liojeringas) . La cantidad efectiva de una composición farmacéutica tipo receptor de IL-17 a emplearse terapéuticamente dependerá, por ejemplo, del contexto y ^P objetivos terapéuticos. Los expertos en la técnica entenderán que los niveles dosificación apropiados para tratamiento variarán, dependiendo en porción de la molécula suministrada, la indicación para la cual se emplea la molécula tipo receptor de IL-17, la vía de administración y 25 el tamaño (peso corporal, superficie corporal o tamaño del órgano) y condición (edad y estado de salud general) del paciente. Conforme a ello, el médico podrá titular la dosis y modificar la vía de administración para obtener el efecto terapéutico óptimo. Una dosis normal podrá fluctuar desde aproximadamente 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. En otras modalidades, la dosis podrá fluctuar desde 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; o de 1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; o de 5 µg/kg hasta aproximadamente 10 100 mg/kg. La frecuencia de dosificación dependerá de los parámetros farmacocinéticos de la molécula tipo receptor de A^A IL-17 en la formulación usada. Normalmente, el médico administrará la composición hasta que se alcance una dosis 15 que logre el efecto deseado. En consecuencia, la composición podrá ser administrada como una dosis única, o en dos o más dosis (que podrán o no contener la misma cantidad de la molécula deseada) con el tiempo, o como una infusión continua usando un dispositivo de implantación o catéter. Los ajustes lV adicionales de la dosis apropiada están rutinariamente hechos por los expertos en la técnica y quedan dentro del alcance de las tareas realizadas rutinariamente por los mismos. Las dosis apropiadas podrán averiguarse mediante el uso de datos de dosis-respuesta apropiados. 25 La vía de administración de la composición farmacéutica es de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, oral, inhalación, inyección o infusión por vía intravenosa, _ intraperitoneal, " intracerebral (intraparenquimal) , intracerebrovascular, intramuscular, intraocular, intraarterial, intraportal o intralesional, o mediante sistemas de liberación sostenida o dispositivos de implantación. Cuando así se desea, las composiciones pueden administrarse continuamente por infusión, por inyección de bolo, o por dispositivo de implantación. 10 Alternativa o adicionalmente, la composición podrá administrarse localmente mediante implantación en el área afectada de una membrana, esponja, u otro material apropiado ^^ sobre el cual se ha absorbido o encapsulado la molécula deseada. Cuando se emplea un dispositivo de implantación, el 15 dispositivo podrá implantarse en cualquier tejido u órgano apropiado, y el suministro de la molécula deseada podrá efectuarse mediante difusión, un bolo de liberación sostenida o por administración continua, o mediante catéter usando una infusión continua. VP Se entenderá adicionalmente que los polipéptidos tipo receptor de IL-17, y sus fragmentos, variantes y derivados podrán emplearse por sí solos, en conjunto o en combinación con otros polipéptidos o composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, los polipéptidos tipo receptor 25 de IL-17 pueden usarse en combinación con citocinas, factores de crecimiento, antibióticos, antiinflamatorios y/o agentes quimioterapéuticos, según sea apropiado para la indicación bajo tratamiento. En algunos casos, puede ser deseable usar las composiciones farmacéuticas tipo receptor de IL-17 de modo ex vivo. En estos casos, las células, tejidos u órganos extirpados del paciente se exponen a las composiciones farmacéuticas tipo receptor de IL-17, después de lo cual las células, tejidos y/u órganos se implantan de nuevo en el paciente. En otros casos, un polipéptido tipo receptor de IL-17 puede suministrarse mediante implantación en los pacientes de ciertas células sometidas a ingeniería genética, usando métodos tales como los descritos en esta solicitud para expresar y secretar los polipéptidos. Tales células pueden ser células animales o humanas, y pueden ser autólogas, heterólogas o xenogenéicas. Opcionalmente, las células podrán ser inmortalizadas. A fin de disminuir la posibilidad de una respuesta inmunológica, las células podrán encapsularse para evitar la infiltración de los tejidos adyacentes. Normalmente, los materiales de encapsulación comprenden recintos o membranas poliméricos biocompatibles semipermeables que permiten la liberación del producto o productos proteicos pero impiden la destrucción celular por el sistema inmunológico del paciente o debido a otros factores nocivos de los tejidos adyacentes. Modalidades adicionales de la presente invención se refieren a células y métodos (por ejemplo, recombinación homologa y/u otros métodos de producción recombinante) para 5 la producción in vitro de polipéptidos terapéuticos y para la producción y suministro de polipéptidos terapéuticos mediante terapia genética o terapia celular. Pueden emplearse métodos ^^ homólogos y otros recombinantes para modificar una célula que contiene un gen tipo receptor de IL-17 transcripcionalmente 10 silente en su estado normal o un gen subexpresado, y de esta manera producir una célula que expresa cantidades terapéuticamente efectivas de polipéptidos tipo receptor de _ IL-17. También se prevé que los polipéptidos tipo receptor 15 de IL-17 pueden producirse in vi tro o in vivo mediante recombinación homologa, o mediante métodos de producción recombinante, utilizando elementos de control introducidos en células que ya contienen ADN que codifica los polipéptidos tipo receptor de IL-17. Por ejemplo, la recombinación homologa es una técnica desarrollada originalmente para identificar a los genes para que induzcan o corrijan mutaciones en los genes transcripcionalmente activos (Kucherlapati, Prog. in Nucí . Acid Res. & Mol . Biol . , 3_6:301, 1989). La técnica básica se desarrolló como un 25 método para introducir mutaciones específicas en regiones específicas del genoma mamífero (Thomas y colaboradores, Cell, 44:419-428, 1986; Thomas y Capecchi, Cell, 51:503-512, 1987; Doetschman y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci., 8_5: 8583-8587, 1988) o para corregir mutaciones específicas dentro de genes defectuosos (Doetschman y colabores, Nature, 330: 576-578, 1987). Las técnicas de recombinación homologa ejemplares se describen en la Patente Norteamericana No. 5,272,071 (Publicación EP No. 9193051, Publicación EP No. 505500; PCT/US90/07642, Publicación Internacional No. WO 91/09955) . Mediante la recombínación homologa, la secuencia de ADN a insertarse en el genoma puede dirigirse hacia una región específica del gen de interés, fijándolo al ADN objetivo. El ADN objetivo es una secuencia de nucleótidos complementaria (homologa) a una región del ADN genómico. Durante el proceso de replicación de ADN se ponen porciones pequeñas de ADN objetivo complementarios a una región específica del genoma en contacto con la hebra madre. Es una propiedad general del ADN que se ha insertado en una célula para hibridizarse, y en consecuencia recombinarse con otras porciones de ADN endógeno a través de regiones homologas compartidas. Si esta hebra complementaria se une a un oligonucleótido que contiene una mutación o una secuencia diferente o un nucleótido adicional, también es incorporada en la hebra nueva sintetizada como consecuencia de la recombinación. Como resultado de la función de corrección de pruebas, es posible que la nueva secuencia de ADN sirva de patrón. Así, el ADN transferido se incorpora en el genoma. Estas porciones de ADN objetivo tienen unidas regiones de ADN que podrán interactuar con o controlar la expresión de un polipéptido tipo receptor de IL-17, por ejemplo, una secuencia lateral. Por ejemplo, se inserta un elemento promotor/estimulante, un supresor o un elemento modulador exógeno de transcripción en el genoma de la célula huésped prevista en proximidad y orientación suficientes para influir en la transcripción del ADN que codifica el polipéptido tipo receptor de IL-17 deseado. El elemento de control controla una porción del ADN presente en el genoma de la célula huésped. En consecuencia, la expresión del polipéptido tipo receptor de IL-17 deseado podrá lograrse no por transfección del ADN que codifica el gen tipo receptor de IL-17 en sí, sino mediante el uso del ADN objetivo (que contiene regiones de homología con el gen endógeno de interés) acoplado con segmentos reguladores de ADN que proporcionan la secuencia genética endógena con señales reconocibles para la transcripción de un polipéptido tipo receptor de IL-17. En un método ejemplar, la expresión de un gen objetivo deseado en una célula (es decir, un gen celular endógeno deseado) , se altera mediante recombinación homologa en el genoma celular en un sitio preseleccionado, mediante la introducción de ADN que incluye por lo menos una secuencia reguladora, un exón y un sitio donante de empalme. Estos componentes se introducen en el ADN cromosomal (genómico) de 5 modo tal que esto, en efecto, resulta en la producción de una nueva unidad transcripcional (en la cual la secuencia reguladora, el exón y el sitio donante de empalme presente en ^ el constructo de ADN están enlazados operativamente al gen endógeno) . Como consecuencia de la introducción de estos 10 componentes en el ADN cromosomal, la expresión del gen endógeno deseado se altera. La expresión genética alterada, según lo descrito # aqui, contóla activar (o Hacer qu se exprese, un gen que es normalmente silencioso (sin expresar) en la célula según 15 se obtiene, así como para aumentar la expresión de un gen no expresado en niveles fisiológicamente significativos en la célula según se obtiene. La modalidad adicionalmente comprende cambiar el patrón de regulación o inducción de modo tal que sea diferente del patrón de regulación o inducción VP que ocurre en la célula según se obtiene, y reducir (incluso eliminar) la expresión de un gen expresado en la célula según se obtiene. Un método mediante el cual puede usarse la recombinación homologa para aumentar u ocasionar la 25 producción del polipéptido tipo receptor de IL-17 del gen tipo receptor de IL-17 endógeno de una célula involucra primero usar la recombinación homologa para colocar una secuencia de recombinación de un sistema de recombinación específico de sitio (por ejemplo, Cre/loxP, FLP/FRT) (Sauer, Current Opinión In Biotechnology, 5_: 521-527, 1994; Sauer, Methods In Enzymology, 225: 890-900, 1993); corriente arriba (es decir, en 5' ) de la región de codificación del polipéptido tipo receptor de IL-17 genómico endógeno de la célula. Un plásmido que contiene un sitio de recombinación 10 homologa al sitio que se colocó justo corriente arriba de la región de codificación de polipéptido tipo receptor de IL-17 genómico se introduce en la línea celular modificada en ^^ conjunto con la enzima reco binasa apropiada. Esta enzima recombinasa ocasiona la integración del plásmido, a través 15 del sitio de recombinación del plásmido, en el sitio de recombinación situado justo corriente arriba de la región de codificación del polipéptido tipo receptor de IL-17 genómico en la línea celular (Baubonis y Sauer, Nucleic Acids Res., 21:2025-2029, 1993; O'Gorman y colabores, Science, 251:1351- ^ 1355, 1991) . Cualquiera de las secuencias laterales conocidas por su capacidad de aumentar la transcripción (por ejemplo, estimulante/promotor, intrón, estimulante translacional) , debidamente situadas dentro de este plásmido, se integrarían de manera tal para crear una unidad 25 transcripcional nueva o modificada que resulta en la producción nueva o aumentada de polipéptido tipo receptor de IL-17 del gen tipo receptor de IL-17 endógeno de la célula. Un método adicional de uso de la línea celular en la cual se ha colocado la secuencia de recombinación específica de sitio justo corriente arriba de la región de codificación del polipéptido tipo receptor de IL-17 genómico endógeno de la célula es el uso de la recombinación homologa para introducir un segundo sitio de recombinación en otro lugar del genoma de la línea celular. Luego, la enzima recombinasa apropiada se introduce en la línea celular de dos sitios de recombinación, ocasionando un acontecimiento de recombinación (eliminación, inversión o transubicación) (Sauer, Current Opinión In Biotechnology, supra, 1994; Sauer, Methods In Enzymology, supra, 1993) que crearía una unidad transcripcional nueva o modificada que resultaría en la producción nueva o aumentada de polipéptido de tipo receptor de IL-17 del gen tipo receptor de IL-17 endógeno de la célula. Un enfoque adicional para aumentar u ocasionar la expresión del polipéptido tipo receptor de IL-17 del gen tipo receptor de IL-17 endógeno de una célula involucra aumentar u ocasionar la expresión de un gen o de genes (por ejemplo, factores de transcripción) , y/o disminuir la expresión de un gen o genes (por ejemplo, represores de transcripción) , de modo que se obtenga producción nueva o aumentada del polipéptido tipo receptor de IL-17 del gen tipo receptor de IL-17 endógeno de la célula. Este método incluye la introducción de un polipéptido que no ocurre naturalmente (por ejemplo, un polipéptido que comprende un dominio de unión de ADN específico de sitio fusionado con un dominio de factor transcripcional) dentro de la célula, de modo tal que se obtenga producción nueva o aumentada del polipéptido tipo receptor de IL-17 del gen tipo receptor de IL-17 endógeno de la célula. La presente invención además se refiere a constructos de ADN útiles en el método de alterar la expresión de un gen objetivo. En ciertas modalidades, los constructos de ADN ejemplares comprenden: (a) una o más secuencias objetivo; (b) una secuencia reguladora; (c) un exón; y (d) un sitio de empalme-donante no emparejado. La secuencia objetivo en el constructo de ADN dirige la integración de los elementos (a) - (d) en un gen objetivo en una célula de modo tal que los elementos (b) - (d) están enlazados operativamente a secuencias del gen objetivo endógeno. En otra modalidad, los constructos de ADN comprenden: (a) una o más secuencias objetivo, (b) una secuencia reguladora, (c) un exón, (d) un sitio de empalme-donante, (e) un intrón y (f) un sitio de empalme-receptor, en donde la secuencia objetivo dirige la integración de los elementos (a)-(f) de modo tal que los elementos de (b)-(f) están operativamente enlazados al gen endógeno. La secuencia objetivo es homologa al sitio preseleccionado en el ADN cromosomal celular con el cual ha de ocurrir~la recombinación homologa. En el constructo, por lo general el exón se encuentra en 3' de la secuencia reguladora y el sitio de empalme-donante se encuentra en 3' del exón. Si se conoce la secuencia de un gen específico, por ejemplo, la secuencia de ácido nucleico que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17 presentada en esta solicitud, puede sintetizarse o de otra manera obtenerse una porción de ADN complementaria a una región seleccionada del gen, por ejemplo, mediante restricción apropiada del ADN nativo en sitios de reconocimiento específicos que rodean la región de interés. Esta porción sirve como una secuencia objetivo a su inserción dentro de la célula y se hibridizará en su región homologa dentro del genoma. Si esta hibridización ocurre durante la replicación de ADN, esta porción de ADN, así como cualquier secuencia unida al mismo, actuará como un fragmento Okazaki, y será incorporado en la hebra hija recién sintetizada del ADN. En consecuencia, la presente invención incluye nucleótidos que codifican un polipéptido tipo receptor de IL-17, cuyos nucleótidos pueden usarse como secuencias objetivo. La presente invención también contempla la terapia de células polipeptídicas tipo receptor de IL-17, por ejemplo, la implantación de la célula que produce el polipéptido tipo receptor de IL-17. Esta modalidad involucra implantar células capaces de sintetizar y secretar una forma biológicamente activa del polipéptido tipo receptor de IL-17. Tales células productoras del polipéptido tipo receptor de IL-17 pueden ser células que producen polipéptidos tipo receptor de IL-17 de manera natural o células recombinantes, cuya capacidad de producir polipéptidos tipo receptor de IL-17 ha sido aumentada por transformación con un gen que codifica el polipéptido tipo receptor de IL-17 deseado o con un gen que aumenta la expresión del polipéptido tipo receptor de IL-17. La modificación puede lograrse por medio de un vector apropiado para suministrar el gen así como también promover su expresión y secreción. A fin de minimizar una reacción potencial inmunológica en pacientes que reciben un polipéptido tipo receptor de IL-17, según podría ocurrir con la administración de un polipéptido de una especie extraña, se prefieren que las células naturales que producen el polipéptido tipo receptor de IL-17 sean de origen humano y que produzcan el polipéptido tipo receptor de IL-17 humano. Asimismo, se prefiere que las células recombinantes que producen el polipéptido tipo receptor de IL-17 sea transformado con un vector de expresión que contiene un gen que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17 humano. Las células implantadas pueden estar encapsuladas para evitar la infiltración del tejido circundante. Pueden implantarse células animales humanas o no humanas en los pacientes en recintos o membranas biocompatibles, poliméricos semipermeables que permiten la liberación del polipéptido tipo receptor de IL-17 pero que impiden la destrucción de las células por el sistema inmunológico del paciente o por otros factores nocivos del tejido circundante. Alternativamente, las propias células del paciente, transformadas para producir los polipéptidos tipo receptor de IL-17 ex vivo pueden implantarse directamente en el paciente sin tal encapsulación. Las técnicas para la encapsulación de células vivas son conocidas en la técnica, y la preparación de células encapsuladas y su implantación en pacientes pueden lograrse rutinariamente. Por ejemplo, Baetge y colaboradores (WO 95/05452; y PCT/US94/09299) describen cápsulas de membrana que contienen células de ingeniería genética para el suministro efectivo de moléculas biológicamente activas. Las cápsulas son biocompatibles y fácilmente recuperables. Las cápsulas encapsulan células transfectadas con moléculas de ADN recombinante que comprenden secuencias de ADN que codifican moléculas biológicamente activas unidas operativamente a promotores no sujetos a regulación descendente in vivo después de ser implantadas en un huésped mamífero. Los dispositivos proporcionan el suministro de las moléculas de células vivas a sitios específicos dentro del destinatario. Además, ver, las Patente Norteamericanas Nos. 4,892,538, 5, 011^472 y 5,106,627. La Solicitud del PCT No. PCT/US91/00157 de Aebischer y colabores, describe un sistema 5 para la encapsulación de célula vivas. Ver también la Solicitud del PCT No. PCT/US91/00155 de Aebischer y colaboradores; Winn y colabores, Exper. Neurol., 113:322-329 g^ (1991), Aebischer y colabores, Exper. Neurol., 111: 269-275 (1991); y Tresco y colabores, ASAIO, 3¡8: 17-23 (1992). 10 La presente invención también contempla el suministro por terapia genética in vivo e in vi tro de polipéptidos tipo receptor de IL-17. Un ejemplo de una ^^ técnica de terapia genética se dirige al uso del gen tipo receptor de , IL-17 (ya sea ADN genómico, ADNc y/o ADN 15 sintético) que codifica un polipéptido tipo receptor de IL- 17, que podrá estar operativamente unido a un promotor constitutivo o inducible para formar un "constructo de ADN de terapia genética". El promotor podrá ser homólogo o heterólogo al gen tipo receptor de IL-17 endógeno, siempre ^ que sea activo en la célula o tipo tisular en el cual se insertará el constructo. Otros componentes del constructo de ADN de terapia genética podrán opcionalmente incluir, moléculas de ADN diseñadas para integración específica de sitio (por ejemplo, secuencias endógenas útiles para 25 recombinación homologa), promotores específicos de tejido, estimulante (s) o represor (es) , moléculas de ADN capaces de proporcionar una ventaja selectiva sobre la célula madre, moléculas de ADN, útiles como radiomarcadores para identificar las células transformadas, sistemas de selección negativa, agentes aglutinantes específicos de células (por ejemplo, para la identificación de células) , factores de internalización específicos de células y factores de transcripción para mejorar la expresión por un vector, así como factores para permitir la fabricación de vectores. 10 Luego, un constructo de ADN de terapia genética puede introducirse en las células del paciente (ya sea ex vivo o in vivo) usando vectores virales o no virales. Un ^^ medio para la introducción del constructo de ADN de terapia genética es mediante vectores virales según lo descrito en 15 esta solicitud. Ciertos vectores, por ejemplo, los vectores retrovirales, suministrarán el constructo de ADN al ADN cromosomal de las células, y el gen podrá integrarse en el ADN cromosomal. Otros vectores funcionarán como episomas, y el constructo de ADN de terapia genética permanecerá en el • citoplasma. En aún otras modalidades, pueden incluirse elementos reguladores para la expresión controlada del gen tipo receptor de IL-17 en la célula objetivo. Los elementos se activan en respuesta al activador apropiado. De esta 25 manera, un polipéptido terapéutico puede expresarse cuando así se desea. Un medio de control convencional involucra el uso de dimerizadores de molécula pequeña o rapálogos (según se describen en .los documentos WO 9641865 (PCT/US96/099486) ; W09731898 (PCT/US97/03137) y W09731899 (PCT/US95/03157) ) usados para dimerizar proteínas quiméricas que contienen un dominio aglutinante de molécula pequeño y un dominio capaz de iniciar un proceso biológico, por ejemplo, una proteína aglutinante de ADN o una proteína de activación transcripcional. La dimerización de las proteínas puede 10 usarse para iniciar la transcripción del transgen. Una tecnología reguladora alternativa emplea un método de almacenar proteínas expresadas del gen de interés • dentro de la célula como agregado o grupo. El gen de interés se expresa como una proteína de fusión que incluye un domino 15 de agregación condicional que conduce a la retención de la proteína agregada en el retículo endoplásmico. Las proteínas almacenadas son estables e inactivas dentro de la célula. No obstante, las proteínas pueden ser liberadas mediante la administración de un fármaco (por ejemplo, un ligando de W moléculas pequeñas) que elimina el dominio de agregación condicional y de esta manera rompe específicamente los agregados o grupos de modo que las proteínas pueden ser secretadas de la célula. (Ver, Science 287: 816-817, y 826- 830, (2000)). 25 Otros medios de control o activadores genéticos apropiados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes sistemas. La mifepristona (RU486) se emplea como antagonista de progesterona.. La unión de un dominio aglutinante de unión de receptor de progesterona modificada al antagonista de 5 progesterona activa la transcripción mediante la formación de un dímero de dos factores de transcripción que luego pasan al núcleo para aglutinar el ADN. El dominio aglutinante de ^^ unión se modifica para eliminar la capacidad del receptor de unirse con el ligando natural. El sistema de receptor 10 hormonal de esteroide modificado se describe adicionalmente en la Patente Norteamericana 5,364,791; los documentos WO9640911, y WO9710337. ^^ Aún otro sistema de control emplea ecdisona (una hormona esteroide de la mosca frutal) , que se conjuga con, y 15 activa un receptor de ecdisona (receptor citoplásmico) . Luego, el receptor se transubica al núcleo para unir un elemento de respuesta ADN específico (promotor del gen receptivo de ecdisona) . El receptor de ecdisona incluye un dominio de transactivación/dominio aglutinante de ADN/dominio • aglutinante de ligando para iniciar la transcripción. El sistema de ecdisona se describe adicionalmente en la Patente Norteamericana 5,514,578; los documentos W09738117; WO9637609; y WO9303162. Otro medio de control emplea un transactivador 25 positivo controlable por tetraciclina. Este sistema involucra un dominio aglutinante de ADN de proteína represora de tet mutada (cambios del aminoácido R-4 de tet mutado que conduce a una proteína transactivadora regulada por tetraciclina inversa, es decir, se une con un operador tet en presencia de tetraciclina) unida a un polipéptido que activa la transcripción. Estos sistemas se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,464,758; 5,650,298 y 5,654,168. En las Patentes Norteamericanas Nos. 5,741,679 y 10 5,834,186, de Innovir Laboratories Inc., se describen sistemas de control de expresión y constructos de ácido nucleico adicionales. ^^ La terapia genética in vivo puede lograrse mediante la introducción del gen que codifica el polipéptido tipo 15 receptor de IL-17 en células mediante la inyección local de una molécula de ácido nucleico tipo receptor de IL-17 u otros vectores de suministro virales o no virales apropiados. Hefti, J. Neurobiology,. 25:1418-1435 (1994). Por ejemplo, una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido WW tipo receptor de IL-17 puede estar contenida en un vector de un virus adenoasociado (sigla en inglés, AAV) para el suministro hacia las células objetivo (por ejemplo, Johnson, Publicación Internacional No. WO95/34670; Solicitud Internacional No. PCT/US95/07178) . Normalmente, el genoma 25 del AAV recombinante contiene repeticiones terminales invertidas AAV que flanquean una secuencia de ADN que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17 enlazado operativamente a un promotor funcional y secuencias de poliadenilación. 5 Los vectores virales alternativos apropiados incluyen, pero no se limitan a, vectores de retrovirus, adenovirus, virus de herpes simplex, lentivirus, virus de ^^ hepatitis, parvovirus, papovavirus, poxvirus, alfavirus, coronavirus, rabdovirus," paramixovirus y papilomavirus. La 10 Patente Norteamericana No. 5,672,344 describe un sistema de transferencia genética in vivo mediado por virus que involucra un vector HSV-1 neurotrópico recombinante. La g^ Patente Norteamericana No. 5,399,346, proporciona ejemplos de un proceso para proporcionar a un paciente una proteína 15 terapéutica mediante el suministro de células humanas tratadas in vi tro para insertar un segmento de ADN que codifica una proteína terapéutica. En la Patente Norteamericana No. 5,631,236, se describen materiales y métodos adicionales para la práctica de técnicas de terapia * genética que involucran el uso de vectores adenovirales; en la Patente Norteamericana No. 5,672,510 involucran vectores retrovirales; y la Patente Norteamericana No. 5,635,399 involucran vectores retrovirales que expresan citoquinas. Los métodos de suministro no virales incluyen, pero 25 no se limitan a, la transferencia mediada por liposomas, suministro de ADN crudo (inyección directa) , transferencia mediada por receptores (complejo de ligando-ADN) , electroporación, . precipitación de fosfato de calcio y bombardeo de micropartículas (por ejemplo, pistola de genes) . Los materiales y métodos de terapia genética también podrán incluir promotores inducibles, estimulantes-promotores específicos de tejidos, secuencias de ADN diseñadas para integración específica de sitios, secuencias de ADN capaces de proporcionar una ventaja selectiva sobre la célula madre, radiomarcadores para identificar células transformadas, sistemas de selección negativa y sistemas de control de expresión (medidas de seguridad) , agentes aglutinantes específicos de células (para la identificación de células) , factores de internalización específicos de células y factores de transcripción para mejorar la expresión por un vector, así como métodos de fabricación de vectores. Los métodos y materiales adicionales para la práctica de técnicas de terapia genética se describen en la Patente Norteamericana No. 4,970,154 que involucra técnicas de electroporación, el documento WO96/40958 involucra ligandos nucleares; la Patente Norteamericana No. 5,679,559 describe un sistema con contenido de lipoproteínas para el suministro de genes; la Patente Norteamericana No. 5,676,954 involucra portadores de liposomas; la Patente Norteamericana No. 5,593,875 involucra métodos para la transfección con fosfato de calcio; y la Patente Norteamericana No. 4,945,050 donde partículas biológicamente activas se propulsan hacia las células a una velocidad mediante la cual las partículas penetran la superficie de las células y quedan incorporadas en el interior de las células. También se contempla que la terapia genética o celular tipo receptor de IL-17 puede incluir adicionalmente el suministro de uno o más polipéptidos adicionales en la misma célula o células diferentes. Tales células pueden 10 introducirse por separado en el paciente, o las células pueden incluirse en un solo dispositivo implantable, por ejemplo, la membrana de encapsulación arriba descrita, o bien ^^ las células podrán modificarse individualmente mediante vectores virales. 15 Un medio para aumentar la expresión endógena del polipéptido tipo receptor de IL-17 en una célula mediante terapia genética comprende en insertar uno o más elementos estimulantes en el promotor de polipéptido tipo receptor de IL-17, donde los elementos estimulantes pueden servir para VP aumentar la actividad transcripcional del gen de polipéptidos tipo receptor de IL-17. Los elementos estimulantes usados se seleccionarán en base al tejido en el cual se desea activar el gen o genes; se seleccionarán los elementos estimulantes conocidos por su capacidad de conferir activación de 25 promotores en el tejido. Por ejemplo, si un gen tipo receptor de IL-17 que codifica un polipéptido tipo receptor de IL-17 debe "activarse" en las células-T, puede usarse el elemento estimulante de promotor Ick. Aquí, la porción funcional del elemento transcripcional a añadirse puede 5 insertarse en un fragmento de ADN que contiene el promotor de polipéptido tipo receptor de IL-17 (y opcionalmente insertarse en un vector y/o secuencias laterales 5' y/o 3', ^^ etc.), usando técnicas de clonación estándar. Luego, este constructo, conocido como un "constructo de recombinación 10 homologa" puede insertarse en las células deseadas ya sea ex vivo o in vivo. La terapia genética también puede emplearse para ^^ disminuir la expresión de polipéptido tipo receptor de IL-17 mediante la modificación de la secuencia de nucleótidos del 15 promotor o promotores endógenos. Normalmente, la modificación se logra mediante métodos de recombinación homologa. Por ejemplo, una molécula de ADN que contiene toda o una porción del promotor del gen o genes tipo receptor de IL-17 seleccionados para inactivación pueden diseñarse para VP eliminar y/o reemplazar porciones del promotor que regulan la transcripción. Por ejemplo, el cuadro TATA y/o el sitio de unión de un activador transcripcional del promotor puede eliminarse usando técnicas de biología molecular estándar; la eliminación podrá inhibir la actividad del promotor, 25 reprimiendo así la transcripción del gen tipo receptor de IL- 17 correspondiente. La eliminación del cuadro TATA o sitio de unión del activador de transcripción en el promotor puede lograrse mediante la generación de un constructo de ADN que comprende en todo o la porción pertinente del promotor o promotores del polipéptido tipo receptor de IL-17 (de la misma especie o de especies relacionadas al gen o genes tipo receptor de IL-17 a regularse) , en el cual uno o más de los nucleótidos del cuadro TATA y/o sitio de unión del activador transcripcional se mutan mediante sustitución, eliminación 10 y/o inserción de uno o más nucleótidos. Como consecuencia, el cuadro TATA y/o sitio de unión del activador ha disminuido su actividad o se vuelve totalmente inactivo. Normalmente, ^^ este constructo también contendrá por lo menos 500 bases de ADN que corresponden con las secuencias nativas de ADN 15 (endógenas) 5' y 3' adyacentes al segmento promotor que ha sido modificado. El constructo podrá introducirse en las células apropiadas (ya sea ex vivo o in vivo) , ya sea directamente o a través de un vector viral según se describe en esta solicitud. Normalmente, la integración del VP constructo en el ADN genómico de las células se efectuará mediante recombinación homologa donde las secuencias 5' y 3' de ADN en el constructo del promotor pueden servir para ayudar a integrar la región promotora modificada mediante hibridización al ADN cromosomal endógeno. 25 Usos Adicionales de Ácidos Nucleicos y Polipéptidos Tipo Receptor de IL-17 Las moléculas de ácido nucleico de la presente invención (incluso las que en sí no codifican polipéptidos biológicamente activos) pueden usarse para trazar los lugares del gen tipo receptor de IL-17 y genes relacionados en los cromosomas. El trazado puede llevarse a cabo mediante técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, amplificación PCR e hibridización en sitio. 10 Las moléculas de ácido nucleico tipo receptor de IL-17, (incluso las que en sí no codifican polipéptidos biológicamente activos) pueden resultar útiles como probetas ^^ de hibridización en los ensayos de diagnóstico, a fin de probar, ya sea cualitativa o cuantitativamente, la presencia 15 de un ADN tipo receptor de IL-17 o ARN correspondiente en muestras de tejido o fluido corporal de mamífero. Los polipéptidos tipo receptor de IL-17 pueden usarse (simultánea o secuencialmente) en combinación con una o más citocinas, factores de crecimiento, antibióticos, w antiinflamatorios y/o agentes quimioterapéuticos según sea apropiado para la indicación bajo tratamiento. También pueden emplearse otros métodos cuando sea deseable inhibir la actividad de uno o más polipéptidos tipo receptor de IL-17. La inhibición puede efectuarse mediante 25 moléculas de ácido nucleico complementarias a, y que se hibridizan con secuencia de control de expresión (formación de hélice triple) o con ARNm tipo receptor de IL-17. Por ejemplo, pueden .introducirse en la célula moléculas de ADN o ARN antisentido que tienen una secuencia complementaria a por 5 lo menos una porción del gen o genes tipo receptor de IL-17 seleccionados. Pueden diseñarse probetas antisentido mediante las técnicas disponibles, usando la secuencia de ^ polipéptidos tipo receptor de IL-17 descrita en la presente.

Normalmente, cada molécula antisentido será complementaria al 10 sitio de inicio (terminal 5') de cada gen tipo receptor de IL-17 seleccionado. Cuando la molécula antisentido se hibridiza posteriormente al ARNm tipo receptor de IL-17 ^ correspondiente, se impide o reduce la translación de este ARNm. Los inhibidores antisentido proporcionan información 15 relacionada con la disminución o ausencia de un polipéptido tipo receptor de IL-17 en una célula u organismo. Como alternativa, puede emplearse la terapia genética para crear un inhibidor dominante-negativo de uno o más polipéptidos tipo receptor de IL-17. En esta situación, VI puede prepararse el ADN que codifica un polipéptido mutante de cada polipéptido tipo receptor de IL-17 seleccionado e introducirse en las células de un paciente, usando métodos virales o no virales según lo descrito en esta solicitud. Normalmente, cada tal mutante está diseñado para competir con 25 el polipéptido endógeno en su función biológica.

Asimismo, un polipéptidos tipo receptor de IL-17, ya sea o no biológicamente activo, también puede usarse como un inmunógeno, es decir, el polipéptido que contiene por lo menos un antigénico determinante al cual pueden contraponerse anticuerpos. Los agentes aglutinantes selectivos que se unen con un polipéptido tipo receptor de IL-17 (según se describen en este documento) pueden usarse in vi tro e in vivo para fines de diagnóstico, incluso, pero sin limitarse a, el uso en forma radiomarcada para detectar la presencia del polipéptido tipo receptor de IL-17 en una muestra de fluido corporal o celular. Los anticuerpos también pueden usarse para impedir, tratar o diagnosticar una diversidad de enfermedades y trastornos, incluso los citados en este documento. Los anticuerpos pueden unirse con un polipéptido tipo receptor de IL-17 a fin de disminuir o bloquear por lo menos una actividad característica de un polipéptido tipo receptor de IL-17, o podrán unirse con un polipéptido para aumentar por lo menos una actividad característica de un polipéptido tipo receptor de IL-17 (incluso, para aumentar la farmacocinética del polipéptido tipo receptor de IL-17) .

EJEMPLO 1 Clonación de ADNc que Codifica al Polipéptido Tipo Receptor de IL-17 Humano Los materiales y métodos para la clonación de ADNc y su análisis se describen en Sambrook y colabores, supra, que se incorpora en la presente por referencia. Se identificó un fragmento EST zhgb-all33097, en una base de datos interna. El fragmento codificó una secuencia peptídica parcial relacionada con el receptor de IL-17 humano y murino. La secuencia EST se empleó para generar dos cebadores específicos de gen, 2418-63 (5' CGA GCC ATG CTG GCT GAT GTT C 3': SEQ ID NO: 8) y 2418-64 (5' CGT GGT CGA AGG ACÁ CCT GCA TG 3'; SEQ ID NO: 6), que corresponden 10 con la región 5' del fragmento. Estos cebadores se emplearon para extender la región 5' del fragmento. Para aislar el ADNc de longitud completa, se empleó • PCR para examinar un grupo de 77 bibliotecas de tejidos humanos. El PCR se procesó usando Perlitas Ready-to-Go 15 (Amersham Pharmacia Biotech Catálogo No. 27-9553-01), 50 ng de biblioteca de ADNc y 5 pmol de cada uno de los siguientes cebadores: 2714-51 (5' CCA GTG TTT CGC CTA CTT CCT CC 3'; SEQ ID NO: 4) y 2417-56 (5' GAT ATC CGG TAA AGG GTT GGG GC 3' ; SEQ ID NO: 5) . Las reacciones PCR se llevaron a cabo a 94°C W durante 30 segundos, 5 ciclos de 94°C durante 15 segundos, 72°C durante 2 minutos, luego 5 ciclos de 94°C durante 15 segundos, 70°C durante 2 minutos, seguido de 25 ciclos a 94°C durante 15 segundos, 68°C durante 2.5 minutos. Las bibliotecas ADNc positivas expresaron una banda de 1247 bp. 25 Las siguientes diez bibliotecas de ADNc se calificaron como positivas: biblioteca aleatoria de páncreas fetal, oligobiblioteca-dt de riñon fetal, oligobibloteca-dT de ovario fetal, oligobiblioteca-dT de calveria fetal, oligobiblioteca-dT femoral fetal, oligobiblioteca-dT de vesícula fetal, biblioteca aleatoria de vesícula fetal, oligobiblioteca-dT de columna vertebral, biblioteca aleatoria de columna vertebral y oligobiblioteca-dT de hueso (extremidades) . Para caracterizar más a fondo las 10 bibliotecas 10 positivas, se llevó a cabo PCR de RACE de 5' con 25 ng de ADNc de cada biblioteca, 200 µM dNTP, lx Advantage Mezcla de polimerasa ADNc (Clontech, CA cat. No. 8417-1) y 10 pmol de ^ un cebador específico de gen 2418-64 (5' CGT GGT CGA AGG ACÁ W CCT GCA TG 3'; SEQ ID NO: 6) y 10 pmol de un cebador de 15 vector pSPORT 1916-83 (5' GGC TGT ATG TTG TGT GGA ATT GTG AGC G 3'; SEQ ID NO: 7) en un volumen final de 50 µl. Las reacciones PCR se llevaron a cabo de la siguiente manera: 94 °C durante 2 minutos, 5 ciclos de 94 °C durante 15 segundos y 72°C durante 4 minutos, luego 5 ciclos de 94°C durante 15 ^ segundos y 70°C durante 4 minutos, seguido de 25 ciclos de 94 °C durante 15 segundos y 68 °C durante 4 minutos. Los productos PCR resultantes se reamplificaron usando cebadores anidados. Brevemente, se empleó 5 µl de una dilución 1:50 de cada producto con 10 pmol del cebador 25 ' específico de gen 2418-63 (5' CGA GCC ATG CTG GCT GAT GTT C 3'; SEQ ID NO: 8) y el cebador anidado de vector 1916-82 (5' CAT GAT TA CGC CAA GCT CTA ATA CGA CTC 3'; SEQ ID NO: 9) en cada reacción. Las reacciones RACE se llevaron a cabo según lo descrito arriba para la reacción RACE primaria. Los productos RACE finales (8 µl) se analizaron en gel de agarosa TAE al 1% a 5V/cm. Las bandas sencillas bien definidas se purificaron usando el kit de purificación QIAquick PCR (QIAgen, Cat. No. 28104) y se secuenciaron usando métodos estándar. 10 Para la segunda ronda de RACE de 5' , se empleó otro cebador específico de gen 2432-38 (5' GAA GCT ACT GTT GAG CTG CTT CG 3'; SEQ ID NO: 10) y el cebador de vector pCMV/SPORT ^ 2182-36 (5' CCG ATC CAG CCT CCG GAC TCT AG 3'; SEQ ID NO: 11) . Se emplearon ADN de plásmidos de la biblioteca ADNc de 15 múltiples tejidos humanos LTI como patrones. Las reacciones PCR se llevaron a cabo en un volumen de 50 µl, que contenía 30 ng de ADNc para cada grupo de bibliotecas, 10 pmol de cada cebador, 200 µM dNTP y una Mezcla de polimerasa ADNc Advantage IX (Clontech, cat. No. 8417-1). Las reacciones PCR VP se llevaron a cabo de la siguiente manera: 94 °C durante 1 minuto, seguido de 35 ciclos de 94°C durante 15 segundos, 65°C durante 2 minutos y 72 °C durante 1 minuto, seguido de una extensión final de 72 °C durante 10 minutos. Los productos resultantes se reamplificaron de 25 nuevo usando otro par de cebadores anidados, un cebador específico de gen 2144-06 (5' GCGTCAGCAATCACATGCTTCCC 3'; SEQ ID NO: 12) y el cebador de vector 2144-06 (5' GCCTATTTAGGTGACACTATAGAAC 3'; SEQ ID NO: 13). Las reacciones PCR se llevaron a cabo según se describe arriba. Los 5 productos finales se analizaron mediante electroforesis de gel de agarosa, subclonado en el vector PCR 2.1-TOPO vector (Invitrogen Cat. No. K4560-01) y las inserciones se fc secuenciaron usando métodos estándar. El ADNc resultante se presenta como SEQ ID NO: 1 y 10 tiene 3083 nucleótidos de longitud. Este ADNc contiene una región codificadora de 2214 nucleótidos y codifica un polipéptido de 738 aminoácidos que se presenta como SEQ ID fc NO: 2 y se identifica como un polipéptido tipo receptor de IL-17. 15 EJEMPLO 2 Expresión Tisular de Polinucleótido Tipo Receptor de IL-17 Se llevó a cabo PCR cuantitativa con varios tejidos fetales humanos para analizar el patrón de expresión del ARNm tipo receptor de IL-17. El ARN total se aisló con el kit de Aislamiento de ARN Total (Amersham Pharmacia Biotech, cat. No. 15593-031) . Las reacciones de transcriptasa inversa se llevaron a cabo^ de la siguiente manera: se mezclaron 2 µg de ARN total con 1 µl (50 ng/µl) de cebador aleatorio y se 25 incubó a 70°C durante 10 minutos, y luego se enfrió rápidamente sobre hielo. Posteriormente, se añadieron 4 µl de Tampón de Primera Tanda 5x (BRL), 2 µl de M DTT 0.1 (BRL) y 1 µl de mezcla dNTP a las reacciones y se mezclaron bien. Las reacciones se incubaron a 37 °C durante 2 minutos. Luego, se añadió 1 µl de transcriptasa inversa Superscript II (BRL) y se incubó a 37° C durante 1 hora. Las reacciones se terminaron colocando los tubos sobre hielo. Las reacciones PCR subsiguientes se llevaron a cabo usando placas de Perlitas PCR Ready-To-Go (Amersham Pharmacia Biotech cat. No. 27-9553-01). Se añadieron los siguientes componentes a cada pozo: 1 µl de la mezcla de reacción RT después de normalización con niveles G#PDH, 1 µl (10 pmol/µl) de cebador 2417-51 (5' CCA GTG TTT CGC CTA CTT CCT CC 3'; SEQ ID NO: 14), 1 µl (10 pmol/µl) de cebador 2418-65 (5' GGA GCT TTT CGG CAA TGG CTG AC 3'; SEQ ID NO: 15) y 22 µl de agua. Las reacciones se mezclaron bien y se llevaron a cabo de la siguiente manera: 94 °C durante 1 minuto, seguido de 5 ciclos de 94°C durante 30 segundos, 72°C durante 4 minutos, 5 ciclos de 94°C durante 30 segundos, 70°C durante 4 minutos y 25 ciclos de 94°C durante 30 segundos y 68 °C durante 4 minutos. La expresión del transcripto tipo receptor de IL-17 se detectó en geles de agarosa, y las intensidades de expresión como se listaron a continuación. "++++" indica una señal fuerte, en tanto que "+" indica una señal débil y "-" indica ninguna expresión.

FUENTE SEÑAL Testículos ++++ Riñon ++++ Intestino +++ Páncreas +++ Médula espinal +++ Hueso +++ Timo + Placenta _ EJ?MPLO 3 Producción de Polipéptidos Tipo Receptor de IL-17 A. Expresión Bacterial de Polipéptidos Tipo Receptor de IL-17 Se emplea PCR para amplificar las secuencias patrón de ADN que codifican un polipéptido tipo receptor de IL-17 usando cebadores correspondientes a los extremos 5' y 3' de la secuencia. Los productos ADN amplificados pueden modificarse para contener sitios de restricción enzimáticos, a fin de permitir la inserción en vectores de expresión. Los productos PCR se purifican en gel y se insertan en vectores de expresión usando metodología de ADN recombinante estándar. Un vector ejemplar, por ejemplo, pAMG21 (ATCC No. 98113) que contiene el promotor lux y un gen que codifica la resistencia a kanamicina se digiere con BamHl y Ndel para la clonación direccional del ADN insertado. La mezcla ligada se transforma en . una cepa huésped E. Coli mediante electroporación y se seleccionan transformandos para 5 resistencia a kanamicina. Se aisla ADN plasmídico de colonias seleccionadas y se somete a secuenciamiento ADN para confirmar la presencia de la inserción. ^^ Las células huésped transformadas se incuban en medio 2x YT que contiene kanamicina 30 mg/ml a 30°C antes de 10 la inducción. La expresión genética se induce mediante la adición de lactona de N- (3-oxohexanoil) -dl-homoserina a una concentración final de 30 ng/ml seguido de incubación a 30°C ^^ o 37°C durante seis horas. La expresión de polipéptido tipo receptor de IL-17 se evalúa mediante centrifugación del 15 cultivo, resuspensión y lisis de las pelotillas bacterianas, y análisis de las proteínas de la célula huésped mediante electroforesis de gel SDS-poliacrilamida. Los cuerpos de inclusión que contienen polipéptido tipo receptor de IL-17 se purifican de la siguiente manera.

• Las células bacterianas se forman en pelotillas mediante centrifugación y se resuspenden en agua. La suspensión celular se lisa mediante sonicación y se forma en pelotillas mediante centrifugación a 195,000 x g durante 5 a 10 minutos. El sobrenadante se desecha, y la pelotilla se lava y 25 transfiere a un homogenizador. La pelotilla se homogeniza en 5 ml de una solución Percoll (75% Percoll líquido/0.15 M NaCl) hasta que se suspenda uniformemente y luego se diluye y se centrifuga a 21,600 x g durante 30 minutos. Las fracciones de gradientes que contienen los cuerpos de inclusión se recuperan y se combinan. Los cuerpos de inclusión aislados se analizan por SDS-PAGE. Una banda sencilla en un gel de SDS-poliacrilamida que corresponde a un polipéptido tipo receptor de IL-17 producido por E. Coli se escinde del gel y se determina la secuencia de aminoácidos N-terminal, esencialmente como se describe en Matsudaira y colabores, J. Biol. Chem., 262: 10-35 (1987).

B. Producción de Células de Mamífero de Polipéptidos Tipo Receptor de IL-17 El ADN tipo receptor de IL-17 se subclonó en un vector de expresión de mamífero según se describe arriba usando tecnología ADN estándar. Puede usarse un vector de expresión ejemplar, pCEP4 (Invitrogen, Carlsbad, CA) , que contiene un origen de replicación del virus Epstein-Barr para la expresión del ADN tipo receptor de IL-17 en células 293-EBNA-1. Los productos PCR amplificados y purificados en gel se ligan en el vector pCEP4 y se lipoinfectan en células 293-EBNA. Las células transfectadas se seleccionan en 100 mg/ml higromicina y los cultivos farmacorresistentes resultantes se cultivan a confluencia. Luego, las células se cultivan en medio libre de suero durante 72 horas. El medio acondicionado se elimina y la expresión de polipéptido proteico tipo receptor de IL-17 se analiza mediante SDS-PAGE. La expresión de polipéptidos E3a humano puede detectarse mediante tinción de plata. Alternativamente, el polipéptido tipo receptor de IL-17 se produce como proteína de fusión con un marcador de antigénico determinante, por ejemplo, un dominio constante de IgG o antigénico determinante FLAG, que podrá detectarse mediante el análisis de transferencia Western usando anticuerpos al péptido marcador. Los polipéptidos E3a humanos pueden escindirse de un gel de SDS-poliacrilamida, o las proteínas de fusión tipo receptor de IL-17 se purifican mediante cromatografía de afinidad al antigénico determinante marcador y se someten a análisis de secuencia de aminoácidos N-terminal según se describe en esta solicitud.

EJEMPLO 4 Producción de Anticuerpos de Polipéptidos Tipo Receptor Anti- IL-17 Pueden obtenerse anticuerpos policlonales o monoclonales a los polipéptidos tipo receptor de IL-17 mediante inmunización de animales con proteína purificada o con péptidos tipo receptor de IL-17 producidos mediante síntesis biológica o química. Los procedimientos apropiados para la generación de anticuerpos incluyen los descritos en Hudson and Bay, Practical Immunology, Segunda Edición", Edición, Blackwe.ll Scientific Püblications. En un procedimiento para la producción de anticuerpos monoclonales se inyecta en animales (normalmente ratones o conejos) antígenos de polipéptidos tipo receptor de IL-17 (por ejemplo, formas recombinantes de longitud completa o truncada de polipéptidos, análogos, variantes o similares tipo receptor de IL-17) y aquellos con suficientes niveles de 10 titulación de suero determinadas por ELISA se seleccionan para la producción de hibridomas. Se recogen los bazos de los animales inmunizados y se preparan como suspensiones fc unicelulares de los cuales se recuperan esplenocitos. Los esplenocitos se fusionan con, células murínicas de mieloma 15 (por ejemplo, células Sp2/0-Agl4), se dejan incubar en DMEM con 200 U/ml penicilina, 200 mg/ml sulfato de estreptomicina y 4 mM glutamina, y luego se incuban en medio de selección HAT (Hipoxantina; Aminopterina; Timidina) . Después de la selección, los sobrenadantes de los cultivos tisuiares se w toman de cada pozo de fusión y se someten a prueba para la detección de la producción de anticuerpos de polipéptidos tipo receptor de IL-17 mediante ELISA. También pueden emplearse procedimientos alternativos para obtener anticuerpos de polipéptidos tipo 25 receptor de anti-IL-17, por ejemplo, la inmunización de ratones transgénicos que albergan focos Ig humano para la producción de anticuerpos humanos, y el examen de bibliotecas sintéticas de .anticuerpos, tales como los generados por mutagénesis de un dominio variable de anticuerpos.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una molécula de ácido nucleico aislada, caracterizada porque comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo integrado por: (a) la secuencia de nucleótidos contemplada en 10 SEQ ID NO 1 ó 18; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica el polipéptido contemplada en SEQ ID NO: 2 ó 19; ^^ (c) una secuencia de nucleótidos que se hibridiza bajo condiciones moderada o altamente rigurosas al 15 complemento de (a) o (b) , en donde el polipéptido codificado tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; y (d) una secuencia de nucleótidos complementaria a cualquiera de (a)-(c). • 2. Una molécula de ácido nucleico aislada, caracterizada porque comprende en una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo integrado por: (a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido que es por lo menos de aproximadamente 70, 75, 25 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, ó 99 por ciento idéntico al polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19, en el cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica una variante alélica o variante empalmada de la secuencia de nucleótidos contemplada en SEQ ID NO: 1 ó 18, en la cual el polipéptido codificado tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; (c) una secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 10 1 ó 18, (a) , o (b) que codifica un fragmento de polipéptido de por lo menos 25 residuos de aminoácido, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado • en SEQ ID NO: 2 ó 19; (d) una secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 15 1 ó 18, o (a) - (c) que comprende en un fragmento de por lo menos aproximadamente 16 nucleótidos; (e) una secuencia de nucleótidos que se hibridiza bajo condiciones moderada a altamente rigurosas al complemento de cualquiera entre (a)-(d), en la cual el polipéptido codificado tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; y (f) una secuencia de nucleótidos complementaria a cualquiera de (a)-(c). 3. Una molécula de ácido nucleico aislada, 25 caracterizada porque comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo integrado por: (a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19, con por lo menos una sustitución conservadora de aminoácidos, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19, con por lo menos una inserción de aminoácido, en la cual el polipéptido 10 tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; (c) una secuencia de nucleótidos que codifica ^^ un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19, con por lo menos una eliminación de aminoácido, en la cual el 15 polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; (d) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19, que tiene una truncación de terminal-C y/o terminal-N, en la cual el # polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; (e) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19, con por lo menos una modificación seleccionada del grupo integrado por 25 sustituciones de aminoácidos, inserciones de aminoácidos, eliminaciones de aminoácidos, truncación de terminal-C y de terminal-N, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; (f) una secuencia de nucleótidos de (a)-(e), que comprende un fragmento de por lo menos aproximadamente 16 nucleótidos; (g) una secuencia de nucleótidos que se hibridiza bajo condiciones moderada o altamente rigurosas, al complemento de cualquiera entre (a)-(f), en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; y (h) una secuencia de nucleótidos complementaria de cualquiera entre (a)-(e). 4. Un vector, caracterizado porque comprende la molécula de ácido nucleico de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 6 3. 5. Una célula huésped, caracterizada porque comprende el vector de conformidad con la reivindicación 4. 6. La célula huésped de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque es una célula eucariótica. 7. La célula huésped de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque es una célula procariótica. 8. Un proceso de producción de un polipéptido tipo receptor de IL-17, caracterizado porque comprende cultivar la célula huésped de conformidad con la reivindicación 5 bajo condiciones apropiadas para expresar el polipéptido y, opcionalmente, aislar el polipéptido del cultivo. 9. Un polipéptido producido mediante el proceso de conformidad con la reivindicación 8. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la molécula de ácido nucleico comprende en ADN promotor que no sea el ADN promotor 10 del polipéptido tipo receptor de IL-17 nativo operativamente enlazado con el ADN que codifica el polipéptido de tipo receptor de IL-17. ^^ 11. La molécula de ácido nucleico aislada de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el 15 porcentaje de identidad se determina usando un programa de computadora seleccionado del grupo integrado por GAP, BLASTP, BLASTN, FASTA, BLASTA, BLASTX, BestFit, y el algoritmo Smith- Waterman. 12. Un proceso para determinar si un compuesto • inhibe la actividad o producción del polipéptido tipo receptor de IL-17, caracterizado porque comprende exponer una célula de conformidad con las reivindicaciones 5, 6 ó 7 al compuesto y medir la actividad o producción de polipéptido tipo receptor de IL-17 en la célula. 25 13. Un polipéptido aislado, caracterizado porque comprende la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 ó 19. 14. Un polipéptido aislado, caracterizado porque comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo integrado por: (a) una secuencia de aminoácidos para un ortólogo de SEQ ID NO: 2 ó 19, en la cual el polipéptido codificado tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; 10 (b) una secuencia de aminoácidos que es por lo menos de aproximadamente 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, ó 99 por ciento idéntica a la secuencia de aminoácidos contemplada ^^ en SEQ ID NO: 2 ó 19, en el cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; 15 (c) un fragmento de la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 ó 19, que comprende por lo menos 25 residuos de aminoácidos, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; • (d) una secuencia de aminoácidos para una variante alélica o variante de empalme de la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NOS: 2 ó 19, o por lo menos una entre (a) - (b) , en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19. 25 15. Un polipéptido aislado, caracterizado porque comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo integrado por: (a) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NOS: 2 ó 19, con por lo menos una sustitución 5 conservadora de aminoácidos, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19, se determina usando un programa de computadora ^^ seleccionado del grupo integrado por GAP, BLASTP, BLASTN, FASTA, BLASTA, BLASTX, BestFit, y el algoritmo Smith- 10 Waterman; (b) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 ó 19, con por lo menos una inserción de • aminoácidos, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; 15 (c) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 ó 19, con por lo menos una eliminación de aminoácidos, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; (d) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 ó 19, que tiene una truncación de terminal-C y/o de terminal-N, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19; y (e) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 ó 19, con por lo menos una modificación 25 seleccionada del grupo integrado por sustituciones de aminoácidos, inserciones de aminoácidos, eliminaciones de aminoácidos, truncación de terminal-C y truncación de terminal-N, en la cual el polipéptido tiene una actividad del polipéptido contemplado en SEQ ID NO: 2 ó 19. 16. El polipéptido aislado codificado por la molécula de ácido nucleico de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3. 17. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el porcentaje de 10 identidad se determina usando un programa de computadora seleccionado del grupo integrado por GAP, BLASTP, BLASTN, FASTA, BLASTA, BLASTX, BestFit, y el algoritmo Smith- ^^ Waterman. 18. El polipéptido de conformidad con la 15 reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el aminoácido en la posición 45 de SEQ ID NO: 2 es glicina, prolina o alanina. 19. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el aminoácido en la posición 227 de SEQ ID NO: 2 es fenilalanina, leucina, • valina, isoleucina, alanina o tirosina. 20. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el aminoácido en la posición 363 de SEQ ID NO: 2 es serina, treonina, alanina o cisteína. 25 21. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el aminoácido en la posición 374 de SEQ ID NO: 2 es valina, isoleucina, metionina, leucina, fenilalanina, alanina o norleucina. 22. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el aminoácido en la posición 385 de SEQ ID NO: 2 es cisteína, serina o alanina. 23. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el aminoácido en la posición 515 de SEQ ID NO: 2 es ácido aspártico o ácido glutámico. 24. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el aminoácido en la posición 602 de SEQ ID NO: 2 es cisteína, serina o alanina. 25. Un anticuerpo producido mediante la inmunización de un animal con un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 ó 19. 26. Un anticuerpo o fragmento del mismo que aglutina específicamente el polipéptido de conformidad con las reivindicaciones 13, 14 ó 15. 27. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es un anticuerpo monoclonal . 28. Un hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal que se une a un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 ó 19. 29. Un método de detectar o cuantificar la cantidad de polipéptido tipo receptor de IL-17 en una muestra, caracterizado porque comprende lograr el contacto entre una muestra que se sospecha que contiene polipéptido tipo receptor de IL-17 con el anticuerpo tipo receptor de anti-IL-17 o fragmento de conformidad con las reivindicaciones 25, 26 ó 27, y detectar la unión de 10 anticuerpo o fragmento. 30. Un agente aglutinante selectivo o fragmento del mismo, que une específicamente por lo menos un • polipéptido, caracterizado porque el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo integrado 15 por: a) la secuencia de aminoácidos contemplada en SEQ ID NO: 2 ó 19; y b) un fragmento de la secuencia de aminoácidos contemplada en por lo menos una de SEQ ID NO: 2 ó 19; y c) una variante de origen natural del mismo. 31. El agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es un anticuerpo o fragmento del mismo. 25 32. El agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es un anticuerpo humanizado. 33. El agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es un anticuerpo humano o fragmento del mismo. 34. El agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es un anticuerpo policlonal o fragmento del mismo. 35. El agente aglutinante selectivo de conformidad 10 con la reivindicación 30, caracterizado porque es un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo. 36. El agente aglutinante selectivo de conformidad ^^ con la reivindicación 30, caracterizado porque es un anticuerpo quimérico o fragmento del mismo. 15 37. El agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es un anticuerpo de injerto CDR o fragmento del mismo. 38. El agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es un • anticuerpo antiidiotípico o fragmento del mismo. 39. El agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es un fragmento de región variable. 40. El fragmento de región variable de la 25 conformidad con reivindicación 39, caracterizado porque es un fragmento Fab o Fab' . 41. Un agente aglutinante selectivo o fragmento del mismo, caracterizado porque comprende por lo menos una región determinante de complementaridad con especificidad para un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 ó 19. 42. El agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es unido a un radiomarcador detectable. 43. El agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque antagoniza la actividad biológica del polipéptido tipo receptor de IL-17. 4 • Uso de un__ agente aglutinante selectivo de conformidad con la reivindicación 30, para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o aminorar una enfermedad, afección o trastorno asociado con niveles alterados de polipéptido tipo receptor de IL-17. 45. Un agente aglutinante selectivo producido mediante la inmunización de un animal con un polipéptido, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos seleccionado del grupo que integra la SEQ ID NO: 2 ó 19. 46. Un hibridoma que produce un agente aglutinante selectivo capaz de aglutinar un polipéptido codificado por el ácido nucleico de las reivindicaciones 1, 2 ó 3. 47. Un compuesto, caracterizado porque comprende el polipéptido de conformidad con las reivindicaciones 13, 14 ó 15, y un agente de formulación farmacéuticamente aceptable. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agente de formulación farmacéuticamente aceptable es un portador, coadyuvante, solubilizante, estabilizante, antioxidante, o combinación de los mismos. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos madura contemplada en SEQ ID NO: 2 ó 19. 50. Un polipéptido caracterizado porque comprende un derivado del polipéptido de conformidad con las reivindicaciones 13, 14 ó 15. 51. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque se modifica covalentemente con un polímero soluble en agua. 52. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el polímero soluble en agua se selecciona del grupo integrado por polietilenglicol, monometoxi-polietilenglicol, dextrán, celulosa, polietilenglicol de poli- (N-vinil pirrolidona), homopolímeros de propilenglicol, copolímeros de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados y alcohol polivinílico. 53. Una composición, caracterizada porque comprende una molécula de ácido nucleico de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3 y un agente de formulación farmacéuticamente aceptable. 54. La composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque la molécula de ácido nucleico se encuentra dentro de un vector viral. 5-5. Un vector viral, caracterizado porque comprende una molécula de ácido nucleico de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3. 56. Un polipéptido de fusión, caracterizado porque comprende el polipéptido de conformidad con las reivindicaciones 13, 14 ó 15 fusionado con una secuencia de aminoácidos heteróloga. 57. El polipéptido de fusión de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la secuencia de aminoácidos heteróloga es un dominio de IgG constante o fragmento del mismo. 58. Uso del polipéptido de conformidad con Jas reivindicaciones 13, 14 ó 15 ó el polipéptido codificado por el ácido nucleico de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o aminorar una afección médica. 59. Un método de diagnosticar una afección patológica o una susceptibilidad a una afección patológica en un sujeto, ocasionada por, o el resultado de niveles anormales de polipéptido tipo receptor de IL-17, caracterizado porque comprende: (a) determinar la presencia o cantidad de expresión del polipéptido de las reivindicaciones 13, 14 ó 15 o el polipéptido codificado por la molécula de ácido nucleico de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en una muestra; y (b) diagnosticar una afección patológica o la susceptibilidad a una afección patológica, en base a la presencia o expresión del polipéptido. 60, Un dispositivo, caracterizado porque comprende : (a; una membrana apropiada para implantación; (b) células encapsuladas dentro de la membrana, en donde las células secretan una proteína de las reivindicaciones 13, 14 ó 15, y en donde la membrana es permeable a la proteína e impermeable a materiales deletéreos para las células. 61. Un dispositivo, caracterizado porque comprende : (a) una membrana apropiada para implantación; y (b) el polipéptido tipo receptor de IL-17 encapsulado dentro de la membrana, donde la membrana es permeable al polipéptido. 62. Un método de identificar un compuesto que se 5 une a un polipéptido, caracterizado porque comprende: (a) poner el polipéptido de las reivindicaciones 13, 14 ó 15 en contacto con un compuesto; y ^^ (b) determinar el grado de la unión del polipéptido al compuesto. 10 63. Uso de una molécula de ácido nucleico de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, para la preparación de un medicamento para modular los niveles de un _ polipéptido en un animal. 64. Un mamífero no humano transgénico, 15 caracterizado porque comprende la molécula de ácido nucleico de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3. 65. Un mamífero no humano transgénico que comprende una alteración de la molécula de ácido nucleico de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado V porque la expresión de polipéptidos tipo receptor de IL-17 está disminuida. 66. Un método de identificar antagonistas de la actividad biológica de polipéptido tipo receptor de IL-17, caracterizado porque comprende: 25 (a) poner un compuesto de moléculas pequeñas en contacto con un polipéptido tipo receptor IL-17; (b) detectar la actividad biológica de polipéptido tipo receptor de IL-17 en presencia del compuesto de moléculas pequeñas; y (c) comparar el nivel de la actividad biológica de polipéptido tipo receptor de IL-17 en presencia y ausencia del compuesto de moléculas pequeñas . 67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el compuesto es una molécula 10 pequeña, un péptido, proteína, carbohidrato o anticuerpo. 68. Un método de modular los niveles de un polipéptido en un animal, caracterizado porque comprende ^^ administrar al animal la molécula de ácido nucleico de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3. 15 69. Un antagonista de la actividad del polipéptido tipo receptor de IL-17 , caracterizado porque se selecciona del grupo integrado por agentes aglutinantes selectivos tipo receptor de IL-17, moléculas pequeñas, oligonucleótidos antisentido, y péptidos o derivados de los mismos con • especifidad para los polipéptidos tipo receptor de IL-17. 70. Un método para reducir la producción celular de polipéptidos tipo receptor de IL-17, caracterizado porque comprende transformar o transfectar células con un ácido nucleico que codifica un antagonista de conformidad con la 25 reivindicación 69. 71. Un método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el antagonista es un reactivo antisentido, cuyo reactivo comprende un oligonucleótido que comprende una secuencia de aminoácidos de hebra única capaz de unirse al ARNm tipo receptor de IL-17.