MXPA02003285A - Metodo para el tratamiento de condiciones inflamatorias con progesterona o analogos de progesterona. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos para el tratamiento de condiciones inflamatorias, incluyendo pero no limitado, las enfermedades inflamatorias del intestino (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis); otras condiciones inflamatorias no infecciosas del tracto del Gl (colitis microscopica, gastroenteritis eosinofilica alergenica, alergias a alimentos, esofagitis inducida por pildoras, enfermedad del celiaco, polipo recurrente y hemorroides) y psoriasis, usando progesterona o analogos de progesterona, tales como acetato de medroxiprogesterona.

Description

* MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES INFLAMATORIAS CON PROGESTERONA O ANÁLOGOS DE PROGESTERONA l CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 Esta invención proporciona métodos para tratar estados inflamatorios que incluyen, en forma enunciativa, la inflamación intestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) , otros estados inflamatorios no infecciosos del tracto Gl (colitis microscópica, 10 gastroenteritis eosinófila alérgica, alergias a los alimentos, esofagitis inducida por pildoras, enfermedad celiaca, pólipos recurrentes y hemorroides) y psoriasis, utilizando progesterona y análogos de progesterona. • 15 INFORMACIÓN DE LA PRIORIDAD Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos número 60/156,434, presentada el 28 de septiembre de 1999. 20 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Inflamación intestinal La "Inflamación intestinal" (IBD por sus siglas en inglés) abarca la inflamación intestinal idiopática, crónica, la colitis ulcerativa (UC, por sus siglas en 25 inglés) , la enfermedad de Crohn (CD, por sus siglas en P1508 inglés) y la proctitis. Los investigadores no conocen la causa de estas enfermedades, pero creen que involucran influencias genéticas e inmunológicas sobre la capacidad del tracto gastrointestinal para distinguir a los antígenos 5 extraños de los autoantígenos y/o para alterar la respuesta inmunitaria de la glucosa. Éstas comparten muchas características epidemiológicas, clínicas y terapéuticas W . que se sobreponen. La IBD afecta a cerca de 1,000,000 de ciudadanos norteamericanos y los síntomas de la enfermedad 10 pueden ser tan graves que eviten que un paciente realice una vida normal . El costo total de la enfermedad, incluyendo la pérdida de productividad, en los Estados Unidos de América, es de dos mil millones de dólares al • año. Ward et al . Clinical economics review: medical 15 management of inflammatory bowel disease, Ail ent Pharmacol Ther 13 : 15-25 (1999) . Las terapias con fármacos que permiten que los pacientes eviten la intervención quirúrgica, podrían reducir el costo en forma significativa . 20 La IBD (UC, CD y proctitis) es diferente del • colon espástico o del síndrome del intestino irritable, que es un trastorno en la motilidad del tracto gastrointestinal. La UC está caracterizada por una inflamación difusa, continua, superficial y ulcerativa del 25 colon, que no se debe a una sola causa conocida. La P1508 Í .?.? A ? jLas , itA. i J it í * f inflamación comienza frecuentemente dentro del recto y se extiende en forma próxima hacia el intestino. La UC afecta a la capa interna de la mucosa del colon (lámina propria) en una forma continua, sin porciones de tejidos sanos entre 5 las áreas enfermas. Adicionalmente afecta sólo al colon, y no a otras áreas del tracto gastrointestinal (Gl) , con excepción de casos raros. La UC puede estar acompañada por IB diarrea con sangrado, estreñimiento, defecaciones muy frecuentes (a menudo de 15 a 20 al día) , diarrea explosiva, 10 incontinencia rectal, pus, moco, gases, fiebre, taquicardia, debilidad y anemia. La UC genera cambios importantes en la mucosa y en la submucosa del colon y del recto. La enfermedad provoca la ulceración difusa grave, • inflamación y congestión del revestimiento del colon y del 15 recto. Los estados más graves de la enfermedad incluyen el adelgazamiento del intestino, la susceptibilidad a las úlceras, la fibrosis, la contracción y el estrechamiento o cierre de la luz intestinal. La CD está caracterizada por la inflamación focal 20 asimética y transmural que afecta a cualquier porción del • tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano. Sin embargo, muy frecuentemente están involucrados el íleon y el colon derecho. La CD afecta a todas las capas del intestino, aunque puede haber zonas de intestino normales 25 entre las regiones enfermas. Dependiendo del lugar del P1508 intestino en donde se manifieste la enfermedad, la CD puede provocar náuseas, vómitos, dolor epigástrico, diarrea, dolor por calambres abdominales, hemorragias rectales, pérdida del apetito, fiebre, sudoraciones nocturnas, 5 malestar, artralgias y pérdida de peso. La proctitis, inflamación del recto, se presenta invariablemente en la UC y algunas veces está presente en ^ la CD . También puede presentarse en forma independiente de estas enfermedades. La proctitis es otra manifestación de 10 la IBD con una patología similar a la de la UC. Un paciente que presenta proctitis posteriormente puede desarrollar UC o CD declarada. Los médicos y los investigadores médicos no han • tenido éxito en la identificación de la causa de estas 15 enfermedades, aunque se han postulado varias teorías. Las enfermedades pueden ser provocadas por un patógeno u otro antígeno que inicie la respuesta inflamatoria del intestino, acompañada por un defecto en la capacidad para subrregular, la respuesta inmunitaria. Una vez que se 20 inició, muchos de los sucesos fisiopatológicos de la IBD • están relacionados con la amplificación del proceso inflamatorio. En respuesta a los antígenos, se liberan las citocinas y otros mediadores inflamatorios. Algunas citocinas promueven la actividad de las células T. La 25 cascada inflamatoria continúa con IL-2, células T Stfí auxiliares, proliferación de las células B y la síntesis de anticuerpos. Los neutrófilos estimulados y los macrófagos se acumulan y dañan adicionalmente al tejido, liberando especies que reaccionan con el oxígeno y otros productos 5 biológicamente activos. Las células inflamatorias agudas adicionales responden al daño al tejido, ya sea que haya cesado o no el estímulo iniciador primario. flft Otra investigación sobre la IBD sugiere que las anormalidades del sistema inmunitario, células no 10 inmunitarias de la mucosa intestinal, determinantes del riesgo genético y factores ambientales aleatorios pueden ser necesarios todos para inducir la IBD. Papadaki s et al . , Current Theories on the Causes of Inf lammatory Bowel Disease, Gastroenterol Clin North Am 28 : 283 -296 (1999) . 15 Los investigadores también han postulado que el factor - de la necrosis tumoral (TNF-a) , una citocina proinflamatoria, puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de inflamación intestinal. Sanjborn et al , Anti tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel 20 disease: a review of agents, pharmacology, clinical results, and safety, Infla m Bowel Dis 5 : 119-33 (1999) . La incertidumbre acerca del origen de la IBD ha llevado a confusiones sobre la estrategia de tratamiento apropiada. Actualmente no existe tratamiento que cure o 25 maneje en forma eficaz ambas formas de la inflamación P1508 fMSÉrY-f •"-^ -•* - intestinal. Los tratamientos actuales incluyen aminosalicilatos (sulfasalazina, mesalamina) , glucocorticoides (hidrocortisona, prednisona) , antibióticos (para reducir la infección secundaria) , inmunosupresores (6-mercaptopurina, ciclosporina) , belladona, atropina y ?enobarbital . Los inmunosupresores (6-mercaptopurina, azatioprina, FK-506/tacrolimus) y agentes • neuroinmunomoduladores (somatostatina, substancia P, anestésicos locales) también se han utilizado como terapia 10 para la IBD. Se ha sugerido la prevención de la adhesión y el reclutamiento por medio del uso de oligonucleótidos antisentido a ICAM-1. Otras terapias diversas que se han sugerido incluyen metabolitos del ácido araquidónico, • antirradicales libres, ácidos grasos de cadena corta, 15 nicotina, bismuto, ketotifeno, heparina, interferón-a, cloroquinona/hidroxicloroquina, oxígeno hiperbárico, inmunoglobulina IV y leucoaféresis . Sands, Novel Therapies for inflammatory bowel Disease, Inf lammatory bowel Disease 28 : 323 -351 (1999) . 20 El Infliximab, un anticuerpo anti TNF-a se ha desarrollado recientemente como un tratamiento para la enfermedad de Crohn, debido a que la sobreproducción del TNF-a conduce a la inflamación. Las actividades biológicas atribuidas al TNF-a incluyen la inducción de citocinas 25 proinflamatorias, como por ejemplo IL-1 e IL-6, el aumento X en la migración de leucocitos al aumentar la permeabilidad de la capa endotelial y la expresión de moléculas de adhesión mediante células endoteliales y leucocitos y la activación de la actividad funcional neutrófila y eosinófila. Información para prescribir REMICADE™ (Infliximab) . Las estrategias adicionales para el manejo médico • incluyen la psicoterapia, el control dietético, líquidos y electrolitos. Un importante número de pacientes deben 10 recurrir a la remoción quirúrgica de la porción afectada del intestino. Ninguna de las terapias conocidas proporcionan un tratamiento exitoso a largo plazo para todos los pacientes y muchas de las terapias tienen graves • efectos secundarios. Por ejemplo, los pacientes tratados 15 con fármacos esteroides, como por ejemplo, los glucocorticoides, pueden desarrollar diabetes, hipertensión, cambios psicológicos, síndrome de Cushings, cambios en el metabolismo de las proteínas, osteoporosis, cataratas, necrosis avascular de la cadera e infección. 20 Los pacientes que toman inmunosupresores se ponen en un serio riesgo de infección y pueden tener un aumento en la incidencia de cáncer. 25 Otros estados inflamatorios no infecciosos del tracto Gl También se necesitan mejores tratamientos para otros estados inflamatorios no infecciosos del tracto Gl , 5 que incluyen, en forma enunciativa, a la colitis microscópica, la gastroenteritis eosinófila alérgica, las alergias a los alimentos, la esofagitis inducida por fl| pildoras, la enfermedad celiaca, pólipos recurrentes, , y hemorroides . 10 La colitis microscópica es otra forma de colitis, en donde solamente se observan cambios microscópicos en el tejido del tracto Gl . No se observan manifestaciones clínicas importantes en la colonoscopía. Los pacientes que tienen colitis microscópica comúnmente sufren de diarrea. 15 La gastroenteritis eosinófila alérgica puede diagnosticarse por medio de la biopsia del tejido del tracto Gl, que mostrará infiltración predominantemente eosinofílica de la pared intestinal. Este estado inflamatorio se induce mediante una reacción alérgica a los 20 alimentos, microbios o a otra substancia ingerida que entra en contacto con la pared intestinal . Son comunes el dolor por calambres, la diarrea y la pérdida de peso. Este estado se trata frecuentemente con prednisona. Las alergias a los alimentos también pueden provocar otros 25 estados inflamatorios en el tracto Gl y con frecuencia se P1508 **^ jat*MÍi? *¿~-i - tratan con hormonas esteroides, como los glucocorticoides. La esofagitis inducida por pildoras es un estado inflamatorio del esófago provocado por pildoras que se alojan en el esófago al tragarlas. El estado inflamatorio 5 puede continuar incluso después de que la pildora es desalojada. La enfermedad celiaca es un estado inflamatorio flp del intestino delgado, precipitado por la ingestión de trigo, centeno y cebada, en personas que son sensibles o 10 alérgicas a estos alimentos, en tanto que las personas sensibles pueden intentar evita estos alimentos, es muy difícil evitar la ingestión accidental, y los pacientes requieren con mucha frecuencia de tratamiento. Los síntomas de la enfermedad celiaca incluyen diarrea, 15 timpanismo gástrico y malestar. También se piensa que los pólipos recurrentes tienen un componente inflamatorio, con la inflamación del colon y alrededor de los pólipos. Los pólipos son un grave trastorno Gl precanceroso y en general se retiran por medio 20 de cirugía. Se necesita de un tratamiento para evitar que los pólipos sean recurrentes o para tratarlos sin intervención quirúrgica. Las hemorroides, venas crecidas e inflamadas en la pared del ano, normalmente son una consecuencia de un 25 estreñimiento prolongado o de diarrea. El proceso P1508 .ta^-..?i_-_|g|g| inflamatorio afecta a las venas y a los tejidos que rodean a las venas. La hemorroides puede presentarse con IBD (UC, CD y proctitis) y también puede presentarse en forma independiente de estas enfermedades . Este estado 5 inflamatorio del tracto Gl puede tratarse con fármacos esteroides antiinflamatorios, como por ejemplo, glucocorticoides o con cirugía.

• Psoriasis 10 La Psoriasis, otro estado inflamatorio, afecta a más de 7,000,000 de norteamericanos. Es un trastorno epidérmico no contagioso que aparece muy comúnmente como lesiones epidérmicas hinchadas e inflamadas cubiertas con escamas blancas plateadas. Se desconoce la causa exacta de 15 la psoriasis, aunque los queratinocitos del paciente crecen como si hubiera una herida, en un proceso de maduración regenerativa. La piel no puede desprenderse de las células adicionales lo suficientemente rápido, y el exceso de las células epidérmicas se acumulan y forman lesiones escamosas 20 elevadas. La psoriasis se presenta en varias formas que incluyen: psoriasis en placas, psoriasis gotosa o gutata, psoriasis inversa, psoriasis eritrodérmica, psoriasis pustular, artritis psoriática, psoriasis en el cuero cabelludo y psoriasis ungular. 25 Para la psoriasis se han utilizado diversas P1S08 estrategias de tratamiento, aunque ninguna es totalmente eficaz. Las medicaciones esteroides tópicas son una de las terapias más comunes prescritas. Los esteroides también pueden inyectarse en las lesiones. Los retinioides tópicos 5 también han sido útiles. La fototerapia ofrece un segundo nivel de tratamiento para casos más persistentes. El tercer nivel de tratamiento incluye fármacos sistémicos fl como el metotrexato, los retinioides orales y la ciclosporina. 10 La investigación reciente ha sugerido que la psoriasis puede responder al tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-TNF-a. Oh, C.J., et al., Treatment with anti -tumor necrosis factor alpha (TNF-a) monoclonal antibody dramatically decreases the clinical activity of 15 psoriasis lesions, J. Am. Acad. Dermatol., 42:829-30 (2000) . Los elevados niveles de TNF-a han estado asociados con la psoriasis, en especial con la artritis psoriática y la psoriasis vulgaris. Ritchlin C. , et al., Patterns of cytokine production in psoriatic synovium, J. Rheumatol . , 20 25:1544-52 (1998); Okubo Y, et al., Peripheral blood monocytes in psoriatic patients overproduce cytokines, J. Dermatol. Sci., 17:223.32 (1998).

Acetato de medroxiprogesterona 25 El acetato de medroxiprogesterona es un derivado P1508 i ti de la progesterona y es un polvo blanco, cristalino e inodoro, estable en el aire, que funde entre 200° y 210°C. El nombre químico del acetato de medroxiprogesterona es pregn-4-ene-3, 20-diona, 17- (acetiloxi) -6-metil- , (6-a) - . Su fórmula estructural es como sigue: El acetato de medroxiprogesterona se prescribe actualmente para la amenorrea secundaria, la hemorragia 10 uterina anormal debida al desequilibrio hormonal y para la anticoncepción. El acetato de medroxiprogesterona también se ha combinado con estrógenos para el tratamiento de los síntomas menopáusicos. El acetato de medroxiprogesterona, que actúa por medio de la regulación del ciclo menstrual, 15 también puede ser utilizado para reducir la anemia por deficiencia de fierro, la protección en contra de la enfermedad inflamatoria pélvica, protección contra el cáncer endométrico y para mejorar los parámetros hematológicos entre los usuarios que tienen anemia P1508 drepanocítica. Cullins, Noncontraceptive Benefi ts and Therapeutic Uses of Depot Medroxiprogesterone Acétate, Journal of Reproductive Medicine, 41 : 428 -433 (1996) . De este modo, es sorprendente que la administración de 5 progesterona o de análogos de progesterona sea eficaz en el tratamiento de estados inflamatorios que incluyen, en forma enunciativa, inflamación intestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) , otros estados inflamatorios no infecciosos del tracto Gl (colitis 10 microscópica, gastroenteritis eosinófila alérgica, alergias a alimentos, esofagitis inducida por pildoras, enfermedad celiaca, pólipos recurrentes y hemorroides) y psoriasis.

• SUMARIO DE LA INVENCIÓN 15 Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para tratar a un paciente que sufre de al menos uno de los siguientes estados : estados inflamatorios que incluyen, en forma enunciativa, inflamación intestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) , otros 20 estados inflamatorios no infecciosos del tracto Gl (colitis • microscópica, gastroenteritis eosinófila alérgica, alergias a alimentos, esofagitis inducida por pildoras, enfermedad celiaca, pólipos recurrentes y hemorroides) y psoriasis, en donde al paciente se le administra progesterona o un análogo 25 de la progesterona.

P1508 Es un objeto de la presente invención proporcionar un método para tratar a un paciente que sufre de estados inflamatorios, que incluyen, en forma enunciativa, inflamación intestinal (colitis ulcerativa, 5 enfermedad de Crohn y proctitis) , otros estados inflamatorios no infecciosos del tracto Gl (colitis microscópica, gastroenteritis eosinófila alérgica, alergias a alimentos, esofagitis inducida por pildoras, enfermedad celiaca, pólipos recurrentes y hemorroides) y psoriasis, en 10 donde al paciente se le administra acetato e medroxiprogesterona .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN • La presente invención se relaciona con un método 15 para tratar a un paciente que sufre de al menos uno de los siguientes estados: estados inflamatorios que incluyen, en forma enunciativa, inflamación intestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) , otros estados inflamatorios no infecciosos del tracto Gl (colitis 20 microscópica, gastroenteritis eosinófila alérgica, alergias • a alimentos, esofagitis inducida por pildoras, enfermedad celiaca, pólipos recurrentes y hemorroides) y psoriasis, en donde al paciente se le administra progesterona o un análogo de la progesterona. 25 Los análogos de la progesterona de uso en la invención incluyen, en forma enunciativa: derivado de la acetofenona de la 16a, 17a-dihidroxiprogesterona, aliestrenol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, 5 estisterona, estrenóles, etinilestrenol , etlestrenol, diacetato de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, fl noretandrolona, noretindrona, enantato de noretindrona, noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, 19- 10 nortestosterona, y esteres de valerato y caproato de progesterona . En una modalidad de la invención, el análogo de la progesterona es acetato de medroxiprogesterona. Otras • modalidades incluyen medroxiprogesterona y sus otras sales 15 y derivados. En tanto que no se desea estar restringidos a ninguna teoría, se considera que durante la IBD y otros estados inflamatorios no infecciosos del intestino, los linfocitos pueden infiltrarse en el intestino, ser extraídos de ahí por una citocina u otros mediadores 20 quimiotácticos o inflamatorios. La progesterona y los análogos de la progesterona pueden inhibir la liberación de las citocina o de otros agentes quimiotácticos desde una célula del intestino, reduciendo así el número de linfocitos que se reclutan en el intestino. La 25 progesterona y los análogos de progesterona subrregulan a P1508 ? & *& ** l & y*. ~ i. ¿ &. * -. #«. , y *, a» j,At 1. los receptores Fe en los macrófagos. El receptor FC reconoce complejos inmunitarios o anticuerpos presentes en un proceso inflamatorio y esta estimulación del receptor Fe es una de las formas en que el macrófago recibe la señal de 5 que libere TNF-a e IL-6. Los análogos de progesterona con una superior "actividad clásica progestacional " , conforme se determina mediante la unión con el útero in vitro o mediante otra actividad uterina, puede proporcionar un tratamiento más 10 efectivo en la presente invención. La presencia y extensión de la actividad clásica de la progesterona se determina mediante el efecto del compuesto en el útero. Por ejemplo, se determinó en el conejo la extensión del • efecto sobre el endometrio uterino. Terenius L. , 15 Affini ties of progestogen and estrogen receptors in rabbi t uterus for synthetic progestogens, Steroids 23 : 909-919 (1974) ; Goth A . , Medical Pharmacology, C. V. Mosby Co . , St . Louis, Pág. 429 (1966) ; Duncan MR, et al . , An in vivo study of the action of antiglucocorticoids on thymus weight 20 ratio, antibody ti tre, and the adrenal pi tui tary hipothalamus axis, J. Steroid Biochemistry 10 : 245-59 (1979) . La 17-hidroxiprogesterona y los análogos de la progesterona que tienen menor actividad progestacional clásica de la hormona sexual pueden ser menos eficaces en 25 el presente método. Sin embargo, los derivados de la 17- P1508 * . ** ??*tt*?**?A J^S. ^ y.^ . ¿,, . y ^,.-.y , . ^ _ . yyyj. ^ .l.J hidroxiprogesterona que tienen actividad progestacional serán eficaces en la invención. En una modalidad ventajosa, la progesterona o el análogo de la progesterona tendrá una baja biodisponibilidad, de modo que una buena parte de éstos permanecerá en el tracto Gl , durante los trastornos intestinales o en la piel, para los trastornos de la psoriasis tópica, tratando directamente al tejido enfermo. Una menor biodisponibilidad puede ser ventajosa, debido a que la reducción en la absorción sistémica podría resultar en la reducción de complicaciones y efectos secundarios sistémicos. Esto podría permitir que los pacientes que tienen estados crónicos reciban tratamiento durante períodos de tiempo más prolongados. Aunque no se desea estar restringidos por la teoría, se cree que la invención puede surtir efecto por medio de una combinación de efectos locales y sistémicos. Un sistema de suministro selectivo proporcionará un tratamiento aún más eficaz. Este sistema de suministro selectivo podría incluir una cápsula o comprimido con recubrimiento entérico, un comprimido de baja solubilidad, cápsulas, suspensión, supositorio, enema, líquido, espuma, crema, gel, pomada, polvo o cualquiera de las formas que se describen más adelante. Los recubrimientos entéricos pueden aplicarse a los comprimidos para lograr el P1508 suministro local en diversas partes del tracto gastrointestinal (por ejemplo, el superior contra el inferior) . Otros recubrimientos pueden permitir la liberación prolongada del medicamento. Por ejemplo, la 5 Patente de los Estados Unidos número 5,458,888, enseña que las formas de dosificación con liberación prolongada pueden prepararse utilizando una fase externa de un polímero de fl polietilenglicol con un peso molecular promedio de 3,000 a 10,000. Adicionalmente, la Patente 888 enseña el mezclado 10 de un fármaco con ciertos polímeros formadores de gel, lo que permite la liberación prolongada y controlada en el estómago. La combinación del fármaco con una celulosa sustituida con alquilo, reticulada en forma no química, • también puede proporcionar la liberación prolongada en el 15 estómago, de conformidad con el método que se enseña en la Patente de los Estados Unidos número 5,582,837. Otras técnicas, permiten el suministro permiten el suministro del medicamento al tracto Gl inferior. Los materiales para el recubrimiento entérico incluyen ftalato 20 acetato de celulosa o un ftalato acetato de celulosa plastificado y se enseñan en la Patente de los Estados Unidos número 5,686,106. Además, cápsulas sensibles al pH pueden permitir el suministro al entorno más neutro del tracto Gl inferior, conforme se muestra en la Patente de 25 los Estados Unidos número 5,716,648. Esto puede lograrse P1508 utilizando un recubrimiento que es insoluble en los jugos gástricos que tienen un pH menor de 4, pero que es soluble en el jugo intestinal que muestra un pH de 4 a 7. Por ejemplo, el ftalato de polivinil acetato (PVAP) resulta en 5 la liberación de ingredientes activos en el duodeno. El ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HP CP) resiste a la solubilidad hasta que el entorno llega a un pH de al menos mtk 5-6. Los compuestos del HPMCP están disponibles en varias formas, algunas proporcionan protección a los comprimidos 10 hasta un pH de 6 y 7 , respectivamente, para la liberación en el colon. Pueden obtenerse formulaciones de baja solubilidad mezclando a la progesterona o al análogo de la progesterona con ciclodextranos, de conformidad con el 15 método que se presenta en la Patente de los Estados Unidos número 4,727,064. Éstos pueden utilizarse como suspensiones o secarlos hasta polvo para convertirlos en comprimidos, cápsulas o en otras formas de dosificación sólida. De manera rutinaria también se han utilizado 20 ciertos aceites para suspensiones de agentes insolubles en agua, con la intención de formar preparaciones líquidas o cápsulas de gel . Adicionalmente, la progesterona o el análogo de progesterona puede encapsularse en microesferas mediante un 25 recubrimiento de un coacervado reticulado de gelatina y P1508 í > ^ -^ sulfato de condroitina, que permite la liberación durante el transcurso del tiempo del fármaco, de conformidad con el método enseñado en la Patente de los Estados Unidos número 5,759,582. 5 Los comprimidos y las cápsulas pueden estar recubiertas con una goma que es descompuesta por las enzimas que se encuentran en el intestino, conforme se muestra en la Patente de los Estados Unidos número 5,656,294. Las gomas hidrocoloides, que pueden obtenerse 10 de plantas superiores, como por ejemplo la goma guar, la goma de algarroba, la goma de tragacanto o la goma de karaya, pueden ser utilizadas. Otras estrategias para el suministro dirigido u orientado al colon incluyen a las que se presentan en 15 Friend et al, Drug Glycosides : potential prodrugs for colon- specific drug delivery, J. Med. Chem. 28 : 51 -57 (1985) ; Rubenstein, Microbially controlled drug delivery to the colon, Biopharm & Drug Dispos 11 : 465-475 (1990) ; Salyers et al, Cellular location of enzimes involved in chondroi tin 20 sulfate breakdown by Bacteroides thetaiotaomicron, J.

• Bacteriol 143 : 772- 780 (1980) . Varias estrategias para la administración rectal de los compuestos se describen en Marshall et al . , Putting Rectal 5-Aminosalicylic Acid in i ts Place : The Role in Distal Ulcerative Coli tis, Am. J. 25 Gastroenterology, 95: 1628-1636 (2000) .

P1508 Puede obtenerse un suministro muy específico utilizando un tubo de alimentación entérico para suministrar la composición de progesterona o de análogo de progesterona directamente a la sección inflamada del tracto 5 gastrointestinal, de conformidad con el método que se presenta en la Patente de los Estados Unidos número 5,120,306. Esta técnica funciona especialmente bien en el suministro hacia el intestino delgado próximo. También podría aplicarse al intestino grueso, utilizando ya sea un 10 tubo de alimentación entérico o mediante el uso de una tubería similar que entra rectalmente al tracto gastrointestinal. Para la psoriasis, la progesterona o el análogo de progesterona puede aplicarse tópicamente a la lesión. Inyectarse en la lesión o inyectarse en el cuerpo 15 cerca de la lesión. La progesterona o los análogos de progesterona utilizados en los métodos de la presente invención pueden formularse en una composición farmacéutica, que puede incluir vehículos, espesantes, diluyentes, amortiguadores o 20 reguladores de pH, conservadores, agentes de superficie activa, agentes de tableteado, liposomas o formulaciones lípidas y lo similar. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más ingredientes, como los agentes antimicrobianos, agentes inflamatorios, anestésicos 25 y lo similar.

P1508 r? ÉÉÍflHI|f~ -,¡ ?- La composición farmacéutica puede administrarse de diversas formas, dependiendo de si se desea el tratamiento local o sistémico y del área que será tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo a la epidérmica) , rectal (mediante supositorios o enema) , intranasal, oral, por inhalación o parenteral, por ejemplo, mediante inyección de goteo intravenoso, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o la inyección en el área que requiere tratamiento. La actividad y el metabolismo de la composición deben ser utilizados como una guía cuando se determine la vía de administración. Las formulaciones para la administración tópica, rectal e intranasal pueden incluir pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, enemas, pomadas, supositorios, rocíos, líquidos y polvos. Los vehículos farmacéuticos convencionales, agua, polvo o bases aceitosas, espesantes y lo similar, pueden ser necesarios o incluso deseables . Las composiciones para la administración oral incluyen polvos o granulos, suspensiones o soluciones en agua o en medios no acuosos, cápsulas o comprimidos. Pueden ser deseables espesantes, saborisantes, diluyentes, emulsionantes, ayudas para la dispersión, agentes de tableteado o aglutinantes. Las formulaciones para la administración parenteral pueden incluir soluciones acuosas esterilizadas que opcionalmente contienen reguladores, liposomas, diluyentes y otros aditivos adecuados.

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La dosificación depende de la gravedad y de la capacidad de respuesta del estado que será tratado, con un transcurso de tratamiento con duración de varios días hasta varios meses o hasta que se logre la cura o se obtenga una disminución en el estado de la enfermedad. Para el tratamiento con una composición oral, en forma de comprimidos, por ejemplo, la dosificación es como sigue. Los esquemas de dosificación óptimos y las cantidades a dosificar pueden calcularse con base en la gravedad de la enfermedad y en el peso del paciente, de conformidad con las siguientes directrices generales. Las dosificaciones y frecuencias serán mayores para un paciente que tenga un estado de enfermedad más grave o un mayor peso. Dependiendo de la formulación o de si se utiliza el suministro local/enfocado, serían apropiadas dosis ligeramente menores. Un esquema de dosificación oral es tratar a un paciente que sufre de trastornos inflamatorios, que incluyen, en forma enunciativa, inflamación intestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) , otros estados inflamatorios no infecciosos del tracto Gl (colitis microscópica, gastroenteritis eosinófila alérgica, alergias a los alimentos, esofagitis inducida por pildoras, enfermedad celiaca, pólipos recurrentes y hemorroides) y psoriasis, con aproximadamente de entre 10 mg y 5 g, P1508 alternativamente de aproximadamente entre 20 mg y 4 g, alternativamente de aproximadamente entre 50 mg y 3 g, alternativamente de aproximadamente entre 100 mg y 2g, alternativamente de aproximadamente entre 500 mg y 2 g y alternativamente de 500 mg a aproximadamente 1 g, de dosis diaria total . Para el tratamiento con una composición tópica, aplicada a la piel, como puede ser una crema, gel o loción, o administrada en forma rectal como crema, espuma, enema o supositorio, la dosificación es como sigue. Los esquemas de dosificación óptimos y las cantidades de dosificación pueden calcularse con base en la gravedad de la enfermedad (cuando se aplica a la piel) o el volumen de la administración rectal (cuando se aplica en forma rectal) . Las dosificaciones y frecuencias serían mayores para un paciente que tenga un estado de enfermedad más grave. Las dosificaciones, como un porcentaje del ingrediente activo con respecto al vehículo, podrían reducirse cuando vayan a tratarse áreas muy grandes de la piel y podrían reducirse si se utiliza un tratamiento rectal de mayor volumen (es decir, un supositorio de mayor tamaño, por ejemplo) . Un esquema de dosificación tópica es aquél para tratar a un paciente que sufre de estados inflamatorios que incluyen, en forma enunciativa, inflamación intestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) , P1508 otros estados inflamatorios no infecciosos del tracto Gl (colitis microscópica, gastroenteritis eosinófila alérgica, alergias a los alimentos, pólipos recurrentes y hemorroides) y psoriasis, con aproximadamente de entre 20 5 mg y 4 g, alternativamente de aproximadamente entre 225 mg y 1.25 g, alternativamente de aproximadamente entre 550 mg y 750 mg, alternativamente de aproximadamente entre 650 mg fl de dosis diaria total. Tanto la dosificación oral como la tópica pueden 10 realizarse una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana o dos veces a la semana. También pueden administrarse en dosis divididas, dos, tres o cuatro veces al día. Un esquema de dosificación aceptable es una vez al día. El tratamiento inicial puede continuar por hasta 2 15 semanas para un estado agudo o aproximadamente de 4 semanas a aproximadamente 16 semanas para una condición crónica, o alternativamente, de aproximadamente entre 8 y 12 semanas para un estado crónico. También puede requerirse de una terapia de mayor duración. Los pacientes pueden tratarse 20 por hasta seis meses o hasta un año. El mantenimiento del tratamiento puede durar hasta un año o más de un año. Los pacientes pueden tratarse sobre una base mantenida o conforme sea necesario durante un episodio problemático, dependiendo de la gravedad del estado del paciente. Los 25 pacientes también pueden tratarse sobre una base de P1508 ipitiÉlMlÉfirtifTwiiT ,<-«., - 3>± «^ tratamiento rotatorio, en donde el tratamiento se proporcione durante un período de tiempo y después al paciente se le deja descansar del fármaco antes de reanudar nuevamente el tratamiento. Durante el descanso del fármaco, los pacientes pueden no recibir ningún tratamiento, pueden recibir un tratamiento con otro medicamento o un protocolo de tratamiento o un tratamiento con una dosificación reducida. Adicionalmente, los pacientes podrían recibir tratamiento con una mayor dosis de la composición hasta que se alcance el estado deseado de enfermedad reducida y después se continúa con una menor dosis de la composición. Alternativamente, la composición podría administrarse en forma concomitante con otro tratamiento para los estados inflamatorios. Por ejemplo, el fármaco puede administrarse con ácido aminosalicílico (ASA) u otro aminosalicilato, incluyendo en forma enunciativa, mesalamina. El segundo fármaco puede administrarse en la misma composición o en una composición diferente. Si se contemplan diferentes composiciones, podrían utilizarse las mismas vías o vías de administración diferentes, dependiendo de factores que incluyen a la farmacocinética de las composiciones, a posibles interacciones y a la conveniencia/preferencia del paciente.

P1508 EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se presentan solamente con fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención en ningún sentido.

Ejemplo 1: Tratamiento de ratones con acetato de medroxiprogesterona La línea de ratones scid (siglas en inglés de: con inmunodeficiencia combinada grave) C.B.-17 proporciona un modelo eficaz de inflamación intestinal. El estado de enfermedad de estos ratones se dispara por la inyección intraperitoneal de células CD4+T provenientes de un ratón BALB/C normal. La enfermedad inducida se caracteriza por la inflamación intestinal del intestino grueso, infiltrados leucocíticos en la mucosa, submucosa e hiperplasia de células epiteliales mucularis, pérdida de células secretoras de mucina y úlceras con fisuras profundas y diarrea. En el modelo de ratón, las células CD4+T y los macrófagos se infiltraron al intestino. El ratón scid se reconoce en la técnica como un modelo para la IBD. Powrie et al . , Inhibi tion of Thl Responses Prevents Inf lammatory Bowel Disease in scid Mice Reconsti tuted wi th CD45RBhi CD4+T Cells, Immuni ty 1 : 553 -562 (1994) . Antes del sacrificio en los ratones scid 6 semanas, se les inyectaron intraperitonealmente de 500,000 P1508 Í? ? i a J .. U? * «i .i. a lxlO6 células T derivadas de nodos linfáticos de ratones BALB/C normales. Dos días antes de la administración linfocítica, el tratamiento de los ratones scid comenzó con control con regulador, acetato de medroxiprogesterona o 17- 5 hidroxiprogesterona. Los ratones del tratamiento (5 de cada grupo) recibieron diariamente 25 mg/kg del fármaco por vía oral hasta que fueron sacrificados. dos ratones BALB/C á? sirvieron como un control negativo adicional para el modelo de ratón y no recibieron las inyecciones intraperitoneales . 10 Después del sacrificio, de cada animal se aislaron los linfocitos de la lámina propria (pared intestinal) se determinó el número total de linfocitos, el número de linfocitos CD4+ y el porcentaje de linfocitos • CD4+. Los linfocitos CD4+ se identificaron utilizando un 15 primer anticuerpo dirigido a CD4 y un segundo anticuerpo dirigido al primer anticuerpo. El segundo anticuerpo se marcó con fluoresceína, que se ilumina con color verde en un citómetro de flujo, identificando cuáles linfocitos están en la forma CD4+. Los resultados se muestran en el 20 Cuadro 1. La infiltración linfocítica en el intestino es un pronosticador del progreso de la enfermedad, debido a que los linfocitos están involucrados en la respuesta inflamatoria que conduce a daños en la pared intestinal. Los resultados muestran que el acetato de 25 medroxiprogesterona es eficaz para reducir la infiltración P1508 linfocítica hacia el intestino, en comparación con el control con amortiguador o regulador, y la 17- hidroxiprogesterona . La 17-hidroxiprogesterona no surtió efecto en el tratamiento de los ratones. Esto puede 5 deberse parcialmente a la menor actividad progestacional clásica del órgano sexual de la 17-hidroxiprogesterona, lo que se cree es un modo de acción de análogos de la progesterona en el tratamiento de la IBD. Los ratones BALB/C muestran el nivel de la línea de referencia normal 10 de linfocitos en el intestino y el control con regulador muestra el estado de la enfermedad del modelo sin ningún tratamiento. El Cuadro 1 muestra el efecto del tratamiento sobre la infiltración de linfocitos en la lámina propria • del intestino grueso. 15 • P1508 CUADRO 1: Efecto del tratamiento sobre la infiltración de linfocitos en la lámina propria del intestino grueso.

P1508 ^HÜn tß&ssa i±, , t ? ^ ? , . ^**^- Ejemplo 2: Efecto del acetato de medroxiprogesterona sobre la liberación de macrófago TNF-a Después de que los animales fueron sacrificados, a seis ratones del Ejemplo 1 se les retiraron los vasos. 5 Los macrófagos se aislaron del vaso de los ratones tratados con acetato de medroxiprogesterona o de los tratados con el control con amortiguador. La liberación de TNF-a de estos macrófagos se midió mediante la prueba ELISA después de la estimulación ya sea con (1) anticuerpo del receptor Fe de 10 macrófago antirratón de rata 2.4G2 y anticuerpo de antirrata de cabra F(ab')2 IgG o (2) acetato de forbol miristato ("PMA"), un éster de forbol. El efecto del acetato de la medroxiprogesterona sobre la liberación del • TNF-a se ilustra en el Cuadro 2.

• P1508 Cuadro 2 : Efecto del acetato de medroxiprogesterona sobre la liberación del TNF-a • De este modo, estos resultados sugieren que el acetato de medroxiprogesterona puede estar inhibiendo la liberación del TNF-a de los macrófagos, ya sea mediante la inhibición de su producción, liberación o subrregulando a los receptores Fe en los macrófagos. Los macrófagos están involucrados en procesos inflamatorios que infiltran a la pared del intestino, provocando daños en las enfermedades 10 por inflamación intestinal.

P1508 Ejemplo 3: Efecto del acetato de medroxiprogesterona sobre la liberación de IL-6 de macrófago. Después de que se sacrificó a los animales, a cuatro ratones del Ejemplo 1 se les retiró el vaso. Los macrófagos se aislaron del vaso de los ratones tratados con acetato de medroxiprogesterona o de los ratones tratados • con el control con amortiguador. La liberación del IL-6 de estos macrófagos se midió mediante la prueba ELISA después 10 de la estimulación con el anticuerpo receptor de Fe de macrófago antirratón de rata 2.4G2 y anticuerpo antirrata de cabra (F(ab')2 IgG. El efecto del acetato de medroxiprogesterona sobre la liberación de IL-6 se ilustra • en el Cuadro 3. 15 Cuadro 3 : Efecto del acetato de medroxiprogesterona sobre la liberación de IL-6 De este modo, estos resultados sugieren que el acetato de medroxiprogesterona puede estar inhibiendo la P1508 l? .yt ? ? *. * * .. .. - - —-.»-' ..., -t y ..* liberación de IL-6 de los macrófagos, ya sea al inhibir su producción, liberación o al subrregular a los receptores Fe en los macrófagos . Los macrófagos están involucrados en los procesos inflamatorios e infiltran a la pared 5 intestinal, provocando daños en las enfermedades por inflamación intestinal. iflfc Ejemplo 4: Tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa 10 En pacientes con colitis ulcerativa de leve a moderada se evaluó su respuesta al tratamiento con acetato de medroxiprogesterona. Los pacientes del grupo de tratamiento (8 pacientes) recibieron una dosis cargada con • un gramo de acetato de medroxiprogesterona cada 6 horas por 15 8 dosis. A estos pacientes se les suministraron entonces 500 mg de la medroxiprogesterona cada 12 horas por 8 semanas . Se midió la mejora en la enfermedad utilizando el índice de actividad de la enfermedad (DAl, por sus siglas 20 en inglés) . El DAl es el registro total de la frecuencia de defecación, sangre en la defecación, valoración global del investigador (IGA, por sus siglas en inglés) y la evaluación del médico de la apariencia de la mucosa durante la sigmoidoscopía flexible de colon. Los pacientes 25 mostraron mejoría si tuvieron una reducción de una o más P1508 ^^^^^¿*^^yj|^^^¿^^ unidades en el registro DAl al término del estudio, cuando se compararon con la línea de referencia. El Cuadro 4 muestra la mejora de los pacientes con el tratamiento.

Cuadro 4: Mejora de los pacientes con el tratamiento de la colitis ulcerativa.

• De este modo, el acetato de medroxiprogesterona representa un buen tratamiento para la colitis ulcerativa. 10 Cinco de los ocho pacientes mostraron mejora con el tratamiento (8 semanas) . De los 3 pacientes que no • respondieron al término del estudio de 8 semanas, 2 pacientes mostraron una reducción en los síntomas y en las quejas durante el tratamiento inicial. 15 P1508 .i *, * i í .

Ejemplo 5: Tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn. En pacientes con enfermedad de Crohn de leve a moderada, se evaluó su respuesta al tratamiento con acetato de medroxiprogesterona. Los pacientes del grupo de tratamiento (12 pacientes) recibieron una dosis con una carga de 1 gramo de acetato de medroxiprogesterona cada 6 horas por 8 dosis. A estos pacientes se les suministraron entonces 500 mg de medroxiprogesterona cada 12 horas por 8 semanas. Se midió la mejoría en la enfermedad utilizando el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI, por sus siglas en inglés) . El registro del CDAI de los pacientes se calculó al multiplicar el valor numérico de cada variable por el factor de multiplicación indicado para dicha variable, y obteniendo el total de los valores resultantes, conforme se muestra en el Cuadro 5. Un registro por debajo de 150 indicó remisión y un registro por encima de 450 indicó enfermedad grave. Para entrar al estudio se requirió que los pacientes tuvieran un registro total de CDAI de 200 a 400 en la línea de referencia.

P1508 Cuadro 5: Determinación del registro CDAI , P1508 La respuesta a la enfermedad se definió ya sea como una reducción de 70 o mayor en el CDAI o remisión de la enfermedad. El Cuadro 6 muestra la respuesta de los pacientes al tratamiento.

Cuadro 6 : Respuesta de los pacientes al tratamiento para la enfermedad de Crohn.

P1508 De los pacientes tratados, ocho de los diez respondieron a la terapia (8 semanas) . Un paciente renunció por un suceso adverso menor (fatiga) y no tuvo datos sobre la eficacia. El paciente restante aún continúa 5 en el estudio. De este modo, el acetato de medroxiprogesterona representa un buen tratamiento para la enfermedad de Crohn. Otras modalidades de la invención serán evidentes • para los experimentados en la técnica a partir de tomar en 10 cuenta a la especificación y práctica de la invención que se describe en la presente. Se pretende que la especificación y los ejemplos se consideren solamente como ejemplificativos, en donde el alcance y espíritu verdaderos • de la invención quedará indicado por las siguientes 15 reivindicaciones: todos los documentos citados en esta solicitud se incorporan en la misma como referencia.

P1508 í?k .í y. il y¿. j

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES : 1. Un método para tratar a un paciente que sufre de al menos uno de los siguientes estados inflamatorios: colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, 5 proctitis, colitis microscópica, gastroenteritis eosinófila alérgica, alergias a los alimentos, esofagitis inducida por pildoras, enfermedad celiaca, pólipos recurrentes y hemorroides, en donde se selecciona un análogo de la progesterona del grupo que consiste de derivado de la 10 acetofenona de 16a, 17a-dihidroxiprogesterona, aliestrenol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, estisterona, estrenóles, etinilestrenol, etlestrenol, diacetato de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de 15 medroxiprogesterona, acetato de megestrol, noretandrolona, noretindrona, enantato de noretindrona, noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, 19-nortestosterona, esteres de valerato y caproato de progesterona y en donde el análogo de progesterona se administra al paciente. 20
2. 2. El método, según la reivindicación 1, en donde el análogo de progesterona tiene actividad progestacional .
3. 3. El método según la reivindicación 1, en donde el análogo de la progesterona es acetato de 25 medroxiprogesterona. P1508
4. 4. El método, según la reivindicación 3, en donde el paciente se trata con acetato de medroxiprogesterona una vez al día.
5. 5. El método, según la reivindicación 3, en 5 donde el paciente se trata con aproximadamente entre 500 mg y 2 gramos de acetato de medroxiprogesterona al día.
6. 6. El método, según la reivindicación 1, en j^ donde el análogo de progesterona se administra en forma oral . 10
7. 7. El método, según la reivindicación 1, en donde el paciente sufre de al menos uno de los siguientes estados inflamatorios: colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, proctitis, colitis microscópica, gastroenteritis eosinófila alérgica, alergias a los alimentos, pólipos 15 recurrentes y hemorroides.
8. 8. El método, según la reivindicación 7, en donde el análogo de progesterona se formula en un comprimido con recubrimiento entérico para permitir el suministro enfocado o dirigido hacia la porción afectada 20 del intestino. •
9. 9. El método, según la reivindicación 7, en donde el análogo de progesterona se administra oralmente utilizando una composición elegida de un enema, un supositorio, una espuma, una crema, un gel, una pomada y 25 una suspensión. P1508 » 42
10. 10. El método según la reivindicación 1, en donde el paciente sufre de psoriasis.
11. 11. El método según la reivindicación 10, en donde el análogo de progesterona se aplica a la piel, se 5 inyecta en al menos una lesión psoriásica o se inyecta en el cuerpo cerca de al menos una lesión por psoriasis. P1508 .....^^-«-g BgMMa,^^^ < ^ ^^ , „ ....fc.t.i.i.j