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MXPA02003772A - Conjugados de cobalamina, utiles como agentes para obtencion de imagen y como agentes terapeuticos. - Google Patents

Conjugados de cobalamina, utiles como agentes para obtencion de imagen y como agentes terapeuticos.

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MXPA02003772A
MXPA02003772A MXPA02003772A MXPA02003772A MXPA02003772A MX PA02003772 A MXPA02003772 A MX PA02003772A MX PA02003772 A MXPA02003772 A MX PA02003772A MX PA02003772 A MXPA02003772 A MX PA02003772A MX PA02003772 A MXPA02003772 A MX PA02003772A
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MX
Mexico
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residue
compound according
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MXPA02003772A
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Inventor
P C Hogenkamp Henricus
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Mayo Foundation
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Publication date
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Abstract

La presente invencion proporciona derivados de cobalamina marcados de manera detectable los cuales son utiles para tratamiento medico y diagnosis.

Description

CONJUGADOS DE COBALAMINA UTILES COMO AGENTES GENERADORES DE IMAGEN Y TERAPEUTICOS Antecedentes del Invento Durante varios años después del aislamiento de la vitamina B12 en la forma de cianocobalamina en 1948, se asumió que ocurrió en el hombre la cianocobalamina y posiblemente la hidroxocobalamina, su producto de rompimiento fotolitico. A partir de entonces se ha reconocido que la cianocobalamina es un artefacto de aislamiento de vitamina B12, y que la hidroxocobalamina en las dos formas de coenzima, metilcobalamina y adenosilcobalamina , son formas de la vitamina que surgen de manera natural. La estructura de estas varias formas se muestra en la figura 1, en donde X es CN, OH, CH3 ó adenosil, respectivamente. En lo sucesivo, el término cobalamina se utilizará para referirse a todas las moléculas excepto el grupo X. El sistema de anillo fundamental sin cobalto (Co) o cadenas laterales son denominadas corrin y el octadehidrocorrin es denominado corrole . La figura 1, está adaptada de la publicación The Merck Index, Merck & Co . (11° edición 1989), en donde X está arriba del plano definido o del anillo corrin y el nucleótido está debajo del plano del anillo. El anillo corrin tiene adheridos seis subst ituyentes de amidoalquilo (H2NC (O) Alk) , en las posiciones 2, 3, 7, 8, 13 y 18, en las cuales pueden ser designadas a-e y g, respectivamente. Ver la publicación de D.L. Antón y asociados, J. Amer. Chem. Soc. , 102 , 2215 (1980) . En la figura 1, las posiciones 2, 3, 7, 8 y 13 se muestran como posiciones a-e, respectivamente.
Las células que pasan por una rápida proliferación han demostrado tener una captación incrementada de timidina y metionina. (Ver, por ejemplo, la publicación de M.E. van Eijekeren y asociados, Acta Oncológica, 31 , 539 (1992); K. Kobota y asociados, J. Nucí. Med., 32, 2118 (1991) y K.Higashi y asociados, J . Nucí . Med . , 34 , 773 (1993)) . Ya que la metilcobalamina está directamente involucrada con la síntesis de metionina e indirectamente involucrada con la síntesis de timidilato y ADN, no es sorprendente que la metilcobalamina, así como la cianocobalamina-57-Cobalto también hayan demostrado tener una captación incrementada en la división de tejido en forma rápida (ver por ejemplo, la publicación de B.A. Cooper y asociados, Nature , 191, 393 (1961); H. Flodh, Acta Radiol. Suppl . , 284, 55 (1968); L.
Bloomquist y asociados, Experientia, 25 , 294 (1996) ) . Además, se ha demostrado la activación en el número de receptores de transcobalamina II en varias líneas celulares malignas durante su acelerada incorporación de timidina y síntesis de ADN (ver la publicación de J. Lindemans y asociados, Exp. Cell. Res., 184 , 449 (1989); T. Amagasaki y asociados, Blood, 26, 138 (1990) y J.A. Begly y asociados, J. Cell Phyaiol., 156, 43 (1993). La Patente Norteame icana Número 5,739,313 describe análogos de cobalamina que comprenden un compuesto de la fórmula I, un grupo de enlace, un grupo de quelación y un radionúclido detectable o un ión paramagnético detectable. Los compuestos se localizan en células de tumor después de la administración y son útiles para obtención de imagen de tumores. Aunque los compuestos son útiles como agentes de obtención de imágenes de tumor, los compuestos específicos preparados en los mismos comprenden un radionúclido detectable o un ión paramagnético detectable por lo tanto, tienen una capacidad de detección limitada. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes de obtención de imagen adicionales. Los agentes particulares tendrán una biodisponibilidad relativamente alta, una toxicidad relativamente baja o son detectables en una concentración relativamente baja. Además, existe la necesidad de agentes terapéuticos adicionales.
Sumario del Invento La presente invención proporciona una serie de conjugados de cobalamina novedosos (por ejemplo, conjugados de un residuo de vitamina B12 y un residuo de un péptido o un aminoácido que comprende un radionúclido) que son útiles para obtener imágenes de tumor. Los conjugados de cobalamina tienen una baja toxicidad y una alta especificidad (por ejemplo, se localizan en células de tumor en una concentración mayor que en células normales) . Además, ciertos conjugados de cobalamina de la presente invención incluyen múltiples grupos detectables, de modo que pueden ser detectados en bajas concentraciones. La presente invención, también proporciona un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I (figura 1), está enlazado a uno o más residuos de péptido o residuos de aminoácido, en donde: 1) al menos uno de los residuos de péptido o de los residuos de aminoácido está enlazado a uno o más grupos de quelación que comprenden uno o más radionúclidos metálicos; ó 2) al menos uno de los residuos de péptido o de los residuos de aminoácido comprende uno o más radionúclidos no metálicos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención, también proporciona un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I (figura 1), está enlazado a uno o más radionúclidos no metálicos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención, también proporciona un compuesto (por ejemplo, el conjugado de cobalamina de la presente invención) , en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a uno o más residuos de la fórmula -[NHCH[ (CH2 ) 4NH2-DET]CO-]n-Q, en donde Q es H, alquilo (C1-C14) , o un grupo de protección carboxi adecuado (por ejemplo, metilo, etilo, ó bencilo; y DET es un residuo del grupo de quelación que comprende un radionúclido metálico y en donde n es entre 2 y hasta aproximadamente 20; ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención, también proporciona un compuesto (por ejemplo, el conjugado de cobalamina de la presente invención) , en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I (figura 1), está enlazado a uno o más residuos de la fórmula [NHCHtOyCO-lñ-Q en donde cada M es independientemente un radionúclido no metálico; cada R es independientemente alquilo (C1-C14 ) , alquenilo (C2-C14 ) , alquinilo (C2-C14 ) , alcoxi (C1-C14 ) , hidroxi, ciano, nitro, halo, trifluorometilo, N(Ra) (Rb) r alcanoilo (C1-C14 ) , alcanoiloxi (C2-C14) , arilo (C6-C10) , ó cicloalquilo (C3-C8) , en donde Ra y b son cada uno independientemente H ó alquilo (C1-C14 ) ; Q es H, alquilo (C1-C1 ) , ó un grupo de protección carboxi adecuado; n es de 2 hasta aproximadamente 20; i es 1-5, j es 0-4 e i+j es < 5; ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención, también proporciona un compuesto (por ejemplo, el conjugado de cobalamina de la presente invención), en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I (figura 1) está enlazado a un péptido el cual está enlazado a uno o más grupos de quelación que comprenden un radionúclido metálico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención, también proporciona un compuesto (por ejemplo, el conjugado de cobalamina de la presente invención) , en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I (figura 1) está enlazado a un residuo de un aminoácido que está enlazado a uno o más grupos de quelación que comprenden un radionúclido metálico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención, también proporciona un compuesto (por ejemplo, el conjugado de cobalamina de la presente invención) , en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I (figura 1) está enlazado a un residuo de un péptido que comprende uno o más radionúclidos no metálicos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención, también proporciona un compuesto (por ejemplo, el conjugado de cobalamina de la presente invención) , en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I (figura 1) está enlazado a un residuo de un aminoácido que comprende uno o más radionúclidos no metálicos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención, también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un transportador farmacéuticamente aceptable. La presente invención, también proporciona un método para obtener imágenes de un tumor en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un transportador farmacéuticamente aceptable; y detectar la presencia del conjugado de cobalamina. La presente invención, también proporciona un método para tratar un tumor en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un transportador farmacéuticamente aceptable. La presente invención, también proporciona un compuesto de la presente invención para utilizarse en una terapia médica o diagnosis. La presente invención, también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, que comprende un radionúclido detectable para la fabricación de un medicamento para obtener la imagen de un tumor en un mamífero.
La presente invención, también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, que comprende un radionúclido terapéutico para la fabricación de un medicamento para tratar un tumor en un mamífero. La presente invención, también proporciona intermediarios aquí descritos, que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención, así como métodos sintéticos útiles para preparar los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención tienen varias características que los hacen atractivos agentes de dirección in vivo. La vitamina B12 es soluble en agua, no tiene toxicidad conocida, y es segregada en exceso mediante filtración glomerular. Además, la captación de vitamina B12 puede ser manipulada en forma potencial mediante la administración de óxido nitroso y otros agentes farmacológicos (D. Swanson y asociados, Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Pub. Co. NY (1990) en las páginas de la 621 a la 628) .
Breve Descripción de las Figuras La figura 1, ilustra un compuesto de la fórmula I, en donde X es CN,. OH, CH3, adenosilo o un residuo de un péptido o aminoácido. El compuesto de la fórmula I puede ser cianocobalamina (X es CN), hidroxocobalamina (X es OH) , metilcobalamina (X es CH3) , adenosilcobalamina (X es adenosilo) , ó un conjugado de cobalamina (X es un residuo de un péptido o un aminoácido) . La figura 2, ilustra una síntesis de un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I, está enlazado a una poli-L-lisina, de 8 unidades a 11 unidades, enlazada a DTPA. La figura 3, ilustra una síntesis de compuestos representativos de la presente invención (8, 9), en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un radionúclido no metálico (por ejemplo, flúor-18). La figura 4, ilustra una síntesis de un compuesto de la presente invención (7), en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un radionúclido no metálico (por ejemplo, flúor-18) a través de un enlazador. La figura 5, ilustra una síntesis de un compuesto de la presente invención (10), en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un radionúclido no metálico (por ejemplo, flúor-18) a través de un enlazador.
La figura 6, ilustra una síntesis de un compuesto de la presente invención (11), en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de péptido que comprende un radionúclido no metálico (por ejemplo, flúor-18).
Descripción Detallada del Invento Se utilizan las definiciones que se encuentran a continuación, a menos que se indique lo contrario: halo es flúor, cloro, bromo, o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc. denotan grupos de cadena tanto recta como ramificada; aunque se hace referencia a un radical individual tal como "propilo" que abarca únicamente el radical de cadena recta, haciendo referencia en forma especifica a un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" . Arilo denota un radical fenilo o un radical carbocíclico biciclico orto-fusionado que tiene aproximadamente de 9 a 10 átomos de anillo y en el cual al menos un anillo es aromático. Los valores específicos y preferidos descritos más adelante para radicales, substituyentes y rangos, son únicamente a manera de ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y substituyentes. Se apreciará que los expertos en la materia reconocerán que los compuestos de la presente invención que tienen un centro quirálico, pueden existir y ser aislados en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismos. Quedará entendido que la presente invención comprende cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o esteroisomérica , o mezclas de las mismas, de un compuesto de la presente invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente invención, siendo bien conocido en la técnica como preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica a través de técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quirálica o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quirálica) y como determinar la actividad en la forma de un agente de obtención de imágenes de tumor utilizando las pruebas estándar aquí descritas, utilizando otras pruebas similares que son conocidas en la técnica.
Específicamente, alquilo (Ci-Cn ) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, seg-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo ó tetradecilo. Específicamente, alcoxi (Ci-C14 ) puede ser metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, seg-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi, dodeciloxi, trideciloxi, ó tetradeciloxi . Específicamente, alcanoi lo ( C1-C1 ) puede ser acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, isobutanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, ó tetradecanoilo . Específicamente, alcanoiloxi (C1-C1 ) puede ser acetoxi, propanoiloxi , butanoiloxi, isobutanoiloxi , pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi , octanoiloxi, nonanoiloxi, decanoiloxi, undecanoiloxi, dodecanoiloxi , tridecanoiloxi , ó tetradecanoiloxi . Específicamente, alquenilo ( C2-C14 ) puede ser vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4--hexenilo, 5-1hexeni lo , 1-heptenilo, 2 heptenilo, 3 -heptenilo, 4-¦heptenilo, 5 -heptenilo, 6 heptenilo , 1-octenilo, 2 -octenilo, 3 -octenilo, 4 octenilo , 5 -octenilo, 6-¦octenilo, 7 -octenilo, 1 nonenilo, 2 -nonenilo, 3-¦nonenilo , 4 -nonenilo, 5 nonenilo, 6 -nonenilo, 7-¦nonenilo, 8 -noneni lo , 1 decenilo , 2 -deceni lo , 3-¦decenilo, 4 -decenilo, 5 decenilo , 6 -decenilo, 7-•decenilo, 8 -decenilo, 9 decenilo , 1-¦undecenilo, 2 -undeceni le >, 3-undecenilo -undecenilo, 5-undecenilo, 6-undecenilo, 7 undecenilo, 8--undecenilo , 9-undecenilo, 10 undecenilo, 1--dodecenilo, 2-dodecenilo, 3 dodecenilo, 4--dodecenilo , 5-dodecenilo, 6 dodecenilo, 7--dodecenilo, 8-dodecenilo, 9 dodeceni lo , 10 -dodecenilo , 11 -dodeceni lo, 1 tridecenilo, 2--tridecenilo, 3-tridecenilo, 4 tridecenilo, 5--tridecenilo, 6-tridecenilo, 7 tridecenilo, 8-¦tridecenilo, 9-tridecenilo, 10 tridecenilo, 11 -tridecenilo, 12-tridecenilo, 1 tetradecenilo, 2--tetradecenilo, 3-tetradecenilo, 4 tetradecenilo, 5--tetradecenilo, 6-tetradecenilo, 7 tetradecenilo, 8-¦tetradecenilo, 9-tet radecenilo, 10 -tetradecenilo, 12 -tetradecenilo, Especí ficamente , alquinilo (Ci-C14 ) puede ser etinilo , 1-propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2 -hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 5· -heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 3 -octinilo, 4-octinilo, 5-octinilo, 6-octinilo, 7--octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 3-noninilo, 4--noninilo, 5-noninilo, 6-noninilo, 7-noninilo, 8· -noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo, 3-decinilo, 4--decinilo, 5-decinilo, 6-decinilo, 7-decinilo, 8--decinilo, 9-decinilo, 1-undecinilo, 2-undecinilo, 3-undecinilo, 4-undecinilo, 5-undecinilo, 6-undecinilo, 7-undecinilo, 8-¦undecinilo, 9-undecinilo, 10-undecinilo, 1--dodecinilo, 2-dodecinilo, 3-dodecinilo, 4--dodecinilo, 5-dodecinilo, 6-dodecinilo, 7--dodecinilo, 8 -dodecinilo, 9-dodecinilo, 10 -dodecinilo, 11-dodecinilo, 1-tridecinilo, 2--tridecinilo, 3-tridecinilo, 4-tridecinilo , 5--tridecinilo, 6-tridecinilo, 7-tridecinilo, 8-¦tridecinilo, 9-tridecinilo, 10-tridecinilo, 11 -tridecinilo, 12-tridecinilo, 1-tetradecinilo, 2--tetradecinilo, 3-tetradecinilo, 4-tetradecinilo, 5--tetradecinilo, 6-tetradecinilo, 7-tetradecinilo, 8-tetradecinilo, 9-tetradecinilo, 10-tetradecinilo, 11-tetradecinilo, 12-tetradecinilo, 13-tetradecinilo. Específicamente, "arilo" puede ser fenilo, indenilo, ó naftilo. Específicamente, cicloalquilo (C3-C8 ) puede ser ciclopropilo, cicle-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ó ciclooctilo. Tal como se utiliza en la presente invención, él término "un residuo de un compuesto de la fórmula I" es un radical de un compuesto de la fórmula I, que tiene una o más valencias abiertas. Se pueden remover cualquier átomo o átomos sintéticamente factibles del compuesto de la fórmula I, para proporcionar la valencia abierta siempre que se retenga sustancialmente la bioactividad . Con base en el enlace que se desee, un experto en la materia puede seleccionar materiales de partida funcionalizados en forma adecuada que pueden ser derivados de un compuesto de la fórmula I, utilizando procedimientos que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los átomos adecuados que pueden ser removidos incluyen un grupo NH2 de la a-carboxamida (ilustrada en la figura 1) o un átomo de hidrógeno del grupo NH2 de la a-carboxamida, del grupo NH2 de la b-carboxamida (ilustrada en la figura 1) o un átomo de hidrógeno del grupo NH2 de la b-carboxamida, el grupo H2 de la d-carboxamida (ilustrada en la figura 1) o un átomo de hidrógeno del grupo NH2 de la d-carboxamida, el grupo NH2 de la e-carboxamida (ilustrada en la figura 1) o un átomo de hidrogeno del grupo NH2 de la e-carboxamida, y X en la posición 6 (ilustrada en la figura 1) . Además, se puede remover el átomo de hidrógeno del grupo hidroxi en la posición 3' del azúcar, el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en la posición 3' del azúcar, el átomo de hidrógeno del grupo CH2OH en la posición 5' , o el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en la posición 5' del anillo de azúcar. Tal como se utiliza en la presente invención, "adenosilo" es un radical de adenosina en el cual se ha removido cualquier átomo o grupo de átomos sintéticamente factibles, proporcionando de este modo una valencia abierta. Los átomos sintéticamente factibles que pueden ser removidos incluyen el átomo de hidrógeno del grupo hidroxi de la posición 5' . Por lo tanto, el adenosilo puede ser adherido en forma conveniente a la posición 6 de un compuesto de la fórmula I por medio de la posición 5'del adenosilo . Tal como se utiliza en la presente invención, un "aminoácido" es un residuo de aminoácido natural (por ejemplo, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Glin, His, Hyl, Hip, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Val) en forma D ó L, asi como un residuo de aminoácidos no naturales (por ejemplo, fosfoserina ; fosfotreonina ; fosfot irosina ; hidroxiprolina ; gama-carboxiglutamato ; ácido hipúrico; ácido octahidroindole-2-carboxílico; estatina; ácido 1 , 2 , 3 , 4 , -tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico; penicilamina ; ornitina; citrulina; <x-metil-alanina; para-benzoilfenilalanina; fenilglicina ; propargilglicina; sarcocina; y ter-butilglicina) que tiene una o más valencias abiertas. El término también comprende grupos de protección amino soportados por aminoácidos naturales y no naturales (por ejemplo, acetilo, acilo, triflúoroacetilo, o benziloxicarbonilo) , asi como aminoácidos naturales y no naturales protegidos en carboxi con grupos de protección (por ejemplo, en la forma de un alquilo (Ci-C6> , fenilo ó éster bencilo ó amida) . Otros grupos de protección amino y carboxi son conocidos para los expertos en la materia (ver por ejemplo, la publicación T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; iley: Nueva York, 1981; D. Voet, Biochemistry, Wiley: Nueva York, 1990; L. Stryer, Biochemistry, (3rd De.), W.H. Freeman and Co . : Nueva York, 1975; J. March, Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, (2nd De.), McGraw Hill: Nueva York, 1977; y las referencias citadas en la presente invención) . De acuerdo con la presente invención, el grupo de protección amino o carboxi también puede comprender un radionúclido (por ejemplo, Flúor-18, Yodo-123, ó Yodo-124) . Específicamente, cuando el residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un solo residuo de aminoácido enlazado a un grupo de quelación que comprende un radionúclido metálico, el aminoácido no tiene la fórmula H2N- (CH2) 5-COOH. Tal como se utiliza en la presente invención un "péptido" es una secuencia de 2 a 25 aminoácidos (por ejemplo, como se definió anteriormente) o residuos de péptidos que tienen una o más valencias abiertas. La secuencia puede ser lineal o cíclica. Por ejemplo, se puede preparar un péptido cíclico o puede resultar de la formación de puentes de Azufre entre dos residuos de cisteina en una secuencia. Un péptido puede ser enlazado a través del término carboxi, el término amino o a través de cualquier otro punto conveniente de adhesión, tal como por ejemplo, a través de azufre de una cisteina. Los derivados de péptidos pueden ser preparados tal como se describe en las Patentes Norteamericanas Números 4,612,302; 4,853,371; y 4,684,620, ó como se describen en los ejemplos que se encuentran ~más adelante . Las secuencias de péptido mencionadas en forma especifica en la presente invención, están escritas con él término amino a la izquierda y término carboxi a la derecha. Específicamente, él término puede ser poli-L-lisina, ácido poli-L-glutámico, ácido poli-L-aspártico, poli-L-histidina, poli-L-ornitina , poli-L-serina, poli-L-treonina , poli-L-tirosina, poli-L-lisina—L-fenilalanina ó poli-L-lisina-L-tirosina. El residuo de péptido o el residuo de aminoácido pueden ser convenientemente enlazados al residuo de un compuesto de la fórmula I a través de una amida (por ejemplo, -N(R)C(=0)- ó -C (=0) (R) -) , éster (por ejemplo, -0C(=0)- ó C(=0)0-), éter (por ejemplo, -0-), cetona (por ejemplo, -C(=0)-), tioéter (por ejemplo, -S-), sulfinilo (por ejemplo, -S(0)-), sulfonilo (por ejemplo, -S(0)2-), ó un enlace directo (por ejemplo, enlace C-C) en donde cada R es independientemente H ó alquilo (C1-C14 ) . Cada enlace puede ser formado a partir de materiales de partida funcionalizados en forma adecuada, utilizando procedimientos sintéticos que son conocidos en la técnica. Con base en el enlace que se desee, un experto en la técnica puede seleccionar materiales de partida funcionales adecuados que pueden ser derivados de un residuo de un compuesto de la fórmula I y de un residuo de péptido determinado o un residuo de aminoácido utilizando procedimientos que son conocidos en la técnica. El residuo de péptido o el residuo de aminoácido puede ser enlazado en forma directa a cualquier posición sintéticamente factible en el residuo de un compuesto de la fórmula I . Los puntos de adhesión adecuados incluyen, por ejemplo, la de b-carboxamida, la de d-carboxamida , y la de e-carboxamida (ilustrados en la figural), asi como la posición 6 (la posición ocupada por X en la figura 1), y los grupos hidroxi-5' e hidroxi-3' en el anillo de azúcar de 5 miembros, aunque son posibles otros puntos de adhesión. La Patente Norteamericana No. 5,739,313 describe compuestos (por ejemplo, cianocobalamin-b- ( 4-aminobutil ) amida, metilcobalamin-b- ( 4 -aminobut i 1 ) amida, y adesosilcobalamin-b- ( 4-aminobutil ) amida ) que son intermediarios útiles para la preparación de compuestos de la presente invención. La presente invención también proporciona compuestos que tienen más de un residuo de péptido o residuo de aminoácido adheridos a un compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, el residuo de péptido o el residuo de aminoácido puede ser enlazado a un residuo de b-carboxamida del compuesto de la fórmula I y otro residuo de péptido o residuo de aminoácido puede ser enlazado directamente a un residuo de la d-carboxamida del compuesto de la fórmula I. El residuo del compuesto de la fórmula I, puede ser preparado a través de cualquier medio adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar un ácido monocarboxilico o ácido dicarboxilico de cobalamina, en donde X es ciano, metilo, ó adenosilo, tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,739,313. Estos compuestos pueden ser preparados por medio de hidrólisis de ácido suave de cianocobalamina , lo cual ha demostrado producir una mezcla de ácido mono-dicarboxí lico y un ácido tricarboxilico . Esos ácidos carboxílicos son derivados de las cadenas laterales de propionamida designadas como b, d, y e, tal como se mencionó anteriormente, las cuales son más susceptibles a hidrólisis que los grupos amida en las cadenas laterales de acetamida a, c, y g. Los ácidos (b)-, (d)-, y ( e ) -monocarboxil icos pueden ser separados mediante cromatografía de columna. Ver la figura 1 anterior. L. Antón y asociados, J. Amer . Chem. Soc . , 102, 2215 (1980). Ver también la publicación de J. B. Armitage y asociados, J. Chem. Sot., 3349 (1953); K . Bernhauer, Biochem. Z., 344,289 (1966); H. P. C. Hogenkamp y asociados, Biochemi stry, 14, 3707 (1975); y L. Ellenborgen, en "Cobalamin" Biochem. Y Pathophysiol . , B. Babior, de., Wiley, N.Y. (1975) en el capitulo 5. Los compuestos en donde el péptido o aminoácido está enlazado a la posición 6 del compuesto de la fórmula I, pueden ser preparados reduciendo un compuesto Co (II) correspondiente de la fórmula I para formar un compuesto Co (I) nucleofí lico, y tratando el compuesto Co (I) con un agente de alquilación adecuado que comprende un aminoácido o péptido . Los valores particulares que se describirán más adelante para radicales, subst ituyentes y rangos, son únicamente a manera de ilustración y no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y substituyentes. Específicamente, el péptido puede comprender de 2 hasta aproximadamente 20, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15, o desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 12 aminoácidos. Específicamente, el péptido puede ser de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200 Angstroms, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 150 Angstroms, desde aproximadamente hasta aproximadamente 100 Angstroms, o desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 Angstroms . Específicamente, el péptido puede ser poli-L-lisina, que comprende de 2 hasta aproximadamente 20 residuos, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 residuos, o desde aproximadamente 6 hasta aproximadamentel2 residuos. Específicamente, el péptido puede estar enlazado a más de un grupo de quelación. Más específicamente, el péptido puede estar enlazado a desde 2 hasta aproximadamente 10, desde 2 hasta aproximadamente 8, desde 2 hasta aproximadamente 6, o desde 2 hasta aproximadamente 4 grupos de quelación . Específicamente, el péptido puede comprender más de un radioisótopo no metálico. Más específicamente, el péptido puede comprender desde 2 hasta aproximadamente 10, desde 2 hasta aproximadamente 8, desde 2 hasta aproximadamente 6, o desde 2 hasta aproximadamente 4 radioisótopos no metálicos . Específicamente, el aminoácido puede ser Lis, His ó Tir. Específicamente, el aminoácido puede comprender más de un radioisótopo no metálico. Más específicamente, el aminoácido puede comprender desde 2 hasta aproximadamente 4 radioisótopos no metálicos . Los radionúclidos no metálicos adecuados incluyen Carbono-11, Flúor-18, Bromo-76, Yodo-123 y Yodo-12 . Un residuo de péptido específico comprende uno o más radionúclidos no metálicos que tienen la siguiente fórmula P—[NHCHtGHdCG-fe-Q en donde cada M es independientemente un radionúclido no metálico adecuado (por ejemplo, Flúor-18, Bromo-76 ó Yodo-123); cada R es independientemente alquilo ( Ci-Cn ) , alquenilo (C2-Cn ) , alquinilo (C2-Ci4) , alcoxi (Ci-Cn ) , hidroxi, ciano, nitro, halo, triflúormetilo, N(Ra) (Rb) / alcanoilo (Ci-Ci4), alcanoiloxi (C2-Ci4) , arilo (C6-Cio) , ó cicloalquilo ( C3-C8 ) , en donde Ra y b son cada uno independientemente H ó alquilo ( C1-C14 ) ; P es H, alquilo (C1-C14 ) , o un grupo de protección amino adecuado; Q es H, alquilo (C1-C14 ) , o un grupo de protección carboxi adecuado; n es desde 2 hasta aproximadamente 20, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15, ó desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 12; y en donde i es 1-5, j es 0-4 e i + j es < 5. Específicamente, i puede ser 1, j puede ser 0, M puede ser Flúor-18, Bromo-76, ó Yodo-123, y n puede ser desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 12.
Específicamente, el aminoácido puede estar enlazado a más de un grupo de quelación. Más específicamente, el aminoácido puede estar enlazado a desde 2 hasta aproximadamente 10, desde 2 hasta aproximadamente 8, desde 2 hasta aproximadamente 6, ó desde 2 hasta aproximadamente 4 grupos de quelación . Específicamente, un conjugado de un residuo de vitamina B12 y un residuo de un péptido o un aminoácido que comprende un radionúclido, puede comprender más de un grupo de quelación. Más específicamente, el conjugado de cobalamina puede comprender desde 2 hasta aproximadamente 10, desde 2 hasta aproximadamente 8, desde 2 hasta aproximadamente 6, ó desde 2 hasta aproximadamente 4 grupos de quelación. Específicamente, un conjugado de un residuo de vitamina B12 y un residuo de un péptido o un aminoácido puede comprender más de un radioisótopo (por ejemplo, radionúclido) . Más específicamente, un conjugado de un residuo de vitamina B12 y un residuo de un péptido o un aminoácido pueden comprender desde 2 hasta aproximadamente 10, desde 2 hasta aproximadamente 8, desde 2 hasta aproximadamente 6, ó desde 2 hasta aproximadamente 4 radioisótopos (por ejemplo, radionúclidos ) . Un "grupo de quelación detectable" es. un grupo de quelación que comprende un radionúclido metálico (por ejemplo, un radioisótopo metálico), con la capacidad de detectar cáncer u otras células neoplásticas in vivo ó in vitro. Se puede emplear cualquier grupo de quelación adecuado.
Específicamente, el grupo de quelación puede ser NTA, HEDTA, DCTA, RP414, MDP, DOTATOC, CDTA, HYNIC, EDTA, DTPA, TETA, DOTA, DCTA, 15N4, 9N3, 12N3, Ó MAG3 (u otro agente quelante de poliaminoácido adecuado) , los cuales se describen en la presente invención más adelante, o un agente quelante de fosfonato (por ejemplo, EDMT) . Más específicamente, el grupo de quelación puede ser DTPA. DTPA es ácido dietilenotriaminopentaacético; TETA es ácido 1 , 4 , 8 , 11-tetraaciclotetradecano-?,?' ,?' ' ,?' ' ' -tetraacético; DOTA es ácido 1,4,7,10-tetraaciclododecano-N, N' , N' ', N' '' -tetraacético; 15N4 es ácido 1 , 4 , 8 , 12-tetraaciclopentadecano- ?,?' ,?' ' ,?' '' -tetraacético; 9N3 es ácido 1,4,7-triaciclononano-N, N' , N' ' -triacético; 12N3 es ácido 1,5, 9-triaciclododecano-N, N' , N' ' -triacético; MAG3 es (N-[N-[N-[ (benzoiltio) acetil]glicil]glicil] glicina);, y DCTA es un agente quelante de metal con base de ciclohexano de la fórmula en donde R3 puede ser alquilo (C1-C4 ) ó CH2CO2-, el cual puede ser adherido a través de las posiciones 4 ó 5, o a través del grupo R3 y el cual lleva de uno a 4 metales o cationes no metálicos (M) , cationes monovalentes o metales de tierra alcalina detectables . Por lo tanto, con metales de estado de oxidación +1, cada molécula con base de ciclohexano puede llevar hasta 4 cationes de metal (en donde ambos grupos R3 son CH2COMO) . Lo más probable, con estados de oxidación superiores, es que el número de metales disminuirá hasta 2 o incluso hasta 1 por esqueleto de ciclohexano. Esta fórmula no pretende limitar la molécula a cualquier estereoquímica específica. NTA, HEDTA y DCTA se describen en la publicación de Sesiones de Póster, Procedimientos de la 46° Reunión Anual J . Nuc ¦ Med . , p. 316, No. 1386. RP414 se describe en Documentos Científicos, Procedimientos de la 46° Reunión Anual, J . Nuc . Med . , p.123, No. 499. MDP se describe en Documentos Científicos, Procedimientos de la 46° Reunión Anual, J. Nuc . Med ¦ , p.102, No. 413. DOTATOC se describe en Documentos Científicos, Procedimientos de la 46° Reunión Anual, J . Nuc . Med . , p.102 No. 141 y Documentos Científicos, Procedimientos de la 46" Reunión Anual, J. Nuc. Med., p.103 No.415. CDTA se describe en la publicación de Sesiones de Póster, Procedimientos de la 46° Reunión Anual J. Nuc. Med. , p.318, No. 1396. HYNIC se describen en la publicación de Sesiones de Póster, Procedimientos de la 46° Reunión Anual J. Nuc. ed. , p. 319, No. 1398. Los agente quelantes bifuncionales basados en ligandos macrocíclicos, en los cuales la conjugación es a través de un brazo activado adherido al esqueleto de carbono del ligando, también pueden ser empleados como grupo de quelación, tal como se describe en la publicación de M. Moi y asociados, J. Amer. Chem., Soc, 49, 2639 (1989) (ácido 2-p-nitrobencil-1 , 4, 7, 10-tet raciclododecano- N, N' , N' ' , N' ' ' -tetraacético) ; S.V. Desphande y asociados, J. Nucí. Med., 31, 473 (1990); G. user et al., Bioconj . Chem., 1, 345 (1990), C. J. Broan et al., J. C. S. Chem. Comm., 23, 1739 (1990); y C. J. Anderson et al., J. Nucí. Med. 36, 850 (1995) (ácido 6-bromoacetamido-bencil- 1 ,4,8,11-tetraciclotetadecano-?,?' ,?' ' ,?' ' ' -tetracético (BAT) ) . Además, el agente quelante de diagnóstico o agente quelante terapéutico puede ser cualesquiera de los agentes quelantes descritos en Documentos Científicos, Procedimientos de la 46° Reunión Anual, J. Nuc.Med., Miércoles, Junio 9, 1999, p. 124, No. 500. Los radionúclidos metálicos adecuados (por ejemplo, radioisótopos metálicos o iones paramagnéticos metálicos) incluyen Antimonio-124 , Ant imonio-125 , Arsénico-74, Bario-103, Bario-140, Berilio-7, Bismuto-206, Bismuto-207 , Cadmio-109, Cadmio-115m, Calcio-45, Cerio-139, Cerio-141, Cerio-144, Cesio-137, Cromo-51, Cobalto-55, Cobalto-56, Cobalto-57, Cobalto-58, Cobalto-60, Cobalto-64, Cobre-67, Erbio-169, Europio-152, Galio-64, Galio-68, Gadolinio-153, Gadolinio-157 , Oro-195, Oro-199, Hafnio-175, Hafnio-175-181 , Holmio-166, Indio-110, Indio-111, Iridio-192, Hierro-55, Hierro-59, Criptón-85, Plomo-210, Manganeso-54 , Mercurio-19 , Mercurio-203, Molibdeno-99, Neodimio- 1 7 , Neptunio-237, Niquel-63, Niobio-95, Osmio-185 + 191, Paladio-103, Platino-195m, Praseodimio-143 , Prometio-14 , Protactinio-233, Radio-226, Renio-186, Renio-188, Rubidio-86, Rutenio-103, Rutenio-106, Escandio-44, Escandio-46, Selenio-75, Plata- 11 Om, Plata-111, Sodio-22, Estroncio-85 , Estroncio-89 , Estroncio-90 , Azufre-35, Tantalio-182 , Tecnecio- 99m, Telurio-125, Telurio-132, Talio-204, Torio-232, Talio-170, Estaño-113, Estaño-114, Estaño-117m, Titanio-44, Tungsteno-185, Vanadio-48, Vanadio-49, Iterbio-169, Itrio-86, Itrio-88, Itrio-90, Itrio-91, Zinc-65 y Zirconio-95. Específicamente, el grupo de quelación puede comprender más de un radioisótopo metálico. Más específicamente, el grupo de quelación puede comprender desde 2 hasta aproximadamente 10, desde 2 hasta aproximadamente 8, desde 2 hasta aproximadamente 6, ó desde 2 hasta aproximadamente 4 radioisótopos metálicos. Tal como se utiliza en la presente invención, un "grupo de quelación detectable" es un grupo de quelación que comprende un radionúclido metálico (por ejemplo, un radioisótopo metálico) con la capacidad de detectar cáncer u otras células neoplásticas en un procedimiento de diagnóstico in vivo ó in vitro. Se puede emplear cualquier grupo de quelación adecuado. Específicamente, el grupo de quelación puede ser NTA, HEDTA, DCTA, RP414, MDP, DOTATOC, CDTA, HYNIC, EDTA, DTPA, TETA, DOTA, DOTMP, DCTA, 15N4, 9N3, 12N3, ó MAG3. Más específicamente, el grupo de quelación puede ser DTPA. Como se utiliza en la presente invención, un "radionúclido detectable" es cualquier radionúclido adecuado (por ejemplo, radioisótopo) con la capacidad de detectar cáncer u otras células neoplásticas en un procedimiento de diagnóstico in vivo ó in vitro. Los radionúclidos detectables adecuados incluyen radionúclidos metálicos (por ejemplo, radioisótopos metálicos) y radionúclidos no metálicos (por ejemplo radioisótopos no metálicos). Específicamente, el radionúclido no metálico puede ser un átomo paramagnético no metálico (por ejemplo, Flúor-19) ó un positrón no metálico que emite radionúclidos (por ejemplo, Carbono-11, Flúor-18, Yodo-123 ó Bromo-76) . El Flúor-18 es un radionúclido no metálico adecuado para utilizar los compuestos de la presente invención en parte debido a que normalmente existe poco o ningún antecedente asociado con el uso del diagnóstico del flúor en el cuerpo de un mamífero (por ejemplo, ó humano) . Específicamente, el radionúclido metálico puede ser un emisor gama de diagnóstico (por ejemplo, Te-99m, In-111, Yodo-131, ó Hierro-159); un positrón metálico de diagnóstico de emisión de radionuclido (por ejemplo, Bismuto-206, Bismuto-207, Cobalto-55, Galio-64, Cobre-67, Itrio-86, ó Itrio-88); o un ión de metal de diagnosis paramagnét ico (por ejemplo, Europio-152 ó Gadolinio-157 ) . Tal como se utiliza en la presente invención, un "radionuclido terapéutico" es cualquier radionúclido adecuado (por ejemplo, radioisótopo) que posee eficacia terapéutica contra cáncer u otras células neoplásticas in vivo ó in vitro. Los radionúclidos terapéuticos adecuados incluyen radionúclidos metálicos (por ejemplo, radioisótopos metálicos ) . Específicamente, el radionúclido metálico puede ser un radionúclido metálico terapéutico (por ejemplo, Actinio-223, Bismuto-212, Indio-111, Renio-186, Renio-188, Estroncio-89, Estaño-117m, e Itio-90) o un ión de metal paramagnético (por ejemplo, Gadolinio-157) . Específicamente, el grupo de quelación puede ser cualesquiera de uno de los complejos de carbonilo descritos en la publicación de Waibel y asociados, Nature Biotechnology , 897-901, Vol.17, Septiembre 1999; ó Sattelberger y asociados, Nature Biotechnology , 849-850, Vol.17, Septiembre 1999. Específicamente, el grupo de quelación puede ser cualesquiera de los complejos de carbonilo descritos en la publicación de aibel y asociados, Nature Biotechnology, 897-901, Vol.17, Septiembre 1999; ó Sattelberger y asociados, Nature Biotechnology, 849-850, Vol.17, Septiembre 1999, que comprende, además, un radionúclido metálico. Más específicamente, el grupo de quelación puede ser cualesquiera de los complejos de carbonilo descritos en la publicación de Waibel y asociados, Nature Biotechnology, 897-901, Vol.17, Septiembre 1999; ó Sattelberger y asociados, Nature Biotechnology, 849-850, Vol.17, Septiembre 1999, que comprenden, además, Tecnetio-99. Específicamente, el grupo de quelación puede ser cualesquiera de los complejos de carbonilo descritos en la publicación de Waibel y asociados, Nature Biotechnology, 897-901, Vol.17, Septiembre 1999; ó Sattelberger y asociados, Nature Biotechnology, 849-850, Vol.17, Septiembre 1999, que comprende, además, un radionúclido metálico. Más específicamente, el grupo de quelación puede ser cualesquiera de los complejos de carbonilo descritos en la publicación de Waibel y asociados, Nature Biotechnology, 897-901, Vol.17, Septiembre 1999; ó Sattelberger y asociados, Nature Biotechnology, 849-850, Vol.17, Septiembre 1999. Específicamente, el grupo de quelación puede ser DTPA y n puede ser de 8 a 11. La presente invención proporciona compuestos en donde un residuo de un compuesto de fórmula I está enlazado a un radionúclido . Para tal compuesto, el radionúclido (por ejemplo, radionúclido detectable) puede ser enlazado, directamente o a través de un enlazador, al residuo de un compuesto de la fórmula I . Un radionúclido detectable enlazado en forma directa puede ser directamente enlazado a cualquier posición sintéticamente factible en el residuo de un compuesto de la fórmula I. Los puntos de adhesión adecuados incluyen, por ejemplo, la b-carboxamida, la d-carboxamida , y la e-carboxamida (ilustrada en la figura 1), así como la posición 6 (la posición ocupada por X en la figura 1), y los grupos hidroxi-5' e hidroxi-3' en el anillo de azúcar de 5 miembros, aunque son posibles otros puntos de adhesión. La Patente Norteamericana No. 5,739,313 describe compuestos (por ejemplo, cianocobalamina-b- (4 -aminobutilo) amida , metilcobalamina-b-(4-aminobutilo) amida, y adenosilcobalamina-b- ( 4-aminobutilo) amina ) que son intermediarios útiles para la preparación de compuestos de la presente invención. Cuando un radionúclido está enlazado al residuo de un compuesto de la fórmula I mediante un enlazador adecuado, no es crucial la estructura del enlazador, siempre que proporcione un compuesto de la presente invención que tenga un índice terapéutico y/o de diagnóstico efectivo contra las células objetivo, y el cual se localizará dentro o cerca de las moléculas del tumor. Los enlazadores adecuados incluyen enlazadores que separan el residuo de un compuesto de la fórmula I e incluso el radionúclido detectable mediante aproximadamente desde 5 angstroms hasta aproximadamente 200 angstroms de longitud. Otros enlazadores adecuados incluyen enlazadores que separan el residuo de un compuesto de la fórmula I y el radionúclido detectable mediante desde aproximadamente 5 angstroms hasta aproximadamente 100 angstroms, así como enlazadores que separan el residuo de un compuesto de la fórmula I y el radionúclido detectable mediante desde aproximadamente 5 angstroms hasta aproximadamente 50 angstroms, o mediante desde aproximadamente 5 angstroms hasta aproximadamente 25 angstroms. Se describen enlazadores adecuados, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,735,313. Específicamente, el enlazador puede ser un radical divalente de la fórmula W-A en donde A es alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ó arilo (C6-Cio) , en donde W es -N(R)C(=0)-, -C{=0)N(R)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, N (R)-, -C(=0)-, ó un enlace directo; en donde cada R es independientemente H ó Alquilo (??-?ß) ; en donde A está enlazado a uno o más radionúclidos no metálicos. Los compuestos descritos en la presente invención, pueden ser preparados utilizando procedimientos similares a los descritos en la Patente Norteamericana No. 5,739,313, o utilizando procedimientos similares a los aquí descritos. Se describen intermediarios y preparaciones sintéticas adicionales útiles para preparar los compuestos de la presente invención, por ejemplo, la publicación de Hogenkamp, H y asociados, Síntesis y Caracterización de Conjugados de nido-Caborano-Cobalamina Nucí. Med & Biol., 2000 27 89-92; Collins, D. y asociados, Obtención de Imágenes de Tumor por medio de DTPA-adenosilcobalamina marcado con Indio 111, Mayo Clinic Proc. 1999, 74,687.691; en la solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 60/129,733, presentada el 16 de abril de 1999; solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 60/159,874, presentada el 15 de octubre de 1999; solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 60/159,753, presentada el 15 de octubre de 1999; solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 60/159,873, presentada el 15 de octubre de 1999; y las referencias mencionadas en la presente invención . En casos en donde los compuestos son los suficientemente básicos o ácidos para formar un ácido no tóxico estable o sales base, puede ser adecuada la administración de los compuestos en la forma de sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, oc-cetoglutarato, y oc-glicerofos fato . También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas incluyendo, sales de sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato . Se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico, tal como amina, con un ácido adecuado que produce un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden elaborar sales de ácidos carboxilicos de metal álcali (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal de tierra alcalina (por ejemplo calcio). La presente invención proporciona un método para obtener la imagen de un tumor en un mamífero. El tumor puede estar localizado en cualquier parte del mamífero. Específicamente, el tumor puede estar localizado en el pecho, pulmón, tiroides, nodo linfático, sistema genitourinario (por ejemplo, riñon, uréter, vejiga, ovario, testículo o próstata), sistema musculoesqueleto (por ejemplo, huesos, músculo de esqueleto, o médula ósea), tracto gastrointestinal (por ejemplo, estómago, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado o músculo liso), sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, cerebro, espina dorsal o nervios), tumores de cuello y cabeza (por ejemplo, oídos, ojos, nasofaringe, orofaringe, o glándulas salivales), o el corazón. El compuesto de la presente invención (conjugados de cobalamina) puede ser formulado como composiciones farmacéuticas y administrado a un huésped mamífero, tal como un paciente humano en una variedad de formas adaptadas para la ruta de administración elegida, por ejemplo, mediante rutas intravenosas, intramusculares o subcutáneas. Los conjugados de cobalamina pueden ser administrados de forma intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones de las sustancias se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un tensoactivo no tóxico. Las dispersiones también pueden ser preparadas en glicerol, polietilénglicoles líquidos, triacetín y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión, pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles que comprenden la sustancia, las cuales están adaptadas para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe de ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El transportador o vehículo líquido puede ser un medio de dispersión solvente líquido que comprende por ejemplo, agua, solución salina normal, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilénglicol, polietilénglicoles líquidos y similares) , aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, por medio del mantenimiento de partícula requerida en el caso de dispersiones, o mediante el uso de tensoactivos . La prevención de la acción de microorganismos, puede realizarse por medio de varios agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables, se puede realizar por medio del uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando la sustancia en la cantidad requerida en el solvente adecuado con varios de los otros ingredientes descritos anteriormente según se requiera, seguido por esterilización con filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas de secado al vacio y de secado por congelación, las cuales producen un polvo del ingrediente activo además de cualquier ingrediente deseado presente en las soluciones filtradas previamente estériles. Dependiendo del radionúclido de diagnóstico utilizado para marcar los conjugados de péptido de cobalamina, la dosis adecuada fluctúa entre 500µ0? y 20 mCi. Esto se basa en estudios de biodistribución tanto en humanos como en cerdos (DA Collins, HPC Hogenkamp, MW Gebard, Obtención de Imágenes de Tumor por medio de DTPA-adenosilcobalamina , marcada con Indio-111, Mayo Clinic Proceedings, 1999; 74; 687-691; Biodistribución de Adenosilcobalamina Radiomarcada en Humanos, revisión de 30 patentes presentadas a Mayo Clinic Proceedings) .
La presente invención será ilustrada por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. EJEMPLOS Reactivos y Materiales . Se compraron en Sigma Chemical Co. bromohidrato de poli-L-lisina (MW 500-2000) y (MW 1000-4000), adenosina, carbodiimida de l-etil-3(3'-dimetilaminopropil ) , ácido triflúoroacético, anhídrido triflúoroacético, clorohidrato de 2,2,2,-triflúoroetilamina y 1-hidroxibenzotrazóle . Se compró Sephodex-G-10 en Pharmacia Biotech, Inc. Se obtuvieron placas de gel de sílice de cromatografía de capa delgada (TLC) en Eastman Kodak Co. Se obtuvieron solventes y otros reactivos con la disponibilidad de pureza más alta. Se prepararon ácido cianocobalamin-b, d y e monocarboxílico y el ácido b, d-dicarboxílico tal como se describió anteriormente (Antón, D.L., Hogenkamp, H. P. C., Walker, T. E. y Matwiyoff, N. A. , estudios de resonancia magnética nuclear de carbono-13 de los ácidos monocarboxílieos de cianocobalamina . Asignaciones de ácidos b-, d-, y e-monocarboxílieos , J. Am. Chem. Soc, 102, 2215-2219 (1980)). Se sintetizó 5' cloro-5' -desoxiadenosina a través del método de Kikugawa e Ichino (Kikugawa, . and Ichino, M . , Tetrahedron Lett., 87 (1971)). Se preparó el ácido adenosilcobalamina-raonocarboxílico tal como se describió anteriormente (Hogenkamp, H. P. C, Chemical síntesis químicas y propiedades de análogos de adenosilcobalamina , Biochemistry , 13, 2726-2740 (1994) ) . Ejemplo 1 Conjugado de cianocobalanina-poli-L-lisina-DTPA. Se disolvió bromohidrato de poli-L-lisina (Sigma No. P0879), grado de polimerización ~ 11 unidades, rango de peso molecular 1000-4000 (500mg) en agua (20 mi) . Se agregaron (150 mg, - 100 µp???) de ácido cianocobalamina-b-monocarboxílico, (480 mg, 2.5 mmol) de carbodiimida de l-etil-3 (31-dimetilaminopropil) y (338 mg, 2.5 mmol) de hidroxibensotriazole . El pH de la mezcla se ajustó y mantuvo a aproximadamente 8 con hidróxido de sodio 1 N. Se monitoreo el progreso de la reacción mediante cromatografía capa delgada sobre hoja de gel de sílice utilizando isopropanol-hidróxido de amonio-agua (7:1:2) como el agente de desarrollo. Al término de la reacción, la mezcla fue aplicada a una columna de Sephodex G-10 (3 x 40 cm) . La columna fue eluida con agua y se recolectaron fracciones de 2 mi. Los eluyentes rojos que reaccionaron con ninhidrina fueron recolectados y secados por congelación (por ejemplo, liofilizados) .
Se obtuvo la recuperación del complejo de cianocobalamina-poli-L-lisina (aproximadamente 70%). Se disolvió el complejo de cianocobalamina-poli-L-lisina en agua (10 mi) y se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) y (375 mg, 1 mmol) de bisanhidruro DTPA (Sigma) . Se monitoreo el progreso de la reacción por medio de TLC tal como se describió anteriormente. Se purificó el conjugado de cianocobalamina-poli-L-lisina-DPTA en Sphfodex G-10 tal como se describió anteriormente. El producto final fue secado por congelación y aislado en la forma de un polvo rojo. Ejemplo 2 Conjugado de cianocobalamina-poli-L-lisina-DPTA. Se disolvió en agua (20 mi) (500 mg) de poli-L-lisina (Sigma No. 8954), grado de polimerización ~ 8 unidades, rango de peso 500-2000. Se agregaron (150 mg - 100 pmoles) de ácido cianocobalamina-b-monocarboxilico , (480 mg, 2.5 mmol) de carbodiimida de l-etil-3 ( 3 ' -dimetilaminopropil ) y (338 mg, 2.5 mmol) de hidroxibensotriazole. El pH de la mezcla fue ajustado y se mantuvo en aproximadamente 8 con hidróxido de sodio 1 N. Se monitoreó el progreso de la reacción mediante cromatografía de capa delgada sobre hojas de gel de sílice, utilizando isopropanol-hidróxido de amonio-agua (7:1:2) como el agente de desarrollo. Al término de la reacción, la mezcla fue aplicada a una columna de Sephodex G-10 (3 x 40 cm) . La columna fue eluida con agua y se recolectaron fracciones de 2 mi. Los eluyentes rojos que reaccionaron con ninhidrina fueron recolectados y secados por congelación (por ejemplo, liofilizados) .
Se obtuvo la recuperación del complejo de cianocobalamin-poli-L-lisina (aproximadamente de 70%). Se disolvió el complejo de cianocobalamin-poli-L-lisina en agua (10 mi) y se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) y (375 mg, 1 mmol) de bisanhidruro DTPA (Sigma). Se monitoreo el progreso de la reacción mediante TLC tal como se describió anteriormente. Se purificó el conjugado de cianocobalamin-poli-L-lísina-DTPA en Sefadex G-10 tal como se describió anteriormente. El producto final fue secado por congelación y aislado en la forma de un polvo rojo. Ejemplo 3 La capacidad de enlace de B12 no saturado in vitro (UBBC) ha demostrado que los compuestos de cianocobalamin-poli-L-lisina, cianocobalamin-poli-L-lisina-poliDTPA tienen actividad biológica in vitro que es de 92% y 43.4% cuando se compara con cianocobalamina . La comparación de la cianocobalamina-DTPA con la cianocobalamina fue de 66.4% (obtención de imágenes del receptor de Transcobalamin II por medio de análogos de cobalamina de dietilen-triaminopentaacetato radiomarcado, J. Nucí. Med. 38, 717-723 (1997); también se describe en la Patente Norteamericana No. 5,739,313). Se ha incrementado la actividad especifica a partir de 300µ Ci en los compuestos de cobalamin mono-DTPA hasta 4.5 mCi con el complejo de cobalamin poli-L-lisina-poliDTPA (DA Collins, HPC Hogenkamp, W Gebard, Obtención de Imágenes de Tumor por medio de DTPA-adenosi lcobalamina , marcado con Indio-111, Mayo Clinic Proceedings, 1999; 74; 687-691; Biodistribución de Adenosilcobalamina Radiomarcada en Humanos, revisión de 30 patentes presentadas a Mayo Clinic Proceedings). Esto debe mejorar la proporción de tumor a antecedente, la cual puede ser evaluada en modelos de tumor múridos. La adhesión de cualquier grupo adenosilo y metilo como el ligando beta, debe mejorar la actividad biológica como lo hizo con el compuestos de cianocobalamina mono-DTPA (Obtención de Imágenes del Receptor de Transcobalamin II por medio de análogos de cobalamin dietilen-triaminopentaacetato radiomarcado J. Nucí. Med. , 38, 717-723 (1997); también descrito en la Patente Norteamericana No. 5, 739, 313) . Ejemplo 4 Síntesis de Adenosiltriflúoret i lamidocobalaminas Adenosiltrifluore ilamidocobalaminas (compuestos 8 y 9 de la figura 3) . Se redujeron en forma separada 500 mg (~0.33 mmol) de b- y e-cianotrifluoretilamidocobalaminas (compuestos 5, 6) con borohidrato de sodio a sus formas de cobalto (I), las cuales a su vez se hicieron reaccionar con 5' cloro-5 ' -desoxiadenosina, tal como se describió anteriormente (Hogenkamp, H. P. C., Síntesis química y propiedades de análogos de adenosilcobalamina, Biochemistry, 13, 2736-2740 (1974)) . Las mezclas de reacción fueron acidificadas hasta un pH de 3 con HC1 1N y fueron aplicadas a columnas separadas de A6 50 x 2 (malla 200-400, pH 3.0). Las columnas fueron lavadas con agua y las adenosilcobalaminas deseadas eluidas con acetato de sodio 0.1 M pH 6A. Después de extraer la sal, mediante extracción en fenol, tal como se describe anteriormente, se aislaron tanto 8 y 9 en la forma de polvos rojos. Producciones de 315 mg y 320 mg respectivamente. Los intermediarios, compuestos 4, 5 y 6, fueron preparados tal como se indica a continuación: (A. ) Cianotrifluoretilamidocobalamina (compuestos 4, 5 y 6, figura 3) . Las mezclas de reacción separadas que contienen 600 mg (-0.4 mmol) de los ácidos b, d y e-cianocobalamina monocarboxilicos (compuestos 1, 2, 3, figura 3), 540 mg (4 mmol) de hidroxibensotriazole, 768 mg (4 mmol) de carbodiimida de l-etil-3) 3 ' -dimetilaminopropil) y 678 mg (5 mmol) de clorhidrato de 2,2,2-trifluoretilamino se disolvieron en 50 mL de agua y se ajustó el pH a 6.8 con NaOH 1N. Se monitoreo el proceso de las reacciones mediante TLC utilizando 2-propanol-NH4OH-agua (7:1:2) como el solvente. Después de dos horas de incubación a temperatura ambiente, las mezclas fueron extraídas en 92% de fenol acuoso. Las capas de fenol fueron intensamente lavadas con agua para remover los activos solubles en agua. Posteriormente se agregó un volumen de acetona y tres volúmenes de éter a las fases de fenol, y las fluorcobalaminas deseadas fueron extraídas nuevamente en agua. Las fases acuosas fueron extraídas tres veces con éter para remover el fenol residual. Las soluciones fueron concentradas en un evaporador giratorio y las fluorcobalaminas cristalizadas a partir de acetona acuosa. Producciones 4,600 mg; 5.540 mg 6,470 mg. Ejemplo 5 Cobalamina ciano-b-triflúoroacetamido butilamida (compuesto 10, figura 5). Se prepararon (600 mg, -0.4 mmol) de amida de cianocobalamina-b- ( 9-aminobutil ) tal como lo describió Collins, D. A. y Hogenkamp, H. P. C, Obtención de Imágenes del Receptor de Transcobalamin II por medio de Análogos de Cobala in Dietilent iaminopentaacetato radiomarcado J. Nucí. Med., 38, 717-723 (1997), 540 mg (4 mmol) de hidroxibensotriazol, 768 mg (4 mmol) de carbodiimida de l-etil-3 ( 3 ' -dimetilaminopropil ) y (680 mg, 5 mmol) de trifluoracetato de sodio se disolvieron en 50 mL de agua y el pH se ajustó a 6.2 con NaOH 1N . Después de incubación a temperatura ambiente durante 5 horas, se le extrajo la sal a la mezcla de reacción, tal como se describió anteriormente. La solución acuosa resultante fue purificada mediante cromatografía de columna (A6, 50 x 2, malla 200-400, pH 3.0) y se recolectó en el paso. La solución fue concentrada y el compuesto 10 fue cristalizado a partir de acetona acuosa. Producción de 315 mg . E emplo 6 Ciano-bis-trifluoroetilamidocobalamina (compuesto 7, figura 4) . Se hizo reaccionar una mezcla de reacción que contiene (540 mg, -0.36 mmol) de ácido cianocobalamin-b, d-dicarboxilico con 678 mg (5 mmol) de clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina tal como se describió anteriormente, el compuesto 7 fue cristalizado a partir de acetona acuosa. Producción de 630 mg . Ejemplo 7 Cobalamina de cianotrifluoracetil polilisina (compuesto 11, figura 6) . Se disolvieron 500 mg de bromhidrato de poli-L-lisina ( 500-200), 300 mg de ácidos cianocobalamina-b-carboxilico (-0.2 mmol), hidroxibensotriazol (338 mg, 2.5 mmol) y 480 mg de carbodiimida de l-etil-3 ( 3 ' -dimetilaminopropil ) (2.5 mmol) en 10 mL de agua y se ajustó el pH a 6.5 con NaOH 1N. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (Sephodex G-10, 40 x 3 c ) , la cual fue eluida con agua. Los eluyentes rojos, que también se hicieron reaccionar con ninhidrina, fueron recolectados y secados por congelación. La preparación secada por congelación fue disuelta en 10 mL de bicarbonato de sodio saturado y se hicieron reaccionar con 1 mL de anhídrido trifluoroacético durante 1 hora. La preparación se purificó nuevamente mediante cromatografía y se liofilizó para producir 490 mg del compuesto 11 en la forma de un polvo esponjoso. Todas las publicaciones/ patentes y documentos de patentes que están incorporadas como referencia de la presente invención, se consideran como incorporadas en forma individual para referencia. La presente invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe quedar entendido que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones mientras se permanezca dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (69)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I (figura 1) está enlazado a uno o más residuos de péptido o residuos de aminoácido en donde: 1) al menos uno de los residuos de péptido o de los residuos de aminoácido está enlazado a uno o más grupos de quelación que comprenden uno o más radionúclidos metálicos; o 2) al menos uno de los residuos de péptido o de los residuos de aminoácido comprenden uno o más radionúclidos no metálicos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos uno de los uno o más radionúclidos metálicos es un radionúclido de diagnóstico .
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos uno de los uno o más radionúclidos metálicos es un radionúclido terapéutico.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la rei indicación 1, en donde al menos uno de los uno o más radionúclidos no metálicos es un radionúclido de diagnóstico .
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de péptido o a un residuo de aminoácido en la posición de la b-carboxamida , d-carboxamida , e-carboxamida, o la posición 6 del compuesto de la fórmula I.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de péptido o a un residuo de aminoácido en la posición de la b-carboxamida del compuesto de la fórmula I .
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de péptido o a un residuo de aminoácido en la posición de la d-carboxamida del compuesto de la fórmula I .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de péptido o a un residuo de aminoácido en la posición de la e-carboxamida del compuesto de la fórmula I .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de péptido o a un residuo de aminoácido en la posición 6 del compuesto de la fórmula I.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos un residuo de péptido comprende desde 2 hasta aproximadamente 20 aminoácidos .
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde al menos un residuo de péptido es un residuo de poli-L-lisina .
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos un residuo de péptido está enlazado a más de un grupo de quelación .
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos un residuo de péptido está enlazado a desde 2 hasta 4 grupos de quelación .
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos un grupo de quelación es EDTA, DTPA, TETA, DOTA, DOTMP, DCTA, o MAG3.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos un grupo de quelación es DTPA.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde cada radioisótopo metálico es independientemente Antimonio-124 , Antimonio-125, Arsénico-74, Bario-103, Bario-140, Berilio-7, Bismuto-206, Bismuto-207, Cadmio-109, Cadmio-115m, Calcio-45, Cerio-139, Cerio-141, Cerio-144, Cesio-137, Cromo-51, Cobalto-56, Cobalto-57, Cobalto-58, Cobalto-60, Cobalto-64, Cobre-67, Erbio-169, Europio-152, Galio-64, Gadol inio- 153 , Gadolinio-157 , Oro-195, Oro-199, Hafnio-175, Hafnio-175-181, Holmio-166, Indio-111, Iridio-192, Hierro-55, Hierro-59, Criptón-85, Plomo-210, Manganeso- 5 , Mercurio-197 , Mercurio-203, Molibdeno-99, Neodimio-147, Neptunio-237 , Niquel-63, Niobio-95, Osmio-185 + 191, Paladio-103, Platino-195m, Praseodio-143, Promet io-147 , Protactino-233 , Radio-226, Renio-186, Renio-188, Rubidio-86, Rutenio-103, Rutenio-106, Escandio-44, Escandio-46, Selenio-75, Plata-llOm, Plata-111, Sodio-22, Estrontio-85 , Estrontio-89, Estrontio-90, Azufre-35, Tantalio-44, Tecnetio-99m, Telurio-125, Telurio-132, Talio-204, Torio-228, Torio-232, Talio-170, Estaño-113, Estaño-114, Estaño-117m, Titanio-44, Tungsteno-185, Vanadio-48, Vanadio-49, Iterbio-169, Itrio-86, Itrio-88, Itrio-90, Itrio-91, Zinc-65 o Zirconio-95.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de la fórmula - [NHCH [ (CH2) 4NH2-DET] CO-] n-Q, en donde Q es H, alquilo (C1-C14 ) , o un grupo de protección carboxi adecuado; y donde DET es un residuo de un grupo de quelación que comprende un radionúclido metálico y en donde n es de entre 2 y hasta aproximadamente 20.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en donde el grupo de quelación es DTPA.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el residuo del compuesto de la fórmula I está enlazado a dos residuos de péptido, a dos residuos de aminoácido o a un residuo de aminoácido y un residuo de péptido, en donde al menos un residuo de péptido o al menos un residuo de aminoácido está enlazado a uno o más grupos de quelación que comprenden uno o más radionúclidos metálicos .
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos un residuo de péptido comprende más de un radionúclido no metálico .
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos un residuo de aminoácido comprende más de un radionúclido no metál ico .
  22. 22. El compuesto de conformidad con la rei indicación 1, en donde al menos un residuo de péptido comprende desde 2 hasta aproximadamente 4 radionúclidos no metálicos.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos un residuo de aminoácido comprende desde 2 hasta aproximadamente 4 radionúclidos no metálicos.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde cada radionúclido no metálico es independiente de Flúor-18, Bromo-76 o Yodo-123.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a dos residuos de péptido, dos residuos de aminoácido o a un residuo de péptido y a un residuo de aminoácido en donde al menos uno de los residuos de péptido o uno de los residuos de aminoácido comprende uno o más de los radionúclidos no metálicos.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos un residuo de péptido tiene la fórmula en donde cada M es independientemente un radionúclido no metálico; cada R es independientemente alquilo (C1-C1 ) , alquenilo (C2-C14 ) , alquinilo (C2-C14) , alcoxi (Ci-C14 ) , hidroxi, ciano, nitro, halo, trifluorometilo, N(Ra) (Rb) , alcanoilo (Ci-Cn) , alcanoiloxi (C2-Ci ) , arilo (C6-C10) , o cicloalquilo (C3-C8) en donde Ra y son cada una independientemente H o alquilo ( Ci-Cn ) ; Q es H, alquilo (C1-C14) , un grupo de protección amino adecuado; n es desde 2 hasta aproximadamente 20; y en donde i es 1-5, j es 0-4 e i+j es < 5.
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en donde cada M es independientemente Flúor-18, Bromo-76 o Yodo-123.
  28. 28. Un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a uno o más residuos de la fórmula - [NHCH [ (CH2) 4NH2-DET] CO-J n-Q, en donde Q es H, alquilo (Ci-Cn) , o un grupo de protección carboxi adecuado; y donde DET es un residuo de un grupo de quelación que comprende un radionúclido metálico y en donde n es de entre 2 y hasta aproximadamente 20; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde el grupo de quelación es DTPA.
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28 en donde cada radionúclido metálico es independientemente Antimonio-12 , Antimonio-125, Arsénico-74, Bario-103, Bario-140, Berilio-7, Bismuto-206, Bismuto-207, Cadmio-109, Cadmio-115m, Calcio-45, Cerio-139, Cerio-141, Cerio-144, Cesio-137, Cromo-51, Cobalto-56, Cobalto-57, Cobalto-58, Cobalto-60, Cobalto-64, Cobre-67, Erbio-169, Europio-152, Galio-64, Gadolinio-153, Gadolinio-157, Oro-195, Oro-199, Hafnio-175, Hafnio-175-181, Holmio-166, Indio-111, Iridio-192, Hierro-55, Hierro-59, Criptón-85, Plomo-210, Manganeso-54 , ercurio-197 , Mercurio-203 , Molibdeno-99, Neodimio-147, Neptunio-237 , Niquel-63, Niobio-95, Osmio-185 + 191, Paladio-103, Platino-195m, Praseodio-1 3 , Prometio-147 , Protactino-233, Radio-226, Renio-186, Renio-188, Rubidio-86, Rutenio-103, Rutenio-106, Escandio-44, Escandio-46, Selenio-75, Plata-llOm, Plata-111, Sodio-22, Estrontio-85 , Estrontio-89, Estrontio-90, Azufre-35, Tantalio-44, Tecnetio-99m, Telurio-125, Telurio-132, Talio-204, Torio-228, Torio-232, Talio-170, Estaño-113, Estaño-114, Estaño-117m, Titanio-44, Tungsteno-185, Vanadio-48, Vanadlo-49, Iterbio-169, Itrio-86, Itrio-88, Itrio-90, Itrio-91, Zinc-65 o Zirconio-95.
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde n es desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 11.
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde el residuo de un compuesto de la fórmula I, está enlazado a dos residuos de la fórmula P- [NHCH [ ( CHZ ) 4NH2-DET] CO- ] n-Q, en donde P es H, alquilo ( CI-CK ) , o un grupo de protección amino adecuado; Q es H, alquilo (Ci-C14 ) , o un grupo de protección carboxi adecuado; y DET es independientemente un residuo de un grupo de quelación que comprende un radionúclido metálico y en donde n es desde 2 hasta aproximadamente 20.
  33. 33. Un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a uno o más residuos de la fórmula en donde cada M es independientemente un radionúclido no metálico; cada- R es independientemente alquilo (Ci-Cn } , alquenilo (C2-C14 ) , alquinilo ( C2-Ci4 ) , alcoxi ( ) , hidroxi, ciano, nitro, halo, trifluorometilo, N(R ) (Rt> ) r alcanoilo (C1-C14) , alcanoiloxi (C2-Ci4 ) , arilo (C6-C10) , o cicloalquilo (C3-C8 ) en donde Ra y Rb son cada una independientemente H o alquilo (C!-C14 ) ; Q es H, alquilo ( C1-C1 ) , un grupo de protección amino adecuado; n es desde 2 hasta aproximadamente 20; y en donde i es 1-5, j es 0-4 e i+j es < 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, en donde cada M es Flúor-18, Bromo-76 o Yodo-123.
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, en donde i es 1.
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, en donde j es 0.
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado adicionalmente a uno o más radionúclidos detectables .
  38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, en donde el radionúclido detectable es un radionúclido no metálico.
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, en donde el radionúclido no metálico es Carbono-11, Flúor-18, Bromo-76, Yodo-123 o Yodo-124.
  40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, en donde el radionúclido detectable está directamente enlazado al compuesto de la fórmula I.
  41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, en donde el radionúclido detectable está enlazado mediante un enlazador al compuesto de la fórmula I.
  42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, en donde el enlazador es de la fórmula W-A en donde A es alqui lo { Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo (C6-Cio) en donde W es -N(R)C(=0)-, C(=0)N(R)-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -S-, -S(0>-, -S(0)2_f N(R)-, -C(=0) o un enlace directo; en donde cada R es independiente de H o alquilo (Ci-C6) ; y en donde A está enlazado a uno o más radionúclidos no metálicos .
  43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, en donde el enlazador tiene incluso desde aproximadamente 5 angstroms, hasta aproximadamente 50 angstroms de longitud.
  44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 en donde el enlazador está enlazado a la posición 6 del compuesto de la fórmula l o está enlazado al residuo del grupo a-, b-, d- o e-carboxamida del compuesto de la fórmula I.
  45. 45. Un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de un péptido, el cual está enlazado a uno o más grupos de quelación que comprenden un radionúclido metálico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
  46. 46. Un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de un aminoácido, el cual está enlazado a uno o más grupos de quelación que comprenden un radionúclido metálico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
  47. 47. Un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de un péptido, que comprenden uno o más radionúclidos no metálicos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  48. 48. Un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I está enlazado a un residuo de un aminoácido, que comprenden uno o más radionúclidos no metálicos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  49. 49. Un compuesto en donde un residuo de un compuesto de la fórmula I (figura 1), esté enlazado a uno o más radionúclidos no metálicos; o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  50. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, en donde el radionúclido no metálico es Carbono-11, Flúor-18, Bromo-76, Yodo-123 o Yodo-124.
  51. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, en donde el radionúclido detectable está directamente enlazado al compuesto de la fórmula I .
  52. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, en donde el radionúclido detectable esté enlazado mediante un enlazador al compuesto de la fórmula I.
  53. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, en donde el enlazador es de la fórmula W-A en donde A es alquilo (??-?ß) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (Cz-C6) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo (C6-C10) en donde W es -N(R)C(=0)-, C(=0)N(R)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, N(R)-, -C(=0) o un enlace directo; en donde cada R es independiente de H o alquilo (Cx-Ce) ; y en donde A está enlazado a uno o más radionúclidos no metálicos .
  54. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, en donde el enlazador tiene inclusive desde aproximadamente 5 angstroms hasta aproximadamente 50 angstroms de longitud.
  55. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52 en donde el enlazador está enlazado a la posición 6 del compuesto de la fórmula I o está enlazado al residuo del grupo a-, b-, d- o e-carboxamida del compuesto de la fórmula I .
  56. 56. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 55 y un transportador farmacéuticamente aceptable .
  57. 57. Un método para obtener una imagen de un tumor en tejido mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 55; y detectar el compuesto.
  58. 58. El método de conformidad con la reivindicación 57, en donde el mamífero es un humano .
  59. 59. El método de conformidad con la reivindicación 57, en donde el tejido mamífero está localizado en el pecho, pulmón, tiroides, nodo linfático, sistema genitourinario, sistema musculoesqueleto, tracto gastrointestinal, sistema nervioso central o periférico, cabeza, cuello o corazón .
  60. 60. Un método para tratar un tumor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 55; en donde dicho compuesto comprende al menos un radionúclido terapéutico.
  61. 61. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el mamífero es un humano .
  62. 62. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el tejido mamífero está localizado en el pecho, pulmón, tiroides, nodo linfático, sistema genitourinario, sistema musculoesqueleto, tracto gastrointestinal, sistema nervioso central o periférico, cabeza, cuello o corazón .
  63. 63. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las rei indicaciones de la 1 a la 55, para utilizarse en una terapia médica o diagnosis.
  64. 64. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 55, para la fabricación de un medicamento para obtener imágenes de un tumor en un mamífero.
  65. 65. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 64, en donde el mamífero es un humano .
  66. 66. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 64, en donde el tejido mamífero está localizado en el pecho, pulmón, tiroides, nodo linfático, sistema genitourinario, sistema musculoesqueleto, tracto gastrointestinal, sistema nervioso central o periférico, cabeza, cuello o corazón.
  67. 67. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 55, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor en un mamífero.
  68. 68. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 67, en donde el mamífero es un humano .
  69. 69. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 67, en donde el tejido mamífero está localizado en el pecho, pulmón, tiroides, nodo linfático, sistema genitourinario, sistema musculoesqueleto , tracto gastrointestinal, sistema nervioso central o periférico, cabeza, cuello o corazón .
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739313A (en) * 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
US6806363B1 (en) * 1999-04-16 2004-10-19 Mayo Foundation For Medical Education & Research Cobalamin conjugates useful as antitumor agents
US7591995B2 (en) 1999-10-15 2009-09-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents
EP1239887A1 (en) 1999-10-15 2002-09-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents
US7097826B2 (en) * 1999-12-23 2006-08-29 Health Research, Inc. Chlorin and bacteriochlorin-based difunctional aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
TWI228512B (en) * 2000-10-25 2005-03-01 Mayo Foundation Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation
US20030144198A1 (en) * 2001-09-28 2003-07-31 Collins Douglas A. Coadministration of transport protein with conjugated cobalamin to deliver agents
US7597876B2 (en) * 2007-01-11 2009-10-06 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US7563433B2 (en) * 2007-01-11 2009-07-21 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US7993626B2 (en) 2007-01-11 2011-08-09 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US20040047917A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Stephen Wilson Drug delivery and targeting with vitamin B12 conjugates
US7232805B2 (en) 2003-09-10 2007-06-19 Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
CA2550657A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-07 Solidago Ag Cobalamine derivatives useful for diagnosis and treatment of abnormal cellular proliferation
JP2008510136A (ja) * 2004-08-12 2008-04-03 ナヴォテック メディカル リミテッド 被験者の体内の放射線源の位置標定
US8535750B2 (en) * 2005-05-17 2013-09-17 Cargill, Incorporated Granular lecithins, granular lysolecithins, process for their production and compositions containing them
US9044461B2 (en) 2006-04-07 2015-06-02 The Research Foundation Of State University Of New York Transcobalamin receptor polypeptides, nucleic acids, and modulators thereof, and related methods of use in modulating cell growth and treating cancer and cobalamin deficiency
WO2007117657A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 The Research Foundation Of State University Of New York Transcobalamin receptor polypeptides, nucleic acids, and modulators thereof, and related methods of use in modulating cell growth and treating cancer and cobalamin deficiency
US8545809B2 (en) 2007-01-11 2013-10-01 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved 18F labeling of proteins, peptides and other molecules
US8153100B2 (en) * 2007-01-11 2012-04-10 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US8709382B2 (en) 2007-01-11 2014-04-29 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US8889100B2 (en) 2007-01-11 2014-11-18 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US8398956B2 (en) 2007-01-11 2013-03-19 Immunomedics, Inc. In vivo copper-free click chemistry for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
AU2010326004B2 (en) 2009-12-04 2016-04-21 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US9120858B2 (en) 2011-07-22 2015-09-01 The Research Foundation Of State University Of New York Antibodies to the B12-transcobalamin receptor

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1578734A (es) 1967-11-28 1969-08-22
US3936440A (en) 1974-05-22 1976-02-03 Drexel University Method of labeling complex metal chelates with radioactive metal isotopes
US3981863A (en) 1975-02-25 1976-09-21 Micromedic Diagonistics, Inc. Cyanocobalamin derivatives
US4279859A (en) 1977-07-21 1981-07-21 Becton Dickinson & Company Simultaneous radioassay of folate and vitamin B12
US4209614A (en) 1978-05-30 1980-06-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Vitamin B12 derivative suitable for radiolabeling
US4301140A (en) 1979-12-14 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Radiopharmaceutical method for monitoring kidneys
US4283342A (en) 1980-01-31 1981-08-11 University Of Delaware Anticancer agents and methods of manufacture
EP0069450B1 (en) 1981-06-22 1985-04-10 TECHNICON INSTRUMENTS CORPORATION (a New York corporation) Labelled vitamin b12 derivatives, their preparation and use
JPS5846027A (ja) 1981-09-14 1983-03-17 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 核医学用放射性診断剤
US4612302A (en) 1983-11-14 1986-09-16 Brigham And Women's Hospital Clinical use of somatostatin analogues
US4672028A (en) 1984-05-23 1987-06-09 Icn Micromedic Systems, Inc. Compositions and method for simultaneous multiple array of analytes using radioisotope chelate labels
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
US5173505A (en) 1985-06-20 1992-12-22 University Of Florida Anti-neoplastic, anti-viral and ribonucleotide reductase activity affecting pharmaceutical compositions and methods of treatment
NZ217821A (en) 1985-10-10 1989-07-27 Biotech Australia Pty Ltd Oral delivery system; complex of active agent and vitamin b12 or analogue thereof
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US5807832A (en) 1987-06-09 1998-09-15 Biotech Australia Pty Limited Oral delivery of biologically active substances bound to vitamin B12
GB8719041D0 (en) 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
US5405839A (en) 1989-02-28 1995-04-11 Teijin Limited Vitamin B12 derivative, preparation process thereof, and use thereof
US5149801A (en) 1990-11-21 1992-09-22 The Regents Of The University Of California Boronated porphyrin compounds
US5308606A (en) 1991-01-30 1994-05-03 The Dow Chemical Company Method of treating and/or diagnosing soft tissue tumors
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
DE69331319T2 (de) 1992-06-09 2002-08-08 Neorx Corp., Seattle Biotin-DOTA Konjugate und deren Verwendung in "Pretargeting" Verfahren
US5744120A (en) 1993-03-30 1998-04-28 The Dupont Merick Pharmaceutical Company Ternary radiopharmaceutical complexes
US5449720A (en) 1993-05-24 1995-09-12 Biotech Australia Pty Limited Amplification of the VB12 uptake system using polymers
US5548064A (en) * 1993-05-24 1996-08-20 Biotech Australia Pty Limited Vitamin B12 conjugates with EPO, analogues thereof and pharmaceutical compositions
US6180766B1 (en) 1993-12-02 2001-01-30 Raymond F. Schinazi Nucleosides and oligonucleotides containing boron clusters
US5599796A (en) 1993-12-02 1997-02-04 Emory University Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy
ATE225799T1 (de) 1994-04-08 2002-10-15 Receptagen Corp Rezeptor modulierendes mitteln und entsprechendes verfahren
US5869465A (en) 1994-04-08 1999-02-09 Receptagen Corporation Methods of receptor modulation and uses therefor
US5840880A (en) 1994-04-08 1998-11-24 Receptagen Corporation Receptor modulating agents
DE69529665T2 (de) 1994-06-27 2004-02-19 Neutron Therapies Inc., San Diego Bor enthaltende hormonanaloga und verfahren fuer ihre verwendung zur bildlichen darstellung oder zum abtoeten von zellen, die hormonrezeptoren besitzen
US5574018A (en) 1994-07-29 1996-11-12 Amgen Inc. Conjugates of vitamin B12 and proteins
US5559796A (en) 1995-02-28 1996-09-24 National Semiconductor Corporation Delay control for frame-based transmission of data
CA2214893A1 (en) 1995-03-07 1996-09-12 Stephen P. Bitler Polymeric modifying agents
NZ323127A (en) 1995-10-19 2001-03-30 Receptagen Corp Vitamin B12 receptor modulating agents and methods related thereto
US5877165A (en) 1995-11-02 1999-03-02 Brookhaven Science Associates Boronated porhyrins and methods for their use
US5739313A (en) * 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
ATE244023T1 (de) 1996-03-13 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Ternäre radiopharmazeutische komplexe
WO1998008859A1 (en) 1996-08-27 1998-03-05 University Of Utah Research Foundation Bioconjugates and delivery of bioactive agents
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
JP4163381B2 (ja) * 1997-11-17 2008-10-08 カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー 生理学的薬剤の検出のための磁気共鳴造影剤
US5936082A (en) 1997-12-30 1999-08-10 The University Of Akron Metallocorrinoids as biologically compatible carriers of pharmacological agents
AUPP405098A0 (en) 1998-06-12 1998-07-02 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Novel methods of preparation of vitamin b12 derivatives suitable for conjugation to pharmaceuticals
AU4490099A (en) 1998-06-12 2000-01-05 Biotech Australia Pty Limited Vitamin B12 derivatives and methods for their preparation
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
DE19905094C1 (de) 1999-02-01 2000-10-12 Schering Ag Gadolinium (III)-Komplexe sowie ihre Verwendung für Zweischritt Strahlentherapieformen und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
KR20020032421A (ko) * 1999-04-16 2002-05-03 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 항암제로서 유용한 코발라민 컨쥬게이트
US6806363B1 (en) * 1999-04-16 2004-10-19 Mayo Foundation For Medical Education & Research Cobalamin conjugates useful as antitumor agents
AUPQ071299A0 (en) 1999-06-02 1999-06-24 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Vitamin directed dual targeting therapy
EP1239887A1 (en) 1999-10-15 2002-09-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents
JP2003512338A (ja) 1999-10-15 2003-04-02 メイオウ・フアウンデーシヨン・フオー・メデイカル・エジユケイシヨン・アンド・リサーチ 造影剤および抗腫瘍薬として有用なコバラミン結合体
CA2387503C (en) 1999-10-26 2010-02-09 University Of Utah Research Foundation Fluorescent cobalamins and uses thereof
US20020049155A1 (en) 2000-05-31 2002-04-25 Hogenkamp Henricus P.C. Cobalamin compounds useful as cardiovascular agents and as imaging agents
US20020042394A1 (en) 2000-05-31 2002-04-11 Hogenkamp Henricus P.C. Cobalamin compounds useful as antibiotic agents and as imaging agents
AU2002239719A1 (en) 2000-10-25 2002-06-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transcobalamin receptor binding conjugates for neutron capture therapy
TWI228512B (en) 2000-10-25 2005-03-01 Mayo Foundation Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation
WO2003000010A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Adenosyl-cobalamin fortified compositions
AU2002362312A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin mediated delivery of nucleic acids, analogs and derivatives thereof
US20030144198A1 (en) 2001-09-28 2003-07-31 Collins Douglas A. Coadministration of transport protein with conjugated cobalamin to deliver agents

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