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MXPA02006138A - Bloqueadores sustituidos de canal de piperazina y piperidina. - Google Patents

Bloqueadores sustituidos de canal de piperazina y piperidina.

Info

Publication number
MXPA02006138A
MXPA02006138A MXPA02006138A MXPA02006138A MXPA02006138A MX PA02006138 A MXPA02006138 A MX PA02006138A MX PA02006138 A MXPA02006138 A MX PA02006138A MX PA02006138 A MXPA02006138 A MX PA02006138A MX PA02006138 A MXPA02006138 A MX PA02006138A
Authority
MX
Mexico
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formula
compound
further characterized
substituted
compounds
Prior art date
Application number
MXPA02006138A
Other languages
English (en)
Inventor
Terrance P Snutch
Original Assignee
Neuromed Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neuromed Tech Inc filed Critical Neuromed Tech Inc
Publication of MXPA02006138A publication Critical patent/MXPA02006138A/es

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Abstract

Los compuestos de la formula (1) (ver formula) y sus sales, en que Cy representa ciclohexilo; Y es CH=Chzeta L, CHzeta2,, zeta o Cy, X es alquileno (3-10C) trivalente de cadena recta o 1-alquenileno (3-10C) trivalente de cadena recta opcionalmente sustituido por oxo en el C adyacente al N, cuando n es 0 e Y es zeta2 CH; y es de otra manera alquileno (5-10C) trivalente de cadena recta o 1-alquelideno (5-10C) opcionalmente sustituido por oxo en el C adyacente al N; Z es N, NCO, CHNCOR1 o-CHNR1, en que R1 es alquilo (1 -6C) y por halogeno, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR u OOCR, en que R es H o alquilo (1-4C), o dos sustituyentes pueden formar una anillo de 5-7 miembros, con la condicion de que los compuestos de la formula (1) contengan por lo menos una porcion aromatica, son utiles como bloqueadores de canal de calcio.

Description

BLOQUEADORES SUSTITUIDOS DE CANAL DE PIPERAZINA Y PIPERIDINA CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con la función de canal del calcio. Más específicamente, la invención concierne a compuestos que contienen derivados sustituidos o insustituidos de porciones heterocíclicas de 6 miembros que son útiles en el tratamiento de condiciones tales como accidente cerebrovascular y dolor.
TÉCNICA ANTERIOR Se han clasificado los canales de calcio nativo por sus propiedades electrofisiológicas y farmacológicas como tipos T, L, N, P y Q (para apreciaciones críticas véase McCIeskey, E. W. ef al. Curr Topics Membr (1991) 39:295-326 y Dunlap, K. et al. Trends Neurosci (1995) 18:89-98). Los canales de tipo T (o activados por bajo voltaje) describe una clase extensa de moléculas que se activan transitoriamente a potenciales negativos y son altamente sensibles a cambios de potencial de reposo. Los canales de tipo L, N, P y Q se activan a potenciales más positivos (activados con alto voltaje) y exhiben cinética diversa y propiedades dependientes del voltaje. Hay cierto traslapamiento de propiedades biofísicas de los canales activados por alto voltaje, por consiguiente los perfiles farmacológicos son útiles para distinguirlos aún más. Los canales de tipo L son sensibles a los agonistas y antagonistas de dihidropiridina, los canales de N son bloqueados por la toxina 5 de péptido Conus geographus, la ?-conotoxina GVIA, y los canales de tipo P son bloqueados por el péptido ?-agatoxina IVA del veneno de la araña de telaraña en embudo, Agelenopsls apena. Se ha descrito un cuarto tipo de canal de calcio activado por alto voltaje (tipo Q), aunque es controvertible si los canales de tipo Q y P son entidades moleculares distintas (Sather, W.A. ef 10 al. Neuron (1995) 11 :291-303; Stea, A. ef . al. Proc Nati Acad Sci USA (1994) 91:10576-10580; Bourinet, E. et al. Nature Neuroscience (1999) 2:407-415). Varios tipos de conductancia de calcio no caen exactamente en alguna de las categorías anteriores y hay variabilidad de propiedades incluso dentro de una categoría, sugiriendo que quedan sin clasificar subtipos adicionales de 15 canales de calcio. Los análisis bioquímicos muestra que los canales neuronales de calcio activados por alto voltaje son complejos heterooligoméricos que consisten en tres subunidades distintas (cu, a2d y ß) (analizadas por De Waard, M. et al. Ion Channels (1997) vol. 4, Narahashi, t. Ed. Plenum Press, 20 NY). La subunidad ai es la principal subunidad formadora de poros y contiene el sensor de voltaje y los sitios de enlace para los antagonistas de canal de calcio. La a2 principalmente extracelular está enlazada con disulfuro a la subunidad d transmembránica y ambas se derivan del mismo gen y se segmentan proteolíticamente in vivo. La subunidad ß es una proteína hidrófita no glicosilada, con alta afinidad de enlace a una región citoplásmica de la subunidad ai. Una cuarta subunidad, ?, es única para los canales de calcio de tipo L expresados en los túbulos T esqueletomusculares. Se describe el 5 aislamiento y la caracterización de ADNc que codifica la subunidad ?, en la patente de E.U.A. No. 5,386,025 que se incorpora en la presente por referencia. Recientemente, será clonado y expresado cada uno de estos subtipos a-i, permitiendo así estudios farmacológicos más extensivos. Se han 10 designado estos canales como aiA-an y cus y se han correlacionado con los subtipos expuestos anteriormente. Los canales cu» son del tipo P/Q; OMB representa N; ene, a'-iD. CUF, y cus representan L; ct?e representa un tipo novedoso de conductancia de calcio y a-iG-an representan miembros de la familia de tipo T, analizada en Stea, A. et al. en Handbook of Receptors and 15 Channels (1994), North, R.A. ed. CRC Press; Pérez-Reyes, ef al. Nature (1998) 391 :896-900; Cribbs, L.L. et al. Circulation Research (1998) 83:103- 109; Lee, J.H. et al. Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921. Se han expuesto mayores detalles concernientes a la función de canales de tipo N, que se localizan principalmente a las neuronas, por ejemplo 20 en la patente de E.U.A. No. 5,623,051 , la exposición de la cual se incorpora en la presente por referencia. Como se describe, los canales del tipo N poseen un sitio para enlazar sintaxina, una proteína anclada en la membrana presináptica. El bloqueo de esta interacción bloquea también la respuesta riiiiii iiwM i i ! - - -*»*-"* «*- presináptica a la afluencia de calcio. Así, los compuestos que bloquean la interacción entre la sintaxina y este sitio de enlace serían útiles en la protección neural la analgesia. Tales compuestos tienen la ventaja añadida de especificidad realzada para los efectos presinápticos de canal de calcio. La patente de E.U.A. No. 5,646,149 describe antagonistas de canal de calcio de la fórmula A-Y-B en que B contiene un anillo de piperazina o piperidina directamente enlazado a Y. Un componente esencial de estas moléculas está representado por A, que debe ser un antioxidante; se dice que la piperazina o la piperidina misma es importante. Los compuestos ejemplificados contienen un sustituyente de benzhidrilo, con base en bloqueadores de canal de calcio (véase más adelante). La patente de E.U.A. No. 5,703,071 expone compuestos que se dice que son útiles en el tratamiento de enfermedades isquémicas. Una porción obligatoria de la molécula es un residuo de tropolona; entre los sustituyentes permitidos están los derivados de piperazina, incluyendo sus derivados de benzhidrilo. La patente de E.U.A. No. 5,428,038 expone compuestos que se dice que ejercen un efecto protector y antialérgico neural. Estos compuestos son derivados de cumarina que pueden incluir derivados de piperazina y otros heterociclos de seis miembros. Un sustituyente permitido en el heterociclo es difenilhidroximetilo. Así, planteamientos en la técnica para varias indicaciones que puede implicar actividad de bloqueo de canal de calcio han empleado compuestos que contienen incidentalmente porciones de piperidina o .»•..&. í a ^. i-J-^?fc.»-^ ..^- piperazina, sustituidas con benzhidrilo, pero sustituyentes pero hacen necesario que sustituyentes adicionales mantengan la funcionalidad. Se sabe que ciertos compuestos que contienen ambas porciones de benzhidrilo y piperidina o piperazina son antagonistas de canal de calcio y fármacos neurolépticos. Por ejemplo, Gould, R.J. ef al. Proc Nati Acad Sci USA (1983) 80:5122-5125 describe fármacos neurolépticos antiesquizofrénicos tales como lidoflazina, fluspirileno, pimozida, clopimozida y penfluridol. Se ha demostrado también que el fluspirileno se enlaza a sitios en los canales de calcio de tipo L (King, V.K. ef al. J. Biol Chem (1989) 264:5633-5641) a la vez que bloquea la corriente de calcio de tipo N (Grantham, C.J. et al. Brit J Pharmacol (1944) 111 :483-488). Además, la Lomerizina, según la desarrolló Kanebo KK, es un bloqueador de canal de calcio conocido; La Lomerizina no es, sin embargo, específico para canales de tipo N. Se encuentra un análisis de publicaciones concernientes a la Lomerizina en Dooley, D., Current Opinión in CPNS Investigational Drugs (1999) 1 :116-125. La presente invención se basa en el reconocimiento de que la combinación de un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene por lo menos un nitrógeno, dicho nitrógeno acoplado a través de un enlazador a una porción de benzhidrilo, resulta en la actividad efectiva de bloqueo de canal de calcio. En algunos casos, se demuestra la especificidad realzada para los canales de tipo N o la especificidad disminuida para los canales de tipo L. Los compuestos son útiles para tratar el accidente cerebrovascular y el dolor y otros trastornos asociados con el canal de calcio, como se describe más -*-"*« -«-•*-« «*--t - detalladamente posteriormente. Enfocándose en estas porciones, se preparan los compuestos útiles en el tratamiento de indicaciones asociadas con la actividad de canal de calcio.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de condiciones tales como accidente cerebrovascular, lesión en la cabeza, migraña, dolor crónico, neuropático y agudo, epilepsia, hipertensión, arritmias cardíacas y otras indicaciones asociadas con el metabolismo de calcio, incluyendo funciones sinápticas mediadas por el canal de calcio. Los compuestos de la invención son benzhidrilo o derivados parcialmente saturados de benzhidrilo de piperidina o piperazina con sustituyentes que realzan la actividad de bloqueo de canal de calcio de los compuestos. Así, en un aspecto, la invención está dirigida a métodos terapéuticos que emplean compuestos de la fórmula en que Cy representa ciclohexilo; Y es CH=CHF, CHF2, F o Cy, X es alquileno (3-1 OC) trivalente de cadena recta o 1 -alquenileno (3-1 OC) trivalente de cadena recta opcionalmente sustituido por oxo en el C adyacente a N, cuando n es 0 e Y es F2CH; y es de otra manera alquileno (5-10C) trivalente de cadena recta o 1 -alquenileno (5-1 OC) trivalente de cadena recta opcionalmente sustituido por oxo en el C adyacente a N; Z es N, NCO, CHNCOR1 O CHNR , en que R1 es alquilo (1-6C); y N es 0-5; en que cada F y Cy independientemente puede estar sustituida opcionalmente por alquilo (1-6C) o por halógeno, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2) NROCR u OOCR, en que R es H o alquilo (1-4C), o dos sustituyentes pueden formar un anillo de 5-7 miembros con la condición de que los compuestos de la fórmula (1) contienen por lo menos una porción aromática. La invención está dirigida a métodos para antagonizar la actividad de canal de calcio usando los compuestos de la fórmula (1) y tratar así condiciones asociadas. Se hará notar que las condiciones pueden estar asociadas con la actividad anormal de canal de calcio o el individuo puede tener función normal de canal de calcio lo cual resulta no obstante en un estado físico o metabólico no conveniente. En otro aspecto, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. La invención está dirigida también a genotecas combinatorias que contienen los compuestos de la fórmula (1) y a los métodos de seleccionar estas genotecas para miembros que contienen actividad de í.t. .^ _?... k *.A~.k.r ~ . -* A.^-.. -^ - Í ? ., bloqueo de canal de calcio, particularmente potente, o para miembros que antagonizan un tipo de tales canales específicamente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS 5 La figura 1 muestra una comparación de ciertas modalidades preferidas de los compuestos de la invención con el compuesto Lomerizina que se conoce. La figura 2 es una representación gráfica de la especificidad de 10 los compuestos mostrados en la figura 1 con respecto a los canales de tipo N, de tipo L y de tipo P/Q. La figura 3 es una representación gráfica de los datos mostrados en la figura 2 con base en los valores de IC50 calculados con base en los datos mostrados en la figura 2. 15 La figura 4 muestra los efectos de MC-34D, 39-1 -B4 y 39-45-3 en un modelo de hiperalgesia. La figura 5 muestra los efectos de MC-34D, 39-1 -B4 y 39-45-3 en un modelo de alodinia. ti?trfi?lt ?l?fírBa^?a-^afe Í . L±.* . **M.* MODOS DE REALIZAR LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula (1), útiles en los métodos de la invención, ejercen sus efectos convenientes mediante su habilidad de antagonizar la actividad de los canales de calcio. Esto los hace útiles para el tratamiento de ciertas condiciones. Entre tales condiciones están el accidente cerebrovascular, la epilepsia, lesión en la cabeza, migraña y dolor crónico, neuropático y agudo. El flujo de calcio está implicado también en otros trastornos neurológicos, tales como esquizofrenia, ansiedad, depresión, otras psicosis y ciertos trastornos degenerativos. Otras condiciones tratables incluyen condiciones cardiovasculares, tales como hipertensión y arritmias cardíacas. Aunque los compuestos de la fórmula (1) tienen generalmente esta actividad, la disponibilidad de una multiplicidad de bloqueadores de canal de calcio permite una selección matizada de compuestos para trastornos particulares. Así, la disponibilidad de esta clase de compuestos provee no solamente un género de utilidad general en indicaciones que son afectadas por la excesiva actividad de canal de calcio, sino que provee también un gran número de compuestos que se puede obtener y manipular para su interacción específica con formas particulares de canales de calcio. La disponibilidad de canales de calcio producidos recombinantemente de los tipos aiA-an y a-is, expuestos anteriormente, facilita este procedimiento de selección. Dubel, S.J. et al. Proc Nati Acad Sci USA (1992) 89:5058-5062; Fujita, Y. ef al.Neuron ---a. i.J.., .i ? t » »»» ». . a. (1993) 10:585-598; Mikami, A. et al. Nature (1989) 340:230-233; Mori, Y. ef al. Nature (1991 ) 350:398-402; Snutch, T.P. et al. Neuron (1991) 7:45-57; Soong, T.W. et al. Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson, W.J. ef al. Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams, M.E. et al. Neuron (1992) 8:71-84; Williams, M:E. et al. Science (1992) 257:389-395; Pérez-Reyes, et al. Nature (1998) 391 :896-900; Cribbs, L.L. et al. Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee, J.H. et al. Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921. Así, aunque se sabe que la actividad de canal de calcio está implicada en una multiplicidad de trastornos, los tipos de canales asociados con las condiciones particulares son el tema de la continua colección de datos. Por ejemplo, la asociación de canales de tipo N en condiciones asociadas con la transmisión neural indicaría que los compuestos de la invención que dirigen los receptores de tipo N son muy útiles en estas condiciones. Muchos de los miembros del género de compuestos de la fórmula (1) exhiben alta afinidad por los canales de tipo N; otros miembros del género pueden dirigir preferencialmente otros canales. Hay dos tipos distinguibles de inhibición de canal de calcio. El primer "bloqueo de canal abierto" designado se demuestra convenientemente, cuando se mantiene canales de calcio exhibidos a un potencial de reposo artificialmente negativo de aproximadamente -100 mV (según se distingue del potencial mantenido de reposo endógeno típico de aproximadamente -70 mV). Cuando se despolarizan bruscamente los canales exhibidos en estas condiciones, se hace que los iones de calcio fluyan a través del canal y ^.&& , ^, t. , >jttfr«j AA.A A A exhiban un flujo de corriente pico que disminuye después. Los inhibidores de bloqueo de canal abierto disminuyen la corriente exhibida en el flujo pico y puede acelerar también la velocidad de disminución de corriente. Se distingue este tipo de inhibición de un segundo tipo de 5 bloqueo, al cual se hace referencia en la presente como "inhibición de inactivación". Cuando se mantiene a potenciales de reposo menos negativos, tales como el potencial fisiológicamente importante de -70 mV, cierto porcentaje de los canales pueden experimentar cambio conforme, haciéndolos incapaces de estar activados - es decir abiertos - por la despolarización 10 repentina. Así, se disminuirá la corriente pico no porque se bloquee el canal abierto, sino porque algunos de los canales no están disponibles para abrirse (inactivarse). Los inhibidores de tipo de "inactivación" aumentan el porcentaje de receptores que están en estado inactivado. 15 Síntesis Se puede sintetizar los compuestos de la invención, usando métodos convencionales. Son ilustrativos de tales métodos los esquemas 1 y 2: lfM M g ii«taai^-i^A^-t,-i^iijiM..?,.j. J--4-..^. ... „. ^. ..- . .,. ,..¿ — ,...,^.^._ ..„.,. ., . . . «A. .„. ?.» i . .. A. >*-»>Í- ESQUEMA 1 (Z es N) 2C / \ J N-Y Br-CH2CH2-COOH - Br— CH2CH2-C— N N-Y \ / Wittig BH3 15 f2CH-CH2-CH2-N /~? N-Y Alternativamente, se puede sintetizar primero un ácido carboxílico que contenga la porción de benzhidrilo (o F CyCH o Cy2CH) y se hace reaccionar luego con la porción de piperazina (o piperidina) y se reduce subsiguientemente. Para sintetizar el ácido deseado, se somete a reflujo un 20 ácido ?-bromocarboxílico, en el caso del benzhidrilo, con trifenilfosfina en presencia de metilnitrilo y se trata luego con hexametildisilazida de litio en un solvente tal como THF. Se reduce luego el ácido carboxílico insaturado resultante que contiene los dos constituyentes de fenilo, como se muestra en -j»_--.. it-jt-t-BB-L . ..1 í? __ a^j j. n^& el esquema 1 , con hidrógeno sobre un catalizador de paladio y se hace reaccionar luego con piperazina (o piperidina) derivatizada para formar la amida. Se puede reducir luego la amida como se muestra anteriormente.
ESQUEMA 2 (Z es CHNR1) 1) YCH2NH2 2)NaB(OAc)3H Modalidades preferidas Se definen los compuestos de la fórmula (1), como se muestran en términos de las modalidades de sus varios sustituyentes: Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de la fórmula (1) son aquellas en las cuales X está acoplada a dos grupos fenilo. Son menos preferidos los casos en los cuales X está acoplada a un fenilo y un ciclohexilo. Son menos preferidos aquellos casos en los cuales X está acoplado a dos grupos ciclohexilo. Como se define anteriormente, X puede ser un alquileno trivalente de cadena recta de 5-1 OC, opcionalmente sustituido con oxo en la posición adyacente al nitrógeno del anillo de piperidina o piperazina.
Preferiblemente, la cadena de alquileno es 5-8C, más preferiblemente 5-7C y más preferiblemente aún 5-6C. Se prefiere la sustitución con oxo solamente cuando la longitud de la cadena de alquileno es de 6-1 OC. Además, X puede ser un 1 -alquenileno (5-1 OC) de cadena recta en que el enlace p está en la posición distal al nitrógeno de anillo de piperidina o pirimidina. En estas circunstancias, las dos porciones cíclicas son acomodadas por la cadena de alquenileno en virtud de la cadena de alquenileno como sustituyente de vinilo a cada porción cíclica. Además, cuando n es 0 e Y es F2CH, la modalidad de X descrita anteriormente puede ser más corta y puede contener 3-1 OC. Las modalidades preferidas de Z son N, NCO y CHNR1, en que R1 es preferiblemente H, pero puede ser alquilo 1-6C, preferiblemente 1-4C, más preferiblemente 1-2C y más preferiblemente aún metilo (o H). Las modalidades preferidas para n son 0-4, más preferiblemente 1-2. Ninguna de las porciones fenilo o ciclohexilo contenidas en los compuestos de la fórmula (1) pueden estar sustituidas, como se hace notar anteriormente. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, especialmente fluoro, NO2, alquilo (1-6C), preferiblemente metilo, OR, preferiblemente metoxi, NR2, preferiblemente dimetilamino, dietilamino, metilamino o etilamino, acetamido, CF3, OCF3 y similares. Dos posiciones sustituidas pueden formar también una anillo. Preferiblemente, si las porciones cíclicas acopladas a X son por igual fenilo, los grupos fenilo quedan idénticamente sustituidos. Si una porción de esta clase es fenilo y la otra es ciclohexilo, se prefiere la presencia de un sustituyente en la poción fenilo y una porción ciclohexilo insustituida. Se cree que la halogenación de los compuestos de la invención es de ayuda en la modulación de la vida media in vivo y puede ser particularmente ventajoso incluir sustituyentes de halógeno, tales como sustituciones de fluoro en cualesquiera porciones fenilo. Se prefieren particularmente los compuestos MC-34D, JM-G-10, 39-1 -B4, y 39-45-3 mostrados en la figura 1 y formas variadamente sustituidas de los mismos. Así, se prefieren también formas de estos compuestos enumerados que contienen sustituyentes en las porciones fenilo o ciclohexilo diferentes de los mostrados. Así, se prefieren también compuestos que tienen la fórmula general de MC-34D en que las dos porciones fenilo enlazadas a X contienen fluoro en la posición para. Se muestran sustituciones alternativas a continuación en que F1 y F2 indican los dos grupos fenilo unidos a X (escogiéndose los números arbitrariamente, ya que estos grupos fenilo son equivalentes) y F3 representa el grupo fenilo contenido en Y. Además, se prefieren también las modalidades expuestas en la presente en que Z de MC-34D es NCO o en que X es -CH(CH2)-5. 2,4-dimetilo 2,4-dimetilo 4-F 4-metoxi 3-cloro 4-metilo 1,4,6-trimetilo 2,4,6-trimetilo — Amino Amino — 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-metoxi 4-F 4-F 3,4-OCH2O- Similarmente, se puede emplear JM-G-10 con sustituyentes en los grupos fenilo y el grupo ciclohexilo en los métodos de la invención, la modalidades preferidas incluyen también aquellas en que X es -CH(CH2)-5. Se muestran a continuación las sustituciones adecuadas: 2,4-dimetoxi 4-metilo 3,5-dietilo 3,5-diamino 3,5-diamino 4-F Se incluyen también compuestos alternativamente sustituidos de la fórmula 39-1 -B4 dentro de las modalidades preferidas de la invención. En el cuadro siguiente, F1 y F2 representan los dos grupos fenilo equivalentes acoplados a X y F3 y F4 representan los dos grupos fenilo equivalentes incluidos en Y. Se prefieren también formas de 39-1 -B4 en que el grupo carbonilo en X se reduce a metileno, incluyendo aquellas con los sustituyentes mostrados a continuación. 4-F 4-F — ~- 3,4-CH2CH2CH2- 3,4-CH2CH2CH2- 4-F 4-F 2, 6-d¡ metoxi 3,5-diamino 3,5-diamino 2,6-dimetoxi 4-COOH 4-COOH 3,5-dicloro 3,5-dicloro Similarmente, se pueden emplear varios modelos de sustitución alternativos en el compuesto 39-45-3. Se incluyen aquellas modalidades en que un carbonilo está presente adyacentemente a la piperazina en el sustituyente X. También se incluyen los análogos en que n = 0. Se prefieren particularmente modalidades en las cuales dos constituyentes en el grupo fenilo contenido en Y forman un anillo, particularmente un anillo de 5 miembros. Así, los modelos de sustitución preferidos son los expuestos a continuación en que F1 y F2 representan los dos grupos fenilo equivalentes enlazados a X y F3 representa el grupo fenilo contenido en Y. 4-F 4-F 3,4,5-trimetoxi 4-F 4-F 3,4-CH2CH2CH2- 4-F 4-F 3,4,5-trifluorometilo 4-F 4-F 3,4-OCH2O- 2,4,6-trimetoxi — 4-F 3,5-dietoxi 3,5-dietoxi 3,5-dietoxi 4-F 4-F 3,5-difluorometilo 4-F 4-F 5-OCF3 4-F 4-F 3,4-dimetilo 15 4-F 4-F 3-metoxi 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 3-metilo 4-F 4-F 2-metoxi 4-F 4-F 4-acetilo El modelo de sustitución influirá en la resistencia de la habilidad de bloqueo de canal de calcio así como la especificidad. 20 Si lo permite la estructura, se pueden suministrar también los compuestos de la invención como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales acidas de adición que se pueden formar a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico y fosfórico, o a partir de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, glutámico, glutárico, así como resinas de intercambio de ion.
Genotecas y selección Se pueden sintetizar individualmente los compuestos de la invención, usando métodos conocidos en la técnica en sí, o como miembros de una genoteca combinatoria. La síntesis de genotecas combinatorias es ahora común en la técnica. Se encuentran descripciones adecuadas de tales síntesis, por ejemplo, en Wentworth, Jr., P. ef al. Current Opinión in Biol (1993) 9:109-115; Salemme, F. R. ef al. Structure (1997) 5:319-324. Las genotecas contienen compuestos con varios sustituyentes y varios grados de insaturación, así como diferentes longitudes de cadena. Se pueden seleccionar luego las genotecas que contienen tan pocos como 10, pero típicamente de varios cientos de miembros a varios miles de miembros, en cuanto a compuestos que son particularmente efectivos contra un subtipo específico de canal de calcio, es decir el canal de tipo N. Además, usando los protocolos normales de selección, se pueden seleccionar las genotecas en cuanto a los compuestos que bloquean canales o receptores adicionales, tales como canales de sodio, canales de potasio y similares. Los métodos a realizar estas funciones de selección son bien conocidos en la técnica. Típicamente, se expresa el receptor que se ha de dirigir, en la superficie de una célula hospedera recombinante, tal como ta ia ÜAi. -^^É^M^M I ? ¿ células embriónicas humanas. La habilidad de los miembros de la genoteca para enlazarse al canal que se ha de someter a prueba es medida, por ejemplo, por la habilidad del compuesto en la genoteca para desplazar un ligando de enlace marcado, tal como un ligando asociado normalmente con el canal o n anticuerpo al canal. Más típicamente, se mide la habilidad para antagonizar el receptor, en presencia de ¡on de calcio y se mide ia habilidad del compuesto para interferir con la señal generada, usando procedimientos normales. Con más detalle, un método implica el enlace de agentes radiomarcados que interactúan con el canal de calcio y el análisis subsiguiente de las mediciones de enlace de equilibrio incluyendo, pero no limitándose a los mismos, velocidades de conexión, velocidades de desconexión, valores Kd y enlace competitivo por otras moléculas. Otro método implica la selección de los efectos de los compuestos por ensayo electrofisiológico en que se introducen las células individuales con un microelectrodo y se registran corrientes a través del canal de calcio, antes y después de la aplicación del compuesto de interés. Otro método, el ensayo espectrofotométrico de alto rendimiento, utiliza la carga de las líneas celulares con un colorante fluorescente sensible a la concentración intracelular de calcio y el examen subsiguiente de los efectos de los compuestos en la habilidad de despolarización por cloruro de potasio u otros medios para alterar los niveles intracelulares de calcio.
Como se describe anteriormente, se puede usar un ensayo más definitivo para distinguir los inhibidores del flujo de calcio que operan como bloqueadores de canal abierto, en oposición a aquellos que operan por inactivación de promoción del canal. Se describen más particularmente, en los 5 ejemplos siguientes, los métodos para distinguir estos tipos de inhibición. En general, se evalúan los bloqueadores de canal abierto, midiendo el nivel de corriente pico, cuando se impone la despolarización en un potencial de reposo de fondo de aproximadamente -100 mV en presencia de ausencia del compuesto propuesto. Los bloqueadores de canal abierto satisfactorios 10 reducirán la corriente pico observado y pueden acelerar la disminución de esta corriente. Se determinan generalmente los compuestos que son bloqueadores de canal inactivados, por su habilidad para cambiar la dependencia de voltaje de la inactivación hacia potenciales más negativos. Se refleja esto también en su habilidad para reducir las corrientes pico a potenciales de retención 15 despolarizados (por ejemplo -70 mV) y a frecuencias más altas de estimulación, por ejemplo de 0.2 Hz en comparación con 0.03 Hz.
Utilidad y administración Para su uso como tratamiento de individuos humanos y 20 animales, se pueden formular los compuestos de la invención como composiciones farmacéuticas o veterinarias. Dependiendo del individuo que se ha de tratar, el modo de administración y el tipo de tratamiento deseado - por ejemplo prevención, profilaxis, terapia - se formulan los compuestos de -. ^.Jfa^-£-te*-í---Ífe-l-----»<.fak-ii . ¿ i-.-.í^i. ..i. maneras compatibles con estos parámetros. Se encuentra un resumen de tales procedimientos en Pharmaceutical Sciences de Remington, última edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, incorporado en la presente por referencia. 5 En general, para su uso en tratamiento, se pueden usar los compuestos de la fórmula (1) solos, como mezclas de dos o más compuestos de la fórmula (1 ) o en combinación con otros productos farmacéuticos. Dependiendo del modo de administración, se formularán los compuestos como composiciones adecuadas para permitir el fácil suministro. 10 Se pueden preparar las formulaciones de manera adecuada para su administración sistémica o su administración tópica o local. Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para inyección (por ejemplo inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea) o se pueden preparar para su administración transdérmica, transmucosa u oral. La 15 formulación incluirá generalmente un diluyente también, en algunos casos adyuvantes, reguladores de pH, conservadores y similares. Se pueden administrar los compuestos también en composiciones liposomales o como microemulsiones. Para inyección, se pueden preparar las formulaciones en formas 20 convencionales como soluciones líquidas o suspensiones o como formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los excipientes adecuados incluye, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Tales composiciones pueden contener también cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes de humectación o emulsionamiento, agentes reguladores de pH y similares, tales como por ejemplo acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, etc. Se han ideado también varios sistemas de liberación sostenida.
Véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,624,677. La administración sistémica puede incluir también métodos relativamente no invasores, tales como el uso de supositorios, parches transdérmicos, suministro transmucoso y administración intranasal. La administración oral es también adecuado para compuestos de la invención. Las formas adecuadas incluyen jarabes, cápsulas, tabletas, como se entiende en la técnica. Para su administración a individuos animales o humanos, la dosificación de los compuestos de la invención es típicamente de 0.1-15 mg/kg, preferiblemente de 0.1-1 mg/kg. Sin embargo, los niveles de dosificación son altamente dependientes de la naturaleza de la condición, la condición del paciente, el juicio del médico, y la frecuencia y el modo de administración. Los siguientes ejemplos están previstos para ilustrar, pero no limitar, la invención.
EJEMPLO 1 Evaluación de la actividad de bloqueo de canal de calcio Se midió la actividad antagonista, usando registros de fragmentos de células enteras en células renales embriónicas humanas, que expresan ya sea estable o transitoriamente los canales aiB+a2b+ßi (canales de tipo N) con bario a 5 mM como vehículo de carga. Para la expresión transitoria, se cultivan células hospederas, tales como células renales embriónicas humanas, HEK 293 (ATCC# CRL 1573), en medio de DMEM normal completado con glutamina a 2 mM y suero bovino fetal al 10%. Se transfectaron células HEK 293 por el método normal de coprecipitación de ADN-fosfato de calcio, usando las subunidades de canal de calcio de tipo N aiB+ßib+ct2d de rata, en un vector de expresión de vertebrado (por ejemplo, véase Current Protocols in Molecular Biology). Después de un período de incubación de 24 a 72 horas, se retiró el medio de cultivo y se reemplazó con solución externa de registro (véase más adelante). Se realizaron experimentos de sujeción de porciones de célula entera, usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Burlingame, CA) conectado a una computadora personal compatible IBM con soporte lógico pCLAMP. Se pulieron pipetas de porción de vidrio de borosilicato (Sutter Instrument Co., Novato, CA) (Microforge, Narishinge, Japón) a una resistencia de aproximadamente 4MO, cuando se llena con una solución interna de metansulfonato de cesio (composición en MM: 108 $^fc CsCH3SO4, 4 MgCI2, 9 EGTA, 9 HEPES, pH 7.2). Se bañaron células en Ba++ a 5 mM (en mM: 5 BaCI2, 1 MgCI2, 10 HEPES, 40 cloruro de tetraetilamonio, 10 glucosa, 87.5 CsCI, pH 7.2). Los datos comunes mostrados fueron producidos por un tren de 100 ms de pulsos de prueba a 0.066 Hz de -100 mV y/o -80 mV a varios potenciales (min. -20 mV, max. +30 mV). Se perfundieron fármacos directamente a la proximidad de las células, usando un sistema de microperfusión. Se adaptaron curvas normalizadas de respuestas de dosis (Sigmaplot 4.0. SPSS Inc., Chicago, IL) mediante la ecuación de Hill para determinar los valores de IC50. Se graficaron las curvas de inactivación de estado estable como la amplitud normalizada de pulsos de prueba en seguida de 5 s de prepulsos de inactivación a +10 mV de incrementos. Se adaptaron curvas de inactivación (Sigmaplot 4.0) con la ecuación de Boltzman, lp¡8 (normalizado)=1/(1+exp((V-Vh)z/25.6)), en que V y Vh son los potenciales de acondicionamiento y de media inactivación, respectivamente, y z es el factor de inclinación.
EJEMPLO 2 Síntesis de compuestos ilustrativos de la fórmula (1) A. Síntesis de ácido 6.6-difenilhexanoico Se mezclaron ácido 6-bromohexanoico (7.08g, 36.3 mmoles) y trifenilfosfina (10g, 38.2 mmoles) en CH3CN (40 ml) seco, se calentaron a 5 reflujo durante una noche y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se concentró la solución a presión reducida para dar un gel viscoso. Se añadieron aproximadamente 75 ml de THF a la mezcla de reacción y se rasparon las paredes del matraz con una espátula para comenzar la cristalización. Se filtró el sólido resultante al vacío, se lavó con THF y se secó a presión reducida y se usó sin mayor purificación. Se suspendió este producto (1.5 g) en THF seco (10 ml) y se purgó el matraz con N2 y se enfrió a -78°C. A la reacción agitada se le añadió hexametildisilazida de litio (LiHMDS) (10ml, 1 M en THF). Se agitó la solución amarilla a -78°C durante 1 hora tiempo durante el cual la reacción oscureció ligeramente. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. Se mantuvo la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora tiempo durante el cual la solución se puso de color rojo oscuro y la mayor parte de los sólidos entran en la solución. Se añadió benzofenona (0.54 g en 3 ml de THF) a la reacción y se dejó reaccionar durante 1 noche. Se concentró la solución amarilla a presión reducida para dar un sólido amarillo. Se dividió el sólido resultante entre éter y HCl al 10%. Se lavó la capa orgánica con agua (2x) y se extrajo con NaOH al 10% (3x). Se acidificó la fracción combinada de base acuosa con HCl concentrado a un pH de 4. Se extrajo la capa de agua con éter (3x) y se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre Na2S04. Se evaporó el éter hasta secar a presión reducida para dar un aceite incoloro que se cristalizó en reposo para dar un sólido ceroso, ácido 6,6-difenil hex-5-enoico, que se disolvió en 30 ml de MeOH y se mezcló con Pd-C al 5% y se colocó en un hidrogenador Parr. Se purgó la vacija de reacción con hidrógeno y se sometió a presión de 4.218 kg/cm2 y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas. Se sacó una muestra de la mezcla de reacción y se analizó por cromatografía de capa delgada. Si ia cromatografía de capa delgada, cuando se tiñó con KmnO4 mostró una prueba positiva para alquenos, se sometió de nuevo la mezcla de reacción a las condiciones de reacción. Se filtró luego la solución a través de un tapón de Celite y se concentró al vacío el producto filtrado de metanol que contenía ácido 6,6-difenilhexanoico.
B. Reacción con piperazina sustituida Se mezcló ácido 6,6-difenilhexanoico (0.4 mmoles) con la piperazina sustituida deseada (0.35 mmoles) en THF seco (7 ml). Se añadieron EDC (0.5 mmoles) y DMAP (cat) y se calentó la mezcla a 40°C con agitación durante una noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua (4x) y NaOH al 10% (3x) y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta secar. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:EtOAC a 1 :1) y se caracterizaron los productos por CLAR-EM. Las piperazinas usadas en el procedimiento precedente incluyen fenilpiperazina, bencilpiperazina, benzhidrilpiperazina y piperazina sustituida en la posición 1 con F-CH=CH2-. fT*IT~' - -». ------»-a-----.
Los compuestos resultantes contienen un carbonilo adyacente al nitrógeno del anillo de piperazina. Estos compuestos son de la fórmula (1) y exhiben actividad de bloqueo de canal de calcio.
C. Reducción de CO Se disolvieron los compuestos preparados en el párrafo B, en THF seco (5 ml) y se hicieron reaccionar con LiAIH4 (1 M en THF) y se dejó reaccionar durante 6 horas. Se extinguieron las reacciones con EtOAc (15 ml) y se extrajeron con agua (5x), NaOH al 10% (10x), salmuera (1x), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La mayoría de los productos en esta etapa eran >80% puros. Se purificaron aquellos <80% para operar una columna corta (gel de sílice, hex: EtOAc a 1 :1).
EJEMPLO 3 Preparación de compuestos de la fórmula (1) a partir de derivados de benzhidrilpiperazina Se disolvió N-(difenilmetil)piperazina (0.5 mmoles) en THF seco (10 ml). A cada matraz de reacción se le añadió K2CO3 en polvo y cloruro ácido de la fórmula Y-CO-CI (0.7 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se extinguió NaOH al 10% (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). Se lavó la capa orgánica con NaOH al 10% (4x) y se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía de tto*. columna (gel de sílice, hex:EtOAc a 1 :1) para dar la amida deseada. Los acilhalogenuros usados en este procedimiento incluyeron ci ohexil-COCI, FCOCI y FCH=CHCOCI. Para reducir la amida resultante, se disolvió el producto anterior en THF seco (5 ml) y se hizo reaccionar con LiAIH (1 M en THF) y se dejó reaccionar durante 6 horas. Se extinguió la reacción con EtOAc (15 ml) y se extrajo con agua (5x), NaOH al 10% (10x), salmuera (1x), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La mayoría de los productos en esta etapa eran >80% puros. Se purificaron aquellos <80% para operar una columna corta 8gel de sílice, hex: EtOAc a 1 :1).
EJEMPLO 4 Actividades de bloqueo de canal de varios compuestos de la invención Usando el procedimiento expuesto en el ejemplo 1 , se sometieron a prueba varios compuestos de la invención en cuando a su habilidad para bloquear canales de calcio de tipo N. Se muestran los resultados en el cuadro siguiente, en que IC50 está dado en µM (micromolar). í&*te ^ é -.U A&GI a- ^< * * EJEMPLO 5 Métodos adicionales Se siguieron los métodos de los ejemplos 1 y 2 con ligeras modificaciones, como será evidente por la descripción siguiente.
A. Transformación de células HEK Se ensayó la actividad de bloqueo de canal de calcio de tipo N en células renales embriónicas humanas, HEK 293, se transfectó establemente con las subunidades de canal de calcio de tipo N de cerebro de rata (subunidades de ADN c a-iB+oi2d+ßib)- Alternativamente, se expresaron transitoriamente los canales de calcio de tipo N (subunidades de ADN c a?c+a2d+ßib) y los canales de tipo P/Q (subunidades de ADN c aiA+a2d+ßib), en células HEK 293. En pocas palabras, se cultivaron células en medio águila modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10%, 200 U/ml de penicilina y 0.2 mg/ml de estreptomicina a 37°C con CO2 al 5%. A una confluencia del 85%, se dividieron células con tripsina al 0.25%/EDTA a 1 mM y se cultivaron a una confluencia del 10% sobre cubiertas deslizantes de vidrio. A las 12 horas, se reemplazó el medio y se transfectaron las células transitoriamente, usando un protocolo normal de fosfato de calcio y los ADNc adecuados para el canal de calcio. Se suministró DMEM nuevo y se transfirieron las células a CO2 a 28°C/5%. Se incubaron las células durante 1 a 2 días al registro de células enteras. .<--» jA-J-t-A-, »"»•'-*•-">- » - ílliili lfl.(i ¡M?l B. Medición de la inhibición Se realizaron experimentos de sujeción con porciones de células enteras, usando un amplificador Axopatch 200 B (Axon Instruments, Burlingame, CA) conectado a una computadora personal, equipada con 5 soporte lógico pCLAMP. Las soluciones de registro externas e internas contenían, respectivamente, BaCI2 a 5 mM, MgCI a 1 mM, HEPES a 10 mM, TEACI a 40 mM, glucosa a 10 mM, CsCI a 87.5 mM (pH 7.2) y CsMS a 108 mM, MgCI2 a 4 mM, EGTA a 9 mM, HEPES a 9 mM (pH 7.2). Se produjeron típicamente corrientes a partir de un potencial de retención de -80 mV a + 10 10 mV, usando soporte lógico Clampex (Axon Instruments). Típicamente, se produjeron primero corrientes con estimulación de baja frecuencia (0.03 Hz) y se dejó estabilizar antes de la aplicación de los compuestos. Se aplicaron luego los compuestos durante los trenes de impulso de baja frecuencia durante 2 a 3 minutos para evaluar el bloque tónico y se aumentó 15 subsiguientemente la frecuencia de impulso a 0.2 Hz para evaluar el bloque dependiente de la frecuencia. Se analizaron los datos usando Clampfit (Axon Instruments9 y SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific). Se muestran en el cuadro 1 siguiente datos específicos obtenidos para los canales de tipo N. Como indica los datos en el cuadro 1 , 20 los inhibidores más potentes a frecuencias más altas fueron MC-34D, JM-G- 10, 39-1 -B4 y 39-45-3 mostrados en la figura 1. Sin embargo, todos los compuestos sometidos a prueba parecieron ser bloqueadores razonablemente buenos a esta frecuencia. -da_«- BM-j-=.-ai- ¡&.A? L.?.?. __ _.__..
CUADRO 1 Los cuadros 2 y 3 muestran los resultados de experimentos 10 similares efectuados con canales de tipo P/Q y de tipo L expresados en células HEK 293. En general, los valores de IC50 para MC-34D, JM-G-10, 39- 1 B4 y 39-45-3 fueron más altos que los exhibidos con respecto a los canales de tipo N. 15 CUADRO 2 20 CUADRO 3 Se resumen estos datos en el cuadro 4 que muestran la relación 10 de los valores de IC50 para los canales P:N y L:N. Como se muestra, con respecto a la especificidad para los canales de tipo L en particular, los cuatro compuestos mencionados anteriormente muestran afinidad mucho más alta para los canales de tipo N y de tipo P/Q con respecto al de tipo L. 15 CUADRO 4 20 Se muestran gráficamente estos resultados en las figuras 2 y 3. -ia«i*^&»a4iiMr ir 11 A A_titn?aL? ~ EJEMPLO 5 Modelo de dolor in vivo Para someter a prueba los efectos de los compuestos de la invención en el dolor neuropático, se realizó una ligadura de nervio espinal en ratas macho adultas jóvenes (~300 g). Bajo anestesia, se ligaron ligeramente los nervios espinales adyacentes que se originan en la médula espinal lumbar (L5, L6) de la rata, precisamente distal a los ganglios radicales dorsales y se permitió luego que se recuperaran de la cirugía (S.H. Kim y J.M Chung, Pain (1992) 50:355-363). Para su administración intratecal, se pusieron los animales bajo anestesia y se implantaron con un catéter espinal esencialmente como describen Yaksh, T.L. y Rudy, T.A., Physiol. Behav. (1976) 17:1031-1036). Después de la cirugía, se devolvieron las ratas a sus jaulas y se permitió que se recuperaran. Durante el período de recuperación los animales sometidos a la ligadura L5/L6 desarrollaron hiperalgesia térmica y alodinia táctil en la pata trasera inervada por los nervios lesionados. Se suministraron los compuestos de prueba disueltos ya sea en DMSO al 10% (39-45-3) o de DMSO al 100% (MC-34D y 39-1 -B4) a través del catéter implantado en un volumen de dosis de 5 µl, seguido esto por un chorro de solución salina de 10 µl. Se sometió a prueba cada fármaco en tres concentraciones y se estudiaron de cinco a seis ratas por grupo. Para someter a prueba la estimulación térmica (hiperalgesia), se colocaron las ratas en una caja de Plexiglass sobre un piso elevado de vidrio y se dejaron libres para que se habituaran durante 10 minutos. Se enfoca la fuente radiante infrarroja debajo de las patas traseras lesionadas y no lesionadas y se registraron las latencias de retiro de patas. A fin de evitar el daño del tejido, si no se notaba alguna reacción, se terminó la prueba después de 45 segundos. Para la estimulación táctil (alodinia), se aplicó la punta de una sonda electrónica Von Frey a las patas traseras lesionadas y no lesionadas y se registró la fuerza requerida para inducir el retiro de patas. Se llevó a cabo este procedimiento tres veces y se calculó la fuerza media por pata para proveer resultados básicos por animal. Como se muestra en las figuras 4 y 5, los tres compuestos exhiben efectos significantes contra la hiperalgesia y contra la alodinia en los modelos de rata para el dolor neuropático. La figura 4 muestra los resultados para el modelo de hiperalgesia. Con una interrupción de 21 segundos, 39-45-3 exhibió un efecto antihiperalgésico del 100% a los 30 minutos con 100 µg de fármaco y un efecto máximo de 95% con 30 µg de fármaco suministrado. A los 30 minutos, MC-34D exhibió un efecto antihiperalgésico del 100% con 100 µg de fármaco y un efecto máximo del 98% con 30 µg de fármaco liberado. A los 30 minutos, 39-1 -B4 exhibió un efecto antihiperalgésico al 96% con 100 µg de fármaco y un efecto máximo al 55% con 30 µg de fármaco suministrado. En general, 39-45-3 exhibió una respuesta A50 = a 7.98 µg/animal; MC-34D exhibió un respuesta A50 = a 3.05 µg/animal; y 39-1 -B4 exhibió una respuesta A50 = a 6.95 µg/animal.
La figura 5 muestra los resultados para el modelo de alodinia. El compuesto 39-45-3 exhibió un efecto antialodínico del 52% máximo a los 10 minutos con 100 µg del fármaco y un efecto máximo del 37% a los 30 minutos con 30 µg de fármaco suministrado. A los 10 minutos, MC-34D exhibió un efecto antialodínico máximo del 62% con 100 µg de fármaco y un efecto máximo del 57% a los 60 minutos con 30 µg de fármaco suministrado. A los 30 minutos, 39-1 -B4 exhibió un efecto antialodínico del 50% con 100 µg de fármaco y un efecto máximo del 46% a los 60 minutos con 30 µg de fármaco suministrado. En general, 39-45-3 exhibió una respuesta A50 = a 104 µg/animal; MC-34D exhibió una respuesta A50 = a 60 µg/animal; y 39-1 -B4 exhibió una respuesta A50 = a 70 µg/animal.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto de la fórmula Fo Cy? / \ X- ^^Z-ÍCH^-Y (1) Fo Cy o las sales del mismo, en que Cy representa ciclohexilo; Y es CH=CHF, CHF2, F o Cy; X es alquileno (3-1 OC) trivalente de cadena recta o 1- alquenileno (3-1 OC) trivalente de cadena recta opcionalmente sustituido por oxo en el C adyacente al N, cuando n es O e Y es F2CH; y es de otra manera alquileno (5-1 OC) trivalente de cadena recta o 1 -alquenileno (5-1 OC) trivalente de cadena recta opcionalmente sustituido por oxo en el C adyacente al N; Z es N, NCO, CHNCOR1 o CHNR1, en que R1 es H o alquilo (1-6C); y n es 0-5; en que cada F y Cy independientemente puede estar sustituido opcionalmente por alquilo (1-6C) o por halógeno, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR u OOCR, en que R es H o alquilo (1-5C), o dos sustituyentes pueden formar una anillo de 5-7 miembros, con la condición de que los compuestos de la fórmula (1) contengan por lo menos una porción aromática, para preparar un medicamento para tratar condiciones asociadas con la actividad de canal de calcio en un individuo. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en que el compuesto de la fórmula (1) es de la fórmula en que X, Y, Z y n son como se definen, y cada F puede estar sustituida opcionalmente como se expone en la reivindicación 1. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en que Y es CH=CHF. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en que X es CH(CH2)mCO o CH(CH2)m+?, en que m es 4-10. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en que m es 4. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en que Z es N y n es 1 -3. 7.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en que el compuesto de la fórmula (1) es MC-34D o una forma sustituida del mismo. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en que Y es Cy. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en que X es CH(CH2)mCO o CH(CH2)m+?, en que m es 4-10. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en que m es 4. 11.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en que Z es CHNH y n es 1. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en que el compuesto de la fórmula 1 es JM-G-10 o una forma sustituida del mismo. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en que Y es F2CH. 5 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en que X es CH(CH2),CO o CH(CH2)?+1, en que I es 1-10. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en que I es 1. 16.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en que Z es 10 N. 17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en que el compuesto de la fórmula (1) es 39-1 -B4 o una forma sustituida del mismo. 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en que n es 0 ó 1 e Y es F. 15 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en que X es CH(CH2)mCO o CH(CH2)m+?, en que m es 4-10. 20.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en que m es 4. 21.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en que el 20 compuesto de la fórmula (1) es el compuesto 39-45-3 o una forma diferentemente sustituida o ¡nsustituida del mismo. 22.- Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de condiciones caracterizadas por la actividad de canal de calcio, composición que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, una cantidad de dosificación por lo menos de un compuesto de la fórmula o las sales del mismo, en que Cy representa ciclohexilo; Y es CH=CHF, CHF2, F o Cy; X es alquileno (3-1 OC) trivalente de cadena recta o 1-alquenileno (3-1 OC) trivalente de cadena recta opcionalmente sustituido por oxo en el C adyacente al N, cuando n es 0 e Y es F2CH; y es de otra manera alquileno (5-1 OC) trivalente de cadena recta o 1 -alquenileno (5-1 OC) trivalente de cadena recta opcionalmente sustituido por oxo en el C adyacente al N; Z es N, NCO, CHNCOR1 o CHNR1, en que R1 es H o alquilo (1-6C); y n es 0-5; en que cada F y Cy independientemente puede estar sustituido opcionalmente por alquilo (1-6C) o por halógeno, CF3) OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR u OOCR, en que R es H o alquilo (1-5C), o dos sustituyentes pueden formar una anillo de 5-7 miembros, con la condición de que los compuestos de la fórmula (1) contengan por lo menos una porción aromática. 23.- La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (1 ) es de la fórmula en que X, Y, Z y n son como se definen en la reivindicación 1. *lü&i**A a - i ? A. < 24.- Un compuesto de la fórmula Í5-X-N Z- CHzJn-Y en que Y es CH=CHF, F o Cy, en que cada F y Cy independientemente puede estar sustituida opcionalmente por alquilo (1-6C) o por halógeno, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR u OOCR, en que R es H o alquilo (1-4C), o dos sustituyentes pueden formar una anillo de 5-7 miembros; n es 0-5; y Z es N o CHNR1, en que R1 es alquilo (1-6C); en que X es CH(CH2)mCO o CH (CH2)m+?, en que m es 4-10. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque Y es CH=CHF. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque m es 4. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque Z es N y n es 1-3. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque es MC-34D o una forma sustituida del mismo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque es MC-34D. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque Y es Cy. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 4. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque Z es CH2NH y n es 1. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque es JM-G-10 o una forma sustituida del mismo. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque es JM-G-10. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque n es 0 ó 1 e Y es F. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque m es 4. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque es el compuesto 39-45-3 o una forma diferentemente sustituida o insustituida del mismo. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque es 39-45-3. .j -.i- U«t. i i- *»M-.infc, ... -.*.. • *t*? ^ ?..~ , -. ..<,«.. ^.. -..--« ^-^ .-i-- MA^ ^t»??... . ,^. ij.-. 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