MXPA02003459A

MXPA02003459A - Complejos de cromo-histidina como complementos nutricionales.

Info

Publication number: MXPA02003459A
Application number: MXPA02003459A
Authority: MX
Inventors: Richard A Anderson
Original assignee: Agriculture
Priority date: 1999-10-08
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2002-08-20
Also published as: JP2003516935A; ATE348834T1; DE60032509T2; EP1235835A1; DE60032509D1; EP1235835A4; US6689383B1; CA2386790A1; AU779042B2; JP4837214B2; CA2386790C; PT1235835E; ES2277857T3; AU7999000A; CY1107547T1; DK1235835T3; WO2001027123A1; EP1235835B1

Abstract

El cromo es un elemento esencial el cual ha mostrado tener efector beneficos sobre el metabolismo de lipidos y carbohidratos. Frecuentemente, la ingesta diaria esta por debajo de lo optimo, y los complementos nutricionales pueden no ser efectivos debido a la pobre absorcion en el tracto gastrointestinal. Un nuevo complejo de cromo-histidina ha sido preparado, el cual mejora significativamente la capacidad de absorcion sobre los complementos nutricionales de cromo disponibles actualmente. El complejo es seguro, facil de preparar y puede ser combinado con un portador susceptible de ser ingerido para su consumo como una tableta, capsula solucion acuosa, alimento o producto alimenticio.

Description

COMPLEJOS DE CROMO-HISTIDINA COMO COMPLEMENTOS NUTRICIONALES Campo de la Invención. El cromo, un metal fisiológicamente importante, es un elemento esencial requerido para el metabolismo normal de los carbohidratos y lípidos. Cantidades insuficientes pueden resultar en funcionamiento impropio del proceso metabólico y conducir a número de desordenes fisiológicos. Las membranas de las células absorbentes del intestino mamífero presentan frecuentemente una barrera a la absorción efectiva de cromo, resultando en cantidades insuficientes presentes en el torrente sanguíneo. La presente invención se relaciona con un complejo de cromo que tiene capacidades de absorción mejoradas.

Antecedentes de la Invención La ingesta alimenticia de cromo normal para los humanos y otros mamíferos está frecuentemente por debajo de lo óptimo. Una ingesta alimenticia insuficiente de cromo resulta en aumentos en factores de riesgo asociados con la diabetes y enfermedades cardiovasculares incluyendo circulación elevada de insulina, glucosa, triglicéridos, colesterol total, colesterol HDL reducido y funciones inmunes deterioradas (Anderson, R.A. 1998. J. Am. Coil. Nutr. Vol. 177, pp.548-555). Los efectos benéficos del cromo complementario en sujetos humanos han sido revisados por Anderson (supra). Hay más de 30 estudios que reportan efectos benéficos en sujetos con grados variantes de intolerancia a la glucosa, en un rango desde marginalmente elevada hasta diabetes evidente. El cromo complementario ha demostrado que mejora los indicios y/o síntomas de diabetes en gente con intolerancia a la glucosa [Cefalu et al. 1999. J. Trace Elem. Exptl. Med. (In press)] y diabetes tipo 1 (Ravina et al. 1995. J race Elem. Exptl . Med. Vol. 8, pp. 183-190), diabetes tipo 2 (Ravina et al., supra; Anderson et al. 19997. Diabetes. Vol. 46, pp. 1786-1791), diabetes gestacional [Jovanovic et al. 1999. J. Trace Elem. Exptl. Med. (In press)] y diabetes inducida por esteroides [Ravina et al. 1999. Diabetes Med. Vol. 16, pp. 164-167; Ravina et al. 1999. J. Trace Elem. Exptl. Med. (In press)]. El cromo también mejora la función de la insulina al aumentar la unión de la insulina a las células, el número de receptores de insulina y la fosforilación de receptores de insulina, resultando en una sensibilidad incrementada hacia la insulina. Las cantidades de cromo complementario que mostraron tener efectos benéficos en estos estudios estuvieron en el rango de 200 a 1000 µg por día. En el estudio de Anderson et al. (supra) involucrando 180 sujetos con diabetes tipo 2, los efectos del cromo fueron mayores a 1000 µg por día que a 200 µg por día. Las mejoras más dramáticas fueron mostradas en hemoglobina A?c, la cual es un indicador confiable del control de la glucosa de larga duración . La hemoglobina A?c, en el grupo de placebo fue 8.5 ± 0.2%, 7.5 ± 0.2% en el grupo de 200 µg y 6.6 ± 0.1% en el grupo de sujetos que recibieron 1000 µg de cromo como picolinato de cromo por día durante 4 meses. Las mejorías en mujeres con diabetes gestacional fueron también mayores en el grupo que recibió 8 µg por Kg de peso corporal por día, comparado con aquellos que recibieron 4 µg por Kg de peso corporal (Jovanic et al., supra). La diabetes inducida por esteroides que no podía ser controlada por tratamiento médico oral hipoglicémico y/o insulina fue también mejorada a niveles aceptables en 47 de 50 personas a las que se dieron 600 µg de cromo como picolinato de cromo por día durante 2 semanas, seguido por una dosis diaria de cromo de mantenimiento de 200 µg (Ravina et al., Diabetes Med., supra; Ravina et al., 1999. J.Trace Elem. Exptl. Med., supra). La sensibilidad a la insulina de sujetos obesos con una historia familiar de diabetes también mejoró enseguida a 1000 µg diarios de cromo complementario como picolinato de cromo (Cefalu et al., supra). Los niveles de lípidos de sangre también han mostrado que se mejoran enseguida a la complementación de cromo, con las mayores mejorías en colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos en sujetos con los niveles iniciales más altos. Es de este modo claro que la ingesta alimenticia normal de cromo está frecuentemente por debajo de la óptima y que pueden observarse efectos benéficos después de la complementación. Los complementos más ampliamente usados son el picolinato de cromo y el polinicotinato de cromo. El picolinato de cromo es actualmente el más ampliamente utilizado, pero no es soluble en agua, y han surgido interrogantes con respecto a la toxicidad (Stems et al. 1995. FASEB J. Vol. 9, pp. 1643-1649). El polinicotinato de cromo es una mezcla insatisfactoriamente absorbida de una cantidad de compuestos; no es estable y es probable que forme polímeros insolubles de cromo datados . La absorción del cromo a partir del cloruro de cromo es generalmente de aproximadamente 0.4% (Anderson et al. 1983. J. Nutr. Vol. 113, pp. 308-31 1) y a partir del picolinato de cromo, actualmente el complemento de cromo más común, aproximadamente 1.2% en ingestas de hasta 1000 µg por día (Campbell et al. 1999. J. Appl. Phvsiol. Vol. 86, pp. 29-30). La incorporación del cromo en tejidos de rata ha mostrado que varía ampliamente dependiendo de la forma (Anderson et al. 1996. J. Trace Elem. Exptl . Med. Vol.9 , pp. 11-25). Las concentraciones más altas fueron encontradas en el riñon, seguido por el hígado, bazo, corazón, pulmones y músculo gastrocnemio. Los compuestos de cromo restantes que están disponibles comercialmente son en gran extremo no probados tanto en lo que se refiere a actividad biológica, como a su absorción. Se requiere con urgencia de formas adicionales de cromo con absorción mejorada para ayudar a prevenir y/o aliviar signos, síntomas y otros factores de riesgo asociados con la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.

Objetivos de la Invención Nosotros hemos descubierto una nueva forma de cromo que contiene el aminoácido histidina, la cual tiene sorpresivamente mejor la absorción que cualquier compuesto disponible y probado, que contenga cromo. El complejo debe presentar poca o nula toxicidad, diferente a aquella para el cromo mismo, la cual es muy baja. La histidina, un aminoácido esencial, sería benéfico aún en niveles de algunas veces más altos que lo que estaría presente en un complemento nutricional. De acuerdo con este descubrimiento, es un objetivo de la invención el proveer un complejo de cromo-histidina que sirve como un complemento nutricional y que tiene capacidad de absorción mejorada sobre los complementos nutricionales de cromo disponibles actualmente.

Es también un objetivo de la invención el proveer una composición que comprende el nuevo complejo de cromo-histidina y un portador susceptible de ser ingerido. Otros objetivos y ventajas serán más claros a partir de la siguiente descripción.

Descripción Detallada de la Invención Hace más de tres décadas que se descubrió que el cromo es un nutriente esencial cuando ratas alimentadas con una dieta basada en levadura de Tórula desarrollaron tolerancia deteriorada a la glucosa que fue revertida mediante un factor potencializador de la insulina cuyo componente activo mostró ser cromo trivalente (Mertz and Schwarz. 1959. Am. J. Phvsiol. Vol. 196, pp. 614-618; Schwarz and Mertz. 1959. Arch. Biochem. Biophvs. Vol. 85, pp. 292-295). El elemento ha sido subsecuentemente establecido como esencial para el pescado, ratones, mono ardilla, conejillos de indias, cerdos, ganado y humanos (Anderson, supra). El requerimiento nutricional para cromo en humanos se demostró durante los años 1970 cuando un paciente en nutrición totalmente parenteral desarrollo signos severos de diabetes incluyendo perdida de peso, intolerancia a la glucosa y neuropatía periférica, que eran refractarias a la insulina pero que mejoraron mediante cromo complementario (Jeejeebhoy et al. 1977. Am. J. Clin. Nutr. Vol. 30, pp. 531- 538). Aunque el cromo como un complemento alimenticio ha estado disponible por algún tiempo, han persistido problemas de administración aparentemente debido a la falta de absorción en el tracto gastrointestinal. Sin absorción adecuada, el elemento no puede ser distribuido a aquellos lugares en el cuerpo que lo utilizarían de manera efectiva. Los complejos de aminoácido-cromo que usan otros aminoácidos han sido previamente descritos (Abdel-Mone, patente No. 3,295,433, del 9 de diciembre de 1975; Ashmead et al., patente No. 4,863,989, del 5 de septiembre de 1989; Ridenour, patente No. 5,702,718, del 30 de diciembre de 1997; Ashmead et al., patente No. 5,614,553, del 25 de marzo de 1997; Anderson et al., 1996, supra), sin embargo, ninguno había estudiado la efectividad relativa de los complejos de cromo- histidina en la absorción en humanos. Se llevaron a cabo experimentos para investigar la eficacia de los complejos de cromo-histidina en el proceso de absorción.

El cromo fue administrado en las formulaciones enlistadas en la Tabla 1 en dosis de 200 µg de cromo a tres adultos macho y tres hembras, y la absorción durante las primeras 24 horas fue medida basados en excreción urinaria de cromo. Los resultados son mostrados en la Tabla 1 en donde se puede ver que el nuevo complejo de cromo-histidina es absorbido en casi el doble del nivel que aquel de la muestra más cercana, policolinato de cromo. El complejo puede ser preparado como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la formación del complejo resulta en cuando menos dos residuos de histidina adjuntos al ion del metal de cromo, proveyendo una estructura multianillada.

Pueden formarse enlaces entre el ion de metal los grupos carboxilo y amino del aminoácido. Se cree que, como la histidina contiene tres nitrógenos (como donadores de electrones) así como un componente de anillo, existe la posibilidad de la formación de una cantidad de anillos heterocíclicos, formando de esta manera una unidad múltiple. TABLA 1 Absorción de Compuestos de Cromo.

Cromo absorbido las primeras 24 horas siguientes a la ingesta de 200 µg de cromo en los varios complejos enlistados, sobre la base de la excreción urinaria de cromo (3 machos adultos y 3 hembras). a,b,c.d,ß Cantidades con diferentes superíndices son significativamente diferentes a p<0.05 usando la Prueba del Rango Múltiple de Duncan -s (SAS Institue, Cary, NC).

Los compuestos de cromo-histidina pueden ser usados para, pero no están limitados a, mejoras en glucosa, insulina, colesterol, colesterol HDL, triglicéridos y otros factores de riesgo asociados con la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. Estos compuestos pueden también mejorar la masa muscular y reducir la grasa corporal. Los complementos deben de ser benéficos para los humanos así como también para otros animales como animales de granja y mascotas. La Ingesta Alimenticia Diaria Estimada, Segura y Adecuada (ESADDI) de cromo para niños de 7 años a adultos es de 50 a 200 µg por día (National Research Council, Recommended Dietary Allowance, 10a ed., Washington, DC: National Academy Press, 1989). La ingesta diaria normal de cromo para adultos está por debajo de la óptima basada sobre las ingestas recomendadas y estudios que muestran efectos benéficos del cromo de complemento. La ingesta alimenticia normal de personas en los E.U. A. Es de aproximadamente 50 a 60% del mínimo recomendado de la ingesta diaria mínima de alrededor de 50 µg (Anderson et al. 1991. En Seventh International Svmposium on Trace Elements in Man and Animáis. Momcilovic, B., ed. Dubrovnik, pp. 3-6). Los complejos de cromo-histidina pueden ser combinados con cualquier portador ingerible para consumo como una tableta, cápsula o como un fortificante en alimentos o productos alimenticios. Como el complejo es soluble en agua y estable en soluciones acuosas, varias soluciones acuosas pueden utilizadas efectivamente también. Los portadores aceptables son bien conocidos en la técnica, y estos productos pueden ser preparados de acuerdo con procesos bien conocidos por aquellos capacitados en la técnica. Como un complemento de cromo para humanos, cápsulas, tabletas o su equivalente que contengan alrededor de 100 a cerca de 200 µg de cromo deberán ser consumidas una o dos veces diariamente entre comidas. Se anticipa que los efectos benéficos máximos del cromo ocurrirán a alrededor de 400 µg de cromo como complejo de cromo-histidina por día o menos. Se deberá notar que, como el cromo es el nutriente esencial de interés, las cantidades efectivas : .í ..^&.x.&¿Í Z,-.-¿l»^ ¿k-ÉÍ&!Í? son dadas en términos de cromo per se en lugar de que sea en términos del complejo total.

Ejemplos Ejemplo ! Síntesis de Complejos de Histidina. Un exceso molar triple de histidina es agregado lentamente al acetato crómico o cloruro de cromo en una solución acuosa a 80°C. La solución es después calentada unos 30 minutos adicionales, enfriada a aproximadamente la temperatura ambiente y el pH es ajustado a un pH de 5 a 5.5 con hidróxido de amonio concentrado. Después de enfriarse, la muestra puede ser secada mediante congelamiento y usada como un complemento nutricional. Otros aminoácidos pueden también ser incluidos en la formulación pero cuando menos un equivalente molar de histidina por mol de cromo debe estar presente. i»kátfc*A . a-*« , . ? W| Tr.

Claims

*•
Novedad de la Invención '« 1. Un complejo de cromo-histidina efectivo para mejorar la absorción de cromo en mamíferos. 2. Una composición que comprende un complejo de cromo-histidina en una cantidad efectiva para mejorar la absorción de cromo en mamíferos y un portador susceptible de ser ingerido.
3. La composición de la reivindicación 2, en donde dicha cantidad efectiva de cromo-histidina es desde aproximadamente 50 µg a aproximadamente 1000 µg de cromo.
4. La composición de la reivindicación 3, en donde dicha cantidad efectiva de cromo-histidina es de desde aproximadamente 100 µg a aproximadamente 400 µg de cromo.
5. La composición de la reivindicación 4, en donde dicha cantidad efectiva de cromo-histidina es de desde aproximadamente 100 µg a aproximadamente 200 µg de cromo.
6. La composición de la reivindicación 2, en donde dicha composición está en la forma de tableta, una cápsula, una solución acuosa, un alimento o un producto alimenticio.