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MXPA02006660A - Formacion, identificacion y analisis de diversas formas solidas de alto rendimiento. - Google Patents

Formacion, identificacion y analisis de diversas formas solidas de alto rendimiento.

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Publication number
MXPA02006660A
MXPA02006660A MXPA02006660A MXPA02006660A MXPA02006660A MX PA02006660 A MXPA02006660 A MX PA02006660A MX PA02006660 A MXPA02006660 A MX PA02006660A MX PA02006660 A MXPA02006660 A MX PA02006660A MX PA02006660 A MXPA02006660 A MX PA02006660A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
interest
samples
components
sample
Prior art date
Application number
MXPA02006660A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas Galakatos
Original Assignee
Transform Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Transform Pharmaceuticals Inc filed Critical Transform Pharmaceuticals Inc
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Abstract

La invencion se refiere a grupos de formas solidas de sustancias, por ejemplo compuestos, y metodos de tamizado rapidos con el objeto de identificar formas solidas, particularmente de agentes farmaceuticos, con propiedades realzadas. Tales propiedades incluyen caracteristicas mejoradas de biodisponibilidad, solubilidad, estabilidad, administracion, y procesamiento y fabricacion. La invencion se refiere a un metodo practico y economico para tamizar rapidamente cientos o miles de muestras en paralelo. La invencion ofrece ademas metodos para determinar las condiciones y/o rangos de condiciones que se requieren para producir cristales con composiciones, tamanos de particula, habitos o formas polimorficas deseados. En un aspecto adicional, la invencion proporciona metodos de alto rendimiento para identificar grupos de condiciones y/o combinaciones de componentes compatibles con formas solidas particulares, por ejemplo, condiciones y/o componentes compatibles con polimorfos provechosos de un agente farmaceutico particular.

Description

FORMACIÓN, IDENTIFICACIÓN Y ANÁLISIS DE DIVERSAS FORMAS SÓLIDAS DE ALTO RENDIMIENTO Esta solicitud reclama el beneficio./ de la solicitud de patente provisional norteamericana : número 60/175,047 presentada el día 7 de enero de 2000; de la solicitud provisional _ norteamericana número 60/196,821 presentada el 13 de abril de 2000; y de la solicitud de. patente norteamericana número 60/221,539 presentada el 28 de julio de 2000, todas esta solicitudes provisionales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la generación y procesamiento de datos derivados de grandes números de muestras, las muestras comprenden formas cristalinas, amorfas y otras formas de sustancias sólidas, incluyendo compuestos químicos. Más específicamente, la invención se enfoca a métodos y sistemas para producir y tamizar rápidamente grandes números de muestras para detectar la presencia o ausencia de formas sólidas . La invención es adecuada para descubrir: (1) nuevas formas sólidas con propiedades benéficas y condiciones para su formación, (2) condiciones y/o composiciones que afectan la estabilidad estructural y/o química de formas sólidas, (3) condiciones y/o composiciones que inhiben la formación de formas sólidas; y (4) condiciones y/o composiciones que promueven la disolución de formas sólidas , 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCION 2.1 Relaciones Estructura-Propiedades en Sólidos La estructura desempeña una función importante en la determinación de las propiedades de .las sustancias. Las propiedades de muchos compuestos- pueden ser modificadas por cambios estructurales, por ejemplo, polimorfos diferentes del mismo compuesto farmacéutico pueden tener actividades terapéuticas diferentes. La comprensión de las relaciones estructura-propiedad es crucial para optimizar las propiedades deseables de sustancias, tales como efectividad terapéutica de un agente farmacéutico. 2.1.1. Cristalización : __- - El proceso de cristalización es un proceso de ordenamiento. Durante este proceso, moléculas organizadas _ de manera aleatoria en una solución, una fusión o en la fase gaseosa toman posiciones regulares en el sólido. La organización regular del sólido es responsable de muchas de las propiedades únicas de los cristales, incluyendo la difracción de rayos x, punto de fusión definido, y caras de cristal bien definidas, nítidas. El término precipitación es reservado habitualmente a la formación de sustancias amorfas que no tienen simetría ni ordenamiento y pueden ser definidas por hábitos o bien como polimorfos. Tanto la cristalización como la precipitación resultan en la incapacidad de una solución para disolver totalmente la sustancia y pueden ser inducidas por cambio de estado (variación de parámetros) del sistema de alguna manera. Parámetros comunes que pueden ser controlados para promover o desalentar la precipitación o cristalización incluyen, sin limitarse a ellos, el ajuste de la temperatura; el ajuste del tiempo; el ajuste del pH; el ajuste de la cantidad o la concentración del compuesto de interés; el ajuste de la cantidad o la concentración de un componente; la identidad de componente (la adición de uno o varios componentes adicionales); el ajuste de la velocidad de remoción del solvente; la introducción de un evento de nucleación; la introducción de un evento de precipitación; el control de la evaporación del solvente; (por ejemplo, ajustando un valor de presión o ajustando el área de evaporación) ; y el ajuste de la composición de solvente. Procesos importantes en la cristalización son la nucleación, las características simétricas del crecimiento, fenómenos Interfaciales, aglomeración, y ruptura. Se logra la nucleación cuando se supera la barrera de energía de transición de fase, permitiendo así que una partícula se forme a partir de una solución supersaturada . El crecimiento es la ampliación de las partículas provocada por el depósito de. - sustancia sólida sobre una superficie existente. La velocidad relativa de nucleación y crecimiento determinan la distribución de tamaños. La aglomeración es la formación de partículas más grandes de la unión de dos o más partículas (por ejemplo, cristales) juntas. La fuerza termodinámica impulsora tanto para la nucleación como para el crecimiento es la super saturación, que se define como la desviación del equilibrio termodinámico . Sustancias, tales como compuestos farmacéuticos, pueden asumir diferentes formas de cristal y diferentes tamaños. Se ha establecido un énfasis particular en estas características de cristal en la industria farmacéutica - especialmente .forma polimórfica, tamaño de cristal, hábito de cristal, y distribución de tamaños de cristal - puesto que la estructura de cristal y el tamaño pueden afectar la fabricación, formulación y características farmacocinéticas, incluyendo la biodisponibilidad. Existen cuatro clases generales a través de las cuales cristales de un compuesto dado pueden diferir: la composición; el hábito; la forma polimórfica; y el tamaño de cristal. 2.1.1.1 Resolución de Enantiómeros por Cristalización Directa Compuestos químicos quirales que presentan un compuesto de conglomerado pueden ser resueltos en enantiómeros por cristalización (por ejemplo, resolución espontánea, véase, por ejemplo, Collins G. y colaboradores, Chirality in Industry [Quiralidad en la Industria] ; John Wiley & Sons, Nueva York, (1992) ; Jacques, J. y colaboradores, Enantiomers, Racemates, and Resolutions [Enantiomeros, Racematos, y Resoluciones], Wiley-Interscience, Nueva York (1981)). El comportamiento de conglomerado significa que bajo ciertas condiciones de cristalización, cristales discretos, ópticamente puros, de ambos enantiómeros se forman, aún cuando globalmente el conglomerado es ópticamente neutral. Asi, al llevarse a cabo la cristalización espontánea de un compuesto quiral como su conglomerado, los grupos resultantes de cristales de enantiómeros ópticamente puros pueden ser separados mecánicamente. De manera más conveniente, compuestos que presentan un comportamiento de conglomerado pueden ser resuelto enantiomericamente por cristalización preferencial, evitando de esta forma la necesidad de una separación mecánica. Para determinar si una composición presenta un comportamiento de conglomerado, muchas condiciones y medios de cristalización deben ser probados para encontrar condiciones adecuadas, por ejemplo, tiempo, temperatura, mezclas de solventes, y aditivos, etc. Una vez establecida la capacidad de un compuesto para formar un conglomerado, se puede lograr una cristalización directa en volumen de varias maneras, por ejemplo, cristalización preferencial. La cristalización preferencial se refiere a la cristalización de un enantiómero de- un compuesto ~a partir de una mezcla racémica mediante la inoculación de una solución supersaturada del racemato con cristales semilla del enantiómero deseado. Después los cristales del enantiómero sembrado ópticamente enriquecido se depositan. Se debe enfatizar que el trabajo de cristalización preferencial funciona solamente en el caso de sustancias que existen como conglomerados (Inagaki (1997), Chem. Parm. Bull 25: 2497) . Aditivos pueden promover la cristalización preferencial. Existen numerosos reportes a través de los cuales la cristalización de materiales ópticamente activos ha sido alentada por el uso de cristales semillas foráneos (Eliel y colaboradores, Stereochemistry of Organic Compounds [Estereoquímica de Compuestos Orgánicos], John iley & Sons, Inc., Nueva York (1994)). Por ejemplo, aditivos insolubles favorecen el crecimiento de cristales que son isomorfos con la semilla, en contraste el efecto de aditivos solubles es el opuesto (Jacques, J. Y colaboradores, Enantiomers, Racemates, and Resolutions [Enantiómeros, Racemátaicos y Resoluciones], Wiley-Interscience, Nueva York (1981), p 245). La racionalización definitiva es que la adsorción del aditivo en la superficie de cristales en crecimiento de uno de los antiómeros de soluto impide su cristalización mientras que el otro enantiómero se cristaliza normalmente (Addadi . y colaboradores, (1981), J. Am. Chem. Soc. 103 : 1249; Addadi y colaboradores (1986) Top. Stereochem 16_:1). Se requieren de métodos para un tamizado rápido, de alto rendimiento, de las muchas variables relevantes para descubrir condiciones y aditivos que promueven la resolución de compuestos quirales. Especialmente, en la industria farmacéutica, en donde por ejemplo un enantiómero de un agente, sea un tipo particular puede ser terapéuticamente activo mientras que el otro puede ser menos activo, no activo o tóxico. 2.1.1.2 Resolución en Enantiómeros a través de Cristalización de Diastereómeros Una resolución enantiomérica de una mezcla racémica de un compuesto quiral puede efectuarse mediante: (1) la conversión en un par diastereomérico por tratamiento con una sustancia quiral enantioméricamente pura, (2) cristalización preferencial de un diastereómero sobre el otro, seguido por (3) conversión del diastereómero resuelto en el enantiómero ópticamente activo. Compuestos neutrales pueden ser convertidos en pares diastereoméricas mediante síntesis directa o mediante la formación de inclusiones, mientras que compuestos ácidos y básicos pueden ser;.convertidos en sales diastereoméricas. (Para una reseña, véase Eliel y colaboradores, Stereochemistry of Organic Compounds [Estereoquímica de Compuestos Orgánicos], John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1994) pp. 322-371) . Para un compuesto quiral particular, el número de reactivos y condiciones disponibles para la formación :de pares de diastereoméricos son extremadamente numerosos. En un aspecto, el par diastereomérico óptimo debe ser determinado. Esto puede involucrar la prueba de cientos de reactivos para formar sales, productos de reacción, complejos de transferencia de carga, o bien inclusiones con el compuesto de interés. Un segundo aspecto incluye la determinación de _ condiciones óptimas para la resolución del pardiastereomérico óptimo, por ejemplo, mezclas óptimas de solventes, aditivos, tiempos, y temperaturas, etc. Métodos de mezcla y prueba estándares que han sido utilizados en el pasado son imprácticos y se establecen con poca frecuencia -condiciones óptimas y aditivos óptimos. Asi, se requieren de métodos para un tamizado rápido de alto rendimiento, de las muchas variables relevantes. 2.1.2 Composición Una composición se refiere al hecho de si la forma sólida es un compuesto único o una mezcla de compuestos. Por ejemplo, formas sólidas pueden estar presentes en su forma neutral, por ejemplo, la base de un compuesto que tiene un nitrógeno básico o como sal, por ejemplo, la sal de hidrocloruro de un compuesto que contiene nitrógeno básico. La composición se refiere también a cristales que contienen moléculas de aducto. Durante la cristalización o la precipitación, una molécula de aducto (por ejemplo, un solvente o agua) puede ser incorporada en la matriz, adsorbida en la superficie, o bien atrapada en la partícula o cristal^ Tales composiciones se conocen como inclusiones, tales como hidratos {molécula de agua incorporada en la matriz) y solvatos (solvente atrapado dentro de una matriz) . Si un cristal se forma como una inclusión, esto puede tener un efecto importante sobre las propiedades/ por ejemplo, biodisponibilidad o facilidad de procesamiento o fabricación de una sustancia farmacéutica. Por ejemplo, inclusiones pueden disolverse más o ráenos fácilmente o tener propiedades mecánicas diferentes o concentraciones diferentes que los compuestos de no inclusión correspondientes . 2.1.3. Hábito El mismo compuesto puede cristalizarse en varias formas externas según, entre otras cosas, la composición del medio de cristalización. Estas formas de cara de cristal se describen como hábito de cristal. Dicha información es importante puesto que el - hábito de cristal tiene una influencia importante sobre la proporción entre superficie y volumen del cristal. Aún cuando hábitos de cristal tienen la misma estructura interna y por consiguiente tienen patrones de difracción de cristal y polvo únicos idénticos, pueden seguir presentando propiedades farmacéuticas diferentes (Haleblian 1975, J. Pharm, Sci . , 64:1269). Asi, el descubrimiento de condiciones o agentes farmacéuticos que afectan el hábito de cristal se requieren. El hábito de cristal puede influenciar varias características farmacéuticas, por ejemplo, factores mecánicos, tales como capacidad de administración con jeringa (por ejemplo, una suspensión de cristales en forma de placas puede ser inyectada a través de una aguja de jeringa de orificio pequeño con mayor facilidad que una suspensión de cristales en forma de aguja), comportamiento al formarse en tabletas filtración, secado y mezclado con otras sustancias (por ejemplo, excipientes) y factores no mecánicos tales como velocidad de disolución. 2.1.4 Polimorfismo Además, el mismo compuesto puede cristalizarse en más de una especie cristalina distinta (es decir, tener una estructura diferente) o bien cambiar de una especie cristalina a otra. Este fenómeno se conoce como polimorfismo, y las especies distintas se conocen como polimorfos. Los polimorfos pueden presentar propiedades ópticas diferentes, puntos de fusión diferentes, solubilidades diferentes, reactividades químicas diferentes, velocidades de disolución diferentes, y biodisponibilidades disponibles. Se sabe que polimorfos diferentes del mismo agente farmacéutico" pueden tener características farmacocinéticas diferentes, por ejemplo, un polimorfo puede ser absorbido más fácilmente que su contraparte. En un caso límite, solamente una forma polimórfica de un agente farmacéutico dado puede ser adecuada para tratamiento de una enfermedad, así el descubrimiento y desarrollo de polimorfos novedosos benéficos es extremadamente importante, especialmente en el área farmacéutica. 2.1.5. Sólidos Amorfos Sólidos amorfos, por otra parte, no tienen forma de cristal y no pueden ser caracterizados según hábito o forma polimórfica. Un sólido amorfo común es el vidrio en donde los átomos y las moléculas existen en un conjunto no uniforme. Sólidos amorfos son habitualmente el resultado de una solidificación rápida y pueden ser identificados de manera cómoda (pero no caracterizados) por difracción de polvo de rayos x, puesto que estos sólidos proporcionan líneas muy difusas o ningún patrón de difracción de cristal. Mientras sólidos amorfos pueden tener propiedades farmacéuticas deseables frecuentemente, tales como velocidades rápidas de disolución, habitualmente no son comercializados debido a su inestabilidad física y/o química. Un sólido amorfo se encuentra en un estado estructural de alta energía en comparación con su forma cristalina, y por consiguiente puede cristalizarse durante: el almacenamiento o el transporte. O bien, un sólido amorfo puede ser más sensible a la oxidación (Pikal y colaboradores, 1997, J; Pharm. Sed. 66 : 1312 ) . En algunos casos, sin embargo, formas amorfas son deseables. Un excelente ejemplo es la novobiocina. La novobiocina existe en forma cristalina y en forma amorfa. La forma cristalina es poco adsorbida y no proporciona niveles terapéuticamente activos en la sangre, en contraste, la forma amorfa es fácilmente adsorbida y es terapéuticamente activa. 2.1.6 Tamaño de Partículas y Cristales Una materia particular, producida por precipitación de partículas amorfas o cristalización, tiene una distribución de tamaños que varía de manera definida en todo el rango de tamaños. Distribución de tamaños de partículas y cristales es expresada más comúnmente como una distribución de población con relación al número de partículas en cada tamaño. La distribución de tamaños de partículas y cristales determina varias propiedades importantes de procesamiento y producto, incluyendo apariencia de partículas, separación de partículas y cristales del solvente, reacciones, disoluciones, y otros procesos y propiedades que involucran el área superficial. El control de tamaño de partículas y cristales es muy importante en compuestos farmacéuticos. La distribución más preferida de tamaños es una distribución mono dispersa, es decir, todos los cristales o partículas tienen aproximadamente el mismo tamaño, de tal manera que la disolución y la absorción en el cuerpo son conocidas y reproducibles . Además, se prefieren frecuentemente pequeñas partículas o cristales. Entre menor el tamaño, mayor es la proporción entre superficie y volumen. La producción de nanoparatículas o formas de nanocristales de sustancias farmacéuticas se ha vuelto cada vez más importante. Reportes indican una biodisponibilidad mejorada debido ya sea al incremento conocido de la solubilidad de las partículas finas o bien debido a mecanismos alternativos posibles de absorción que involucran la introducción directa de nanoparticulas o nanocristales en células. La preparación convencional de estas partículas finas o cristales finos se basa en la molienda mecánica del sólido farmacéutico. Los métodos utilizados incluyen la molienda en un vehículo liquido y la molienda en chorros de aire. Desafortunadamente, el agotamiento mecánico de los sólidos farmacéuticos provoca como se sabe la amorfización de la estructura de cristal. El grado de amorfización es difícil de controlar y es difícil predecir el desempeño ampliado. Pero, si se pueden descubrir métodos para la producción de nanoparticulas directamente a partir del medio mediante el control de los parámetros de procesamiento, entonces se podría evitar el costo adicional de la molienda. 2.2 Generación de Formas Sólidas La cristalización y precipitación son cambios de fase que resultan en la formación de un sólido cristalino a partir de una solución o un sólido amorfo. La cristalización incluye también el cambio polimórfico de una especie cristalina a otra. El tipo más común de cristalización es la cristalización a partir de una solución, en donde una sustancia es disuelta a una temperatura apropiada, después el sistema es procesado para lograr una super saturación seguida por nucleación y crecimiento. Parámetros de procesamiento comunes incluyen, sin limitarse a ellos, el ajuste de la temperatura; el ajusta del tiempo; el ajusta del pH, el ajuste de la cantidad o de la concentración del compuesto de interés, el ajuste de la cantidad o de la concentración de un componente; la identidad del componente (la adición de uno o varios componentes adicionales) ; el ajuste del régimen de remoción de solvente; la introducción de un evento de nucleación; la introducción de un evento de precipitación; el control de la evaporación del solvente (por ejemplo, el ajuste de un valor de presión o el ajuste del área superficial de evaporación) ; y el ajuste de la composición de solvente. Otros métodos de cristalización incluyen la sublimación, difusión de vapor, desolvación de solvatos cristalinos, y molienda (Guillory, J: K . , Polymorphis in Pharmaceutical Solids [Polimorfismo en Sólidos Farmacéuticos] , 186, 1999) . Sólidos amorfos pueden ser obtenidos por solidificación de tal manera que se evite el proceso de cristalización termodinámicamente preferido. Pueden también ser preparados por medio de la desorganización de una estructura cristalina existente . A pesar del desarrollo y de la investigación de métodos de cristalización, el control sobre la cristalización basada en el entendimiento estructural y nuestra, capacidad de diseñar cristales y otras formas sólidas siguen presentando limitaciones. El control de la nucleación, crecimiento, disolución, y morfología de cristales moleculares sigue siendo primariamente un asunto de "mezclar y probar" (Weissbuch, I., Lahav, M . , y Leiserowitz, L., Molecular Modeling Application in Crystallization [Aplicaciones de Modelado Molecular en Cristalización] , 166, 1999) . Puesto que muchas variables influencian la cristalización, precipitación, y cambio de fase, y las formas sólidas producidas a partir de ahí, y puesto que muchos reactivos y variables de proceso están disponibles, la prueba de la formación de sólidos individuales y modificación de estructura de cristal es un proceso extremadamente tedioso. Actualmente, la industria no tiene el tiempo ni los recursos para probar cientos de miles de combinaciones para lograr formas sólidas optimizadas. En el estado actual de la técnica, resulta más efectivo desde una perspectiva económica, utilizar formas sólidas no optimizadas o bien semi utilizadas en la industria farmacéutica y otros tipos de formulación. Para resolver estas deficiencias, se requiere de métodos para la producción y tamizado rápidos de diversos conjuntos de formas sólidas del orden de miles a cientos de miles de muestras por día, a bajo costo. A pesar de la importancia de las estructuras cristalinas en la industria farmacéutica, estructuras cristalinas óptimas o bien sólidos amorfos óptimos no son buscados vigorosa o sistemáticamente. Al contrario, la tendencia general es el desarrollo de la forma sólida única observada primero. Dicha falta de esfuerzo puede provocar la falla de un fármaco candidato aún cuando el candidato puede ser terapéuticamente útil en otra forma sólida, por ejemplo, otra forma polimórfica. La invención divulgada aqui se dedica a resolver los asuntos planteados arriba. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención se refiere a conjuntos de dos o más muestras, por ejemplo de aproximadamente 24, 48, 96, hasta cientos, miles, decenas de miles, hasta cientos de miles o más muestras, una o varias de las muestras comprendiendo formas sólidas en cantidades del orden del gramo, miligramo, microgramo, o nanogramo y métodos prácticos y económicos para producir y tamizar rápidamente tales muestras en paralelo. Estos métodos proporcionan una herramienta extremadamente potente para el análisis rápido y sistemático, optimización, selección, o descubrimiento de condiciones, compuestos o composiciones que inducen, inhiben, previenen o invierten la formación de formas sólidas. Por ejemplo, la invención ofrece métodos para el análisis _ sistemático, la optimización, selección o descubrimiento de formas sólidas novedosas o benéficas de otra manera (por ejemplo, formas sólidas farmacéuticas benéficas que tienen propiedades deseadas, por ejemplo, biodisponibilidad mejorada, mejor solubilidad, estabilidad, administración o bien características mejoradas de procesamiento y fabricación) , y condiciones para su formación. La invención puede también utilizarse para identificar las condiciones en donde cristales con alta área superficial o bien sólidos amorfos son preparados (por ejemplo, nanopartículas) directamente por precipitación o cristalización evitando así el paso de molienda. En otra modalidad, la invención es útil para descubrir formas sólidas que poseen propiedades preferidas de disolución. En esta modalidad, se preparan conjuntos de formas sólidas del compuesto de interés. Cada elemento del- conjunto es preparado a partir de combinaciones diferentes de solventes y aditivos con historias de proceso diferentes. Los sólidos son separados de cualquier líquido que pueda estar presente. De esta forma, se obtiene un conjunto de formas sólidas del compuesto de interés. Se agrega después, a cada muestra del conjunto, el mismo medio de disolución de interés. Así, se agregaría fluido gástrico simulado si la aplicación fuese optimizar la disolución de la sustancia farmacológica en formas de dosificación orales. El medio de disolución de cada elemento del conjunto es después muestreado contra el tiempo para determinar el perfil de disolución de cada forma sólida.
Formas sólidas óptimas son las formas en las cuales la disolución es rápida y/o en donde la solución resultante es suficientemente metaestable para que sea útil. Alternativamente, uno puede estar interesado en formas sólidas que se disuelven a una velocidad específica. El examen de los múltiples perfiles de disolución llevará a la forma sólida óptima. En una modalidad adicional, la invención comentada aquí proporciona métodos de alto rendimiento para identificar grupos de condiciones y/o combinaciones de componentes compatibles con formas sólidas particulares, por ejemplo, condiciones y/o componentes compatibles con polimorfos provechosos de una sustancia farmacéutica particular. Como se emplea aquí, el término "compatible" significa que en los grupos de condiciones o en presencia de la combinación de componentes, la forma sólida mantiene su función y propiedades relevantes, tales como integridad estructural y química. La compatibilidad se refiere también a grupos de condiciones o combinaciones de componentes que son más prácticas económicas o bien más atractivas de otra forma para producir o fabricar una forma sólida. Tales condiciones son importantes en la fabricación, almacenamiento, y embarque de formas sólidas. Por ejemplo, un fabricante farmacéutico puede desear probar la estabilidad de un polimorfo . particular ce un fármaco en varias condiciones diferentes. Tales métodos son adecuados para aplicaciones tales como la determinación de los límites de estabilidad estructural o química de una forma sólida particular en condiciones de atmósfera (oxigeno) , temperatura; tiempo, pH; cantidad o concentración de compuesto de interés; cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; componentes adicionales; varios medios de nucleación; varios medios de introducción de un evento de precipitación; el mejor método para controlar la evaporación de uno o varios de los componentes; o bien una combinación de los mismos. En otro aspecto, la invención descrita proporciona métodos para probar grupos de condiciones y componentes compatibles para producir una forma sólida particular, por ejemplo, un polimorfo particular de un fármaco., Por ejemplo, un fabricante farmacéutico puede conocer la forma sólida óptima de un farmacéutico particular pero no las condiciones óptimas de producción. La invención ofrece métodcs de alto rendimiento para probar varias condiciones que producirán una forma sólida particular, tales como temperatura; tiempo; pH; cantidad o concentración del compuesto de interés; cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; componentes adicionales; varios medios de nucleación; varios medios para introducir un evento de precipitación; el mejor método para controlar la evaporación de uno o varios de los componentes; o bien una combinación de los mismos. Una vez encontrados múltiples grupos adecuados de condiciones, se puede determinar, según la identidad del compuesto de interés y otras consideraciones y criterios relevantes, las condiciones óptimas o bien las condiciones para una prueba ampliada. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos APRA identificar condicionéis y/o composiciones que afectan la estabilidad estructural y/o química de formas sólidas, por ejemplo, condiciones o composiciones que promueven o inhiben el cambio polimórfico de un sólido cristalino o la precipitación de un sólido amorfo. La invención abarca también métodos para el descubrimiento de condiciones y/o composiciones que inhiben la formación de formas sólidas. L invención abarca también métodos para el descubrimiento de condiciones y/o composiciones que promueven la disolución de formas sólidas. En una modalidad, cristales semilla de formas de cristal deseadas pueden ser cosechados a partir de los conjuntos de la presente invención. Tales cristales semilla pueden ser proporcionados a fabricantes, por ejemplo, fabricantes de productos farmacéuticos, que tienen la capacidad de producir formas cristalinas óptimas de compuestos en cristalizaciones a escala comercial. En otra modalidad, la invención proporciona condiciones para incrementar cristalizaciones a granel en cristalizadores, por ejemplo, condiciones para prevenir la aglomeración de cristales en el cristalizador.
Los compuestos de interés a tamizar pueden ser cualquier compuesto sólido útil incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, compuestos farmacéuticos, complementos dietéticos, nutracéuticos, agroquímicos, o bien fármacos alternativos. La invención es particularmente bien adecuada para tamizar formas sólidas de moléculas orgánicas de peso molecular bajo. Asi, la invención abarca conjuntos de formas sólidas diversas de una molécula de bajo peso molecular... , En una modalidad, la invención se refiere a un conjunto de muestras que comprenden varias formas sólidas de un solo compuesto de interés, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés, en donde dicho compuesto de interés es una pequeña molécula, y por lo menos dos muestras comprenden formas sólidas del compuesto de interés, cada una de las dos formas sólidas tiene un estado físico diferente del otro. En otra modalidad, la invención se refiere a un conjunto que comprende por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo un compuesto de interés y por lo menos un componente, en donde: (a) una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; y (b) por lo menos una de las muestras comprende una forma sólida del compuesto de interés. En otra modalidad, la invención se refiere- a un método para preparar un conjunto de múltiples formas sólidas de un compuesto de interés, que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprende el compuesto de interés y por lo menos un componente, en donde una cantidad del compuesto del interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; y (b) procesar por lo menos 24 de las. muestras para generar un conjunto que comprende por lo menos 2 formas sólidas del compuesto de interés. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tamizar varias formas sólidas de un compuesto de interés, que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en la muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras para generar un conjunto en donde por lo menos dos de las muestras procesadas comprenden una forma sólida del compuesto de interés; y (c) analizar las muestras procesadas para detectar por lo menos una forma sólida. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para identificar formas sólidas óptimas de un compuesto de interés, que comprende: (a) seleccionar por lo menos una forma sólida del compuesto de interés presente en un conjunto que comprende por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés y por lo menos un componente, en donde una cantidad del - compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; y (b) analizar la forma sólida. En otra modalidad, la invención proporciona un método para determinar grupos de condiciones y/o componentes para producir formas sólidas particulares de un compuesto de interés, que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras para generar un conjunto en donde por lo menos una de las muestras procesadas comprende una forma sólida del compuesto de interés; y (c) seleccionar muestras que tienen las formas sólidas para identificar los grupos de condiciones y/o componentes .
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para tamizar condiciones y/o componentes para compatibilidad con una o varias formas sólidas seleccionadas de un compuesto de interés, que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés en forma sólida 0 en forma disuelta y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras para generar_ un conjunto de dichas formas sólidas seleccionadas; y (c) analizar el grupo. En otra modalidad, la invención se refiere a un sistema para identificar formas sólidas óptimas de un compuesto de interés que comprende: (a) un mecanismo de distribución automatizado efectivo para preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprende el compuesto de interés y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; (b) un sistema efectivo para procesar las muestras para generar un conjunto que comprende por lo menos una forma sólida del compuesto de interés; y (c) un detector para detectar la forma sólida.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para determinar un grupo de parámetros de procesamiento y/o componentes para inhibir la formación de una forma sólida de un compuesto de interés, que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo una solución del compuesto de interés y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras de conformidad con un grupo de parámetros de procesamiento; y (c) seleccionar las muestras procesadas que no tienen la forma sólida para identificar el grupo de parámetros de procesamiento y/o componentes. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para determinar un grupo de condiciones y/o componentes para producir un compuesto de interés o un derivado diastereomérico del mismo en forma esteromericamente enriquecida o conglomerada, que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprende el compuesto de interés o un derivado diastereomérico del mismo y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto" de interés o un derivado diastereomérico en cada, muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras para generar un conjunto en donde por lo menos una de las muestras procesadas comprende el compuesto de interés derivado diastereomérico en forma estereomericamente enriquecida o conglomerada; y (c) seleccionar las muestras stereomerreamente enriquecidas o conglomeradas con el objeto de dentificar el grupo de condiciones y/o componentes. Los conjuntos, sistemas y métodos de _ la invención son adecuados para su uso con pequeñas cantidades del compuesto de interés y otros componentes, por ejemplo, menos que aproximadamente 100 miligramos, menos que aproximadamente 100 microgramos, o aún menos que aproximadamente 100 nanogramos del compuesto de interés u otros componentes. Estas y otras características, aspectos y ventajas de la invención se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripció detallada, a los ejemplos y a las reivindicaciones adjuntas. 4. DEFINICIONES 4.1 Conjuntos _ _ , Como se emplea aquí, el término "conjunto" se refiera a varias muestras, de preferencia por lo- menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo un compuesto de interés y por lo menos un componente, en donde: (a) la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 microgramos; y (b) por lo menos una de las muestras comprende una forma sólida del compuesto de interés. De preferencia, cada muestra comprende un solvente como componente. Las muestras están asociadas bajo un experimento común diseñado para identificar formas sólidas del compuesto de interés con nuevas propiedades incrementadas y su formación; para determinar compuestos o composiciones que inhiben la formación de sólidos o de una forma sólida particular; o bien para estabilizar física o estructuralmente una forma sólida particular, por ejemplo, prevenir un cambio polimórfico. Un conjunto puede comprender 2 o más muestras, por ejemplo, 24, 36, 48, 96, o más muestras, de preferencia 1000 o más muestras, con mayor preferencia 10, 000 o más muestras. Un conjunto puede comprender uno o varios grupos de muestras que se conocen también como subconjuntos . Por ejemplo, un grupo puede ser una placa de 96 tubos de tubos de muestra o una placa de 96 pozos de pozos de muestra en un conjunto que consiste de 100 o más placas. Cada muestra o muestras seleccionadas, o cada grupo de muestras o grupos de muestras seleccionados en el conjunto pueden ser sometidos a los mismos parámetros de procesamiento o a parámetros de procesamiento diferentes; cada muestra o grupo de muestras puede tener componentes diferentes o concentraciones diferentes de componentes; o bien tanto para inducir, inhibir, prevenir o revertir la formación de formas sólidas del compuesto de interés . Conjuntos pueden ser preparados mediante la preparación de varias muestras, cada muestra comprendiendo un compuesto de interés y uno o varios componentes; procesando después las muestras para inducir, inhibir, prevenir o invertir la formación de formas sólidas del compuesto de interés. De preferencia, la muestra incluye un solvente. 4.2 Muestra Como se emplea aquí, el término "muestra" se refiere a una mezcla de un compuesto de interés y uno o varios componentes adicionales a someter a varios parámetros de procesamiento y después a tamizar con el objeto de detectar la presencia o ausencia de formas sólidas, de preferencia, para detectar formas sólidas deseadas con nuevas propiedades o propiedades incrementadas. Además del compuesto de interés, la muestra comprende uno o varios componentes, de preferencia 2 o más componentes, con mayor preferencia 3 o más componentes. En general, una muestra comprende un compuesto de interés pero puede comprender múltiples compuestos de interés. Típicamente, una muestra comprende menos que aproximadamente 1 g del compuesto de interés, de preferencia menos que aproximadamente 100 mg, con mayor preferencia menos que aproximadamente 25 mg, con preferencia aún mayor, menos que aproximadamente lmg, con preferencia todavía mayor, menos que aproximadamente 100 microgramos y óptimamente menos que aproximadamente 100 nanogramos del compuesto de interés. De preferencia, la muestra tiene un volumen total de 100-25 ol. Una muestra puede ser contenida en cualquier recipiente o contenedor, o bien puede estar presente en cualquier sustancia o superficie, o bien absorbida o adsorbida en cualquier sustancia o superficie. El único requerimiento es que las muestras estén aisladas entre ellas, es decir, ubicadas en sitios separados. En una modalidad, las muestras están contenidas en pozos de muestra en placas de muestra estándares, por ejemplo, en placas de 24, 36, 48, o 96 pozos o más (o placas de filtro) de un volumen de 250 ul comercialmente disponible, por ejemplo, en Millipore, Bedford, MA. En otra modalidad, las muestras pueden encontrarse en tubos de muestra de vidrio. En esta modalidad, el conjunto consiste de 96 tubos de vidrio individuales en una placa de soporte de metal. El tubo está equipado con un sello de émbolo que tiene una frita de filtro en la parte superior del émbolo. Los varios componentes y el compuesto de interés se distribuyen a los tubos, y se sellan los tubos. El sellado se logra mediante el hecho de taponear con una tapa de tipo tapón. De preferencia, tanto el émbolo como la tapa superior se moldean por inyección a partir de termoplásticos, de manera ideal termoplásticos químicamente resistentes tales como PFA (aún cuando polietileno y polipropilenos son suficientes para solventes menos agresivos) . Este diseño de tubo permite tanto la remoción del solvente del tubo como la cosecha de formas sólidas. Específicamente, la tapa de émbolo es perforada con una aguja de jeringa estándar y el fluido es aspirado a través de la punta de la jeringa con el objeto de remover el solvente del tubo. Esto puede lograrse a través de métodos bien conocidos. A través del hecho de tener una barrera de frita entre el solvente y la punta de la jeringa, la forma sólida puede ser separada del solvente. Una vez - removido el solvente, el émbolo es jalado hacia ~ arriba en el tubo, rascando efectivamente cualquier sustancia sólida presente en las paredes, recogiendo de esta forma la forma sólida en la frita. El émbolo es totalmente extendido por lo menos a un nivel en el cual la frita, y cualquier forma sólida recogida, están totalmente expuestas arriba del tubo. Esto permite la inserción de la frita en el lado inferior de una placa de análisis de vidrio marcada habitual. Esta placa de análisis tiene 96 orificios pasantes grabados que corresponden a las 96 fritas individuales. El lado superior de la placa de análisis tiene una placa de vidrio ópticamente clara unida para sellar la placa y para proporcionar una ventana para análisis. El ensamble de placa de análisis, que contiene la placa en sí más . las fritas agregadas con la forma sólida, puede ser almacenado a temperatura ambiente, si se desea bajo una atmósfera inerte. Los componentes de tubo de muestra individuales son fácilmente construidos a partir de -diseños de tubo de automuestreador para HPLC, por ejemplo, los diseños de Waters Corp (Milford, MA) . Los mecanismos de automatización para tapar, sellar y manipular los tubos de muestra son fácilmente disponibles a los expertos en la materia en cuanto a automatización industrial. 4.3 Compuesto de interés El término "compuesto de interés" se, refiere a un componente común que está presente en muestras de conjunto en donde el conjunto está diseñado para estudiar sus propiedades físicas o químicas. De preferencia, un compuesto de interés es un compuesto particular para el cual se desea identificar formas sólidas o formas sólidas con propiedades incrementadas. El compuesto de interés puede ser también un compuesto particular para el cual se desea encontrar - condiciones composiciones que inhiben, previenen o invierten la solidificación. De preferencia, el compuesto de interés está presente en cada muestra del conjunto, a excepción de controles negativos. Ejemplos de compuestos de interés incluyen, sin limitarse a ellos, sustancias farmacéuticas, complementos para la dieta, medicinas alternativas, nutracéuticos, compuestos sensoriales, agro-químicos, el componente activo de una formulación para consumidor y el componente activo de una formulación, industrial. De preferencia, el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica. El compuesto de interés puede ser un compuesto conocido o un compuesto novedoso. Con mayor preferencia, el compuesto de interés es un compuesto conocido en uso comercial . 4.3.1 Sustancia farmacéutica - Como se emplea aquí, el término "sustancia farmacéutica" se refiere a cualquier sustancia que_ tiene un efecto terapéutico, preventivo de enfermedad, de diagnostico o profiláctico cuando se administra a un animal o aun se humano. El término sustancia farmacéutica incluye sustancias farmacéuticas de prescripción y sustancias farmacéuticas en venta libre. Las sustancias farmacéuticas adecuadas para su uso dentro del marco de la presente invención incluyen todas las sustancias farmacéuticas conocidas o por desarrollar. Una sustancia farmacéutica puede ser una molécula grande (es decir, moléculas que tienen un peso molecular mayor que aproximadamente 1000 g/mol) , por ejemplo, oligonucleótidos, polinucleótidos, conjugados de oligonucleótidos, conjugados de polinucleótidos, proteínas, péptidos, péptidos miméticos, o pplisacaridos o moléculas pequeñas (es decir, moléculas que tienen un peso molecular inferior a ""aproximadamente 100 g/mol), por ejemplo, hormonas, esferoides, nucleótidos, nucleósidos o aminoácidos. Ejemplos de sustancias farmacéuticas de pequeñas moléculas adecuadas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, sustancias farmacéuticas cardiovasculares tales como amlodipina, ~ losartan, irbesartan, diltiazen, clopidrogel, digoxina, abciximab, furosemide, amiodarona, beraprost, tocoferil, componentes antiinfecciosos, tales como amoxicilina, clavulanato, azitromicina, itraconazol, aciclovir, fluconazol, terbinafina, eritromicina, y acetil sulfisoxazol; componentes psicoterapéuticos tales como sertalina, vanlafaxina, bupropion, olanzapina, buspirona, alprazolam, metilfenidata, fluvoxamina y ergoloide; productos gastroinstestinales tales como lansoprazol, ranitidina, famotidina, ondansertron, granisetron, sulfasalazina e infliximab; terapias respiratorias tales como loratadina, fexofenadina, cetirizina, fluticasona, salmeterol, y budesonido; agentes reductores del colesterol, por ejemplo as atrorvasina calcio, lovastatina, benzafibrato, ciprofibrato, y gemfibrozil, terapias contra el cáncer y terapias relacionadas, por ejemplo, pacluitaxel, carboplatina, tamcxifen, docetaxel, epirubicina, leuprolido, bicalutamida, implante de goserelina, ironotecan, gemcitadina y sargramostim; modificadores de la sangre, por ejemplo, epoetina alfa, enoxaparina sódica, y factor anti-hemofilico; componentes antiartriticos tales como celecoxib, nabume ona, misoprostol, y rofecoxib; sustancias farmacéuticas contra el SIDA y sustancias relacionadas, por ejemplo, lamivudina, indinavir, stavudina, y lamivudina; terapias contra la diabetes y relacionadas, por ejemplo, metformina, troglitazona, y acarbosa; sustancias biológicas tales como vacunas contra la hepatitis B, y vacuna contra la hepatitis A; hormonas, por ejemplo estrasdiol, micofenolato mofetil, y metilprednisolona; analgésicos, por ejemplo, hidrocloruro de tramadol, fentanilo, metamizol, ketoprofeno, morfina, acetilselicilato de lisina, ketorolacto trometamina, loxoprofen e ibuprofen; productos dermatológicos tales como isotretinoina y clindamicina; anestésicos tales como propofol, midazolan, e hidrocloruro de lidocaina; terapias contra la migraña tales como sumatriptano, zolmitriptano, y rizatrptano; sedantes e hipnóicos tales como zolpidem, zolpidem, triazolam, y butilbormuro de hicosina; componentes de formación de imágenes, por ejemplo iohexol, tecnitium, TC99M, sestamibi, iomeprol, gadidiamida, ioversol, y iopromida; así como componentes de diagnostico y contraste, por ejemplo alsactida, americium, betazol, histamina, mannitol, meturapona, petagastrina, fentolamina, radiactivo, gadodiamida, ácido gadopentético, gadoteridol, y perflubron. Otras sustancias farmacéuticas para su uso dentro del marco de la presente invención incluyen las sustancias presentadas en la lista de la tabla 1 abajo, que "adolecer: de problemas que pueden ser mitigados mediante el desarrollo de nuevas formulaciones de administración de conformidad con los conjuntos y métodos de la presente invención. Tabla 1: sustancias farmacéuticas ejemplares Nombre Sustancia Propiedades comercial química SANDIMMUNE ciclospor Absorción limitada que se debe en parte a su baja solubilidad en agua TAXOL paclitaxel Absorción limitada que se debe a su baja solubilidad en agua VIAGRA Citrato de Absorción limitada que se Sildenafilo debe a su baja solubilidad en agua NORVIR ritovavir Puede presentar un cambio polimórfico durante transporte y almacenamiento FULVICIN griseofulvin;i Absorción limitada debido a su baja solubilidad en agua FORTOVASE saqumavir Absorción limitada debido a su baja solubilidad en agua ejemplos de sustancias farmacéuticas adecuadas se presentan en la lista 2000 Med Ad News 19:56-60 y The Physicians Desk Reference [Referencia de escritorio de médicos], 53ava edición, 792-796, Medical Economics Company (1999), ambos incorporándose aquí por referencia. Ejemplos de sustancias farmacéuticas veterinarias adecuadas incluyen, sin limitarse a ellas, vacunas, antibióticos, componentes que incrementan el crecimiento, y antihelmínticos. Otros ejemplos de sustancias farmacéuticas veterinarias adecuadas se presentan en The Merck Veterlnary Manual [Manual para veterinario Merck] , Octava edición, Merck and Co., Inc., Rahway, NJ, 1998; (1997) The Enciclopedia of Chemical Technology [La enciclopedia de tecnología química] , 24 Kirt-Othomer (4ta edición en 826); y Veterlnary Drugs [Fármacos veterinarios 3 en ECT segunda edición, Vol. 21, por A.L. Shore y R.J. Magge, American Cyanamid Co. 4.3.2 Complemento dietético Como se emplea aquí, el término "complemento dietético" se refiere a una sustancia no calórica o poco calórica administrada a un animal o un ser humano para proporcionar un beneficio nutrimental o una sustancia no calórica o poco calórica administrada en un alimento para proporcionar al alimento un beneficio estético, de textura, de estabilización o nutrimental. Complementos dietéticos incluyen, sin limitarse a ellos, aglomerantes grases, por ejemplo, caducean; aceites de pescado; extractos vegetales tales como extractos de ajo y extractos de pimienta, vitaminas y minerales; aditivos para alimentos, por ejemplo, conservadores, agentes para envolver los alimentos acídulos, componentes antiformación de torta, componentes antiespuma, antioxidantes, componentes para que el producto se vuelva espoírjoso, componentes colorantes, componentes de curado, fibras dietéticas, emulsificantes, enzimas, componentes para proporcionar firmeza, humectantes, componentes de fermentación, lubricantes, endulzantes no nutritivos, solventes de grado de alimento, espesadores; sustitutos de grasa, y realzadores del sabor; y auxiliares dietéticos tales como supresores del apetito. Ejemplos de complementos dietéticos adecuados se presentant en (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química] , 11 Kirt-Othomer (Cuarta edición en 805-833) . Ejemplos de vitaminas adecuadas se presentan en (1998) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 25 Kir-Othomer (Cuarta edición en 1) y Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics [La base farmacológica de sustancias terapéuticas], novena edición, eds. Joel G. Harman y Lee E. Limbird, McGraw-Hill, 1996 página 1547, ambos incorporándose aquí por referencia. Ejemplos de minerales adecuados se presentan en The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de - tecnología química], 16 Kir-Othomex, (Cuarta edición en 746) y "Mineral Nutrients" [Nutrientes minerales] en ECT tercera edición, Vol. 15, páginas 570-603, por C.L. Rollinson y M.G. Enig, University of Maryland, ambos incorporándose aqui por referencia. 4.3.3 Medicina alternativa Como se emplea aqui, el término "medicina alternativa"' se refiere a una sustancia, de preferencia una sustancia natural, por ejemplo, hierba o extracto de hierba o concentrado, que se administra a un sujeto o a u paciente para el tratamiento de una enfermedad o bien para la salud general o el bienestar del paciente, en donde la sustancia no requiere de aprobación por parte de FDA. Ejemplos de medicinas alternativas adecuadas incluyen, sin —limitarse a estos ejemplos, ginkgo biloba, raíz de ginseng, raíz de valerina, corteza de roble, kaba kaba, equinacea, harpagophyti radix, otros ejemplos se presentan en The Complete Germán Commissión E Monographs: Therapeutic Guide to Herbal Medicine [Monografías E completas de la Comisión alemana: Guía terapéutica de la medicina naturalista] , Mark Bluementhal y colaboradores eds., Integrative Medicine Communications 1998, que se incorpora aquí por referencia. 4.3.4 Nutracéuticos Como se emplea aquí, el término "nutracéutico" se refiere a un alimento o producto alimenticio que tiene valor calórico y propiedades farmacéuticas o terapéuticas. Ejemplos de nutracéuticos incluyen ajo, pimienta, salvados y fibras, así como bebida para la salud. Ejemplos de nutracéuticos adecuados se presentan en M.C. Linder, ed. Nutritional Biochemistry and Metabolísm with Clinical Applications [Bioquímica nutrimental y metabolismo con aplicaciones clínica], Elsevier, Nueva York, 1985; Pszczola y colaboradores, 1998 Food technology [tecnología alimenticia] 5_2: 30-37 y Shukla y colaboradores, 1992 Cereal Foods World 37:665-666. 4.3.5 Compuesto sensorial Como se emplea aquí, el término "material sensorial" se refiere a cualquier producto químico o sustancia, conocido o por desarrollar que se emplea para proporcionar un efecto sobre el olfato o gusto en un ser humano o en un animal, de preferencia un material que proporciona fragancia, un material que da sabor, o una especia. Un material sensorial incluye también cualquier producto químico o sustancia que se utiliza para enmascarar un olor o sabor. Ejemplos de fragancias adecuadas incluyen, si limitarse a estos ejemplos, materiales de almizcle, por ejemplo, civetona, ambretolido, brasilato de etileno, xileno almizcle, Tonalide® y Glaxolide®, y materiales de ámbar, por ejemplo, ambrox, ambreinolido y ambrinol; materiales de madera de sándalo, por ejemplo, a-santalol, ß-santalol, Sandalore®, y Bacdanol®; pachulí y materiales de tipo madera, por ejemplo aceite de pachulí, alcohol de pachulí, Timberol®; y Polywood®; materiales con olores florales, por ejemplo, Givescone®, damascona, ironas, linalool, Lilial®, Lilestralis®, y dihidrajasmonato. Otros ejemplos de fragancias adecuadas para su uso dentro del marco de la presente invención se presentan en_ Perfume: Axt, Science, Technology [Perfumes: Arte, ciencia, tecnología], P.M. Muller ed. Elsevier, Nueva York, 1991, que se incorpora aquí por referencia. Ejemplos de materiales saborizantes adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, benzaldehído, anetol, sulfuro de dimetilo, vanillina, antranilato de metilo, nootkatona, acetato de cinamilo. Ejemplos de especias adecuadas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, pimienta de jamaica, artemisa, clavo de especia, pimienta, salvia, tomillo, y cilantro. Otros ejemplos de materiales saborizantes adecuados y especias se presentan en Flavor and Fragance Materials [Materiales saborizantes y fragantes] 1989, Allured Publishing Corp. Wheaton, II, 1989; Bauer y Garbe Common Flavor and Fragance Materials, VCH Verlegsgesellschaft, Weinheim, 1985; y (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 11 Kirt-Othomer (cuarta edición en 1-61), todos ellos incorporándose aquí por referencia. 4.3.6 Agroquímicos Como se emplea aquí, el término "agroquímicos" se refiere a cualquier sustancia conocida o por desarrollar utilizada en la granja, patio, o en la casa o áreas vivas para beneficiar jardines, cosechas, plantas de adorno, arbustos, o vegetales o bien para matar insectos como plantas u hongos. Ejemplos de agroquimicos adecuados para su uso dentro del - marco de la presente invención incluyen pesticidas, herbicidas, funguicidas, agentes repelentes de insectos, fertilizantes, y realzadores del crecimiento. Para un comentario sobre agroquimicos, véase The Agrochemicals Handbook [Manual agroquimicos] (1987) Segunda edición, hartley y kidd, editors: The Royal Society of Chemistry [La sociedad real de química], Nottingham, Inglaterra. Pesticidas incluyen sustancias químicas, compuestos y sustancias administradas para matar plagas tales como ratones y ratas y para repeler animales que perjudican los jardines, por ejemplo, venado y marmotas de Norteamérica. Ejemplos de pesticidas adecuados que pueden utilizarse de conformidad con la presente invención incluyen, sin limitarse a ellos, abamectina (acaricida) , bifentrina (acaricida), cifenotrina (insecticida), imidacloprid (insecticida), y praletrina (insecticida) . Otros ejemplos de pesticidas adecuados para su uso dentro del marco de la presente invención se presentan en Crop Protectlon Reference [referencia de productos químicos para la protección de las cosechas], sexta edición, Chemical and Pharmaceutical Press, John iley & Sons Inc., Nueva York, 1990; (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 18 Kirk-Othomer (cuarta edición en 311-341) ; y Hayes y colaboradores Handbook of Pesticide Toxicology [Manual de toxicología de pesticidas] , Academic Press, Inc. San Diego, CA, 1990, todos los cuales se incorporan aquí por referencia. Herbicidas incluyen sustancias químicas selectivas y no selectivas, compuestos y sustancias administradas para matar plantas o para inhibir el crecimiento de las plantas. Ejemplos de herbicidas adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, inhibidores de fotosistema _ I, por ejemplo, actifluorfen; inhibidores de fotosistema II, por ejemplo, atrazina; herbicidas blanqueadores, por ejemplo, fluridona y difunona; inhibidores de la biosíntesis de la clorofila, por ejemplo, DTP, cletodim, setoxidim, metil haloxifop, talkoxidim, y alacolor; inductores de daño a sistema antioxidante, por ejemplo, paraquat; inhibidores de la biosíntesis de aminoácidos y nucleótidos, por ejemplo, faseolotoxina e imazapir; inhibidores de la división celular, por ejemplo, pronamida; así como inhibidores de función y síntesis de regulador de crecimiento de las plantas, dicamba, cloramben, diclofop, y ancimidol. Otros ejemplos de herbicidas adecuados se presentan en Uerbicide Handbook [Manual de herbicidas] , sexta edición, Weed Science Society of América, Champaign, II 1989; (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química] , 13 Kirk-Othomer (cuarta edición en 73-136); y Duke, handbook of Blologically Active Phytoche icals and Their Actlvlties [Manual de fitoquimicos biológicamente activos y sus actividades], CRC Press, Boca Ratón, FL, 1992, todos los cuales se incorporan aguí por referencia. Fungicidas incluyen sustancias químicas, compuestos y sustancias administradas a plantas y cosechas que matan selectiva o no selectivamente los hongos. Para su uso dentro del marco de la presente invención, un funguicida puede ser sistémico o no sistémico. Ejemplos de funguicidas adecuados no sistémicos incluyen, sin limitarse a ellos, derivados de tiocarbamato y tioramo, por ejemplo, farbam, ziram, tirara, y nabam; imidas, por ejemplo, captan, folpet, captafol y diclorofluanido; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo quintozeno, dinocap, y cloroneb; dicarboximidas, por ejemplo, vinclozolina, clozolinato, e iprodiona. Ejemplos de funguicidas sistémicos incluyen, sin limitarse a ellos, inhibidores de la respiración mitocondrial, por ejemplo, carboxina, oxicarboxina, flutolanil, fenfuram, mepronil, y methfuroxam; inhibidores de la polimerización de microtobulina, por ejemplo, tiabendazol, fuberidazol, carbendazim, y benomil; inhibidores de la biosíntesis de esterol, por ejemplo, triforina, fenarimol, nuarimol, imazalil, triadimefon, propiconazol, flusilazol, dodemorfo, tridemorfo, y fenpropidina; e inhibidores de la biosíntesis de ARN, por ejemplo, etirimol, y dimetirimol; inhibidores de la biosintesis de fosfolipidos, por ejemplo, edifenfos e iprobenfos. Otros ejemplos de fungicidas adecuados se presentan en Torgeson, ed., Fungicides: An Advanced Treatise [Funguicidas : un tratado avanzado], Volúmenes 1 y 2, Academic Press, Inc. Nueva York, 1967 y (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 12 Kirk-Othomer (cuarta edición en 73-227), todos los cuales se incorporan aquí por referencia. 4.3.7 Formulaciones para el consumidor y para la industria Los conjuntos y métodos de la presente invención pueden utilizados para identificar nuevas formas sólidas de los componentes de formulaciones para consumidores y para la industria. Como se emplea aquí, una "formulación para consumidor" se refiere a una formulación para uso del consumidor, no contemplada para ser absorbida o injerida en el cuerpo de un ser humano que comprende un componente activo. De preferencia, es el componente activo que es investigado como el compuesto de interés en los conjuntos y métodos de la invención. Formulaciones para consumidor incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, cosméticos, por ejemplo, lociones, maquillaje facial; antitranspirantes y desodorantes, productos para afeitarse y productos para e~l. cuidado de las uñas; productos para el cabello, por ejemplo, shampoos, colorantes, acondicionadores; jabones para las manos y para el cuerpo; pinturas; lubricantes; adhesivos, y detergentes y limpiadores. Como se emplea aquí, una "formulación industrial" se refiere a una formulación para uso industrial, no contemplada para se absorbida ni ingerida en el cuerpo de un ser humano o de un animal, que comprende un componente activo. De preferencia, es el componente activo de formulación industrial que es investigado como el compuesto de interés en los conjuntos y métodos de la invención. Formulaciones industriales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos; polímeros; cauchos; plásticos; químicos industriales, por ejemplo, solventes, agentes blanqueadores, tintas, colorantes, agentes piroretardantes, anticongelantes y formulaciones para remover el hielo de las carreteras, coches, camiones, aviones y aeroplanos; lubricantes industriales; adhesivos industriales; materiales para la construcción tales como cementos. Un experto en la materia podrá seleccionar fácilmente componentes activos y componentes inactivos utilizados en formulaciones para consumidor y para la industria y establecer conjuntos de conformidad con la invención. Tales componentes activos y componentes inactivos son bien conocidos en la literatura y las referencias siguientes se proporcionan simplemente a título de ejemplo. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en formulaciones cosméticas se presentan en (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química] , 7 Kirk-Othomer (cuarta edición en 572-619) , M.G. de Navarre, The Chemistry and Manufacture of Cosmetics [La química y fabricación de cosméticos], D. Van Nostrand Company, Inc. Nueva York, 1941; CTFA International Cosmetic Ingredient Díctionary and Handbook [Diccionario y manual de ingredientes cosméticos internacionales CTFA], Octava edición., CTFA, Washington, D.C., 2000; y A. Nowak Cosmetic Preparations [Preparaciones cosméticas], Michelle Press, Londres, 1991. Todos estos documentos se incorporan por referencia aquí. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en productos para el cuidado del cabello se presentan en (1994) T2ie Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 12 Kirk-Othomer (cuarta edición en 881-890) y Shampoos and Hair Preparations [Shampoos y preparaciones para el cabello] en ECT primera edición, Vol. 12, páginas 221-243, por F.E. Wall, ambos documentos incorporándose aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en jabones para las manos y para el cuerpo se presentan en (1997) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 22 Kirk-Othomer (cuarta edición en 297-396) , que se incorpora aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en pinturas se presentan en (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 17 Kirk-Othomer (cuarta edición en 1049- 1069), y "Paint" [Pintura] en ECT primera edición, Vol. 9, páginas 770-803, por H.E. Hiliman, Eagle Paint and Barniz Corp, ambos documentos incorporándose aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en lubricantes para consumidor y lubricantes industriales se presentan en (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química] , 15 Kirk-Othomer (cuarta edición en 463-517); D.D. Fuller, Theory and practice of Lubrication for Engineers [Teoría y práctica de lubricación para ingenieros], segunda edición, John Wiley & Sons, Inc. 1984; y A. Raimondi y A.Z. Szeri, en E.R. Booser, eds . , Handbook of Lubrication [Manual de lubricación], Vol. 2, CRC Press Inc. Boca Ratón, FL, 1983, todos los cuales incorporándose a uí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en adhesivos para consumidor y para uso industrial se presentan en (1991) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 1 Kirk-Othomer (cuarta edición en 445-465) e I.M. Skeist, ed. Handbook of Adhesives [Manual de adhesivos], tercera edición ed. Van Nostrand-Reinhold, Nueva York, 1990, ambos documentos incorporándose aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en polímeros se presentan en (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química] , 19 Kirk-Othomer (cuarta edición en 881-904), que se incorpora aqui por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en cauchos se listan en (1997) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 21 Kirk-Othomer (cuarta edición en 460- 591), que se incorpora aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en plásticos se presenta en (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 19 Kirk-Othomer (cuarta edición en 290-316), que se incorpora aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso con sustancias químicas industriales se presentan en Ash y colaboradores, Eandbook of Industrial chemical Additives [Manual de aditivos químicos industriales], VCH, Publishers, Nueva York 1991, que se incorporan aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en componentes blanqueadores se presentan en (1992) The Encyclopedia of Chemical -Technology [Enciclopedia de tecnología .química], 4 Kirk-Othomer (cuarta edición en 271-311), que se incorporan aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en tintas se presentan en (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 14 Kirk-Othomer (cuarta edición en 482-503), que se incorpora aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivcs para su uso en colorantes se presentan en (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 8 Kirk-Othomer (cuarta edición en 533-860) , que se incorpora aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en agentes piroretardantes se presentan en (19936) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 10 Kirk-Othomer (cuarta edición en 930-1022), que se incorpora aquí por^ referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en anticongelantes y removedores de hielo se presentan en (1992) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química], 3 Kirk-Othomer (cuarta edición en 347-367), que se incorpora aquí por referencia. Componentes activos y componentes inactivos para su uso en cemento se presentan en (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology [Enciclopedia de tecnología química] , 5 Kirk-Othomer (cuarta edición en 564), que se incorpora aquí por referencia. ,4 Componente _ ^ Como se emplea aquí, el término "componente" se refiere a cualquier sustancia combinada, mezclada, o procesada con el compuesto de interés para formar una muestra o impurezas, por ejemplo, impurezas menores dejadas atrás después de la síntesis o fabricación del compuesto de interés. El término componente abarca también el compuesto de interés en sí. El término componente incluye también solventes en la muestra.
Una sustancia individual puede existir en uno o varios estados físicos que tienen diferentes propiedades y por consiguiente e clasifica aquí como componentes diferentes. Por ejemplo, las formas amorfas y cristalinas de un compuesto idéntico se clasifican como componentes diferentes. Los componentes pueden ser grandes moléculas (es decir, moléculas que tienen un peso molecular mayor que aproximadamente g/mol) , por ejemplo, sustancias farmacéuticas de grandes moléculas, oligonucleótidos, polinucleótidos, conjugados de oligonucleótidos, conjugados de polinucleótidos, proteínas, péptidos, péptido miméticos o polisacaridos o bien moléculas pequeñas, es decir, moléculas que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 100 g/mol) tales como sustancias farmacéuticas de pequeñas moléculas, hormonas, nucleótidos, nucleosidos, esteroides o aminoácidos. Los componentes pueden ser también sustancias o compuestos quirales o bien ópticamente activos, por ejemplo, solventes ópticamente activos, reactivos ópticamente activos, o bien catalizadores ópticamente activos. De preferencia, Los componentes promueven o inhiben o bien afectan de otra manera la precepitación, formación, cristalización, o nucleación de formas sólidas, de preferencia formas sólidas del compuesto de interés. Así, un componente puede ser una sustancia v}cuyo efecto contemplado en una muestra de un conjunto es para inducir, inhibir, prevenir, o revertir la formación de formas sólidas del compuesto de interés. Ejemplos de componentes incluyen, sin limitarse a ellos, excipientes; solventes; sales, ácidos, bases; gases; moléculas pequeñas, por ejemplo, hormonas, esteroides, nucleótidos, nucleosidos y aminoácidos; moléculas grandes, por ejemplo, oligonucleótidos, polinucleótidos, conjugados de oligonucleótidos y polinucleótidos, proteínas, péptidos, pépidos miméticos, y polisacaridos; agentes farmacéuticos; complementos dietéticos, medicinas alternativas; nutracéuticos, compuestos sensoriales, agroquimicos, el componente activo de una formulación para consumidor; y el componente activo de una formulación industrial; aditivos de cristalización, tales como aditivos que aditivos que promueven y/o controlan la nucleación, aditivos que afectan el hábito de cristal, y aditivos que afectan la forma polimórfica, aditivos que afectan el tamaño de partículas o de cristal, aditivos que estabilizan estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas, aditivos que disuelven formas sólidas; aditivos que inhiben la formación de sólidos o la cristalización; solventes ópticamente activos; reactivos ópticamente activos; catalizadores ópticamente activos; y hasta reactivos de procesamiento o de empaque. 4.4.1 Excipientes El término "excipiente" como se emplea aquí se refiere a las sustancias utilizadas para formular sustancias activas en formulaciones farmacéuticas. De preferencia, un excipiente no disminuye ni interfiere con el efecto terapéutico primario de la sustancia activa, con mayor preferencia, un excipiente es terapéuticamente inerte. El término "excipiente" abarca vehículos, solventes, diluyentes, portadores, estabilizadores y aglomerantes. Los excipientes pueden también ser las sustancias presentes en una formulación farmacéutica como resultado indirecto del proceso de fabricación. De preferencia, los excipientes son aprobados o considerados como seguros para la administración a un ser humano o a un animal, es decir, sustancias GRAS (generalmente consideradas seguras) . Las sustancias generalmente consideradas seguras se proporcionan en una lista por parte de la Food and Drug Administration [Administración de alimentos y fármacos] en el Code of Federal Regulations [Código de reglamentos federales] (CFR) en 21 CFR 182 y 21 CFR 184] que se incorpora aquí por referencia. Sustancias bioactivas (por ejemplo, sustancias farmacéuticas), pueden ser formuladas como tabletas, polvos, partículas, soluciones, suspensiones, parches, cápsulas, con revestimientos, excipientes, o bien empaques que afectan adicionalmente las propiedades de administración, las propiedades biológicas, y la estabilidad durante el almacenamiento, así como la formación de formas sólidas. Un excipiente puede también ser utilizado para preparar la muestra, por ejemplo, por medio del revestimiento de la superficie de los tubos de muestra o pozos de muestra en donde se está cristalizando el componente de interés, o bien mediante su presencia en la solución cristalizante en concentraciones diferentes. Por ejemplo, variaciones en composiciones surfactantes pueden también ser utilizadas para crear diversidad en forma cristalina. Una variación máxima en cuanto a composiciones surfactantes puede lograrse, por ejemplo, en el caso de un surfactante de proteina, variando la composición de proteina utilizando técnicas actualmente empleadas para crear grandes bibliotecas de variantes de proteina. Estas técnicas incluyen una mutación sistemáticamente aleatoria del ADN que codifica la secuencia de aminoácidos de la proteina. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, agentes para volver un producto acidulo, por ejemplo, ácido láctico, ácido clorhídrico, y ácido tartárico; componentes de solubilización, por ejemplo, surfactantes no iónicos, catiónicos y aniónicos, absorbentes, por ejemplo, bentonita, celulossa,y caolín, componentes de alcalinización, opr ejemplo, dietanolamina, citrato de potasio, y bicarbonato de sodio; componentes antiformación de :torta, por ejemplo, fosfato de calcio tribásico, trisilicato de magnesio, y talco; componentes antimicrobianos, por ejemplo ácido benzoico, ácido . sórbico, alcohol benzílico, cloruro de benzetornio, bronopol, alquilparabens, cetrimido, fenol, acetato fenilmercúrico, timerosol, y fenoxietanol ; antioxidantes, por ejemplo ácido ascórbico; alfa tocoferol, propil galato, y metabisulfito sódico; aglomerantes, por ejemplo acacia, ácido alginico, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa; dextrina, gelatina, goma guar, silicato de magnesio aluminio, maltodextrina, providona, almidón, aceite vegetal, y zeina; componentes de amortiguación, por ejemplo fosfato de sodio, ácido málico, y citrato de potasio, componentes de quelación, por ejemplo EDTA, ácido málico, y maltol, componentes de revestimiento, por ejemplo azúcar de adjunto, alcohol cetilico, alcohol polivinilico, cera de carnauba, lactosa maltitol, dióxido de titanio; vehículos de liberación controlada, por ejemplo cera microcristalina, cera blanca y cera amarilla; secantes, por ejemplo sulfato de calcio, detergentes, por ejemplo lauril sulfato de sodio, diluyentes, por ejemplo fosfato de calcio, sorbitol, almidón, talco, lactitol, polimetacriltos , cloruro de sodio, y palmitoestearato de glicerilo; agentes de desintegración, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, crosvalmelosa sódica, silicato de magnesio aluminio, polacrilina potásica, y glicolato de almidónsodico; componentes de dispersión, por ejemplo poloxamer 386, y ésteres grasos de polioxietileno (polisorbato) ; emolientes, por ejemplo, alcohol-- cearílico, lanolina, aceite mineral, petrolato, colesterol, miristato de isopropilo, y lecitina; componentes emulsificantes, porjeemplo, cera emulsificante aniónica, monoetanolamina, y triglicéridos de cadena media, componentes saborizantes, por ejemplo etil maltol, eitl vanilina, ácido fumárico, ácido malico, maltol y mentol, humectantes, por ejemplo, glicerina, propilenglicol, sorbitol, y triacetina; lubricantes, por ejemplo estearato de calcio, aceite de cañóla, palmitosterato de glicerilo, óxido de magnesio, poloximero, benzoato de sodio, ácido estarico, y estearato de zinc; solventes, por ejemplo alcoholes, fenilformato de benzilo, aceites vegetales, ftalato de dietilo, oleato de etilo, glicerol, glicofurol, para Índigo carmín, polietilen glicol, para amarillo anochecer, para tartazina, triacetina, componentes estabilizadores, por ejemplo ciclodextrina, albúmina, goma de xantano; y componentes de tonicidad, por ejemplo glicerol, dextrosa, cloruro de potasio, y cloruro de sodio, y mezclas de los mismos. Otros ejemplos de excipientes adecuados tales como aglomerantes y reíleñadores se presentan en Remington 's Pharmaceutical Sciences 18va edición, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995 y Handbook of Pharmaceutical Excipients [Manual de excipientes farmacéuticos], 3ra edición, ed. Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association [Asociación farmacéutica americana], Washington D.C. 2000, ambos incorporándose aquí por referencia. 4.4.2 Solventes En general, los conjuntos de la presente invención contienen un solvente como uno de los componentes . Solventes pueden influencias y dirigir la formación de formas sólidas a través de polaridad, viscosidad, punto de ebullición, volatilidad, distribución de carga y forma molecular. La identidad de solvente y la concentración es una formar de controlar la saturación. De hecho, se puede cristalizar en condiciones isotérmicas mediante la adición simple de un no solvente a una solución inicialmente subsaturada. Se puede iniciar con un conjunto de una solución del compuesto de interés en donde varias cantidades no solvente se agregan a cada uno de los elementos individuales del conjunto. La solubilidad del compuesto es rebasada cuando se agrega una cierta cantidad critica de no solvente. La adición adicional de no solvente incrementa la supersaturación de la solución y, por consiguiente, la velocidad de crecimiento de los cristales que se forman. Los solventes mixtos agregan también la flexibilidad de cambiar la actividad termodinámica de uno de los solventes independientemente de la temperatura. Asi, se puede seleccionar el hidrato o solvato que es producido a una temperatura dada efectuando simplemente la cristalización en un rango de composiciones de solvente. Por ejemplo, una cristalización a partir de una solución de metanol-agua muy rica en metanol favorecerá hidrato de forma sólida con poco agua incorporada en el sólido (por ejemplo, dihidrato versus hemihidrato) mientras que una solución rica en agua favorecerá hidratos con más agua incorporada en el sólido. Los límites precisos para la producción de los hidratos respectivos se encuentran mediante el examen de los elementos del conjunto cuando la concentración del componente de solvente es la variable. Aplicaciones específicas pueden crear requerimientos adicionales. Por ejemplo, en el caso de sustancias farmacéuticas, los solventes son seleccionados con base en su biocompatiblidad así como en la solubilidad de la sustancia farmacéutica a cristalizar, y en algunos casos, de los excipientes. Por ejemplo, la facilidad con la cual el agente es disuelto en el solvente y la falta de efectos perjudiciales del solvente sobre el agente son factores a considerar cuando se selecciona el solvente. Solventes acuosos pueden ser utilizados para elaborar matrices formadas de polímeros solubles en agua. Solventes orgánicos serán utilizados típicamente para disolver polímeros hidrofóbicos y ciertos polímeros hidrofílicos . Los solventes orgánicos preferidos son volátiles o bien tienen un punto de ebullición relativamente bajo o bien pueden ser removidos en vacío y son aceptables para administración en seres humanos en cantidades menores, tales como cloruro de metileno. Otros solventes tales como acetato de etilo, etanol, metanol, dimetilformamida, acetona, acetonitrilp, tetrahidrofurano, ácido acético, sulfóxido de dimetilo, y cloroformo, y mezclas de los mismos, pueden también emplearse. Solventes preferidos son los solventes clasificados como solventes residuales de clase 3 por la Food and Drug Administration [Administración de alimentos y fármacos], de conformidad con lo publicado en el Registro Federal volumen 62, número 85, páginas 24301-24309 (Mayo de 1997) . Solventes para sustancias farmacéuticas que son administradas de manera parenteral o bien como solución o suspensión serán típicamente agua desetilada, solución salina amortiguada, solución de Ringer lactada o bien otros vehículos farmacéuticamente aceptables . 4.4.3 Componentes capaces de formar sales : componentes ácidos y básicos _ El término "componentes" incluye sustancias ácidas y sustancias básicas. Tales sustancias pueden reaccionar para formar una sal con el compuesto de interés o bien otros componentes presentes en una muestra. Cuando se desea una sal del compuesto de interés, los componentes de formación de sal serán utilizados generalmente en cantidades estequimétricas . Componentes que son básicos por naturaleza pueden formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Por ejemplo, ácidos adecuados son los ácidos que forman las siguientes sales con compuestos básicos: cloruro, bromuro, yoduro, acetato, salicilato, benzensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiodido, y pamoato (es decir, 1-1 ' -metilen-bis- (2-hidrxi-3-naftoato) ) . Componentes que incluyen una porción amino pueden también formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados arriba. Compuestos de interés que son ácidos por naturaleza pueden formar sales de bases con varios cationes. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinos térreos, particularmente sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio, hierro, asi como sales de compuestos orgánicos básicos tales como aminas, por ejemplo, N-metilglucamina y TRIS { tris-hidroximetilo aminometano) . 4.4.4 Aditivos de cristalización _ Otras sustancias pueden también ser agregadas a las reacciones de cristalización cuya presencia tendrá una influencia sobre la generación de una forma cristalina. Estos aditivos de cristalización pueden ser , subproductos de la reacción o bien moléculas relacionadas, o bien compuestos tamizados de manera aleatoria (por ejemplo, los compuestos presentes en bibliotecas de pequeñas moléculas) . Pueden ser utilizados para promover o controlar la nucleación, para dirigir el crecimiento o la velocidad de crecimiento de un cristal especifico o grupo de cristales, y cualquier otro parámetro que afecte la cristalización. La influencia de los aditivos de cristalización puede depender de sus concentraciones relativas y por consiguiente la invención proporciona métodos para evaluar un rango de aditivos de cristalización y concentraciones. Ejemplos de aditivos de cristalización incluyen, sin limitarse a ellos, aditivos que promueven y/o controlan la nucleación, aditivos que afectan el hábito de cristal, y aditivos que afectan la forma polimórfica. 4.4.4.1 Aditivos que promueven y/o controlan la nucleación La presencia de moléculas de tipo surfactante en el recipiente de cristalización puede influenciar la nucleación del cristal e impulsar selectivamente el crecimiento de formas polimórficas distintas. Asi, moléculas de tipo surfactante pueden ser introducidas en el recipiente de cristalización ya sea a través de un tratamiento previo de los platos de microtitulación o bien mediante la adición directa al medio de cristalización. Moléculas de surfactantes pueden ser seleccionadas específicamente o bien tamizadas aleatoriamente para deerminar su influencia en el control de la cristalización. Además, el efecto de la molécula del surfactante depende de su concentración en el recipiente de cristalización y por consiguiente la concentración de las moléculas de surfactante debe ser controlada de manera cuidadosa. En algunos casos, el sembrado directo de reacciones de cristalización resultará en una diversidad incrementada de formas de cristal producidas. En una modalidad, se agregan partículas a las reacciones de cristalización. En otra modalidad, cristales de tamaño de nanométro (nanopartículas) se agregan a las reacciones de cristalización. En otra modalidad, otras sustancias pueden ser utilizadas incluyendo compuestos GRAS de fase sólida o bien alternativamente, bibliotecas de pequeñas moléculas (en fase sólida) . Estas partículas pueden ser ya sea de tamaño de nanométro o bien mayores . Además de los compuestos a tamizar, solventes, semillas, y agentes de nucleación, o bien otras sustancias que pueden agregarse a las reacciones de cristalización cuya presencia tendrá una influencia sobre la generación de la forma de fase sólida particular. Estos aditivos de cristalización pueden ser ya sea subproductos de la reacción, o bien moléculas relacionadas, o bien compuestos tamizados aleatoriamente {tales como los compuestos presentes en bibliotecas de pequeñas moléculas. La influencia de los aditivos de cristalización para dirigir el crecimiento de un cristal especifico o grupo de cristales puede depender también de sus concentraciones relativas y por consiguiente se contempla que será necesario evaluar , un rango de concentraciones de aditivos de cristalización. 4.4.4.2. Aditivos que Afectan el Hábito de Cristal Pequeñas cantidades de especies solubles pueden también afectar dramáticamente el hábito o tamaño de los cristales que son cultivados sin tener una influencia notable sobre la solubilidad de la sustancia farmacéutica. La influencia de impurezas sobre hábito de cristal o modificación de tamaño se conocen desde hace muchos años . Los aditivos de cristalización frecuentemente son similares en cuanto a su forma a la molécula anfitrión o bien sustancia farmacéutica y tienen una relación estéreo-química con caras específicas de cristal. Es decir, la capacidad de absorber en una cara de cristal dada puede ser limitada por la estructura estéreo-química del aditivo de cristalización y la simetría de la cara de cristal. Una absorción selectiva en varias caras del cristal puede afectar la velocidad de- crecimiento de esta cara. Así, el hábito del cristal cambiará. 4.4.4.3 Aditivos que Afectan la Forma Polimórfica Como se comentó arriba, el mismo compuesto puede cristalizarse en más de una especie cristalina distinta (es decir, puede tener una estructura diferente) . Este fenómeno se conoce como polimorfismo, y las especies distintas se conocen como polimorfos. El descubrimiento de aditivos que dirigen la formación de un polimorfo sobre otro o promueven la conversión de un polimorfo menos estable en la forma más estable son de importancia considerable, por ejemplo, en la industria farmacéutica, en donde ciertos polimorfos de una sustancia farmacéutica dada son más terapéuticamente benéficos que otras formas. Cristales de siembra de un polimorfo dado pueden utilizarse como aditivos en cristalizaciones subsecuentes para dirigir la formación de polimorfo. 4.4.5. Aditivos que Afectan el Tamaño de Partículas o de Cristales Material en partículas, producido por precipitación de partículas amorfas o cristalización, tienen una distribución de tamaños que varían en una manera definida sobre todo el rango de tamaños. El control del tamaño de partículas o cristales es muy importante en los compuestos farmacéuticos. Entre menor el tamaño del cristal, mayor es la proporción entre la superficie y volumen. En general, el descubrimiento de aditivos que afectan tamaño de partículas o cristales es un proceso de mezcla y ensayo con pocas reglas generales disponibles en la literatura. Muchas sustancias pueden afectar el tamaño de las partículas o de los cristales, por ejemplo, solventes, excipientes, solventes, promotores de nucleación, tales como surfatantes, materia en partículas, el estado físico de las semillas de cristal, y hasta cantidades menores de impurezas. 4.4.6. Aditivos que Estabilizan la Estructura de Formas Cristalinas o Sólidas Amorfas _ Las moléculas pueden cristalizarse en más que una sola forma polimórfica. Un polimorfo menos termodinámicamente estable puede convertirse espontáneamente en la forma más estable si se supera la barrera de transición de fase. Esto es indeseable, por ejemplo, cuando la forma polimórfica menos termodinámicamente estable de una sustancia farmacéutica es más provechosa desde una perspectiva farmacológica que la forma más estable. Así, inhibidores del cambio polimórfico son muy requeridos, especialmente para la estabilización de sustancias farmacéuticas polimórficas meta estables. Inhibidores del cambio polimórfico pueden actuar a través de varios mecanismos incluyendo la estabilización de la superficie del cristal. En general, conforme las condiciones se acercan al equilibrio, se formarán solamente polimorfos termodinámicamente estables. Las sustancias que inhiben la cristalización de la forma polimórfica más estable en estas condiciones de equilibrio son estabilizadores : potenciales para una forma polimórfica menos estable pero posiblemente más deseable. Un inhibidor apropiadamente diseñado debe interactuar de preferencia con núcleos pre-críticos de la fase cristalina estable pero con la fase menos estable (polimorfo deseado) . Una inhibición fuerte puede resultar en una cristalización cinética preferencial del polimorfo menos estable. 4.4.7 Aditivos que Inhiben la Cristalización o Precipitación y/o Disuelven Sólidos o Previenen la Formación de Sólidos Inhibidores de cristalización pueden utilizarse para varios propósitos incluyendo manipulación morfológica, ataque químico, reducción en simetría de cristales, y elucidación del efecto de componentes sobre el crecimiento de cristal (véase, por ejemplo, eissbuch y colaboradores, 1995 Acta Cryst. B51 : 115-148) . Inhibidores del crecimiento de cristal elaborados a la medida que interactúan con caras de cristal específicas han sido reportados, véase por ejemplo, Addadi y colaboradores, (1985) Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 24 : 66-483 y Weissbuch y colaboradores, (1991) Science 253 : 637-645. Inhibidores de cristalización tienen muchas aplicaciones importantes, por ejemplo, son extremadamente útiles en sistemas de administración transdérmicos . Tales sistemas comprenden generalmente un depósito en fase líquida que contiene el componente activo. Pero si el componente activo cristaliza, ya no se encuentra disponible para una administración transdérmica . Evidentemente, lo mismo es válido en el caso de cremas, geles, suspensiones, y jarabes diseñados para aplicación tópica. Inhibidores del crecimiento de cristal pueden afectar el hábito de cristal, por ejemplo, cuando el crecimiento de cristal es inhibido en una dirección perpendicular a una cara de cristal dada, se espera que el área de esta cara se incremente en comparación con las áreas de otras caras en el mismo cristal. Diferencias en las áreas superficiales relativas de las varias caras pueden por consiguiente ser correlacionadas directamente con la inhibición en direcciones de crecimiento diferentes. Ácidos para grabar pueden promover la disolución de cristales induciendo asi la formación de hoyos de ataque quimico en caras de cristal o bien la disolución total del cristal. Weissbuch y colaboradores, 1995 Acta Cryst. B51: 115-148. La disolución o ataque quimico de un cristal ocurre cuando el cristal es sumergido en una solución insaturada. Los ácidos para grabar son aditivos que afectan la velocidad de este proceso. En algunos casos, interactúan de hecho con la superficie del cristal y pueden incrementar la presencia de escalones o rebordes en donde la energía de activación de disolución es menor. 4.5 Parámetros de Procesamiento Como se emplea aquí, el término "parámetros de procesamiento" se refiere a las condiciones físicas o~ químicas bajo las cuales una muestra es sometida y el tiempo durante el cual la muestra es sometida a tales condiciones. Parámetros de procesamiento incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, el ajuste de. la temperatura: el ajuste del tiempo: el ajuste del pH; el ajuste de la cantidad o de la concentración del compuesto de interés; el ajuste de la cantidad o de la concentración de un componente, la identidad de componente (la adición de uno o varios componentes adicionales) , el ajuste de la velocidad de remoción de solvente; la introducción de un evento de nucleación; la introducción de un evento de precipitación; el control de la evaporación del solvente, (por ejemplo, ajuste de un valor de presión o ajuste del área de superficie de evaporación) ; y el ajuste de la composición de solvente. Subconjuntos o hasta muestras individuales dentro de un conjunto pueden ser sometidos a parámetros de procesamiento que son diferentes de los parámetros de procesamiento a los cuales son sometidos otros subconjuntos o muestras, dentro del mismo conjunto. Los parámetros . de procesamiento son diferentes entre subconjuntos o muestras cuando son variados intencionalmente para inducir un cambio medible en cuanto a las propiedades de la muestra. Así, de conformidad con la presente invención, variaciones menores tales como las variaciones introducidas por ligeros errores de ajuste, no se consideran como variaciones intencionales. 4.6. Propiedad Como se emplea aquí, el término "propiedad" se refiere a una característica estructural, física, farmacológica o química de una muestra, de preferencia una característica estructural, física, farmacológica o química de un compuesto de interés. Propiedades estructurales incluyen sin limitarse a ellas, si el compuesto de interés es cristalino o amorfo, y si es cristalino, la forma polimórfica y una descripción del hábito del cristal. Propiedades estructurales incluyen también la composición, por ejemplo, si la forma sólida es un hidrato, solvato, o una sal. Propiedades preferidas son las propiedades que se relacionan a la eficacia, seguridad, estabilidad, o utilidad del compuesto de interés. Por ejemplo, en cuanto a una sustancia farmacéutica, complemento dietético, medicina alternativa, y compuestos nutracéuticos y sustancias, las propiedades incluyen propiedades físicas, por ejemplo, estabilidad, solubilidad, disolución, permeabilidad, y capacidad de división; propiedades mecánicas, por ejemplo, capacidad de compresión, capacidad de compactación, y características de flujo; las propiedades sensoriales de la formulación, por ejemplo, color, sabor, y olor; y propiedades que afectan la utilidad, por ejemplo absorción, biodisponibilidad, toxicidad, perfil metabólico, y potencia. Otras propiedades incluyen las propiedades que afectan el comportamiento del compuesto de interés y la facilidad de procesamiento en un cristalizador o una máquina de formular. Para comentarios sobre cristalizadores industriales y propiedades de los mismos, véase (1993) The Enciclopedia of Chemical Technology [La Enciclopedia de Tecnología Química], ~ Kirk-Othomer (4a. Edición, páginas 720-729) . Tales propiedades de procesamiento están estrechamente relacionadas con las propiedades mecánicas de la forma sólida y su estado físico, especialmente grado de aglomeración. En cuanto a sustancias farmacéuticas, complementos dietéticos, medicinas alternativas, y nutracéuticos, la optimización de las propiedades físicas y de la utilidad de sus formas sólidas puede resultar en una dosis requerida menor para el mismo efecto terapéutico. Así, existen potenciali-ente menos efectos colaterales lo que puede mejorar el cumplimiento por parte del paciente. Otra propiedad estructural importante es la proporción entre superficie y volumen y el grado de aglomeración de las partículas. La proporción entre superficie y volumen disminuye con el grado de aglomeración. Se sabe que una proporción entre superficie y volumen importante mejora la solubilidad. Las partículas de pequeño tamaño tienen altas proporciones entre superficie y volumen. La proporción entre superficie y volumen está también influenciada por el hábito de cristal, por ejemplo, la proporción entre superficie y volumen se incrementa desde una forma esférica hasta una forma de aguja, hasta una forma dentrítica. La porosidad afecta también la proporción entre la superficie y volumen, por ejemplo, formas sólidas que tienen canales o poros (por ejemplo, inclusiones tales como hidratos y solvatos) tienen una proporción entre superficie y volumen importante. Otra propiedad estructural es el tamaño de las partículas y la distribución de tamaños de partículas. Por ejemplo, según las concentraciones, la presencia de inhibidores o impurezas, y otras condiciones, partículas pueden formarse a partir de la solución en tamaños diferentes y distribuciones de tamaños diferentes. La materia en partículas, producida por precipitación o cristalización, tiene una distribución de tamaños que varía de manera definida en el rango de tamaños. La distribución de tamaños de partículas y tamaños de cristal es expresada generalmente como una distribución de población con relación al número de partículas en cada tamaño. En sustancias farmacéuticas, la distribución de tamaño de partículas y cristales tiene aspectos clínicos muy importantes, por ejemplo, biodisponib lidad. Así, compuestos o composiciones que promueven pequeños tamaños de cristal pueden ser clínicamente importantes. Las propiedades físicas incluyen, sin limitarse a ellas, estabilidad física, punto de fusión, solubilidad, resistencia, dureza, capacidad de compresión, y capacidad de compactación. La estabilidad física se refiere a la capacidad de un compuesto o una composición para mantener su forma física, por ejemplo, mantener su tamaño de partícula; el mantenimiento de la forma de cristal o forma amorfa; el mantenimiento de la forma de complejo, por ejemplo, hidratos y solvato; la resistencia a la absorción de la humedad ambiente; y el mantenimiento de propiedades mecánicas tales como características de flujo y capacidad de compresión. Métodos para medir la estabilidad física incluyen la espectroscopia, el tamizado o prueba, microscopía, sedimentación, exploración de corriente, y difusión de luz. Cambios polimórficos, por ejemplo, son detectados habitualmente por calorimetría de exploración diferencial o análisis infrarrojo cuantitativo. Para comentarios en cuanto a teoría y métodos para medir la estabilidad física, véase Fiese y colaboradores, en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy [La Teoría y Práctica de la Farmacia Industrial], 3a. Edición, Lachman L.; Lieverman, H: A:; y Kaning J: L: Eds., Lea y Febiger, Philadelphia, 1986 páginas 193-194 y Remington's Pharmaceutical Sciences, 1.8a Edición, ed. Alfonso Gennaro, Mach Publishing Co. Easton, PA, 1995, páginas 1448-1451, ambos documentos incorporándose aquí por referencia. Las propiedades químicas incluyen, sin limitarse a ellas, estabilidad química, por ejemplo, susceptibilidad a la oxidación y reactividad con otros compuestos tales como los ácidos, bases, o agentes de quelación. La estabilidad química se refiere a la resistencia a las reacciones químicas inducidas, por ejemplo, por calor, radiación ultravioleta, humedad, reacciones químicas entre componentes, u oxígeno. Métodos bien conocidos para medir la estabilidad química incluyen espectroscopia de masa, espectroscopia UV-VIS, HPLC, cromatografía de gases, y cromatografía liquida-espectroscopia de masa (LC_MS) . Para comentarios sobre la teoría y los métodos para medir la estabilidad química véase Xu y colaboradores, Stability-Indicating HPLC Methos for Drug Análysis [Métodos HPLC que Indican la Estabilidad para Análisis de Fármacos] , American Pharmaceutical Association, [Asociación Farmacéutica Americana] Washington, D. C. 1999 y Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Edición, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995, páginas 1458-1460, arabos documentos incorporándose aquí por referencia. 4.7 Forma Sólida Como siempre aquí, el término "forma sólida" se refiere a una forma de una sustancia sólida, elemento o compuesto químico que es definida y diferenciada de otras formas sólidas según su estado físico y propiedades. 4.8. Estado Físico De conformidad con la presente invención descrita aquí, el "estado físico" de un componente o un compuesto de interés es definido inicialmente por si el componente se encuentra en estado liquido o en estado sólido. Si el componente es un sólido, el estado físico es definido adicionalmente por el tamaño de partículas o cristales y la distribución de tamaños de partículas. El estado físico incluye también la aglomeración y el grado de aglomeración. Frecuentemente el procesamiento de formas sólidas tales como cristales en un cristalizador industrial requiere que la forma sólida sea removida como partículas pequeñas o cristales individuales. Así, la facilidad de manejo y muchas de las propiedades de una forma sólida pueden ser afectadas de manera perjudicial por la aglomeración. Por ejemplo, además de hacer que el compuesto sea difícil de procesar, la pureza puede ser disminuida cuando ocurre un fenómeno de aglomeración. - La aglomeración puede ser determinada mediante la identificación de variables de procesamiento relevantes tales como cristales que se unen y enlazan a través del sobre crecimiento del área de contacto. El estado físico puede ser definido además por la pureza de la composición de la forma sólida. Así, el estado físico incluye si una sustancia particular forma con cristales con una o varias otras sustancias o compuestos. La composición incluye también si la forma sólida es en forma de una sal o bien contiene una molécula huésped o bien es impura. Mecanismos a través de los cuales compuestos huésped o impurezas pueden ser incorporados en forma sólida si incluyen la absorción superficial y el atrapamiento en grietas y fisuras, especialmente en aglomerados y cristales. El estado físico incluye si la sustancia es cristalina o amorfa. Si la sustancia es cristalina, el estado físico es dividido adicionalmente en: (1) si la matriz de cristal incluye un co-aducto; (2) morfología, es decir, el hábito de cristal; y (3) estructura interna (polimorfismo) . En un co-aducto la matriz de cristal puede incluir ya sea una cantidad estiquiométrica o una cantidad no estiquiométrica del aducto, por ejemplo, un solvente de cristalización o agua, es decir, un solvato o un hidrato. Solvatos e hidratos no estiquiométricos incluyen inclusiones o clatratos, es decir, cuando un solvente o agua se encuentra atrapado a intervalos aleatorios dentro de la matriz de cristal, por ejemplo, en canales. Un solvato o hidrato estiquiométrico es cuando una matriz de cristal incluye un solvente o agua en sitios específicos en una proporción específica. Es decir, la molécula de solvente o agua es parte de la matriz de cristal en un arreglo definido. Además, el estado físico de una matriz de cristal puede cambiar mediante la remoción de un co-aducto, originalmente presente en la matriz de cristal. Por ejemplo, si solvente o agua es removido de un solvato o hidrato se forma un orificio dentro de la matriz de- cristal formando de esta manera un nuevo estado físico. Tales estados físicos se conocen a continuación como hidratos deshidratados o solvatos desolvatados . El hábito de cristal es la descripción de la apariencia externa de un cristal individual, por ejemplo, un cristal puede tener una forma cúbica, tetragonal, ortorómbica, monoclínica, triclínica, romboidal o bien exagonal . La estructura interna de un cristal se refiere a la forma cristalina o polimorfismo. Un compuesto dado puede existir como polimorfos diferentes, es decir, especies cristalinas distintas. En general, polimorfos diferentes de un compuesto dado son tan diferentes en estructura y propiedades que los cristales de dos compuestos diferentes. La solubilidad, punto de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, presión de vapor, y estabilidad, etc. varían todas con la forma polimórfica. 4.9 Derivados Diastereoméricos del Compuesto de Interés Un derivado diastereomérico del compuesto de interés se refiere al producto de la reacción, sal, o complejo que resulte del tratamiento de un compuesto de interés que tiene uno o varios centros quirales con un compuesto de sustrato que tiene por lo menos un centro quiral. De preferencia, el compuesto de sustrato es enriquecido ópticamente, de preferencia tiene un exceso en antiomérico de por lo menos aproximadamente 90%, con mayor preferencia por lo menos aproximadamente 95%. Un derivado diastereomérico puede estar en forma de una sal iónica, un compuesto covalente, un complejo de transferencia de carga, o bien un compuesto de inclusión (relación anfitrión-huésped) . De preferencia, el compuesto de sustrato puede ser fácilmente disociado para reformar el compuesto de interés. 4.10 Estereoisoméricamente Enriquecido ^ El compuesto de interés puede contener uno o varios centros quirales y/o enlaces dobles y, por consiguiente, puede existir como estereoisómeros, por ejemplo isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos) , en antiómeros o diastereómeros. Como se emplea aquí, el término "estereoisoméricamente enriquecido", significa que un estereoisómero está presente en una cantidad mayor que su cantidad estadísticamente calculada. Por ejemplo, un compuesto con uno o varios centros quirales es calculado estadísticamente para comprender dos enantiómeros en una cantidad de 50% cada uno. Así, un compuesto es enantioméricamente enriquecido (ópticamente activo) cuando el compuesto tiene un exceso enantiomérico de más de aproximadamente 1% ee, de preferencia, más que aproximadamente 25% ee, con mayor preferencia más que aproximadamente 75% ee, con preferencia: aún mayor, más que aproximadamente un 90%. Como se emplea aquí, una mezcla racémica significa 50% de un enantiómero y 50% de su enantiómero correspondiente. Un compuesto con dos o más centros quirales comprende una mezcla de 2n diasterómeros, en donde n es el número de centros quirales. Un compuesto se considera diasterómicamente enriquecido cuando uno de los diastereoóros está presente en una cantidad mayor que ½n% de todos los diastereómeros. Así, un compuesto que contiene tre centros quirales comprende ocho diastereómeros y si uno de los diastereómeros está presente en una cantidad mayor que 12.5% (por ejemplo, 13%), el compuesto se considera diastereoméricamente enriquecido. En otro ejemplo, si una mezcla racémica es tratada con un compuesto ópticamente puro para formar un par de endiastereómeros, cada diastereómero es calculado de tal manera que esté presente en una cantidad de 50%. Si dicho par diastereomérico es resuelto de tal manera que un diastereómero esté presente en más que 50%, el compuesto se considera diastereoméricamente enriquecido. 4.11 Congomerado Como se emplea aquí, el término "conglomerado" se refiere a un compuesto que bajo ciertas condiciones, se cristaliza para proporcionar cristales discretos, ópticamente puros, o bien grupos de cristales de ambos enantiómeros . De preferencia tales cristales discretos pueden ser separados mecánicamente para proporcionar al compuesto en una forma enantioméricamente enriquecida. 5. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es una representación esquemática de un proceso de alto rendimiento para preparar conjuntos de formas sólidas de un compuesto de interés y para analizar las muestras individuales . La figura 2A es una representación esquemática detallada de un sistema para mezclar componentes, incubar y analizar dinámicamente muestras y para la caracterización en profundidad de candidatos de manera combinada, de alto rendimiento. La figura 2B es una ilustración esquemática de los detalles del módulo de preparación de muestra ilustrado en la figura 2A. La figura 2C es un esquema de los detalles de la incubación y exploración dinámica y módulos de caracterización en profundidad mostrados en la figura 2A. Las figuras 3A-3C son representaciones esquemáticas de procesos para generar conjuntos de polimorfos diferentes o formas de cristal diferentes utilizando cristalización isotérmica (Figura 3A) , cristalización mediada por temperatura (Figura 3B) , y cristalización por evaporación (Figura 3C) . La figura 4 se refiere al Ejemplo y es una intensidad de Raman en función de un número de ondas para cristales de glicina representativos cultivados en varias condiciones de solvente y aditivos de cristalización de conformidad con lo comentado en el ejemplo: (Al) agua pura, (Bl) 4 v/o de ácido acético, © 6 v/o ácido sulfúrico, (DI) Tritón X-10G al 0.1% en peso y (Fl) DL-serina al 0.1% en peso. 6. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como enfoque alterno a los métodos tradicionales para descubrir nuevas formas sólidas y descubrir condiciones que se relacionan con la formación, inhibición de formación o disolución de formas sólidas, los solicitantes han desarrollado métodos de alto rendimiento para producir y tamizar cientos, miles, cientos de miles de muestras por día. La tecnología de conjunto descrita aquí es un enfoque de alto rendimiento que puede ser utilizado para generar grandes números (más que 10, más típicamente más que 50 ó 100%, y con mayor prefencia 1000 o más muestras) de experimentos en paralelo con formas sólidas a pequeña escala (por ejemplo, cristalizaciones) para un compuesto de interés dado, típicamente menos que aproximadamente 1... g, del compuesto de interés, de preferencia, menos que aproximadamente 100 mg, con mayor preferencia, menos que aproximadamente 25 mg, con preferencia aún mayor menos que aproximadamente 1 mg, con preferencia todavía mayor menos que aproximadamente 100 microgramos, y óptimamente menos que aproximadamente menos que 100 nanogramos de compuesto de interés. Estos métodos son útiles para optimizar, seleccionar, y descubrir nuevas formas sólidas que tienen propiedades incrementadas . Los mérodos son también útiles para descubrir composiciones o condiciones que promueven la formación de formas sólidas con propiedades deseables. Los métodos son también útiles para descubrir composiciones o composiciones que limiten, previenen o bien invierten la formación de formas sólidas. En la modalidad preferida, las formas de cristal son preparadas en un conjunto de sitios de muestras, por ejemplo, placas de 24, 48 ó 96 pozos o más. Cada muestra en el conjunto comprende una mezcla de un compuesto de interés y por lo menos otro componente. El conjunto es sometido a un grupo de parámetros de procesamiento. Ejemplos de parámetros de procesamiento que pueden ser variados para formar diferentes formas sólidas incluyen el ajuste de la temperatura; el ajuste del tiempo; el ajuste del pH, el ajuste de la cantidad o la concentración del compuesto de interés; el ajuste de la cantidad o la concentración de un componente; la identidad del componente (la adición de uno o varios componentes adicionales) ; el ajuste de la velocidad de remoción de solvente; la introducción de un evento de nucleación; la introducción de un evento de precipitación; el control de la evaporación del solvente (por ejemplo, mediante el ajuste de un valor de presión o bien el ajuste del área de superficie de evaporación) ; y el ajuste de la composición de solvente . Después del procesamiento, el contenido de cada muestra en el conjunto procesado es típicamente analizado inicialmente para propiedades físicas o estructurales, por ejemplo, la probabilidad de formación de cristal es evaluada por turbidez, utilizando un dispositivo, por ejemplo, espectrofotómetro . Pero un análisis visual simple puede también ser efectuado incluyendo análisis fotográfico. Si el sólido detectado es cristalino o amorfo puede entonces determinarse. Propiedades más específicas del sólido pueden después ser medidas, por ejemplo, forma polimórfica, hábito de cristal, distribución de tamaño de partículas, proporción entre superficie y volumen, así como estabilidad química y física, etc. Muestras que contienen sólidos bioactivos pueden ser tamizadas para analizar propiedades, tales como biodisponibilidad alterada y características farmacocinéticas . Formas sólidas bioactivas pueden ser tamizadas in vitro para determinar sus características farmacocinéticas, tales como absorción en los intestinos (en el caso de una preparación oral), absorción a través de la piel (en el caso de una aplicación transdérmica) , o bien absorción a través de la mucosa (en el caso de preparaciones nasales, bucales, vaginales o rectales) , solubilidad, degradación o depuración por absorción en el sistema reticuloendotelial ("RES") o bien excreción a través del hígado o de los ríñones después de administración, y después probadas in vivo en animales. Las pruebas pueden efectuarse simultánea o secuencial. Los métodos y sistemas son ampliamente aplicables para tipos diferentes de sustancias (compuestos de interés), incluyendo sustancias farmacéuticas, complementos dietéticos, medicinas alternativas, nutracéuticos, compuestos sensoriales, agroquímicos, el componente activo de una formulación para consumidor, y el componente activo de una formulación para uso industrial. Múltiples formas sólidas con características deseables serán identificadas típicamente en cada paso de la prueba, y después sometidas a una prueba adicional. 6.1 Diseño del Sistema Los requerimientos básicos para la preparación de conjuntos y muestras y el tamizado de los mismos son los siguientes: (1) un mecanismo de distribución para agregar componentes y el compuesto de interés a sitios separados, por ejemplo, en una placa de conjuntos que tiene pozos para muestras o tubos para muestras. De preferencia, el mecanismo de distribución es automático y controlado por una programática de, computadora y, puede variar en por lo menos una variable de adición, por ejemplo, la identidad del componente o de los componentes y/o la composición del componente o de los componentes, con mayor preferencia, en dos o más variables. Tales tecnologías de manejo de materiales y robotica son bien conocidas por parte de los expertos en la materia. Evidentemente, si se desea, componentes individuales pueden ser colocados en el sitio apropiado de muestra de manera manual. Esta técnica de tomar y colocar es también conocida por parte de los expertos en la materia. Y (2) un mecanismo de tamizado para probar cada muestra para detectar un cambio en cuanto al estado físico o bien en cuanto a una o varias propiedades. De preferencia el mecanismo de prueba es automático e impulsado por una computadora. De preferencia, el sistema comprende además un mecanismo de procesamiento para procesar las muestras después de la adición del componente. Opcionalmente, el sistema puede tener una estación de procesamiento y procesa las muestras después de la preparación. Numerosas compañías han desarrollado sistemas de conjuntos que pueden ser adaptados para su uso en la invención divulgada aquí. Tales sistemas pueden requerir de modificación, que se encuentran dentro de las habilidades de una persona con conocimientos normales en la materia. Ejemplos de compañías que proporcionan sistemas de conjuntos incluyen Gene Logic de Gaithersburg, MD (véase patente norteamericana número 5,843,767 de Beattie) , Lumionex Corp., Austin, TX, Beckman Instruments, Fullerton, CA, MicroFab Technologies, Plano, TX, Nanogen, San Diego, CA, y Hyseq, Sunnyvale, CA. Estos dispositivos prueban muestras con base en varios diferentes sistemas. Todos incluyen miles de canales, microscópicos que dirigen los. componentes en. los pozos de prueba, en donde pueden ocurrir reacciones. Estos sitemas están conectados a computadoras para el análisis de los datos utilizando programática apropiada y grupos de datos. El sistema Beckman Instruments puede proporcionar muestras de nanolitros de conjuntos de 96 ó 364 muestras, y es particularmente bien adecuado para análisis de hibridación de secuencias de moléculas de nucleótidos. El sistema de MicroFab Technologies suministra muestra utilizando impresora de inyección de tinta a muestras discretas de alícuotas en pozos. Estos y otros sistemas pueden ser adaptados según lo requerido para uso aquí. Por ejemplo, las combinaciones del compuesto de interés y varios componentes en varias concentraciones y combinaciones pueden ser generadas empleando una programática de formulación estándar (por ejemplo, programática Matlab, comercialmente disponible en Mathworks, Natick, Massachussets) . Las combinaciones generadas de esta forma pueden ser descargadas en una hoja de cálculo, por ejemplo, EXCEL de Microsoft. A partir de la hoja de cálculo, se puede generar una lista de trabajo para la introducción del mecanismo de distribución automático con el objeto de preparar un conjunto de muestras según las varias combinaciones generadas por la programática de formulación. La lista de trabajo puede . ser generada empleando métodos estándares de programación según el mecanismo de distribución automático utilizado. El uso de lo que se conoce como listas de trabajo permite simplemente la utilización de un archivo como el comando de proceso en vez de pasos programados discretos. La lista de trabajo combina la salida de formulación del programa de formulación con los comandos apropiados en un formato de archivos directamente legible por el mecanismo de distribución automático. El mecanismo de distribución automático suministra por lo menos un compuesto de interés, por ejemplo, una sustancia farmacéutica, asi como varios componentes adicionales, por ejemplo, solventes y aditivos, a cada pozo de muestra. De preferencia el mecanismo de distribución automático puede suministrar cantidades múltiples de cada componente. Sistemas automáticos de distribución de líquidos y sólidos son bien conocidos y pueden conseguirse en el comercio, por ejemplo, el Tecan Génesis, de Tecan-US, RTP, Carolina del Norte. El brazo robótico puede recoger y surtir las soluciones, solventes, aditivos, o compuestos de interés a partir de la placa madre a un pozo de muestra o tubo de muestra. El proceso es repetido hasta la terminación del conjunto, por ejemplo, la generación de un conjunto que se desplaza de los pozos a la izquierda hacia la derecha y de la parte superior a la parte inferior en polaridad creciente o no polaridad de solvente. Las muestras son después mezcladas. Por ejemplo, el brazo robótico se desplaza hacia arriba y hacia abajo en cada placa de pozos durante un número establecido de veces para asegurar un mezclado apropiado.
Los dispositivos de manejo de líquidos fabricados por vendedores tales como Tecan, Hamilton y Advanced Chemtech todos pueden ser utilizados en esta invención. Un pre-requisito para todos los dispositivos de manejo de líquido es la capacidad de surtir un recipiente de reacción sellado o sellable y que tiene compatibilidad química para un amplio rango de propiedades de solvente. Dispositivos de manejo de líquido fabricados específicamente para síntesis orgánicas son los más deseables para su aplicación en cristalización debido a los asuntos de compatibilidad química. Robbins Scientific, fabrica el bloque de reacción Flexchem que consiste en un bloque de reacción de Teflón con placas superior y de fondo removibles con empaque. Este bloque de reacción se encuentra en huella estándar de una placa de microtitulación de 96 pozos y proporciona cámaras de reacción individualmente selladas para cada pozo. El material de empaquetado es típicamente Viton, neoprene/Viton, o bien Viton revestido con teflón y actúa como un septo para sellar cada pozo. Como resultado, las puntas de pipeta del sistema de manejo de líquido deben tener la capacidad de perforar un septo. El recipiente de reacción Flexchem está diseñado para ser re-utilizable en la medida en que el bloque de reacción puede ser limpiado y re-utilizado con un nuevo material de empaque . El proceso esquemático del proceso preferido se muestra en las figuras 1 y 2A-2C. El sistema consiste en una serie de módulos integrados, o bien estaciones de trabajo. Estos módulos pueden estar conectados directamente a través de un enfoque de linea de ensamblaje, utilizando bandas transportadoras, o bien puede estar conectado indirectamente por intervención humana para desplazar sustancias entre módulos . Una modalidad de la presente invención es ilustrada esquemáticamente en el Esquema 1. Como se muestra, placas son identificadas para rastreo. Después el compuesto de interés es agregado seguido por varios otros componentes, tales como solventes y aditivos. De preferencia, el compuesto de interés y todos los componentes son agregados a través de un mecanismo de distribución automático. El conjunto de muestras es después calentado a una temperatura (TI), de preferencia a una temperatura en la cual el componente activo se encuentra totalmente en solución. Las muestras son después enfriadas a una temperatura inferior T2, habitualmente durante por lo menos una hora. Si se desea, iniciadores de nucleación tales como cristales de siembra pueden ser agregados para inducir la nucleación o bien un anti-solvente puede ser agregado para inducir la precipitación. La presencia de formas sólidas es después determinada, por detección óptica, y el solvente es removido por filtración o evaporación. Las propiedades de cristal, tales como polimorfo o hábito pueden ser determinadas utilizando técnicas tales como Raman, punto de fusión, difracción de rayos X, etc., con los resultados del análisis siendo analizados utilizando un sistema apropiado de procesamiento de datos. 6.2 Preparación de conjuntos Un conjunto puede ser preparado, procesado, y tamizado de la siguiente manera. El primer paso comprende la selección de las fuentes de componentes, de preferencia en una o varias concentraciones. De preferencia, por lo menos una fuente de componente puede suministrar un compuesto de interés y una fuente de componente puede suministrar un solvente. Después, el compuesto de interés y de componentes a varios sitios de muestra, por ejemplo, pozos de muestra o tubos de muestra en una placa de muestra para proporcionar un conjunto de muestras no procesadas. Este conjunto puede ser procesado después según el propósito y objetivo del experimento, y un experto en la materia podrá determinar fácilmente las condiciones apropiadas del procesamiento. De preferencia, el mecanismo automático de distribución de conformidad con lo descrito arriba es utilizado para distribuir o para agregar componentes . j 6.3 Procesamiento de conjuntos j El conjunto es procesado de conformidad con el diseño y objetivo del experimento .. Un experto en "la materia podrá í determinar fácilmente las condiciones apropiadas del i procesamiento. El procesamiento incluye mezclado; agitación; calentamiento; enfriamiento; ajuste de la presión; adición de componentes adicionales tales como auxiliares de cristalización, promotores de nucleación, inhibidores de nucleación, ácidos o bases; agitación; molienda; filtración; centrifugación; emulsificación; sometimiento de una o varias de las muestras a estimulación mecánica; ultrasonido; o bien energía láser; o bien sometimiento de las muestras a gradiente de temperatura o simplemente permitía que las muestras reposen durante un período de tiempo a una temperatura especificada. Algunos de los parámetros de procesamiento más importantes son elaborados abajo. 6.3.1 Temperatura En algunos experimentos sobre conjuntos, el procesamiento comprende la disolución ya sea del compuesto de interés o bien de uno o varios componentes. La solubilidad es controlada comúnmente por la composición (identidad de componentes) y/o compuesto de interés o bien por temperatura. Esta última manera es la más común en los cristalizadores industriales cuando una solución de una sustancia es enfriada desde un estado en el cual es libremente soluble hasta un estado en el cual la solubilidad es rebasada. Por ejemplo, el conjunto puede ser procesado por calentamiento a una temperatura (TI), de preferencia a una temperatura en la cual todos los sólidos están totalmente en solución. Las muestras son después enfriadas, a una temperatura inferior (T2) . La presencia de sólidos puede ser determinada entonces. La implementación de este enfoque en conjuntos puede efectuarse en base a un sitio de muestra individual o bien para todo el conjunto (es decir, todas las muestras en paralelo) . Por ejemplo, cada sitio de muestra puede ser calentado por calentamiento local a un punto en el cual los componentes y el compuesto de interés son disueltos. Este paso es seguido por enfriamiento a través de conducción térmica local o convección. Un sensor de temperatura en cada sitio de muestra puede ser utilizado para registrar la temperatura cuando se detecta el primer cristal o precipitado. En una modalidad, todos los sitios de muestra son procesados individualmente con relación a temperatura y pequeños calentadores, serpentines de enfriamiento y sensores de temperatura para cada sitio de muestra se proporcionan y se controlan. Este enfoque es útil si cada sitio de muestra tiene la misma composición y el experimento es diseñado para muestrear un gran número de perfiles de temperatura para encontrar los perfiles que producen las formas sólidas deseadas. En otra modalidad, la composición de cada sitio de muestra es controlada y el conjunto entero es calentado y enfriado como una unidad. La ventaja de este último enfoque es que se puede utilizar sistemas ° de calentamiento, enfriamiento y control mucho más sencillos.
Alternativamente, perfiles térmicos son investigados mediante experimentos simultáneos en etapas idénticas de conjunto. Asi, una matriz de experimentos de alto rendimiento tanto en composición como en perfiles térmicos puede obtenerse mediante operación en paralelo. Típicamente, varias temperaturas distintas son probadas durante las fases de nucleación y crecimiento de cristal. La temperatura puede ser controlada ya sea de manera estática o bien de manera dinámica. La temperatura estática se refiere al hecho que se utiliza una temperatura de incubación establecida durante todo el experimento. Alternativamente, se puede utilizar un gradiente de temperatura. Por ejemplo, la temperatura puede ser disminuida a una cierta velocidad durante el experimento. Además, la temperatura puede ser controlada en una forma de tal manera que tenga tanto componentes estáticos como componentes dinámicos. Por ejemplo, una temperatura constante (por ejemplo, 60°C) se mantiene durante la mezcla de los reactivos de cristalización. Después de terminar la mezcla de reactivos, se inicia una disminución controlada de la temperatura (por ejemplo, de 60° C a aproximadamente 25° C durante 35 minutos) . Dispositivos individuales que emplean el enfriamiento por efecto Peltier y calentamiento de Julio están disponibles en el comercio para su uso con huellas de placas de microtitulación. Un termociclador estándar utilizado para reacción en cadena de polimerasa, por ejemplo el termociclador fabricado por M.J. Research o P.I. Biosistems puede también ser utilizado para lograr el control de la temperatura. El uso de estos dispositivos, sin embargo, requiere del uso de frascos cónicos o bien placas de micropozos de fondeos cónicos. Si se requiere de un mayor rendimiento o de una autonomía de usuario incrementada, entonces sistemas a escala completa tales como Chemtech Benchmark Omega 96™ o Venture 596 ™ sería las plataformas de elección. Ambas plataformas utilizan bloques de reacción de 96 pozos elaborados de Teflón ™. Estos bloques de reacción pueden ser controlados de manera rápida y precisa de -70 a 150°C con aislamiento completo entre los pozos individuales, así mismo, ambos sistemas operan bajo atmósferas inertes de nitrógeno o argón y utilizan todos elementos de manejo de líquido químicamente inertes. El sistema Omega 496 tiene sondas coaxiales dobles independientes simultaneas para manejo de líquido mientras que el sistema Venture 596 tiene dos cabezas de sondas de 8 canales independientes con un control de Z independiente. Además, el sistema Venture 596 puede procesar hasta 10 mil reacciones de manera simultanea. Ambos sistemas ofrecen una autonomía de operación completa. 6.3.2 Tiempo Muestras de un conjunto pueden ser incubadas durante varios periodos de tiempo (por ejemplo, 5 minutos, 60 minutos, 48 horas, etc) . Puesto que los cambios de fase pueden ser dependientes del tiempo, puede ser provechoso monitorear experimentos en conjuntos en función del tiempo. En muchos casos, el control del tiempo es muy importante, por ejemplo, la primera forma sólida en cristalizarse puede ser no la más estable, sino una forma metaestable que puede ser después convertida en una forma estable durante un período de tiempo. Este proceso se conoce como "Añej amiento" . El añej amiento puede también ser asociado a cambios en cuanto a tamaño de cristal y/o hábito de cristal. Este tipo de fenómeno de añej amiento se conoce como maduración Ost ald. 6.3.3 pH El pH del medio de muestra puede determinar el estado físico y las propiedades de la fase sólida que es generada. El pH puede ser controlado por la adición de ácidos bases orgánicos e inorgánicos. El pH de las muestras puede ser monitoreado con medidores de pH estándares modificados de conformidad con el volumen de la muestra. 6.3.4 Concentración La supersaturación es la fuerza impulsora termodinámica tanto para nucleación como para crecimiento de cristal y por consiguiente es una variable clave en el procesamiento de conjuntos. La supersaturación se define como la desviación-del equilibrio de La solubilidad termodinámica. Así, el grado de saturación puede ser controlado por la temperatura y las cantidades o concentraciones del compuesto de interés y otros componentes. En general el grado de . saturación puede ser controlado en la región metaestable y cuando el limite metaestable ha sido rebasado, se induce nucleación. La cantidad o concentración del compuesto de interés y componentes puede afectar de manera importante el estado fisico y las propiedades de la forma sólida resultante. Asi, para una temperatura dada ocurrirá nucleación y crecimiento en varias cantidades de supersaturación según la composición de la solución inicial. La velocidad de nucleación y de crecimiento se eleva con una saturación creciente, lo que puede afectar el hábito de cristal. Por ejemplo, un crecimiento rápido debe dar cabida a la liberación del calor de cristalización. Este efecto de calor es responsable por la formación de dendritas durante la cristalización. La forma microscópica del cristal es profundamente afectada por la presencia de dendritas y hasta de dendritas secundarias. El segundo efecto que las cantidades relativas de compuestos de interés y solvente tienen es la composición química de la forma sólida resultante. Por ejemplo, el primer cristal a formar a partir de una solución concentrada es formado a una temperatura más alta que el primer cristal formado a partir de una solución diluida. Así, la fase sólida de equilibrio es la fase sólida de una temperatura más alta en el diagrama de fases. Así, una solución concentrada puede formar primero cristales del emihidrato cuando se precipita a partir de una solución acuosa a alta temperatura. Sin embargo, el dihidrato puede ser el primero en formarse cuando se inicia con una solución diluida. En este caso, el diagrama de compuesto de interés / fase de solvente es un diagrama en el cual el dihidrato se descompone en el emihidrato a una temperatura alta. Esto es normalmente el caso y aplica en el caso de los solvatos comúnmente observados. 6.3.5 Identidad de los componentes La identidad de los componentes en el medio de muestra tiene un .. efecto profundo sobre casi todos los aspectos de la formación de sólidos. La identidad de componente tendrá un efecto (de promoción o inhibición) sobre la nucleación y crecimiento de cristales así como sobre el estado físico y las propiedades de las formas sólidas resultantes. Así, un componente puede ser una sustancia cuyo efecto contemplado en una muestra de conjunto es inhibir, inducir, prevenir o revertir la formación de formas sólidas del compuesto de interés. Un componente puede dirigir la formación de cristales, sólidos amorfos, hidratos, solvatos, o formas de sales del compuesto de interés. Los componentes pueden también afectar la estructura interna y externa de los cristales formados, por ejemplo la forma polimórfica y el hábito de cristal. Ejemplos de componentes incluyen, sin limitarse a ellos, excipientes; solventes; sales; ácidos; bases; gases; pequeñas moléculas, tales como hormonas, esteroides, nucleótidos, nucleósidos, y aminoácidos; grandes moléculas como por ejemplo oligonucleótidos, polinucleótidos, conjugados de oligonucleótidos y polinucleótidos, proteínas, péptidos, peptidomiméticos y polisacáridos; substancias farmacéuticas; complementos dietéticos; medicinas alternativas; nutracéuticos; compuestos sensoriales; agroquimicos; el componente activo de una formulación para consumidor; y el componente activo de una formulación industrial; aditivos de cristalización, por ejemplo aditivos que promueven y/o controlan la nucleación, aditivos que afectan hábito de cristal, y aditivos que afectan la forma polimórfica; aditivos que afectan el tamaño de partículas o cristales; aditivos que estabilizan estructuralmente las formas sólidas cristalinas o amorfas; aditivos que disuelven las formas sólidas; aditivos que inhiben la cristalización o formación de sólidos; solventes ópticamente activos; y catalizadores ópticamente activos y catalizadores ópticamente activos. 6.3.6 Control de velocidad de remoción de_ solvente El control de remoción de solvente está interrelacionado con el control de saturación. Conforme el solvente es removido, la concentración del compuesto de interés y componentes menos voLátiles se vuelve mayor. Y según la composición restante, el grado de saturación cambiará según factores, tales como la polaridad y la viscosidad de la composición restante. Por ejemplo, conforme un solvente es removido, la concentración del componente de interés puede elevarse hasta alcanzar el limite metaestable y ocurren nucleación y crecimiento de cristal. La velocidad de remoción del solvente puede ser controlada por temperatura y presión y el área superficial bajo la cual puede ocurrir la evaporación. Por ejemplo, el solvente puede ser removido por destilación a una temperatura predefinida y bajo una presión preestablecida, o bien el solvente puede ser removido simplemente permitiendo la evaporación del solvente a temperatura ambiente. 6.3.7 Inducción de la formación de sólido mediante un evento de nucleación o precipitación Una vez preparado un conjunto, la formación de sólido puede ser inducida mediante la introducción de un evento de nucleación o precipitación. En general, esto incluye someter una solución supersaturada a cierta forma de energía, por ejemplo estimulación mecánica o por ultrasonido o bien mediante la inducción de la supersaturación agregando componentes adicionales. 6.3.7.1 Introducción de un evento de nucleación La nucleación de cristal es la formación de una fase sólida de cristal a partir de una fase liquida, una fase amorfa, un gas, o bien a partir de una fase sólida de cristal diferente.
La nucleacion establece el carácter del proceso de cristalización y por consiguiente es uno de los componentes más críticos para diseñar procesos de cristalización comerciales y el diseño y operación del cristalizador, (1993) The enciclopedia of Chemical Technology, [Enciclopedia de Tecnología Química], 7 Kirk-Othomer (4th ed. en 692) que se incorpora aquí por referencia. Lo que se conoce como nucleacion primaria puede ocurrir a través de mecanismos heterogéneos u homogéneos, ambos involucrando la formación de cristal por combinación secuencial de constituyentes de cristal. La nucleacion primaria no involucra cristales existentes del compuesto de interés sino que resulta de la formación espontánea de cristales. La nucleacion primaria puede ser inducida mediante el incremento de la saturación sobre el limite metaestable o bien cuando el grado de saturación es por debajo del límite metaestable, mediante nucleacion. Eventos de nucleacion incluyen la estimulación mecánica, por ejemplo contacto del medio de cristalización con el rotor de agitación de un cristalizador y exposición a fuentes de energía, por ejemplo energía acústica (ultrasonido) , energía eléctrica o bien energía láser (por ejemplo, véase Garetz y colaboradores, 1996 Physical review Letters 77_: 3475.) La nucleacion primaria puede también ser inducida mediante la adición de promotores de . nucleacion primaria, es decir, sustancias otras que una forma sólida del compuesto de interés. Aditivos que disminuyen la energía superficial del compuesto a cristalizar pueden inducir la nucleación. Una disminución de la energía superficial favorece la nucleación, puesto que la barrera a la nucleación es provocada por el incremento de energía al formarse una superficie Sólido-líquido. Así, en la presente invención, la nucleación puede ser controlada mediante el ajuste de la tensión interfacial del medio de cristalización mediante la introducción de moléculas de tipo surfactante ya sea a través de un tratamiento previo de los tubos de muestras o pozos de muestras a través de adición directa. El efecto de nucleación de moléculas de surfactante depende de su concentración y por consiguiente este parámetro debe ser controlado cuidadosamente. Tales aditivos de ajuste de tensión no se limitan a los surfactantes . Muchos compuestos estructuralmente relacionados con el compuesto de interés pueden tener una actividad superficial significativa. Otros aditivos que inducen la nucleación heterogénea incluyen partículas sólidas de varias sustancias, como por ejemplo excipientes de fase sólida, o bien impurezas dejadas durante la síntesis o el procesamiento del compuesto de interés. De mañera similar, cristales inorgánicos en monocapas autoensambladas específicamente funcionalizadas (SAMs) inducen la nucleación según lo demostró - Wurm, y colaboradores, 1996, J. Mat. Sci . Lett. 15: 1285" (1996) . La nucleación de cristales orgánicos tales como monohidrato de ácido 4-hidroxibenzóico en una monocapa de ácido 4- (octildesiloxibenzoico) en la interfaz aire-agua ha sido demostrada por Weissbuch y colaboradores 1993 J. Phys . Chem. 93 : 12848 y Weissbuch y colaboradores 1995 J._ Phys. Chem. 99; 6036. La nucleación de conjuntos bidimensionales ordenados de proteínas en monocapas de lípidos ha sido demostrada por Ellis y colaboradores, 1997, J. Struct. Biol.. 118 : 178. la nucleación secundaria involucra el tratamiento del medio de cristalización con un promotor de nucleación secundaria, que es una forma sólida, de preferencia una forma cristalina del compuesto de interés. El sembrado directo de muestras con varias semillas de nucleación de un compuesto de interés en varios estados físicos proporciona un medio para inducir la formación de formas sólidas diferentes. En una modalidad, se agregan partículas a las muestras. En otra modalidad, cristales de tamaño de nanómetro (nanopartículas) del compuesto de interés se agregan a las muestras. 6.3.7.2 Introducción de un evento de precipitación El término precipitación es habitualmente reservado para describir la formación de un sólido amorfo o un semisólido a partir de una fase de solución. La precipitación puede ser inducida de manera muy similar a la manera comentada arriba para la nucleación, la diferencia siendo que se forma un sólido amorfo en lugar de un sólido cristalino. La adición de un no solvente a una solución de un compuesto de interés puede utilizarse para precipitar un compuesto. El no solvente disminuye rápidamente la solubilidad del compuesto en solución y proporciona la fuerza impulsora para inducir el precipitado sólido. Este método produce generalmente partículas más pequeñas (área superficial mayor) que mediante el cambio de la solubilidad de otras formas, por ejemplo mediante la disminución de la temperatura de una solución. La invención proporciona un medio para identificar los solventes óptimos y concentraciones óptimas de solventes para proporcionar una forma sólida óptima o bien para prevenir la formación o inducción de solvación de una forma sólida. La invención puede ser utilizada para acelerar en gran medida el proceso de identificación de solventes de precipitación útiles. La precipitación puede también ser inducida mediante el cambio de la composición del compuesto de interés de tal manera que ya no esté tan soluble o bien que esté insoluble. Por ejemplo, mediante la adición de componentes ácidos o componentes básicos que reaccionan para formar una sal con el compuesto de interés, la sal siendo menos soluble que el compuesto original o bien insoluble. Compuestos de interés que son básicos por naturaleza pueden formar una amplia gama de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Cuando el compuesto de. interés es una sustancia farmacéutica, de preferencia, los ácidos utilizados son los ácidos que forman sales que comprenden aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo, sin limitarse a ellos acetato bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio camcilato, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edicilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorsinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearatos, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiyoduro y pamoato (es decir, 1, 1' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Compuestos de interés que incluyen una porción amino pueden también formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados arriba. Compuestos de interés que_ son ácidos por naturaleza pueden formar sales de bases con varios cationes. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinos férreos, y, particularmente sales de calcio, potasio, magnesio, sodio, litio, zinc, y sales de hierro, asi como sales de compuestos orgánicos básicos, tales como aminas, por ejemplo, N-metilglucamina TRIS (tris-hidroximetilaminometano) . 6.3.8 Composición del solvente El uso de solventes diferentes o mezclas de solventes tendrá una influencia sobre las formas sólidas que son generadas. Los solventes pueden influenciar y dirigir, la formación de la fase sólida a través de polaridad, viscosidad, punto de ebullición, volatilidad, distribución de cargas, y forma molecular. En una modalidad preferida, los solventes que son generalmente aceptados dentro de la industria farmacéutica para su uso en la fabricación de sustancias farmacéuticas se emplean en los conjuntos. Varias mezclas de estos solventes pueden también emplearse. La solubilidad del compuesto de interés es alta en algunos solventes y baja en otras. Soluciones pueden ser mezcladas en las cuales el solvente de alta solubilidad es mezclado con el solvente de baja solubilidad hasta la inducción de la formación de sólidos. Cientos de solventes y mezclas de solventes pueden ser tamizados para encontrar solventes o mezclas de solventes que inducen o inhibe la formación de formas sólidas. Los solventes incluyen sin limitarse a estos ejemplos solventes acuosos tales como agua o bien ácidos acuosos, bases, sales, amortiguadores o bien mezclas de los mismos asi como solventes orgánicos tales como solventes orgánicos próticos, apróticos, polares o no polares. 6.4 Ensayos de tamizado para determinar la presencia o ausencia de formas sólidas y análisis adicional de formas sólidas detectadas . ... En ciertas modalidades, después del procesamiento, muestras pueden ser analizadas para detectar la presencia o ausencia de formas sólidas y cualquier forma sólida detectada puede ser. analizada adicionalmente para caracterizar las propiedades y estado físico. De manera provechosa, muestras en placas de microlituracion comercialmente disponibles pueden ser tamizadas para determinar la presencia o ausencia de sólidos (por ejemplo, precipitados o cristales) utilizando lectores de placa automatizados. Lectores de placas automatizadas pueden medir la magnitud de la luz transmitida a través de la muestra. La difusión (reflexión) de la luz transmitida indica la presencia de una forma sólida. El examen visual o espectral de estas placas puede también utilizarse para detectar la presencia de sólidos. En otro método para detectar sólidos las placas pueden ser explorados mediante la medición de la turbidez. Si se desean muestras que contienen sólidos pueden ser filtradas para separar los sólidos del medio, lo que resulta en un conjunto de filtrados y un conjunto de sólidos. Por ejemplo, la placa de filtro que comprende la suspensión se coloca en la parte superior de una placa de receptor que contiene, el mismo número de pozos de muestra, cada ur.o de los cuales correspondiendo a un sitio de muestra en la placa de filtro. Mediante la aplicación ya sea de fuerza centrífuga o de vacío a la placa de filtro sobre la combinación de placa de receptor, la fase líquida de la placa de filtro es extraída a través del filtro en el fcndo de cada pozo de muestra en el pozo de muestra correspondiente de la placa de receptor. Una centrifugadora adecuada, se encuentra disponible comercialmente, por ejemplo, en DuPont, Wilmington, DE. La placa de receptores está diseñada para análisis de las muestras individuales de filtrado. Después de la detección de un sólido puede ser analizado adicionalmente para definir su estado físico y sus propiedades. En una modalidad una tecnología de visión de maquina en línea se utiliza para determinar tanto la ausencia/presencia de cristales como información espacial y morfológica detallada. La cristalinidad_ puede ser evaluada y distinguida de sólidos amorfos automáticamente utilizando lectores de placa con aparatos de filtro de polarizado para medir la luz total para determinar la birrefringencia de cristal; los cristales regresan la luz polarizada mientras que los materiales amorfos absorben la luz. Lectores de placas están disponibles en el comercio. Es también posible monitorear la turbidez o birrefringencia de manera dinámica a través del proceso de formación de cristales. Polimorfos, solvato e hidratos verdaderos pueden ser probados por difracción de polvo de rayos X (XRPD) (los ángulos de luz láser difractada pueden ser utilizados para determinar si polimorfo (s) verdadero(s) ha(n) sido formado(s). Diferentes formas cristalinas pueden ser determinadas por calorimetría de exploración diferencial (DSC) y análisis térmico gravimétrico (TG) . 6.4.1 Espectroscopia de Raman e infrarroja de sólidos La espectroscopia de Raman e infrarroja son métodos útiles para analizar sólidos, una ventaja siendo que pueden efectuarse sin disolución de muestra. El espectro infrarrojo y casi infrarrojo son espectros extremadamente-" sensible a estructura y conformación. El método involucra la molienda de la muestra y su suspensión en Nujor o bien la molienda de la muestra con KBr y el pjrensado de esta mezcla en un disco. Esta preparación es después colocada en el haz de muestra infrarroja o casi infrarroja y el espectro es registrado. La espectroscopia de Raman e infrarroja son también útiles para la investigación de polimorfos en el estado sólido. Por ejemplo, polimorfos A y B de tolbutamida proporcionan espectros infrarrojos diferentes (Simmons y colaboradores 1972) . Resulta claro que existen diferencias significativas entre los espectros de los polimorfos. 6.4.2 Generación de la segunda armónica (SGH) La disminución de simetría en sistemas de anfitrión-aditivo (cristales que incorporan moléculas huéspedes, por ejemplo, solvatos) de tal manera que una pérdida de inversión, o deslizamiento o simetría de tornillo doble que podría introducir polaridad en el cristal, puede ser probado a través de efectos ópticos no lineales, tales como generación de segunda armónica, que es activa en una forma cristalina no centrosimétrica. Para una reseña completa en cuanto a la generación de segundas armónicas véase Corn y colabotradores, 1994 Chem. Rev. 94: 107-125. 6.4.3 Difracción de rayos x La técnica de cristalografía de rayos x, efectuada empleando cristales individuales o bien sólidos en polvo, se refiere al análisis estructural. y es bien adecuada para la caracterización de polimorfos y solvatos así como para distinguir sólidos amorfos de sólidos cristalinos. En los casos más favorables puede provocar una determinación completa de la estructura del sólido y la determinación de la relación de empaque entre moléculas individuales en el sólido. Una difracción de rayos x de cristal individual es la técnica analítica preferida para caracterizar- cristales generados de conformidad con los conjuntos y métodos de la invención. La determinación de la estructura de cristal requiere de la determinación de las dimensiones de celda unitaria y las intensidades de una fracción importante de las haces difractadas a partir del cristal. El primer paso es la selección de un cristal adecuado. Los cristales deben ser examinados bajo un microscopio y separados en grupos según morfología externa o hábito de cristal . Para un estudio completo, cada cristal de una morfología externa totalmente diferente debe ser examinado. Una vez que los cristales han sido separados según la forma, el mejor cristal del primer grupo debe ser montado en una cabeza de goñometro con un adhesivo como por ejemplo cola. La dimensión de la celda unitaria es después determinada mediante la fotografía del cristal montado e una cámara de precesión. Los parámetros de celda unitaria son determinados a partir de la fotografía de precesión mediante la medición de la distancia entre las filas y columnas de puntos y ángulo entre una fila dada y una columna dada. Esto se efectúa para tres orientaciones diferentes del cristal permitiendo así la determinación de las dimensiones de celda unitaria. Las intensidades de la radiación difractada son medidas de manera más cómoda empleando un difractómetro automático que es un dispositivo controlado por computadora que registra automáticamente las intensidades e intensidades de fondo de las haces difractadas en una cinta magnética. En este dispositivo, el haz difractada es interceptada por un detector, y la intensidad es registrada electrónicamente. Los datos de difracción son después convertidos en mapas de densidades de electrones utilizando técnicas estándares, por ejemplo, el paquete de programa DENZP (Otwinowzki y colaboradores, Methods in Enzimology [Métodos en enzimologia] 276 (1996) ) . Paquetes de programática, tales como X-PLOR (A. Brunger, X-PLOR Manual, Yale Uniersiti), están disponibles para la interpretación de los datos. Para mayores detalles véase Glusker, J. P. y Trueblod, K.N. Cristal Structure Análisis [Análisis de Estructura de Cristales] , Oxford Univesity Press, 1972. Se puede utilizar también la difracción de polvo de rayos X. el método que es habitualmente utilizado es el método conocido como Debye-Scherrer (Shoemarker y Garland, 1962) . La muestra es montada en una fibra y colocada en la cámara de potencia Debye-Scherrer. Esta cámara consiste de un colimador de haz incidente, un retén de haz y una placa circular contra la cual se coloca la película. Durante el registro de la fotografía, la muestra es girada en el haz. Puesto que los cristalitos están orientados de manera aleatoria, en cualquier ángulo de Bragg, dado, unas pocas partículas están en posición de difracción y producen una línea de polvo cuya intensidad es relacionada con la densidad de electrones en este grupo de planos. Este método, junto con la fotografía de precesión puede ser utilizado para determinar si cristales formados en condiciones diferentes son polimorfos o bien difieren simplemente en cuanto a hábito de cristal. Para medir un patrón de polvo de un cristal o cristales en una cámara Debye-Sherra, se muele la muestra hasta obtener un tamaño uniforme (malla-200-300) . La muestra después colocada en un tubo capilar de vidrio de un diámetro de 0.1 a 0.5 mm fabricado a partir de vidrio sin plomo. Tubos capilares fabricados comercialmente con extremos abocinados están disponibles para éste propósito. El tubo capilar se coloca en un perno de bronce y se inserta en el sujetado de pernos en una cámara de polvo Deby-Sherrer cilindrica. El tubo capilar es alineado de tal manera que la muestra en polvo permanezca en el haz de rayos X durante en una rotación de 360° . La película es también colocada en la cámara, y la muestra es también expuesta a- rayos X CuKaifa. La""película es después revelada y el patrón es comparado con el patrón de otros cristales de la misma sustancia. Si los patrones son idénticos, los cristales tienen la misma estructura interna. Si los patrones son diferentes, entonces los cristales tienen una estructura interna diferente y son polimorfos. 6.4.4 Técnicas de análisis de imágenes Técnicas de análisis de imágenes son técnicas poderosas que permiten la caracterización de la superficie de varios tipos de materiales. Las imágenes obtenidas utilizando estas varias técnicas permiten que se obtenga información en cuanto a una muestra que de otra . forma no podría obtenerse utilizando técnicas convencionales. Cuando se utiliza una de estas técnicas en combinación con las demás, se puede obtener imágenes complementarias o datos que ayudan a elucidar la estructura, propiedad, o comportamiento de un material, por ejemplo, hábito de cristal. Según el tipo de muestra a caracterizar, se puede incorporar modificaciones en un entorno tipico o bien ajusfar los varios: parámetros experimentales para permitir una caracterización óptima de la muestra. Estas varias técnicas se comentan con mayores detalles abajo. 6.4.4.1 Microscopía y fotomicrografía Este método de análisis de imagen óptica incluye la observación de el comportamiento de un cristal en un microscopio (Kuhert-Brandstatter, 1971) . Cristales son habitualmente colocados en una platina de microscopio y cubiertos con una tira de cobertura. Sin embargo, a veces, un anillo de acero con tubos de entrada y salida se utiliza par controlar la atmósfera. La platina de microscopio es frecuentemente colocada en una "etapa caliente" un dispositivo comercialmente disponible para calentar cristales mientras se permite la observación con un microscopio. La velocidad de calentamiento de los cristales en una etapa caliente es habitualmente constante y controlada con la ayuda de un programador de temperatura. Los cristales son fotografiados f ecuentemente .. durante el calentamiento. La fotografía es útil porque las reacciones de estado sólido tardan semanas para llegar a su culminación y es difícil recordar la apariencia de un cristal durante toda la reacción. Evidentemente, una fotografía conserva de manera permanente los detalles de la reacción. Los siguientes tipos de comportamiento son de interés particular para el químico de estado sólido: 1. La pérdida de solvente de cristalización. 2. Sublimación del cristal - el cristal desaparece y se condensa e la tira de cobertura. 3. Fusión y resolidificación, lo que - indica un cambio de fase (transformación polimórfica) o bien reacción de estado sólido. 4. Reacción química caracterizada por un cambio visible de ¦ la apariencia del cristal. La detección de pérdida de solvente de cristalización y fase o transformaciones polimórficas es importante para el químico de estado sólido, por supuesto que los cristales que presentan este comportamiento pueden tener una reactividad diferente y una biodisponibilidad diferente. La sublimación, si bien no es una reacción de estado sólido puede provocar confusión en una persona no conciente que pueda ocurrir. 6.4.4.2 Microscopía electrónica La microscopía electrónica que puede, utilizarse como técnica de formación de imagen óptica es una _herra~.ienta potente para estudiar las propiedades superficiales de cristales. La microscopía de elección de alta resolución puede ser utilizada para visualizar bordes de reticulado en compuestos inorgánicos, pero su utilidad para la visualización de bordes de reticulado en compuestos orgánicos a la fecha no se ha comprobado . Sin embargo, micrografías electrónicas de cristales orgánicos permiten el examen de la superficie del cristal durante la "reacción. La microscopía electrónica es particularmente útil para estudiar los efectos de las imperfeccione estructurales y dislocaciones sobre las reacciones orgánicas de estado sólido. Por ejemplo, la foto oxidación superficial de antraceno es evidente a partir^ de micrografias electrónicas tomadas con una ampliación de 10, 000 (Thomas, 1974). Aún más interesante es el uso de la microscopía electrónica a veces en combinación con microscopía óptica, para estudiar los efectos de dislocaciones y varios tipos defectos sobre la nucleación de fase de producto durante una reacción de estado sólido . La microscopía electrónica es también bastante útil para los estudios del efecto del tamaño del cristal sobre reacciones de desolvación. Micrografías electrónicas tienen significativamente más profundidad de campo que micrografías ópticas, de tal manera que el tamaño promedio de cristal puede ser más fácilmente determinado empleándolas.
La microscopía electrónica de exploración (SEM) es adecuada para examinar la topografía, por ejemplo superficies de fractura. Permite la preparación cómoda de muestras de las cuales se desea formar imágenes para analizar la micro estructura de los materiales. Empleando el modo de electrones de retrodispersión de SEM se puede obtener . información topográfica, información cristalográfica, así como información de composición. P.E.J. Fle itt & R. K. ilk, Physical Methods for Material Characterization [Métodos Físicos para la Caracterización de Materiales], Institute of Physics Publishing, Londres (1994) . Combinación con automatización a través de computadora facilita el control délos instrumentos y el procesamiento de las imágenes. El microscopio de electrones de transmisión (TEM) es uno de los instrumentos más potentes para análisis microestructural de materiales. En (TEM) los dos modos de ver las imágenes son imágenes de campo brillante e imágenes de campo oscuro. Estos dos modos proporcionan información microestructural esencial a partir de una muestra. Por ejemplo, en el modo de campo brillante se pude observar dislocaciones en varios tipos de materiales puesto que estas dislocaciones producen desplazamientos del reticulado del cristal, dichos desplazamientos producen imágenes. Cuando se obtuvieron las primeras imágenes de alta resolución empleando (TEM) , posiciones de átomos en reticulados bidimensionales fueron determinadas a partir de los picos de intensidad observados. Así mismo, bajo condiciones cuidadosamente controladas. (TEM) proporciona información cristalográfica, por ejemplo el espaciado de los planos de reticulado de cristal en una muestra. Id. Otras técnicas de microscopía que pueden ser utilizadas en combinación con las técnicas anteriores para caracterizar cristales son métodos de microscopía óptica, por ejemplo microscopía óptica de exploración de exploración de campo cercano de (NSOM o SNOM) así como microscopía óptica de campo lejano. Estas técnicas que se comentan a continuación permiten la caracterización de materiales mediante la exploración de la muestra para obtener una imagen topográfica de la muestra. Con AFM se puede obtener una imagen tridimensional de una superficie con resolución atómica. Un análisis microtérmico que proporciona una imagen de conductividad térmica de una muestra, ofrece información adicional en cuanto a una muestra, por ejemplo transiciones de fase. 6.4.4.3 Microscopía óptica de exploración de campo cercano La microscopía óptica de exploración de campo cercano (NSOM o SNOM), una técnica de análisis de imágenes, es una microscopía de sonda de exploración que permite la formación de una imagen óptica con resolución espacial más allá del límite de difracción. Empleando NSOM, ha sido posible lograr una resolución de hasta aproximadamente 50 nm, la resolución óptica más alta lograda con luz visible. NSOM ha sido utilizada para caracterizar las características ópticas y topográficas de materiales tales como mezclas de polímeros, compuestos, materiales biológicos (empleando NSOM en celdas húmedas) como por ejemplo proteínas, monocapas y cristales individuales. Véase. D. W. Pohl, "Scaning rear-Field optical microscopy [Exploración por microscopía óptica de campo posterior], Advances in optical an electrón microscopy, [Avances en Microscopía óptica y electrónica] , 12_, C. J.R. Sheppard y T. Mulvey, eds (Academic Press, Londres, 1990); E. Betzig y J.K. Trautmann, Science, 257, 189(1992); McDaniel y colaboradores, "Local Characterization . of a two-dimensional photonic cristal" [Caracterización local de un cristal fotónico bidimensional] , Pys . Rev. B, 55, 108778 (1998). NSOM es una técnica muy útil en la medida en que puede ser combinada con técnicas de formación de imágenes y técnicas espectroscópicas convencionales (por ejemplo, espectroscopia de fluorescencia, absorción, o polarización) para producir imágenes que tienen una resolución extremadamente alta. Ofrece el potencial de resolver componentes espectroscópicos de materiales heterogéneos en una escala de longitud inferior a la miera. Esto permite la elucidación de la reacción entre propiedades espectroscópicas · (ópticas) y estructura microscópica (topografía) .
La alta resolución se logra evitando efectos de difracción a través del uso de una fuente de luz de sublongitud de onda mantenida en el campo cercano de la superficie de muestra. Típicamente, la punta de fibra es mantenida decenas de nanómetros arriba de la superficie de muestra. Así, la luz debe- interactuar con la muestra antes que la luz sea sometida a difracción, y se obtiene una resolución óptica sub-difracción "super". La imagen topográfica obtenida es similar a la imagen obtenida utilizando un microscopio de fuerza atómica de contacto convencional. En un entorno NSOM típico, una fibra unimodal es tratada con un láser, por ejemplo, un láser de C02 al punto de trabajo y estirada hasta un punto fino (utilizando un jalador de micropipeta) que mide aproximadamente 50-100 nm de diámetro. La punto es después revestida por evaporación con aluminio para formar una abertura sublongitud de onda en el ápice de la punta de fibra. El revestimiento de aluminio es utilizado para prevenir fugas de luz en los lados del ausamiento de punta. Utilizando la punta NSOM, se puede iluminar una región de tamaño de sublongitud de onda (modo de transmisión) o bien recoger la radiación emitida a partir de un área de tamaño de submicra (modo de colección) de una muestra. La extensión espacial de la región iluminada puede ser sustancialmente menor que la extensión espacial que puede lograrse con lentes convencionales.
NSOM ha sido utilizada para obtener imágenes de transmisión óptica, emisión de fluorescencia, y birrefringencia a partir de muestras transparentes delgadas. En un método particular de caracterización de una muestra, una luz láser sale de la punta de NSOM e irradia la muestra provocando asi que las moléculas de muestra salten a un estado _ excitado. La fluorescencia emitida subsecuentemente por la muestra es recogida por un objetivo de alta abertura numérica. La muestra debe ser de preferencia suficientemente delgada para que se pueda detectar una cantidad suficiente de luz. Esto se debe también al hecho que las moléculas en la superficie o cerca de la superficie afectan la intensidad de la luz detectada de manera más importante que las moléculas que se encuentran más lejos de la superficie. De manera ideal, las muestras son preparadas para producir películas delgadas en tiras de cobertura de microscopio de vidrio o su equivalente. El área superficial de la muestra debe tener aproximadamente 1-1.5 cm de diámetro. 6.4.4.4 Microscopía Óptica de Exploración de Campo, Lejano A diferencia de NSOM, la microscopía de campo lejano, que puede también utilizarse como una técnica de análisis de imágenes, es limitada una difracción de luz. En microscopía de campo lejano, la distancia entre el observador y la fuente de luz es más que la longitud de onda de la luz emitida mientras que lo contrario es cierto en . microscopía de campo cercano. Así mismo, en microscopía de campo lejano convencional, por ejemplo microscopía convencional, se obtiene de una vez la imagen entera. Así, una imagen obtenida utilizándolo tiene una resolución que es limitada por la longitud de onda de luz. Pero un método ha sido desarrollado, el cual permite la obtención de información estructural tridimensional en una escala de longitud muy por debajo de la longitud de Rayleigh utilizando ópticas convencionales de campo lejano. Mediante la selección espectral de una molécula individual con espectroscopia láser de alta resolución y utilizando una cámara CCD para registrar la distribución espacial de los fotones emitidos en tres dimensiones, se pueden resolver detalles en la muestra con resolución limitada de subdifracción en tres dimensiones. Esta técnica ha comprobado funcionar con compuestos orgánicos tales como pentaceno en p-terfenilo a temperaturas criogénicas. Van Oijen, "Far-Field fluorescence microscopy beyond the diffraction limit" [Microscopía de fluorescencia de campo lejano más allá del límite de difracción] , J. Opt. S. Am. A, 16,909 (1999) . 6.4.4.5 Microscopía de Fuerza Atómica Se utiliza AFM en la caracterización, una técnica de análisis de imágenes, de películas gruesas y delgadas que comprenden materiales dentro de un rango de materiales orgánicos, cerámicas, " compuestos, vidrios, membranas sintéticas y biológicas, metales, polímeros, y semiconductores. AFM permite obtener una imagen superficial con resolución atómica. Permite también la medición de la fuerza en la escala de nano-Newton. La AFM difiere de la microscopía óptica convencional en la medida en que permite la obtención de una imagen tridimensional de la topografía de la superficie de una muestra. Véase Atomic Forcé Mlcroscopy/Scanning Tunneling Microscopy [Microscopía de Fuerza Atómica/Microscopía de Formación de Túneles de Exploración], Vol. 3, S. H. Cohén y M: L: Lightbody (eds.) Kluwer Academic/Plenun Plublishers, Nueva York (1998); Binnig y colaboradores, "Atomic Forcé Microscope" [Microscopio de Fuerza Atómica] , Phys. Rev. Lett. 56, 930 (1986). En una AFM típica, una punta filosa es escaneada sobre una superficie con mecanismos de retroalimentación que permiten que los exploradores piezoeléctricos mantengan la punta a una fuerza constante (para proporcionar información de altura) o bien altura constante (para proporcionar información de fuerza) arriba de la superficie de muestra. La cabeza de AFM utiliza un sistema de detección óptica en donde la punta es fijada sobre el extremo de un voladizo. El ensamble punto-voladizo es fabricado típicamente de Si o SÍ3N4. En un ajuste de AFM típico un láser de diodo es enfocado sobre la parte posterior de un voladizo reflector. Conforrr.e la punta explora la superficie de la muestra, brincando hacia arriba y hacia abajo según el contorno de la superficie, el haz láser es desviada del voladizo adjunto en un fotodiodo de dos elementos. El .. fotodetector mide la diferencia en cuanto a intensidades de luz entre los foto detectores, superior e inferior y convierte la diferencia en voltaje. La retroalimentación de la señal de diferencia de fotodiodo, utilizando control de programática a partir de la computadora, permite que la punta mantenga ya sea una fuerza constante o bien una altura constante arriba de la muestra. Existen tipos diferentes de sistemas de detección que pueden emplearse. La interferometria es el método más sensible entre los métodos de detección óptica, pero es un método relativamente más complicado que el método ahora ampliamente utilizado de salto de haz. En la técnica de salto de haz, el haz óptica es reflejada a partir de la superficie reflejada en el lado posterior del voladizo en un foto detector sensible a la posición. Otro método de detección óptica hace uso del voladizo como uno de los espejos del láser de diodo. El movimiento del voladizo afecta la salida láser, y esto forma la base de un detector de movimiento. Según el diseño de AFM, se utilizan exploradores para trasladar ya sea la muestra debajo del voladizo o _el voladizo sobre la muestra. De cualquier manera, la altura local de la muestra puede medirse. Mapas topográficos Tridimensionales de la superficie pueden ser construidos mediante la formación de gráfica de la altura de muestra local versus la posición de punta de sonda horizontal. AFM utiliza normalmente aislamiento vibracional para obtener una buena exploración. 6.4.5 Análisis Micro-Térmico Los principios operacionales . del Análisis Micro-Térmico (Micro-TA) se basa en microscopía de fuerza atómica (AFM) . Como se mencionó arriba, AFM utiliza un ensamble punta/voladizo/láser/fotodetector para, obtener un mapa tridimensional de la superficie de muestra. Una diferencia entre la AFM regular y micro-TA es que este último método utiliza una sonda que tiene un calentador resistivo en la punta. La sonda más ampliamente utilizada consiste de un alambre ollaston. Cuando una corriente eléctrica fluye a través de la sonda, la punta se calienta. La resistencia eléctrica de la sonda permite la medición de la temperatura de la punta. El modo más sencillo de operación es cuando la temperatura de la sonda es mantenida constante y se mide la potencia eléctrica requerida para mantener la temperatura. La sonda es después utilizada para explorar la superficie de la muestra en un modo de operación de AFM de contacto. Cuando la sonda encuentra un área de muestra que tiene una conductividad térmica alta, más calor se pierde de la punta hacia la muestra que cuando un área de muestra particular - que se está explorando tiene una conductividad térmica baja. Asi, se requiere de más energía eléctrica para mantener constante la temperatura mientras más elevada es la conductividad térmica del área de muestra. Se obtiene de esta manera una mapa de conductividad térmica de una muestra que presenta áreas de altas conductividades térmicas y bajas conductividades térmicas. En una muestra de componentes múltiples, por ejemplo la formulación farmacológica dada, el mapa de conductividad térmica permite la visualización de las varias fases o transiciones de fases del sistema de componentes múltiples con base en sus propiedades térmicas o topográficas. Un proceso de fusión determinado a partir del mapa técnico ayudaría a identificar un compuesto o mezcla como por ejemplo un fármaco. Esto hace que Micro-TA sea una herramienta muy útil para caracterizar compuestos orgánicos incluyendo polímeros. Véase Reading y colaboradores, "Thermal Análisis for the 21st" Century [Análisis Térmico para el Siglo 21], American Laboratory, 30, 13 (1998); Price y colaboradores, "Micro-Thermal Analysis: A New Form of Analytical Microscopy" [Análisis Micro Térmico: Una Nueva Forma de Microscopía Analítica] Microscopy and analysis, 65, 17 (1998). 6.4.6 Análisis Térmico Diferencial El Análisis Térmico Diferencial (DTA) es un método en el cual la temperatura de la muestra (T¿) se compara con la temperatura de un compuesto de referencia [Tv) en función de la elevación de la temperatura. Asi, un termograma de DTA es una gráfica de deltaT=Ts-Tv (diferencia de temperatura) versus T. Los endotermos representan procesos en los cuales calor es absorbido, por ejemplo, transiciones de fase y fusión. Los exotermos representan procesos tales como reacciones químicas en donde el calor está involucrado. Además, el área bajo el pico es proporcional al cambio de calor involucrado. Así, este método con calibración apropiada puede ser utilizado para determinar los calores (deltaíf) de los varios procesos, las temperaturas de procesos tales como fusión Tm, pueden utilizarse como una medición precisa del punto de fusión. Existen numerosos factores que pueden afectar la curva de DTA, incluyendo velocidad de calentamiento, atmósfera, sujetador de muestras, así como ubicación de termopar, y el tamaño de cristal y empaque de muestra. En general, entre mayor la velocidad de calentamiento, mayor es la temperatura de transición (es decir Tm) . Una velocidad de calentamiento incrementada provoca habitualmente también que los endotermos y exotermos se vuelvan más marcados. La atmósfera de la muestra afecta la curva DTA. Si la atmósfera es una atmósfera de los productos de reacción, entonces un incremento en su presión parcial disminuiría la reacción. La forma del sujetador de muestras y las ubicaciones de termopar pueden también afectar la huella DTA. Así, es una buen idea comparar solamente datos medidos en condiciones- casi idénticas. El tamaño de cristal y empaque de la muestra tiene una influencia importante sobre todas las reacciones del tipo sólido —> sólido + gas. En reacciones de ese tipo, un tamaño incrementado de cristal (y por consiguiente un área superficial disminuida) disminuye habitualmente la velocidad de la reacción e incrementa la temperatura de transición. Un tipo importante de análisis térmico diferencial es la calorimetría de exploración diferencial (DSC) . La calorimetría de exploración diferencia se refiere a un método muy similar a DTA en donde deltaíf de las reacciones y transformaciones de fase pueden medirse con precisión. Una huella DSC es muy similar a una huella DTA y en una huella DSC, el área bajo la curva es directamente proporcional al cambio de entalpia. Así, este método puede ser utilizado para determinar las entalpias de varios procesos (Curtin y colaboradores, 1969) . 6.4.7 Métodos Analíticos que Requieren de disolución de la Muestra Mientras en algunos casos es necesario analizar los productos de una reacción de estado sólido en el sólido sin disolución, muchos de los métodos analíticos más populares de análisis requiere la disolución de la muestra. Estos métodos son útiles para reacciones de estado sólido si los reactivos y productos son estables en solución. Por ejemplo, para reacciones de estado sólido inducidas por calor o luz, es conveniente remover el calor o luz, disolver la muestra, y analizar los productos. En esta sección, se reseñan varios métodos importantes y se comentan ejemplos de su uso en química de estado sólido. 6.4.7.1 Espectroscopia Ultravioleta La espectroscopia ultravioleta es muy útil para estudiar las velocidades de reacciones de esta sólido. Tales estudios requieren que la cantidad de reactivo o producto sea medida cuantitativamente. Pendergrass y colaboradores (1974) desarrollaron un método de luz ultravioleta para el análisis de la reacción térmica de estado sólido de azotribenzoilmetano . En esta reacción, el amarillo (Hl) se reacomoda térmicamente en el rojo (H2) y el blanco (H3) se forma en el estado sólido. Los tres compuestos (Hl, H2 y H3) tienen cromóforos diferentes de tal manera que esta reacción se presta a análisis por espectroscopia ultravioleta. Pendergrass desarrolló un método de matriz-álgebra para analizar mezclas de componentes múltiples por espectroscopia de luz ultravioleta y lo utilizó para analizar el ritmo de la reacción de estado sólido en varias condiciones. 6.4.7.2 Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) La observación de espectros de NMR requiere que la muestra esté colocada en un campo magnético en donde los niveles de energía nuclear . normalmente degenerados se dividen. La energía de transición entre estos niveles se mide entonces.
En general, los espectros de resonancias magnética de protones se miden para análisis cuantitativo, aún cuando los espectros se miden también a veces los espectros de otros núcleos . Existen tres cantidades importantes medidas en espectroscopia MR: el cambio químico; la constante de acoplamiento espín-espín y el área del pico. El cambio químico se relaciona a la energía de la transición entre núcleos, la constante de acoplamiento es espín-espín, se refiere a la interacción magnética entre núcleos, y área del pico se relaciona con el número de núcleos responsables del pico. Es el área del pico que es interesante en análisis de NMR cuantitativo. La proporción de las áreas de los varios picos en espectroscopia NMR de protones es igual a la proporción de protones responsables de estos picos. En el caso de mezclas de componentes múltiples, las proporciones de áreas de picos de cada componente son proporcionales tanto al número de protones responsables del pico como- a la cantidad del componente. Así, la adición de una concentración conocida de un estándar interno permite la determinación de las concentraciones de las especies presentes.
Desafortunadamente, la medición de área es sometida a varios errores y la precisión de este método es pocas veces mejor que 1 a 2%. Para casos en los cuales la proporción de sustancia inicial y producto se desea, no es necesario agregar un estándar interno. 6.4.7.3 Cromatografía de Gases . La cromatografía de gases es utilizada a veces para estudiar las velocidades y/o transcurso de la reacción de un estado sólido. Sin embargo, puesto que el método involucra tanto la disolución como el calentamiento de la muestra, presenta inconvenientes inherentes. Evidentemente, no puede emplearse para estudiar reacciones térmicas de estado sólido puesto que la reacción ocurriría durante el análisis en la cromatografía de gases. La cromatografía de gases, sin embargo, es adecuada para estudiar sustancias térmicamente estables y ha encontrado utilidad en el estudio de reacciones fotoquímicas de estado sólido así como desolvaciones y reacciones de hidrólisis de estado sólido. La cromatografía de gases es rápida, con un análisis típico requiriendo entre 5 y 30 minutos, y es sensible. La sensibilidad puede ser incrementada en gran medida mediante la utilización de un espectrómetro de masa como detector. Un análisis típico se efectúa a través de las siguientes etapas: Paso 1: Se selecciona una fase estacionaria adecuada (columna) . Paso 2: La temperatura óptima de la columna, su régimen de flujo, y la longitud de la columna se selecciona. Paso 3: Se selecciona eL mejor detector.
Paso 4: Se analizan varias muestras conocidas, se construye una curva de calibración y se analizar, las incógnitas. 6.4.7.4 Cromatografía liquida de Alta Presión (HPLC) La cromatografía líquida de alta presión es probablemente el método analítico más ampliamente utilizado en la industria farmacéutica. Sin embargo, puesto ._ que es un método relativamente nuevo {1965-1970} , solamente pocas minutas de su uso para el estudio de reacciones de estado sólido están disponibles . En cierta forma, una cromatografía líquida de alta presión se parece a una cromatografía de gases er..la medida en que tiene un inyector, una columna y un detector, sin embargo, en la cromatografía líquida de alta presión, no es necesario calentar la columna o la muestra, por lo que esta técnica es útil para el análisis de sustancias sensibles al calor. Además, una amplia gama de sustancias para columna están disponibles, desde sílice hasta lo que se conoce como Columnas de fase reversa (que son columnas efectivamente no polares) . Como en el caso de la cromatografía de gases, varios detectores están disponibles. El detector de luz ultravioleta de longitud de onda variable es particularmente útil para sustancias farmacéuticas para estudiar las reacciones de estado sólido de sustancias farmacéuticas, puesto que la mayoría de las sustancias- farmacéuticas y sus productos de reacción se absorben en el rango de luz ultravioleta. Además, detectores electroquímicos y de fluorescencia extremadamente sensibles están también disponibles. Un análisis típico por HPLC se efectúa de la siguiente manera: Paso 1: Selección de columna y detector - estas selecciones se basan habitualmente en las propiedades físicas del reactivo y del producto. Paso 2: Optimización del régimen de flujo y longitud de columna para obtener la mejor separación. Paso 3: Análisis de mezclas de reactivo y producto y construcción de una curva de calibración. La cromatografía de capa delgada (TLC) proporciona un método muy sencillo y eficiente de separación. Se requiere solamente de un equipo mínimo para TLC y se pueden lograr frecuentemente muy buenas separaciones. En general, es difícil cuantificar TLC, de tal manera que es utilizado habitualmente como un método para separación de compuestos. Una investigación típica de una reacción de estado sólido con TLC se efectúa de la siguiente manera: Paso 1: El adsorbente (fase estacionaria) se selecciona y se compran o preparan placas. Se utiliza habitualmente el de sílice o alúmina. Paso 2: La muestra y los controles, tales como sustancia inicial sin reaccionar, son colocadas cerca del fondc de la placa y revelados en varios solventes hasta el descubrimiento de la mejor separación. Este procedimiento ofrece entonces al Investigador una idea clara del número de productos formados. Con base en estos estudios preliminares, se puede diseñar frecuentemente y efectuar una separación de preparación eficiente del producto y reactivo. 6.5 Generación de Conjuntos de Formas Sólidas Enfoques de alto rendimiento se utilizan para generar grandes números (mayor que 10/ más típicamente mayor que 50 ó 100, o con mayor preferencia 1000 o más muestras) de cristalización a pequeña escala en paralelo para un compuesto de interés dado. Para optimizar la diversidad de distintas formas sólidas generadas en este enfoque, numerosos parámetros, comentados con detalle en la sección 5.2, pueden ser variados en un gran número de muestras . El sistema preferido se describe con mayores detalles abajo con referencia a las figuras 2A-2C. La figura 2A es una vista general esquemática de un sistema de alto rendimiento para la generación y análisis de aproximadamente 25, 000 formas sólidas de un componente activo. La figura 2A muestra el sistema general, que consiste de una serie de módulos integrados, o bien estaciones de trabajo. Estos módulos pueden estar conectados directamente, a través de un enfoque de línea de ensamblaje, utilizando bandas transportadoras, o bien pueden estar conectados indirectamente por intervención humana para desplazar sustancias entre módulos. Funcionalmente, el sistema consiste de tres módulos principales: generación de muestras 10, incubación de muestras 30, y detección de muestras 50. Como se muestra con mayores detalles en la figura 2B, el módulo de generación de muestra 10 empieza con el etiquetado y la identificación de cada placa 14 (por ejemplo, empleando etiquetado por inyección de tinta de alta velocidad 16 y lectura de código de barras 18) . Una vez etiquetadas, las placas 14 avanzan hacia los sub-módulos de surtido. El primer submódulo de surtido 20 es en donde el compuesto de interés o los compuestos de interés se surte (n) en los pozos de muestra o tubos de muestra de las placas. Sub-módulos adicionales de surtido 22a, 22b, 24a y 24b se emplean para agregar diversidad composicional . Obsérvese que existe un mínimo de un surtidor en cada uno de estos sub-módulos, pero pueden existir todos los surtidores que se consideren prácticos. Un submódulo 22a puede surtir antisolvente a la solución de muestra. Otro submódulo 22b puede surtir reactivos adicionales como por ejemplo, surfactanates, auxiliares de cristalización, etc., con el objeto de incrementar la cristalización. Un componente " crítico de uno de los sub-módulos 24a ó 24b es la capacidad de surtir cantidades de lpiquido inferiores al micro litro. Este surtido de nanolitros puede involucrar el uso de una tecnología de inyección de tinta (en cualesquiera de sus formas) y es de preferencia compatible con solventes orgánicos. Si se desea, después de terminar el surtido, las placas pueden ser selladas para prevenir la evaporación del solvente. El mecanismo de sellado 26 puede ser una placa de vidrio con un empaque integrado químicamente compatible (no se muestra) . Este modo de sellado permite el análisis óptico de cada sitio de muestra sin tener que remover el sello. Las placas selladas 28 del módulo de generación de muestras entran después en el módulo de incubación de muestras 30, que se muestra en la figura 2C. El módulo de incubación- 30 consiste de cuatro sub-módulos . El primer sub-módulo es una cámara de calentamiento 32. En un ejemplo de uso de la cámara de incubación, las placas de muestra pueden ser calentadas a una temperatura (TI) . Este calentamiento disuelve los compuestos que pueden haber sido sometidos a precipitación en el proceso previo. Después de la incubación a esta temperatura elevada durante un periodo - de tiempo, cada pozo (no ilustrado) puede ser analizado para determinar la presencia de sólidos no disueltos. Pozos que contienen sólidos son identificados y pueden ser filtrados o rastreados a través del proceso con el objeto de evitar que se consideren como un "hallazgo", en el análisis final. Después del tratamiento térmico, las placas pueden ser sometidas a un tratamiento de enfriamiento a una temperatura final T2 empleando un sub-módulo de enfriamiento 34. De preferencia, este sub-módulo de enfriamiento 34 mantiene una temperatura uniforme en cada una de las placas en la cámara: (+2-1 grado C) . En este punto, si se desea, las muestras pueden ser sometidas a un evento de nucleacion a partir de la estación de nucleación 33. Eventos de nucleacion incluyen estimulación mecánica, y exposición a fuentes de energía, por ejemplo energía acústica (ultrasonido) , energía eléctrica, o energía láser. Una nucleación incluye también la adición de promotores de nucleación u otros componentes, tales como aditivos que disminuyen la energía superficial o cristales de siembra del compuesto de interés. Durante el enfriamiento, cada muestra es analizada para determinar la presencia de la formación de sólidos. Este Análisis permite la determinación de la temperatura a la cual ocurrió la cristalización o precipitación. Las figuras 3A-3C son ilustraciones esquemáticas de procesamiento de muestras combinatorio para producir nuevos polimorfos (en una escala de 10, 000 intentos de cristalización/sustancia farmacéutica) . En las figuras 3A-3C se muestran esquemáticamente tres tipos de cristalización: cristalización isotérmica, cristalización mediada por temperatura y cristalización por evaporación. La cristalización isotérmica de una sustancia farmacéutica como compuesto de interés se muestra en la figura 3A. Soluciones madres saturadas se preparan mediante la adición de una sustancia farmacéutica a un solvente en exceso de la cantidad qiie entra en solución. Entonces, por ejemplo, se agrega una sustancia farmacéutica a una serie de solventes diferentes, con un rango de polaridad desde extremadamente polar hasta no polar, y mezclas de los mismos (de 100% polar a 100% no polar) - Las soluciones farmacéuticas se mezclan, después se filtran, para remover cualquier sustancia no disuelta. La precipitación es monitoreada por densidad óptica utilizando métodos espectrofotométricos estándares. La cristalinidad es examinada por birrefringencia . Las formas cristalinas son analizadas por XTPD, DSC, punto de fusión (MP) y TG, o bien otros medios para análisis térmicos. La cristalización mediada por temperatura se muestra en la figura 3B. Soluciones madres saturadas son generadas mediante la adición de exceso de compuesto a cada solución madre en varias temperaturas, por ejemplo, 80°C, 60°C, 40°C, 20°C y 10°C. Las soluciones son mezcladas a fondo, después filtradas para remover cualquier sustancia no disuelta mientras se mantiene la temperatura original. La temperatura es después disminuida, cada pozo a una temperatura diferente, por ejemplo, la solución madre a 80° C es .disminuida en nueve etapas a 60° C, la solución madres a 60° C es disminuida en nueve etapas a 40° C, etc. Las muestras resultantes son después ensayadas para precipitación, cristalinidad y formas cristalinas, de conformidad con lo descrito en la figura 3A. a cristalización por evaporación se muestra en la figura 3C. Como en los dos ejemplos previos, soluciones madres saturadas se preparan mediante la adición de un exceso de sustancia farmacéutica al solvente, mezclando y removiendo la sustancia no disuelta. La temperatura es mantenida a un nivel constante durante todo el procesamiento. La presión puede ser después disminuida, por ejemplo, de 2 atmósferas a 1, a 0.1, a 0.01 atm, para generar múltiples muestras. Con referencia de nuevo a la figura 2C, después de terminar el tratamiento de enfriamiento, el solvente en los pozos de las placas es removido, por ejemplo, por filtración o evaporación, con el objeto de apagar el procesa de cristalización. La remoción de solvente ocurre en el tercer sub-módulo 30 del módulo incubación. Otros tipos de cristalización incluyen la introducción de un evento de precipitación, por ejemplo, adición de un no solvente; permitir simplemente la incubación de una solución saturada durante un periodo de tiempo (añej amiento) ; o bien la introducción de un evento de nucleación, por ejemplo, el sembrado de una solución saturada utilizando uno o varios cristales de una estructura particular. El cristal de siembra actúa como sitio de nucleación para la formación de la estructura de cristal adicional. Un conjunte " de formas de cristal puede crearse mediante la utilización del brazo robótico para introducir una semilla de cristal diferente única en cada pozo conteniendo la solución farmacéutica saturada. 6.5.1 Procedimiento para el Análisis de Formas de Cristal Con referencia de nuevo a la figura 2C, después de la remoción del solvente, cada pozo es analizado para determinar la presencia de formación de cristal. Los análisis son efectuados en el cuarto sub-módulo 50. En la modalidad preferida, este sub-módulo utiliza una tecnología de visión de máquina. Específicamente, imágenes son capturadas por una cámara de dispositivo acoplado a carga (CCD) de alta velocidad que tiene un procesador de señales abordo. Este procesador abordo puede procesar rápidamente la información digital contenida en las imágenes de los tubos de muestras o pozos de muestras. Típicamente, se generan dos imágenes para cada ubicación del pozo analizado. Estas dos imágenes difieren solamente en cuanto a que cada una es generada bajo una polarización de luz incidente diferente. Diferencias en cuanto a estas imágenes debido a una rotación diferencial de la luz polarizada indican la presencia de cristales. En el caso de pozos que contienen cristales, el sistema de visión determina el número de cristales en el pozo, la ubicación espacial exacta de los cristales en el pozo, (por ejemplo, coordenadas X y Y) y el tamaño de cada cristal. Esta información de tamaño, medida como la proporción de aspecto del cristal, corresponde al hábito de cristal. El uso de visión de máquina en línea para determinar tanto la ausencia/presencia de cristales así como la información espacial morfológica detallada tiene ventajas significativas. Primero este análisis proporciona un dispositivo de "filtración" para reducir el- número de muestras que . serán sometidas finalmente a un análisis a profundidad. Esto es crítico para la utilidad funcional de sistema, puesto que un análisis a profundidad de todas muestras sería imposible. Además, esta filtración se logra con alta confianza que los pozos analizados contienen verdaderamente cristales. Segundo, la información espacial recopilada en las ubicaciones de cristales es crítica para la eficiencia con la cual se puede efectuar análisis profundos. Esta información permite el análisis específico de cristales individuales que son de dos a cuatro_ órdenes de magnitud menores que los pozos en los cuales se encuentran. Estos pozos (depósitos o sitios en el conjunto) identificados por contener formas sólidas específicas cristalinas o de otro tipo del compuesto a tamizar se seleccionan para análisis utilizando métodos espectroscópicos, tales como espectroscopia IR, NIR o RAMAN, así como difractometria XRP. Un análisis de imagen y microscopía video óptica pueden utilizarse para identificar hábito y tamaño de cristal. Un análisis de luz polarizada, microscopía óptica de exploración de campo cercano, y microscopía óptica de exploración de campo lejano pueden utilizarse para discernir polimorfos diferentes en modos de alto rendimiento. Los datos recopilados en un ^gran número rde cristalizaciones individuales pueden ser analizados utilizando protocolos de informática para agrupar polimorfos, hidratos y solvatos similares. Representantes de cada familia así como cristales huérfanos pueden ser sometidos a análisis termográficos incluyendo calorimetría de exploración diferencial (DSC) . El análisis de formas sólidas para hábito de cristal puede efectuarse utilizando técnicas de análisis de imágenes, por ejemplo, microscopía, fotomicrografía, microscopía electrónica, microscopía óptica de exploración de campo cercano, microscopía óptica de exploración de campo lejano, microscopía de fuerza atómica. Análisis de la forma polimórfica pueden efectuarse a través de espectroscopia de Raman o bien XRD. Las formas sólidas pueden ser después tamizadas para solubilidad, disolución y estabilidad. Medios adicionales para análisis incluyen sensores de pH, sensores de fuerza iónica, espectrómetros de masa, espectrómetros ópticos, dispositivos para medir la turbidez, calorímetros, espectrómetros de luz infrarroja* y ultravioleta, polarímetros, contadores de radioactividad, dispositivos para medir la conductividad, y calor de disolución.
Los datos recopilados pueden ser analizados empleando informática. Protocolos de informática permiten analizar con alto rendimiento resultados espectroscópicos, difratométricos, y térmicos y por consiguiente permiten la identificación de formas de cristal que pertenecen a la misma familia de polimorfos. Estas herramientas informáticas facilitan la identificación de condiciones que definen dominios de ocurrencia (es decir, parámetros termodinámicos y cinéticos) que proporcionan una forma de. cristal especifica. Las muestras son después clasificadas, en categorías. Por ejemplo, las muestras pueden ser agrupadas en: a. pozos que no contienen precipitado; b. pozos con un solo polimorfo c. pozos con mezcla de polimorfos d. pozos con formas amorfas de sustancias farmacéuticas; y e. pozos con mezclas de las categorías b-d. Si se desea, muestras seleccionadas pueden ser preparadas y analizadas a una escala más amplia, por ejemplo, tomando una masa dada y viendo la cantidad que se integra en solución en un tiempo dado. Los cristales son seleccionados para análisis adicional utilizando XRPD, DSC, y TG. 6.6. Conjuntos de Formas Sólidas para Identificación de Formas Sólidas con Propiedades Provechosas , En una modalidad de los métodos divulgados aquí, un objetivo es descubrir y/o identificar formas sólidas con las propiedades más deseables. Propiedades representativas incluyen estabilidad química y/o física de compuestos, por ejemplo, sustancias farmacéuticas y/o formulaciones farmacéuticas durante la fabricación, empaque, distribución, almacenamiento y administración (en cuanto se refiere al compuesto de interés así como a la formulación global, y componentes de la misma) , absorción de sustancia farmacéutica á partir del tracto gastrointestinal . o mucosa o bien otra vía de administración, vida media farmacéutica después de administración a un paciente, propiedades farmacéuticas, características cinéticas de administración, y otros factores que determinan la eficacia y las características económicas de una, sustancia farmacéutica. Dentro del marco del presente documento, la "estabilidad" incluye estabilidad química y resistencia de una fase sólida a un cambio de forma, por ejemplo, cambio de fase o transición polimó fica . En algunos casos, la sustancia farmacéutica puede tener una propiedad única que afecta negativamente la absorción, por ejemplo, hidrofobicidad o solubilidad baja. En otros casos, puede ser una combinación de propiedades. Por consiguiente, el proceso de tamizado variará típicamente por lo menos un componente de la muestra y/o un parámetro de procesamiento y más típicamente, varios componentes de la formulación y/o varios parámetros de procesamiento, y seleccionará con base en una varias propiedades de la forma sólida global.
El método es útil para cristalizar un .compuesto que ha evitado la cristalización, por ejemplo.,. CILISTATINMR, o bien para definir polimorfos. adicionales para compuestos monomórficos tales como aspirina. El método puede ser utilizado también para revelar polimorfos adicionales para compuestos polimórficos conocidos tales como clorafenicol, metil prednisolona o barbital, o bien para afectar la distribución de polimorfos en una sustancia farmacéutica de polimorfismo de cristal conocido. Por ejemplo, si el compuesto de interés original es una sustancia farmacéutica caracterizada por una absorción oral limitada, la solubilidad de varias formas de cristal, preparadas por siembra, recristalización de la sustancia farmacéutica en un rango de concentraciones de sales, pHs, vehículos, o concentraciones farmacéuticas, pueden prepararse simultáneamente y probarse. La solubilidad es fácilmente examinada, por ejemplo, mediante la medición de la densidad óptica de polimorfo disuelto en una concentración conocida en un solvente, por ejemplo, agua amortiguada, o bien mediante la densidad óptica de filtrado de muestra, jalado a través del filtro en el fondo de un conjunto utilizando vacío, en donde una sustancia farmacéutica no disuelta permanece en los pozos del conjunto. Una vez identificados _ "polimorfos verdaderos", las muestras son probadas para propiedades adicionales tales como disolución (por ejemplo, en agua), solubilidad, absorbencia (opcionalmente, especifica para una sustancia farmacéutica) , y estabilidad. Un cristal ideal o bien otra forma sólida de un compuesto puede ser definido según la aplicación de punto final particular del compuesto. Estos puntos finales incluyen la absorción farmacéutica y administración, disolución, estabilidad química en estado sólido, procesamiento farmacéutico y fabricación, comportamiento en suspensiones, propiedades ópticas, propiedades aerodinámicas, propiedades eléctricas, propiedades acústicas, revestimiento y co-cristalización con otros compuestos. Por ejemplo, el hábito de cristal de un compuesto particular tendrá influencia sobre la forma global, tamaño, y masa de partículas que se derivan de esta sustancia. Esto a su vez tendrá una influencia sobre otras propiedades, tales como las propiedades aerodinámicas conforme se relacionan a la administración farmacéutica pulmonar. La magnitud por la cual las partículas se separan entre ellas, su capacidad de estar suspendidas en aire y su capacidad de precipitarse a partir xle la suspensión y depositarse en la ubicación apropiada de las vías respiratorias de seres humanos son propiedades influenciadas todas por la forma del cristal. La forma ideal del cristal en este caso sería la forma que optimice la capacidad de la sustancia para lograr una administración farmacéutica óptima en las vías respiratorias, utilizando ei dispositivo médico apropiado (inhalador) . De manera similar, la forma ideal de cristal puede definirse para cada uno de los demás puntos finales presentados arriba. Las mejores características de flujo de polvo se logran a través de cristales de ejes equilistantes que tienen decenas de mieras de tamaño. Cristales con alta área superficial tienen las velocidades de disolución más altas. En una modalidad preferida, para seleccionar formas óptimas de cristal para administración oral de una sustancia farmacéutica, un sistema diseñado utilizando la divulgación de la presente invención, se llevaron a cabo ensayos de formas de cristal con base en parámetros físicos, tales como absorción, biodisponibilidad, permeabilidad, o metabolismo, todos estos ensayos emplean pruebas simples, rápidas, in vitro. En la modalidad más preferida, las varias formas de cristal son tamizadas primero para determinar su solubilidad mediante la medición de la velocidad de disolución de cada muestra. La solubilidad puede ser medida empleando tecnología estándar, por ejemplo, densidad óptica o bien calorimetría. Los candidatos que son prometedores son después tamizados para la permeabilidad - pasaje en el tracto gastrointestinal - utilizando un sistema, por ejemplo, una cámara de Ussing. La absorción puede ser medida utilizando un ensayo in vitro, por ejemplo, una cámara de Ussing que contiene células manipuladas por HT Caco-2/MS (Lennernas, H: J: Pjharm. Sci . 87 (4), 403-410, abril de 1998). Como se emplea en este contexto, la permeabilidad se refiere generalmente a la permeabilidad de la pared intestinal con relación a la sustancia farmacéutica, es decir, qué cantidad de sustancia farmacéutica pasa. El metabolismo de los compuestos es después probado utilizando ensayos in vitro. El metabolismo puede ser medido utilizando enzimas digestivas y lineas de células, por ejemplo, lineas de células de hepatoma que indican el efecto del hígado sobre el metabolismo farmacéutico. El tamizado in vitro, como se emplea aquí, incluye la prueba de numerosas actividades fisiológicas o biológicas, ya sea conocidas o bien reconocidas posteriormente. Las nuevas formas de cristal pueden ser tamizadas para determinar la presencia de la actividad conocida de la sustancia farmacéutica. Alternativamente, puesto que un cambio de forma de cristal puede cambiar también la bideoactividad, cada forma de cristal de sustancia farmacéutica puede también alternativamente ser sometida a un grupo de pruebas de tamizado in vitro para múltiples actividades tales como actividad antibacteriana, actividad antiviral, actividad antifungal, actividad antiparasitaria, actividad psicoterapéutica (especialmente contra uno o varios tipos de cáncer _.o células tumorales) alteración de .la función metabólica de las células eucarióticas, unión con receptores específicos, modulación de inflamación y/o inmunomodulación, modulación de la angiogénesis, actividad anticolinérgica, y modulación de niveles enzimáticos o actividad enzimática. Las pruebas de función metabólica incluyen metabolismo de azúcares, absorción de colesterol, metabolismo de lipidos y regulación de la presión sanguínea, metabolismo de aminoácidos, metabolismo de nucléosido/nucléotido, formación de aminoide, y regulación de la dopamina. Compuestos pueden ser tamizados también para parámetros de administración, por ejemplo, para administración pulmonar es deseable observar parámetros aerodinámicos que incluyen la conformación, el área superficial total, y la densidad. Estas pruebas de tamizado incluyen cualesquiera de las pruebas conocidas actualmente, y las que serán desarrolladas posteriormente. Típicamente, la prueba inicial de tamizado es un ensayo in vitro que se efectúa de manera rutinaria en el campo. Los ensayos preferidos proporcionan resultados reproducibles y altamente confiables, pueden efectuarse rápidamente, y ofrecen resultados predictivos en resultados predictivos in vivo. Numerosas pruebas de tamizado in vitro se conocen, por ejemplo, enlace con receptor como tamizado farmacéutico primario se comenta en - Créese, I. Neurotransmitter Receptor Binding [Enlace con Receptor de Neurotransmisores] , páginas 189-233 (Yamamura, y colaboradores, editores) (2a. Edición 1985). Otro ejemplo es un ensayo para detectar la actividad psicoterapéutica contra el cáncer. Después de un tamizado in vitro, las formas de cristal que han sido identificadas como teniendo características óptimas serán sometidas a prueba en uno o varios modelos de animales o tejidos y finalmente y finalmente, en seres humanos. La seguridad es evaluada en animales mediante mediciones de LD50 y otros métodos toxicológicos de evaluación (prueba de la función hepática, hematócritos, etc.). La eficacia es evaluada en modelos de animales específicos para el tipo de problema para el cual se busca un tratamiento. 6.7 Conjuntos para Identificar Condiciones y Aditivos para Resolución Enantiomérica de Racematos por Cristalización Directa _ _ ; Compuestos quirales que pueden existir como conglomerados cristalinos pueden ser enantioméricamente resueltos por cristalización. El comportamiento de conglomerado significa que bajo, ciertas condiciones de cristalización, cristales discretos, ópticamente puros, o bien grupos de cristales de ambos enantiómeros se formarán, aún cuando, globalmente, el conglomerado es ópticamente neutral. Compuestos quirales racémicos que presentan un comportamiento de conglomerado pueden ser resueltos enantioméricamente por cristalización preferencial (es decir, la cristalización de un enantiómero a partir de una solución supersaturada de un racemato, por ejemplo, mediante el sembrado de la solución con el enantiómero puro) . Evidentemente, antes que se pueda emplear la cristalización preferencial, es necesario establecer que el compuesto tenga un comportamiento de conglomerado. Para este propósito, se puede utilizar la invención descrita aqui para tamizado de alto rendimiento con el objeto de encontrar condiciones adecuadas, por ejemplo, tiempo, temperatura, mezcla de solventes y aditivos, etc. que resultan en un conglomerado. Propiedades bien conocidas para las cuales compuestos pueden ser probados para determinar si son conglomerados potenciales incluyen;: (1) punto de fusión (si el punto de fusión de un enantiómero rebasa el punto de fusión del racemato en 25°C o más, la probabilidad que el compuesto puede formar un conglomerado es alta) ; (2) demostración de resolución espontánea a través de la medición de una rotación óptica finita de una solución preparada a partir de un cristal único, análisis de rayos x de un cristal único, o bien análisis IR de estado sólido de un cristal único comparado con el espectro del racemato (si la IR de estado sólido del cristal único y la IR del racemato son idénticas, existe una alta probabilidad que el compuesto sea un conglomerado) ; o bien (3) comportamiento de solubilidad de uno de los enantiómeros en una solución saturada del racemato. La insolubilidad es una indicación del comportamiento de conglomerado. Eliel y colaboradores, Stereochemistry of Organic Compounds [Estereoquímica de Compuestos Orgánicos], John Wiley & Sons, Inc. Nueva York (1994), p. 301, que se incorpora aquí por referencia- Así, un conjunto puede ser preparado para determinar un comportamiento de conglomerado de un compuesto de interés particular mediante la preparación de muestras que contienen el compuesto de interés y varios componentes, solventes, y mezclas de solventes. Por ejemplo, el conjunto puede ser preparado variando los solventes, mezclas de solventes, y concentraciones de solventes entre muestras, el objeto es encontrar el sistema (los sistemas) de solvente particular (es) que proporciona (n) los mejores resultados. De preferencia una o varias de las muestras difieren de una o varias otras muestras a través de: (a) la cantidad o la concentración del compuesto de interés; (b) (b) la identidad de uno o varios de los componentes; (c) la cantidad o la concentración de uno o varios de los componentes; (d) el estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (e) el valor de pH. Por ejemplo, muestras pueden tener uno o varios de los siguientes componentes en varias concentraciones: excipientes, solventes, sales, ácidos, bases, gases, moléculas pequeñas, por ejemplo, hormonas, esteroides, nucleótidos, nucleósidos y aminoácidos; moléculas grandes, por ejemplo, polinucleótidos, polinucleótidos conjugados de oligonucleótidos y polinucleótidos, proteínas, péoptidos, peptidomiméticos, y polisacáridos; sustancias farmacéuticas; complementos dietéticos; medicinas alternativas; nutracéuticos; compuestos sensoriales; agroquimicos; el componente activo de una formulación para consumidor; y el componente activo de una formulación industrial; aditivos de cristalización, por ejemplo, aditivos que promueven y/o controlan la nucleación, aditivos que afectan el hábito de cristal, y aditivos que afectan la forma polimórfica; aditivos que afectan el tamaño de partículas o cristal; aditivos que estabilizan estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas; aditivos que disuelven formas sólidas; y aditivos que inhiben la cristalización o formación de sólidos; solventes ópticamente activos; reactivos ópticamente activos; y catalizadores ópticamente activos. El conjunto es después procesado de conformidad con el objetivo del experimento, por ejemplo, mediante el ajuste del valor de la temperatura; ajuste del tiempo de incubación; ajuste de. pH; ajuste de la cantidad o concentración del compuesto de interés; ajuste de la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; adición de uno o varios componentes adicionales; nucleación (por ejemplo, un cristal de semilla ópticamente puro para inducir una cristalización preferencial) ; o bien el control de la evaporación de uno o varios de los componentes, por ejemplo, el solvente (por ejemplo, el ajuste de un valor de presión o el ajusto del área de superficie de evaporación) ; o bien una combinación de los mismos. Después del procesamiento de conformidad con los métodos descritos en la sección 4.5 arriba, las muestras pueden ser analizadas de conformidad con lo descrito en la sección 6.4, primero para identificar las muestras con cristales después para identificar los _ cristales que presentan un comportamiento de conglomerado, por ejemplo, la formación de agregados de cristal individuales enantioméricamente puros. De preferencia, el análisis se efectúa empleando un equipo automatizado en linea. Por ejemplo, las muestras pueden ser filtradas y se pueden llevar a cabo análisis IR de estado sólido o bien estudios de difracción de polvo con rayos x en el material filtrado. Alternativamente,- estudios de óptico-rotación pueden ser efectuados en el filtrado en casos en los cuales un cristal de siembra ópticamente puro fue agregado para inducir una cristalización preferencial. 6.8 Conjuntos para Identificar Condiciones para la Resolución de Enantiómeros a través de Diasterómeros Una resolución . enantiomérica de una mezcla racénica de un compuesto quiral puede ser efectuada mediante : (1) conversión en un par diastereromérico por tratamiento con una sustancia quiral enantioméricamente pura, (2) cristalización preferencial de un diastereómero sobre el otro, seguidor por (3) conversión del diastereómero .resuelto en el enantiómero ópticamente activo. Compuestos neutrales pueden ser convertidos en pares diastereoméricos por síntesis directa o bien por formación de inclusiones, mientras que compuestos ácidos y básicos pueden ser convertidos en sales diastereoméricas . El descubrimiento de reactivos de formación de pares diastereoméricos adecuados y condiciones adecuadas de cristalización puede involucrar la prueba de cientos de reactivos que pueden formar sales, productos de reacción, complejos de transferencia de carga, o bien inclusiones con el compuesto de interés. Dicha prueba puede ser lograda convenientemente empleando los métodos de alto rendimiento y métodos divulgados aquí. Así, cada muestra en un conjunto de la presente invención puede ser un recipiente de reacción miniaturizado, cada uno comprendiendo una reacción entre el compuesto de interés y un compuesto ópticamente puro. Muestras son después analizadas para la formación de sólidos y para determinar si ocurrió la formación y/o cristalización preferencial de un diastereómero de un par diastereomérico . Una vez descubiertos pares diastereoméricos potenciales, la invención proporciona métodos para probar un número más grande de componentes, solventes, y condiciones para encontrar condiciones óptimas para cristalización preferencial de un diastereómero del par diastereomérico. Por ejemplo, el conjunto puede ser preparado variando los solventes, mezclas de solventesy y concentraciones de solvente entre muestras, el objeto es encontrar el sistema de solvente particular o los sistemas de solventes particulares, que proporciona (n) los mejores resultados. De preferencia, una o varias de las muestras difieren de una o varias de las demás muestras por: (a) la cantidad de la concentración del derivado diastereomérico del compuesto de interés; (b) la identidad del derivado diastereomérico del compuesto de interés (c) la identidad de uno o varios de lo componentes; (d) la cantidad o la concentración de uno o varios de los componentes; (e) el estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (f) el valor de pH. Por ejemplo, muestras pueden tener uno o varios de los siguientes componentes en varias concentraciones: excipientes solventes; sales; ácidos; bases; gases; pequeñas moléculas, por ejemplo hormonas, esteroides, nucleótidos, nucleósidos, y aminoácidos; grandes moléculas, como por ejemplo oligonucleótidos, conjugados ._- de cligonucleótidos y polinucleótidos, proteínas, péptidos, péptido miméticos, y polisacáridos; sustancias farmacéuticas; complementos dietéticos; medicinas alternativas; nutracéuticos , compuestos sensoriales; agroquímicos ; el componente activo de una formulación para el consumidor; y el componente activo de una formulación industrial; aditivos de cristalización, por ejemplo, aditivos que promueven y/o controlan la nucleación, aditivos que afectan hábito de cristal, y aditivos que afectan la forma polimórfica; aditivos que afectan el tamaño de partículas o de cristal; aditivos que estabilizan estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas; aditivos que disuelven formas sólidas y aditivos que inhiben la cristalización o la formación de sólidos; solventes ópticamente activos; reactivos ópticamente activos y catalizadores ópticamente activos. El conjunto es después procesado de conformidad con lo comentado en la Sección 4.5 arriba según el objetivo del experimento, por ejemplo, mediante el ajuste del intervalo de la temperatura; ajuste del tiempo de incubación; ajuste de pH, ajuste de la cantidad o concentración del compuesto de interés; ajuste de la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; adición - de uno o varios componentes adicionales; nucleación (por ejemplo, un cristal semilla ópticamente puro para inducir la cristalización preferencial) ; o bien control de la evaporación de uno o 1?5 varios de los componente, por ejemplo el solvente (por ejemplo, ajuste de un valor de presión o ajuste, del área de superficie de evaporación) ; o bien una combinación de los mismos. Después del procesamiento, las muestras pueden ser analizadas, de conformidad con lo descrito en la sección 6.4, primero para identificar las muestras con cristales, los cristales pueden ser analizados adicionalmente por métodos bien conocidos para determinar si son diastereoméricamente enriquecidos. De preferencia, el análisis se efectúa utilizando un quipo automatizado en línea. Por ejemplo, las muestras pueden ser filtradas y métodos analíticos tales como HPLC, cromatografía de gases, y ^ cromatografía liquida-espectroscopia de masa (LC-MS; pueden efectuarse con el objeto determinar la pureza diastereomérica .
Alternativamente, el dieteriómetro puede ser convertido de nuevo en el enantiomero por métodos bien conocidos según su identidad y se puede efectuar un análisis óptico-actividad, por ejemplo, HPLC de fase quiral, cromatografía de gases de fase quiral, cromatografía de líquida de fase quiral-espectroscopía de masa (LC-MS) , y medición de la rotación óptica. 6.9 Conjuntos para identificar condiciones, compuestos, o composiciones que previenen o inhiben, la cristalización, precipitación, formación o depósito de formas sólidas En una modalidad separada, la invención es útil para descubrir u optimizar condiciones, compuestos o composiciones que previenen o inhiben la cristalización, precipitación, formación, o depósito de formas sólidas. Por ejemplo, un conjunto puede ser preparado el cual comprende muestras que tienen el medio apropiado (combinación de componentes, de preferencia incluyen un solvente como uno de los componentes) y que tienen un compuesto de interés disuelto. El conjunto es después procesado. Si se desea, muestras particulares pueden ser procesadas bajo varias condiciones incluyendo, sin limitarse a estas condiciones, ajuste de la temperatura; ajuste del tiempo; ajuste del pH; ajuste de la cantidad o de la concentración del compuesto de interés; ajuste de al cantidad o de la concentración de un componente; identidad de componente (adición de uno o varios componentes adicionales) ; ajuste de la velocidad de remoción del solvente: introducción de un evento de nucleación; introducción de un evento de precipitación; control de la evaporación del solvente (por ejemplo; ajuste de un valor de presión o ajuste del área de superficie de evaporación) ; o bien ajuste de la composición de solvente, o una combinación de los mismos. De preferencia, una o varias de las muestras difieren de una o varias de las demás muestras por los siguientes: (a) La cantidad o la concentración del compuesto de interés; (b) la identidad de uno o varios de los componentes; (c) la cantidad o la concentración de uno o varios de los componentes ; (d) un estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (e) pH. Por ejemplo, muestras pueden tener uno o varios de los de los siguientes componentes en varias concentraciones: excipientes; solventes; sales; ácidos; bases; gases; pequeñas moléculas, cerno por ejemplo hormonas, esteroides, nucleótidos, nucleósidos, y aminoácidos; grandes moléculas, por ejemplo oligonucleótidos, polinucleótidos, conjugados de oligonucleótidos y polinucleótidos, proteínas, péptidos, péptido miméticos, y polisacáridos; sustancias f rmacéuticas; complementos dietéticos; medicinas alternativas; nutracéuticos; compuestos sensoriales; agroquímicos; el componente activo de una formulación par consumidor; y el componente activo de una formulación industrial; aditivos de cristalización, por ejemplo aditivos que promueven y/o controlan la nucleación, aditivos que afectan hábito de cristal y aditivos que afectan la forma polimórfica; aditivos que afectan el tamaño de partículas o de cristal; aditivos que estabilizan estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas; aditivos que disuelven formas sólidas; y aditivos que inhiben la cristalización o formación de sólidos; solventes ópticamente activos o bien reactivos ópticamente activos . Después del procesamiento, de conformidad con la divulgación en la Sección 4.5, las muestras pueden ser analizadas según los métodos comentados en la Sección 6.4, para identificar las muestras que tienen una forma sólida y las muestras que no la tienen. Las muestras que no tienen formas sólidas son predictivas de condiciones, compuestos, o composición que previenen o inhiben la cristalización, precipitación, formación o depósito de formas sólidas. Las muestras positivas pueden ser analizadas adicionalmente para determinar las propiedades estructurales, físicas, farmacológicas, o químicas de la forma sólida. 6.10 Conjuntos para identificar Condiciones, Compuestos, o Composiciones que Promueven la Disolución, Destrucción, o Ruptura de Formas Sólidas En otra modalidad, la invención es útil para descubrir u optimizar condicione, compuestos, y composiciones que promueven la disolución, destrucción o ruptura de formas sólidas inorgánicas y orgánicas. En esta modalidad, se prepara un conjunto que comprende muestras que tienen el medio apropiado y que tienen una forma sólida del compuesto de interés. Después, si se desea, varios componentes en varias concentraciones " pueden agregarse a muestras seleccionadas y las muestras pueden ser procesadas. Muestras particulares pueden ser procesadas bajo varias 'condiciones. De preferencia, una o varias de las muestras difieren de una o varias otras muestras por los siguientes: (a) la cantidad o la concentración del compuesto de interés; (b) el estado físico del compuesto de interés; (c) la identidad de uno o varios de los componentes; (d) la cantidad o la concentración de uno o varios de los componentes ; (e) un estado fisico de uno o varios de los componentes; o bien (f) pH. Por -ejemplo, muestras pueden tener uno o varios de los siguientes componentes en varias concentraciones: excipientes; solventes; sales; ácidos; bases; pequeñas moléculas como por ejemplo hormonas, esferoides, nucleótidos, nucleósidos, y aminoácidos; grandes moléculas, por ejemplo oligonucleótidos, polinucleótidos, conjugados de oligonucleótidos y polinucleótidos, proteínas, péptidos, peptidomiméticos y polisacáridos; sustancias farmacéuticas complementos dietéticos; medicinas alternativas; nutracéuticos; compuestos sensoriales; agroquímicos; el componente activo de una formulación para consumidor; el componente activo de una formulación industrial; aditivos de cristalización, tales como aditivos que promueven y/o controlan la nucleación, aditivos que afectan hábito de cristal y aditivos que afectan la forma_ polimórfica; aditivos que afectan el tamaño de partículas o de cristal; aditivos que estabilizan estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas; aditivos que disuelven formas sólidas; y aditivos que inhiben la cristalización o formación de sólidos; solventes ópticamente activos; reactivos ópticamente activos. Después del procesamiento de conformidad con la divulgación presentada en la Sección 4.5 las muestras pueden ser analizadas de conformidad con los métodos comentados en la Sección 6.4 para identificar muestras positivas, es decir, muestras en donde la forma sólida del compuesto de interés cambió de estado físico, como por ejemplo mediante disolución parcial o total mediante fragmentación, mediante el incremento de la proporción entre superficie y volumen, por cambio polimórfico, por cambios en cuanto a hábito de cristal, o bien en donde la forma sólida ha sido transformada de otra forma física estructural o químicamente. Así, una o varias de las propiedades estructurales, físicas, farmacológicas o químicas del compuesto de interés pueden medirse o determinarse. 7 Ejemplo El siguiente ejemplo ilustra adicionalmente el método y conjuntos de la presente invención. Se entenderá que la presente " invención no se limita a los detalles específicos del ejemplo proporcionado a continuación 7.1 Preparación _e Identificación de Cristales de .Glicina Una solución madre de glicina fue preparada por disolución de 240 g de glicina en un litro de agua desionizada. Una cantidad apropiada (278 microl.) de esta solución madre fue depositada en frascos de vidrio individuales de 0.75 mi colocados en un conjunto de 8 x 12 (número total de frascos = 96) . Etiquetas fueron asignadas a cada frasco según la posición en el conjunto, en donde las columnas fueron descritas mediante un número de 1 a 12 y las filas fueron descritas mediante una letra de A a H. El solvente fue removido a través de evaporación en vacio para proporcionar glicina sólida en cada frasco. A cada frasco, se agregaron 200 microlitros del solvente. Solventes seleccionados fueron soluciones acuosas de varios pH en donde el pH de cada solución fue ajustado empleando ácido acético, ácido sulfúrico, y/o hidróxido de amonio. Aditivos de cristalización fueron seleccionados de una biblioteca que consiste de alfa-aminoácidos ya sea en forma de enantiómeros puros o bien mezclas racémicas ampifílicas. Aditivos de cristalización seleccionados incluyeron DL-alanina, DL-serina, L-treonina, L-fenilalanina y Tritón X-100. Todos los aditivos de cristalización fueron suministrados por Sigma Chemicals Inc. La concentración de los aditivos de cristalización fue ya sea 0.1 o bien 10.0¾ en peso con base en el peso seco de glicina. La tabla 6.1 proporciona la composición especifica de cada frasco de dicho conjunto de 96 frascos. Los frascos de muestra formulados fueron calentados a una temperatura de 80.0°C durante aproximadamente 30 minutos en un bloque de calentamiento-enfriamiento con temperatura controlada con el objeto de disolver la glicina. Al terminar la disolución de la glicina las muestras fueron enfriadas a temperatura ambiente (25°C) a una velocidad de 1°C por minuto, proporcionando cristales de varias formas/ varios hábitos. Los cristales fueron cosechados a partir de frascos individuales mediante la remoción por decantación del sobrenadante y fueron caracterizados utilizando espectroscopia Raman láser de cristal único asi como microscopía óptica digital. 7.2 Resultados El contenido de cada pozo del conjunto de 96 frascos se presenta de manera resumida en la rabia 6.2 . Los espectros de Raman láser de cristales de glicina orientados aleatoriamente representativos fueron medidos a temperatura ambiente empleando un espectrómetro Bruker FT Raman Spectometer, modelo RES 100/S (Bruke Optics, Inc.) La intensidad de Raman es representada gráficamente en función de un número de ondas en la Figura 6.1 para muestras representativas. Les espectros obtenidos de las muestras Al, Bl, DI y Fl pueden ser comparadas con los espectros de glicina estándares. La aparición de nuevos picos de Raman, por ejemplo en número de ondas de 863 y 975, en la muestras Cl indica una diferencia de estructura de cristal en comparación con los cristales Al, Bl, DI, y Fl lo que sugiere una estructura polimórfica diferente para el cristal Cl. Hábitos de cristal diferentes fueron observados para cristales cultivados a partir de formulaciones diferentes. Estos resultados demuestran la capacidad de adecuar el hábito de cristal mediante el control de la formulación de cristalización como se muestra en la Tabla 6.1 y en la Tabla 6.2 Tabla 6.1 Formulación en frascos individuales del conjunto de 96 frascos {v/o representa porcentaje volumétrico) Frasco glicina concentración supersatura Solvente # g de glicina ción íg/ml) (%) Al 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A2 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A3 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A4 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A5 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A6 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A7 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A8 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A9 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A10 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada All 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada A12 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada Bl 0.06672 0.336 32.9 4 v/o Solución de de ácido acético B2 0.06672 0.336 32.9 4 v/o Solución de de ácido acético B3 0.06672 0.336 32.9 4 v/o Solución de de ácido acético B4 0.06672 0.336 32.9 4 v/o Solución de de ácido acético B5 0.06672 0.336 32.9 4 v/o Solución de de ácido acético B6 0.06672 0.336 32.9 4 v/o Solución de de ácido acético B7 0.06672 0.336 4 v/o Solución de de ácido acético B8 0.06672 0.336 32.9 4 v/o Solución de de ácido acético B9 0.06672 0 336 4 v/o Solución de de ácido acético BIO 0.06672 0.336 4 v/o Solución de de ácido acético Bll 0.06672 0.336 4 v/o Solución de de ácido acético B12 0.06672 0.336 4 v/o Solución de de ácido acético Cl 0.06672 0.336 6 v/o Solución de de ácido sulfúrico C2 0.06672 0.336 6 v/o Solución de de ácido sulfúrico C3 0.06672 0.336 6 v/o Solución de de ácido sulfúrico C4 0.06672 0.336 32.9 6 v/o Solución de de ácido sulfúrico C5 0.06672 0.336 32.9 6 v/o Solución de de ácido sulfúrico C6 0.06672 0.336 32.9 6 v/o Solución de de ácido sulfúrico.
C7 0.06672 0.336 32.9 6 v/o Solución de de ácido sulfúrico C8 0.06672 0.336 32.9 6 v/o Solución de de ácido sulfúrico C9 0.06672 0.336 32.9 6 v/o Solución de de ácido sulfúrico CIO 0.06672 0.336 Cll 0.06672 0.336 C12 0.06672 0.336 DI 0.06672 0.336 D2 0.06672 0.336 D3 0.06672 0.336 D4 0.06672 0.336 D5 0.06672 0.336 D6 0.06672 0.336 D7 0.06672 0.336 desionizada D8 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada D9 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada DIO 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada Dll 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada D12 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada El 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E2 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E3 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E4 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E5 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E6 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E7 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E8 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E9 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E10 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada Ell 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada E12 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada Fl 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada F2 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada F3 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada F4 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada F5 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada F6 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada F7 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada F8 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada.
F9 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada FIO 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada FU 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada F12 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada Gl 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada G2 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada G3 0.06672 0.336 32.9 . agua desionizada G4 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada G5 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada G6 . 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada G7 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada G8 0.06672 0.336 32.9 ..: agua desionizada G9 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada G10 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada Gil 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada G12 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada Hl 0.06672 0.336 " 32.9 agua desionizada H2 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada H3 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada H4 0.06672 0.336 32.9 " agua desionizada H5 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada H6 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada H7 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada H8 0.06672 0.336 32.9 " agua desionizada H9.. 0.06672 0.336 . 32. agua desionizada HIO 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada Hll 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada H12 0.06672 0.336 32.9 agua desionizada Frasco aditivo de concentraAditivo µ? # cristación de de ion de solvente lización aditivo de cristalicristalizazación en ción- (% en peso peso) Al ninguno 0 0 200 A2 ninguno 0 0 200 A3 ninguno 0 0 200 A4 ninguno 0 0 200 A5 ninguno 0 0 200 A6 ninguno 0 0 200 A7 ninguno 0 0 200 A8 ninguno 0 0 200 A9 ninguno 0 0 200 A10 ninguno 0 0 200 All ninguno 0 Q 200 Al2 ninguno 0 0 200 Bl ninguno 0 0 B2 ninguno D 0 B3 ninguno 0 0 B4 ninguno 0 0 B5 ninguno 0 0 B6 ninguno 0 0 B7 ninguno 0 0 B8 ninguno 0 0 B9 ninguno 0 0 B10 ninguno 0 0 Bll ninguno 0 0 B12 ninguno 0 0 Cl ninguno 0 0 C2 ninguno 0 0 C3 ninguno 0 0 C4 ninguno 0 0 C5 ninguno 0 0 C6 ninguno 0 0.
C7 ninguno 0 0 C8 ninguno 0 0 C9 ninguno 0 0 CIO ninguno 0 0 Cll ninguno 0 0 C12 ... ninguno 0 0 DI Tritón X-100 0.10 0.0 D2 Tritón X-100 0.10 0.006672 200 D3 Tritón X-100 0.10 0.006672 200 D4 Tritón X-100 0.10 0.006672 200 D5 Tritón X-100 0.10 0.006672 200 D6 Tritón X-100 0.10 0.006672 200 D7 Tritón X-100 10.00 0.6672 200 D8 Tritón X-100 10.00 0.6672 200 D9 Tritón X-100 10.00 0.6672 200 DIO Tritón X-100 10.00 0.6672 200 Dll Tritón X-100 10.00 0.6672 200 D12 Tritón X-100 10.00 0.6672 200 El DL-alanina 0.10 0.006672 200 E2 DL-alanina 0.10 0.006672 200 E3 DL-alanina 0.10 0.006672 200 E4 DL-alanina 0.10 0.006672 200 E5 DL-alanina 0.10 0.006672 200 E6 DL-alanina 0.10 0.006672 200 E7 DL-alanina 10.00 0.6672 200 E8 DL-alanina 10.00 0.6672 200 E9 DL-alanina 10.00 0.6672 200 ElO DL-alanina 10.00 0.6672 200 Ell DL-alanina 10.00 0.6672 200 E12 DL-alanina 10.00 0.6672 200 Fl DL-serina 0.10 0.006672 200.. F2 DL-serina 0.10 0.006672 2C0 .
DL-serina 0.10 0.006672 200 DL-serina 0.10 0.006672 200 DL-serina 0.10 .. 0.006672 . 200 DL-serina 0.10 0.006672 200 DL-serina 10.00 0.6672 200 DL-serina 10.00 0.6672 200" DL-serina 10.00 0.6672" 200 DL-serina 10.00 0.6672 200 DL-serina 10.00 0.6672 200 DL-serina 10.00 0.6672 200 L-treonina 0.10 0.006672 200 L-treonina 0.10 0.006672 200" L-treonina 0.10 0.006672 200 L-treonina 0.10 0.006672 200 L-treonina 0.10 0.006672 200 L-treonina 0.10 0.006672 200 L-treonina 10.00 0.6672 200 L-treonina 10.00 0.6672 200 L-treonina 10.00 0.6672 200 L-treonina 10.00 0.6672 200 L-treonina 10.00 0.6672 200 L-treonina 10.00 0.6672 200 L-fenilalan 0.10 0.006672 200 - L-fenilalanina 0.10 0.006672 200 H3 L-fenilalanina 0.10 0.006672 200 H4 L-fenilalanina 0.10 0.006672 200" H5 L-fenilalanina 0.10 0.006672 200 H6 L-fenilalanina 0.10 0.006672 200 H7 L-fenilalanina 10.00 0.6672 200 H8 L-fenilalanina 10.00 0.6672 200 H9 L-fenilalanina 10.00 0.6672 200 H107 L-fenilalanina 10.00 0.6672 200 Hll L-fenilalanina 10.00 0.6672 200 H12 . L-fenilalanina 10.00 0.6672 200 Tabla 6.2 Resumen del contenido final de los frascos de muestra Frasco Descripción Población Color Hábito # de fase relativa de de sólida de cristal cristal cristales Al cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido A2 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido A3 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido A4 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido A5 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido A6 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido A7 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido A8 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal- Cristales) translúcido A9 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido A10 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido All cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido A12 cristalino baja (<5 blanco/ bipiramidal Cristales) translúcido Bl cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translútrigonal cido B2 cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales ) translútrigonal cido B3 cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translútrigonal cido B4 cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translútrigonal cido B5 cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translútrigonal cido B6 cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translútrigonal cido B7 cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translútrigonal cido B8 cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translú- trigonal dido B9 cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translútrigonal cido B10 - cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translútrigonal cido Bll cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales) translútrigonal cido B12 cristalino baja (<5 blanco/ prismas/ Cristales ) translútrigonal cido Cl cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco C2 cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco C3 cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco C4 cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco C5 cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco C6 cristalino -- media . (10- . blanco/ prismático 30 cristales) opaco cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco cristalino media (10- blanco/ prismático 30 cristales) opaco cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales) translúcido cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales) translúcido cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales) translúcido cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales) translúcido cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales) translúcido D6 cristalino alta (>30 blanco/ -bi iramidal cristales) translúcido D7 cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales) translúcido D8 cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales) translúcido D9 cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales ) translúcido DIO cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales) translúcido Dll cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales ) translúcido D12 cristalino alta (>30 blanco/ bipiramidal cristales ) translúcido El cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales ) trar.slú- eldo E2 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido E3 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido E4 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido E5 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales ) translúcido E6 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido E7 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido E8 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido E9 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido EIO cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales ) translúcido Ell cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido E12 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido Fl cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales ) translúcido F2 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido F3 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido F4 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido F5 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido F6 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristáles) translúcido F7 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido F8 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido F9 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido FIO cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido Fll cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido F12 cristalino alta (>30 blanco/ placas cristales) translúcido Gl cristalino baja (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido G2 cristalino baja (<5 blanca/ prismas cristales ) translú- cido G3 cristalino baja (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido G4 cristalino baja (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido G5 cristalino baja (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido G6 cristalino baja (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido G7 cristalino baja (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido G8 cristalino baja (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido G9 cristalino baja (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido G10 cristalino baja (<5 blanco/ prismas cristales ) translúcido Gil cristalino baja_ (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido G12 cristalino ba a (<5 blanco/ prismas cristales) translúcido Hl cristalino media (10- blanco/ placas 30 cristales) translúcido H2 cristalino media (10- blanco/ placas 30 cristales) translúcido H3 cristalino media (10- blanco/ placas 30 cristales) translúcido H4 cristalino media (10- blanco/ placas 30 cristales) translúcido H5 cristalino media (10- blanco/ placas 30 cristales) translúcido H6 cristalino media (10- blanco/ placas 30 cristales) translúcido H7 amorfo n/a blanco/ polvo translúcido H8 amorfo n/a blanco/ polvo translúcido H9 amorfo n/a blanco/ polvo translúcido H10 amorfo n/a blanco/ polvo translúcido H1L. amorfo n/a blanco/ polvo translúcido H12 amorfo n/a blanco/ polvo translúcido Frasco color de # sobrenadante Al claro A2 claro A3 claro A4 claro A5 claro A6 claro A7 claro A8 claro A9 claro Al O claro All claro Al2 claro Bl claro B2 claro B3 claro B4 claro B5 claro B6 claro B7 claro B8 claro B9 claro B10 claro BU claro B12 claro Cl claro C2 claro C3 claro C4 claro C5 claro C6 claro C7 claro C8 C9 CIO Cll C12 Dl D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 DIO Dll D12 El El E2 E3 E4 E5 E6 E7 E8 claro E9 claro EIO claro Ell claro E12 claro Fl claro F2 claro F3 claro F4 claro F5 claro F6 claro F7 claro F8 claro F9 claro FIO claro FU claro F12 claro Gl claro G2 claro G3 claro G4 claro G5 claro G6 claro G7 claro G8 claro G9 claro G10 claro Gil claro G12 ... claro Hl amarillo claro H2 amarillo claro H3 amarillo claro H4 amarillo claro H5 amarillo claro H6 amarillo claro H7 amarillo claro H8 amarillo claro H9 amarillo claro HIO amarillo claro Hll amarillo claro H12 amarillo claro Aún cuando la presente invención ha sido descrita con detalles con referencia a ciertas modalidades preferidas, otras modalidades son posibles. Por consiguiente, el espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas no deben limitarse a la descripción de las modalidades preferidas contenidas aquí. Modificaciones y variaciones de la invención descrita aquí serán evidentes a los expertos de la materia a partir de la descripción detallada anterior y tales modificaciones y variaciones se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Numerosas referencias fueron mencionada completa se incorpora aquí por referencia.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un conjunto de muestras que comprende varias formas sólidas de un solo compuesto de interés, cada muestra comprende el compuesto de interés, en donde dicho compuesto de interés es una molécula pequeña, y por lo menos dos muestras comprenden formas sólidas del compuesto de interés, cada una de las dos formas sólidas teniendo un estado físico diferente del otro. Un "conjunto que comprende por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo un compuesto de interés y por lo menos un componente, en donde: (a) la cantidad del compuesto de interés de cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; y (b) por lo menos una de las muestras comprende una forma sólida del compuesto de interés." El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad de compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 miligramos. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 microgramos. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad del compuesto de interés es menor que aproximadamente ICO nanogramos. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, en donde una o varias muestras difieren de una o varias otras muestras con relación por lo menos a uno de los siguientes : (a) la cantidad o concentración del compuesto de interés (b) el estado físico de la forma sólida del compuesto de interés; (c) la identidad de uno o varios de los componentes; (d) la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (e) el estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (f) el pH. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica, una medicina alternativa, un complemento dietético, un nutracéutico, un material sensorial, un agroquímico, un componente activo de una formulación para consumidor, o un componente activo de una formulación industrial. El conjunto de conformidad con la - reivindicación 2, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica. El conjunto de conformidad con la reivindicación 8, en donde la sustancia farmacéutica es una pequeña molécula. El conjunto de conformidad con la reivindicación 8, en donde la sustancia farmacéutica es un oligonucleótido, un polinucléotido, un conjugado de oligonucleótidos, un conjugado de polinucleótidos, una proteína, un péptido, un péptido mimético, o un polisacárido . El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, en donde uno o varios de los componentes es un excipiente, un solvente, un no solvente, una sal, un ácido, una base, un gas, una sustancia farmacéutica, un complemento dietético, una medicina alternativa, un nutracéutico, un compuesto sensorial, un agroquímico, un componente activo de una formulación para consumidor, un componente activo de una formulación industrial, un aditivo de cristalización, un aditivo que afecta el tamaño de partículas o de cristal, un aditivo que estabiliza estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas, un aditivo que disuelve formas sólidas, un aditivo que inhibe la cristalización o precipitación, un solvente ópticamente activo, un reactivo ópticamente activo, o bien un catalizador ópticamente activo. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, en donde cada muestra ha sido procesada de conformidad con un grupo de parámetros de procesamiento. El conjunto de conformidad con la reivindicación 12, en donde el grupo de parámetros de procesamiento comprende por lo menos uno de los siguientes: (a) ajustar el valor de temperatura; (b) ajustar el tiempo; (c) ajustar el pH; (d) ajustar la cantidad o concentración del compuesto de interés; (e) ajustar la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (f) agregar uno o varios componentes adicionales; (g) nucleación; (h) precipitación; o bien (i) controlar la evaporación de uno o varios de los componentes; o bien una combinación de los mismos. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, en donde la forma sólida del compuesto de interés es amorfa o cristalina. El conjunto de conformidad con la reivindicación 14, en donde la forma amorfa o cristalina del compuesto de interés es una sal, hidrato, anhidro, co-cristal, hidrato deshidratado, solvato, solvato de desolvado, clatrato, o inclusión. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, que comprende 2 o más polimorfos diferentes del compuesto de interés . 17. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, que comprende 2 o más formas cristalinas, en donde por lo menos 2 de las formas cristalinas tienen un hábito e cristal diferente. 18. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, que comprende por lo menos 48 muestras. 19. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, que comprende por lo menos aproximadamente 96 muestras. 0. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, que comprende por lo menos El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, que comprende 1000 muestras. 1. El conjunto de conformidad con la reivindicación 2, que comprende por lo menos aproximadamente 10,000 muestras. 2. Un método para preparar un conjunto, de múltiples formas sólidas de un compuesto de interés, que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés y por lo menos un componente, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; y (b) procesar por lo menos 24 de las muestras para generar un conjunto que comprende por lo menos 2 formas sólidas del compuesto de interés. 3. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde la cantidad del compuesto \ de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 miligramos. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 microgramos. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde la cantidad del compuesto : de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 nanogramos. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde una o varias de las muestras procesadas difieren de otra o varias otras muestras procesadas con relación a por lo menos uno de los siguientes: (a) la cantidad o concentración del compuesto de interés ; (b) el estado físico de la forma sólida del compuesto de interés; (c) la identidad de uno o varios de los componentes; (d) la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (e) el estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (f) el pH. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde uno o varios de los componentes es un excipiente, un solvente, un no solvente, una sal, un ácido, una base, un gas, una sustancia farmacéutica, un complemento dietético, una medicina alternativa, un nutracéutico, un compuesto sensorial, un agroquimico, un componente activo de una formulación para consumidor, un componente de una formulación industrial, un aditivo de cristalización, un aditivo que afecta el tamaño de partículas o cristal, un aditivo que estabiliza estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas, un aditivo que disuelve formas sólidas, un aditivo que inhibe la cristalización o precipitación, un solvente ópticamente activo, un reactivo ópticamente activo o un catalizador ópticamente activo. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el procesamiento de las muestras comprende por lo menos uno de los siguientes: (a) ajustar un valor de temperatura; (b) ajustar un tiempo; (c) ajustar el pH; (d) ajustar la cantidad o concentración del compuesto de interés; (e) ajustar la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (f) agregar uno o varios componentes adicionales; (g) nucleación, (h) precipitación, o bien (i) controlar la evaporación. de uno o varios de los componentes; o bien una combinación de los mismos . El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde por lo menos una forma sólida del compuesto de interés es amorfa o cristalina. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde la forma amorfa o cristalina del .compuesto de interés es una sal, hidrato, anhidro, co-cristal, hidrato deshidratado, solvato, solvato desolvatado, clatrato, o bien inclusión. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el conjunto , comprende dos o más polimorfos diferentes del compuesto de interés. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el conjunto comprende dos o más formas cristalinas del compuesto de interés, en donde por lo menos dos de las formas cristalinas tienen un hábito de cristal diferente. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica, una medicina alternativa, un complemento dietético, un nutracéutico, un material sensorial, un agroquimico, un componente activo de una formulación para consumidor, o un componente.. activo de una formulación industrial. 34. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica. 35. El método de conformidad con la reivindicación 342, en donde la sustancia farmacéutica ese una pequeña molécula . 36. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde la sustancia farmacéutica es un oligonucleótido, un polinucleótido, un conjugado de oligonucleótido, un conjugado de polinucleótidos, una proteína, un péptido, un péptido mimético o un polisacárido . 37. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde por lo menos aproximadamente 1000 muestras son procesadas en paralelo. 38. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde aproximadamente 10,000 muestras son procesadas en paralelo. 39. un método para tamizar varias formas sólidas de un compuesto de interés, que comprende: (a) la preparación de por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras para generar un conjunto en donde por lo menos dos de las muestras procesadas comprenden una forma sólida del compuesto de interés; y (c) analizar las muestra procesadas detectar por lo menos una forma sólida. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 miligramos. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 microgramos. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 nanogramos. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde una o varias de las muestras procesadas difieren de una o varias otras muestras procesadas con relación por lo menos a uno de los siguientes: (a) cantidad o concentración del compuesto de interés; (b) estado físico de la forma sólida del compuesto de interés; (c) identidad de uno o varios de los componentes; (d) cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (e) estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (f) pH. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde las muestras procesadas son analizadas para determinar si la forma sólida es amorfa o cristalina. El método de conformidad con la reivindicación 44, en donde las muestras procesadas son analizadas por inspección visual, microscopía video-óptica, análisis de imágenes, análisis de luz polarizada, microscopía óptica de exploración de campo lejano, microscopía de fuerza atómica, o bien análisis microtérmico . El método de conformidad con la reivindicación 39, que comprende además el análisis de la forma sólida detectada por espectroscopia infrarroja, espectroscopia casi infrarroja, espectroscopia de Raman, NMR, difracción de rayos X, difracción de neutrones, difracción de rayos X de polvo, microscopía de luz, generación de segunda armónica, o bien microscopía electrónica. El método de conformidad con la reivindicación 39, que comprende además el análisis de la forma sólida detectada por calorimetría de exploración diferencial o bien por análisis térmico gravimétrico. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica, una medicina alternativa, un complemento dietético, un nutracéutico, un material sensorial, un agroquímico, un componente activo de una formulación para consumidor, o un componente activo de una formulación industrial. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde uno o varios de los componentes es un excipiente, un solvente, un no solvente, una sal, un ácido, una base, un gas, una sustancia farmacéutica, un complemento dietético, una medicina alternativa, un nutracéutico, un compuesto sensorial, un agroquímico, un componente activo de una formulación para consumidor, un componente activo de una formulación industrial, un aditivo de cristalización, un aditivo que afecta el tamaño de partículas o cristales, un aditivo que estabiliza estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas, un aditivo que disuelve formas sólidas, un aditivo que inhibe la cristalización o precipitación, un solvente ópticamente activo, un reactivo ópticamente activo, o un catalizador ópticamente activo. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde el procesamiento de las muestras comprende por lo menos uno de los siguientes: (a) ajusfar el valor de temperatura; (b) ajusfar el tiempo; (c) ajustar el pH; (d) ajustar la cantidad o concentración del compuesto de interés; (e) ajustar la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (f) agregar uno o varios componentes adicionales; (g) nucleación; (h) precipitación; o bien (i) controlar la evaporación de uno o varios de los componentes; o bien una combinación de los mismos. 51. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde por lo menos una forma sólida del compuesto de interés es amorfa o cristalina. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, en donde la forma amorfa o cristalina del compuesto de interés es un sal, hidrato, anhidro, co-cristal, hidrato deshidratado, solvato, solvato desolvatado, clatrato, o inclusión. 53. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde un conjunto comprende dos o más polimorfos diferentes del compuesto de interés. 54. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde el conjunto comprende dos o más formas cristalinas del -compuesto de interés, en donde por lo menos dos de las formas cristalinas tienen un hábito de cristal diferentes. El método de conformidad con la „ reivindicación 39, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica. El método de conformidad con la reivindicación 55, en donde la sustancia farmacéutica es una molécula pequeña. El método de conformidad con la reivindicación 55, en donde la sustancia farmacéutica es un oligonucleótido, un polinucleótido, un conjugado de oligonucleótidos, un conjugado de polinucleótidos, una-proteína, un péptido, un péptido mimético, o un polisacárido . El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde por lo menos aproximadamente 1000 muestras son analizadas en paralelo. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde por lo menos aproximadamente 10, 000 muestras son analizadas en paralelo. Un método para identificar formas sólidas óptimas de un compuesto de interés, que comprende: (a) seleccionar por lo menos una forma sólida del compuesto de interés presente en un conjunto que comprende por lo menos 24 muestras, cada muestra comprende el compuesto de interés y por lo menos un componente, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; y (b) analizar la forma sólida. 61. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra esa inferior a aproximadamente 100 miligramos. 62. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 microgramos. 63. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 nanogramos. 64. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde las formas sólidas óptimas tienen una gran proporción entre la superficie y el volumen. 65. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde una o varias de las muestras difieren de una o varias otras muestras con relación a por lo menos uno de los siguientes: (a) cantidad o concentración del compuesto de interés; ib) el estado físico de la forma sólida del compuesto de interés; (c) la identidad de uno o varios de los componentes; (d) la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (e) un estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (f) el pH. 66. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde la forma sólida del compuesto de interés es amorfa o cristalina. 67. El método de conformidad con la reivindicación 66, en donde la forma amorfa o cristalina del compuesto de interés es una sal, hidrato, anhidro, co-cristal, hidrato deshidratado, solvato, solvato desolvatado, clatrato, o inclusión. 68. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el - conjunto comprende dos o más polimorfos diferentes del compuesto de interés. 69. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el conjunto comprende dos o más formas cristalinas, en donde las formas cristalinas tienen un hábito de cristal diferentes. 70. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde la forma sólida es analizada por espectroscopia infrarroja, espectroscopia casi infrarroja, espectroscopia de Raman, NMR, difracción de rayos x, difracción de neutrones, difracción de rayos x de polvo, microscopía de luz, microscopía electrónica, generación de segunda armónica, calorimétria de exploración diferencial o bien análisis térmico gravimétrico . El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde la forma sólida es analizada a través de un ensayo in vitro. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde uno o varios de los componentes es un excipiente, un solvente, un no solvente, una sal, un ácido, una base, un gas, una sustancia farmacéutica, un complemento dietético, una medicina alternativa, un nutracéutico, un compuesto sensorial, un agroquimico, un compuesto ac~ivo de una formulación para consumidor, un componente acrivo de una formulación industrial, un aditivo de cristalización, una aditivo que afecta el tamañc de partículas o cristales, un aditivo que estabiliza estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas, un aditivo que disuelve formas sólidas, un aditivo que inhibe la cristalización o precipitación, un solvente ópticamente activo, un reactivo ópticamente active, o bien un catalizador ópticamente activo. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica, una medicina alternativa, un complemento dietético, un nutracéutico, un material sensorial, un agroquimico, un componente activo de una formulación para consumidor, o un componente activo de una formulación industrial. 74. El. método de conformidad con la reivindicación 60, en donde cada muestra en el conjunto ha sido procesada de conformidad con un grupo de parámetros de procesamiento. 75. El método de conformidad con la reivindicación 74, en donde el grupo de parámetros de procesamiento comprende por lo menos uno de los siguientes: (a) ajustar el valor de temperatura; (b) ajustar el tiempo; (c) ajustar el pH; (d) ajustar la cantidad o concentración del compuesto de interés; (e) ajustar la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (f) agregar uno o varios componentes adicionales; {g) nucleación; (h) precipitación; o bien (i) controlar la evaporación de uno o varios de los componentes : o una combinación de los mismos. 6. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el conjunto comprende dos o más polimorfos diferentes del compuesto de interés. 7. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el conjunto comprende dos o más formas cristalinas del compuesto de interés, en donde por lo menos dos de las formas cristalinas tienen un hábito de cristal diferente . 78. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica. 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, en donde la sustancia farmacéutica ese una molécula pequeña. 80. El método de conformidad con la reivindicación 78, en donde la sustancia farmacéutica es un oligonucleótido, un polinucleótido, un conjugado de; oligonucleótidos, un conjugado de polinucleótidos, una proteina, un péptido, un péptido mimético, o un polisacárido . 81. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el conjunto comprende por lo menos 48 muestras. 82. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el conjunto comprende por lo menos 96 muestras. 83. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde por lo menos aproximadamente .10 formas sólidas se analizan en paralelo. 84. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde por lo menos aproximadamente: 100 formas sólidas se analizan en paralelo. 85. El método de conformidad con _la reivindicación 60, en donde por lo menos aproximadamente 1000 formas sólidas se analizan en paralelo. Un método para determinar grupos de condiciones y/o componentes para producir formas sólidas particulares de un compuesto de interés, que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras para generar un conjunto en donde por lo menos una de las muestras procesadas comprende una forma sólida del compuesto de interés; y (c) seleccionar muestras que tienen, las formas sólidas con el objeto de identificar los grupos de condiciones y/o componentes. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 100 miligramos. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 100 microgramos. El 'método de conformidad con la .rei indicación 8c, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 100 nanogramos. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde la forma sólida deseada tiene una gran proporción entre superficie y volunten. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde una o varias de las muestras procesadas difieren de una o varias otras muestras procesadas con relación a por lo menos uno de los siguientes: (a) cantidad o concentración del compuesto"de interés; (b) el estado físico de la forma sólida del compuesto de interés; (c) la identidad de uno o varios de los componentes; (d) la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (e) un estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (f) PH. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde el procesamiento de las muestras comprende por lo menos uno de los siguientes: (a) ajustar un valor de temperatura; (b) ajustar el tiempo; (c) ajustar el pH; (d) ajustar la cantidad o concentración del compuesto de interés; (e) ajusfar la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (f) agregar uno o varios componentes adicionales; (g) nucleación; (h) precipitación; o bien (i) controlar la evaporación de runo o varios de los componentes ; o una combinación de los mismos. 93. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde por lo menos una forma sólida del compuesto de interés es amorfa o cristalina. 94. El método de conformidad con la reivindicación 93, en donde la forma amorfa o cristalina del compuesto de interés es una sal, hidrato, anhidro, co-cristal, hidrato deshidratado, solvato, solvato desolvatado, clatrato o inclusión. 95. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde el conjunto comprende dos o más polimorfos diferentes del compuesto de interés. 96. El método de conformidad con la reivindicación 85, en donde e conjunto comprende dos o más formas cristalinas del compuesto de interés, en donde por lo menos dos de las formas cristalinas tienen un hábito de cristal diferente. 97. El método de conformidad con la_reivindicación 86, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica, una medicina alternativa, un complemento dietético, un nutracéutico, un material sensorial, un agroquimico, un componente activo de una formulación para consumidor, o un componente activo de una formulación industrial. 98. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde uno o varios de los componentes es un excipiente, un solvente, un no solvente, una sal, un ácido, una base, un gas, una sustancia farmacéutica, un complemento dietético, una medicina alternativa, un nutracéutico, un componente sensorial, un agroquimico, urr componente activo de una formulación para consumidor, un componente activo de una formulación industrial, un aditivo de cristalización, un aditivo que afecta el tamaño de partículas o de cristal, un aditivo que estabiliza estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas, un aditivo que disuelve formas sólidas, un aditivo que inhibe la cristalización o precipitación, un solvente ópticamente activo, un reactivo ópticamente activo, o un catalizador ópticamente activo. 99. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica. 100. El método de conformidad con la reivindicación 99, en donde la sustancia farmacéutica es una pequeña molécula. 101. El método de conformidad con la reivindicación 99, en donde la sustancia farmacéutica es un oligonucleótido, un polinucléotido, un conjugado de oligonucleótidos, un conjugado de polinucleótidos, una proteina, un péptido, un péptido mimético, o un polisacárido . 102. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde por lo menos aproximadamente 1000 muestras son procesadas en paralelo. 103. El método de conformidad con la reivindicación 86, en donde por lo menos aproximadamente 10, 000 muestras son procesadas en paralelo. 104. El método para tamizar condiciones y/o componentes para compatibilidad con una o varias formas sólidas seleccionadas de un compuesto de interés, que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés en forma sólida o disuelta y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo (b) procesar por lo menos 24 de las muestras para -generar un conjunto de dichas formas sólidas seleccionadas; y (c) analizar el conjunto. 105. ...El método de conformidad con la reivindicación 104, e donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 miligramos. 106. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 mxcrogramos. 107. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 nahogramos. 108. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde una o varias de las - muestras procesadas difieren de una o varias otras muestras procesadas con relación a por lo menos uno de los siguientes: (a) la cantidad o concentración del compuesto de interés; (b) la identidad de uno o varios de los componentes; (c) la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (d) el estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (e) pH. 109. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde el procesamiento de las muestras comprende por lo menos uno de los siguientes: (a) ajustar un valor de temperatura; (b) ajustar el tiempo; (c) ajustar el pH; (d) ajustar la cantidad o concentración del compuesto de interés; (e) ajustar la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (f) agregar uno o varios componentes adicionales; (g) nucleación; (h) . precipitación; o bien (i) controlar la evaporación de uno o varios de los componentes; o una combinación de los mismos. 110. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde la forma sólida seleccionada del compuesto de interés es una sal, un hidrato, un co-cristal, un hidrato deshidratado, un solvato, un solvato desolvatado, un clatrato, una inclusión, un polimorfo particular, o bien de hábito de cristal particular. 111. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica, una medicina alternativa, un complemento dietético, un nutracéutico, un material sensorial, un agroquimico, un componente activo de una formulación para consumidor, un componente activo de una formulación industrial. 112. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde uno o varios de los componentes es un excipiente, un solvente, un no solvente, una sal, un ácido, un base, un gas, una sustancia farmacéutica, un complemento dietético, una medicina alternativa, un nutracéutico, un compuesto sensorial, un agroquimico, un componente activo de una formulación para consumidor, un componente activo de una formulación industrial, un aditivo de cristalización, un aditivo que afecta el tamaño de partículas o cristal, un aditivo que estabiliza estructuralmente formas ~_sólidas cristalinas o amorfas, un aditivo que disuelve formas sólidas,, o un aditivo que inhibe la cristalización o la precipitación. 113. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica . 114. El método de conformidad con la reivindicación 113, en donde la sustancia farmacéutica es una molécula pequeña . 115. El método de conformidad con la reivindicación 113, en donde la sustancia farmacéutica es un oligonucleótido, un polinucleótido, un conjugado de oligonucleótidos, un conjugado de polinucleótidos, una proteína, un péptoido, un péptido mimético, o un polisacárido . 116. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde por lo menos aproximadamente 1000 muestras son procesadas en paralelo. 117. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde por lo menos aproximadamente 10,000 muestras son procesadas en paralelo. 118. Un sistema para identificar formas sólidas óptimas de un compuesto de interés, que comprende: (a) un mecanismo de distribución automático efectivo para preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 1 gramo; (b) un sistema efectivo para procesar las muestras para generar un conjunto que comprende por lo menos una forma sólida del compuesto de interés; y (c) un detector para detectar la forma sólida. 119. El sistema de conformidad con la reivindicación 118, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 100 miligramos . 120. El sistema de conformidad cor. la reivindicación 118, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que , aproximadamente 100 microgramos . 121. El sistema de conformidad con la reivindicación 118, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 100 nanogramos . 122. El sistema de conformidad con la reivindicación 118, en donde las formas sólidas óptimas tienen una gran proporción entre superficie gy volumen. 123. El sistema de conformidad con la reivindicación 118, en donde el mecanismo de distribución automático es efectivo para suministrar y el detector es efectivo para detectar cantidades del compuesto de interés del orden del nanogramo . 124. El sistema de conformidad con la reivindicación 118, en donde el detector es un microscopio video óptico, un analizador de imágenes, un microscopio óptico, o un polarimetro. 125. El sistema de conformidad con la reivindicación 118, que comprende además un analizador para analizar la forma sólida detectada. 126. El sistema de conformidad con la reivindicación 125, en donde el analizador es un espectofotómetro infrarrojo, un espectómetro ..óptico de . generación de segunda armónica, un espectoómetro de masa, un espectómetro de resonancia magnética nuclear, un espectofotómetro casi infrarrojo, un espectofotósetro Raman, un difractómetro de polvo de rayos x, un calorímetro de exploración diferencial, un analizador térmico gravimétrico, un microscopio de luz, o un microscopio electrónico. 127. El sistema de conformidad con la reivindicación 125, en donde el analizador es un ensayo in vitro. 128. Un método para determinar un grupo de parámetros de procesamiento y/o componentes para inhibir la formación de una forma sólida de un compuesto de interés, que comprende : (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo una solución del compuesto de interés y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras de conformidad con un grupo de parámetros de procesamiento; y (c) seleccionar las muestras procesadas que.no tienen la forma sólida para identificar el grupo de parámetros de procesamiento y/o componentes. 129. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde la cantidad del compuesto de interés ene ada muestra es menor que aproximadamente IDO miligramos. 130. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 100 ' microgramos. 131. El método de conformidad con la reivindicación 128, en - donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es menor que aproximadamente 100 nanogramos. 132. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde una o . varias de las muestras procesadas difieren de una o varias otras muestras procesadas con relación a por lo menos uno de los siguientes: (a) cantidad o concentración del ccmpuesta.de interés; (b) identidad de uno o varios de los componentes; (c) cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (d) un estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (e) pH. 133. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde el procesamiento de las muestras comprende por lo menos uno de los siguientes: (a) ajusfar un valor de temperatura; (b) ajusfar un tiempo; (c) ajustar el pH; (d) ajustar la cantidad o concentración del compuesto de interés; (e) ajustar la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (f) agregar uno o varios componentes adicionales; (g) nucleación; (h) precipitación; o bien (i) controlar la evaporación de uno o varios de los componentes; o bien una combinación de los mismos. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde uno o varios de los componentes es un excipiente, un solvente, un no solvente, una sal, un ácido, una base, un gas, una sustancia farmacéutica, un complemento dietético, una medicina alternativa, un nutracéutico, un compuesto sensorial, un agroquimico, un componentes activo de una formulación para consumidor, un componente activo de una formulación industrial, un aditivo de cristalización, un aditivo que afecta el tamaño de partículas o de cristal, un aditivo que estabiliza estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas, un aditivo que disuelve formas sólidas, un aditivo que inhibe la cristalización c precipitación, un solvente ópticamente activo, un reactivo ópticamente activo, o un catalizador ópticamente activo. 135. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde el compuesto de interés es una sustancia 'farmacéutica, una medicina alternativa, un complemento dietético, un nutracéutico, o un agroquimico. 136. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica. 137. El método de conformidad con la reivindicación 136, en donde la sustancia farmacéutica es una pequeña molécula. 138. El método de conformidad con la reivindicación 136, en donde la sustancia farmacéutica es un oligonucleótido, un polinucleótido, un conjugado de oligonucleótidos, un conjugado de. polinucleótidos, una proteina, un péptido, un péptido mimético o un polisacárido. 139. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde por lo menos aproximadamente 1000 muestras son procesadas en paralelo. 140. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde por lo menos aproximadamente 10,000 muestras son procesadas en paralelo. 141. Un método para determinar un grupo de parámetros de procesamiento y/o componentes para disolver, o disolver parcialmente una forma sólida de un compuesto de interés que comprende: (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo una forma sólida del compuesto de interés y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras de conformidad con un grupo de parámetros de procesamiento; y (c) seleccionar las muestras procesadas en donde la forma sólida es disuelta o parcialmente disuelta para identificar el grupo de parámetros de procesamiento y/o componentes. 142. El método de conformidad con la reivindicación 141, en donde la cantidad de compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 miligramos. 43. El método de conformidad con la reivindicación 141, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 microgramos. 44. El método de conformidad con la reivindicación 141, en donde la cantidad del compuesto de interés en cada muestra es inferior a aproximadamente 100 nanogramos . 45. El método de conformidad con la reivindicación 141, en donde una o varias de las muestras procesadas difieren de una o varias otras muestras, procesadas con relación a por lo menos uno de los siguientes: (a) cantidad o concentración del compuesto de interés; (b) el estado físico del compuesto de interés; (c) identidad de uno o varios componentes; (d) cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (e) estado físico de uno o varios de los componentes; o bien (f) pH. El método de conformidad con la reivindicación 141, en donde el procesamiento de las muestras comprende por lo menos uno de los siguientes: (a) ajustar un valor de temperatura; (b) ajustar un tiempo; (c) ajustar el pH; (d) ajustar la cantidad o concentración del compuesto de interés; (e) ajustar la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (f) agregar uno o varios componentes adicionales; (g) nucleación; (h) precipitación; o bien (i) controlar la evaporación, del componente o de los componentes; o bien una combinación de los mismos . 147. El método de conformidad con la reivindicación 141, en donde uno o varios de los componentes es un excipiente, un solvente, un no solvente, una sal, un ácido, una base, un gas, una sustancia farmacéutica, un complemento dietético, una medicina alternativa, nutracéutico, un compuesto sensorial, un agroquímico, un componente activo de una formulación para consumidor, un componente activo de una formulación industrial, un aditivo de cristalización, un aditivo que afecta el tamaño de partículas o de cristal, un aditivo que estabiliza estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas, un aditivo que disuelve formas sólidas, un aditivo que inhibe la cristalización o precipitación, un solvente ópticamente activo, un reactivo ópticamente activo, o un catalizador ópticamente activo. 148. El método de conformidad con la reivindicación 141, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica, una medicina alternativa, un complemento dietético, un nutracéutico, o bien un agroquímico. 149. El método de conformidad con la reivindicación 141, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica. 150. El método de conformidad con la reivindicación 149, en donde la sustancia farmacéutica es una pequeña molécula . El método de conformidad con la reivindicación 149, en donde la sustancia farmacéutica es un oligonucleótido, un polinucleótrdo, un conjugado de oligonucleótidos, un conjugado de polinucleótidos, una protelna, un péptido, un péptido mimético, o un polisacárido . El método de conformidad con la reivindicación 141, en donde por lo menos aproximadamente 10, 000 muestras son procesadas en paralelo. Un método para determinar condiciones y/o componentes que producen un compuesto de interés o un derivado diastereomérico del mismo e .- forma de conglomerado o estereoméricamente enriquecida, que comprende : (a) preparar por lo menos 24 muestras, cada muestra comprendiendo el compuesto de interés o un derivado diastereomérico del .mismo y uno o varios componentes, en donde una cantidad del compuesto de interés o_. el derivado diastereomérico en cada muestra es inferior a aproximadamente 1 gramo; (b) procesar por lo menos 24 de las muestras para generar un conjunto por lo menos una de las muestras procesadas comprende el compuesto de interés .o el derivado - dias.texe mérico: en forma esteromericamente enriquecida o de conglomerado; y (c) seleccionar las muestras estereomericamente enriquecidas o en forma de conglomerado con el objeto de identificar el grupo de condiciones y/o componentes . 154. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde por lo menos una de las muestras procesadas comprende el compuesto de interés en forma enantiomericamente enriquecida. 155. El método de conformidad con-la reivindicación 153, en donde por lo menos una de las muestras procesadas comprende el derivado diastereomérico en forma diastereomericamente enriquecida 156. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde la cantidad del compuesto de interés o el derivado diastereomérico en cada muestra es menor que aproximadamente 100 miligramos. 157. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde la cantidad del compuesto de interés o el derivado diastereomérico en cada muestra es menor que aproximadamente 100 microgramos. 158. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde la cantidad del . compuesto de interés o el derivado diastereomérico en cada muestra es menor que ,, aproximadamente 100 nanogramos . 159. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde una o., varias de las muestras procesadas difieren de una o varias otras muestras procesadas con relación a por lo menos de los siguientes: (a) cantidad o concentración del compuesto de interés o del derivado diastereomérico; (b) la identidad del derivado diastereomérico; (c) el estado físico de la forma sólida del compuesto de interés o el derivado diastereOmérico; (d) la identidad de uno o varios de ios componentes; (e) la cantidad o concentración de uno o varios de los componentes; (f) el estado físico de uno c varios de los componentes; o bien (g) H. 160. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde el procesamiento de las muestras comprende por lo menos uno de los siguientes: (a) ajusfar un valor de temperatura; (b) ajusfar el tiempo; (c) ajusfar el pH; (d) ajusfar la cantidad o concentración del compuesto de interés o el derivado diastereomérico; (e) ajusfar la cantidad o concentración de ur.o o- varios de los componentes; (f) agregar uno o varios componentes adicionales; (g) nucleación; o bien (h) controlar la evaporación de uno o varios de los componentes; o bien una combinación de los mismos. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica, una medicina alternativa, un complemento dietético, un nuctracéutico, un material sensorial, un agroquímico, un componente activo de una formulación para consumidor, o un componente activo de una formulación industrial. El mérodo de conformidad con la reivindicación 153, en donde uno o varios de los componentes es un excipiente, un solvente, un no solvente, una sal, un ácido, una base, un gas, una sustancia farmacéutica, un complemento dietético, una medicina alternativa, un nutracéutico, un compuesto sensorial, un agroquimico, un componente activo de una formulación para consumidor, un componente activo de una formulación industrial, un aditivo de cristalización, un aditivo que afecta el tamaño de partículas o cristal, un aditivo que estabiliza estructuralmente formas sólidas cristalinas o amorfas, un aditivo que disuelve . formas sólidas, un aditivo que inhibe la cristalización o precipitación, un , solvente ópticamente activo, un reactivo ópticamente activo, o un catalizador ópticamente activo. 163. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde el compuesto de interés es una sustancia farmacéutica. 164. El método de conformidad con la reivindicación 163, en donde la sustancia farmacéutica es una pequeña molécula. 165. El método de conformidad con la reivindicación 163, en donde la sustancia farmacéutica es un oligonucleótido, un polinucleótido, un conjugado de oligonucleótidos, un conjugado de polinucleótidos, una proteina, un péptido, un péptido mimético, o un polisacárido . 166. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde el conjunto comprende por lo menos 48 muestras. 167. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde el conjunto comprende por lo menos 96 muestras. 168. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde por lo menos aproximadamente 1000 muestras son procesadas en paralelo. 169. El método de conformidad con la reivindicación 153, en donde por lo menos aproximadamente 10,000 muestras son procesadas en paralelo.
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