MXPA02008295A - Soluciones de acido ascorbico estabilizado; su uso; proceso para su obtencion; y formaciones que las contienen. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a las soluciones mejoradas que contienen acido ascorbico (vitamina C). Estas soluciones pueden contener tanto como 15% de acido ascorbico; estas son estables por cuando menos dos anos, sin que desarrollen coloracion amarillenta significativa y sin degradacion substancial de la vitamina (no mas de 10%). El proceso involucra la adicion secuencial de acido ascorbico y etoxidiglicol a una primera solucion de vitamina en agua, seguida por la adicion de propilen glicol y fragancias. La mayor velocidad de agitacion que ocurre durante la adicion favorece un proceso de micronizacion. Se usa calentamiento suave para llegar a concentraciones de acido ascorbico equivalentes a aproximadamente 6% en 10% de agua o mayores.

Description

SOLUCIONES DE ÁCIDO ASCÓRBICO ESTABILIZADO; SU USO; PROCESO PARA SU OBTENCIÓN; Y FORMULACIONES QUE LAS CONTIENEN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las soluciones de ácido ascórbico estabilizado y a las composiciones que las contienen. Esta invención además se refiere a un proceso para la obtención de tales soluciones de ácido ascórbico estabilizado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La apariencia y elasticidad de la piel siempre han sido un interés cosmético para casi todos. La protección de la piel en contra de radiaciones actinicas se ha vuelto un gran problema de salud durante los últimos 10 ó 20 años. La exposición a la radiación UV origina la formación de especies nocivas de oxigeno reactivo (ROS) . Los daños a la piel no pueden sólo poner en riesgo la vida, pero contribuyen al prematuro envejecimiento de la piel. La forma más común por medio de la cual se previenen daños por UV es bloqueando su penetración a través de la piel con formulaciones de filtros solares. El concepto de que los antioxidantes también pueden ser usados para mejorar el desempeño cosmético o terapéutico de las formulaciones dermatológicas es más reciente. Los 5 antioxidantes podrían en este caso tener una función en la neutralización de las ROS o prevenir su formación en ^ la piel. Los antioxidantes incluyen compuestos tales como ácido ascórbico, tocoferol, acetato de tocoferilo, retinol, palmitato de retinilo, hidroquinona, pro- 10 antocianamida e hidroxitolueno butilado. Cada antioxidante puede utilizarse sólo o en combinaciones , entre sí como ingredientes activos o como agentes preservadores para proteger otros ingredientes activos contra los daños oxidativos. Los antioxidantes también 15 pueden utilizarse solos o en combinación con reductores como L-cisteina o glutation.

Los antioxidantes necesitan permanecer estables para ser eficaces contra las ROS. Mantener la estabilidad de ¦ ' 20 los antioxidantes en soluciones ha sido un desafío durante los últimos años.

El ácido ascórbico, también conocido como vitamina C, es ciertamente uno de los antioxidantes más comunes. 25 Esta vitamina es conocida por su función esencial general problema por resolver con formulaciones de ácido ascórbico siempre ha sido encontrar un convenio entre solubilización y estabilidad.

La patente US No. 5,140,043 revela una formulación de ácido ascórbico que tiene un pH menor a 3.5, preferiblemente menor que 2.5. Un pH bajo asegura que una gran porción de ácido ascórbico permanezca en forma no cargada, protonada. La forma protonada es más estable y más fácilmente permeable a través de la piel y las membranas mucosas que la contraparte no protonada. Los metales también influyen negativamente en el predominio de la forma protonada de ácido ascórbico en una solución. Por tanto, en las soluciones de ácido ascórbico puede adicionarse un quelante para estabilizar la vitamina. El vehículo en el cual se disuelve el ácido ascórbico comprende un alquilen glicol, principalmente propilenglicol . El vehículo además comprende hidroxialquilcelulosa, la función polihidroxilo de la cual aparentemente participa en las reacciones comunes de los alcoholes. La proporción de agua permanece muy alta (más de 50% en peso) , lo cual puede conducir a una relativamente rápida degradación a temperatura ambiente.

La patente US No. 4 , 983, 382 revela el uso de líquidos polihídricos para solubilizar y estabilizar el ácido ascórbico. Una mezcla de etanol al 55-65% y propilenglicol al 20-25% es especialmente preferida por sus excelentes propiedades cosméticas. El agua puede estar presente en concentraciones hasta de 12% sin afectar adversamente la estabilidad del ácido ascórbico solubilizado en una mezcla de alcohol y propilenglicol. Los solventes orgánicos, todos combinados, representan hasta 90% por peso de una composición. El menor contenido de agua recomendado no parece permitir la solubilización de más de 10% de ácido ascórbico.

La patente US No. 6 , 124 , 348 propone combinar ácido ascórbico, un solvente orgánico volátil como isodecano y una base gelificable. El solvente no reacciona con o solubiliza la vitamina. Una suspensión así se aplica a la piel. La humedad de la piel penetra la suspensión y solubiliza el ácido ascórbico que entonces puede pernear la capa de piel. En esta patente no se maneja la solubilidad del ácido ascórbico en la formulación.

Otro tipo de dispersión del ácido ascórbico está descrito en la patente US No. 6, 103 , 267 . De nuevo, esta patente no describe una solución de ácido ascórbico.

Otro acercamiento para estabilizar la solución de ácido ascórbico ha sido disminuir la reactividad del agua en la misma. La patente US No. 5,736,567 revela composiciones en donde la actividad del agua se disminuye por debajo de 0.85. La mínima actividad de agua alcanzada con los ejemplos descriptivos ha sido 0.63. A este valor, el contenido de agua es 21%. La concentración de ácido ascórbico es 3%, el contenido de propilen glicol es 39.4% y el contenido de polietilenglicol es 13% (todos los porcentajes dados en peso de la formulación) . La fase acuosa se combina con una fase oleosa para proporcionar una combinación que tiene una "estructura". Esta formulación particular ha sido probada por su estabilidad. Después de dos meses a 20°C, 0.7% de ácido ascórbico se ha degradado, lo cual es definitivamente bueno en comparación con la misma solución preparada con 28% de agua (degradación 3.5%) y una composición también comprendiendo 28% de agua pero sin los glicoles (degradación 6.2%). La concentración de ácido ascórbico que puede estar presente en estas formulaciones no es mayor que 10%.

La patente US No. 6,087,393 revela una composición que contiene ácido ascórbico en un vehículo glicerol mezclado. El vehículo glicerol comprende propilenglicol y más alcalina que las soluciones comunes de ácido ascórbico. El limite de solubilidad de la vitamina alcanzado con una solución así es cerca de 50%. Además, una vez reconstituida, la formulación de consiste en aproximadamente mitad polietilenglicol y agua.

En vista de lo anterior, aún hay una necesidad por desarrollar un ácido ascórbico solubilizado en concentraciones adecuadas, y que pe /rmanezca estable para un práctico transporte y cantidad de tiempo de almacenamiento, y que mantenga un aspecto visual substancialmente sin color durante la misma cantidad de tiempo. · COMPENDIO DE LA INVENCIÓN T Un primer objet /ivo de esta invención es proporcionar una solución de yacido ascórbico que sea estable por cuando menos 24 meses. La solución puede comprender concentraciones/de ácido ascórbico tan altas como 5 hasta 15%. La solución comprende un vehículo esencialmente formado de y/ ¡fagua, etoxidiglicol y propilenglicol. El etoxidiglicol es el principal componente glicol. La solución duede ser usada como tal o combinada con otros vehículos/ para proporcionar una pluralidad de diferentes formulaciones o composiciones tópicas. Atomizaciones, emulsiones, gotas, cremas, pomadas, leches y lociones son todas ejemplos de composiciones adecuadas. Las soluciones y composiciones pueden ser usadas para prevenir/o tratar una enfermedad o desorden causado por ROS, principalmente la exposición UV o exposición al sol. Éstas además pueden incluir un antioxidante o un reductor ? también pueden incluir ingredientes bloqueadores del sol.

Otro objeto de esta invención es proporcionar un proceso por el cual se pueda/ obtener una solución de vitamina C estable como és a, que involucre adiciones secuenciales de vitamina /y etoxidiglicol, seguido por propilenglicol, bajo alia velocidad de agitación. Si es necesario, se efectuad una última adición de ácido ascórbico y pasos de/calentamiento para alcanzar grandes concentraciones de /a vitamina.

La alta /velocidad de agitación proporciona micronización de los componentes, la cual es responsable de la estabilidad de la solución.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Esta'' invención esta descrita más adelante haciendo referencia a las siguientes modalidades preferidas y figuras anexas cuyo propósito es ilustrar y no limitar su alcance.

En los dibujos anexos: La figura 1 representa cromatogramas superpuestos de la presente solución (ácido ascórbico al 5%) y de los dos glicoles que componen el vehículo.

La figura 2 represente cromatogramas comparativos de la solución de la presente invención y una solución de vitamina C sometida a una degradación controlada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Este proceso comprende el paso de disolver una primera cantidad de ácido ascórbico en 10% de agua, lo cual es seguido por la adición de una primera cantidad de etoxidiglicol, a una velocidad de agitación alta. El paso de adición de ácido ascórbico y etoxidiglicol puede ser repetido numerosas veces (cuando menos otra vez), dependiendo de la concentración del ácido ascórbico que se busca. Después de las adiciones secuenciales de segundas y terceras cantidades de ácido ascórbico y etoxiglicol, se adiciona propilenglicol, para contribuir, con el agua, en la solubilización del ácido ascórbico. La rápida agitación y la presencia de etoxidiglicol después de cada adición secuencial de ácido ascórbico proporciona una solución micronizada y estabilizada.

Cuando se necesitan concentraciones de ácido ascórbico mayores que aproximadamente 6%, se requiere un paso de calentamiento suave (a cuando menos aproximadamente 37-42 °C, preferiblemente 42°C) para solubilizar las últimas cantidades de la vitamina adicionada, en presencia de propilenglicol. Para formular la más alta concentración de vitamina C del 15%, la concentración de agua se incrementa desde 10 hasta 15%. En un caso asi, adiciones secuenciales de ácido ascórbico y etoxidiglicol pueden alcanzar una concentración tal que se llega a una concentración mayor (12% de nuevo en presencia de propilenglicol) antes del calentamiento. Puede hacerse una última adición de vitamina, seguida por un último paso de calentamiento. Con el enfriamiento a la temperatura ambiente, la solución permanece estable.

La selección de los solventes correctos que involucra particularmente una gran concentración de etoxidiglicol, y de las correctas adiciones secuenciales Por tanto, se realiza una última adición de 2% de vitamina C seguida por calor a 40°C, hasta que la adicionar 23.5% etoxidigíicol, adicionar 5.25% de vitá'mina C, adicionar 22.0% de p-opilenglicol, y adicionar 0.09% de Extracto de toronja. y 3.0% de vitamin.á C, y calentar la solución a 40 grados Celsius hasta que la solución se vuelva clara y cuando toda la vitamina C haya sido disuelta.

Con agitación continua se enfria la solución y una vez fría,; se adiciona 0.3% de fragancia de manzada crujiente.

Estas soluciones permanecen estables (+/-10% degradación) durante aproximadamente 24 meses, que es inaudito.

La figura 1 muestra la localización de los picos de vitamina C pura. La figura 2 muestra que el mantenimiento de los picos confirma que no ha ocurrido una degradación significativa durante los primeros 24 meses de almacenamiento. En el cromatograma de la presente solución no se observó que apareciera ningún pico consecuentemente a la degradación.

El pH (dilución de 100 mi en agua) para las 3 soluciones varia entre 2.8 y 3.1.

La agitación media a alta de cada ingrediente adicionado puede ser responsable de ayudar a formar diminutas esferas de agua y vitamina C por "micronización" en la solución etoxidiglicol/propilenglicol (ambos glicoles) y debido a la micronización que ocurre, ayudar a reducir el acceso de aire que podría inevitablemente oxidar la vitamina en la solución. También es posible que se forme un complejo entre el ácido ascórbico y el etoxidiglicol.

Por tanto, se proponen las soluciones anteriores que contienen una vitamina C, la cual mantiene toda su integridad, para su utilización como tales o haciendo una composición o un medicamento, para prevenir o tratar cualquier enfermedad o trastorno que involucre o sea causado por ROS o involucre la síntesis de colágena. La enfermedad o trasorno incluye, pero no se limita a, cáncer de piel (melanoma), irritación o inflamación de la piel, dermatitis, alergia de la piel, soriasis, acné, eczema, rosácea, exposición a radiaciones que incluyen UV o exposición al sol, y envejecimiento de la piel (reducción de arrugas, entre otras) . Las composiciones pueden comprender cualquier vehículo adecuado que puede incluir agentes estructurantes (aceites, ácidos grasos, surfactantes, etcétera) y un reductor o un antioxidante que pueda incrementar la actividad del ácido ascórbico o que pueda complementar sus propiedades antioxidantes. Además, las composiciones que contienen cualquier ingrediente activo que pudiera beneficiarse del efecto protector proporcionado por la vitamina C contra la oxidación, están dentro del alcance de la invención.

Aunque la presente invención ha sido descrita en lo anterior por medio de las modalidades preferidas de la misma, puede ser modificada, sin apartarse del espíritu y naturaleza del objetivo de la invención, como se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES ácido L-ascórbico 10% / etoxidiglicol 51.9% propilen glicol 27% solución, adicionar una primera cantidad de etoxidiglicol a la primera solución, con velocidad de agitación alta para micronizar el etoxidiglicol, ácido ascórbico y agua, obteniendo de este modo una segunda solución, c) adicionar una segunda cantidad de ácido ascórbico a la segunda solución a alta velocidad de agitación, asi una tercera solución, d) adicionar una segunda cantidad de etoxidigilicol a la tercera solución a alta velocidad de agitación, obteniendo de ese modo una cuarta solución, y e) adicionar propilen glicol, lo cual conduce a la obtención de una solución de ácido ascórbico que tiene substancialmente la concentración deseada. 6. El proceso, como se definió en la reivindicación 5, que además comprende el paso de: f) de adicionar un extracto de toronja a la solución del paso e) El proceso como se definió en la reivindicación 6, que además comprende adicionar una fragarjcia a la solución obtenida después del paso f) . El proceso como se definió en la reivindicación 6, que además comprende los pasos' de accionar una tercera cantidad de ácido ascó oico entre los pasos d) y e). El proceso como se definió en la reivindicación 8, en donde cuando la concentración deseada de vitamina C es más de 6% Ap/p) , se realiza un paso de adicionar una cy&rta cantidad de ácido ascórbico después del jjfeso f) seguido por un paso de calentamiento/ hasta una temperatura de aproximadamente 37 hasta 42 "C hasta que se obtiene una solugíón clara, seguido además por un paso de enfriamiento hasta temperatura ambiente. El proceso como se definió en la reivindicación 9, en ionde la temperatura es de 40 °C. una concentración de 1%, los porcentajes siendo dados en peso de la solución final. El proceso como se definió en la reivindicación 10, en donde la primera, segunda, tercera y cuarta cantidades de ácido ascórbico son 3%, 1.5%, 3.5% y 2%, respectivamente, la primera y segunda cantidades de etoxidiglicol son ambas 25.95%, el propilen glicol y agua se adicionan hasta alcanzar 27% y 10%, respectivamente, el extracto de toronja alcanza una concentrac??? de II, los porcentajes siendo dados en peso/de la solución final. El procese/ como se definió en la reivindicación 10, en donde la primera, segunda, tercera y cuartas cantidades de ácido ascórbico son 1.5%, 2.025%, 5.25%/ y 3%, respectivamente, la primera y segunda cantadades de etoxidiglicol son ambas 23.5%, el 14 15. Una composición tópica que comprende la solución de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4 y un vehículo adecuado. 16. La composición tópica come se definió en la reivindicación 15, que además comprende un antioxidante c un reductor. 17. La composición tópica como se definió en la reivindi ación 16, en donde el antioxidante o reductarr se selecciona de tccoferol, acetato de tocofierilo, retinol, paimitato de retinilo, hid oquinona, pro-antocianamida e hidroxitolueno butilado. El uso de la solución de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4 en la elaboración de un medicamento para prevenir c tratar una enfermedad o trastorno que involucre o sea causado por especies de oxigeno reactivo y que afecte la piel o mucosa. El uso como se definió en la reivindicación 18, en donde la especie de oxigeno reactivo se ocasiona por la exposición a la luz UV o el sol. La composición tópica como se definió en la reivindicación 15, 16 ó 17, que es una composición de filtro solar y además incluye agente bloqueador del sol.