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MXPA02007637A - Aminoacidos sustituidos utiles como inhibidores de esfingomielinasa neutra. - Google Patents

Aminoacidos sustituidos utiles como inhibidores de esfingomielinasa neutra.

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Publication number
MXPA02007637A
MXPA02007637A MXPA02007637A MXPA02007637A MXPA02007637A MX PA02007637 A MXPA02007637 A MX PA02007637A MX PA02007637 A MXPA02007637 A MX PA02007637A MX PA02007637 A MXPA02007637 A MX PA02007637A MX PA02007637 A MXPA02007637 A MX PA02007637A
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MX
Mexico
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substituted
amino
alkyl
halogen
group
Prior art date
Application number
MXPA02007637A
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English (en)
Inventor
Michael P Wachter
Original Assignee
Johnson & Johnson
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Publication date
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
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Abstract

Esta invencion se refiere a una serie de aminoacidos sustituidos de la formula (I); (ver formula) a las composiciones farmaceuticas que los contienen y a los intermediarios utilizados en su fabricacion. Los compuestos de la invencion son moleculas pequenas que se unen a la esfingomielinasa neutra e inhibe su actividad.

Description

AMINOÁCIDOS SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ESFINGOMIELINASA NEUTRA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La esfingomielinasa neutra es una enzima sensible a magnesio que es un miembro de la familia de esfingomielinasa, la cual cataliza el corte hidrolítico de la esfingomielina a ceramida y fosfocolina a pH neutro óptimo. La ceramida y fosfocolina desempeñan un papel como segundos mensajeros de tipo lípido en rutas de transducción de señal múltiple incluyendo las rutas implicadas en la proliferación, apoptosis y diferenciación celular. La esfingomielinasa neutra podría estar implicada en una amplia variedad de enfermedades y condiciones humanas, incluyendo diabetes resistente a insulina, artritis, inflamación, cáncer y aterosclerosis. Se puede encontrar una revisión de las propiedades de esfingomielinasa neutra en Chatterjee, S., Chemistry and Physics of Lipids, 102 (1999) pp. 79-96. Esta invención se refiere a una serie de moléculas pequeñas que se unen a esfingomielinasa neutra e inhiben la actividad de la enzima. La invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen a estos compuestos, sus métodos de producción así como los intermediarios utilizados en su síntesis. La presente invención también incluye métodos para tratar a un paciente que padece de un trastorno que está relacionado con la actividad de esfingomielinasa neutra.
-J .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención descrita contempla una serie de moléculas pequeñas que demuestran la inhibición de esfingomielinasa neutra, una enzima que corta la esfingomielina para producir ceramida y fosfocolina. Como tales, estos compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con esfingomielinasa neutra. Además, la invención contempla métodos para producir estos compuestos y los intermediarios utilizados en su fabricación. La invención incluye compuestos de la fórmula I: en la cual: R1 es la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, en el cual si dicha cadena lateral contiene un grupo que pueda ser protegido, ese grupo se puede proteger con un miembro del grupo que consiste de succinilo, glutarilo, 3,3-dimetilglutarilo, alquilo de C-|.5l alcoxicarbonilo de C1.5, acetilo, N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo), trifluoroacetilo, omega-carboxialquil(C?-5)carbonilo, t-butoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo; 2-clorobenciloxicarbonilo, fenilsulfonilo, ureido, t-butilo, cinamoilo, tritilo, 4-metiltritilo, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)etilo, tosilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonilo, fenilureido, y fenilureido sustituido (en el cual los sustituyentes de fenilo son fenoxi, halógeno, alcoxicarbonilo de C1-5); R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar un anillo aromático de seis eslabones el cual está fusionado al anillo mostrado, o se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno trifluorometilo nitro, amino, fenilo, fenoxi, fenilalquilo de C1-5, fenilalcoxi de C1-5, fenilo sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalquilo de C1.5 sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1-5 sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), y amino sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C?.5) alquilo de C1.5 sustituido con halógeno, alquinilo de C1-5, alquenilo de C1-5, fenilo, fenilalquilo de C1-5, alquil(C?-5)carbonilo, alquil(C-?-5)carbonilo sustituido con halógeno, carboxialquilo de C1-5, alcoxi(C?.5)-alquilo de C1.5, cinamoilo, naftilcarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil(C?-5)sulfonilo, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?. 5)carbonilo, fenilsulfonilo, fenilcarbonilo sustituido con fenilalquil(C?.5)sulfon¡lo, fenilalquil(C?-5)carbonilo sustituido, fenilsulfonilo sustituido, fenilalquil(C?-5)-sulfonilo sustituido, fenilo sustituido, y fenilalquilo de C1-5 sustituido [en el cual los sustituyentes aromáticos fenilo, fenilalquilo de C1.5, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?-5)carbonilo, fenilsulfonilo y fenilalquil(C?-5)sulfonilo se seleccionan de manera independiente a partir de uno a cinco miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino]); R4 y R5 se pueden tomar juntos para formar un anillo aromático de seis eslabones el cual está fusionado al anillo mostrado, o se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, amino, fenilo, fenoxi, fenilalquilo de C?_5, fenilalcoxi de C1-5, fenilo sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C?.5l hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalquilo de C1-5 sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1.5 sustituido, (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), y amino sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alquilo de C1.5 sustituido con halógeno, alquinilo de C1-5, alquenilo de C1.5, fenilo, fenilalquilo de C1.5, alquil(C?.5)carbonilo, alquil(C?.5)carbonilo sustituido con halógeno, carboxialquilo de C1-5, alcoxi(C-?-5)-alquilo de C1-5, cinamoilo, naftilcarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil(C?_5)sulfonilo, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?. 5)carbonilo, fenilsulfonilo, fenilcarbonilo sustituido con fenilalquil(C?-5)sulfonilo, fenilalquil(C?-5)carbonilo sustituido, fenilsulfonilo sustituido, fenilalquil(C-?. )sulfonilo sustituido, fenilo sustituido, y fenilalquilo de C1.5 sustituido [en el cual los sustituyentes aromáticos fenilo, fenilalquilo de C1-5, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?-5)carbonilo, fenilsulfonilo y fenilalquil(C?-5)sulfonilo se seleccionan de manera independiente a partir de uno a cinco miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino]); W se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH-, -S-, y -CH=N-; Q se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH-, -S-, y -CH=N-; X se selecciona del grupo que consiste de carbonilo, alquilo de C1-5, alquenilo de C1-5, alquenil(C?.5)carbonilo, alquinilo de C2-5, alquinil(C2-5)-carbonilo y (CH2)m-C(0)- en el cual m es 2-5; Y se selecciona del grupo que consiste de carbonilo, alquilo de C1-5, alquenilo de C1.5, alquenilíC^carbonilo, alquinilo de C2-5, alquinil(C2-5)-carbonilo y (CH2)m-C(0) en el cual m es 2-5; Z se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de C1.5, fenoxi, fenilalcoxi de C1-5, amino, alquil(C?.5)amino, dialquil(C?-5)amino, fenilamino, fenilalquil(C?-5)amino, piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilo sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, halógeno aminocarbonilo, alcoxi(C?.5)carbonilo, y oxo; fenilalquil(C-|.5)amino sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, fenilalquenil(C?-5)oxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1.5 sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), -OCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH20-, -NHCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2NH-, -NH(CH2)pO(CH2)qO(CH2)pNH-, -NH(CH2)qNCH3(CH2)sNH-, -NH(CH2)SNH-, y (NH(CH2)S)3N, en las cuales s, p, y q se seleccionan de manera independiente de 1-7 y las sales de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Los términos utilizados para describir la invención se utilizan en forma común y son conocidos por los expertos en la técnica. "De manera independiente" significa que cuando existe más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes. El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena recta, cíclica y ramificada y "alcoxi" se refiere al grupo O-alquilo en el cual alquilo es como se definió anteriormente. "Cbz" se refiere al grupo benciloxicarbonilo. "Boc" se refiere al grupo t-butoxicarbonilo y "Ts" se refiere al grupo toluensulfonilo. "DCC" se refiere al grupo 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, "DMAP" se refiere al grupo 4-N',N-dimetilaminopiridina y "HOBT" se refiere al grupo 1 -hidroxibenzotriazol hidratado. "Fmoc" se refiere al grupo N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo), "DABCO" se refiere al grupo 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, "EDCI" se refiere al grupo 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y "Dde" se refiere al grupo 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexil¡den)etilo. Las cadenas laterales de los a-aminoácidos se refieren a los sustituyentes del carbono estereogénico de un a-aminoácido. Por ejemplo si el aminoácido es lisina, la cadena lateral es 1-aminobutan-4-ilo. El término aminoácido natural se refiere a los 20 a-aminoácidos de la configuración L los cuales se encuentran en las proteínas naturales. Los a-aminoácidos no naturales incluyen aminoácidos sintéticos tales como ácido a-aminoadípico, ácido 4-aminobutanóico, ácido 6-aminohexanóico, ácido a-aminosubérico, ácido 5-aminopentanóico, p-aminofenilalanina, ácido a-aminopimélico, ácido a,a-carboxiglutámico, p-carboxifenilalanina, carnitina, citrulina, ácido a,a,a-diaminopropiónico, ácido a,a,a-diaminobutírico, homocitrulina, homoserina, y estatina así como los aminoácidos con la configuración D. El término "grupo que puede ser protegido" se refiere a un grupo hidroxi, amino, carboxi, carboxamida, guanidina, amidina o un grupo tiol en un lado del aminoácido. Los compuestos de la invención se pueden preparar siguiendo procedimientos generales conocidos por los expertos en la técnica, y aquellos indicados en la presente invención. Los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando técnicas de síntesis orgánica en fase líquida o utilizando aminoácidos que están unidos a un número de resinas conocidas. La química subyacente, en específico, las reacciones de acilación y alquilación, las reacciones de protección y desprotección de péptido así como las reacciones de copulación de péptido utilizan condiciones y reactivos similares. La diferencia principal entre los dos métodos está en los materiales de partida. Mientras que los materiales de partida para las síntesis en fase líquida son los aminoácidos N-protegidos o los derivados de éster de alquilo inferior de los aminoácidos N-protegidos, el material de partida para la síntesis con resinas son aminoácidos que están unidos a resinas a través de su extremo carboxi terminal.
Procedimiento general para la síntesis en fase sólida de aminoácidos simétricos Na.Na-disustituidos Esquema de reacción 1 Se suspende un equivalente de un aminoácido N-Fmoc-protegido el cual está unido a una resina 1a en un solvente apropiado tal como DMF. Este solvente se elimina y el grupo protector de nitrógeno (Fmoc) se elimina agitando el aminoácido unido a la resina con una base orgánica, tal como piperidina, y una porción adicional del solvente. Se agrega una solución de aproximadamente 2 a 3 equivalentes de un halogenuro sustituido en forma apropiada, 1b, y una base apropiada tal como DIEA al aminoácido unido a la resina y esta mezcla se agita durante 18-36 horas. La mezcla resultante se lava con varias porciones de un solvente apropiado y se suspende y se agita en una solución acida, tal como TFA al 50%/CH2CI2, durante varias horas para separar el ácido de la resina y obtener el aminoácido N-disustituido 1 c.
Variando el aminoácido unido a resina 1a, se pueden obtener muchos de los compuestos de la invención. En el esquema de reacción I se pueden utilizar los siguientes aminoácidos unidos a resina: alanina, N-g-(4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonil)arginina, a-(4-metiltritil)asparagina, ácido aspártico (éster a-t-butílico), S-(tritil)cysteina, a-(4-metiltritil)glutamina, ácido glutámico (éster a-t-butílico), glicina, N-imidazolil-(tritil)histidina, isoleucina, leucina, N-a-(2-clorobenciloxicarbonil)lisina, N-a-(t-butoxicarbonil)lisina, metionina, fenilalanina, prolina, O-(t-butil)serina, 0-(t-butil)treonina, N-indolil-(t-butoxicarbonil)triptófano, 0-(t-butil)t¡rosina, valina, a-alanina, ácido a-aminoadípico, ácido 4-aminobutanóico, ácido 6-aminohexanóico, ácido a-aminosubérico, ácido 5-aminopentanóico, p-aminofenilalanina, ácido a-aminopimélico ácido a,a-carboxiglutámico, p-carboxifenilalanina, carnitina, citrulina, ácido a.a.a-diaminopropiónico, ácido a.a.a-diaminobutírico, homocitrulina, homoserina, y estatina. Se puede variar la elección de "W" y "X" utilizando derivados halogenuro de 1b conocidos. Por ejemplo, el uso de cloruro de bencilo, 2-clorometiltiofeno, o 2-clorometilpiridina permite obtener compuestos de la invención en los cuales "W" es -CH=CH-, -S-, o -CH=N-, respectivamente. Para las variaciones en "X", el uso de 2-cloroetilfenilo, 3-cloro-1-propenilbenceno, o cloruro de bencenacetilo como 1b, permite obtener compuestos en los cuales Y es (CH )2, -CH=CH-CH2-, o -CH2C(0)-respectivamente. Incluso, se puede utilizar el esquema de reacción 1 para producir mezclas combinatorias de productos. El uso de aminoácidos unidos a resina, 1a, solamente con un 1b produce dichas mezclas combinatorias. De manera alternativa, el uso de un aminoácido 1a, una mezcla de 1b así como mezcla de 1a con mezclas de 1b permite obtener un intervalo grande de mezclas combinatorias.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Procedimiento general para la síntesis en fase sólida de aminoácidos asimétricos Na.Na-disustituidos EsQuema de reacción 2. Paso A Se suspende un equivalente de un aminoácido N-Fmoc-protegido el cual está unido a una resina, 1a, en un solvente apropiado tal como DMF. Este solvente se elimina y el grupo protector de nitrógeno (Fmoc) se elimina agitando el aminoácido unido a resina con una base orgánica, tal como piperidina, y una porción adicional del solvente. Se agregan ortoformiato de trimetilo y un aldehido 2a sustituido en forma apropiada (5 equivalentes) y la mezcla se agita bajo N2 durante toda la noche. Esta mezcla se trata con una suspensión de NaBH(OAc)3 (5 equivalentes) en CH2CI2 y se agita bajo N2 durante toda la noche. Después de filtrar y lavar con un solvente apropiado, el producto resultante, el aminoácido Na-monosustituido unido a resina 2b, se enjuaga con un solvente apropiado y se confirma su identidad mediante análisis con MS y o HPLC después del tratamiento de una porción de la resina con TFA al 50%/CH2CI2.
Esquema de reacción 2, Paso B La resina 2b se suspende en un solvente apropiado tal como DMF y se filtra. Se agregan el halogenuro de alquilo o arilalquilo sustituido en forma apropiada, 2c, y una base apropiada tal como DIEA con alguna cantidad de solvente adicional y la mezcla se agita bajo N2 durante 18-36 horas. El aminoácido Na.Na-disustituido, 2d, unido a resina se aisla de la suspensión y la resina se disocia con una solución acida para obtener el ácido libre 2e.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Esguema de reacción 3. Paso C Se suspende una amina unida a resina, 2d, en la cual R4 es nitro, en un solvente apropiado, tal como DMF, y se filtra. Esta mezcla se trata con SnC dihidratado en DMF y se agita bajo N2 durante toda la noche. El solvente se elimina y la resina se lava con porciones sucesivas de un solvente apropiado para obtener el compuesto unido a resina 3a en el cual R4 es amino. La resina se suspende en un solvente apropiado y se combina con una base orgánica, tal como piridina, un anhídrido de ácido carboxílico sustituido en forma apropiada, cloruro de ácido, o cloruro de sulfonilo. La mezcla se agita bajo N2 durante toda la noche y se filtra para obtener el aminoácido unido a resina 3b. Este material se trata con un ácido y un solvente apropiado para obtener el aminoácido libre 3b.
Esguema de reacción 3. Paso D La amina unida a resina 3a se trata con TMOF y se agrega un aldehido sustituido en forma apropiada 3c y la mezcla se agita bajo N2 durante toda la noche. La mezcla resultante se drena y se trata con una suspensión de NaBH(OAc)3 en un solvente apropiado y esta mezcla se agita bajo N2 durante toda la noche. El 3-aralquilaminofenil-aminoácido unido a resina se identifica mediante técnicas de espectrometría después de disociar para obtener el ácido libre 3d como se describió previamente.
Esquema de reacción 3, Paso E El compuesto 2d, unido a resina, en el cual R1 es (CH2)4NH(Dde) se mezcla con un solvente apropiado, tal como DMF, y se agita con porciones sucesivas de solución al 2% de hidrato de hidrazina en DMF durante un lapso de aproximadamente 30 minutos. La resina se filtra y se trata con un solvente apropiado y un derivado de anhídrido cíclico 3e, y una base tal como DMAP y piridina. Esta mezcla se agita bajo N2 durante toda la noche y se filtra para obtener la amina unida a resina, 3f. Este material se identifica mediante técnicas de espectrometría después de disociar para obtener el ácido libre 3f como se describió previamente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Esguema de reacción 4, Paso F El compuesto 2b, unido a resina, en el cual R2 es nitro se suspende en CH2CI2 y se trata con una base orgánica, tal como piridina, y 9-fluorenilmetoxicloruro. Esta mezcla se agita bajo N2 durante toda la noche, se filtra y se vuelve a suspender en un solvente apropiado. Esta mezcla se trata con SnCI2 dihidratado en DMF y se agita bajo N2 durante toda la noche. El solvente se elimina y la resina se lava con porciones sucesivas de un solvente apropiado y se filtra para obtener el compuesto unido a resina 4a en el cual R2 es amino. La resina 4a se suspende después en un solvente apropiado, tal como CH2CI2, y se combina con 0.4 mmoles de piridina y 0.25-0.4 mmoles del anhídrido de ácido carboxílico sustituido en forma apropiada, cloruro de ácido, o cloruro de sulfonilo. La mezcla se agita bajo N2 durante toda la noche, se filtra, y se lava en forma sucesiva con tres porciones de cada uno de CH2CI2 y MeOH. Esta resina se suspende en DMF, se filtra, y se agita bajo N2 con 5 ml de una solución al 40% de piperidina en DMF. Después de 1 hora, el solvente se drena y la resina se lava en forma sucesiva con tres porciones de cada uno de los solventes apropiados para obtener el compuesto 4b unido a resina. La identidad del compuesto se confirma mediante análisis de espectrometría después de disociar como se describió previamente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 X u 1 R8g4-NOg "t H2N-£TI T i R» W 2h R Í 9 21". * Sn"d•*a. DMF"«~. CHA R R3 W X R1 S de Waannoa 1. R6COCI, (RßCO)2?, o RßS02CI, plrldina 2. piperidina, DMF 4b Esguema de reacción 5 La resina 2b (0.2 mmoles) se suspende en CH2CI2, se filtra y se vuelve a suspender en CH2CI2. Esta suspensión se trata con ácido dietilfosfonoacético y diisopropilcarbodiimida u otro reactivo de tipo carbodiimida apropiado, y la mezcla se agita bajo N2 durante toda la noche. El solvente se drena y la resina resultante 5a se lava en forma sucesiva con tres porciones de cada uno de CH2CI2 y MeOH. La resina se suspende en DMF y se filtra. Se agrega una solución del aldehido 5b sustituido forma apropiada (0.6-1.0 mmoles) en 3-5 ml de DMF, bromuro de litio (0.6-1.0 mmoles), y una base apropiada tal como DIEA o Et3N (0.6-1.0 mmoles) y la mezcla se agita bajo N2 durante toda la noche. El solvente se elimina y la resina se lava en forma sucesiva con tres porciones de cada uno de DMF, CH2CI2, y MeOH. La identidad del aminoácido sustituido 5c unido a resina se confirma mediante técnicas de espectrometría. El material unido a resina se puede tratar con TFA al 50%/CH2Cl2 durante un lapso de 1-1.5 horas, para obtener el ácido 5c.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Esguema de reacción 6 Se pueden utilizar los productos de los esquemas de reacción 1-5 en el esquema de reacción 6 para preparar compuestos diméricos en los cuales Z es NH(CH )SNH. El tratamiento de dos equivalentes del aminoácido sustituido 1c con un equivalente de la diamina 6a, en presencia de HOBT y de un agente para copulación de péptido tal como EDCI y de una base tal como DIEA a temperatura ambiente durante un lapso de 16 horas permite obtener el dímero 6b.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Procedimiento general para la síntesis en fase de solución de aminoácidos simétricos Na.Na-disustituidos Esguema de reacción 7. Paso A Se calienta una solución del éster de aminoácido 7a, un derivado de halogenuro sustituido en forma apropiada 1b, y una base apropiada tal como DIEA, Na2C03, o CS2CO3 en un solvente apropiado, tal como DMF, a 50-100 °C bajo N2 durante toda la noche, o hasta que el material de partida se agote, para obtener una mezcla de las aminas disustituidas o monosustituidas, 7b y 7c respectivamente. Si las cadenas laterales de R1 contienen grupos protectores que puedan ser disociados en medio ácido, esos grupos se pueden disociar mediante tratamiento con 30-80% de TFA/CH2CI2. Los esteres 7b y 7c se pueden convertir en forma independiente en los ácidos 7d y 7e correspondientes mediante hidrólisis con una base apropiada tal como NaOH acuosa. Se puede obtener un método alternativo para generar un derivado bromuro sustituido agitando un derivado alcohol con una solución 1M de PBr3 en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 16 horas aproximadamente. La solución de reacción se extrae en EtOAc y se lava con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca y se concentra para obtener el producto.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Procedimiento general para la síntesis en fase de solución de aminoácidos asimétricos Na.Na-disustituidos Esquema de reacción 8. Paso A Se agita una solución de 1 mmol del éster de aminoácido 8a (o la sal HCl correspondiente y 1.1 mmoles de DIEA) y 1-1.5 mmoles del aldehido 2a sustituido en forma apropiada en 3-5 ml de ortoformiato de trimetilo a temperatura ambiente bajo N2 durante toda la noche. La solución se puede concentrar y utilizar directamente para la siguiente reacción, o se divide entre EtOAc y agua, se lava con salmuera, se seca con Na2S?4, y se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante MPLC para obtener el producto monosustituido 8b.
Esguema de reacción 8, Paso B Se disuelve el éster de amino 8b en DMF, se combina con 1.1-1.5 mmoles del cloruro o bromuro 2c sustituido en forma apropiada, y se calienta a 50-100°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría y se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava tres veces con agua y una vez con salmuera, se seca con Na2S?4, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante MPLC para obtener el compuesto 8c puro. Para los ejemplos de 8c en los cuales la cadena lateral R1 contiene un grupo protector que pueda ser disociado con ácido tal como carbamato de t-butilo, éster t-butílico, o éter t-butílico, el compuesto 8c se agita en 30-80% de TFA/CH2CI durante 1-3 horasoras. La mezcla de reacción se concentra y se disuelve opcionalmente en HOAc y se seca por congelamiento para obtener la forma desprotegida de 8c. Para los ejemplos de 8c en los cuales R9 es ¡gual a t-butilo, se agita 8c en 30-80% de TFA/CH2CI2 durante 1-3 horas y se trata como se describió anteriormente para obtener el ácido 8d. Para los ejemplos de 8c en los cuales R9 es igual a los esteres metílico, etílico, u otros esteres de alquilo primario o secundario, se agita 8c con 1-2 mmoles de LiOH, NaOH, o KOH acuoso en MeOH, EtOH, o THF a 20-80°C hasta que el análisis con CCF indique la ausencia de 8c. La solución se acidula hasta pH 4-5 con ácido cítrico o HCl acuoso y se extrae con CH2CI2 o EtOAc. La solución orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, y se concentra para obtener 8d.
Esguema de reacción 8. Paso C Para los ejemplos del éster de aminoácido 8c en los cuales R1 = (CH2)4NHBoc, se agita 8c (1 mmol) en 30-80% de TFA/CH2CI2 durante 1-3 horas. La mezcla de reacción se concentra para obtener 8e como la sal de TFA. De manera opcional, la sal de TFA se disuelve en CH2CI2 o EtOAc y se lava con NaOH o Na2C03 acuoso, se seca con Na2S04, y se concentra para obtener 8e como la base libre.
Esguema de reacción 8. Paso D Se agita una solución de 1 mmol de 8e, 1-4 mmoles de una base apropiada tal como DIEA, y 1-2 mmoles del anhídrido cíclico 3e, sustituido en forma apropiada, en CH2CI2 o DMF bajo N2 durante toda la noche. La mezcla resultante se diluye con CH2CI2 o EtOAc y se lava con HCl acuoso, agua, y salmuera, se seca con Na2SO4, y se concentra para obtener 8f. De manera alternativa, se agitan 1 mmol de 8e, 1-4 mmoles de una base apropiada tal como DIEA, y 1-2 mmoles del anhídrido de ácido carboxílico, sustituido en forma apropiada, (R11CO)20 o del cloruro de ácido R11COCI, en CH2CI2 o DMF bajo N2 durante toda la noche y se trata como se indicó anteriormente para obtener 8g. De manera alternativa, se agitan 1 mmol de 8e, 1-4 mmoles de una base apropiada tal como DIEA, y 1-2 mmoles del isocianato sustituido en forma apropiada R12NCO, en CH2CI2 o DMF bajo N2 durante toda la noche y se trata como se indicó anteriormente para obtener 8h.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Esguema de reacción 9. Paso A Para los ejemplos de 8c en los cuales R5 = NO2, se agita una solución de 1 mmol de 8c (en el cual R2, R3, R4, o) y 10-12 mmoles de SnCI2 dihidratado en MeOH, EtOH, o DMF a 20-80°C durante 0.5-24 horas bajo N2. La solución se lleva hasta temperatura ambiente y se vierte en Na2C?3 acuoso con agitación rápida. La mezcla resultante se extrae con EtOAc o CH2CI2 y los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, y se concentran para obtener el producto aminofenilo 9a, el cual se purifica mediante MPLC o se utiliza sin purificación adicional.
Esguema de reacción 9. Paso B Se agita una solución de 1 mmol del compuesto aminofenilo 9a y 1-1.5 mmoles del aldehido sustituido en forma apropiada 2a en 3-5 ml de ortoformiato de trimetilo a temperatura ambiente bajo N2 durante toda la noche. La solución se puede concentrar y utilizar directamente para la siguiente reacción, o se divide entre EtOAc y agua, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, y se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante MPLC para obtener 9b. Para los ejemplos de 9b en los cuales la cadena lateral R1 o R9 contiene un grupo protector que pueda ser disociado con ácido tal como carbamato de t-butilo, éster t-butílico, o éter t-butílico, se agita 9b en 30-80% de TFA/CH2CI2 durante 1-3 horas. La mezcla de reacción se concentra y se disuelve opcionalmente en HOAc y se seca por congelamiento para obtener la forma desprotegida de 9b.
Esguema de reacción 9. Paso C Se agita una solución de 1 mmol del compuesto 3-aminofenilo 9a, 1.1-2 mmoles de piridina, y 1-1.5 mmoles cloruro de ácido, anhídrido de ácido, o cloruro de sulfonilo sustituido en forma apropiada en 3-5 ml de CH2CI2 o CICH CH2CI a temperatura ambiente bajo N2 durante toda la noche. La solución se divide entre EtOAc y agua, se lava con agua, solución acuosa saturada de NaHC03, y salmuera, se seca con Na2S04, y se concentra para obtener el producto crudo el cual se purifica opcionalmente mediante MPLC para obtener la amida o sulfonamida 9c. Para los ejemplos de 9c en los cuales la cadena lateral R1 o R9 contiene un grupo protector que pueda ser disociado con ácido tal como carbamato de t-butilo, éster t-butílico, o éter t-butílico, se agita 9c en 30-80% de TFA/CH2CI2 durante 1-3 horas. La mezcla de reacción se concentra y se disuelve opcionalmente en HOAc y se seca por congelamiento para obtener la forma desprotegida de 9c.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 9b Procedimiento general para la síntesis en fase de solución de amino amidas simétricas Na.Na-disustituidas v sus dímeros y trímeros Esguema de reacción 10. Paso A Se trata una solución de 1 mmol de del aminoácido 10a N-Cbz-protegido y la amina apropiada (ZH, 1 mmol), diamina (ZH2, 0.5 mmoles), o triamina (ZH3 0.33 mmoles), con 1.1 mmoles de HOBt, 1.1 mmoles de DIEA, y 2.1 mmoles de EDCI en 3-6 ml de CH2CI2 o DMF. [De manera alternativa, se mezcla 1 mmol del éster pentafluorofenílico o el éster de N-hidroxisuccinimida del compuesto 10a con la porción apropiada de amina (ZH), diamina (ZH2), o triamina (ZH3) en 3-6 ml de DMF]. La solución , se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 12-24 horas, y se agrega EtOAc. La solución orgánica se lava ácido cítrico acuoso al 5%, agua, solución saturada de NaHCO3, y salmuera, se seca con Na2SO , y se concentra. El producto crudo se purifica opcionalmente mediante MPLC para obtener la amida 10b. El compuesto 10b se agita en 30-80% de TFA/CH2CI2 durante 1-3 horas. La mezcla de reacción se concentra para obtener la sal de TFA la cual se disuelve en CH2CI2 o EtOAc y se lava con NaOH o Na2C03 acuoso, se seca con Na2SO4, y se concentra para obtener 10c como la base libre.
Esguema de reacción 10. Paso B Se calienta una solución de 1 mmol del éster de aminoácido 10c, 2.5-3 mmoles del cloruro o bromuro sustituido en forma apropiada 2c, y 2.5-3 mmoles de una base apropiada tal como DIEA, Na2C03, o Cs2CO3 en 3-5 ml de DMF a 50-100°C bajo N2 durante 18-24 horas. (Para los ejemplos de 10c en los cuales n = 2 ó 3, se incrementan las cantidades de 2c y de base en dos y tres veces, respectivamente). La mezcla de reacción se enfría y se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava tres veces con agua y una vez con salmuera, se seca con Na2S04, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante MPLC para obtener la amida pura 10d. De manera alternativa, se agita una solución de 1 mmol del éster de aminoácido 10c (n = 1), 2.5-3 mmoles del aldehido sustituido en forma apropiada 2a, y 2.5-3 mmoles del complejo borano-piridina en 3-5 ml de DMF o EtOH a temperatura ambiente bajo N2 durante 3-5 días. (Para los ejemplos de 10c en los cuales n = 2 ó 3, se incrementan las cantidades de 2c y del complejo borano-piridina en dos o tres veces, respectivamente). La mezcla se concentra hasta sequedad y se divide entre agua y CH2CI2, se lava con salmuera, se seca con Na2S?4, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante MPLC para obtener la amida pura 10d.
Esguema de reacción 10. Paso C Para los ejemplos de 10d en los cuales R1 = CH2CH C02-t-Bu o CH2C02-t-Bu, se agita 10d en 30-80% de TFA/CH2CI2 durante 1-24 horas. La mezcla de reacción se concentra y se disuelve opcionalmente en HOAc y se seca por congelamiento para obtener el ácido 10e.
Esguema de reacción 10, Paso D Para los ejemplos de 10d en los cuales R1 es ¡gual a (CH2)4NHBoc, se agita 10d en 30-80% de TFA/CH2CI2 durante 1-24 horas. La mezcla de reacción se concentra y se disuelve opcionalmente en HOAc y se seca por congelamiento para obtener la amina 10f como la sal de TFA la cual se disuelve opcionalmente en CH2CI2 o EtOAc, se lava con solución acuosa de NaOH o Na2C03, se seca con Na2SO4, y se concentra para obtener 10f como la base libre.
Esguema de reacción 10, Paso E Se agita una solución de 1 mmol de 10f, 1-4 mmoles de una base apropiada tal como DIEA, y 1-2 mmoles del anhídrido cíclico sustituido en forma apropiada 3e en CH2CI2 o DMF bajo N2 durante toda la noche. La mezcla resultante se diluye con CH2CI2 o EtOAc y se lava con HCl acuoso, agua, y salmuera, se seca con Na2S?4, y se concentra para obtener el ácido 10g. De manera alternativa, se agita 1 mmol de 10f, 1-4 mmoles de una base apropiada tal como DIEA, y 1-2 mmoles del anhídrido de ácido carboxílico, sustituido en forma apropiada, (R11CO) O o del cloruro de ácido R11COCI en CH2CI2 o DMF bajo N2 durante toda la noche y se trata como se indicó anteriormente para obtener 10h. De manera alternativa, se agita 1 mmol de 8e, 1-4 mmoles de una base apropiada tal como DIEA, y 1-2 mmoles del isocianato sustituido en forma apropiada R12NCO en CH2CI2 o DMF bajo N2 durante toda la noche y se trata como se indicó anteriormente para obtener i.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 R?aNCO ESQUEMA DE REACCIÓN 11 Procedimiento general para la síntesis en fase de solución de aminoácidos simétricos N.N-disustituidos 11d He Se agrega hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) a THF seco bajo nitrógeno y se agita a 0-5°C. Se agrega una solución de fosfonoacetato de trietilo en THF, (11a, 1 equivalente) en un lapso de aproximadamente 10 minutos. Se elimina el baño con hielo y la mezcla se agita durante 10 minutos aproximadamente. Se agrega una solución de un compuesto de 11 b, 0.8 equivalentes, en un lapso de 5 minutos y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y solución de NaHCO3 al 5%. El extracto de acetato de etilo se lava con solución saturada de NaCI, se separa, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. La cromatografía, utilizando EtOAc/hexano (5:95) permite obtener un producto de la fórmula 11c. Se agrega DiBAL-H 1M en tolueno a una solución de 11c en tolueno a 0°C y se agita durante 16 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc y HCl 2M. La fase de EtOAc se lava con solución saturada de NaCI y se seca con Na2S04 anhidro. La evaporación de la capa de EtOAc suministra el producto de 11d. Se agrega lentamente una solución de PBr3 (0.5 equivalentes) a una solución del compuesto 11d en CH2CI2 a 0°C y la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas aproximadamente. La solución de reacción se extrae con CH2CI2 y solución saturada de NaHC?3. La solución de CH2CI2 se lava con agua y se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. La cromatografía con EtOAc/hexano (5:95) suministra el producto de 11e. 11f 1lg 11h 11j Se agita una solución de los compuestos 11e y 11f (0.85 equivalentes) en DMF, y diisopropiletilamina (2equivalentes) durante 16 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla hielo-agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con Na2S04 anhidro y se concentra. La cromatografía separa el compuesto bis simétrico (11g) del compuesto mono, utilizando EtOAc/hexano (10:90). La agitación a temperatura ambiente de 11g con TFA/CH2CI2 (1:1) durante 16 horas aproximadamente permite obtener 11h, el cual, después de calentar con solución acuosa de NaOH y de acidificación final suministra el compuesto 11j.
ESQUEMA DE REACCIÓN 12 Síntesis en fase de solución de alquinil-aminoácidos N.N-disustituidos Procedimiento general 1» c-ñ TgFA A una solución del compuesto 12a en CH3CN, se agrega una solución del compuesto 12b en CH3CN. Después se agregan cantidades catalíticas de diclorobis(trifenilfosfina)paladio y Cul. Se agrega trietilamina (3 equivalentes) y se agita durante 4-16 horas aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. La cromatografía con EtOAc/hexano (15:85) suministra el producto deseado 12c. Una solución del compuesto 12c en CH2CI2, cuando se trata con cantidades equimolares de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono a 0-5°C permite obtener el producto 12d. La reacción del compuesto 12d con un éster t-butílico del aminoácido, 12e, diisopropiletilamina y CH3CN, y agitación durante toda la noche a temperatura ambiente permite obtener el compuesto 12f, el cual se somete después a separación cromatográfica. La eliminación del grupo protector éster t-butílico con una mezcla 1 :1 de TFA y CH2CI2 a 0-5°C permite obtener el producto deseado 12g. Este esquema se efectúa como una síntesis simétrica utilizando únicamente una forma del compuesto 12d. Como se muestra, el anillo que consiste de los sustituyentes Q, R2, y R3 es el mismo que W, R4, y R5. De manera alternativa el esquema de síntesis se puede hacer asimétrico mezclando juntas por lo menos dos formas del compuesto de la fórmula 12d antes de la reacción de copulación. Aunque los compuestos reclamados son útiles como moduladores de esfingomielinasa neutra, algunos compuestos son más activos que otros. Los sustituyentes R2 y R3 particularmente preferidos se unen en una anillo de seis eslabones, o metoxi. Los sustituyentes R4 y R5 particularmente preferidos se unen en una anillo de seis eslabones, o metoxi. El sustituyente W particularmente preferido es -CH=CH- o -CH=N-. El sustituyente Q particularmente preferido es -CH=CH- o -CH=N-. Los sustituyentes X particularmente preferidos son -CH=CH-CH2-o -C=C-(CH2)n, en el cual n es 0 - 2. Los sustituyentes Y particularmente preferidos son -CH=CH-CH2-o -C=C-(CH2)n, en el cual n es 0 - 2. Las composiciones farmacéuticamente útiles que comprenden los compuestos de la presente invención, se pueden formular de conformidad con métodos conocidos tales como, por ejemplo mezclando con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales vehículos y métodos de formulación se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences. Para formar una composición farmacéuticamente aceptable apropiada para la administración efectiva, tales composiciones contendrán una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención. Las composiciones terapéuticas o para diagnóstico de la presente invención se administran a un individuo en cantidades suficientes para tratar o diagnosticar trastornos en los cuales se indica la inhibición de la actividad de esfingomielinasa neutra. Los ejemplos de enfermedades o condiciones que se sabe, o se sospecha, que son mediadas por la esfingomielinasa neutra incluyen pero no se limitan a, artritis reumatoide, enfermedad gastrointestinal inflamatoria, asma, psoriasis, linfoma de célula B y linfoma de célula T. La cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención puede variar de conformidad con una variedad de factores tales como la condición, peso, sexo y edad del individuo. Otros factores incluyen el modo de administración. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden suministrar al individuo utilizando una variedad de vías incluyendo, pero no limitándose a, vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, transdérmica, oral y cualquier otra vía de administración parenteral o no parenteral. El término "derivado químico" describe una molécula que contiene porciones químicas adicionales que normalmente no son parte de la molécula base. Tales porciones pueden mejorar la solubilidad, vida media, absorción, etc. de la molécula base. De manera alternativa, las porciones podrían atenuar efectos secundarios indeseables de la molécula base o reducir la toxicidad de la molécula base. Los ejemplos de tales porciones se describen en una variedad de textos, tales como Remington's Pharmaceutical Sciences. Los compuestos descritos en la presente invención se pueden utilizar solos en dosis apropiadas definidos por la evaluación rutinaria con el fin de obtener la inhibición óptima de la esfingomielinasa neutra y al mismo tiempo reducir al mínimo cualquier toxicidad potencial. Además, podría ser deseable la co-administración o administración en secuencia de otros agentes. La presente invención también tiene el objetivo de suministrar formulaciones farmacéuticas tópicas, transdérmicas, orales, sistémicas y parenterales para ser utilizadas en los métodos novedosos de tratamiento de la presente invención. Las composiciones que contienen compuestos de la presente invención, como el ingrediente activo para ser utilizadas en la modulación de esfingomielinasa neutra, se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación terapéuticas en vehículos convencionales para su administración. Por ejemplo, se pueden administrar los compuestos o moduladores en formas de dosificación oral tales como tabletas, cápsulas (incluyendo cada una, formulaciones para liberación controlada y liberación sostenida), pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes y emulsiones, o mediante suministro o inyección transdérmica. De igual manera, estas también se pueden administrar en forma intravenosa (tanto como bolo e infusión), intraperitoneal, subcutánea, tópica con o sin oclusión, transdérmica, o intramuscular, utilizando todas formas bien conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar mediante una amplia variedad de mecanismos, incluyendo pero no limitándose a, suministro transdérmico, o inyección utilizando medios de inyección con aguja o sin aguja. Se puede utilizar una cantidad efectiva pero no tóxica del compuesto deseado como un agente modulador de la esfingomielinasa neutra. Las dosis diarias de los productos se pueden variar en un intervalo amplio desde 0.01 hasta 1,000 mg por paciente, por día. Para la administración oral, las composiciones de preferencia se suministran en forma de tabletas marcadas o sin marcar que contengan 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, y 50.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que será tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra comúnmente a un nivel de dosis desde aproximadamente 0.0001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. De manera más particular el intervalo es desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis de los compuestos de la presente invención se ajustan cuando se combinan para obtener los efectos deseados. Por otro lado, se pueden optimizar en forma independiente las dosis de estos agentes diversos y se pueden combinar para obtener un resultado sinergístico en el cual la patología se reduce más que si se utilizará cualquiera de los agentes sólo. De manera conveniente, se pueden administrar los compuestos o moduladores de la presente invención en una sola dosis diaria o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Además, los compuestos o moduladores de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales apropiados, o mediante vías transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel bien conocidos por los expertos en la técnica. Para que se puedan administrar en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, desde luego, continúa en lugar de ser intermitente a través del régimen de dosificación. Para el tratamiento por combinación con más de un agente activo, en el cual los agentes activos están en formulaciones para dosificación separadas, los agentes activos se pueden administrar en forma concurrente, o estos se pueden administrar cada uno en tiempos alternados en forma separada. El régimen de dosificación que utiliza los compuestos o moduladores de la presente invención se selecciona de conformidad con una variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la condición que será tratada; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular de la misma utilizado. Una médico o veterinario con habilidad ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para evitar, detener o suprimir el progreso de la condición. La precisión óptima para obtener concentraciones del fármaco dentro del intervalo que suministre eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en las cinéticas de disponibilidad del fármaco hacia los sitios objetivo. Esto implica considerar la distribución, equilibrio y eliminación de un fármaco. En los métodos de la presente invención, los compuestos o moduladores descritos en la misma con detalle puedan formar el ingrediente activo, y por lo general se administran mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente apropiados (denominados en forma colectiva en la presente invención como materiales de "vehículo") que se seleccionan de manera apropiada con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, tabletas, cápsulas, elixires, jarabes y similares orales, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración por vía oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o cuando sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes desintegrantes y colorantes apropiados. Los aglutinantes apropiados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes basados en maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen, sin limitación, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Para las formas líquidas, se puede combinar el componente de fármaco activo en agentes para suspensión o dispersión con saborizantes apropiados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Otros agentes dispersantes que se podrían utilizar incluyen glicerina y similares. Para la administración por vía parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea la administración por vía intravenosa se utilizan preparados isotónicos que contienen generalmente conservadores apropiados. Los preparados tópicos que contienen el componente de fármaco activo se pueden mezclar con una variedad de materiales de vehículo bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, PPG2-propionato de miristilo, y similares, para formar, por ejemplo, soluciones alcohólicas, limpiadores tópicos, cremas limpiadoras, geles para la piel, lociones para la piel y champúes en formulaciones para crema o gel. Los compuestos o moduladores de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de tipo liposoma, tales como vesículas pequeñas unilaminares, vesículas grandes unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas se puedan formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar utilizando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos o moduladores de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos para fármaco que puedan ser seleccionados como blanco. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacril-amidofenol, polihidroxi-etilaspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos o moduladores de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidro-piranos, policianoacrilatos y y copolímeros entrecruzados o anfipáticos en bloque de hidrogeles, y y otros polímeros apropiados conocidos por los expertos en la técnica. Para la administración por vía oral, se pueden administrar los compuestos o moduladores en forma de cápsula, tableta o bolo o, de manera alternativa, estos se pueden mezclar en los alimentos para animales. Las cápsulas, tabletas y bolos están constituidos por el ingrediente activo en combinación con un vehículo portador apropiado tal como almidón, talco, estearato de magnesio, o fosfato dicálcico. Estas formas de dosificación unitarias se preparan mezclando íntimamente el ingrediente activo con ingredientes inertes apropiados finamente pulverizados que incluyen diluyentes, materiales de relleno, agentes desintegrantes y/o aglutinantes de modo tal que se obtenga una mezcla uniforme. Un ingrediente inerte es aquel que no reacciona con los compuestos o moduladores y que no es tóxico para el animal que está siendo tratado. Los ingredientes inertes apropiados incluyen almidón, lactosa, talco, estearato de magnesio, gomas y aceites de origen vegetal, y similares. Estas formulaciones pueden contener una cantidad variable de los ingredientes activos e inactivos dependiendo de varios factores tales como el tamaño y tipo de la especie animal que será tratada y el tipo y gravedad de la infección. El ingrediente activo también se puede administrar como un aditivo para el alimento mezclando simplemente el compuesto con el comestible o aplicando el compuesto a la superficie del alimento. De manera alternativa, se pueden mezclar el ingrediente activo con un vehículo inerte y la composición resultante se puede mezclar después con el alimento o se puede suministrar directamente al animal. Los vehículos inertes apropiados incluyen harina de maíz, harina de cítricos, residuos de fermentación, polvos de soya, granos secos y similares. Los ingredientes activos se mezclan íntimamente con estos vehículos inertes mediante reducción de tamaño, agitación, molienda o volteo de modo tal que la composición final contenga desde 0.001 hasta 5% en peso del ingrediente activo. Como alternativa, los compuestos o moduladores se pueden administrar por vía parenteral mediante inyección de una formulación que consiste del ingrediente activo disuelto en un vehículo líquido inerte. La inyección puede ser intramuscular, a través del rumen, intratraqueal o subcutánea, ya sea utilizando medios con aguja o sin aguja. La formulación inyectable consiste del ingrediente activo mezclado con un vehículo líquido inerte apropiado. Los vehículos líquidos aceptables incluyen los aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí y similares así como solventes orgánicos tales como solketal, glicerol formalina y similares. Como una alternativa, también se pueden utilizar formulaciones parenterales acuosas. Los aceites vegetales son los vehículos líquidos preferidos. Las formulaciones se preparan disolviendo un suspendiendo el ingrediente activo en el vehículo líquido de tal manera que la formulación final contenga desde 0.005 hasta 10% en peso del ingrediente activo. Es posible la aplicación tópica de los compuestos o moduladores mediante el uso de una solución para remojo líquida o un shampoo que contenga los compuestos o moduladores la presente invención como una solución o suspensión líquida. Estas formulaciones por lo general contienen un agente para suspensión y normalmente también contienen un agente que evite la formación de espuma. Son aceptables las formulaciones que contengan desde 0.005 hasta 10% en peso del ingrediente activo. Las formulaciones preferidas son aquellas que contienen desde 0.01 hasta 5% en peso de los compuestos o moduladores de la presente invención. Se pueden utilizar los compuestos de la fórmula I en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros mamíferos) que padecen trastornos o condiciones asociadas con la actividad o hiperactividad de esfingomielinasa neutra. Los compuestos se pueden administrar en forma del producto comercialmente disponible o mediante cualquier ruta de administración oral o parenteral (incluyendo pero no limitándose a, administración por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, o con parche dérmico), en los casos en los cuales la vía de administración preferida es mediante inyección. Cuando el método de administración es infusión intravenosa, se puede administrar el compuesto de la fórmula I en un intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 hasta 1 mg/kg/min. Para la administración por vía oral, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0.1 hasta 100 mg/kg. Se pueden preparar las composiciones farmacéuticas utilizando excipientes farmacéuticos y técnicas de mezclado convencionales. Se pueden utilizar formas de dosificación oral y estas son elixires, jarabes, cápsulas, tabletas y similares. En las cuales el vehículo sólido típico es una sustancia inerte lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol y similares; y los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Todos los excipientes se pueden mezclar, según sea necesario, con agentes desintegrantes, diluyentes, agentes para granulación, lubricantes, aglutinantes y similares utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de preparación de formas de dosificación. Las formas de dosificación parenteral se pueden preparar utilizando agua u otro vehículo estéril. Típicamente, los compuestos de la fórmula I se aislan como la base libre, sin embargo cuando sea posible, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de los ácidos bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroetansulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamóico, 2-naftalensulfónico, ß-toluensulfónico, ciclohexansulfámico y sacárico. Los siguientes que ejemplos se incluyen con el fin de ilustrar la invención. Estos ejemplos no limitan la invención. Estos únicamente pretenden sugerir un método para practicar la invención. Aquellos con conocimientos en síntesis química y en el tratamiento de trastornos relacionados con esfingomielinasa neutra podrían encontrar otros métodos para practicar la invención. Sin embargo se considera que dichos métodos quedan dentro del campo de esta invención.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN A menos que se indique de otra manera, los materiales utilizados en los ejemplos se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Los análisis de elementos fueron realizados por Quantitative Technologies, Inc. (QTI), PO Box 470, Salem Industrial Park, Bldg #5, Whitehouse, NJ 08888-0470. La cromatografía en capa fina analítica (CCF) se efectúa con placas de gel de sílice 60 F254 de Merck (250 mieras). La cromatografía líquida con presión media (MPLC por sus siglas en inglés) se efectúa con gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400). EJEMPLO 1 El material de partida para el compuesto 11b es 1 -naftaldehído, y sustituyendo los aminoácidos apropiados o el derivado de aminoácido apropiado por el compuesto 11f en el esquema de reacción 11 se obtienen los compuestos del cuadro 1.
CUADRO 1 Sustituyendo quinolina-4-carboxaldehído por 1-naftaldehído como el compuesto 11b en el procedimiento anterior y utilizando L-alanina como el precursor de aminoácido como el compuesto 11f se obtiene el compuesto 13 (M+ = 424), de la estructura: Aminoácidos sustituidos como inhibidores de esfingomielinasa -sales cuaternarias Se sintetizan tres compuestos cuaternarios agregando CH3l/acetona a la amina apropiada. El compuesto 14 se prepara a partir del ácido carboxílico derivado de serina (compuesto 1 ). El ácido libre correspondiente (compuesto 16) se prepara mediante hidrólisis de la sal cuaternaria del éster t-butílico. La sal cuaternaria derivada de alanina (compuesto 15) se prepara tratando el éster t-butílico directamente con CH3l/acetona.
CUADRO 2 EJEMPLO 2 Se utiliza el esquema de reacción 12, con cualquiera de 1-yodonaftaleno o 4-yodoanisol como el compuesto 12a y alcohol propargílico como el compuesto 12b. Sustituyendo el éster t-butílico de L-alanina o un derivado de serina protegido, en vez del compuesto 12e en el esquema de reacción 12 se obtienen los compuestos del cuadro 3.
CUADRO 3 EJEMPLO 3 Los compuestos se sintetizan utilizando el esquema de reacción 7 como se describió. La primer reacción ilustra la generación del compuesto naftaleno sustituido con bromuro exp3 - 1b.
Se agita una solución de 1 -naftalenmetanol (expía) en CH2CI2 con una solución 1M de PBr3 en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 16 horas aproximadamente. La solución de reacción se extrae con EtOAc y se lava con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca y se concentra para obtener el compuesto exp3-1b con rendimiento cuantitativo (99%). La copulación del compuesto exp-1b con el éster H-Ala-t-Bu HCI en presencia de diisopropiletilamina, utilizando CH2CI2 como el solvente produce el compuesto exp-1c después de la cromatografía con un rendimiento del 32%. El tratamiento del compuesto exp-1c con TFA/CH2CI2 (1 :1), a 5-15°C produce el compuesto exp-1d, compuesto 20 (M+ = 370), como una sal de TFA con rendimiento cuantitativo. La sustitución del halogenuro de 1-naftalenalquilo apropiado por el compuesto exp-1 b y la sustitución del derivado de serina protegido en forma apropiada por el éster H-Ala-t-Bu HCI permite obtener los compuestos del cuadro 3.
CUADRO 3 EJEMPLO 4 Síntesis del compuesto 1 Serina, ?/-K2E)-3-M -naftalenil)-2-propenin-/V-r3-( 1 -naftalenil)-2-propen¡n- Se sintetiza el compuesto del título utilizando el esquema de reacción 11 como se describió en la presente invención. Los compuestos específicos se indican como el compuesto correspondiente al esquema de reacción descrito (depection). Se agrega hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) a THF seco bajo nitrógeno y se agita a 0-5°C. Se agrega una solución de fosfonio acetato de trietilo en THF, (11a, 1 equivalente) en un lapso de 10 minutos aproximadamente. Se retira el baño de hielo y la mezcla se agita durante 10 minutos aproximadamente. Se agrega una solución del 1-naftaldehído (11b, 0.8 equivalentes) en THF en un lapso de 5 minutos y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y solución de NaHCÜ3 al 5%. El extracto de acetato de etilo se lava con solución saturada de NaCI, se separa, se seca con Na2S04 anhidro y se concentra. La cromatografía, utilizando EtOAc/hexano (5:95) permite obtener un aceite de color amarillo pálido de ácido 2-propenóico, 3-(1-naftalenil)-, éster etílico, (2Z)-(11c, 99%). Se agrega DiBAL-H 1 M en tolueno a una solución de 11c en tolueno a 0°C y se agita durante 16 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc y HCl 2M. la fase de EtOAc se lava con solución saturada de NaCI y se seca con Na2S04 anhidro. La evaporación de la capa de EtOAc suministra el producto 2-propen-1-ol, 3-(1-naftalenil)-, (2Z)-(11d, 95%). Se agrega lentamente una solución de PBr3 (0.5 equivalentes) a una solución de 11d en CH2CI2 a 0°C y la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas aproximadamente. La solución de reacción se extrae con CH2CI2 y solución saturada de NaHC?3. la solución de CH2CI2 se lava con agua y se seca con Na2S04 anhidro y se concentra. La cromatografía con EtOAc/hexano (5:95) suministra un aceite de color amarillo de naftaleno, 1-[(1Z)-3-bromo-1 -propenil]- (11e, 90%). Se agita una solución de 1.73g (7 mmoles) de 11e en DMF y 1.278 (6 mmoles) del éster metílico de ter-butil serina (11f), y 2 ml de diisopropiletilamina durante 16 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo-agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con Na2S0 anhidro y se concentra. La cromatografía separa el compuesto bis simétrico del compuesto mono, utilizando EtOAc/hexano (10:90), con un rendimiento de 40% aproximadamente. La agitación a temperatura ambiente de 0.794g del compuesto bis con TFA/CH2CI2 (5 ml de cada uno) durante 16 horas aproximadamente permite obtener serina, ?/-[(2E)-3-(1-naftalenil)-2-propenil]-?/-[3-(1-naftalenil)-2-propenil]-, éster metílico (11h), el cual después de calentar con solución acuosa de NaOH y acidificación final permite obtener el compuesto del título (0.079g) (M+ = 438) como un sólido de color café claro.
EJEMPLO 5 Síntesis del compuesto 2 Alanina. JV.?/-bisr(2a-3- -naftalenil)-2-propenil1 Este compuesto se sintetiza utilizando el material de partida del ejemplo 4, y sustituyendo las siguientes condiciones comenzando en el compuesto 11f. Se agita una solución de 3.2g (12.9 mmoles) de 11e en DMF y 1.17g (8.1 mmoles) del éster metílico de ter-butil alanina (11f) , y 2 ml de diisopropiletilamina durante 16 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo-agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con Na2S04 anhidro y se concentra. La cromatografía separa el compuesto bis simétrico del compuesto mono, utilizando EtOAc/hexano (10:90). La agitación a temperatura ambiente de 1.151 g del compuesto bis con TFA/CH2CI2 (5 ml de cada uno) durante 16 horas aproximadamente suministra alanina, ?/,?/-bis[(2E)-3-(1-naftalenil)-2-propenil]-, éster metílico (11h), el cual después de calentar con solución acuosa de NaOH y acidificación final permite obtener el compuesto del título (0.145g).
EJEMPLO 6 Síntesis del compuesto 17 alanina, ?/,?/-bisf3-(1 -naftaleniD-2-propynip- Se sintetiza el compuesto del título utilizando el esquema de reacción 12 como se describió en la presente invención. Los compuestos específicos se indican como el compuesto correspondiente al esquema de reacción mostrado. Se disuelven 5g (21 mmoles) de 1 -yodonaftaleno (12a) en CH3CN y se combinan con una solución de 1.73g (3mmoles) de alcohol propargílico (12b) en CH3CN. Después se agregan cantidades catalíticas de diclorobis(trifenilfosf?na)paladio y Cul. Se agrega trietilamina (10 ml) y se agita durante 4 horas aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. La cromatografía con EtOAc/hexano (15:85) suministra 3.1 g de 2-propin-1-ol, 3-(1-naftalenil)- (12c) como un aceite de color café (99% de rendimiento). Una solución de 0.81 g de 12c en CH2CI2, cuando se trata con cantidades equimolares de trifenilfosfina (1.31 g) y tetracloruro de carbono (1.66 g) a 0-5°C suministra naftaleno, 1-(3-bromo-1-propinil)- (12d) con rendimientos casi cuantitativos. Después de la copulación, la reacción de 1.20g del compuesto 12d con 0.908 g del éster t-butílico de L-alanina, diisopropiletilamina y CH3CN, y agitación durante toda la noche a temperatura ambiente suministra 0.403 g del compuesto 12e después de la separación cromatográfica. La eliminación del grupo protector éster t-butílico con una mezcla 1 :1 de TFA y CH2CI2 a 0-5°C permite obtener 0.171 g del compuesto del título (M+ = 418).
EJEMPLO 7 Actividad biológica La esfingomielinasa neutra es una enzima que disocia la esfingomielina para producir ceramida y fosfocolina. La prueba que se utiliza en la presente invención emplea esfingomielina radiomarcada que tiene una marca de 14C en la porción de fosfocolina de la molécula. Después de la disociación, una extracción separa la fosfocolina marcada, soluble en agua, del substrato intacto y de la ceramida.
Preparación del lisado (enzima) Se mantienen células U937 (ATCC CRL-1593.2) en medio RPMI 1640 con 10% de FBS (Gibco) a 37°C y 5% de C02. Los lisados celulares se preparan mediante cavitación con nitrógeno de células cosechadas en solución reguladora A (Tris 20 mM, pH 7.4, 250 mm de sacarosa, 10 mm de EGTA, 10 ug/ml de leupeptina, 1 mM de PMSF, 2 µM de pepstatina). Los lisados se congelan mediante evaporación instantánea y se almacenan -40°C.
Preparación del substrato Se evaporan N-metil-14C-esfingomielina (actividad específica 50 mC¡/mM) y fosfatidilinositol bajo una corriente de nitrógeno y se vuelven a suspender en una concentración equimolar de 0.1 mM en agua con 0.5% de Tritón X-100. La solución se somete a acción de remolino durante 30 minutos y después se somete a sonicación durante 30 minutos.
Prueba de esfingomielinasa La mezcla de reacción contiene 25 ul 2X de solución reguladora Tris Mg (Tris-HCl 200 mM, pH 7.5, 160 mM de MgCI), 10 ul de substrato de 4C-esfingomielina,10 ul de lisado (enzima) y 5 ul del compuesto de prueba o vehículo para un volumen final de 50 µl. Las pruebas se efectúan en tubos para micro centrífuga de 1.5 ml y y se incuban durante una hora a 37°C. La reacción se detiene con 30 µl de agua y 175 µl de cloroformo/metanol (2:1 , v:v). Los tubos se someten a acción de remolino en forma vigorosa, se centrifugan durante 5 minutos en una microcentrífuga a la velocidad máxima y se cuentan 50 µl de la fase acuosa, superior en un contador de destello líquido. De manera alternativa, la prueba se pueden efectuar en cavidades de una placa de 96 cavidades para PCR en proporciones idénticas hasta un volumen total de 50 µl. Después las placas se incuban a 37 °C en incubadora durante 1 hora. Se agrega H2O (30 µl) a todas las placas y las placas se incuban de nuevo durante 1 hora. Se agrega cloroformo-metanol (2:1 ) en un volumen de 175 µl seguido por mezclado vigoroso. Las placas se sellan con cubiertas adhesivas y se centrifugan a 3000 rpm durante 10 minutos a 5°C. Las placas se destapan y se transfieren 50 µl de la fase acuosa, superior a una placa para prueba de proximidad de destello Flashplate™(NEN). Las placas Flashplates se secan durante toda la noche, se sellan y se cuentan utilizando un contador para destello Topcount. Los compuestos que son antagonistas de esfingomielinasa neutra se reportan como un valor positivo para la inhibición en el cuadro 4. Para los compuestos a los cuales no se determina un valor de CI50 se reporta un porcentaje de inhibición de enzima para la concentración más alta evaluada (100uM).
CUADRO 4

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de la fórmula I
I
en donde: R1 es la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, en el cual si dicha cadena lateral contiene un grupo que pueda ser protegido, ese grupo se puede proteger con un miembro del grupo que consiste de succinilo, glutarilo, 3,3-dimetilglutarilo, alquilo de C1-5, alcoxicarbonilo de C1-5, acetilo, N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo), trifluoroacetilo, omega-carboxialquil(C?-djcarbonilo, t-butoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo; 2-clorobenciloxicarbonilo, fenilsulfonilo, ureido, t-butilo, cinamoilo, tritilo, 4-metiltritilo, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)etilo, tosilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonilo, fenilureido, y fenilureido sustituido (en el cual los sustituyentes de fenilo son fenoxi, halógeno, alcoxicarbonilo de C1-5); R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar un anillo aromático de seis
eslabones el cual está fusionado al anillo mostrado, o se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1.5, alcoxi de C-1-5, hidroxi, halógeno trifluorometilo nitro, amino, fenilo, fenoxi, fenilalquilo de C1-5, fenilalcoxi de C1.5, fenilo sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalquilo de C1.5 sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1.5 sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), y amino sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C?.5l alquilo de C1-5 sustituido con halógeno, alquinilo de C1-5, alquenilo de C1-5, fenilo, fenilalquilo de C1.5, alquil(C?.5)carbonilo, alquil(C?.5)carbonilo sustituido con halógeno, carboxialquilo de C1.5, alcoxi(C?.5)-alquilo de C?.5l cinamoilo, naftilcarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil(C?-5)sulfon¡lo, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?.
5)carbonilo, fenilsulfonilo, fenilcarbonilo sustituido con fenilalquil(C?-5)sulfonilo, fenilalqu¡l(C?.5)carbonilo sustituido, fenilsulfonilo sustituido, fenilalquil(C?-5)-sulfonilo sustituido, fenilo sustituido, y fenilalquilo de C1.5 sustituido [en el cual los sustituyentes aromáticos fenilo, fenilalquilo de C1-5, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?-5)carbonilo, fenilsulfonilo y fenilalquil(C?-5)sulfonilo se seleccionan
de manera independiente a partir de uno a cinco miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino]); R4 y R5 se pueden tomar juntos para formar un anillo aromático de seis eslabones el cual está fusionado al anillo mostrado, o se 5 seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, amino, fenilo, fenoxi, fenilalquilo de C1-5, fenilalcoxi de C1.5, fenilo sustituido (en el cual
• los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C-i-s, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los
10 sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalquilo de C1-5 sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1-5 sustituido, (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5,
15 alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), y amino sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alquilo de C1.5 sustituido con halógeno, alquinilo de C1-5, alquenilo de C1-5, fenilo, fenilalquilo de C1.5, alqu¡l(C?.5)carbonilo, alquil(C?.5)carbonilo sustituido con halógeno,
20 carboxialquilo de C1.5, alcoxi(C?-5)-alquilo de C1-5, cinamoilo, naftilcarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil(C?.5)sulfonilo, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?. 5)carbonilo, fenilsulfonilo, fenilcarbonilo sustituido con fen¡lalquil(C?-5)sulfonilo, fenilalquil(C?.5)carbonilo sustituido, fenilsulfonilo sustituido, fenilalquil(C-?.
5)sulfonilo sustituido, fenilo sustituido, y fenilalquilo de C1.5 sustituido [en el cual los sustituyentes aromáticos fenilo, fenilalquilo de C1.5, fenilcarbonilo, fenilalquil(C-|.5)carbonilo, fenilsulfonilo y fenilalquil(C?-5)sulfon¡lo se seleccionan de manera independiente a partir de uno a cinco miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino]); W se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH-, -S-, y -CH=N-; Q se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH-, -S-, y -CH=N-; X se selecciona del grupo que consiste de carbonilo, alquilo de C1-5, alquenilo de C1-5, alquenil(C-?-5)carbonilo, alquinilo de C2-5, alquinil(C2-5)-carbonilo y (CH2)m-C(0)- en el cual m es 2-5; Y se selecciona del grupo que consiste de carbonilo, alquilo de C?-5, alquenilo de C1.5, alquenil(C?-5)carbonilo, alquinilo de C2-5, alquinil(C2-5)-carbonilo y (CH2)m-C(O) en el cual m es 2-5; Z se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de C1.5, fenoxi, fenilalcoxi de C?-5, amino, alquil(C?.5)amino, dialquil(C-?-5)amino, fenilamino, fenilalquil(C?-5)amino, piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilo sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, halógeno aminocarbonilo, alcoxi(C?.5)carbonilo, y oxo; fenilalquil(C?- )-amino sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, fenilalquenil(C?.5)oxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxí de C-i-s, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1-5 sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se
seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino),
-OCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2?-, -NHCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2NH-, -NH(CH2)pO(CH2)qO(CH2)pNH-, -NH(CH2)qNCH3(CH2)sNH-, -NH(CH2)SNH-, y (NH(CH2)S)3N, en las cuales s, p, y q se seleccionan de manera independiente de 1-7, y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para modular esfingomielinasa neutra. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto se une a esfingomielinasa neutra. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona de un grupo que consiste del compuesto 1 y del compuesto 2, que tienen las estructuras
Compuesto 1 Compuesto 2 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4.- El uso de un compuesto de la fórmula I, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición mediada por esfingomielinasa neutra. 5.- Un compuesto de la formula II
p
en donde: R1 es la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, en el cual si dicha cadena lateral contiene un grupo que pueda ser protegido, ese grupo se puede proteger con un miembro del grupo que consiste de succinilo, glutarilo, 3,3-dimetilglutarilo, alquilo de C1-5, alcoxicarbonilo de C1-5, acetilo, N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo), trifluoroacetilo, omega-carboxialquil(C?-5)carbonilo, t-butoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo; 2-clorobenciloxicarbonilo, fenilsulfonilo, ureido, t-butilo, cinamoilo, tritilo, 4-metiltritilo, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)etilo, tosilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonilo, fenilureido, y fenilureido sustituido (en el cual los sustituyentes de fenilo son fenoxi, halógeno, alcoxicarbonilo de C1-5); R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar un anillo aromático de seis eslabones el cual está fusionado al anillo mostrado, o se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno trifluorometilo nitro, amino, fenilo, fenoxi, fenilalquilo de C1-5, fenilalcoxi de C1-5, fenilo sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los
sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalquilo de C1-5 sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C-?-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1.5 sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), y amino sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alquilo de C1-5 sustituido con halógeno, alquinilo de C1.5, alquenilo de C1.5, fenilo, fenilalquilo de C1-5, alquil(C-?-5)carbonilo, alquil(C?-5)carbonilo sustituido con halógeno, carboxialquilo de C1-5, alcoxi(C?-5)-alquilo de C1.5, cinamoilo, naftilcarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil(C?-5)sulfonilo, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?- )carbonilo, fenilsulfonilo, fenilcarbonilo sustituido con fenilalquil(C?.5)sulfonilo, fenilalquil(C?-5)carbon¡lo sustituido, fenilsulfonilo sustituido, feniialquil(C?.5)-sulfonilo sustituido, fenilo sustituido, y fenilalquilo de C1-5 sustituido [en el cual los sustituyentes aromáticos fenilo, fenilalquílo de C1.5, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?.5)carbonilo, fenilsulfonilo y fenilalquil(C?.5)sulfonilo se seleccionan de manera independiente a partir de uno a cinco miembros del grupo que consiste de alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino]); R4 y R5 se pueden tomar juntos para formar un anillo aromático de seis eslabones el cual está fusionado al anillo mostrado, o se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, amino,
fenilo, fenoxi, fenilalquilo de C1.5, fenilalcoxi de C1.5, fenilo sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalquilo de C1.5 sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1.5, alcoxi de C-?-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1-5 sustituido, (en el cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), y amino sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alquilo de C1.5 sustituido con halógeno, alquinilo de C1.5, alquenilo de C1.5, fenilo, fenilalquilo de C1-5, alquil(C?.5)carbonilo, alquil(C?.5)carbonilo sustituido con halógeno, carboxialquilo de C1-5, alcoxi(C?-5)-alquilo de C1.5, cinamoilo, naftilcarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil(C?.5)sulfonilo, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?. 5)carbonilo, fenilsulfonilo, fenilcarbonilo sustituido con fenilalquil(C?.5)sulfonílo, fen¡lalqu¡l(C-|.5)carbonilo sustituido, fenilsulfonilo sustituido, feniIalquil(C?_ 5)sulfonilo sustituido, fenilo sustituido, y fenilalquilo de C1-5 sustituido [en el cual los sustituyentes aromáticos fenilo, fenilalquilo de C-?-5, fenilcarbonilo, fenilalquil(C?.5)carbonilo, fenilsulfonilo y fenilalquil(C?.5)sulfonilo se seleccionan de manera independiente a partir de uno a cinco miembros del grupo que consiste de alquilo de C?_5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino]); W se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH-, -
S-, y -CH=N-; Q se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH-, -S-, y -CH=N-; X se selecciona del grupo que consiste de alquinilo de C2.5, y alquinil(C2.5)carbonilo; Y se selecciona del grupo que consiste de alquinilo de C2-5 y alquinil(C2-5)carbonilo; Z se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de C1.5, fenoxi, fenilalcoxi de C1.5, amino, alquil(C?-5)amino, dialquil(C?.5)amino, fenilamino, fenilalquil(C?-5)amino, piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilo sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, halógeno, aminocarbonilo, alcoxi(C?-5)carbonilo, y oxo; fenilalquil(C?.5)amino sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, fenilalquenil(C?.5)oxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1.5 sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), -OCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH20-,
-NHCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2NH-, -NH(CH2)pO(CH2)qO(CH2)pNH-,
-NH(CH2)qNCH3(CH2)sNH-, -NH(CH2)SNH-, y (NH(CH2)s)3N, en las cuales s, p, y q se seleccionan de manera independiente de 1-7, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es la cadena lateral de un alfa-aminoácido
natural o no natural, en el cual si dicha cadena lateral contiene un grupo que pueda ser protegido, ese grupo se puede proteger con un miembro del grupo que consiste de succinilo, glutarilo, 3,3-dimetilglutarilo, alquilo de C1-5, alcoxicarbonilo de C1.5, acetilo, N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo), trifluoroacetilo, omega-carboxialquil(C?.5)carbonilo, t-butoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo; 2-clorobenciloxicarbonilo, fenilsulfonilo, ureido, t-butilo, cinamoilo, tritilo, 4-metiltritilo, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)etilo, tosilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonilo, fenilureido, y fenilureido sustituido (en el cual los sustituyentes de fenilo son fenoxi, halógeno, alcoxicarbonilo de C1-5); R2 y R3 se unen en un anillo de seis eslabones, o ambos son metoxi; R4 y R5 se unen en un anillo de seis eslabones, o ambos son metoxi; W se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH-, y -CH=N-; Q se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH-, y -CH=N-; X es alquinilo de C2-5; Y es alquinilo de C2-s; Z se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de C1-5, fenoxi, fenilalcoxi de C1-5, amino, alquil(C?-5)amino, dialquil(C?-5)amino, fenilamino, fenilalquil(C?.5)amino, piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilo sustituido (en el cual los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, halógeno aminocarbonilo, alcoxi(C?-5)carbonilo, y oxo; fenilalquil(C?-5)amino sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1.5, fenilalquenil(C?.5)oxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenoxi sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno,
trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), fenilalcoxi de C1-5 sustituido (en el cual los sustituyentes aromáticos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo nitro, nitrilo, y amino), -OCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH20-, -NHCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2NH-, -NH(CH2)pO(CH2)qO(CH2)pNH-, -NH(CH2)qNCH3(CH2)sNH-, -NH(CH2)SNH-, y (NH(CH2)S)3N, en las cuales s, p, y q se seleccionan de manera independiente de 1-7 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7.- Un compuesto de la fórmula
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 8.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 5. 9.- El uso de un compuesto de la fórmula II, para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente que padece de una enfermedad o condición mediada por esfingomielinasa neutra.
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