MXPA02007172A - Combinacion de temozolomida y alfa interferon pegilado para tratamiento de cancer. - Google Patents
Combinacion de temozolomida y alfa interferon pegilado para tratamiento de cancer.Info
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Abstract
Se provee un metodo para el tratamiento de un paciente humano que padece cancer, en el cual se administran a dicho paciente cantidades terapeuticamente efectivas de temozolomida y alfa interferon pegilado; tambien se provee un paquete medico que comprende: (a) un suministro de temozolomida; (b) un suministro de alfa interferon pegilado; y (c) instrucciones impresas para la administracion de temozolomida y alfa interferon pegilado a un paciente con cancer.
Description
COMBINACIÓN DE TEMOZOLOM1DA Y ALFA INTERFERON PEG1LADO PARA TRATAMIENTO DE CÁNCER
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
A pesar de numerosos avances en el tratamiento de cáncer, los cambios de estilo de vida bien conocidos que pueden reducir en gran medida el riesgo de cáncer, y las señales de advertencia temprana que algunos tipos de cáncer proveen, muchos pacientes desarrollan aún cáncer para los cuales no se encuentran disponibles terapias convencionales que ofrezcan cualquier esperanza razonable de cura o alivio importante. La temozolomida es conocida por sus efectos anti-tumor. Por ejemplo, en un estudio, se lograron respuestas clínicas en 17% de los pacientes con melanoma avanzado (Newlands ES, et al., Br J Cáncer 65 (2) 287-291 , 1992). En otro estudio, se logró una respuesta clínica en 21% de pacientes con melanoma avanzado (Journal of Clinical Oncology, vol. 13, No. 4 (abril), 1995, .pp. 910-913). Sin embargo, la temozolomida no siempre es efectiva y tiene efectos secundarios limitantes de dosis, tales como toxicidad hematológica, mielosupresión, anemia, leucopenia, etc. El alfa interferón también es conocido por sus efectos anticáncer. Véase, por ejemplo, Ernstoff et al., Intravenous (IV) Recombinant a-2 Interferon in Metastatic Melanoma, Proc ASCO 2:57 (C-222), 1983. Sin embargo, este tratamiento no siempre es efectivo y algunas veces da como
resultado efectos secundarios no tolerables relacionados con la dosis y duración de la terapia. WO 97/12630 describe el tratamiento de pacientes con cáncer con temozolomida en combinación con alfa interferón. Existe la necesidad de un método para tratar cáncer con velocidades de respuesta superiores o efectos secundarios reducidos, o ambos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee un método para tratar a un paciente humano que padece cáncer, que comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de temozolomida y alfa ¡nterferón pegilado a dicho paciente. La temozolomida se administra al paciente en combinación con el alfa interferón pegilado; es decir, la temozolomida y las dosis de alfa interferón pegilado se administran durante el mismo ciclo de tratamiento. Los programas de dosificación preferidos se describen a continuación. En un aspecto adicional de la presente invención, se provee un equipo médico para tratar a un paciente con cáncer, el cual comprende: (a) un suministro de temozolomida; (b) un suministro de alfa interferón pegilado; y (c) instrucciones impresas para administrar temozolomida y alfa interferón pegilado a un paciente con cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
El término "temozolomida" significa un compuesto que tiene la fórmula:
Un nombre químico para temozolomida es 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo-[5,1-d]1 ,2,3,4-tetrazin-8-carboximida. La síntesis de temozolomida es bien conocida, véase, por ejemplo, Stevens et al., J. Med. Chem, 1984, 27,
196-201 y Wang et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1994, pp. 1687-1688. Como se utiliza en la presente el término "mg/m2/día" se refiere a una dosis diaria medida en miligramos por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente. Como se utiliza en la presente, el término "microgramos por kilogramo" se refiere a una dosis medida en microgramos por kilogramo de peso corporal del paciente. Ejemplos de tipos de cáncer tratables por medio de la invención influyen, pero no se limitan a melanoma; glioma de alto grado, glioblastoma y otros cánceres de cerebro; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer testicular; cáncer gastrointestinal que incluye colon, cáncer rectal, pancreático y gástrico, carcinoma hepatocelular; cáncer de cabeza y cuello; cáncer de
próstata, carcinoma celular renal, adenocarcinoma; sarcomas; linfomas, leucemias; y micosis fungoides. Esta invención contempla tratar estos cánceres y otros cánceres en cualquier etapa a partir de su descubrimiento hasta la etapa avanzada. La invención incluye el tratamiento del cáncer 5 primario y metástasis del mismo. Una persona que sufre de cáncer avanzado puede presentar uno o más de los siguientes signos o síntomas: (a) presencia de tumor canceroso, (b) fatiga, 10 (c) dolor, (d) estado de rendimiento reducido de la carga del tumor, y (e) síntomas bien conocidos relacionados con cada cáncer específico. Para practicar la invención, la temozolomida y alfa interferón 15 pegilado se administran al paciente que presenta uno o más de los signos o síntomas anteriores en cantidades suficientes para eliminar o al menos aliviar uno o más de los síntomas o signos. La dosis preferida de temozolomida para practicar la terapia de combinación de esta invención es 50 a 400 mg por m2 del área superficial del 20 cuerpo del paciente por día, más preferiblemente 75 a 300 mg/m2/día y más preferiblemente 75 a 200 mg/m2/día. Se prefiere que la temozolomida se administre durante un período consecutivo de alrededor de 5 a 25 días, más preferiblemente 1 ó 3 semanas, seguido por un período de descanso en el
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cual la temozolomida no se administra durante 5 a 14 días, más preferiblemente, una semana. Estos ciclos de tratamiento de dosis/descanso pueden repetirse tanto como sea necesario. Alternativamente, la temozolomida puede administrarse durante un período más prolongado en dosis reducidas. Por ejemplo, la temozolomida puede administrarse diariamente hasta 6 semanas a una dosis de 50 a 150 mg/m2/día. La temozolomida puede administrarse oralmente en forma de cápsulas en donde se mezclan con portadores farmacéuticos convencionales. Las formulaciones en cápsula de temozolomida preferidas se detallan en el cuadro 1 que se presenta a continuación.
CUARO 1
*Cápsulas de gelatina dura de dos piezas, libres de conservadores, blancas opacas.
Se prefiere especialmente que el paciente se abstenga de todo alimento o bebida, salvo agua, durante 1 hora antes de la administración de temozolomida y después de dos horas. El término "alfa interferón pegilado" como se utiliza en la presente significa conjugados modificados con polietilenglicol de alfa interferón, preferiblemente alfa-2a y -2b interferón. El conjugado de alfa-2b interferón y polietilenglicol preferido es alfa 2b PEGi2ooo"interferón. Las frases "alfa ¡nterferón conjugado con polietilenglicol con peso molecular de 12,000" y "alfa PEGi2ooo"IFN" como se utilizan en la presente significan conjugados tales como los preparados de conformidad con los métodos de la solicitud internacional No. WO 95/13090 y que contienen enlaces de uretano entre los grupos amino alfa-2a o 2b ¡nterferón y polietilenglicol que tienen un peso molecular promedio de 12,000. El alfa 2b PEGi2ooo-interferón preferido se prepara al unir un polímero PEG al grupo amino épsilon de un residuo de lisina en la molécula alfa 2b IFN. Una sola molécula PEG12000 se conjuga a los grupos amino en una molécula alfa 2b IFN por medio de un enlace de uretano. Este conjugado se caracteriza por el peso molecular de PEG12000 unido. El conjugado alfa-2b de PEG12000-IFN se formula como un polvo liofilizado para inyección. El objetivo de la conjugación de alfa IFN con PEG es mejorar el suministro de la proteína al prolongar significativamente su vida media de plasma, y proveyendo por lo tanto actividad prolongada de alfa IFN.
El término "alfa interferón" como se utiliza en la presente significa la familia de proteínas específicas de especies altamente homologas que inhiben la réplica viral y proliferación celular y modulan la respuesta inmunológica. Los alfa interferones adecuados típicos, incluyen, pero no se limitan a, alfa 2b interferón recombinante tal como interferón Intron-A disponible de Schering Corporation, Kenilworth, N.J., alfa 2a interferón recombinante como interferón Roferon disponible de Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., alfa 2C interferón recombinante tal como alfa 2 interferón Berofor disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Ridgefield, CT., alfa n1 interferón, una mezcla purificada de alfa interferones naturales tales como Sumiferon disponibles de Sumitomo, Japón o un alfa n1 interferón Wellferon (INS) disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o un alfa interferón de consenso tal como se describen en la patente de E.U.A. Nos. 4,897,471 y 4,695,623 ( especialmente los ejemplos 7, 8 ó 9 de los mismos) y el producto específico disponible de Amgen, Inc. Newbury Park, CA, o alfa n3 interferón una mezcla de alfa interferones naturales elaborados de Interferon Sciences y disponibles de Purdue Frederick Co., Norwalk, CT., bajo el nombre comercial Alferon. El uso de alfa 2a o alfa 2b ¡nterferón se prefiere. Ya que el alfa 2b interferón, entre todos los interferones, tiene la aprobación más amplia a través de todo el mundo para tratar infección de hepatitis C crónica, se prefiere más. La fabricación de alfa 2b interferón se describe en la patente de E.U.A. No. 4,530,901.
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Otros conjugados de alfa interferón pueden preparase al acoplar un alfa interferón a un polímero soluble en agua. Una lista no limitativa de dichos polímeros incluyen otros homopolímeros de óxido de polialquileno tales como polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros en bloque de los mismos. Como una alternativa a los polímeros a base de óxido de polialquileno, los materiales no antigénicos de manera efectiva tales como dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, alcoholes polivinílicos, polímeros a base de carbohidratos y similares, pueden utilizarse. Dichos conjugados de alfa-polímero interferón se describen en la patente de E.U.A. No. 4,766,106, patente de E.U.A. 4,917,888, solicitud de patente europea No. 0 236 987, solicitud de patente Europea Nos. 0 510 356, 0 593 868 y 0 809 996 (alfa 2a ¡nterferón pegilado) y la publicación internacional No. WO 95/13090. Las composiciones farmacéuticas de alfa interferón peligado adecuadas para la administración parenteral pueden formularse con un regulador de pH adecuado, por ejemplo Tris-HCl, acetato o fosfato tal como fosfato de sodio dibásico/regulador de pH de fosfato de sodio monobásico, y excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo sacarosa), portadores (por ejemplo, albúmina de suero de humano), agentes de toxicidad (por ejemplo, NaCI), conservadores (por ejemplo timerosol, cresol o alcohol benílico), y agentes tensioactivos (por ejemplo, tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección). El alfa interferón pegilado puede almacenarse como polvos liofilizados bajo una refrigeración a 2°-8°C. Las soluciones acuosas
reconstituidas son estables cuando se almacenan entre 2° y 8°C y se utilizan dentro de 24 horas de reconstitución. Véase por ejemplo, patente de E.U.A. Nos. 4,492,537; 5,762,923 y 5,766,582. Las soluciones acuosas reconstituidas pueden también almacenarse en jeringas de dosis múltiples, llenadas previamente tales como aquellas útiles para el suministro de fármacos tales como insulina. Las jeringas adecuadas típicas incluyen sistemas que comprenden frascos llenados previamente unidos a una jeringa tipo pluma tal como NOVOLET Novo Pen disponible de Novo Nordisk, como también jeringas tipo pluma, llenadas previamente que permiten la fácil auto-inyección del usuario. Otros sistemas de jeringa incluyen una jeringa tipo pluma que comprende un cartucho de vidrio que contiene un diluyente y un polvo alfa interferón pegilado liofilizado en un compartimiento separado. El alfa interferón pegilado preferiblemente se administra mediante una inyección intravenosa o subcutánea comenzando en el día 1 del primer período de administración de temozolomida. Sin embargo, diferente a la temozolomida, el alfa interferón pegilado se administra más o menos regularmente a través de la terapia de combinación. El alfa interferón pegilado preferiblemente se administra una vez a la semana. Cuando el alfa interferón pegilado administrado es un alfa 2b interferón pegilado, preferiblemente se administra una cantidad de 1.0 a 9.0 microgramos por kilogramo administrado una vez a la semana (QW), más preferiblemente en la escala de 4.5 a 6.5 microgramos por kilogramo QW, más preferiblemente en la escala de 5.5. a 6.5 microgramos por kilogramo QW. Cuando el alfa interferón pegilado
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administrado es una alfa-2a interferón pegilado, preferiblemente se administra en una cantidad de 50 a 500 microgramos una vez a la semana ("QW"), preferiblemente 200 a 250 microgramos QW. La temozolomida y el alfa interferón pegilado también se administran preferiblemente en ciclos de 28 días, repetidos, cada ciclo de 28 días tiene un período de dosis en donde la temozolomida se administra en los días 1-7 y 15-21 de dicho ciclo en una dosis diaria de 75 a 150 mg/m2 día y en donde el alfa interferón pegilado se administra en los días 1 , 8, 15 y 22 en una dosis diaria de 1.0 a 6.0 microgramos por kg por día. Preferiblemente, el alfa interferón pegilado es alfa-2b interferón pegilado. El tratamiento puede continuarse hasta que una repuesta clínica se logra o hasta que los efectos secundarios intolerables se encuentren. Las dosis de temozolomida y/o alfa interferón pueden incrementarse con cada nuevo ciclo de tratamiento, siempre que no se encuentren los efectos secundarios intolerables. Las dosis también pueden disminuirse, si los efectos secundarios intolerables se encuentran. Un efecto secundario común, pero tolerable de temozolomida es nausea y vómito. Esto puede aliviarse al administrar un anti-emético junto con temozolomida. Se prefiere que el anti-emético se de p.o. alrededor de 30 minutos antes de la administración de temozolomida. Ejemplos de antieméticos que pueden administrarse, incluyen pero no se limitan a Haldol, Benadryl, Ativan, Compazine, y Ondansetron.
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Un efecto secundario común, pero generalmente tolerable del alfa interferón pegilado son síntomas similares a la gripe. Estos pueden aliviarse generalmente con acetaminofeno y otros medicamentos similares a la aspirina comunes. 5 Desde luego, se contemplan, otras formas de administración de ambos ingredientes activos, según estén disponibles, tales como aspersión nasal, transdérmica, mediante supositorio, mediante forma de dosificación de liberación sostenida, mediante inyección IV, etc. Cualquier forma de administración trabajará siempre que las dosis apropiadas se suministren sin 10 destruir el ingrediente activo. La efectividad de tratamiento puede evaluarse mediante medios convencionales, por ejemplo, al determinar si el número y/o tamaño de tumores ha disminuido. La eliminación o alivio de signos o síntomas conocidos de cáncer, especialmente los mencionados previamente, también pueden ser 15 utilizados para evaluar la efectividad de esta invención. El equipo médico de conformidad con la presente ¡nvención puede encontrarse en cualquier forma adecuada para proveer un suministro de temozolomida y alfa interferón, junto con instrucciones para administrar los dos fármacos. Ejemplos incluyen pero no se limitan a, varios contenedores 20 (por ejemplo, botellas, cajas, empaques de burbujas, y ampolletas) ya sea acompañados por una hoja explicativa del paquete que describe las instrucciones de la dosis, o en donde las instrucciones de la dosis se imprimen, o se fijan al contenedor.
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Los siguientes ejemplos ilustran la invención anterior, aunque dichos ejemplos no deben construirse como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPL0 1
A un paciente que sufre de melanoma avanzado, se administra temozolomida en tabletas durante un período de seis ciclos de 28 días, cada ciclo consistiendo en un período de tres semanas en el cual la temozolomida se administra a una velocidad de 100 mg/m2/día, seguido por un período de descanso de una semana en la cual la temozolomida no se administra. Administrar alfa-2b PEG12000 interferón subcutáneamente a una dosis de 6.0 µg/kg iniciando en el día 1 del tratamiento de temozolomida, y continuando una vez a la semana a través de los seis ciclos de 28 días.
EJEMPLO 2
A un paciente que sufre de cáncer de colon, se administra temozolomida en forma de tableta durante un período de seis ciclos de 28 días, cada ciclo consiste en un período de tres semanas en el cual se administra temozolomida a una velocidad de 100 mg/m2/día, seguido por un período de descanso de una semana en el cual la temozolomida no se administra. Administrar alfa-2b PEG12000 interferón subcutáneamente a una
dosis de 6.0 µg/kg iniciando en el día 1 del tratamiento de temozolomida, y continuando una vez a la semana a través de los seis ciclos de 28 días.
EJEMPLO 3
El siguiente diseño de estudio clínico puede utilizarse para tratar pacientes con cáncer de conformidad con el método de la presente invención. Muchas modificaciones de este protocolo de diseño de estudio clínico serán evidentes para los expertos en la técnica, y el siguiente diseño de estudio no debe interpretarse como limitativo del alcance del método de esta invención que se define por las reivindicaciones mencionadas a continuación.
Diseño de estudio clínico
Tipo de estudio Este estudio de dosis múltiples en aumento de etiqueta abierta se diseña para caracterizar el perfil de seguridad y determinar la MTD (dosis tolerada máxima) y DLT (toxicidad limitante de dosis) de temozolomida oral cuando se administra en combinación con alfa-2b PEG12000 interferón (PEG-IFN) a pacientes adultos con tumores sólidos progresivos, persistentes, recurrentes. Un programa de diseño de titulación acelerado se utilizará. Este programa alistará un paciente por nivel de dosis para los primeros niveles de
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dos dosis. Si en estos pacientes existe una aparición de DLT o dos apariciones de toxicidad de grado 2 en cualquier nivel de dosis, el diseño se revierte a un diseño Fibonacci modificado convencional con 3-6 pacientes por nivel de dosis. En el tercer nivel de dosis o por arriba del estándar se estudiarán 3-6 pacientes/grupos.
Criterio de aceptabilidad
Criterio para la inclusión de pacientes • Pacientes adultos (> 18 años de edad) con tumores sólidos avanzados probados histológicamente refractarios a terapias convencionales o pacientes quimio afectados con cánceres avanzado (incluyendo pacientes con metástasis cerebral). • Tratamiento anterior: « Al menos 4 semanas desde una cirugía mayor. • Al menos una semana desde una cirugía menor. • Al menos 4 semanas desde la quimioterapia anterior o hasta que se haya aminorado la toxicidad relacionada con la quimioterapia previa, salvo por > 6 semanas para nitrosureas, L-PAM, mitomicina C, estroncio 89 o samario. • Al menos 3 semanas desde la terapia anterior con agentes biológicos (por ejemplo, anticuerpos bi-específicos, IL-2, interferón). • Puntaje de desempeño < 2 (escala ECOG).
• Los pacientes deben ser capaces de dar consentimiento de información por escrito. • Ninguna evidencia de otras dolencias/tratamiento en otros sitios en 5-años con la excepción de carcinoma in-situ de la cervix y carcinoma celular escamoso o basal tratado de manera adecuada de la piel.
Criterio de exclusión de pacientes: • Evidencia de impedimento renal según se basa en la creatinina de suero > 2.5 X el límite superior de lo normal. • Pacientes que recibieron una quimioterapia de dosis elevada y transplante de célula madre. • Pacientes tratados previamente de manera excesiva (4 o más regímenes de quimioterapia). • Una hipersensibilidad sospechable o conocida a la imidazotetrazina y alfa interferón o a cualquier excipiente o vehículo incluido en la formulación o sistema de suministro. • Hepatitis autoinmune o un historial de enfermedades autoinmunes. • Condición psiquiátrica severa preexistente o un historial de trastornos psiquiátricos severos incluyendo un historial de formación de ideas suicidas o intentos suicidas.
• Pacientes con condiciones amenazadoras para la vida o condiciones preexistentes severas (por ejemplo CAD severa, CHF, COPD severa, etc.). • Anormalidades de tiroides preexistentes para lo cual la función de la tiroides no puede mantenerse en la escala normal mediante medicación. • Evidencia de supresión de la médula ósea del hueso importante con línea de base ANC < 1 ,500/µ1 y/o conteo de plaquetas de < 100,00/µL. • ALT (SGOT) o AST (SGPT) mayor que o igual a 3 veces el límite superior de lo normal (5 veces si las elevaciones se deben a la metástasis del hígado). • Pacientes con complicaciones de la médula ósea del hueso conocidas con tumor según se analizó mediante el investigador principal. • Pacientes que tienen riesgos médicos escasos debido a enfermedades sistémicas no malignas como aquellos con infección no controlada activa. • Vómito frecuente o condición médica, que pueda interferir con el consumo de medicamento oral (por ejemplo obstrucción parcial del intestino, derivación, intestinal parcial, y desviación biliar externa). • Terapia por radiación de campo ancho (>25% de la médula ósea del hueso) 6 semanas antes de la administración de temozolomida/PEG-IFN
(radiación pélvica se considera 25% de la reserva de la médula ósea del hueso).
• Pacientes que han recibido terapia de investigación de cualquier tipo 4 semanas antes de la administración de temozolomida y PEG-IFN. • Falta de resolución de todas las manifestaciones tóxicas de la quimioterapia anterior al grado 1 , terapia biológica o por radiación (alopecia excluida). • Transplante de médula ósea del hueso autólogo o alogeneico singeneico o transplante de célula madre. • Positivo en VIH conocido o enfermedad relacionada con el SIDA. • Mujeres en etapa de amamantamiento o embarazadas. • Mujeres con potencial de gestación deben tener orina negativa o prueba de embarazo con suero antes de la primera administración de PEG-?2ooo-IFN y temozolomida.
Reemplazo de sujetos Los sujetos que se retiraron del estudio antes del día 1 ciclo 2 de la terapia distintos a los eventos adversos serios o toxicidad limitante de dosis se definirán como retiros y se reemplazarán. Los sujetos de reemplazo se ubicarán en el siguiente número de sujetos.
Tratamientos Los sujetos recibirán temozolomida una vez al día durante 7 días (día 1-7) seguido por descanso de 7 días. La dosis oral se reanudará en el día 15 al día 21 seguido por un descanso de 7 días (día 22-28). PEG-IFN se
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administrará una vez a la semana mediante inyección subcutánea (SC) iniciando el mismo día de la temozolomida (día 1 ). El ciclo se repetirá cada 28 días. En cada nivel de dosis, se realizará una evaluación completa del paciente(s). Las evaluaciones se realizarán en los días 1 y 15. Los ciclos se repetirán hasta que la progresión de la enfermedad y/o DLT se registren. Todas las evaluaciones de línea de base/selección se realizarán dentro 2 semanas antes de la administración de temozolomida. Los exámenes radiológicos a 1 mes de la administración de dosis inicial también se utilizarán. Después de revisar todas los criterios de inclusiones y exclusiones, y después de obtener el consentimiento de informe por escrito, el paciente(s) será asignado al nivel de dosis apropiada por medio del investigador principal. La dosis se iniciará en el nivel de dosis 1 y un paciente se tratará de conformidad con los niveles anotados a continuación en el cuadro A. En cualquier nivel de dosis dado, si un paciente experimenta algún acontecimiento de DLT o dos acontecimientos de toxicidad de grado 2, subsecuentemente, un mínimo de 2 o más pacientes se reclutarán en ese nivel de dosis. La inscripción en el nivel de dosis subsecuente no ocurrirá hasta que al menos 2 sujetos completen el ciclo 1 de la terapia y el 3er paciente haya completado 14 días de terapia y el resultado de las pruebas de laboratorio del día 15 se evalúen. Una vez que se establece DLT, seis pacientes adicionales se tratarán en el siguiente nivel de dosis inferior (para un total de al menos 9
pacientes tratados en MTD). Este nivel de dosis definirá como la MTD (dosis tolerada máxima). CUADRO A Programa de escala de dosis/des-escalación
Administración: * Inyección SC No se encontrará dentro de la escala de dosis del paciente. Después de que los resultados del ciclo 2 día 1 se han revisado, el paciente(s) puede volver a iniciar en su programa asignado hasta que desarrolle toxicidad serio o severa (Grado 3 o 4) o progresión de enfermedad. La toxicidad limitante de dosis se definirá a partir del perfil de seguridad durante el primer ciclo de 28 días de cada nivel de dosis únicamente. Si ninguna de estas toxicidades limitantes de dosis (DLT) ni los dos acontecimientos de grado 2 de toxicidad se observan en el paciente en cualquiera de los primeros dos niveles de dosis, un nuevo paciente puede tratarse en el siguiente nivel de dosis más elevado. Cuando un paciente tiene
DLT inducida por fármaco durante el primer ciclo o ha experimentado dos acontecimientos de toxicidad grado 2 durante el primer ciclo de terapia, un mínimo de 3 pacientes y un máximo de 6 pacientes pueden tratarse a ese nivel de dosis. Si DLT no se observa en los pacientes adicionales, tres nuevos pacientes se tratarán en el siguiente nivel de dosis superior. Cuando un mínimo de 2 pacientes experimentan DLT a un nivel dado, este nivel de dosis será el nivel de dosis DLT. Sin embargo, pacientes adicionales pueden experimentar DLT debido a la oportunidad de la inscripción del paciente en ese nivel de dosis. Un máximo de 6 pacientes que se pueden avaluar pueden tratarse en el nivel de dosis DLT. Una vez que se establece DLT, seis pacientes adicionales se tratarán en el siguiente nivel de dosis inferior (para un total de 9 pacientes en ese nivel de dosis). Si más de 2 pacientes experimentan DLT a este nivel de dosis inferior, entonces la MTD se ha excedido de nueva cuenta y se detendrá una escala de dosis que se detenga y seis pacientes adicionales se tratarán en el siguiente nivel de dosis inferior (para un total de 9 pacientes tratados en MTD). La MTD es el nivel de dosis en el cual 0/9 ó 1/9 ó 2/9 de pacientes experimentan DLT durante su primer ciclo de tratamiento con por lo menos dos pacientes (2/6) que encuentran DLT en el siguiente nivel de dosis más alto. Los pacientes cumplirán con los requerimientos mínimos de seguridad del estudio si han sido tratados durante un ciclo de tratamiento o experimentan DLT. Los pacientes que interrumpan el estudio antes de cumplir
©on estos requerimientos del estudio, serán considerados como no evaluables para una evaluación de seguridad y serán reemplazados. Después de terminar la revisión del ciclo 1 (es decir el pre-ciclo 3) los pacientes pueden recibir subsecuentemente tratamiento con 5 temozolomida y PEG-IFN basándose en la ausencia de una toxicidad no aceptable y/o el progreso de la enfermedad. Los pacientes pueden continuar el tratamiento con el mismo nivel de dosis, dependiendo de la resolución satisfactoria de cualquiera de los efectos adversos, no definidos como limitadores de dosis. Si ocurre una toxicidad no aceptable, definida como
10 toxicidad limitadora de dosis, el fármaco deberá ser suspendido. Al resolver la toxicidad, los pacientes pueden continuar con el tratamiento en un nivel de dosis menor al nivel de dosis administrado. Si se requieren más de dos reducciones del nivel de dosis para continuar el tratamiento con algún paciente, entonces el paciente debe de ser apartado del estudio. Los sujetos
15 que experimentan una toxicidad limitadora de dosis en el nivel 1 no podrán ser elegidos para recibir una dosis adicional. Si el paciente incluido en el nivel de dosis 1 experimenta efectos adversos de grado 3 a 4 relacionados con el fármaco, se utilizará un programa de desescalación (ver cuadro A) y un grupo de tres pacientes que serán incluidos en el nivel de dosis 1. Se utilizará el
20 NCI-Common Toxicity Criteria (CTC) versión 2.0 para medir los efectos adversos.
En cada uno de los niveles de dosis, todos los pacientes deberán haber completado por lo menos un ciclo de quimioterapia antes de empezar a incluir sujetos en el siguiente grupo. Durante los períodos de tratamiento, se administrará una dosis
5 apropiada de temozolomida después de cada comida del día. Las cápsulas de temozolomida están disponibles en potencias de 20, 100 y 250-mg. Todas las dosis serán redondeadas a los 20 mg más cercanos para acomodar la potencia de la cápsula. Se registrará la dosis exacta administrada. Cada dosis de temozolomida deberá darse con el menor número de cápsulas. La
10 temozolomida deberá darse con aproximadamente 236.56 ml de agua durante un período corto de tiempo. Se deberá instruir a los pacientes para que se traguen las cápsulas enteras y en una sucesión rápida, y para no masticarlas. Si ocurre el vómito durante el transcurso del tratamiento, no se permite volver a administrar la dosis al paciente antes de la siguiente dosis programada. La
15 toxicidad limitante de dosis se define solamente durante el primer ciclo del tratamiento.
Ajuste de la dosis de temozolomida y normas de PEG??nnn-IFN Todos los pacientes deben de haber recuperado un ANC <
20 1 ,500/mm3 y un conteo de plaquetas >95,000/mm3 para empezar un nuevo ciclo de terapia. El cuadro B contiene las normas sugeridas para el ajuste de dosis de temozolomida y PEG12000-IFN (válido para los días 1 y 15 de los ciclos):
CUADRO B
La reducción de dosis recomendada es tanto para la temozolomida como para el PEG12000-IFN. La dosis de ambos deberá ser reducida al siguiente nivel de dosis más bajo (por ejemplo, para la temozolomida de 150 mg/m2/día a 125 mg/m2/día, etc. y, por ejemplo para PEG12000-IFN de 4.5 µg/kg/semana a 3.0 µg/kg/semana). Esto necesita una caída en dos niveles de dosis (ver cuadro A).
Toxicidad no hematológica Para la nausea y el vómito de grado 2 (con una terapia adecuada anti-emética), o astenia del grado 2 (válida para el día 1 ó 15) se vuelve a calcular después de una semana de retraso en el cierre.
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Criterios de tratamiento para el tratamiento subsecuente después del primer curso Si no se cumplen los siguientes criterios al final de cada ciclo el tratamiento deberá seguir durante una semana y el paciente deberá ser reevaluado cada semana hasta que se logren lo siguientes valores de laboratorio: 1. Plaquetas >95,000/µL 2. ANC >1 ,000/µL
Criterios de tratamiento para los ciclos subsecuentes después del primer curso En la ausencia de un progreso de la enfermedad o una toxicidad no aceptable, los pacientes deben de seguir recibiendo el tratamiento con temozolomida y PEG-IFN hasta que ocurra el progreso de la enfermedad o la toxicidad no aceptable de acuerdo con las normas establecidas a continuación.
Criterios para el tratamiento subsecuente El inicio de los ciclos de tratamiento con PEG-IFN y temozolomida, 28 días después del primer suministro diario de temozolomida, estará basado en los conteos sanguíneos completos (CBC) obtenidos 72 horas antes de iniciar el siguiente tratamiento (día 1). No se pueden utilizar factores del crecimiento para inducir las elevaciones en el conteo neutrófilo o
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de plaquetas con el propósito de administrar el Alfa-2b interferón PEG y la temozolomida en el intervalo de dosis programado. Si no se puede administrar la temozolomida en el día programado de dosis, debido a la recuperación retardada de la toxicidad, se repetirá el CBC cada semana hasta, e incluyendo 2 semanas hasta que el ANC sea >1 ,000/mm3 y el conteo de plaquetas >95,000/mm3. Sí el ANC sigue siendo <1 ,000/mm3 o el conteo de plaquetas <95,000/mm3 durante más de 14 días, o si el paciente requirió más de dos reducciones del nivel de dosis, el investigador principal retira al sujeto del estudio. Todas las toxicidades de grados 2, 3 y 4 no hematológicas deben resolverse a por lo menos el grado 1 o al nivel de la norma definida por los criterios de inclusión antes de repetir la administración de la dosis. Los pacientes que experimentan la toxicidad no hematológica de grado 3 o la toxicidad hematológica de grado 4, pero que no se recuperan en el transcurso de 2 semanas, serán tratados con ciclos subsecuentes (siempre que los Pl crean que están teniendo un beneficio clínico) en el nivel de dosis que es dos niveles más abajo que el nivel en el cual están desarrollando la toxicidad de grado 3 o de grado 4 (por ejemplo, desde el nivel de dosis 3 hasta el nivel de dosis 1, etc.) ver cuadro A.
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TRATAMIENTOS QUE NO SON DE ESTUDIO
Medicamentos concomitantes Se registraran todos los medicamentos administrados en el transcurso de dos semanas antes de la administración de la temozolomida y toda la administración de la terapia concomitante durante el estudio con las razones para la terapia. Se registrará cualquier quimioterapia, terapia biológica y de radiación que se administre antes del registro en el estudio. También se registrara lo anterior a la cirugía. Los antieméticos antes de la administración de la temozolomida dependerán del médico que administre el tratamiento. No se puede utilizar otra quimioterapia, radiación o terapia biológica mientras el paciente esté en el estudio. No se pueden utilizar factores estimuladores de colonia incluyendo eritroproteína, para prevenir la ocurrencia de la mielotoxicidad, pero se pueden utilizar para la terapia de la suspensión severa o seria de la médula de los huesos. Todos los pacientes deberán mantenerse con los mismos medicamentos no oncológicos durante el periodo del estudio, siempre que sea médicamente posible.
Seguridad y tolerancia Los objetivos principales son evaluarla seguridad y la tolerancia te la temozolomida en combinación con PEG-IFN, y definir las toxicidades
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limitantes de la dosis (si es que las hay) t la dosis máxima tolerada (si es que se observa una). La seguridad se calculara con base al examen físico, signos vitales y los resultados de la prueba de clínica de laboratorio. La tolerancia se medirá con base en los signos y los síntomas subjetivos de los efectos adversos.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO Y CRITERIOS DE RESPUESTA
Consideraciones estadísticas El objetivo principal del estudio es determinar la toxicidad limitadora de dosis (DLT) y la dosis máxima tolerada (MTD) de la temozolomida en combinación con el alfa-2b interferón PEG en los pacientes con cáncer avanzado. Esto se logrará utilizando una modificación en el diseño estándar del estudio de la fase 1. La MTD se define como el nivel de dosis en donde la verdadera velocidad de toxicidad no es mayor que el 30% y se basará en el perfil de toxicidad sobre el primer ciclo. Este estudio está diseñado para reclutar a un paciente en los primeros niveles de dosis, con un máximo de 6 pacientes en el nivel DLT y un total de 9 pacientes en el nivel MTD. La MTD se calcula como el nivel de dosis en donde 0 ó 1 de 6 pacientes experimentan DLT, con por lo menos 2 pacientes presentando DLT en el siguiente nivel más alto (que será el nivel de dosis de DLT). Si la verdadera velocidad de toxicidad en un nivel de dosis es "P", entonces la probabilidad de
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declarar el nivel de dosis como tóxico (nivel DLT) es como lo indica el cuadro C: CUADRO C
Con el diseño y el mismo tamaño de muestra que se utilizó para este estudio, los niveles de dosis con altas velocidades de toxicidad (> 40%) tienen una alta probabilidad (> 0.75) de ser declarados como DLT.
Respuesta del tumor Los pacientes serán evaluados clínicamente para ver la respuesta del tumor después de cada 28 días del transcurso del tratamiento. Los pacientes con lesiones que requieran estudios radiográficos (CXR, CT, MRI, ultrasonido) tendrán estos estudios en el examen, y se repetirán cada dos meses para aquellos que continúen con el tratamiento. El mismo método, ya sea un estudio radiográfico similar o un examen físico, durante el estudio debe de medir todas las lesiones para que la comparación sea consistente. Los criterios que se requieren para determinarla respuesta parcial o completa,
deberán de estar presentes durante por lo menos 4 semanas. La respuesta del tumor será determinada radiográficamente en el momento del retiro del estudio si no se realiza dentro de los 21 días previos.
Definición de la susceptibilidad de la enfermedad de ser medida
(modificada con el reporte WHO de la respuesta) enfermedad evaluable pero no medible
Lesiones en campos previamente irradiados, excepto lesiones CNS; - Ascitis y derrames pleurales; - Metástasis pulmonar linfagítica; - Masas abdominales que pueden ser palpadas pero no medidas.
Enfermedad medible unidimensionalmente ("lesiones medióles") Ejemplos de dichas lesiones incluyen: - tumor pulmonar rodeado por pulmón aireado; nodulo de la piel; nodo linfático superficial.
Examen de CT. MRI. ultrasonoarafía. ravos X del pecho Se puede utilizar el examen CT, el examen MRI, la ultrasonografía o los rayos X en el pecho para medir las lesiones malignas siempre que éstas tengan por lo menos un diámetro de 2 cm.
Criterios para la evaluación de la respuesta Todos los pacientes que terminen dos cursos del tratamiento podrán ser evaluados para la respuesta.
Estado de la enfermedad Enfermedad medible.- La presencia de por lo menos una lesión medible. Si la enfermedad medible está restringida a una lesión solitaria su naturaleza neoplástica deberá ser confirmada mediante citología/histología. Lesiones medibles.- Las lesiones que se pueden medir de manera precisa en por lo menos una dimensión con un diámetro mayor > 20 mm. Con un examen CT espiral, la lesión debe de ser > 10 mm en por lo menos una dimensión. Las lesiones no medibles.- Todas las otras lesiones, incluyendo las pequeñas lesiones (un diámetro mayor < 20 mm con técnicas convencionales o < 10 mm con un examen CT espiral) y otras lesiones no medibles. Éstas incluyen: lesiones de los huesos; enfermedad leptomenigeal; ascitis; derrame pleural/pericárdico; enfermedad inflamatoria del pecho;
linfagitis del cutis/pulmones; masas abdominales que no están confirmadas y seguidas por técnicas de ¡magen; y lesiones císticas. Todas las medidas deberán de ser registradas en notación métrica utilizando pinzas o una regla. Todas las evaluaciones de norma 5 deberán realizarse lo más cercanamente posible al inicio del tratamiento y nunca más de 4 semanas antes de iniciar el tratamiento. El mismo método de cálculo y las mismas técnicas deberán utilizarse para caracterizar a cada lesión identificada y reportada en la norma y durante el seguimiento. 10 Las lesiones clínicas solo serán consideradas como medibles cuando sean superficiales (por ejemplo, nodulos de la piel, nodos palpables de linfa). En el caso de las lesiones de la piel, se recomienda la documentación por fotografía a color, incluyendo una regla para estimar el tamaño de la lesión. 15 Deberán identificarse como lesiones objetivo todas las lesiones susceptibles de ser medidas, con un máximo de hasta 10 lesiones representativas de todos los órganos involucrados, y se registrarán y medirán en la norma. Las lesiones objetivo se deberán seleccionar con base en su 20 tamaño (las lesiones con el diámetro mayor) y su adecuación para las mediciones repetitivas precisas (ya sea por técnicas de imagen o clínicamente).
Se calculara una suma del diámetro más grande (LD) para todas las lesiones objetivo y se reportara como la suma LD de norma. Las suma LD de norma se utilizara como referencia para caracterizar adicionalmente la respuesta del tumor objetivo de la dimensión medible de la enfermedad. Todas las otras lesiones (o sitios de enfermedad) deberán de ser identificados como lesiones no objetivo y también deberán de registrarse en la norma. No se necesitan las mediciones y a estas lesiones se les dará seguimiento como "presentes" o "ausentes".
Estado objetivo El estado objetivo se registrara en cada evaluación. A menos que se observe un progreso, el estado objetivo solamente se puede determinar cuando todas las lesiones objetivo y no objetivo sean estimadas como se describe en los cuadros D y E a continuación.
CUADRO D Evaluación de las lesiones objetivo
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CUADRO E Evaluación de las lesiones no objetivo
Aunque un progreso claro de las lesiones "no objetivo" solamente es excepcional, en tales circunstancias, la opinión del médico del tratamiento deberá prevalecer y deberá confirmarse después el estado de progreso con el panel de revisión (o la junta del estudio).
Mejor respuesta: la mejor respuesta se determina a partir de la secuencia de los estados objetivo. La mejor respuesta general es la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento hasta el progreso/recurrencia de la enfermedad (tomando como referencia para la enfermedad progresiva las mediciones más pequeñas registradas desde que inicio el tratamiento). En general, la asignación de la mejor respuesta del paciente dependerá del logro de los criterios de medida y de confirmación, según se define en el cuadro F a continuación.
CUADRO F Definición de la mejor respuesta
Los pacientes con un deterioro global del estado de salud que requieren la interrupción del tratamiento sin ninguna evidencia objetiva del progreso de la enfermedad en ese tiempo, deberán ser reportados como "deterioro sintomático". Debe de hacerse un gran esfuerzo para documentar el progreso objetivo aun después de la interrupción del tratamiento. En algunas circunstancias podría ser difícil distinguir la enfermedad residual del tejido normal. Cuando la evaluación de la respuesta completa depende de su determinación, se recomienda que la lesión residual sea investigada (aspiración con una aguja fina/biopsia) antes de confirmar el estado de la respuesta completa.
Mejor respuesta: La mejor respuesta se determina a partir de la secuencia de los estados objetivo
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Estimación de la enfermedad cada 8 semanas. Se necesitan dos determinaciones del estado objetivo de CR antes del progreso, para una mejor respuesta de CR. Se necesitan dos determinaciones de PR o mejor, antes del progreso, pero no calificando para una CR, para una mejor respuesta de PR. Se necesitan dos determinaciones de estable/sin respuesta o mejor, antes del progreso, pero no calificando como CR o PR, para una mejor respuesta de estable/sin respuesta; si no se conoce el primer estado objetivo, solamente se requiere una de dichas determinaciones. Los pacientes que tiene un estado objetivo de progreso en o antes de la segunda evaluación (segunda DESPUÉS de la evaluación previa al estudio) tendrá una mejor respuesta del incremento de la enfermedad. La mejor respuesta no se conoce si el paciente no califica para una mejor respuesta del incremento de la enfermedad, y si todos los estados objetivo después de la primera determinación y antes del progreso, son desconocidos. El uso de la definición se ilustra en el cuadro G a continuación, con muchas secuencias de estados objetivo y la mejor respuesta correspondiente.
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CUADRO G Secuencias de estados objetivo con la mejor repuesta correspondiente
Evaluación de la respuesta en presencia de una enfermedad no medible La enfermedad no medible no se utilizará en la evaluación de la respuesta general del tumor del paciente, excepto en las siguientes situaciones: a) la respuesta general completa: si la enfermedad no medible está presente, si ésta desaparece por completo. De otra manera, el paciente no puede ser considerado como un "respondedor completo general". b) progreso general: en el caso de un aumento significativo en el tamaño de la enfermedad no medible, o de la aparición de una nueva lesión, la respuesta general será el progreso.
La presente invención es útil para el tratamiento del cáncer. La dosis precisa y el régimen de dosis puede variar según el médico a cargo, en vista de las enseñanzas de la presente, dependiendo de los requerimientos del paciente, por ejemplo, de la edad del paciente, el sexo y la severidad del cáncer que será tratado. La determinación de la dosis apropiada y del régimen de dosis de un paciente en particular dependerá de la experiencia del médico que la atienda. Aunque la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas señaladas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma serán aparentes para los expertos en la técnica. Todas estas alternativas, modificaciones y variaciones pretenden estar dentro del espíritu y el alcance de la presente invención.
Claims (22)
1.- Un método para el tratamiento de un paciente humano que sufre de cáncer, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas de temozolomida y alfa ¡nterferón pegilado.
2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temozolomida se administra en ciclos repetidos, cada ciclo tiene un periodo de administración de dosis en el cual se administra la temozolomida diariamente en una dosis de 50 a 400 mg/m2/día durante 5 a 25 días, seguido por un periodo de descanso de 5 a 14 días en el cual no se administra la temozolomida.
3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el alfa interferón pegilado es el alfa-2b interferón pegilado y se administra en una cantidad de 1.0 a 9.0 microgramos por kilogramo administrado una vez a la semana.
4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el alfa-2b ¡nterferón pegilado se administra en una cantidad de 1.0 a 6.5 microgramos por kilogramo administrado una vez a la semana.
5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el alfa-2b interferón pegilado es alfa PEG12000- interferón.
6.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temozolomida se administra en ciclos repetidos, cada ciclo tiene un periodo de administración de dosis en el cual se administra la temozolomida diariamente en una dosis de 100 a 200 mg/m2/día durante 5 a 25 días, seguido por un periodo de descanso de 5 a 14 días en el cual no se administra la temozolomida.
7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el periodo de administración de dosis de temozolomida es de una o tres semanas, y el periodo de descanso de temozolomida es de una semana.
8.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el alfa interferón pegilado es el alfa-2b interferón pegilado, y se administra en una cantidad de 1.0 a
9.0 microgramos por kilogramo administrado una vez a la semana. 9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el alfa-2b interferón pegilado es alfa PEG12000- interferón.
10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el alfa-2b interferón pegilado se administra en una cantidad de 1.0 a 6.5 microgramos por kilogramo administrado una vez a la semana.
11.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el alfa interferón pegilado es el alfa-2a interferón pegilado, y se administra en una cantidad de 50 a 500 microgramos una vez a la semana.
12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el alfa-2a interferón pegilado se administra en una cantidad de 200 a 250 microgramos una vez a la semana.
13.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temozolomida se administra en ciclos repetidos, cada ciclo tiene un periodo de administración de dosis en el cual se administra la temozolomida diariamente en una dosis de 100 a 200 mg/m2/día durante 5 a 25días, seguido por un periodo de descanso de 5 a 14días en el cual no se administra temozolomida, y en donde el alfa interferón pegilado es el alfa-2a interferón pegilado, y el alfa-2a interferón pegilado se administra en una cantidad de 50 a 500 microgramos una vez a la semana.
14.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el periodo de administración de dosis de temozolomida es de una o tres semanas, y el periodo de descanso de temozolomida es de una semana.
15.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temozolomida se administra diariamente durante seis semanas en una dosis de 50 a 200 mg/m2/día, y en donde el alfa interferón pegilado es el alfa-2b ¡nterferón pegilado, y el alfa-2b ¡nterferón pegilado se administra en una cantidad de 1.0 a 9.0 microgramos por kilogramo, administrado una vez a la semana.
16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el alfa-2b ¡nterferón pegilado es el alfa PEGi2ooo-interferón.
17.- El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el alfa-2b interferón pegilado se administra en una cantidad de 1.0 a 6.5 microgramos por kilogramo, administrado una vez a la semana.
18.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temozolomida se administra diariamente durante seis semanas en una dosis de 50 a 200 mg/m2/día, y en donde el alfa interferón pegilado es el alfa-2a ¡nterferón pegilado, y el alfa-2a interferón pegilado se administra en una cantidad de 50 a 500 microgramos una vez a la semana.
19.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temozolomida y el alfa interferón pegilado se administra en ciclos repetidos de 28 días, cada ciclo de 28 días tiene un periodo de administración de dosis en el que se administra la temozolomida en los días 1 a 7 y 15 a 21 de dicho ciclo en una dosis diaria de 75 a 150 mg/m2/día, y en donde el alfa interferón pegilado se administra en los días 1 , 8, 15 y 22 en dosis diarias de 1.5 a 6.0 microgramos por kilogramo al día.
20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el alfa interferón pegilado es el alfa-2b interferón pegilado.
21.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el alfa-2b interferón pegilado es alfa PEG12000-interferón.
22.- El uso de temozolomida y alfa interferón pegilado para la preparación de un paquete médico para tratar a un paciente con cáncer, en donde dicho paquete médico comprende: (a) un suministro de temozolomida; (b) un suministro de alfa interferón pegilado; y (c) instrucciones impresas para administrar temozolomida y alfa interferón pegilado a un paciente con cáncer. JUÉfiffl ii n i tflttil ftÉÉ^
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