MXPA02004733A

MXPA02004733A - Combinaciones oncoliticas para el tratamiento del cancer.

Info

Publication number: MXPA02004733A
Application number: MXPA02004733A
Authority: MX
Inventors: Scott Sawyer Jason
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2002-08-30
Also published as: BR0015490A; EP1231938A2; IL148579A0; AR032432A1; WO2001034137A2; AU778829B2; CN1390139A; WO2001034137A3; ZA200202822B; SK6492002A3; CZ20021551A3; NZ517667A; TR200201245T2; CA2391416A1; HUP0204449A2; PE20010701A1; EA200200545A1; NO20022245D0; PL355172A1; NO20022245L

Abstract

Los antagonistas del leucotrieno (LTBa) aumentan la efectividad de los agentes anticancerosos de 2'2-difluoronucleosido.

Description

COMBINACIONES ONCOLITICAS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer con agentes anticancerosos. Más específicamente, ésta se refiere al uso de los agentes anticancerosos de 2' ,2 ' -difluoronucledsido, en conjunto con los antagonistas del leucotrieno (LTB4) que aumentan la efectividad del agente anticanceroso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El leucotrieno B4 (LTB4) es un lípido proinflamatorio el cual ha estado implicado en la patogénesis de la psoriasis, artritis, enfermedades pulmonares crónicas, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, choque, asma, enfermedades inflamatorias de los huesos y otros estados inflamatorios caracterizados por la infiltración y activación de los leucocitos polimorfonucleares y otras células proinflamatorias . Activados de este modo, los leucocitos polimorfonucleares liberan enzimas degradadoras de los tejidos y productos químicos reactivos que provocan la inflamación. La Patente de los Estados Unidos No. 5,462,954 describe los antagonistas de fenilfenol-leucotrieno que son REF 136737 útiles en el tratamiento de la psoriasis, artritis, enfermedades pulmonares crónicas, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, choque, asma, enfermedades inflamatorias de los huesos y • otros estados inflamatorios caracterizados por la infiltración y activación de leucocitos polimorfonucleares y otras células proinflamatorias . La Patente de los Estados Unidos No. 5,910,505 describe que ciertos antagonistas de fenilfenol-leucotrieno B4 (LTB4) son útiles como antagonistas para el tratamiento del carcinoma de células escamosas orales. La Patente de los Estados Unidos No. 5,543,428 describe un grupo de antagonistas de fenilfenol-leucotrieno que tienen la propiedad de revertir la resistencia a fármacos múltiples en células tumorales. El uso del antagonista de leucotrieno revertirá la resistencia a los fármacos de las células tumorales resistentes a la vinblastina, vincristina, vindesina, navelbina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitoxantrona, etopósido, tenipósido, mitomicina C, actinomicina, taxol, topotecan, mitramicina, colchicina, puromicina, podofilotoxina, emetina, gramicidina, y valinomicina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona las composiciones y métodos útiles para tratar cánceres, en particular, cánceres que no son resistentes a fármacos múltiples. Los métodos de la presente invención incluyen los agentes anticancerosos 2' ,2' -difluoronucleósido descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,464,826 en combinación con los antagonistas de leucotrieno (LTB4) de la fórmula A, la fórmula I y la fórmula II, descritas más adelante. Sorprendentemente, se ha encontrado que la combinación de los agentes anticancerosos de 2', 2'-difluoronucleósido con antagonistas de leucotrieno (LTB4) actúan sinérgicamente contra los cánceres que no son resistentes a fármacos múltiples. Los tipos de cánceres que pueden ser tratados con las composiciones de la presente invención incluyen: carcinoma de mama, carcinoma de vejiga, carcinoma colorrectal, carcinoma esofágico, carcinoma gástrico, carcinoma de células germinales, por ejemplo cáncer testicular, carcinoma ginecológico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, melanoma maligno, mieloma múltiple, carcinoma neurológico, cáncer de mama, carcinoma pancreático, carcinoma prostático, sarcoma de E ings, osteosarcoma, sarcoma de tejido suave, cáncer pulmonar de células no pequeñas, malignidades pediátricas y similares.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Def ini ci ones : El término "Grupo Ácido" significa un grupo orgánico que cuando es acoplado como el sustituyente "Z" de la fórmula (I) o el sustituyente "Z2" de la fórmula (II) actúa como un donador de protones capaz de enlazarse al hidrógeno. Un grupo ácido ilustrativo es el carboxilo.

El término "ingrediente activo" se refiere a ciertos compuestos de 2' , 2' -difluoronucleósido y también a los compuestos antagonistas de leucotrieno B4 genéricamente descritos por la fórmula A, así como los compuestos antagonistas del difenil-leucotrieno B4 genéricamente descritos por la fórmula I y la fórmula II o la lista de compuestos difenílicos específicos descritos más adelante, así como una combinación de 2' , 2 ' -difluoronucleósido y un antagonista de leucotrieno B4 descrito por la fórmula A o las fórmulas I y/o II, y las sales, solvatos, y profármacos de tales compuestos.

El término, "alquenilo" significa un radical monovalente de la fórmula genérica CnH2n tal como etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo.

El término, "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a no ser que se defina de otro modo, un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo terciario, sec-butilo, n-pentilo, y n-hexilo.

El término "alcarilo" significa un radical arilo sustituido con un grupo alquilo o arilo sustituido, por ej emplo : En el término, "alcarilo Cs-C2o" (alcarilo de 6 a 20 átomos de carbono) los subíndices numéricos se refieren al número total de átomos de carbono en el radical.

El término "aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono" significa un radical alquilo sustituido con un arilo o un grupo arilo sustituido, por ejemplo: En el término, "aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono" los subíndices numéricos se refieren al número total de átomos de carbono en el radical. El término "grupo carbocíclico" se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático de cinco, seis, siete, u ocho miembros, que contiene únicamente carbono e hidrógeno (por ejemplo, benceno, ciciohexeno, ciciohexano, ciclopentano) . El término "cicloalquilo" significa un radical monovalente no aromático, carbocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo. El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo. El término "radical (es) heterocíclico (s) " se refiere a un radical que tiene un anillo de cinco miembros saturado, insaturado o aromático, sustituido o no sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos. El término "mamífero" incluye el ser humano. El término "N-sulfonamidilo" significa el radical: donde R12 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 20 átomos de carbono, o aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" significa un grupo alquilo sustituido además con uno o más radicales seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, bencilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, -CF3) . El término "arilo sustituido" significa un grupo arilo sustituido además con uno o más radicales seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, bencilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por e emplo, -CF3) . El término "tetrazolilo" se refiere a un grupo ácido representado por cualquiera de las fórmulas: El término "intervalo terapéuticamente efectivo" es un periodo de tiempo que comienza cuando uno de (a) el agente anticanceroso 2 ', 2 ' -difluoronucleósido o (b) el antagonista de LTB4 es administrado a un mamífero, y terminando en el límite del efecto benéfico anticanceroso en el tratamiento del cáncer de (a) o (b) . Típicamente, los agentes anticancerosos y el antagonista de leucotrieno (LTB4) son administrados dentro de 24 horas uno del otro, más preferentemente dentro de 4 horas y lo más preferentemente dentro de 1 hora. La frase "combinación terapéuticamente efectiva" , utilizada en la práctica de esta invención, significa la administración de (a) el agente anticanceroso 2'2'-difluoronucleósido y (b) el antagonista de LTB4, ya sea simultánea o separadamente, en cualquier orden.

Los agentes anticancerosos que pueden ser utilizados son los compuestos de 2' ,2' -difluoronucleósido de la fórmula : en donde : R es hidrógeno o R es una base definida por una de las fórmulas X es N o C-R4 R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, bromo, fluoro, cloro o yodo; Cada R5 independientemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y las sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Los siguientes compuestos pueden también ser utilizados en donde : R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es una base de una de las fórmulas X es N o C-R4; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; amino, bromo, fluoro, cloro y yodo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R6 y R8 arabos pueden ser hidrógeno únicamente cuando X es nitrógeno y en donde : Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Estos compuestos son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,464,826 la cual es incorporada por referencia en la presente para su descripción de los métodos de preparación de estos compuestos, la formulación de estos compuestos, y el tratamiento del cáncer utilizando estos compuestos . Alternativamente, los compuestos de 2',2'-difluoronucleósido preferidos, son los compuestos representados por la fórmula: en donde : R1 es hidrógeno; R2 es una base definida por una de las fórmulas: X es C-R4; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bromo, fluoro, cloro o yodo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Más preferentemente los compuestos son donde R2 es la base definida por la fórmula: Aún más preferidos son los agentes anticancerosos que se seleccionan del grupo que consiste de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos : (i) 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxí-2 ' , 2 ' -difluororribosa, (ii) 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi- 2' ,2 ' -difluoroxilosa, (iii) 1- (2 , 4-dioxo-lH, 3H-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ', 2 ' -difluororribosa, y (iv) 1- (4-amino-5-metil-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ', 2 ' -difluororribosa. El compuesto más preferido es el clorhidrato de gemcitabina el cual es un análogo del nucleósido que muestra actividad antitumoral . El clorhidrato de gemcitabina es el monoclorhidrato de 2 ' -desoxi-2 ' , 2 ' -difluorocitidina (isómero ß) , también conocido como monoclorhidrato de 2 ' , 2 ' -difluoro-2' -desoxicitidina, o también como 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-1-il) -2-desoxi-2 ' , 2 ' -difluororribosa. La fórmula estructural es como sigue: Los agentes anticancerosos son en general mezclados con un portador que puede actuar como un diluyente, o excipiente. Los agentes anticancerosos pueden ser administrados en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sacos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes o aerosoles. Pueden también ser utilizadas soluciones inyectables estériles. Los antagonistas de leucotrieno (LTB4) útiles en la presente invención incluyen aquellos dados en la fórmula A.

Fórmula A o una sal por adición de base farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri' es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) tio, halo, o fenilo sustituido con R2'; Cada R2' y R3' son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - (O) qS-, trifluorometilo, o di- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) mino; X' es -O-, -S-, -C(=0), o -CH2-; Y' es -O-, o -CH2-; o cuando son tomados conj ntamente, -X' -Y' - es -CH=CH- o -C=C-; Z' es un alquilidenilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; A' es un enlace, -O-, -S-, -CH=CH-, o -CRaRb- , en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 atoraos de carbono, o fenilo sustituido con R7' , o cuando son tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono; R4' es R6 en donde cada R6 es independientemente -COOH, 5-tetrazolilo, -C0N(R9)2, o -CONHSO2R10; cada R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, bencilo, metoxi, - -R6, -T-G-R6, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -T- (alquilidenil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-, o hidroxilo; R8 es hidrógeno o halo; cada R9 es independientemente hidrógeno, fenilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cuando son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo morfolino, piperidino, piperazinilo, o pirrolidino; Rio es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; Rn es R2, -W-R6, o -T-G-R6; cada W es un enlace o un radical hidrocarbilo divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono; cada G es un radical hidrocarbilo divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono; cada T es un enlace, -CH2-, -O-, -NH- , -NHCO-, -C(=0)- o (0)qS-; K es -C(=0)- o -CH(OH)-; cada q es independientemente 0, 1 ó 2; p es 0 ó 1; y t es 0 ó 1; con la condición de que cuando X sea -O- o -S-, Y no sea -0-; con la condición de que cuando A sea -O- o -S-, R4' no sea R6; y con la condición de que no sea un enlace cuando p sea 0. Los antagonistas de LTB4 preferidos de la Fórmula A son aquellos compuestos en donde R4' se selecciona de las siguientes fórmulas: Un antagonista de LTB4 aún más preferido de la Fórmula A son aquellos compuestos en donde R4' es: Algunos de estos antagonistas de LTB4 preferidos o los derivados ácidos o salinos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se listan en la presente del grupo (A) hasta (KKKK) consistente de: A) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -7- (2-etil-4- (fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) heptano; B) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -7- (2-etil-4- (3- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) heptano; C) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- dimetilaminocarbonilbutiloxi) fenil) propiónico; D) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; E) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- carboxibutiloxi) fenil)propiónico; F) ácido . 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) ropoxi) -6-metoxifenil) propiónico; G) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- (lH-tetrazol-5- iDbutiloxi) fenil) propiónico; H) 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) - (1-butenil) fenil) propionato de metilo; I) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) - (1-butenil) ) fenil) propiónico; J) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butil) fenil) propiónico; K) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butil) -6-metoxifenil) propiónico,-L) 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6-hidroxifenil) propionato de metilo; M) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6-hidroxifenil) propiónico; N) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- butiloxi) fenil) propiónico; O) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- metiltiobutiloxi) fenil) propiónico; P) ácido 3- (2- (3- (2, 4-di (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- carboxibutoxi) fenil) propiónico; Q) 6-metil-6- (lH-tetrazol-5-il) -11- (2-etil-4- (4- fluorofeníl) -5-hidroxifenoxi) undecano; R) N,N-dimetil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) ropoxi) fenil) propionamida; ?) N-metansulfonil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) - 5-hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionamida; T) N-fenilsulfonil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) - 5-hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionamida,-U) ácido 3- (2- (3- (2-butil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; V) 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butiloxi) fenil) ropionato de etilo; W) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butiloxi) fenil) ropiónico; X) 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- metoxicarbonil) fenoxi) fenil) propionato de metilo; Y) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) ropoxi) -6- (4- carboxifenoxi) fenil)propiónico; Z) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -4- (4- carboxifenoxi) fenil) ropiónico; AA) ácido 3,3-dimetil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; BB) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -3- (2- (3- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propano; CC) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -3-hidroxi-3- (2- (3- (2- etil-4- ( -fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propano; DD) ácido 3- (2- (3- (2-bromo-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) feníl)propiónico; EE) ácido 3- (2- (3- (2-etiltio-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; FF) 3- (2-hidroxi- (3- (4-metoxicarbonilbutil) -6- (3- (2- etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionato de metilo; GG) 5- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -8- (4- carboxibutil) dihidrocumarina; HH) sal de sodio de 2-fenil-4-etil-5- [6- (2H-tetrazol-5- il) -6-metilheptiloxi] fenol ; II) sal disódica de 2- (4-metilfenil) -4-etil-5- [6-metil- 6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; JJ) sal sódica de 2- (3 -metilfenil) -4-etil-5- [6-metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; KK) sal disódica de 2- (2-metilfenil) -4-etil-5- [6-metil- 6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; LL) sal de sodio de 2- (4-metoxifenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol -5-il) heptiloxi] fenol; MM) sal de sodio de 2- (3-metoxifenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol ; NN) sal disódica de 2- (4-trifluorometilfenil) -4-etil-5- [6-metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; 00) sal disódica de 2- (3 -dimetilaminofenil) -4-etil-5- [6-metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; PP) ácido 3- (5- (6- (4-fenil-5-hidroxi-2- etilfenoxi) propoxi) -2-carboximetil-1, 2,3,4- tetrahidronaftalen-1 (2H) -ona)propanoico; QQ) ácido 3- (5- (6- (4- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-2- etilfenoxi) propoxi) -2-carboximetil-1, 2 , 3,4- tetrahidronaftalen-1- (2H) -ona) propanoico; RR) ácido 3- (4- (5- (4- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-2- etilfenoxi) propoxi) -2-carboximetil-2 , 3- dihidroinden-1 (2H) -ona) propanoico; SS) ácido 3,3-dimetil-5- (3- (2-carboxietil) -4- (3- (4- fluorofenil) -5-hidroxi-2 -etilfenoxi) propoxi) fenil) - 5-oxopentanoico; TT) ácido 7- [3- [(5-etil-2 -hidroxi [1,1' -bifenil] -4- il) oxi] propoxi] -3 , 4-dihidro-8-propil-2H-l- benzopiran-2 -carboxílico; UU) ácido 8-propil-7- [3- [4- (4-fluorofenil) -2-etil-5- hidroxifenoxi] ropoxi] -3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran- 2-carboxílico; W) ácido 2- [3- [3- [ (5-etil-2-hidroxi [1, 1' -bifenil] -4- il) oxi]propoxi] -2-propilfenoxi] propanoico; WW) sal monosódica de 2- (4-clorofenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; XX) sal monosódica de 2- (3 , 5-diclorofenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol ,-YY) sal disódica del ácido 3- [2- [3- [ (5-etil-2- hidroxi [1,1' -bifenil] -4-il) oxi] propoxi] -1- dibenzofuran] propanoico; ZZ) monohidrato de la sal disódica del ácido 7-carboxi- 9-OXO-3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4- fenilfenoxi) propoxi] -9H-xanten-4-propanoico; AAA) hemihidrato de la sal sódica del ácido 2- [2 -propil- 3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4- fenilfenoxi) propoxi] fenoxi] benzoico; BBB) monohidrato de la sal disódica del ácido 3- [3- [2- etil-5-hidroxi-4-fenilfenoxi) ropoxi] [1,1'- bifenil] -4-propanoico; CCC) sesquihidrato de la sal disódica del 5-etil-4- [3- [2-propil-3- [2- (2H-tetrazol-5- il) fenoxi] propoxi] [1,1' -bifenil] -2-ol; DDD) hemihidrato de la sal de sodio del ácido 3- [4- [3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-fenilfenoxi)propoxi] -9-oxo- 9H-xanten] ]propanoico; EEE) sal disódica del ácido 2-fluoro-6- [2-propil-3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4- fenilfenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; FFF) sal de sodio del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; GGG) trihidrato de la sal disódica del ácido 3- [4- [7- carboxi-9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] -9H-xanten] ] propanoico; HHH) ácido 3- [4- [9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] ropoxi) -9H-xanten] ] ropanoico; III) ácido 3- [2- [1- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] -4- (5-oxo-5- morfolinopentanamido) fenil] propanoico; JJJ) hidrato de la sal disódica del ácido 2-fluoro-6- [2- propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] ropoxi] fenoxi] benzoico; KKK) ácido ,4-fluoro-2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi- 4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; LLL) ácido 2- [2-propil-3- [5- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] pentoxi] fenoxi] benzoico; MMM) sesquihidrato del ácido 2- [2-propil-3- [4- [2-etil-5- hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] butoxi] fenoxi] enzoico; NNN) ácido 2- [2- (2-metilpropil) -3- [3- [2-etil-5-hidroxi- 4- (4 -fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; 000) hidrato del ácido 2 - [2-butil-3- [3- [2-etil-5- hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; PPP) ácido 2- [2- (fenilmetil) -3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] ropoxi] fenoxi] benzoico; QQQ) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] fenilacético; RRR) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] benzoil] benzoico; SSS) ácido 2- [ [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenil] metil] benzoico; TTT) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] tiofenoxi] benzoico; UUU) ácido 2- [2 -propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenilsulfinil] benzoico; VW) hidrato del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4- fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenilsulfonil] benzoico; WWW) 0.4-hidrato de la sal disódica del ácido 5- [3- [2- (1-carboxi) etil] -4- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenil] -4-pentinoico; XXX) 1-fenil-l- (lH-tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) hexano; YYY) 1- (4- (carboximetoxi) fenil) -1- (lH-tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) hexano; ZZZ) 1- (4- (dimetilaminocarbonilmetoxi) fenil) -1- (1H- tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) hexano; AAAA) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) -E-propenoico; BBBB) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) -2 -metil -E-propenoico; CCCC) 5- (2- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) etil) -ÍH-tetrazol; DDDD) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -4- (4- carboxibutiloxi) fenil) propiónico; EEEE) 5- [3- [4- (4-fluorofenil) -2-etil-5- hidroxifenoxi) propoxi] -3,4-dihidro-2H-l-benzopiran- 2-ona; FFFF) ácido 3- (3- {3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifeniloxi) ropoxi} fenil) propanoico; GGGG) sal de sodio del ácido 3- (3- {3- [2-etil-4- (4- fluorofenil) -5 -hidroxifeniloxi] propoxi} -4- propilfenil) ropanoico; HHHH) ácido 3- (4- {3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifeniloxi) ropoxi} -3 -propilfenil) propanoico; IIII) ácido 3- (3-{3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifeniloxi] propoxi } -2 -propilfenil) propanoico ; JJJJ) sal disódica del ácido 3-{3- [3- (2-etil-5- hidroxifeniloxi) propoxi] -2 -propilfenil Jpropanoico; y KKKK) hemihidrato de la sal disódica del ácido 2- [3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] benzoil] benzoico.

Estos antagonistas de leucotrieno (LTB4) son bien conocidos en la técnica, y son completamente descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,462,954, la cual es incorporada por referencia específicamente en la presente, para su descripción de los métodos de preparación de los antagonistas de leucotrieno B4 específicos y los compuestos o formulaciones de los antagonistas de leucotrieno que pueden ser administrados a pacientes. Un compuesto preferido es el ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] ropoxi] fenoxibenzoico el cual puede ser también llamado ácido 2- [3- [3- (5-etil-4 ' -fluoro-2-hidroxibifen-4-iloxi) propoxi-2 -propilfenoxi] benzoico, descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,462,954 como ejemplo 66 y también mostrado más adelante como Compuesto A (fórmula B) : Compuesto A (Fórmula B) Una segunda clase de antagonistas de LTB4 para el uso como el co-agente esencial en las composiciones y en la práctica del método de esta invención, son aquellos descritos en la solicitud de patente provisional copendiente titulada "Antagonistas del Difenil -Leucotrieno Sustituido con Heterociclo" (inventor, Jason Scott Sawyer) que contiene 97 páginas e identificada como Eli Lilly and Company Caso No. B-13240) , presentada el 11 de Noviembre de 1999, y ahora Solicitud de Patente Provisional No. de Serie 60/164,786.

Esta segunda clase de antagonistas de difenil-leucotrieno sustituidos con heterociclo son descritos con más detalle más adelante .

II. Antagonistas de LTB4 adicionales: Los antagonistas de LTB4 adicionales son descritos más adelante, los cuales son novedosos compuestos difenílicos sustituidos con heterociclo de la fórmula (I) : en donde : X se selecciona del grupo que consiste de: (i) un radical heterocíclico sustituido o no sustituido de cinco miembros, de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de azufre, nitrógeno u oxígeno; o (ii) un radical bicíclico fusionado en donde un grupo carbocíclico es fusionado a dos átomos de carbono adyacentes del radical heterocíclico de cinco miembros, (i) ; Yi es un enlace o un grupo de enlace divalente que contiene 1 a 9 átomos; Yi e Y3 son grupos de enlace divalentes independientemente seleccionados de -CH2-, -O-, y -S-; Z es un grupo ácido; Rl es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 20 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo ácido, o - (CH2) 1-7 (grupo ácido); R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, - (CH) 1-7 (cicloalquilo) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, bencilo, o arilo; y n es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; o una sal, solvato, o derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

III. Los antagonistas de LTB4 preferidos incluyen los siguientes : III A. Sustituyentes X preferidos : Un "radical heterocíclico sustituido" es preferentemente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono.

Grupo 1 preferido del sustituyente X (símbolo, "PG1 -X") Los compuestos antagonistas de LTB4 preferidos utilizados en la composición de la invención son aquellos en donde X es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de sustituyentes representados por las siguientes fórmulas estructurales: R10 donde RIO es un radical seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rll es un radical seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono. Los grupos RIO preferidos son hidrógeno, metilo, o fenilo. Además, cualquiera de los radicales heterocíclicos anteriormente mencionados ilustrados por las fórmulas estructurales pueden enlazarse al antagonista de difenil-leucotrieno de la fórmula (I) mediante cualquier enlace monovalente que se origine sobre un átomo de carbono o de nitrógeno adecuado en su estructura de anillo. Por ejemplo, el radical pirrol puede enlazarse a la molécula de difenilo mediante un enlace simple que se origina en cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno que tenga menos de tres enlaces en el anillo heterocíclico; Localización del enlace de acoplamiento para el pirrol Una fórmula preferida del sustituyente X es un radical bicíclico fusionado en donde un grupo carbocíclico están fusionados a dos átomos de carbono adyacentes del radical heterocíclico de cinco miembros, por ejemplo: III B. Grupo 2 preferido del susti tuyente X (símbolo, "PG2-X") : Más preferidos como los sustituyentes X son los radicales heterocíclicos; , o III C. Susti tuyentes X excluidos: El radical heterocíclico X de la fórmula (I) no incluye el 3 -bromo-1, 2, 4 -tiadiazol ya que la actividad del antagonista LTB4 de los compuestos que contienen este radical es considerada demasiado baja para ser un aspecto de la invención.

III D. Sustituyentes Yi preferidos : Yi es un enlace o un grupo de enlace divalente que contiene 1 a 9 átomos independientemente seleccionados de carbono, hidrógeno, azufre, nitrógeno, y oxígeno; Grupo preferido 1 del sustituyente Yx (símbolo, "PGI-Yy) Los compuestos LTB preferidos incluidos en la composición de la invención son aquellos en donde Yi es un grupo de enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de los sustituyentes representados por las siguientes fórmulas : O , S , -C- -SOr H, -C— -C- H2 H, -O— H, -s— -C- H, en donde R13 es hidrógeno, metilo, o etilo; Los grupos divalentes anteriores pueden ser utilizados en sus posiciones delantera o invertida, Por ejemplo, el grupo: puede ser colocado ya sea como, en el fragmento mostrado de la fórmula (I) .

JJJ E. Grupo 2 preferido del susti tuyente Y (símbolo, "PG2- YX) : El sustituyente Y± divalente, más preferido es el grupo O JJJ F. Grupo 1 preferido del susti tuyente Y2 (símbolo, "PG1 - Y?") y Grupo 1 preferido del sustituyente Y3 (símbolo, "PG2-Y3") Los sustituyentes Y2 e Y3 son preferentemente seleccionados de -S- y -O- .

JJJ G. Grupo 2 preferido del susti tuyente Y2 (símbolo, "PG2- Y?") y Grupo 2 preferido del susti tuyente Y 3 (símbolo, "PG2- Más preferentemente Y2 e Y3 son el grupo: O JJJ H. Grupo 1 pref rido del susti tuyente Z (símbolo, "PG2-Z") : Z es el grupo ácido como se definió previamente. Es preferido un grupo ácido seleccionado de los siguientes: Tetrazolilo, -SO3H, -P- -OH OH -OH donde R12 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, alcarilo de 6 a 20 átomos de carbono, o aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono. Los grupos R12 preferidos son representados por las fórmulas : JJJ J. Grupo 2 preferido del susti tuyente Z (símbolo, "PG2-Z") : Son altamente preferidos los grupos ácidos; -5-tetrazolilo, N-acil-sulfonamida, -S03H, y carboxilo.

JJJ J. Grupo 3 preferido del susti tuyente Z (símbolo, "PG3 -Z") : El carboxilo es el sustituyente Z más preferido.

JJJ K. Grupo 1 pref rido de la variable del subíndice n (símbolo, "PG2 -n ") : Los valores enteros más preferidos para el grupo de enlace divalente -(CH2)n-, son n = l, n = 2, y n = 3.

JJJ L. Grupo 2 preferido de la variable del subíndice n (símbolo, nPG2-n") : El valor entero más preferido de n para el grupo de enlace divalente -(CH2)n- es n = 1.

JJJ M. Grupo 1 preferido del susti tuyente Rl (símbolo, "PG1 - Rl ") : Un grupo Rl preferido es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y 2-propenilo; con n-propilo que es el más preferido.

JJJ N. Grupo 1 preferido del susti tuyente R2 (símbolo, nPGl - R2") : y Grupo 1 preferido del susti tuyente R3 (símbolo, "PG2- R3 ") : Los grupos R2 y R3 preferidos son aquellos en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, o -CF3; con R2 y R3 que son ambos hidrógeno, como los más preferidos.

JJJ O. Grupo 1 preferido del sustituyente R4 (símbolo, nPGl-R4 ") : Los sustituyentes R4 preferidos son etilo, propilo, e isopropilo.

JJJ P. Combinaciones de los susti tuyentes del compuesto de la Fórmula (I) : Los sustituyentes de la Fórmula (I) son definidos como "Z", "X", "n", "Rl", "R2", "R3", "R4", "Yl", "Y2" e "Y3" . Además, como se describió en la sección precedente, dentro de cada uno de los sustituyentes definidos de la Fórmula (I) son "preferidos" y "los más preferidos" los subgrupos que definen la variedad de sustituyentes que van a ser utilizados en la definición de los antagonistas de LBT de la invención. Estos subgrupos preferidos son definidos por las designaciones tales como "PG1-R4" como se indicó anteriormente. Es a menudo ventajoso utilizar combinaciones de los grupos preferidos o combinaciones de grupos preferidos junto con la definición general de las variables dadas en la Fórmula (I) . Las combinaciones adecuadas de los sustituyentes se muestran en las siguientes tres Tablas (a saber, Tabla R, Tabla Y, y Tabla XZn) .

La Tabla R siguiente es utilizada para seleccionar las combinaciones de los agrupamientos generales y preferidos de las variables Rl, R2, R3 y R4 para la sustitución en la Fórmula (I), como sigue: Tabla R De este modo, por ejemplo, la combinación del sustituyente, "R14" describe una elección combinatoria del sustituyente para la Fórmula (I) en donde Rl se selecciona del grupo preferido de variables, "PG1-R1" es decir, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y 2- propenilo; el sustituyente R2 se selecciona del grupo preferido de variables, "PG1-R2", es decir, hidrógeno o metilo, etilo, metsxi, etoxi, halo, o -CF3; la variable R3 tiene el alcance definido en la fórmula genérica (I) , y los sustituyentes adecuados para R4 se seleccionan del grupo preferido, "PG1-R4" que tiene el grupo preferido de variables, etilo, propilo, e isopropilo. La siguiente Tabla Y se utiliza para seleccionar los agrupamientos amplios y preferidos de las variables Yl, Y2 e Y3 para la sustitución en la fórmula (I) , como sigue: Tabla Y La Tabla XZn siguiente es utilizada para seleccionar los agrupamientos amplios y preferidos de las variables X, Z, y n para la sustitución en la fórmula (I) , como sigue: Tabla XZn Cómo utilizar las tablas .

Cualquiera de las 16 combinaciones individuales de los sustituyentes R descritos en la Tabla R pueden ser utilizados en combinación con cualquiera de las 27 combinaciones individuales de los sustituyentes Y descritos en la Tabla Y, que pueden ser utilizados con cualquiera de las 24 combinaciones de los sustituyentes XZn descritos en la Tabla XZn. Por ejemplo, la elección de la combinación del sustituyente "ROÍ, Y21, XZn03", define las selecciones de grupos de sustituyentes para un subgrupo de la fórmula (I) útil en la práctica de la composición y método de la invención.

JJJ Q. Los antagonistas de LTB4 preferidos, adicionales, son descritos por la fórmula (II) : en donde: X2 es un radical heterocíclico seleccionado de: R21 es etilo, 2-propen-l-ilo, 3-propen-l-ilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, o ter-butilo; y R22 es hidrógeno, n-butilo, sec-butilo, fluoro, cloro, -CF3, o ter-butilo. Z2 es carboxilo, tetrazolilo, N-sulfonamidilo.

Compuestos preferidos de la invención: JJJ R. Los compuestos específicos preferidos como el componente antagonista de LTB4 de la composición y método de la invención, son representados por las siguientes fórmulas estructurales : <C1> : ÍC3) : <C4) : (C5) (C6) : ÍC7) : 20 (C8) : 25 (C9) (CIO) (CU) 15 20 (C12) : 25 (C13): (C14) (C15) : (C16) .- 20 25 (C17) : (C18) (C19) (C21) : 25 (C22) (C23) : y todo los derivados ácidos, salinos, solvatos y profármacos de los mismos.

JJJ S. Los antagonistas de LTB altamente preferidos son como sigue : y todo los derivados ácidos, salinos, solvatos y profármacos de los mismos .

IV. Método de elaboración de los compuestos antagonistas de LTB4 de la composición y método de la invención Los esquemas de reacción generales (no representados para ser Ejemplos específicos) aplicables para la síntesis de los compuestos antagonistas de LTB4 representados por la fórmula (I) se describen enseguida. Se suministran numerosas referencias de la literatura y números de registro del Chemical Abstract (por ejemplo, RN 152609-60-4) como auxiliares adicionales para la preparación de los reactivos utilizados en la práctica de los esquemas de síntesis de la invención.

ESQUEMAS DE REACCIÓN PARA LA ELABORACIÓN DE LOS COMPUESTOS ANTAGONISTAS DE LTB4 UTILIZADOS EN LAS COMPOSICIONES Y MÉTODO DE LA INVENCIÓN El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (1) , un antagonista del receptor LTB4 de oxazol 4-sustituido : Esquema de Reacción 1 Bromuro de bencilo, Cs2C03. DMF (26) Compuesto conocido, RN# 156005-61-7 R.W. H Med. Ch (30) 52609-76-2 radores., J. 1 K2C03/ Nal, 2 -butanona 51 El cloruro (26) conocido puede ser alquilado con bromuro de bencilo para proporcionar el cloruro (28) . La reacción con el éster (30) conocido, catalizada por una base adecuada, proporciona la acetofenona (32) . La oxidación con bis (trifluoroacetoxi) yodobenceno da la alfa-hidroxicetona (34) , que puede ser ciclizada con anhídrido tríflico y formamida para dar el oxazol 4 -sustituido (36) . De la desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol da el oxazol (38) , que es hidrolizado y protonado para proporcionar el Ejemplo (1) .

Esquema de Reacción 2 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (2) , un antagonista del receptor de LTB de imidazol 5 (4) -sustituido: Esquema de Reacción 2 (44) 20 25 El éter enólico de trimetilsililo de la acetofenona (32) es formado y tratado con N-clorosuccinimida seguido por fluoruro de tetra-n-butilamonio para proporcionar la clorocetona (40) . El tratamiento de (40) con 2 -bencil-2-tiopseudourea y base proporciona el imidazol (42) , que es tratado con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol para dar el imidazol (44) . La hidrólisis y protonación proporcionan el Ejemplo (2) como la sal de clorhidrato.

Esquema de Reacción 3 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (3) , un antagonista del receptor de LBT4 de tiazol 4-sustituido : Esquema de Reacción 3 Tioformamida, MgC03 Dioxano (46) La clorocetona (40) es tratada con tioformamida y carbonato de magnesio para dar el tiazol (46) , que es desbencilado con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol dando el tiazol (48) . La hidrólisis y protonación proporciona el Ejemplo (3) .

Esquema de Reacción 4 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (4) , un antagonista del receptor de LTB de pirazol 5 (3) -sustituido: Esquema de Reacción 4 El tratamiento de la acetofenona (32) con el dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida da la enona (50) , que puede ser hidrolizada, protonada, y luego calentada con hidrato de hidrazina para proporcionar el pirazol (52) . La desbencilación del pirazol resultante con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol da el Ejemplo (4) .

Esquema de Reacción 5 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (5) , un antagonista del receptor de LTB4 de isoxazol 5-sustituido: Esquema de Reacción 5 NHjOH, M?OH, H20 (50) (58) El tratamiento de la enona (50) con hidroxilamina proporciona el isoxazol (54) , que es desbencilado con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol para dar el isoxazol (56) . La hidrólisis de protonacidn proporciona el Ejemplo (5) .

Esquema de Reacción 6 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo 6, un antagonista del receptor de LTB4 de 1 , 2 , 3 -triazol 5 (4) -sustituido : Esquema de Reacción 6 (58) yx Compuestos conocidos: RN 152609-60-4 J. S. Sawyer y colaboradores. J. Med. Chem. 1995, 38, 4411 El fenol (30) conocido es alquilado con el cloruro (58) conocido para dar el bromuro de arilo (60) . El tratamiento de (60) con tri-n-butiletinilestaño y un catalizador de paladio da el alquino (62) . El calentamiento de (62) con la azida de trimetilsililo proporciona el triazol (64) , que es desbencilado con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol para dar el triazol (66) . La hidrólisis y protonación proporciona el Ejemplo (6) .

Esquema de Reacción 7 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (7) , un antagonista del receptor de LTB4 de pirrol 1-sustituido : Esquema de Reacción 7 1) (KS03) 2NO, K2P04 , H20 Referencias para la formulación de los pirróles sustituidos con 1-arilo; M. Mure y J.P. Klinman, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(34); 8898; Y. Lee y colaboradores. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(30), 7241.

Esquema de Reacción 8 El siguiente de esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (8) , un antagonista del receptor de LTB4 de 1, 2 , 4-tiadiazol 5-sustituido: Esquema de Reacción 8 La adición catalizada con paladio del 4,4,5,5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano al bromuro (60) da el éster borónico (76) . La adición catalizada por paladio del 3-bromo-5-cloro-l, 2, 4-tiadiazol al éster borónico (76) da el éster (78) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol, seguido por la hidrólisis y la protonacidn, da el Ejemplo (8) .

Esquema de Reacción 9 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (9) , un antagonista del receptor de LTB4 de tiofeno 2 -sustituido: Esquema de Reacción 9 La adición catalizada por paladio del éster borónico (76) al 2-bromotiofeno, seguida por la desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol, proporciona el tiofeno (80) . La hidrólisis y la formación de la sal proporciona el Ejemplo (9) .

Esquema de Reacción 10 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (10) , un antagonista del receptor de LTB de pirazol 4-sustituido: Esquema de Reacción 10 (76) (82) La adición catalizada por paladio del éster borónico (76) al 1-metil -4 -yodopirazol proporciona el pirazol (82) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol, seguida por hidrólisis y protonación, proporciona el Ejemplo (10) .

Esquema de Reacción 11 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (11) , un antagonista del receptor de LTB4 de tiazol 2 -sustituido: Esquema de Reacción 11 (76) (84) 25 La adición catalizada por paladio del éster borónico (76) al 2-bromotiazol proporciona el tiazol (84) .

La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol da el tiazol (86) . La hidrólisis y la protonación proporcionan el Ejemplo (11) .

Esquema de Reacción 12 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (12) , un antagonista del receptor de LTB de isoxazol 4-sustituido : Esquema de Reacción 12 (88) La adición catalizada por paladio del éster borónico (76) al 3, 5-dimetil-4-yodoisoxazol proporciona el oxazol (88) . La desbencilación con yoduro de trimetilsililo, seguida por hidrólisis y formación de la sal, proporciona el Ejemplo (12) .

Esquema de Reacción 13 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (13) , un antagonista del receptor de LTB de furano 2 -sustituido: Esquema de Reacción 13 BBfj. CHjCtj TBSC1, reñida»* La desbencilación de bromuro (60) con tribromuro de boro proporciona el fenol (90) , que es tratado con cloruro de ter-butildimetilsililo e imidazol para dar el éter de sililo (92) . La adición catalizada por paladio del compuesto (92) al ácido furan-2 -borónico proporciona el furano (94) . La hidrólisis y la formación de la sal, da el Ejemplo (13) .

Esquema de Reacción 14 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (14) , un antagonista del receptor de LTB4 de furano 3 -sustituido: Esquema de Reacción 14 La adición catalizada por paladio del compuesto (92) al ácido furan-3 -borónico proporciona el furano (96) . La hidrólisis y la formación de la sal, da el Ejemplo (14) .

Esquema de Reacción 15 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (15), un antagonista del receptor de LTB4 de tetrahidrofurano 3 -sustituido: Esquema de Reacción 15 (98) (100) La adición catalizada por paladio del bromuro (60) al ácido furan-3 -borónico proporciona el furano (98) . La hidrogenación sobre un catalizador de paladio da el tratrahidrofurano (100) . La hidrólisis y la formación de la sal, proporciona el Ejemplo (15).

Esquema de Reacción 16 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (16) , un antagonista del receptor de LTB4 de pirrolidina 2-sustituida: La adición catalizada por paladio del bromuro (60) al ácido N-boc-pirrol-2-borónico proporciona el pirrol (102) .

La hidrogenación sobre un catalizador de paladio da la pirrolidina (104) . La hidrólisis y la formación de la sal , da la pirrolidina (106) . El tratamiento con ácido clorhídrico proporciona el Ejemplo (16) como la sal de clorhidrato . Esquema de Reacción 17 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (17) , un antagonista del receptor de LTB4 de triofeno 3 -sustituido: Esquema de Reacción 17 (112) (114) La adición catalizada por paladio del bromuro (58) al ácido tiofen-3 -borónico proporciona el tiofeno (108) . La alquilación del fenol (110) conocido con el compuesto (108) , catalizada por una base proporciona el tiofeno (112) . La desbencilación con tribromuro de boro da el tiofeno (114) . La hidrólisis y la protonación, proporciona el Ejemplo (17) .

Esquema de Reacción 18 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (18) , un antagonista del receptor de LTB de 1, 2 , 3 , 4-tiatriazol 5-sustituido: Esquema de Reacción 18 Compuesto conocido; RN 37470-83-0 2) Cs2C03, BnBr, DMF Referencia para la formación de ditioácidos : N.C Gonnella y colaboradores. Syn. Común. 1989, 17 Referencia para la formación de 1, 2, 3, -tiatriazoles 5 -sustituidos a partir de los ditioácidos; S.I. Ikeda y colaboradores., Synthesis 1990, 415 El fenol (30) es alquilado con l-bromo-3-cloropropano para dar el cloruro (116) , que es a su vez tratado con el aldehido (118) conocido, y una base, seguido por la bencilación con el bromuro de bencilo y una base, para proporcionar el aldehido (120) . A partir del aldehido (120) se elabora el tioacetal mediante tratamiento con 1,2-etanoditiol . El tioacetal resultante va a ser luego tratado con una base para proporcionar el tioácido. El tratamiento con piperidina hace la sal de piperidinio (122) . Mediante la enseñanza de Ikeda, infra, (la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente) el tratamiento de (122) con yoduro de 2-cloropiridinio-metilo seguido por el ion azida dará el 1, 2, 3 , 4-tiatriazol (124). La desbencilación con el eterato de trifluoruro de boro y el etanotiol, seguida por hidrólisis y protonación, proporcionará el producto del Ejemplo (18) .

Esquema de Reacción 19 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (19) , un antagonista del receptor de LTB4 de 1, 2 , 3-tiadiazol 4-sustituido: Esquema de Reacción 19 Referencia para la formación de 1,2, 3-tiadiazol; E.W. Thomas y colaboradores . , J. Med. Chem. 1985, 28, 442.

El tratamiento de la acetofenona (32) con carbazato de etilo dará la hidrazona (128) . El uso del cloruro de tionilo mediante el método de Thomas y colaboradores, (infra, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente) da un intermediario 1, 2, 3-tiadiazol (130), que va a ser desbencilado con el eterato de trifluoruro de boro y etanotiol, luego hidrolizado y protonado para dar el producto del E emplo (19) .

Esquema de Reacción 20 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (20) , un antagonista del receptor de LTB de 1, 2, 5-tiadiazol 3 -sustituido: Esquema de Reacción 20 Referencia para la formación de 1, 2, 5-tiadiazol; E.W. Thomas y colaboradores. , J. Med. Chem. 1985, 28, 442.

El alquino (62) va a ser tratado con tricloruro de tritiazilo mediante el método de Thomas y colaboradores (infra, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente) para proporcionar el tiadiazol (132) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol, seguido por la hidrólisis y la protonación proporcionará el producto del Ejemplo (20) .

Esquema de Reacción 21 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (21) , un antagonista del receptor de LTB de 1, 3, 4-tiadiazol 2-sustituido: Esquema de Reacción 21 La adición catalizada por paladio del éster borónico (76) al 2-bromo-l, 3 , 4-tiadiazol proporcionará el éster (134) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol, seguido por hidrólisis y protonación proporcionará el producto del Ejemplo (21) .

Esquema de Reacción 22 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (22) , un antagonista del receptor de LTB4 de isotiazol 5-sustituido: Esquema de Reacción 22 (58) Pd ( PPh3) 4 , Na2C03 , EtOH , H20 La adición catalizada por paladio del bromuro (58) al ácido 3 -metilisotiazol-5-borónico proporcionará el isotiazol (136) . La alquilación del fenol (30) con (136) catalizada por base proporcionará el isotiazol (138) . La desbencilación con el eterato de trifluoruro de boro y etanotiol, seguida por hidrólisis y protonación, proporcionará el producto del Ejemplo (22) .

Esquema de Reacción 23 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (23) , un antagonista del receptor de LTB de oxazol 2 -sustituido : Esquema de Reacción 23 N 125533-82-6 radores., Chem. (76) Mater, 1994, 6(7), 1023. ^ PdCl2 (dppf ) , Cs2C03 , tolueno (140) La adición catalizada por paladio del éster borónico (76) al 2-bromooxazol proporcionará el oxazol (140) .

La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etanotiol, seguida por hidrólisis y protonación proporcionará el producto del Ejemplo (23) .

Esquema de Reacción 24 El siguiente esquema de reacción ilustra un proceso para la elaboración del Ejemplo (24) , un antagonista del receptor de LTB4 de tiofano 3 -sustituido: Esquema de Reacción 24 Et3SiH, TFA, benceno (114) (142) Referencia para la formación de tetrahidrotiof enos ; D . N. Kursanov y colaboradores, Tetrahedron 1975, 31, 311.

El tiofeno 114 puede ser reducido en presencia de trietilsilano y ácido trifluoroacético mediante el método de Kursanov y colaboradores, . (infra, la descripción del cual se incorpora por referencia en la presente) para proporcionar el tiofano (142) . La hidrólisis y la protonación proporcionarán el producto del Ejemplo (24) .

V. EJEMPLOS PREPARATIVOS 1 AL 17 EJEMPLO 1 Preparación del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-oxazol-4-il-fenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi}benzoico Compuesto conocido: RN# 156005-61-7 R.W. Harper y colaboradores, J. Med. Chem. 1994, 37(15), 2411-20 A. Preparación de la 1 - [2 -benciloxi -4- (3 -cloropropoxi) -5-etilfenil] etanona Una mezcla de 1- [2 -hidroxi-4- (3 -cloropropoxi) -5-etilfenil] etanona (26.1 g, 102 mmol), carbonato de cesio (33.4 g, 103 mmol), y bromuro de bencilo (12.2 ml, 103 mmol) , en 300 ml de N, N-dimetilformamida se agitó por 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó cuatro veces con agua. La capa orgánica se secó sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El aceite resultante se trituró con acetato de etilo y hexano, se dejó reposar por 18 horas, luego se enfrió a 0°C por 3 horas. El precipitado resultante se recolectó vía filtración a vacío para proporcionar 24.3 g (69%) del compuesto del título como cristales blancos. P.f. 60-61°C. RMN 1H (CDC13) d 7.68 (s, 1H) , 7.40 (m, 5H) , 6.48 (s, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 4.13 (t, J = 6Hz, 2H) , 3.75 (t, J = 6Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.55 (q, J = 7Hz, 2H) , 2.26 (quintuplete, J = 6Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 7Hz, 3H) , TOF MS ES+ masa exacta calculada para C20H24C103 (p+1) : m/z = 347.1414. Encontrado 347.1402; IR (CHC13, cm" x) 1659, 1602, 1266. Análisis calculado para C2oH23Cl03 : c, 69.26; H, 6-68. Encontrado: C, 69.30; H. 6.52.

Compuesto conocido: RN# 12609-76-2 J.S. Sawyer y colaboradores, J. Med. Chem. 1995, 38, 4411.

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3- [3- (4-acetil - 5 -benciloxi -2 -etil fenoxi) propoxi] -2-propil-f enoxi} benzoico Una mezcla de la 1- [2-benciloxi-4- (3-cloropropoxi) -5-etilfenil] etanona (7.27 g, 21.0 mmol) y yoduro de sodio (3.14 g, 23.1 mmol) en 100 ml de 2-butanona se calentó a reflujo por 18 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de N,N-dimetilformamida y se trató con el éster metílico del ácido 2- (3-hidroxi-2-propilfenoxi) benzoico (6.0 g, 21 mmol) y carbonato de potasio (3.2 g, 23 mmol) a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó cuatro veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionado 9.2 g (72%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13) d 7.88 (d, J = 9Hz, ÍH) , 7.69 (s, ÍH) , 7.38 (m, 6H) , 7.12 (d, J = 8Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.80 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 8hz, ÍH) , 6.50 (s, ÍH) , 6.44 (d, J = 9Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.20 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.65 (t, J = 7Hz, 2H) , 2.57 (q, J = 7Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.32 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 7 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 8Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7Hz, 3H) ; IR (CHCI3, cm"1) 2965, 1726, 1602, 1461. Análisis calculado para C37H40O7: C, 74.48; H, 6.76. Encontrado: C, 74.39, H, 6.77.

C. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi -2-etil -4- ( 2 -hidroxiacetil ) fenoxi ) propoxi } -2-propi If 'enoxi ) benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (4-acetil-5-benciloxi-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi}benzoico (5.31 g, 8.89 mmol) y 10 ml de agua en 50 ml de acetonitrilo se trató con 1.4 ml de ácido trifluoroacético (18 mmol) y bis (trifluoroacetoxi) y. o] benceno (7.65 g, 17.8 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 4 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó una vez con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con porciones frescas de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con solución saturada de bicarbonato de sodio saturada, una vez con solución de cloruro de sodio, se secaron sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 20% de acetato de etilo/80% de hexano) del residuo proporcionó 1.68 g (31%) del compuesto del título como un aceite café. RMN 1H (CDC13) d 7.92 (s, ÍH) , 7.88 (d, J = 9Hz, ÍH) , 7.40 (m, 6H) , 7.12 (d, J = 9Hz, ÍH) , 7.05 (d, J = 9Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6 . 66 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.50 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 4.22 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.65 (m, 4H) , 2.34 (quintuplete, J = 6Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 7 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 8. Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 8 Hz, 3H) , TOS MS ES+ masa exacta calculada para C37H4?08 (p+1) : m/z = 613.2801. Encontrado: D. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 - (5-benciloxi -2 -etil -4 -oxazol -4-il - fenoxi) propoxi ] -2-propil fenoxi} benzoico A una solución del éster metílico del ácido 2- (3{3- [5-benciloxi-2-etil-4- (2-hidroxiacetil) fenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi) benzoico (1.39 g, 2.27 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno enfriado a -78°C se agregó anhídrido tríflico (0.57 ml, 3.4 mmol) y 2,6-lutidina (0.40 ml, 3.4 mmol). La mezcla resultante se agitó por 1 hora y luego se vació en éter y agua. La capa orgánica se separó y se lavó una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla 2:1 de formamida/N,N-dimetilformamida (9 ml) y se calentó a 120°C en un tubo sellado por 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó cuatro veces con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 89 mg (6%) del producto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13) d 7.92 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.83 (s, 2H) , 7.35 (m, 6H) , 7.03 (d, J = 8Hz, ÍH) , 7.00) d, J = 8Hz, ÍH) , 6.73 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.52 (s, ÍH) , 6.35 (d,' J = 8Hz, ÍH) , 5.07 (s, 2H) , 4.14 (tn, 4H) , 3.76 (s, 3H) , 2.61 (m, 4H) , 2.26 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.48 (sextuplete, J = 7Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 8Hz, 3H) , 0.84 (t, J = 8Hz, 3H) .

E. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3-[3- (2-etil -5 -hi droxi -4 - oxazol -4-il - fenoxi ) propoxi ] - 2 -propi 1 fenoxi ) enzol co A una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (5-benciloxi-2-etil-4-oxazol-4-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi }benzoico (89 mg, 0.14 mmol) en 2 ml de etanotiol se trató con eterato de trifluoruro de boro (0.27 ml, 2.2 mmol) a temperatura ambiente por 4 horas. La solución se vació en éter y se lavó una vez con agua. Una vez con solución saturada de carbonato ácido de sodio, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 15% de acetato de etilo/85% de hexano) del residuo proporcionó 34 mg (45%) del producto del título como un aceite café claro. RMN XH (CDC13) d 7.99 (d, J = ÍH, ÍH) , 7.90 (d, J = 1Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.2Hz, ÍH) , 7.38 (t, J = 7Hz, ÍH) , 7.15 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 9Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 9Hz, ÍH) , 6.81 (d, J = 9Hz, ÍH) , 6.70 (d, J = 9Hz, ÍH) , 6.52 (s, ÍH) , 6.44 (d, J = 9Hz, ÍH) , 4.20 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.65 (t, J = 8hz, 2H) , 2.58 (q, J = 8Hz, 2H) , 2.33 (quintuplete, J = 6Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 7 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 8Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 8Hz, 3H) ; MS ES+ m/e = 532 (p+1) .

F. Preparación del ácido 2- {3 - [3 - (2 -etil - 5 -hidroxi - 4 -oxazol -4 -il - fenoxi ) propoxi ] -2 -propi 1 fenoxi ) benzol co A una solución del éster metílico del ácido 2- {3-[3- (2-etil-5-hidroxi-4-oxazol-4-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi) benzoico (89 mg, 0.14 mmol) en 2 ml de metanol se agregó 0.28 ml de una solución de hidróxido de litio 1M y la mezcla resultante se calentó a 60°C por 3.5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo acuoso se diluyó con agua y el pH se ajustó a aproximadamente 4. La mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 27 mg (92%) del compuesto del título como un sólido amarillo.

RMN *H (DMSO-dg) d 12.83 (s amplio, ÍH) , 10.12 (s amplio, ÍH) , 8.39 (s, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 7.78 (dd, J = 8.1Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.47 (t, J = 8Hz, ÍH) , 7.16 (m, 2H) , 6.80 (t, J = 8Hz, 2H) , 6.56 (s, ÍH) , 6.35 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 4.20 (t, J = 6Hz, 2H) , 4.12 (t, J = 6Hz, 2H) , 2.54 (m, 4H) , 2.24 (quintuplete, J = 6Hz, 2H) , 1.43 (sextuplete, J = 8Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 8Hz, 3H) , 0.80 (t, J = 8Hz, 3H) ; TOP MS ES+ masa exacta calculada para C3oH32N07 (p+1) : m/z = 518.2179, Encontrado: 518.2206; IR (KBr, cm"1) 2961, 1696, 1460, 1222. Análisis calculado para C3oH3?N07: C, 69.62; H, 6.04; N, 2.71. Encontrado: C, 68.71; H, 5.82; N, 2.65.

EJEMPLO 2 Preparación del clorhidrato del ácido 2- (3 - {3 - [2-etil-?-hi droxi -4- (3H- imi dazol -4-il) f enoxi Jpropoxi } -2 -propi 1 -fenoxi ) benzoi co A. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - (3 - [5-benciloxi -4 - (2-cloroacetil) -2 -etilenoxi] propoxi} -2-propi 1 fenoxi ) benzol co A una solución de éster metílico del ácido 2-{3- [3- (4-acetil-5-benciloxi-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi}benzoico (3.04 g, 5.09 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano enfriado a -78°C se agregó una solución de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (11.2 ml, 11.2 mmol) en porciones. Después de agitar por 20 minutos, se agregó cloruro de trimetilsililo (2.6 ml, 20 mmol) y la mezcla se calentó a 0°C y se agitó por 30 minutos. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en hexano. La solución resultante se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de tetrahidrofurano, se enfrió a 0°C, y se trató con N-clorosuccinimida (750 mg, 5.6 mmol) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos, luego se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con 4 ml de agua y una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio ÍN en 6 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar por 15 minutos la mezcla se diluyó en éter y se lavó una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 1.94 g (60%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (CDC13) d 7.89 (d, J = 8Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.40 (s, 6H) , 7.12 (d, J = 9Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8Hz, 1H) , 6 . 66 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.49 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 4.20 (q, J = 6Hz, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 2..65 (t, J = 7Hz, 2H) , 2.59 (q, J = 7Hz, 2H) , 2.32 (quintuplete, J = 6Hz, 2H) , 1.54 (sextuplete, J = 8Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 8Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C37H40ClO7 (p+1) : m/z = 631.2463, Encontrado: 631.2470; IR (KBr, cm"1) 2964, 1720, 1603, 1461. Análisis calculado para C37H39Cl?7 : C, 70.41; H, 6.23. Encontrado: C, 70.04; H, 5.97.

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - {3 - [5-benciloxi -4- (2-bencilsulfanil -3H-imidazol -4 -il) -2 -etil -fenoxi] propoxi } - 2 -propi 1 f noxi ) benzol co Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-4- (2-cloroacetil) -2 -etilfenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi) benzoico (800 mg, 1.27 mmol), clorhidrato de 2-bencil-2-tiopseudourea (313 mg, 1.52 mmol), yoduro de sodio (77 mg, 0,51 mmol) y carbonato de potasio (700 mg, 5.06 mmol) en 20 ml de N, N-dimetilformamida se trató a 80°C por 6 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con éter dietílico, y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/70% de hexano) del residuo proporcionó 376 mg (40%) del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo.

RMN XH (CDC13) d 7.89 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.36 (m, 9H) , 7.20 (m, 5H) , 7.21 (d, J = 9Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.55 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.18 (t, J = 6Hz, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 3.83 8s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 2.31 (quintuplete, J = 6Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 7Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 8Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C45H47N2OsS (p+1) : m/z = 743.3155, Encontrado: 743.3142; IR (CHC13, cm"1) 2963, 1720, 1602, 1453. Análisis calculado para CSH4eN203S : C, 72.75; H, 6.24; N, 3.77. Encontrado: C, 72.69; H, 6.17; N, 3.56.

C. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [4- (2-bencilsulfanil-3H-imidazol-4-il) -2-etil-5-hi droxi fenoxi ] propoxi } -2 -propi 1 fenoxi ) benzoi co Una solución del éster metílico del ácido 2- (3-{3- [5-benciloxi-4- (2 -bencilsulfanil-3H-imidazol-4-il) -2-etil-fenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi}benzoico (360 mg, 0.49 mmol) en 7 ml de etanotiol se trató con eterato de trifluoruro de boro a temperatura ambiente por 3.5 horas . La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 20% de acetato de etilo/80% de hexano) del residuo proporcionó 154 mg (48%) del compuesto del título como un aceite anaranjado. RMN U (CDC13) d 7.85 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 7.20 (m, 7H) , 7.12 (s, ÍH) , 7.05 (m, 3H) , 6.79 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.54 (s, 1H) , 6.41 (d, J = 8Hz, ÍH) , 4.20 (s, 2H) , 4.17 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 2.62 (t, J = 8Hz, 2H) , 2.54 (q, J = 7Hz, 2H) , 2.30 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.53 (sextuplete, J = 8Hz, 2H) , 1.14 (t, J = 7Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 8Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C38H?N?6S (p+1) : m/z = 653.2685, Encontrado: 653.2669. Análisis calculado para C38H4oN206S : C, 69.92; H, 6.18; N, 4.29. Encontrado: C, 69.44; H, 6.25; N, 3.99.

D. Preparación del clorhidrato del ácido 2- (3 - {3 - [2-etil -5 -hi droxi -4 - (3H- imi dazol -4-il) fenoxi] propoxi } -2 -propi 1-fenoxi ) benzo i co A una solución del éster metílico del ácido 2- (3 -{3- [4- (2-bencilsulfanil-3H-imidazol-4-il) -2-etil-5-hidroxifenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi}benzoico (154 mg, 0.235 mmol) en 3 ml de metanol se trató con solución de hidróxido de litio ÍN a 60°C por 3.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La solución se diluyó con agua y se ajustó a pH 4. la solución acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vacío.

El residuo se disolvió en 3 ml de etanol y se trató con 1 ml de una solución de hidróxido de sodio 0.2N y 75 mg de níquel de Raney a 75°C por 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite"11, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico ÍN. El precipitado resultante se recolectó por medio de filtración para proporcionar 27 mg (21%) del compuesto del título. TOF MS ES+ masa exacta calculada para C3oH33N206 (p+1) : m/z = 517.2339, Encontrado: 517.2340.

EJEMPLO 3 Preparación del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-4-ilfenoxi) propoxi] —propil-fenoxi }benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - {3 - [3 - (5-benciloxi -2-etil -4 - tiazol -4 -il - fenoxi) propoxi -2-propi 1 fenoxi ) benzol co Una solución del éster metílico del ácido 2- (3-{3- [5-benciloxi-4- (2-cloroacetil) -2 -etilfenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi }benzoico (500 mg, 0.792 mmol), tioformamida (20 ml, 8.0 mmol), y carbonato de magnesio en 10 ml de dioxano se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico y solución de hidróxido de sodio 0.2M. la capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) el residuo proporcionó 254 mg (50%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 8.91 (s, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 7.87 (dd, J = 8.1Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 1Hz, ÍH) , 7.40 (m, 6H) , 7.08 (m, 2H) , 6.08 (s, 2H) , 6.80 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.62 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8Hz, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6Hz, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.68 (m, 4H) , 2.32 (quintuplete, J = 6Hz, 2H) , 1.56 (sextuplete, J = 8Hz, 2H) , 1.21 (t, J = 7Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C38HoN06S (p+1) : m/z 638.2576, Encontrado: 638.2579; IR (CHC13, cm"1) 2964, 1719, 1563, 1461.

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3- [3- (2-etil -5 -hidroxi -4-tiazol -4- il-f enoxi) propoxi] -2-propi 1 fenoxi ) enzol co Una solución de éster metílico del ácido 2-{3-[3- (5-benciloxi-2-etil-4-tiazol-4-il-fenoxi) propoxi] -2 -propil -fenoxi}benzoico (243 mg, 0.366 mmol) en 7 ml de etanotiol se trató con eterato de trifluoruro de boro a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se lavó una vez con agua, una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 15% de acetato de etilo/85% de hexano) del residuo proporcionó 131 mg (65%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 8.88 (d, J = 1Hz, ÍH) , 7.88 (dd, J = 8.1Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 1Hz, ÍH) , 7.38 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.55 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8Hz, ÍH) , 4.21 (t, J = 6Hz, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 2.33 (quintuplete, J = 6Hz, 2H) , 1.56 (sextuplete, J = 8Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 8Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C31H3N06S (p+1) : m/z = 548.2107, Encontrado: 548.2085.

C. Preparación del ácido 2- {3- [3- (2 -etil -5 -hidroxi -4-tia zol -4-il - fenoxi ) propoxi ] -2 -propi 1 fenoxi ) benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-4-il) -fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxiJbenzoico (130 mg, 0.236 mmol) en 4 ml de metanol se trató con solución de hidróxido de litio 1M a 60°C por 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a vacío, y se diluyó con agua. La solución se ajustó a pH aproximadamente 4 y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de cloruro de metileno y se agregó hexano hasta que la solución se volvió turbia. La mezcla se concentró lentamente a vacío para dar 96 mg (76%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 8.90 (s, ÍH) , 8.23 (dd, J = 8.1Hz, ÍH) , 7.41 (m, 2H) , 7.38 (s, ÍH) , 7.29 (m, 2H) , 6.82 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 8Hz, ÍH) , 6.54 (s, ÍH) , 4.25 (t, J = 6Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 6Hz, 2H) , 2.59 (m, 4H) , 2.35 (quintuplete, J = 6Hz, 2H) , 1.50 (sextuplete, J = 8Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 8Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C3oH32N06S (p+1) : m/z = 534.1950, Encontrado: 534.1957; IR (CHC13/ cm"1) 2965, 1738, 1454. Análisis calculado para C3oH3?N06S : C, 67.52; H, 5.86; N, 2.62. Encontrado: C, 67.19; H, 5.72; N, 2.53.

EJEMPLO 4 Preparación del ácido 2- (3-{3- [2-etil-5-hidroxi-4- (2H-pirazol-3-il) fenoxi] propoxi} -2 -propil-fenoxi) benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-4- (3 -dimetilaminocriloil) -2 -etil -fenoxi] propoxi } -2 -propi 1 fenoxi ) benzol co Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [4-acetil -5-benciloxi-2 -etilfenoxi] propoxi} -2 -propil-fenoxi}benzoico (3.07 g, 5.04 mmol) y dimetilacetal de la dimetilformamida (0.9 ml, 7 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a 110-120°C por 35 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío.

La cromatografía (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/70% de hexano a acetato de etilo) del residuo proporcionó 2.1 g (63%) del compuesto del título como un aceite amarillo. TOF MS ES+ masa exacta calculada para C40H46NO7 (p+1) : m/z = 652.3274, Encontrado: 652.3270; IR (CHC13, cm"1) 2965, 1720, 1605. Análisis calculado para C40H45NO7: C, 73.71; H, 6.96; N, 2.15. Encontrado: C, 73.72; H, 6.95; N, 2.18.

B. Preparación del ácido 2- (3 - {3 - [5 -benciloxi -2 -etil -4- (2H-pi razol -3 -il) fenoxi] propoxi } - 2 -propi 1 fenoxi ) benzol co Una solución del éster metílico del ácido 2- (3-{3-[5-benciloxi-4- (3-dimetilaminoacriloil) -2-etil-fenoxi] propoxi} -2 -propil-fenoxi}benzoico (550 mg, 0.843 mmol) en 30 ml de metanol se trató con solución de hidróxido de litio 1M a 60 °C por 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.5M. La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 15 ml de metanol y se trató con 4 ml de agua y monohidrato de hidrazina (0.50 ml, 7.7 mmol) a reflujo por 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (30% de acetato de etilo/69% de hexano/1% de ácido acético) del residuo proporcionó 350 mg (65%) del compuesto del título como la sal de acetato. Una porción de este material fue alcalinizada libremente con bicarbonato de sodio para proporcionar una mezcla analítica. RM? -"? (CDC13) d 8.20 (dd, J = 8, 2 Hz, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.44 (s, 1H) , 7.38 (m, 5H) , 7.15 (m, 2H) , 6.78 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.58 (s, 1H) , 6.55 (s amplio, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.17 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.58 (m, 4H) , 2.30 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.47 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 8 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C37H39N?6 (p+1) : m/z = 607.2808, Encontrado: 607.2831; IR (CHCl3, cm"1) 2965, 1739, 1604, 1454. Análisis calculado para C37H38N2?6: C, 73.25; H, 6.31; N, 4.62. Encontrado: C, 73.31; H, 6.30; N, 4.62.

C. Preparación del ácido 2- (3 - {3 - [2 -etil -5 -hidroxi -4 - (2H-pirazol -3 -il) fenoxi ] propoxi } -2 -propil fenoxi ) benzoico Una solución del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-2-etil-4- (2H-pirazol-3-il) fenoxi] propoxi} -2-propílfenoxi) benzoico (300 mg, 0.490 mmol) en 2.5 ml de etanodiol se trató con 2 ml de eterato de trifluoruro de boro a temperatura ambiente por 3 horas, tiempo en el cual se agregó una porción adicional de 1 ml de eterato de trifluoruro de boro y la agitación se reasumió por 1 hora adicional. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 15% de acetato de etilo/85% de hexano a 60% de acetato de etilo/40% de hexano) del residuo proporcionó 60 mg (24%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDC13) d 8.23 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) , 7.42 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 7.30 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.15 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.81 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6 . 69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.61 (s, ÍH) , 6.60 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.54 (s, ÍH) , 4.20 (m, 4H) , 2.58 (m, 4H) , 2.33 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.48 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C3oH33N2?g (p+1) : m/z = 517.2339, Encontrado: 517.2334; IR (CHC13, cm"1) 2965, 1738, 1454. Análisis calculado para C3oH32 2O : C, 69.75; H, 6.24; N, 5.42. Encontrado: C, 69.73; H, 6.33; N, 5.25.

EJEMPLO 5 Preparación del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-isoxazol-5-il -fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi}benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 - (5-benciloxi - 2 - etil - 4 - isoxazol - 5 - il - fenoxi ) propoxi] -2-propil f enoxi }benzoico Una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3 -{3- [5-benciloxi-4- (3-dimetilamínoacriloil) -2-etilfenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi) benzoico (280 mg, 0.43 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (75 mg, 1.1 mmol) y 1 ml de agua en 4 ml de metanol se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 202 mg (76%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDC13) d 8.20 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 7.88 (dd, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.40 (m, 7H) , 7.08 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.59 (s, ÍH) , 6.58 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 2.65 (m, 4H) , 2.33 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.56 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C38H40NO7 (p+1) : m/z = 622.2805, Encontrado: 622.2817; IR (CHC13, cm"1) 2964, 1720, 1461. Análisis calculado para C38H39N07 : C, 73.41; H, 6.32; N, 2.25. Encontrado: C, 73.20; H, 6.34; N, 2.27.

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 (2-etil -5 -hi droxi -4 -i soxazol -5-il- fenoxi ) propoxi ]- 2 -propi 1 fenoxi }benzoi co Una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (5-benciloxi-2-etil-4-isoxazol-5-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi}benzoico (180 mg, 0.289 mmol) en 5 ml de etanotiol se trató con 1.5 ml de eterato de trifluoruro de boro a temperatura ambiente por 2 horas, tiempo en el cual se agregaron 0.5 ml adicionales de eterato de trifluoruro de boro en porciones, y la agitación se reasumió por 1 hora adicional. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó, se lavó una vez con solución saturada de carbonato ácido de sodio, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 15% de acetato de etilo/85% de hexano) del residuo proporcionó 94 mg (61%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 2H (CDC13) d 8.28 (d, J = 1 Hz, ÍH) , 7.88 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.38 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.36 (s, 1H) , 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.50 (s, ÍH) , 6.45 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 4.20 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.62 (m, 4H) , 2.34 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.54 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C3?H34N07 (p+1) : m/z = 532.2335, Encontrado: 532.2335; IR (CHC13, cm"1) 2964, 1715, 1601, 1461. Análisis calculado para C3?H33N07 : C, 70.04; H, 6.26; N, 2.63. Encontrado: C, 70.13; H, 6.35; N, 2.63.

C. Preparación del ácido 2- (3 - [3 - (2 -etil -5 -hidroxi -4 -isoxazol -5-il -fenoxi) propoxi] -2 -propil fenoxi}benzoico A una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-isoxazol-5-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi) benzoico (94 mg, 0.18 mmol) en 3 ml de metanol se agregó 1 ml de una solución de hidróxido de litio 1M y la mezcla resultante se calentó a 60°C por 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo acuoso se diluyó con agua y el pH se ajustó a aproximadamente 4. La mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 12 mg (13%) del compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino. RMN XR (CDC13) d 8.26 (s, ÍH) , 8.20 (dd, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.49 (t, J = 6 Hz, ÍH) , 7.36 (s, ÍH) , 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.02 (s amplio, ÍH) , 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.60 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.50 (s, ÍH) , 6.46 (s, ÍH) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.57 (m, 4H) , 2.34 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.47 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C3oH32N07 (p+1) : m/z 518.2179, Encontrado: 518.2175. Análisis calculado para C30H3?NO7 : C, 69.62; H, 6.04; N, 2.71. Encontrado: C, 69.57; H, 6.15; N, 2.74.

EJEMPLO 6 Preparación del ácido 2- (3- {3- [2-etil-5-hidroxi-4- (3H- [1,2,3] triazol-4-il) fenoxi] ropoxi} -2 -propil-fenoxi) benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 - (5-benci 1 oxi - 4 -bromo -2 -etil fenoxi ) propoxi } -2 -propi 1 fenoxi } -benzoico Una mezcla de 5-benciloxi-4-bromo-1- (3-cloropropoxi) -2-etilenbenceno (1.19 g, 3.11 mmol), éster metílico del ácido 2 - (3 -hidroxi-2 -propilfenoxi) benzoico (0.89 g, 3.1 mmol), carbonato de potasio (1.29 g, 9.34 mmol), yoduro de potasio (0.52 g, 3.1 mmol), y 2 ml de sulfóxido de metilo en 20 ml de 2 -butanona se calentó a reflujo por 48 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, se lavó una vez con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 6% de acetato de etilo/94% de hexano) del residuo proporcionó 1.34 g (68%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.91 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.38 (m, 5H) , 5.15 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 6.48 (t, J = 8 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.68 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.58 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.31 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.58 (sextuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H) .

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 - (5-bencil oxi -2 -etil -4 -etinil fenoxi ) propoxi ] -2 -propi 1 -fenoxi }benzoi co Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-[3-(5-benciloxi-4-bromo-2-etilfenoxi)propoxi] -2 -propilfenoxi} -benzoico (1.50 g, 2.37 mmol), tri-n-butiletinilestaño (0.82 ml, 2.8 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.0 g, 0.95 mmol) en 25 ml de N, N-dimetilformamida se purgó con argón y se calentó en un tubo a 120°C por 24 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 532 mg (39%) del compuesto del título como un aceite café. RMN XH (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.20-7.50 (m, 6H) , 7.10 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.43 ( , 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.17 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.23 (s, ÍH) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.53 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.27 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.53 (m, 2H) , 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C37H3906 (p+1) : m/z = 579.2747, Encontrado: 579.2739.

C. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi -2-etil -4 - (3H- [1, 2, 3] triazol -4 -il) fenoxi ] propoxi } -2 -propi 1 fenoxi }benzoi co Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (5-benciloxi-2-etil-4-etinilfenoxi) propoxi] -2 -propil-fenoxi}benzoico (517 mg, 0.893 mmol) y trimetilsililazida (3.0 ml, 18 mmol) se calentó en 20 ml de tolueno en un tubo sellado a 130°C por 120 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano hasta 50% de acetato de etilo/50% de hexano) del residuo proporcionó 347 mg (88%) con base en el material inicial recuperado. RMN XH (CDC13) d 8.10 (s amplio, ÍH) , 7.89 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.40 (m, 7H) , 7.10 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.05 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.62 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 4.21 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 2.65 (m, 4H) , 2.32 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.56 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.21 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C37H4oN3Og (p+1) : m/z = 622.2917, Encontrado: 622.2946. IR (CHC13, cm"1) 3400, 1721, 1602, 1453. Análisis calculado para C37H39N306 : C, 71.48; H, 6.32; N, 6.76. Encontrado: C, 70.28; H, 6.07; N, 6.54.

D. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - (3 - [2-etil -5-hidroxi -4 - (3H- [1, 2, 3] triazol -4-il) fenoxi] propoxi} -2-propil fenoxi} benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2- (3-{3 -[5-benciloxi-2 -etil-4- (3H- [1,2,3] riazol-4-il) fenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi) benzoico (330 mg, 0.531 mmol) en 9 ml de etanotiol se trató con eterato de trifluoruro de boro (2.0 ml, 16 mmol) por 1 hora a temperatura ambiente y luego con una porción adicional de 1.0 ml de eterato de trifluoruro de boro por 1 hora. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua. La capa orgánica se lavó una vez con solución saturada de carbonato ácido de sodio, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/70% de hexano hasta 50% de acetato de etilo/50% de hexano) del residuo proporcionó 180 mg (63%) del compuesto del título como un sólido café. RMN XH (CDC13) d 7.97 (s, ÍH) , 7.88 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.37 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.31 (s, ÍH) , 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.81 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.59 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 4.20 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 2.34 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C3oH34N3?6 (p+1) : m/z = 532.2447, Encontrado: 532.2466. IR (CHCI3, cm"1) 2964, 1718, 1453.

Análisis calculado para C3oH33N3O : C, 61. IB; H, 6.26; N, 7.90. Encontrado: C, 66.80; H, 6.02; N, 7.53.

E. Preparación del ácido 2- (3- {3- [2 -etil -5 -hidroxi -4- (3H- [1,2, 3] triazol-4-il) fenoxi] propoxi} -2 -propilf noxi}benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (2 -etil-5-hidroxi-4- (3H- [1, 2 , 3] triazol -4-il) fenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi}benzoico (160 mg, 0.30 mmol) en 5 ml de metanol se trató con 1.5 ml de una solución de hidróxido de litio ÍN a 60°C por 3.5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se ajustó a un pH de aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 134 mg (86%) del compuesto de título como un sólido de color tostado. RMN XH (DMSO-d) d 14.98 (s amplio, ÍH) , 12.80 (s amplio, ÍH) , 10.02 (s amplio, ÍH) , 8.17 (s amplio, ÍH) , 7.77 (dd, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.60 (s amplio, ÍH) , 7.47 (t, J - 8 Hz, ÍH) , 7.18 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.57 (s, ÍH) , 6.35 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.54 (m, 4H) , 2.25 (quintuplete, J - 6 Hz, 2H) , 1.45 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.11 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C29H32N3O6 (p+1) : m/z = 518.2291, Encontrado: 518.2302. IR (CHCl3, cm"1) 2965, 1738, 1454. Análisis calculado para C29H3??3Os : C, 67.30; H, 6.04; ?, 8.12. Encontrado: C, 67.15; H, 5.98; ?, 7.93.

EJEMPLO 7 Preparación del éster metílico del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-pirrol-1-il-fenoxi) propoxi] -2 -propil -fenoxi}benzoico A. Preparación del 5 -benciloxi -2 -etil - 4 -pirrol -1 -il -fenol A una mezcla de nitrosodisulfonato de potasio (40.0 g, 149 mmol) y 10 g de fosfato ácido de potasio en 1.2 1 de agua a temperatura ambiente, se agregó una solución de 4-etilbencen-l, 3-diol (10.0 g, 2.37 mmol) y 10.5 g de fosfato ácido de potasio en 150 ml de agua. La mezcla se agitó por 15 minutos y se ajustó a pH de aproximadamente 3. la solución se extrajo tres veces con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 70 ml de acetonitrilo y se trató a temperatura ambiente con 12 ml de 3 -pirrolina al 65%. La mezcla resultante se agitó por 1 hora y se concentró a vacío, se disolvió en acetato de etilo y hexano, y se filtró hacia abajo de una columna corta de gel de sílice. La solución resultante se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 10 ml de N, N-dimetilformamida y se trató con bromuro de bencilo (0.85 ml , 7.1 mmol) y carbonato de potasio (960 mg, 6. 9 mmol) a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/hexano) del residuo proporcionó 316 mg (2%) del compuesto del título. TOF MS ES+ masa exacta calculada para C?9H20NO2 (p+1) : m/z = 294.1494, Encontrado: 294.1471.

B. Preparación del 1- [2 -benciloxi -4 - (3 -cloropropoxi) -5-etil enil] -lH-pirrol Una mezcla del 5-benciloxi-2-etil-4-pirrol-l-il-fenol (316 mg, 1.08 mmol), carbonato de potasio (223 mg, 1.62 mmol), y l-bromo-3-cloropropano (0.16 ml, 1.6 mmol) en 5 ml de N, N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua, se lavó cuatro veces con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/95% de hexano) del residuo proporcionó 314 mg (79%) del compuesto del título como un aceite incoloro. TOF MS ES+ masa exacta calculada para C22H25NHCl?2 (p+1) : m/z = 370.1574, Encontrado: 370.1548.

C. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 -[3 - (5-benciloxi -2-etil -4-pirrol -l -il -fenoxi)propoxi] -2-propil fenoxi} benzoico Una mezcla del 1- [2 -benciloxi-4- (3 -cloropropoxi) -5-etilfenil]-lH-pirrol (310 mg, 0.85 mmol) y yoduro de sodio (140 mg, 0.94 mol) en 5 ml de 2-butanona se calentó a reflujo por 6 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 7 ml de N,N-dimetilformamida y se trató con el éster metílico del ácido 2- (3 -hidroxi-2-propilfenoxi) benzoico (242 mg, 0.85 mmol) y carbonato de potasio (129 g, 93 mmol) a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua, se lavó cuatro veces con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/95% de hexano) del residuo proporcionó 196 mg (37%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.86 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.37 (dt, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.30 (m, 5H) , 7.07 (m, 3H) , 6.84 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.58 (s, ÍH) , 6.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.29 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 4.17 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.65 (t, J = 8 Hz , 2H) , 2.58 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C39H42N06 (p+1) : m/z = 620.3012, Encontrado: 620.3021.

D. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 -[3 - (2-etil-5 -hi droxi - 4 -pi rrol -1 -il - fenoxi ) propoxi ] -2 -propí 1 -f noxi }benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (5-benciloxi-2-etil-4-pirrol-l-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzoico (195 mg, 0.315 mmol) en 5 ml de etanotiol se trató con eterato de trifluoruro de boro (1.3 ml, 9.5 mmol) a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla de diluyó con éter dietílico y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 39 mg (23%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 2H (CDC13) d 7.89 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.07 (m, 2H) , , 6.98 (s, ÍH) , 6.68 (m, 3H) , 6.65 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.57 (s, ÍH) , 6.42 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.35 (m, 2H) , 5.04 (s amplio, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.58 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.32 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (m 2H) , 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C32H36NOg (p+1) : m/z = 530.2543, Encontrado: 530.2516.

EJEMPLO 8 Preparación del ácido 2- (3- {3- [4- (3-bromo- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -2-etil-5-hidroxifenoxi] -propoxi}-2-propilfenoxi) benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - {3 - [5-benciloxi -2-etil -4- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) fenoxi] propoxi} - 2 -propil f enoxi }benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (5-benciloxi-4-bromo-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzoico (8.30 g, 13.1 mmol), trietilamina (5.2 ml, 39 mmol), y PdCl2 (dppf) (520 ml, 0.39 mmol) en 80 ml de tolueno desoxigenado se trató con una solución 1M de 4,4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano en tetrahidrofurano (20 ml, 20 mmol) y se calentó a reflujo por 6 horas. La mezcla se filtró hacia abajo de una columna corta de gel de sílice y el filtrado se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 35% de acetato de etilo/65% de hexano) del residuo proporcionó un aceite oscuro que se sujetó a cromatografía adicional, (gel de sílice, hexano hasta 30% de acetato de etilo/70% de hexano) para dar 7.70 g (84%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 7.86 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.47 (s, ÍH) , 7.34 (m, 3H) , 7.24 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6 . 66 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.47 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 5.07 (s, 2H) , 4.18 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.56 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.53 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.34 (s, 12H) , 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C?H53NB08 (p + NH4) : m/z = 698.3864, Encontrado: 698.3889. IR (CHC13, cm"1) 2964, 1720, 1604, 1453. Análisis calculado para C?H9B08 : C, 72.35; H, 7.26 Encontrado: C, 72.30; H, 7.12.

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - {3- [5-benciloxi -4- (3 -bromo- [1, 2, 4] tiadiazol -5-il) -2 -etil -fenoxi] propoxi} -2 -propilf enoxi}benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 2-(3-{3- [5-benciloxi-2 -etil -4- (4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxoborolan-2-il) fenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi}benzoico (310 mg, 0.46 mmol), 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol (120 mg, 0.60 mmol), carbonato de cesio (300 mg, 0.92 mmol), y PdCl2 (dppf) (20 mg, 0.024 mmol) en 10 ml de tolueno desoxigenado se calentó a 100 °C por 15 horas. La mezcla se diluyó con una solución de 35% de acetato de etilo/65% de hexano y se filtró hacia abajo de una columna corta de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, hexano hasta 30% de acetato de etilo/70% de hexano) del residuo proporcionó 232 mg (70%) del compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d 8.13 (s, ÍH) , 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.44 (m, 2H) , 7.37 (m, 4H) , 7.08 (t, d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.04 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6 . 66 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.81 (m, 3H) , 2.62 (m, 4H) , 2.34 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/e 717.719.

C. Preparación del ácido 2- (3- {3 - [4- (3 -bromo - [1, 2, 4] tiadiazol -5-il) -2 -etil -5 -hidroxi fenoxi] propoxi} -2-propi 1 f noxi} benzol co Una solución del éster metílico del ácido 2- (3-{3- [5-benciloxi-4- (3 -bromo- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -2 -etil -fenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi}benzoico (230 mg, 0.31 mmol) en 4 ml de etanotiol se trató con eterato de trifluoruro de boro (0.32 ml, 2.5 mmol) a temperatura ambiente por 6 horas, tiempo en el cual se agregó una porción de eterato de trifluoruro de boro y la agitación se continuó por 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se concentró a vacío, y se extrajo con éter dietílico. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y se trató con 2 ml de una solución de hidróxido de litio ÍN a 65°C por 1 hora. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH aproximadamente 3 con ácido clorhídrico 1N. El precipitado resultante se recolectó por medio de filtración a vacío y se disolvió en una base acuosa diluida. La cromatografía en fase inversa (acetonitrilo/agua 1:1) proporcionó 43 mg (23%) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN tK (DMSO-dg) d 7.85 (s, ÍH) , 7.80 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.45 (m, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 6.83 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.80 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.62 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.20 (m, 4H) , 2.55 (m, 4H) , 2.27 (quintuplete, J = 5 Hz, 2H) , 1.44 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/s 551 (p + NH4+ -Br) ; IR (KBr, cm"1) 2900, 1696, 1603, 1461. Análisis calculado para C29H29BrN206S : C, 56 . 77 ; H, 4 . 76 ; N, 4 . 56 . Encontrado: C, 56.63; H, 4.72; N, 3.98.

EJEMPLO 9 Preparación de la sal de sodio del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiofen-2-il-fenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi}benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - [3 - (2-etil-5 -hidroxi - 4 - tiof n-2 - il -fenoxi) propoxi] -2-propil f enoxi }benzoico Una. mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3-[5-benciloxi-2-etil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxoborolan-2-il) fenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi) benzoico (300 mg, 0.44 mmol), 2-bromotiofeno (110 mg, 0.66 mmol), carbonato de cesio (300 mg, 2.17 mmol) y PdCl2 (dppf) (20 mg, 0.024 mmol) en 10 ml de tolueno desoxigenado se calentó 105°C por 66 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró hacia abajo de una columna corta de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/70% de hexano) del residuo proporcionó un aceite que se disolvió en 4 ml de etanotiol y se trató con eterato de trifluoruro de boro (0.44 ml, 3.4 mmol) a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, hexano hasta 3p% de acetato de etilo/70% de hexano) del residuo proporcionó 120 mg (50%) del compuesto del título como una película amarilla. RMN XH (CDC13) d 7.85 (dd, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.15 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.03-7.15 (m, 5H) , 6.80 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.66 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.51 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 5.44 (s amplio, ÍH) , 4.18 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 2.62 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.58 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.54 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.52 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/e 545 (p - l).

B. Preparación de la sal de sodio del ácido 2- {3 - [3- (2-etil -5-hidroxi -4 - tiof en-2 -il -f enoxi) propoxi} -2-propi 1 fenoxi} benzo i co Una solución del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiofen-2-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi}benzoico (120 mg, 0.22 mmol) en 3 ml de metanol se trató con 0.5 ml de una solución de hidróxido de litio ÍN a temperatura ambiente por 1 hora y luego con una porción adicional de 0.75 ml de la solución de hidróxido de litio ÍN por 18 horas. La mezcla se calentó a 50°C y luego se concentró a vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó una vez con agua y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 0.22 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN, éter dietílico y tolueno. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en cloruro de metileno, y se concentró a vacío para proporcionar 120 mg (98%) del compuesto del título como una película verde. RMN XH (DMSO-dg) d 7.71 (dd, J = 8 Hz, ÍH) , 7.42 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 6.99 (m, ÍH) , 6.76 (t, J = 7 Hz, 2H) , 6.52 (s, ÍH) , 6.30 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 4.16 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4.07 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.50 (m, 4H) , 2.20 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.77 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/e 533 (p + 1 - Na+) . IR (CHC13, cm"1) 2900, 1738, 1604, 1454.

EJEMPLO 10 Preparación del ácido 2- (3- {3- [2-etíl-5-hidroxi-4- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -fenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi) benzoico.

A. Preparación del 4-yodo-l -metilpirazol (compuesto conocido: RN 39806-90-1) . A una solución de 4-yodopirazol (1.3 g, 6.8 mmol) en 10 ml de dioxano se agregó yodometano (0.42 ml, 6.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 96 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se mezcló con cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 1.35 g (95%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RM? H (CDC13) d 7.47 (s, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 3.90 (s, 3H) .

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-2-etil- - (1 -metil -lH-pirazol -4-il) fenoxi ] propoxi } -2 -propi 1 fenoxi }benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-{3- [5-benciloxi-2-etil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi}benzoico (1.00 g, 1.47 mmol), 4-yodo-l-metilpirazol (450 mg, 2.16 mmol), carbonato de cesio (1.20 g, 3.62 mmol) y PdCl2 (dppf) (72 mg, 0.088 mmol) en 35 ml de tolueno desoxigenado se calentó a 100°C por 24 horas. Se agregaron porciones adicionales de aproximadamente 30 mg de 4-yodo-l-metilpirazol y aproximadamente 30 mg de PdCl2 (dppf) y el calentamiento se continuó a 100 °C por 40 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a vacío, y se diluyó con cloruro de metileno y se filtró hacia abajo de un tapón corto de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 35% de acetato de etilo/65% de hexano hasta 65% de acetato de etilo/35% de hexano) del residuo proporcionó 710 mg (76%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 7.86 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.69 (s, ÍH) , 7.37 (m, 6H) , 7.28 (s, ÍH) , 7.09 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.04 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.56 (s, ÍH) , 6.42 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 5.08 (s, 2H) , 4.18 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 2.63 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.59 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, C. Preparación del ácido 2- (3 - {3 - [2 -etil -5 -hidroxi -4 - (1 -metil -lH-pírazol -4 -il) - fenoxi] propoxi} -2-propilf enoxi }benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-2-etil-4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi}benzoico (710 mg, 1.12 mmol) en 5 ml de etanotiol se trató con eterato de trifluoruro de boro (1.42 ml, 11.2 mmol) a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se concentró a vacío y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró dos veces con hexano y el residuo se disolvió en 5 ml de metanol. Esta solución se trató con 5 ml de una solución de hidróxido de litio ÍN a aproximadamente 95°C por 2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se diluyó con agua, se lavó dos veces con éter dietílico, y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico ÍN. La solución resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de metanol/90% de cloruro de metileno) proporcionó 338 mg (57%) del compuesto del título como una espuma de color tostado. RMN XH (DMSO-d6) d 12.85 (s amplio, ÍH) , 9.50 (s amplio, ÍH) , 7.98 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 7.48 (dt, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.44 (s, ÍH) , 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 9 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.77 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.53 (s, ÍH) , 6.35 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.08 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.50 (m, 4H) , 2.24 (quintuplete, J = 5 Hz, 2H) , 1.45 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/e 531 (p+1) ; IR (KBr, cm"1) 2961, 1697, 1602, 1460, 1222. Análisis calculado para C3?H34N20g : C, 70.17; H, 6.46; N, 5.28. Encontrado: C, 69.27; H, 6.08; N, 4.63.

EJEMPLO 11 Preparación del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-2-il-fenoxi) propoxi] -2 -propil-fenoxi}benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 - (5-benciloxi - 2 - etil - 4 - tiazol - 2 - il- fenoxi ) propoxi] -2-propilf enoxi }benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-2 -etil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) fenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi }benzoico (960 mg, 1.41 mmol), 2-bromotiazol (0.25 ml, 2.8 mmol), carbonato de cesio (1.15 g, 3.52 mmol), y PdCl2 (dppf) (35 mg, 0.040 mmol) en 35 ml de tolueno desoxigenado se calentó a 60 °C por 16 horas, luego a 100°C por 7 horas. Se agregaron porciones adicionales de 0.13 ml de 2-bromotiazol y aproximadamente 30 mg de PdCl2 (dppf) y el calentamiento se continuó a 100 °C por 72 horas.

La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a vacío, se diluyó con cloruro de metileno, y se filtró hacia abajo de un tapón corto de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, hexano hasta 35% de acetato de etilo/65% de hexano) del residuo proporcionó 282 mg (31%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 8.20 (s, ÍH) , 7.86 (dd, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.35 (m, 4H) , 7.23 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.04 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.57 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.17 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 2.33 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H) .

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 - (2-etil -5 -hidroxi -4 - tiazol -2-il -fenoxi) propoxi] -2 -propilf enoxi }benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (5-benciloxi-2 -etil-4 -tiazol -2 -il-fenoxi) propoxi]-2 -propilfenoxi}benzoico (282 mg, 0.442 mmol) en 3 ml de etanotiol se trató con eterato de trlfluoruro de boro (0.56 ml , 4.4 mmol) a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se concentró a vacío, y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó 107 mg (44%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 4 Hz, ÍH) , 7.35 (dt, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.28 (d, J = 4 Hz, ÍH) , 7.24 (s, ÍH) , 7.09 (dt, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.05 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.61 (s, ÍH) , 6.42 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.24 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.18 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.63 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.58 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.34 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.52 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7 Hz , 3H) , 0 . 88 (t , J = 7 Hz , 3H) ; MS ES+ m/e 548 (p+1 ) .

C. Preparación del ácido 2- {3 - [3 - (2 -etil -5 -hidroxi -4-tiazol -2-il - fenoxi ) propoxi ] -2 -propi 1 fenoxi }benzoi co El éster metílico del ácido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-2-il-fenoxi}propoxi] -2-propilfenoxi}benzoico (107 mg, 0.196 mmol) se disolvió en una solución de 1:1 de metanol/dioxano (3 ml) y se trató con 1 ml de solución de hidróxido de litio ÍN a 60°C por 2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se diluyó con agua, se lavó dos veces con éter dietílico y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N. La solución resultante se extrajo dos veces con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío . La trituración con hexano del residuo proporcionó 72 mg (69%) del compuesto del título como un polvo de color tostado. RMN aH (CDC13) d 8.22 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.41 (dt, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 7.18 (m, 3H) , 6.82 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6 . 69 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.57 (m, 4H) , 2.35 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.49 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/e 534 (p-l); IR (KBr, cm"1) 2957, 1695, 1599, 1457. Análisis calculado para C30H3?NO6S : C, 67.52; H, 5.86; N, 2.62.

Encontrado: C, 67.44; H, 5.95; N, 2.55 EJEMPLO 12 Preparación de la sal de sodio del ácido 2-(3-{3-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) -2 -etil-5-hidroxifenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi) benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 2-(3-{3- [5-benciloxi-2 -etil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxoborolan-2-il) fenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi) benzoico (305 mg, 0.448 mmol), 3 , 5-dimetil-4-yodoisoxazol (110 mg, 0.493 mmol), carbonato de cesio (293 mg, 0.899 mmol), y PdCl2 (dppf) (15 mg, 0.018 mmol) en 10 ml de tolueno desoxigenado se calentó a 95 °C por 10 horas. Se agregaron porciones adicionales de 110 mg de 3,5-dimetil-4-yodoisoxazol, 260 mg de carbonato de cesio y aproximadamente 15 mg de PdCl2 (dppf) y el calentamiento se continuó a 110°C por 20 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a vacío, se diluyó con cloruro de metileno, y se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice con 20% de acetato de etilo/80% de hexano. El filtrado se concentró a vacío. El aceite incoloro resultante se disolvió en 4 ml de cloruro de metileno, se enfrió hasta 0°C, y se trató con yodotrimetilsilano (0.40 ml, 2.7 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. Se agregó una porción adicional de 0.70 ml de yodotrimetilsilano y la agitación se continuó por 72 horas. La mezcla se vació en solución diluida de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La espuma resultante se disolvió en una mezcla 1:1 de 5 ml de tetrahidrofurano/ácido clorhídrico ÍN y se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y se trató con un equivalente de solución de hidróxido de sodio ÍN en éter. La mezcla resultante se concentró a vacío para proporcionar 59 mg (23%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.

RMN XH (DMSO-dg) d 7.40 (dd, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.13 (dt, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.97 (m, 2H) , 6.79 (s, ÍH) , 6.68 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.60 (s, ÍH) , 6.21 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.01 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.48 (q, J = 8 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.17 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 1.49 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.07 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C32H36N07 (p+1) : m/z = 546.2492, Encontrado: 546.2514. IR (KBr, cm"1) 3400, 1605, 1460.

EJEMPLO 13 Preparación de la sal de sodio del ácido 2- {3- [3- (2-etil-4-furan-2-Í1-5-hidroxifenoxi) ropoxi] -2 -propilfenoxi } -benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 - (4-bromo -2 -etil -5 -hidroxi fenoxi) propoxi] -2-propilf enoxi }benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (5-benciloxi-4-bromo-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi Jbenzoico (2.50 mg, 3.95 mmol) en 40 ml de cloruro de metileno se enfrió a -70°C y se trató con tribromuro de boro (0.25 ml , 2.6 mmol) . Después de 25 minutos la mezcla se vació en agua fría y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 1.1 g (52%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. RMN XH (CDC13) d 7.89 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.08 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.81 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.56 (s, ÍH) , 6.46 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.40 (s, ÍH) , 4.18 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.65 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.54 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.32 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.54 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/z = 541 (M - H), 543 (M - H + 2) .

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - {3 - [4 -bromo-5- (ter-butildimetilsilaniloxi) -2 -etil fenoxi] propoxi} -2 -propi lf enoxi} benzol co Una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (4-bromo-2-etil-5-hidroxifenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi}benzoico (1.00 g, 1.84 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se trató con imidazol (0.19 g, 2.8 mmol) y cloruro de ter-butildimetilsililo (0.388 g, 2.57 mmol) a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se vació en agua y la capa orgánica se separó, se lavó una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice, y se concentró a vacío para proporcionar 1.1 g (91%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.22 (s, ÍH) , 7.12 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.08 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.45 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.40 (s, ÍH) , 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.54 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.32 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.54 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.03 (s, 9H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.23 (s, 6H) .

C. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - [3 - (2-etil -4 -furan-2 -il -5 -hidroxi fenoxi) propoxi] - 2 -propil -fenoxi } benzol co Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [4-bromo-5- (ter-butildimetilsilaniloxi) -2-etilfenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi}benzoico (1.05 mg, 1.60 mmol), ácido furan-2 -borónico (0.358 g, 3.20 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.185 g, 0.160 mmol), y 8 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 2M en 20 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo por 18 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 0.8 g (94%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13) d 7.90 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.21 (s, ÍH) , 7.13 (m, ÍH) , 7.10 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.81 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.52 (m, 3H) , 6.44 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.20 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.67 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.59 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.32 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/z = 589 (p + AcO") . Análisis calculado para C32H307 : C, 72.43; H, 6.46. Encontrado: C, 72.21; H, 6.15.

D. Preparación de la sal de sodio del ácido 2- {3 - [3 - (2-etil -4- furan -2-il -5-hi droxi fenoxi ) propoxi ] -2-propilf enoxi }benzoico El éster metílico del ácido 2-{3- [3- (2-etil-4-furan-2-il-5-hidroxifenoxi)propoxi] -2 -propilfenoxi }benzoico (250 mg, 0.47 mmol) se disolvió en 4 ml de tetrahidrofurano y se trató con 2 ml de una solución de hidróxido de litio ÍN, a 50°C por 16 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se agitó con ácido clorhídrico 1?. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico y se trató con 0.32 ml de una solución de hidróxido de sodio acuoso 1?. La mezcla se concentró a vacío y se convirtió en azeótropos sucesivamente con éter dietílico, cloroformo y éter dietílico, y se secó para proporcionar 168 mg (66%) del producto del título como un sólido de color crema. RM? E (DMSO-dg) d 7.56 (s, ÍH) , 7.44 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 7.13 (m, ÍH) , 6.97 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.65 (m, 4H) , 6.48 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.24 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.15 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3.96 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.42 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.13 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.48 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C3?H3307 (p+1) : m/z 517.2226, Encontrado: 517.2230. IR (KBr, cm"1) 3400, 2961, 1599, 1460.

EJEMPLO 14 Preparación del ácido 2- (3- {3- [2-etil-5-hidroxi-4-furan-3-il] fenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi) benzoico A Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 - (2-etil - 4 - furan- 3 - i 1-5 -hidroxi fenoxi ) propoxi ] - 2 -propi 1 -fenoxi} benzo ico Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3-[4-bromo-5- (ter-butildimetilsilaniloxi) -2-etilfenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi) benzoico (2.10 g, 3.19 mmol), ácido furan-3 -borónico (0.722 g, 6.45 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.37 g, 0.32 mmol), y 16 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 2M en 30 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo por 48 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 15% de acetato de etilo/85% de hexano) del residuo proporcionó 0.29 g (17%) del compuesto del título como un sólido amarillo. TOF MS ES+ masa exacta calculada para C32H3507 (p+1) : m/z = 531.2383, Encontrado: 531.2396.

B. Preparación de la sal de sodio del ácido 2 - (3 - [3 - (2 -etil - 4 - furan- 3 - il - 5 -hidroxi fenoxi ) propoxi ] -2-propilf enoxi }benzoico El éster metílico del ácido 2-{3- [3- (2-etil-4-furan-3-il-5-hidroxifenoxi) propoxi] -2 -propilfenoxi }benzoico (170 mg, 0.32 mmol) se disolvió en 4 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de metanol, y se trató con 4 ml de una solución de hidróxido de litio ÍN a 50 °C por 2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 2% de metanol/98% de cloroformo) del residuo dio 45 mg del material que fue nuevamente sometido a cromatografía (gel de sílice, 1% de metanol/99% de cloroformo) para proporcionar 25 mg (15%) del compuesto del título como un aceite. TOF MS ES+ masa exacta calculada para C3?H3307 (p+1) : m/z = 517.226, Encontrado: 517.2230.

EJEMPLO 15 Preparación del hemihidrato de la sal sódica del ácido 2-(3- {3- [2-etil-5-hidroxi-4-tetrahidrofuran-3-il) fenoxi] propoxi} -2-propilfenoxi) benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- {3 - [3 - (5-benciloxi -2 -etil -4 -furan- 3-il -fenoxi) propoxi] -2-propil fenoxi }benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (5-benciloxi-4 -bromo-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi}benzoico (3.00 g, 4.73 mmol), ácido furan-3-borónico (1.06 g, 9.47 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.54 g, 0.47 mmol), y 20 ml de solución acuosa de carbonato de sodio 2M en 40 ml de tetrahidrofurano se calentó a 100 °C por 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 1.9 g (65%) del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN 1H (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.40 (m, 7H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.05 (m, 2H) , 6.80 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.76 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.60 (s, ÍH) , 6.43 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 5.11 (s, 2H) , 4.18 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.66 (d, J = 8 Hz, 2H) , 2.62 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.57 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/z = 621 (p+1); IR (CHC13, cm"1) 3000, 1727, 1603, 1461.

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3 - {3 - [2-etil-5 -hi droxi -4- (t trahi drofuran -3 -il) f noxi ] -propoxi } -2-propilf enoxi }benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (5-benciloxi-2-etil-4-furan-3-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzoico (1.8 g, 2.9 g, 2.9 mmol) en 40 ml de acetato de etilo se trató con 0.39 g de paladio sobre carbono al 10% y se hidrogenó a 5.37 kg/cm2 (48 psi) y 45°C por 72 horas . La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite"11 y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 1.2 g (77%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.57 (dt, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.81 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.80 (s, ÍH) , 6.67 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.43 (s, 1H) , 4.19 (m, 3H) , 4.10 (m, 2H) , 4.02 (dd, J = 12.3 Hz, ÍH) , 3.88 (dd, J = 12.8 Hz,, ÍH) , 3.84 (m, 3H) , 3.73 (q, J = 9 Hz, ÍH) , 3.45 (m, ÍH) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.53 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.38 (m, ÍH) , 2.28 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.99 (m, ÍH) , 1.55 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/z = 593 (p + CH3C00") ; IR (CHCI3, cm"1) 2963, 1719, 1589, 1461. Análisis calculado para C32H3807: C, 71.89; H, 7.16. Encontrado: C, 71.41; H, 7.06.

C. Preparación del hemihidrato de la sal sódica del ácido 2- (3 - {3 - [2 -etil -5 -hidroxi -4- (tetrahidrofuran-3 -il) fenoxi] -propoxi } -2 -propi 1 fenoxi }benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2- (3-{3-[2-etil-5-hidroxi-4- (tetrahidrofuran-3-il) fenoxi] propoxi} -2 -propilfenoxi) benzoico (0.92 g, 1.7 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de metanol se trató con 10 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1M a 55°C por 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 18 horas adicionales. La mezcla se concentró a vacío y la mezcla acuosa remanente se lavó una vez con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El aceite incoloro resultante se disolvió en éter dietílico y se trató con 1.72 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN. La mezcla bifásica resultante se diluyó con cloroformo y se concentró a vacío. Se agregó éter dietílico y la mezcla se concentró a vacío. La espuma blanca resultante se secó a vacío a temperatura ambiente por 60 horas para proporcionar 0.78 g (84%) del compuesto del título. P.f. 67-71°C. RMN XH (DMSO-dg) d 7.62 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.30 (dt, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.05 (m, 2H) , 6.85 (s, ÍH) , 6.73 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.70 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.53 (s, ÍH) , 6.34 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.04 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.95 (m, ÍH) , 3.88 (m, ÍH) , 3.75 (q, J = 9 Hz, ÍH) , 3.49 (m, 2H) , 2.60 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.45 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.15 (m, 3H) , 1.90 (m, ÍH) , 1.48 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.06 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS ES+ m/z = 519 (p - Na+) ; IR (CHC13, cm"1) 2964, 1783, 1604, 1461. Análisis calculado para C31H35Na07: 0.5 H20 ; C, 67.50; H, 6.58. Encontrado: C, 67.76; H, 6.68.

EJEMPLO 16 Preparación del clorhidrato del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-pirrolidin-2-il-fenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi}benzoico hidratado A. Preparación del éster ter-butílico del ácido 2- (2-benciloxi -5-etil -4- {3- [3- (2 -metoxicarbonil fenoxi ) -2-propilf enoxi] propoxi} fenil) pirrol -1 - carboxílico Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (5-benciloxi-4-bromo-2-etilfenoxi}propoxi] -2-propilfenoxi} -benzoico (3.00 g, 4.73 mmol), ácido N-boc-pirrol -2 -borónico (1.99 g, 9.43 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.54 g, 0.47 mmol), y 25 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 2M en 60 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo por 40 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó una vez con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 2.6 g (76%) del compuesto del título como un sólido. RMN tE (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.15-7.40 (m, 7H) , 7.08 (m, 3H) , 6.82 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.52 (s, ÍH) , 6.44 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.23 (t, J = 4 Hz, ÍH) , 6.12 (m, ÍH) , 4.95 (s, 2H) , 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.57 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.28 (s, 9H) , 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOS MS ES+ masa exacta calculada para C44H53N20s (p + NH +) : m/z 737.3802, Encontrado: 737.3804. IR (CHC13, cm"1) 2964, 1730, 1461. Análisis calculado para C H49N08 : C, 73.41; H, 6.86; N, 1.94. Encontrado: C, 73.76; H, 6.76; N, 2.04.

B. Preparación del éster ter-butílico del ácido 2- (5-etil-2-hi droxi -4-{3- [3- (2 -me toxi carboni 1 fenoxi ) -2-propil fenoxi] propoxi } fenil ) -pirrolidin- 1- carboxílico Una solución del éster ter-butílico del ácido 2- (2-benciloxi-5-etil-4- {3- [3- (2 -metoxicarbonilfenoxi) -2-propilfenoxi]propoxi}fenil)pirrol-l-carboxílico (0.98 g, 1.4 mmol) en 40 ml de acetato de etilo se trató con 0.98 g de paladio sobre carbono al 10% y se hidrogenó a 3.16 kg/cm2 (45 psi) y a 45°C por 25 horas, a temperatura ambiente por 20 horas, luego 45°C por 19 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite™, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 0.76 g (88%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.37 (dt, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.04 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.91 (s, ÍH) , 6.81 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.47 (s, ÍH) , 6.44 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 5.09 (m, 1H) , 4.18 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.45 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.54 (m, 3H) , 2.25 (m, 5H) , 2.06 (m, ÍH) , 1.54 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.15 (t, J = 7 C. Preparación de la sal de litio del éster terbutílico del ácido 2- (4 - {3 - [3 - (2 -carboxi fenoxi) -2- propi 1 fenoxi ] propoxi } -5-etil -2-hi droxi feni l)pi rrol idin-1 - carboxíl i co Una solución del éster ter-butílico del ácido 2- (5-etil-2-hidroxi-4- {3- [3- (2 -metoxicarbonilfenoxi) -2- propilfenoxi] propoxi} fenil) pirrolidin- 1-carboxílico (0.114 g, 0.18 mmol) en una mezcla 1:1 de 4 ml de metanol/tetrahidrofurano se trató con una solución de 4 ml de hídróxido de litio 1M a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con éter dietílico, se concentró a vacío, y se secó para proporcionar 90 mg (78%) del compuesto del título. MS ES+ m/z = 620 (p + 1 - Li+) ; IR (KBr, cm"1) 2964, 1672, 1603, 1416. Análisis calculado para C36H N08Li : H20: C, 67.17; H, 7.20; N, 2.18. Encontrado: C, 66.72; H, 6.99; N, 2.27.

D. Preparación del clorhidrato del ácido 2- (3 - [3 - (2-etil -5-hi droxi - 4 -pirrol idin- 2-il fenoxi ) propoxi ] -2-propilf noxi}benzoico hidratado En una solución de la sal de litio del éster ter-butílico del ácido 2 - (4- {3- [3- (2-carboxifenoxi) -2-propilfenoxi] propoxi} -5 -etil -hidroxi -2-hidroxifenil)pirrolidin-l-carboxílico hidratada (0.100 g, 0.16 mmol) en 5 ml de éter dietílico anhidro se burbujeo HCl gaseoso. La mezcla resultante se dejó agitar por 1 hora. La mezcla se concentró a vacío. La cromatografía (el residuo de intercambio catiónico SCX, tetrahidrofurano/metanol 1 : 1 hasta amoniaco/metanaol diluidos) del residuo proporcionó un sólido tostado. Este material se disolvió en éter y se trató con HCl gaseoso.

Esta mezcla se concentró a vacío para proporcionar 48 mg (52%) del compuesto del título. RMN ^? (DMSO-dg) d 12.80 (s amplio, 1H) , 10.12 (s, ÍH) , 9.34 (s amplio, 1H) , 8.36 (s amplio, 1H) , 7.79 (dd, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.47 (dt, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) , 6.80 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.58 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.56 (m, ÍH) , 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.50 (m, 5H) , 1.90-2.60 (m, 5H) , 1.44 (sextuplete, J = 8 Hz, 2H) , 1.08 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES+ masa exacta calculada para C3?H38N06 (p+1) : m/z = 520.2699, Encontrado: 520.2672.

EJEMPLO 17 Preparación del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiofen-3-il-fenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi}benzoico, hidratado Compuesto conocido: Sawyer y colaboradores, J. Med. Chem. 1995, 38, 4411 .

A. Preparación del 3 - [2 -benciloxi -4 - (3 -cloropropoxi ) -5-etilf enil] tiof eno . Una mezcla de 4- (benciloxi) -5-bromo-2-(3 -cloropropoxi) etilbenceno (1.90 g, 5.30 mmol), ácido 3-tiofenborónico (2.00 g, 15.9 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (312 mg, 0.270 mmol), 4 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 2M, y 4 ml de n-propanol en 16 ml de tolueno se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, se lavó una vez con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/95% de hexano) del residuo proporcionó 1.54 g (80%) del producto del título como un sólido blanco: p.f. 65-67°C. RMN XK (CDCl3) d 7.58 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J = 5.2 Hz, ÍH) , 7.45-7.30 (m, 7H) , 6.62 (S, ÍH) , 5.13 (s, 2H) , 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.29 (quintuplete, J = 6 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; MS FD m/e 386 (p) ; IR (CHC13, cm"1) 2969, 1613, 1501, 1138. Análisis calculado para C22H23O2CIS : C, 68.29; H, 5.99. Encontrado: C, 68.53; H, 6.00.

Compuesto conocido: Sawyer y colaboradores J. Med. Chem. 1995, 38, 4411 B. Preparación del 2- [2-propil -3 - [3 - [5- (benciloxi) -2-etil-4- (tiof en-3 -il) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzonitrilo.

Una mezcla de 4- (benciloxi) -2- (3 -cloropropoxi) -5-(tiofen-3-il) etilbenceno (1.25 g, 3.23 mmol), 3- (2-cianofenoxi) -2 -propilfenol (0.82 g, 3.2 mmol) yoduro de potasio (0.21 g, 1.3 mmol), carbonato de potasio (1.12 g, 8.08 mmol), y 2 ml de sulfóxido de metilo en 10 ml de 2-butanona se calentó a reflujo por 60 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/95% de hexano) del residuo proporcionó 1.31 mg (67%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.66 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.57 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J = 5.2 Hz, ÍH) , 7.45-7.25 (m, 8H) , 7.20 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.10 (t, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 6.64 (s, 1H) , 6.63 (d, J = 6.4 Hz, ÍH) , 5.11 (s, 2H) , 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.65 (m, 4H) , 2.36 (quintuplete, J = 5.96 Hz, 2H) , 1.58 (sextuplete, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; MS FD m/e 603 (p) ; IR (CHC13, cm"1) 2967, 2250, 1613, 1501. Análisis calculado para C38H37N0S : C, 75.59; H, 6.18; N, 2.32. Encontrado: C, 74.65; H, 6.21; N, 2.57.

. Preparación del 2- [2-propil -3 - [3 - (2-etil -5-hidroxi -4-(tio fen -3 -il) fenoxi ] propoxi ] fenoxi ] benzoni tri 1 o A una solución del 2- [2-propil-3-[3- [5- (benciloxi) -2-etil-4- (tiofen-3-il) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzonitrilo (900 mg, 1.49 mmol) en 25 ml de cloruro de metileno se enfrió a -78°C y se agregó una solución de tribromuro de boro 1M en cloruro de metileno (2.99 mg, 2.99 mmol) en 2 minutos. La solución violeta profundo resultante se agitó por 30 minutos y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se agitó, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/75% de hexano) proporcionó 400 mg (52%) del producto del título como un aceite incoloro. RMN tE (CDCl3) d 7.84 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.62 (s, ÍH) , 7.42 (t, J = 7.1 Hz, ÍH) , 7.27 (t, J = 6.6 Hz, ÍH) , 7.20 (s, ÍH) , 7.08 (t, J = 6.9 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.71 (s, ÍH, -OH), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 4H) , 2.72 (q, J = 7.4 d, Hz, 2H) , 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.39 (quintuplete, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.54 (sextuplete, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

D. Preparación del hidrato del ácido 2- [2 -propil -3 - [3- [2-etíl -5 -hidroxi -4- (tiof n-3 -il) fenoxi ] propoxi ] fenoxi ] benzol co Una solución del 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (tiofen-3-il) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzonitrilo (400 mg, 0.780 mmol) en 6 ml de metanol/agua 2:1 se trató con 4 ml de hidróxido de sodio acuoso 12.5M a reflujo por 36 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo una vez con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas combinadas de cloruro de metileno se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido de color tostado. p.f. 90-95°C (descomponer). RMN tE (CDC13) d 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 5.0 Hz, ÍH) , 7.44 (t, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 7.19 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.64 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 5.38 (s amplio, ÍH, -OH), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.60 (m, 4H) , 2.36 (quintuplete, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.51 (sextuplete, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; MS FD m/e 532 (p) ; IR (KBr, cm"1) 3200 (amplio), 2961, 1697, 1457, 1110. Análisis calculado para C3iH3206S . H20: C, 67.62; H, 6.22. Encontrado: C, 67.34; H, 5.87.

Los antagonistas de LTB previamente descritos y los anticancerosos en la composición y método de la invención, son a menudo ventajosamente utilizados en la forma de derivados salinos que son un aspecto adicional de la invención. Cuando los compuestos de la invención poseen uno o varios grupos ácidos u otros grupos reactivos, pueden ser formuladas las sales que son más solubles en agua y/o fisiológicamente adecuadas que el compuesto progenitor en su forma acida. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas, incluyen pero no están limitadas a, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales de sodio son particularmente preferidas . Las sales son convenientemente preparadas a partir del ácido libre mediante tratamiento de la forma acida en solución por una base, o mediante la exposición del ácido a una resina de intercambio iónico. Por ejemplo, el grupo ácido de la Z de la fórmula (I) puede ser seleccionado como -C02H y las sales pueden ser formadas mediante la reacción con bases apropiadas (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) para producir la sal de sodio o de potasio correspondiente. Incluidas dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables están las sales por adición de base inorgánica y orgánica, relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de amonio, de amonio cuaternario y de cationes amina, derivadas de bases nitrogenadas de suficiente alcalinidad para formar sales con los compuestos antagonistas de LTB de esta invención (ver por ejemplo, S. M. Berge, y colaboradores, "Pharmaceutical Salts", J. Phar . Sci . , 66: 1-19 (1977) ) . Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y pueden de este modo existir en formas ópticamente activas. Todos los estereoisómeros de este tipo así como las mezclas de los mismos se pretende que sean incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero particular, éste puede ser preparado mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de reacciones estereoespecíficas con materiales iniciales que contienen los centros asimétricos y son fácilmente resueltos o, alternativamente, mediante métodos que conducen a mezclas de los estereoisómeros y la resolución subsecuente mediante métodos conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede hacer reaccionar con un enantiómero simple de algún otro compuesto. Esto cambia la forma racémica en una mezcla de diastereoisómero . Luego, debido a que los diastereoisómeros tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición, y diferentes solubilidades, éstos pueden ser separados por medios convencionales, tales como cristalización. Los profármacos son derivados del antagonista de LTB4 y los compuestos anticancerosos utilizados en la invención que tienen grupos química o metabólicamente escindibles, y se vuelven, mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos irz vivo . Los derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en sus formas de derivados de ácido y de base, pero la forma de derivado de ácido frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular, o liberación retardada en un organismo mamífero (ver Bundgard, H. , Design of Prodrugs , pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos para los practicantes de la técnica, tales como, por ejemplo, esteres preparados mediante la reacción del compuesto ácido progenitor por un alcohol adecuado o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido progenitor con una amina adecuada. Los esteres alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos sobresalientes de los compuestos de esta invención son profármacos preferidos . En algunos casos, es deseable preparar los profármacos tipo éster doble tales como los esteres de (aciloxi) -alquilo o esteres de ( (alcoxicarbonil) oxi) alquilo. Los esteres particularmente preferidos como profármacos son los esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, morfolinoetilo, y N,N-dietilglicolamido. Los esteres de ácidos carboxílicos son profármacos preferidos de los compuestos de la composición de la invención. Los profármacos de éster de metilo pueden ser preparados mediante la reacción de la forma acida de un compuesto de la fórmula (I) en un medio tal como metanol con un catalizador de esterificación ácido o básico (por ejemplo, hidróxido de sodio, ácido sulfúrico) . Los profármacos de éster etílico son preparados de una manera similar utilizando etanol en lugar de metanol. Los profármacos del éster de N,N-dietilglicolamido pueden ser preparados mediante la reacción de la sal de sodio de un compuesto de la fórmula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) con 2-cloro-N,N-dietilacetatnida (disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EUA; ítem. No. 25,099-6). Los profármacos del éster morfoliniletílico pueden ser preparados mediante la reacción de la sal de sodio de un compuesto de la fórmula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) , clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina (disponible de Aldrich Chemical Co. , Milwakee, Wisconsin EUA, ítem No. C4, 220-3) . Los compuestos preferidos de LTB4 y los compuestos anticancerosos de las composiciones de la invención en donde los derivados ácidos, salinos y profármacos de los mismos son respectivamente seleccionados de: ácido carboxílico, sal de sodio y éster. Las composiciones de la presente invención son una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de los antagonistas de leucotrieno (LTB4) , anotados anteriormente, y una cantidad terapéuticamente efectiva de los agentes anticancerosos anteriormente anotados . La composición puede ser formulada con excipientes, diluyentes o portadores comunes, y comprimida en tabletas, o formulada en elíxires de soluciones para la administración oral conveniente, o administrados mediante las rutas intravenosas intramusculares . Los compuestos pueden ser administrados transdérmicamente y pueden ser formulados como formas de dosificación de liberación sostenida, y similares . En otra modalidad más, la invención se refiere a un método de tratamiento de un paciente que sufre de una condición cancerosa resistente a fármacos no múltiples, el cual comprende la administración separada de una cantidad terapéuticamente efectiva de los antagonistas de leucotrieno (LTB4) y el agente anticanceroso. Cuando se administran separadamente, los antagonistas de leucotrieno (LTB4) y el agente anticanceroso pueden ser administrados en un horario diferente. Uno puede ser administrado antes que el otro, siempre y cuando el tiempo entre las dos administraciones caiga dentro de un intervalo terapéuticamente efectivo. El intervalo terapéuticamente efectivo es un periodo de tiempo que comienza cuando ya sea uno (a) el antagonista de leucotrieno (LTB4) o (b) el agente anticanceroso es administrado a un humano, y terminando en el límite del efecto benéfico en el tratamiento del cáncer de la combinación de (a) y (b) . Los métodos de administración del antagonista de leucotrieno (LTB4) y el agente anticanceroso pueden variar. De este modo, un agente puede ser administrado oralmente, mientras que el otro es administrado intravenosamente. Es posible que uno de los productos pueda ser administrado como una infusión continua mientras que el otro es proporcionado en forma de dosis discretas. Es particularmente importante que el fármaco anticanceroso sea administrado de la manera conocida para optimizar su funcionamiento.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN Preferentemente, los compuestos de la invención o las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están en forma de dosis unitaria para la administración a un mamífero. La forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, una bolsa IV, una tableta, o un frasco. La cantidad del ingrediente activo en una dosis unitaria de la composición es una cantidad terapéuticamente efectiva que puede ser variada de acuerdo al tratamiento particular involucrado. Se puede apreciar que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias a la dosificación, dependiendo de la edad y de la condición del paciente. La dosificación dependerá también de la ruta de administración. El compuesto puede ser administrado mediante una variedad de rutas incluyendo oral, aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal . Las formulaciones farmacéuticas de la invención son preparadas mediante la combinación de (por ejemplo, el mezclado de) una cantidad terapéuticamente efectiva del agente anticanceroso (por ejemplo, un 2', 2'-difluoronucleósido y un antagonista de LTB4, tal como el compuesto de Fórmula A, Fórmula I, II) junto con un portador diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Las presentes formulaciones farmacéuticas son preparadas mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la elaboración de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo usualmente será mezclado con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador, el cual puede estar en la forma de una cápsula, saco, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, éste puede ser un sólido, sólido liofilizado, o pasta, semisólido o material líquido que actúa como un vehículo, o puede estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, líquidos inyectables, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , o ungüento, que contiene por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención son preferentemente formulados antes de la administración. Para las formulaciones farmacéuticas cualquier portador adecuado conocido en la técnica puede ser utilizado. En tal formulación, el portador puede ser un sólido, líquido, o una mezcla de un líquido y un sólido. Por ejemplo, para la inyección intravenosa los compuestos de la invención pueden ser disueltos en agua estéril, solución salina estéril, agua estéril o solución salina que contiene azúcares y/o amortiguadores a una concentración de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5.0 mg/ml en una solución acuosa de 4% de dextrosa/0.5% de citrato de sodio. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes suspensores, aglutinantes, agentes desintegradores de tabletas, y material de encapsulamiento. Las tabletas para la administración oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con agentes desintegradores, tales como maíz, almidón o ácido algínico, y/o agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina o acacia, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. En los polvos el portador es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo es mezclado con un portador que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas, y compactado en la forma y tamaño deseado. Ventajosamente, las composiciones que contienen el compuesto de la fórmula (I) pueden ser proporcionadas en forma de dosis unitaria, preferentemente cada dosis unitaria contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg (desde aproximadamente 5 a 50 mg en el caso de la administración parenteral o por inhalación, y de aproximadamente 25 hasta 500 mg en el caso de la administración oral o rectal. Se pueden administrar 0.5 a 20 mg/kg del ingrediente activo, aunque por supuesto, será fácilmente comprendido que las dosificaciones de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 300 mg/kg por día, preferentemente la cantidad del compuesto de los compuestos de la Fórmula I que va a ser efectivamente administrada, será determinada por un médico, a la luz de todas las circunstancias relevantes.

Los polvos y tabletas preferentemente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es el nuevo compuesto de esta invención. Los portadores sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao. Las formulaciones en forma líquida estéril incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo puede ser disuelto o suspendido en un portador farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, solvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende el portador, diluyente o excipiente que debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el recipiente (paciente) del mismo. El ingrediente activo puede también ser disuelto con un solvente orgánico adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Otras composiciones pueden ser elaboradas mediante la dispersión del ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o en solución de carboximetilcelulosa de sodio o en un aceite adecuado. Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 22 son ilustrativas únicamente y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ningún modo. "Ingrediente activo", se refiere a un 2' , 2 ' -difluoronucleósido o un compuesto de acuerdo a la Fórmula A, Fórmula (I) ó (II) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, las composiciones de la presente invención, son una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de los antagonistas de la leucotrieno (LTB ) , anotados anteriormente, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anticanceroso de 2' ,2' -difluoronucleósido. La composición puede ser formulada con excipientes, diluyentes o portadores comunes, y comprimida en tabletas, o formulada en elíxires o soluciones para la administración oral conveniente, o administrada mediante las rutas intravenosas intramusculares. Los compuestos pueden ser administrados transdérmicamente y pueden ser formulados como formas de dosificación de liberación sostenida, y similares. En otra modalidad más, los agentes anticancerosos de 2 ', 2 ' difluoronucleósido son formulados independientemente de los antagonistas de leucotrieno (LTB4) y son administrados separadamente. Los agentes anticancerosos pueden ser formulados con excipientes, diluyentes o portadores comunes y administrados mediante infusión intravenosa. Por otra parte, los agentes anticancerosos pueden ser formulados en líquidos adecuados para la administración oral. Los agentes anticancerosos pueden también ser comprimidos en tabletas y administrados oralmente. Si el agente anticanceroso y los antagonistas de leucotrieno (LTB4) son administrados separadamente, los agentes anticancerosos pueden ser administrados antes, después o durante la administración de los antagonistas de leucotrieno (LTB4) . Si los agentes anticancerosos son administrados separadamente de los antagonistas de leucotrieno (LTB4) , éstos deben ser administrados dentro de un intervalo terapéuticamente efectivo. El método del tratamiento de un paciente humano de acuerdo a la presente invención incluye la administración de la combinación de los antagonistas de leucotrieno (LTB4) y un agente anticanceroso, así como la administración separada de los antagonistas de leucotrieno (LTB4) y el agente anticanceroso. Cuando se administran separadamente, los antagonistas de leucotrieno (LTB4) son formulados en formulaciones que pueden ser administradas mediante las rutas orales y rectales, tópicamente, parenteralmente, por ejemplo, mediante inyección y mediante infusión intra-arterial continua o discontinua, en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, tabletas sublinguales, sacos, elíxires, geles, suspensiones, aerosoles, ungüentos, por ejemplo, que contienen de 1 a 10% en peso del compuesto activo en una base adecuada, en cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones y suspensiones inyectables en medios fisiológicamente aceptables, y polvos empaquetados estériles adsorbidos sobre un material de soporte para la elaboración de soluciones inyectables. Ventajosamente para este propósito, las composiciones pueden ser proporcionadas en forma de dosis unitaria, preferentemente cada dosis unitaria contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg (de aproximadamente 5 a 50 mg en el caso de la administración parenteral o por inhalación, de aproximadamente 25 a 500 mg en el caso de la administración oral o rectal) de un compuesto de la Fórmula I o de la Fórmula II. La dosis de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 300 mg/kg por día, preferentemente de 0.5 a 20 mg/kg, del ingrediente activo, pueden ser administradas aunque, por supuesto, será fácilmente entendido que la cantidad del compuesto o de los compuestos de la Fórmula I efectivamente administrados, será determinada por un médico, a la luz de todas las circunstancias relevantes incluyendo la condición que va a ser tratada, la elección del compuesto que va a ser administrado y la elección de la ruta de administración, y por lo tanto el intervalo de dosificación preferido anteriormente mencionado, no se pretende que limite el alcance de la presente invención de ningún modo.

Las formulaciones útiles para la administración separada de los antagonistas de leucotrieno (LTB4) consistirán normalmente de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de la Fórmula A y la Fórmula I mezclados con un portador o diluidos con un portador, o encerrados o encapsulados por un portador ingerible en la forma de una cápsula, saco, tableta, papel u otro recipiente o mediante un recipiente desechable tal como una ampolleta. Un portador o diluyente puede ser un sólido, semi-sólido o material líquido que sirve como un vehículo, excipiente o medio para la sustancia terapéutica activa. Algunos ejemplos de los diluyentes o portadores que pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, propilenglicol, parafina líquida, parafina blanca suave, caolín, dióxido de silicio ahumado, celulosa microcristalina, silicato de calcio, sílice, polivinilpirrolidona, alcohol cetoestearílico, almidón, almidones modificados, goma de acacia, fosfato de calcio, manteca de cacao, esteres etoxilados, aceite de teobroma, aceite de cacahuate, algínatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, monolaurato de polioxietilensorbitan, lactato de etilo, hidroxibenzoato de metilo y de propilo, triolato de sorbitan, sesquiolato de sorbitan y alcohol oleílico y propelentes tales como tricloromonofluorometano, diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano. En el caso de las tabletas, puede ser incorporado un lubricante para prevenir la adherencia y la aglutinación de los ingredientes en polvo en las matrices o troqueles y son el punzón de la máquina formadora de tabletas. Para tal propósito se pueden emplear por ejemplo estearatos de aluminio, magnesio o calcio, talco o aceite mineral. Las formas farmacéuticas preferidas de la presente invención son cápsulas, tabletas, supositorios, soluciones inyectables, cremas y ungüentos. Especialmente preferidos son las formulaciones para la aplicación por inhalación, tales como un aerosol, y para la ingestión oral . Los siguientes ejemplos de formulación pueden emplear como compuestos activos cualquiera de los antagonistas de leucotrieno (LTB4) anotados anteriormente. Los ejemplos son ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ningún modo.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Las cápsulas de gelatina dura son preparadas utilizando los siguientes ingredientes : Cantidad (mg/cápsula) Ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4-carboxi-fenoxi) fenil) propanoico 250 Almidón 200 Estearato de magnesio 10 Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg .

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Se prepara una tableta utilizando los siguientes ingredientes : Cantidad (mg/tableta) 1- (4- (carboximetoxi) fenil) -1- (lH-tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) hexano 250 Celulosa microcristalina 400 Dióxido de silicio, ahumado 10 Estearato de magnesio 5 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas que pesan cada una 665 mg.

EJEMPLOS DE FORMULACIÓN 3 Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes: Compuesto Peso % Ácido 3- [4-[7-carboxi-9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] -9H-xanten] ] propanoico 0.25 Etanol 30.00 Propelente 11 10.25 (triclorofluorometano) Propelente 12 29.75 (diclorodifluorometano) Propelente 114 29.75 (diclorotetrafluoroetano) El compuesto activo se disuelve en etanol y la solución se agrega al propelente 11, se enfría a -30°C, y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es luego alimentada a un recipiente y posteriormente llenada con los propelentes 12 y 114 premezclados, por medio del método de llenado en frío o del método de llenado a presión. Las unidades de válvula son luego ajustadas al recipiente.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Se elaboran tabletas que contienen cada una 60 mg del ingrediente activo, como sigue: Sal sódica del ácido 2-[2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] • benzoico 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como una solución al 10% en agua) 4 mg Carboximetil almidón de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 150 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No . 45 (355 µm) y se mezclan perfectamente. La solución de la polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que son luego pasados a través de un tamiz de malla norteamericana ?o. 14 (1.4 mm) . Los granulos producidos así son secados a 50-60° y pasados a través de un tamiz de malla norteamericana ?o. 18 (1.00 mm) . El carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio y talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla norteamericana ?o . 60 (250 µm) , son luego agregados a los granulos en los cuales, después del mezclado, son comprimidos sobre una máquina formadora de tabletas para producir tabletas que pesan cada una 150 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Se elaboran cápsulas que contienen cada una 80 mg de medicamento como sigue: Ácido 5- [3- [2- (1 -carboxi) etil] -4- [3-[2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] -fenil] -4 -pentinoico 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 45 (355 µm) y se llenan dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Se elaboran supositorios que contienen cada uno 255 mg del ingrediente activo, como sigue: Ácido 3- (5- (6- (4- (4 -fluorofenil) -5-hidroxi-2 -etilfenoxi) propoxi) -2-carboximetil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1- (2H) -on) propanoico 225 mg Glicéridos de ácidos grasos insaturados o saturados hasta 2,000 mg El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 60 (250 µm) y se suspenden en glicéridos de ácido graso previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla es luego vaciada en un molde para supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 Se elaboran suspensiones que contienen cada una 50 mg del medicamento por 5 ml de dosis, como sigue: Acido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico 50 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg azúcar g metilparabeno 0.05 mg Propilparabeno 0.03 mg Saborizante C * S • S • Color c . s . s .

Agua purificada hasta 5 ml El medicamento se hace pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 45 (355 µm) y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio, con el azúcar y una porción de agua para formar una suspensión. Los parabenos, el saborizante y el colorante se disuelven y se diluyen con algo del agua y se agregan, con agitación. Se agrega luego suficiente agua para producir el volumen requerido.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8 Se preparan cápsulas de gelatina utilizando los siguientes ingredientes : Cantidad (mg/cápsula) 1- (4-amino-5-metil-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ' , 2 ' -difluororribosa 250 Almidón deshidratado 200 Estearato de magnesio 10 Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg .

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 9 Se prepara una tableta utilizando los siguientes ingredientes : Cantidad (mg/tableta) 1- (2-oxo-4-amino-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-1 ' , 2 ' -difluororribosa 250 Celulosa microcristalina 400 Dióxido de silicio, ahumado 10 Ácido esteárico 5 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas que pesan cada una 665 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 10 Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes.

Peso % 1- (2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ' , 2 ' -difluoro-ribosa 0.25 Etanol 29.75 Propelente 22 70.00 (Clorodifluorometano) El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se agrega a una porción de propelente 22, se enfría hasta -30 grados C, y se transfiere a un dispositivo de llenado. Se coloca luego la cantidad requerida en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Se ajustan luego unidades de válvula al recipiente.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 11 Se elaboran tabletas que contienen cada una 60 mg del ingrediente activo, como sigue.- 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2' , 2 ' -difluoro-ribosa 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 4 mg (como solución al 10% en agua) Carboximetil almidón de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg El difluoronucleótido, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 45 y se mezclan perfectamente. La solución de la polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se hacen luego pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 14. Los granulos producidos así son secados a 50 grados C - 60 grados C y se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 18. El carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla norteamericana No. 60, son agregados luego a los granulos los cuales, después del mezclado, son comprimidos en una máquina formadora de tabletas para producir tabletas que pesan cada una 150 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 12 Se elaboran cápsulas que contienen cada una 80 mg del medicamento, como sigue: l- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ' , 2 ' -difluoroxilosa 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen para a través de un tamiz de malla norteamericana No. 45, y se llenan dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 13 Se elaboran supositorios que contienen cada una 225 mg del nucleósido como sigue: 1- (2,4-dioxo-lH, 3H-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ' , 2 ' -difluororribosa 225 mg Gliceridos de ácido graso saturado hasta 2 g El nucleósido se hace pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vació luego en un molde para supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.

EJEMPLOS DE FORMULACIÓN 14 Se elaboran suspensiones que contienen cada una 50 mg del medicamento por 5 ml de dosis como sigue: 1- (4-amino-5-metil-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2' , 2 ' -difluororribosa 50 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 ml Solución de ácido benzoico 0.10 ml Saborizante c. s .s.

Colorante c. s . s .

Agua purificada hasta 5 ml EJEMPLO DE FORMULACIÓN 15 Se prepara una formulación intravenosa com sigue : 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ' , 2 ' -difluororribosa 100 mg Solución salina isotónica 1000 ml La solución de los ingredientes anteriores e administrada intravenosamente a una velocidad de ml/minuto a un mamífero en necesidad de tratamiento partir de neoplasmas susceptibles.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 16 Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizand los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Ácido 1- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) - 5-hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4-carboxi-fenoxi) fenil) propanoico 250 Monoclorhidrato de 2 ' , 2 ' -difluoro-2 ' -desoxicitidina 250 Almidón 200 Estearato de magnesio 10 Los ingredientes anteriores se mezclan y se llenan dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 710 g! EJEMPLO DE FORMULACIÓN 17 Se prepara una tableta utilizando los siguientes ingredientes : Cantidad (mg/tableta) ?_ (4_ (carboximetoxi) fenil-1- (lH-tetrazol- 5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hídroxifenoxi) hexano 250 Monocloruro de 2 ' , 2 ' -difluoro-2 ' -desoxici ídina 250 Celulosa microcristalina 400 Dióxido de silicio, ahumado 10 Estearato de magnesio Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas que pesan cada una 915 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 18 Se prepara una solución en aerosol que contiene los siguientes componentes : Componente Peso % Ácido [4- [7-carboxi-9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] -9H-xanten] ] propanoico 0.25 Monoclorhidrato de 2 ' , 2 ' -difluoro-2 ' -desoxicitidina 0.25 Etanol 30.00 Propelente 11 10.00 (triclorofluorometano) Propelente 12 29.75 (diclorodifluorometano) Propelente 114 29.75 (diclorotetrafluoroetano) El compuesto activo se disuelve en etanol y la solución se agrega al propelente 11, se enfría hasta -30°C, y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es luego alimentada a un recipiente y adicionalmente llenada con los propelentes pre-mezclados 12 y 114 por medio del método de llenado en frío o el método de llenado a presión. Las unidades de válvula son luego ajustadas al recipiente.

EJEMPLOS DE FORMULACIÓN 19 Se preparan tabletas que contienen cada una 60 mg del ingrediente activo, como sigue: Sal sódica del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] -benzoico 60 mg Monoclorhidrato de 2 ' , 2 ' -difluoro-2 'desoxicitidina 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4 mg Carboximetilalmidón de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 210 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 45 (355 µm) y se mezclan perfectamente. La solución de la polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se hacen luego pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 14 (1.4 mm) . Los granulos producidos así se secan a 50-60° y se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 18 (1.00 mm) . El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla norteamericana No. 60 (250 µm) , se agregan luego a los granulos los cuales, después del mezclado, son comprimidos en una máquina formadora de tabletas para producir tabletas que pesan cada una 210 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 20 Se elaboran cápsulas que contienen cada una 80 mg del medicamento, como sigue: Acido 5- [3- [2- (l-carboxi)etil] -4- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] -fenil] -4-pentinoico 80 mg Monoclorhidrato de 2 ' , 2 ' -difluoro-2 ' -desoxicitidina 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 280 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 45 (355 µmg) / se llenan dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 280 mg.

FORMULACIÓN DEL EJEMPLO 21 se elaboran supositorios que contienen cada uno 225 mg del ingrediente activo como sigue: Ácido 3- (5- (6- (4- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-2 -eti1fenoxi) propoxi) -2-carboximetil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1 (2H) -on) propanoico 225 mg Monoclorhidrato de 2 ' , 2 ' -difluoro-2 ' - 225 mg desoxicitina Glicéridos de ácido graso insaturados o 2,000 g saturados hasta El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 60 (250 µm) y se suspende en los glicéridos de ácido graso previamente fundidos, utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vacía luego dentro de un molde para supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.

FORMULACIÓN DEL EJEMPLO 22 Se elaboran suspensiones que contenían cada uno 50 mg de medicamento por 5 ml de dosis, como sigue: Ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] fenoxi] -benzoico 50 mg Monoclorhidrato de 2 ' , 2 ' -difluoro-2 ' -desoxicitina 50 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Azúcar i g Metilparabeno 0.05 mg Propilparabeno 0.03 mg Saborizante c . s . s . Colorante c . s .s . Agua purificada hasta 5 ml El medicamento se hizo pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 45 (355 µm) y se mezcló con la carboximetilcelulosa de sodio, con el azúcar, y una porción del agua para formar una suspensión. Los parabenos, el saborizante y el colorante se disolvieron y se diluyeron con algo de agua y se agregaron con agitación. Se agregó luego suficiente agua para producir el volumen requerido.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN La composición farmacéutica de la invención comprende como ingredientes esenciales: (a) un antagonista de LTB4, y (b) un agente anticanceroso. Cuando la composición farmacéutica de la invención es preparada en forma inyectable ésta es una composición que comprende como ingredientes: (a) un antagonista de LTB4, (b) un agente anticanceroso, y (c) un portador líquido inyectable. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos bien conocidos en las técnicas médicas, tales como agua estéril que contiene solución salina, y agua estéril que contiene azúcares y/o solución salina.

PROPORCIÓN Y CANTIDAD DE LOS INGREDIENTES EN LA COMPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN Los ingredientes esenciales (a) un antagonista de LTB y (b) un compuesto anticanceroso están presentes en la formulación en una proporción tal que una dosis de la formulación proporciona una cantidad farmacéuticamente efectiva de cada ingrediente al paciente que es tratado. Típicamente, la proporción en peso del antagonista de LTB al agente anticanceroso es de 1:100 a 100 a 1, preferentemente de 10:1 a 1:10 y lo más preferentemente de 1:4 a 4:1. Los antagonistas de leucotrieno (LTB4) son en general administrados antes, durante y después de que se administre el agente anticancerosos 2 ', 2 ' -difluoronucleósido. Si los antagonistas de leucotrieno (LTB4) son administrados después del agente anticanceroso 2 ', 2 ' -difluoronucleósido, éstos deben ser administrados dentro de un intervalo terapéuticamente efectivo.

EJEMPLO DE ENSAYO 1 La prueba del Xenoinjerto en Ratón Desnudo se utilizó para evaluar los agentes antioncolíticos de esta invención, y es bien conocido y en general descrita en el libro de textos; Beverly A Teicher, Editor, Anticancer Drug Development Guide, Humana Press, Totowa, New Jersey, 1997, p. 75-124 (ISBN 0-89603-461-5) ,- la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente . La prueba del xenoinjerto es más particularmente descrita como sigue: Ratones desnudos hebra o macho, seleccionados como sea apropiado para el género del tumor (Charles River) , fueron tratados con radiación gamma al cuerpo entero (450 rads) . Después de 24 horas, los carcinomas de próstata LNCaP y DU-145 humanos, los carcinomas pancreáticos Panc-1 y BxPC-3, y los carcinomas pulmonares de células no pequeñas H460 y Calu-6 (todos los carcinomas disponibles de la American Type Culture Collection, Manassas, VA) preparados a partir de una serie de tumores donadores (5 x 106 células) fueron implantados subcutáneamente en la pata posterior de los ratones. Los ratones fueron tratados con el ácido 2- [2-propil-3- [3- [2 -etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico (Fórmula (IV), a dosis de 30, 100, 200 ó 300 mg por kilogramo diariamente, administrados oralmente, comenzando 4 días después del implante de la célula tumoral. Se administró gemcitabina (60 mg/kg) intraperitonealmente . La respuesta al tumor fue verificada periódicamente por la medición del volumen tumoral realizada dos veces por semana en el curso de 60-90 días. Se determinaron los pesos corporales como una medición general de la toxicidad. Los ratones fueron divididos en un grupo control no tratado y grupos de tratamiento múltiples con cinco ratones en cada grupo. Los datos fueron analizados mediante la determinación del volumen tumoral medio para el grupo control y cada grupo de tratamiento en el curso del experimento, y se calculó el retardo en el desarrollo del tumor como la diferencia en días para el tratamiento versus los tumores control hasta alcanzar el volumen de 1000 mm3.

TABLA 1 Resultados de la Prueba de Xenoinjerto en Ratón Retardo del Crecimiento del Tumor de Próstata(1) (1) = carcinoma de próstata LNCaP Fórmula IV = antagonista de LTB4, ácido 2- [2-propil-3- [3- [2- etil-5-hidroxi-4- (4 - fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico GEM = clorhidrato de gemcitabina, agente anticanceroso 2' ,2'- difluoronucleósido, producto de Eli Lilly and Company LNCaP = carcinoma de próstata LNCaP Dosis = miligramos por kilogramo de peso corporal de ratón TGD = retardo en el desarrollo tumoral promedio en días sem = error estándar de la media TABLA 2 Resultados de la Prueba de Xenoinjerto en Ratón Retardo del Crecimiento del Tumor de Próstata(2) (2) = carcinoma de próstata DU-145 TABLA 3 Resultados de la Prueba de Xenoinjerto en Ratón Retardo del Crecimiento del Tumor de Pancreáticoí3) (3) = el tumor es el cáncer pancreático de BxPC3 TABLA 4 Resultados de la Prueba de Xenoinjerto en Ratón Retardo del Crecimiento del Tumor Pancreáticoí4) (4) = tumor es el cáncer pancreático Panc-1 TABLA 5 Resultados de la Prueba de Xenoinjerto en Ratón Retardo del Crecimiento del Tumor Pulmonar de Células muy Pequeñas (5) (5) = tumor pulmonar de células no pequeñas es H460 NSCLC TABLA 6 Resultados de la Prueba de Xenoinjerto en Ratón Retardo del Crecimiento del Tumor Pulmonar de Células muy Pequeñas (6) (6) = el tumor pulmonar de células no pequeñas es el carcinoma Calu-6 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición de interés, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de leucotrieno (LTB4) y una cantidad terapéuticamente efectiva del agente anticanceroso 2',2'-difluoronucleósido .

2. Una composición de interés, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de leucotrieno (LTB4) y una cantidad terapéuticamente efectiva del agente anticanceroso 2 ',2'-difluoronucleósido, en donde el compuesto anticanceroso es una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la fórmula: donde : R1 es hidrógeno; R2 es una base definida por una de las fórmulas: X es C-R4 ; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bromo, fluoro, cloro o yodo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque R2 es la base definida por la fórmula:

4. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente anticanceroso se selecciona del grupo que consiste de los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (i) 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2' , 2 ' -difluororribosa, (ii) 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ' , 2 ' -difluoroxilosa, (iii) 1- (2,4-dioxo-lH, 3H-pirimidin-l-il) -2-desoxi- 2' ,2' -difluororribosa, y (iv) 1- (4-amino-5-metil-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ' , 2 ' -difluororribosa .

5. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente anticanceroso es clorhidrato de gemcitabina.

6. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 Ó 2 Ó 3 Ó 4 Ó 5, caracterizada porque el antagonista de leucotrieno (LTB4) es representado por la fórmula (I) en donde X se selecciona del grupo que consiste de: (i) un radical heterocíclico sustituido o no sustituido de cinco miembros, de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de azufre, nitrógeno u oxígeno; o (ii) un radical bicíclico fusionado en donde un grupo carbocíclico es fusionado a dos átomos de carbono adyacentes del radical heterocíclico de cinco miembros, (i) ; Yi es un enlace o un grupo de enlace divalente que contiene 1 a 9 átomos; Yi e Y3 son grupos de enlace divalentes independientemente seleccionados de -CH2-, -O-, y -S-; Z es un grupo ácido; Rl es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 20 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo ácido, o - (CH2) i—7 (grupo ácido); R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, - (CH2) ?_7 (cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, bencilo, o arilo; y n es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; o una sal, solvato, o derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque X es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de los sustituyentes representados por las siguientes fórmulas: donde RIO es un radical seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rll es un radical seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono

8. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque los grupos Rl, R2, R3 y R4 para la sustitución de la fórmula (I) se seleccionan de las siguientes variables codificadas ROÍ hasta R16. y; los grupos Yl, Y2 y Y3 para la sustitución en la fórmula (I) se seleccionan de las siguientes variables codificadas YOl hasta Y27: y; los grupos X y Z y la variable n para la sustitución en la fórmula (I) se seleccionan de las siguientes variables codificadas XZnOl y XZn24:

9. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el antagonista de leucotrieno B4 es descrito por la fórmula (II) : en donde ; X2 es un radical heterocíclico seleccionado de: R21 es etilo, 2-propen-l-ilo, 3-propen-l-ilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, o ter-butilo; y R22 es hidrógeno, n-butilo, sec-butilo, fluoro, cloro, -CF3, o ter-butilo. Z2 es carboxilo, tetrazolilo, N-sulfonamidilo. o una sal, solvato o profármaco de los mismos. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el antagonista de leucotrieno es un compuesto seleccionado de los siguientes :

10 25 25 25 o un derivado de ácido, sal, solvato o profármaco del mismo.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el antagonista de leucotrieno es un compuesto seleccionado de los siguientes : o un derivado de ácido, sal, solvato o profármaco del mismo.

12. La composición de conformidad con la reivindicación I ó 2 ó 3 ó 4 ó 5, caracterizada porque el antagonista de leucotrieno (LTB4) es representado por un compuesto de la estructura (Fórmula A) Fórmula A o una sal por adición de base farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri' es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) tio, halo, o fenilo sustituido con R2'; Cada R2' y R3' son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, alguilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - (O) qS-, trifluorometilo, o di- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino; X' es -O-, -S-, -C(=0), o -CH2-; Y' es -O-, o -CH2-; o cuando son tomados conjuntamente, -X'-Y'- es -CH=CH- o -C=C-; Z' es un alquilidenilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; A' es un enlace, -O-, -S-, -CH=CH-, o -CRaRb- , en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o fenilo sustituido con R7' , o cuando son tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono; R4' es R6 en donde cada R6 es independientemente -COOH, 5-tetrazolilo, -CON(R9)2, o -CONHS02R?o; cada R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, bencilo, metoxi, -W-R6, -T-G-R6, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -T- (alquilidenil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-, o hidroxilo; R8 es hidrógeno o halo; cada R9 es independientemente hidrógeno, fenilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cuando son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo morfolino, piperidino, piperazinilo, o pirrolidino; Rio es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; Rn es R2, -W-R6, o -T-G-Rg; cada W es un enlace o un radical hidrocarbilo divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono; cada G es un radical hidrocarbilo divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono; cada T es un enlace, -CH2-, -O-, -NH-, -NHCO-, -C(=0)- o (0)qS-; K es -C(=0)- o -CH(OH)-; cada q es independientemente 0, 1 ó 2; p es 0 ó 1; y t es 0 ó 1; con la condición de que cuando X sea -O- o -S-, Y no sea -0-; con la condición de que cuando A sea -O- o -S-, R ' no sea R6; y con la condición de que W no sea un enlace cuando p sea 0.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque R- se selecciona de las siguientes fórmulas:

14. La composición de conformidad con . la reivindicación 13, caracterizada porque R4' es:

15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto antagonista de LTB4 o el ácido o profármaco o derivado salino farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del grupo (A) hasta (KKKK) que consiste de: A) 2 -metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -7- (2-etil-4- (fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) heptano; B) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -7- (2-etil-4- (3- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) heptano; C) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- dimeti1aminocarbonilbutiloxi) fenil) propiónico; D) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; E) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- carboxibutiloxi) fenil) propiónico; F) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6-metoxifenil) propiónico; G) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- (lH-tetrazol-5- il)butiloxi) fenil) propiónico; H) 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) - (1-butenil) fenil) propionato de metilo; I) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) - (1-butenil) ) fenil) propiónico; J) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butil) fenil) propiónico; K) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butil) -6-metoxifenil) propiónico; L) 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6-hidroxifenil) propionato de metilo; M) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxí) -6-hidroxifenil) propiónico; N) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- butiloxi) fenil) propiónico; 0) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- metiltiobutiloxi) fenil) ropiónico; P) ácido 3- (2- (3- (2, 4-di (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- carboxibutoxi) fenil) propiónico; Q) 6-metil-6- (lH-tetrazol-5-il) -11- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) undecano; R) N,N-dimetil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi)propoxi) fenil) propionamida,-S) N-metansulfonil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) - 5-hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionamida; T) N-fenilsulfonil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) - 5-hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionamida; U) ácido 3- (2- (3- (2-butil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; V) 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butiloxi) fenil) propionato de etilo; W) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butiloxi) fenil) propiónico; X) 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- metoxicarbonil) fenoxi) fenil) propionato de metilo; Y) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- carboxifenoxi) fenil) propiónico; Z) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -4- (4- carboxifenoxi) fenil) propiónico; AA) ácido 3,3-dimetil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; BB) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -3- (2- (3- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi)propoxi) fenil) propano; CC) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -3-hidroxi-3- (2- (3- (2- etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) feni1) propano; DD) ácido 3- (2- (3- (2-bromo-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; EE) ácido 3- (2- (3- (2-etiltio-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico,-FF) 3- (2-hidroxi- (3- (4-metoxicarbonilbutil) -6- (3- (2- etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionato de metilo; GG) 5- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -8- (4- carboxibutil) dihidrocumarina; HH) sal de sodio de 2-fenil-4-etil-5- [6- (2H-tetrazol-5- il) -6-metilheptiloxi] fenol; II) sal disódica de 2- (4-metilfenil) -4-etil-5- [6-metil- 6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; JJ) sal sódica de 2- (3-metilfenil) -4~etil-5- [6-metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; KK) sal disódica de 2- (2-metilfenil) -4-etil-5- [6-metil- 6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; LL) sal de sodio de 2- (4 -metoxifenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol ; MM) sal de sodio de 2- (3 -metoxifenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; NN) sal disódica de 2- (4-trifluorometilfenil) -4-etil-5- [6-metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; 00) sal disódica de 2- (3-dimetilaminofenil) -4-etil-5- [6-metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol ; PP) ácido 3- (5- (6- (4-fenil-5-hidroxi-2- etilfenoxi) propoxi) -2 -carboximetil-1, 2,3,4- tetrahidronaftalen-1 (2H) -ona) propanoico; QQ) ácido 3- (5- (6- (4- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-2- etilfenoxi) propoxi) -2 -carboximetil -1, 2,3,4- tetrahidronaftalen-1- (2H) -ona) propanoico; RR) ácido 3- (4- (5- (4- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-2- etilfenoxi) propoxi) -2-carboximetil-2 , 3- dihidroinden-1 (2H) -ona) propanoico; SS) ácido 3,3-dimetil-5- (3- (2-carboxietil) -4- (3- (4- fluorofenil) -5-hidroxi-2-etilfenoxi)propoxi) fenil) - 5-oxopentanoico; TT) ácido 7- [3- [(5-etil-2-hidroxi [1,1' -bifenil] -4- il) oxi] propoxi] -3 , 4-dihidro-8-propil-2H-1- benzopiran-2 -carboxílico; UU) ácido 8-propil-7- [3- [4- (4-fluorofenil) -2-etil-5- hidroxifenoxi] propoxi] -3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran- 2-carboxílico; W) ácido 2- [3- [3- [ (5-etil-2-hidroxi [1, 1' -bifenil] -4- il) oxi] ropoxi] -2 -propilfenoxi] propanoico; WW) sal monosódica de 2- (4-clorofenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; XX) sal monosódica de 2- (3 , 5-diclorofenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; YY) sal disódica del ácido 3- [2- [3- [ (5-etil-2- hidroxi [1,1' -bifenil] -4-il) oxi] propoxi] -1- dibenzofuran] propanoico; ZZ) monohidrato de la sal disódica del ácido 7-carboxi- 9-OXO-3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4- fenilfenoxi) propoxi] -9H-xanten-4-propanoico; AAA) hemihidrato de la sal sódica del ácido 2- [2-propil- 3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4- fenilfenoxi) propoxi] fenoxi] benzoico; BBB) monohidrato de la sal disódica del ácido 3- [3- [2- etil-5-hidroxi-4 -fenilfenoxi) propoxi] [1,1'- bifenil] -4-propanoico; CCC) sesquihidrato de la sal disódica del 5-etil-4- [3- [2-propil-3- [2- (2H-tetrazol-5- il) fenoxi] propoxi] [1,1' -bifenil] -2 -ol ,-DDD) hemihidrato de la sal de sodio del ácido 3- [4- [3- [3- (2 -etil-5-hidroxi-4-fenilfenoxi) propoxi] -9-oxo- 9H-xanten] ] propanoico; EEE) sal disódica del ácido 2-fluoro-6- [2-propil-3- [3- (2 -etil-5 -hidroxi-4- fenilfenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; FFF) sal de sodio del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; GGG) trihidrato de la sal disddica del ácido 3- [4- [7- carboxi-9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] -9H-xanten] ] propanoico; HHH) ácido 3- [4- [9-OXO-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi) -9H-xanten] ] propanoico; III) ácido 3- [2- [1- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] -4- (5-oxo-5- morfolinopentanamido) fenil] propanoico; JJJ) hidrato de la sal disódica del ácido 2-fluoro-6- [2- propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; KKK) ácido 4-fluoro-2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi- 4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; LLL) ácido 2- [2-propil-3- [5- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] pentoxi] fenoxi] benzoico; MMM) sesquihidrato del ácido 2- [2-propil-3- [4- [2-etil-5- hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] butoxi] fenoxi] benzoico; NNN) ácido 2- [2- (2-metilpropil) -3- [3- [2-etil-5-hidroxi- 4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; OOO) hidrato del ácido 2- [2-butil-3- [3- [2-etil-5- hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; PPP) ácido 2- [2- (fenilmetil) -3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; QQQ) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] fenilacético; RRR) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] enzoil] benzoico; SSS) ácido 2- [ [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenil] metil] benzoico; TTT) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi]propoxi] tiofenoxi] benzoico; UUU) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi]propoxi] fenilsulfinil] benzoico; VW) hidrato del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4- fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenilsulfonil] benzoico; WWW) 0.4-hidrato de la sal disódica del ácido 5- [3- [2- (1-carboxi) etil] -4- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenil] -4-pentinoico; XXX) 1-fenil-l- (lH-tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) hexano; YYY) 1- (4- (carboximetoxi) fenil) -1- (lH-tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) hexano; ZZZ) 1- (4- (dimetilaminocarbonilmetoxi) fenil) -1- (1H- tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) hexano; AAAA) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) -E-propenoico; BBBB) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) -2-metil-E-propenoico; CCCC) 5- (2- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) etil) -lH-tetrazol; DDDD) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -4- (4- carboxibutiloxi) fenil) propiónico; EEEE) 5- [3- [4- (4-fluorofenil) -2-etil-5- hidroxifenoxi) propoxi] -3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran- 2-ona; FFFF) ácido 3- (3-{3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifeniloxi) propoxi} fenil) propanoico,- GGGG) sal de sodio del ácido 3- (3- {3- [2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifeniloxi] propoxi} -4- propilfenil) propanoico; HHHH) ácido 3- (4-{3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifeniloxi) propoxi} -3 -propilfenil) propanoico; IIII) ácido 3- (3-{3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifeniloxi] propoxi} -2 -propilfenil) propanoico; JJJJ) sal disódica del ácido 3 - {3- [3- (2-etil-5- hidroxifeniloxi) propoxi] -2 -propilfenil}propanoico; y KKKK) hemihidrato de la sal disódica del ácido 2- [3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] benzoil] benzoico.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 ó 5, caracterizada porque el antagonista de leucotrieno (LTB4) es un compuesto de la estructura (Fórmula B) : Fórmula B A saber, el ácido 2- [2-propil-3- [3-[2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxijfenoxi benzoico, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente anticanceroso es una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anticanceroso de 2 ', 2 ' -difluoronucleósido de conformidad con la fórmula : en donde; R1 es hidrógeno o 0 R2 es una base definida por una de las fórmulas X es N o C-R4 R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o C Rb R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, bromo, fluoro, cloro o yodo; Cada R5 independientemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 1 6 2 Ó 3 Ó 6 Ó 12, caracterizada porque la proporción en peso del antagonista de LTB al agente anticanceroso es 1:100 a 100 a 1.

19. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 ó 3 ó 6 ó 12 en la forma de una solución inyectable.

20. El uso de la composición de interés que contiene el antagonista de leucotrieno (LTB4) y el agente anticanceroso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 ó 7 ó 8 ó 9 ó 10 ó 12 ó 13 ó 14 ó 15 ó 16 ó 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en mamíferos.

21. El uso de un antagonista de leucotrieno (LTB,.) y del agente anticanceroso 2' , 2 ' -difluoronucleósido para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente mamífero.

22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto anticanceroso es una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la fórmula: R1 es hidrógeno; R2 es una base definida por una de las fórmulas : X es C-R4; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bromo, fluoro, cloro o yodo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 es la base definida por la fórmula:

24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el agente anticanceroso se selecciona del grupo que consiste de los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos : (i) 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ', 2 ' -difluororribosa, (ii) 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2' , 2 ' -difluoroxilosa, (iii) 1- (2 , 4-dioxo-lH, 3H-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2' , 2 ' -difluororribosa, y (iv) 1- (4-amino-5-metil-2-oxo-lH-pirimidin-l-il) -2-desoxi-2 ' , 2 ' -difluororribosa.

25. El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el agente anticanceroso es clorhidrato de gemcitabina.

26. El uso de conformidad con la reivindicación 21 ó 22 ó 23 ó 24 ó 25, caracterizado porque el antagonista de leucotrieno (LTB) es representado por la fórmula (I) en donde; X se selecciona del grupo que consiste de: (i) un radical heterocíclico sustituido o no sustituido de cinco miembros, de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de azufre, nitrógeno u oxígeno; o (ii) un radical bicíclico fusionado en donde un grupo carbocíclico es fusionado a dos átomos de carbono adyacentes del radical heterocíclico de cinco miembros, (i) ;

Yi es un enlace o un grupo de enlace divalente que contiene 1 a 9 átomos; ?2 e Y3 son grupos de enlace divalentes independientemente seleccionados de -CH2-, -O-, y -S-; Z es un grupo ácido; Rl es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 20 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo ácido, o - (CH2) ?~7 (grupo ácido); R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, - (CH2) 1-7 (cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, bencilo, o arilo; y es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; o una sal, solvato, o derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque X es un radical heterocílico seleccionado del grupo que consiste de sustituyentes representados por las siguientes fórmulas: 25 O"" O"" O"" 10 donde RIO es un radical seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rll es un radical seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono

28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Rl, R2 , R3 y R4 para la sustitución de la fórmula (I) se seleccionan de las siguientes variables codificadas ROÍ hasta R16. y; los grupos Yl, Y2 e Y3 para la sustitución en la fórmula (I) se seleccionan de las siguientes variables codificadas YOl hasta Y27: los grupos Y y Z y la variable n para la sustitución en la fórmula (I) se seleccionan de las siguientes variables codificadas XZnOl hasta XZn24 :

29. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el antagonista de leucotrieno (LTB) s descrito por la fórmula (II) : en donde; X2 es un radical heterocíclico seleccionado de: , o

R21 es etilo, 2-propen-l-ilo, 3-propen-l-ilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, o ter-butilo; y R22 es hidrógeno, n-butilo, sec-butilo, fluoro, cloro, -CF3, o ter-butilo. Z2 es el grupo acídico seleccionado de carboxilo, tetrazolilo, N-sulfonamidilo; o una sal, solvato o profármaco del mismo. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el antagonista de leucotrieno (LTB4) es un compuesto seleccionado de los siguientes: 10 25 20 25 10 o un derivado de ácido, sal, solvato o profármaco del mismo. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el antagonista de leucotrieno es un compuesto seleccionado de los siguientes: o un derivado de ácido, sal, solvato o profármaco del mismo. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 21 ó 22 ó 23 ó 24 ó 25, caracterizado porque el antagonista de leucotrieno (LTB4) es representado por un compuesto de la estructura (Fórmula A) :

Fórmula A o una sal por adición de base farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri' es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) tio, halo, o fenilo sustituido con R2'; Cada R2' y R3' son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - (O) gS- , trifluorometilo, o di- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino; X' es -O-, -S-, -C(=0), o -CH2-; Y' es -O-, o -CH2-; o cuando son tomados conjuntamente, -X' -Y' - es -CH=CH- o -C=C-;

Z' es un alquilidenilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; A' es un enlace, -0-, -S-, -CH=CH-, o -CRaRb- , en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o fenilo sustituido con R7', o cuando son tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono; en donde : cada R6 es independientemente -COOH, 5-tetrazolilo, -CON(R9)2, o -CONHS02R?o; cada R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, bencilo, metoxi, -W-R6, -T-G-R6, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -T- (alquilidenil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-, o hidroxilo; R8 es hidrógeno o halo; cada R9 es independientemente hidrógeno, fenilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cuando son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo morfolino, piperidino, piperazinilo, o pirrolidino; Rio es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; Ru es R2, -W-R6, o -T-G-R6; cada W es un enlace o un radical hidrocarbilo divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono,- cada G es un radical hidrocarbilo divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono; cada T es un enlace, -CH2-, -O-, -NH- , -NHCO-, -C(=0)- o (0)qS-; K es -C(=0)- o -CH(OH)-; cada q es independientemente 0, 1 ó 2; p es 0 ó 1; y t es 0 ó 1; con la condición de que cuando X sea -O- o -S-, Y no sea -0-; con la condición de que cuando A sea -O- o -S-, R ' no sea Re; y con la condición de que W no sea un enlace cuando p sea 0.

33. El uso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R4- se selecciona de las siguientes fórmulas :

34. El uso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R4< es:

35. El uso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el compuesto antagonista de LTB o el ácido o profármaco o derivado salino farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo (A) a (KKKK) que consiste de: a) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -7- (2-etil-4- (fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) heptano; b) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -7- (2-etil-4- (3- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) heptano; c) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- dimetilaminocarbonilbutiloxi) fenil) propiónico; d) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; e) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- carboxibutiloxi) fenil) propiónico; f) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6-metoxifenil) propiónico; g) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- (ÍH-tetrazol-5- il) butiloxi) fenil) propiónico; h) 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) - (1-butenil) fenil) propionato de metilo; i) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) - (1-butenil) ) fenil) propiónico; j) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butil) fenil) propiónico; k) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butil) -6-metoxifenil) propiónico; 1) 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6-hidroxifenil) propionato de metilo; m) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6-hidroxifenil) propiónico; n) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- butiloxi) fenil)propiónico; o) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi)propoxi) -6- (4- metiltiobutiloxi) fenil) propiónico; p) ácido 3- (2- (3- (2, 4-di (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- carboxibutoxi) fenil) propiónico; q) 6-metil-6- (lH-tetrazol-5-il) -11- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) undecano; r) N,N-dimetil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionamida; s) N-metansulfonil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) - 5-hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionamida; t) N-fenilsulfonil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) - 5-hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionamida,-u) ácido 3- (2- (3- (2-butil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; v) 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butiloxi) fenil) propionato de etilo; ) ácido 3- (2- (4- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) butiloxi) fenil) propiónico; x) 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- metoxicarbonil) fenoxi) fenil) propionato de metilo; y) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- carboxifenoxi) fenil) propiónico; z) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -4- (4- carboxifenoxi) fenil) propiónico; aa) ácido 3 , 3-dimetil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; bb) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -3- (2- (3- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propano; cc) 2-metil-2- (lH-tetrazol-5-il) -3-hidroxi-3- (2- (3- (2- etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propano; dd) ácido 3- (2- (3- (2-bromo-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; ee) ácido 3- (2- (3- (2-etiltio-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propiónico; ff) 3- (2-hidroxi- (3- (4-metoxicarbonilbutil) -6- (3- (2- etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) propionato de metilo; gg) 5- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) -8- (4- carboxibutil) dihidrocumarina; hh) sal de sodio de 2-fenil-4-etil-5- [6- (2H-tetrazol-5- il) -6-metilheptiloxi] fenol; ii) sal disódica de 2- (4-metilfenil) -4-etil-5- [6-metil- 6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; jj) sal sódica de 2- (3-metilfenil) -4-etil-5- [6-metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol ; kk) sal disódica de 2- (2-metilfenil) -4-etil-5- [6-metil- 6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; 11) sal de sodio de 2- (4-metoxifenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; mm) sal de sodio de 2- (3 -metoxifenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; nn) sal disódica de 2- (4-trifluorometilfenil) -4-etil-5- [6-metil -6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; oo) sal disódica de 2- (3-dimetilaminofenil) -4-etil-5- [6-metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol; pp) ácido 3- (5- (6- (4-fenil-5-hidroxi-2 - etilfenoxi) propoxi) -2-carboximetil-l, 2,3,4- tetrahidronaftalen-1 (2H) -ona) ropanoico; qq) ácido 3- (5- (6- (4- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-2- etilfenoxi) propoxi) -2-carboximetil-1, 2,3,4- tetrahidronaftalen-1- (2H) -ona) propanoico; rr) ácido 3- (4- (5- (4- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-2- etilfenoxi) propoxi) -2 -carboximetil-2 , 3- dihidroinden-1 (2H) -ona) propanoico; ss) ácido 3 , 3-dimetil-5- (3- (2-carboxietil) -4- (3- (4- fluorofenil) -5-hidroxi-2-etilfenoxi)propoxi) fenil) - 5-oxopentanoico; tt) ácido 7- [3- [ (5-etil-2-hidroxi [1,1' -bifenil] -4- il) oxi] propoxi] -3 , 4-dihidro-8-propil-2H-l- benzopiran-2 -carboxílico; uu) ácido 8-propil-7- [3- [4- (4-fluorofenil) -2-etil-5- hidroxifenoxi] propoxi] -3,4-dihidro-2H-l-benzopiran- 2-carboxílico; w) ácido 2- [3- [3- [(5-etil-2 -hidroxi [1,1' -bifenil] -4- il) oxi] propoxi] -2 -propilfenoxi] propanoico; ww) sal monosódica de 2- (4-clorofenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol ; xx) sal monosódica de 2- (3, 5-diclorofenil) -4-etil-5- [6- metil-6- (2H-tetrazol-5-il) heptiloxi] fenol ; yy) sal disddica del ácido 3- [2- [3- [ (5-etil-2- hidroxi [1,1' -bifenil] -4-il) oxi]propoxi] -1- dibenzofuran] propanoico; zz) monohidrato de la sal disódica del ácido 7-carboxi- 9-OXO-3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4- fenilfenoxi) propoxi] -9H-xanten-4-propanoico; aaa) hemihidrato de la sal sódica del ácido 2- [2-propil- 3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4- fenilfenoxi) propoxi] fenoxi] benzoico; bbb) monohidrato de la sal disódica del ácido 3- [3- [2- etil-5-hidroxi-4-fenilfenoxi) propoxi] [1,1'- bifenil] -4-propanoico; ccc) sesquihidrato de la sal disódica del 5-etil-4- [3- [2-propil-3- [2- (2H-tetrazol-5- il) fenoxi] propoxi] [1,1' -bifenil] -2-ol; ddd) hemihidrato de la sal de sodio del ácido 3- [4- [3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-fenilfenoxi) propoxi] -9-oxo- 9H-xanten] ] propanoico; eee) sal disódica del ácido 2-fluoro-6- [2-propil-3- [3- (2 -etil-5-hidroxi-4- fenilfenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; fff) sal de sodio del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4 -fluorofenil) -5- hi droxi f enoxi ] pr<jpoxi] fenoxi] benzoico; ggg) trihidrato de la sal disódica del ácido 3- [4- [7- carboxi-9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] -9H-xanten] ] propanoico; hhh) ácido 3- [4- [9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi) -9H-xanten] ] propanoico; iii) ácido 3- [2- [1- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] -4- (5-oxo-5- morfolinopentanamido) fenil] propanoico; jjj) hidrato de la sal disódica del ácido 2-fluoro-6- [2- propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; kkk) ácido 4-fluoro-2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi- 4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; 111) ácido 2- [2-propil-3- [5- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] pentoxi] fenoxi] benzoico; mmm) sesquihidrato del ácido 2- [2-propil-3- [4- [2-etil-5- hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] butoxi] fenoxi] benzoico; nnn) ácido 2- [2- (2 -metilpropil) -3- [3- [2-etil-5-hidroxi- 4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; ooo) hidrato del ácido 2- [2-butil-3- [3- [2-etil-5- hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; ppp) ácido 2- [2- (fenilmetil) -3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico; qqq) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] fenilacético; rrr) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] benzoil] benzoico; sss) ácido 2- [ [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenil] metil] benzoico; ttt) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] tiofenoxi] benzoico; uuu) ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenilsulfinil] benzoico; vw) hidrato del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4- fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenilsulfonil] benzoico; www) 0.4-hidrato de la sal disódica del ácido 5- [3- [2- (1-carboxi) etil] -4- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi] propoxi] fenil] -4-pentinoico; xxx) 1-fenil-l- (lH-tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) hexano; yyy) 1- (4- (carboximetoxi) fenil) -1- (lH-tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) hexano; zzz) 1- (4- (dimetilaminocarbonilmetoxi) fenil) -1- (1H- tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) hexano; aaaa) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) ropoxi) fenil) -E-propenoico; bbbb) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi) propoxi) fenil) -2 -metil-E-propenoico; cccc) 5- (2- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi)propoxi) fenil) etil) -1H-tetrazol; dddd) ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifenoxi)propoxi) -4- (4- carboxibutiloxi) fenil) propiónico; eeee) 5- [3- [4- (4-fluorofenil) -2-etil-5- hidroxifenoxi) propoxi] -3,4-dihidro-2H-l-benzopiran- 2-ona; ffff) ácido 3- (3-{3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifeniloxi)propoxi} fenil) propanoico; gggg) sal de sodio del ácido 3- (3 - {3 - [2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifeniloxi] propoxi} -4- propilfenil)propanoico; hhhh) ácido 3- (4- {3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifeniloxi) propoxi} -3 -propilfenil) propanoico,-iiii) ácido 3- (3-{3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- hidroxifeniloxi] propoxi} -2 -propilfenil) propanoico; jjjj) sal disódica del ácido 3- {3- [3- (2-etil-5- hidroxifeniloxi) propoxi] -2 -propilfenil}propanoico; y kkkk) hemihidrato de la sal disódica del ácido 2- [3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4- fluorofenil) fenoxi] propoxi] benzoil] benzoico.

36. El uso de conformidad con la reivindicación 21 ó 22 ó 25, caracterizado porque el antagonista de leucotrieno (LTB4) es un compuesto de la estructura (Fórmula B) : Fórmula B A saber, el ácido 2- [2 -propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi benzoico, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. •

37. El uso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente anticanceroso es una cantidad terapéuticamente efectiva del agente anticanceroso 2 ', 2 ' -difluoronucleósido de acuerdo a la fórmula: Rl es hidrógeno o Rb R2 es una base definida por una de las fórmulas X es N o C-R R >3 es hidrógeno, alguilo de 1 a 4 átomos de carbono R3 R es hidrógeno, alquilo de 1 átomos de carbono, amino, bromo, fluoro, cloro o yodo; Cada R5 independientemente es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

38. El uso de un antagonista del leucotrieno (LTB4) y del agente anticanceroso 2' , 2 ' -difluoronucleósido para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente mamífero; en donde el agente anticanceroso es clorhidrato de gemcitabina y el antagonista de leucotrieno (LTB4) es un compuesto de la estructura (Fórmula B) : o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

39. El uso de conformidad con la reivindicación 21 ó 22 ó 38, caracterizado porque la proporción en peso del antagonista de LTB4 al agente anticanceroso es 1:100 a 100 a 1.

40. El uso de conformidad con la reivindicación 21 ó 22 ó 23, caracterizado porque el peso de la dosis combinada del antagonista de LTB4 y el agente anticanceroso es de 0.5 a aproximadamente 300 mg/kg por día.