MXPA02003083A

MXPA02003083A - Agentes tensioactivos basados en aminoacidos anionicos para mejorar la efectividad antimicrobiana de composiciones farmaceuticas.

Info

Publication number: MXPA02003083A
Application number: MXPA02003083A
Authority: MX
Inventors: Howard Gerson Steven
Original assignee: Alcon Lab Inc
Priority date: 1999-09-21
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2002-09-30
Also published as: US6146622A; WO2001021210A1; CA2383589A1; AR025712A1; JP2003509475A; EP1214095A1; AU7363800A; PL354364A1; CN1374873A; BR0014129A; ZA200201697B; TR200200725T2

Abstract

Los agentes tensioactivos basados en aminoacidos anionicos se utilizan para mejorar la efectividad antimicrobiana en composiciones armaceuticas topicamente administrables que contienen al menos un ingrediente activo, un conservador cationico y un polielectrolito anionico, tal como polimeros carboxivinilicos, goma xantan, polimeros de acido poliestirensulfonico y resinas de intercambio cationico.

Description

AGENTES TENSIOACTIVOS BASADOS EN AMINOÁCIDOS ANIONICOS PARA MEJORAR LA EFECTIVIDAD ANTIMICROBIANA DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS TÓPICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a la conservación tte composiciones farmacéuticas. En particular, la presente invención se refiere al uso de agentes tensioactivos aniónicos, particularmente agentes tensioactivos basados en aminoácidos, para prevenir o reducir la unión de los componentes antimicrobianos de composiciones farmacéuticas tópicamente administrables a otros componentes contenidos en estas, por lo tanto mejorando la eficiencia antimicrobiana de dichas composiciones. En años recientes, varias composiciones oftálmicas se han introducido que contienen una variedad de componentes, tales como polímeros carboxivínilicos (por ejemplo, Carbopol®), resinas de intercambio iónico (por ejemplo, Amberlite®), u otros polielectrolitos grandes, los cuales proveen liberación sostenida del agente(s) oftálmico, así como confort incrementado al paciente. Dichas composiciones se describen, por ejemplo, en E.U.A. 4,911,920 (Jani et al.) aunque estas composiciones son confortables y tienen características de liberación sostenida, los antimicrobianos catiónicos, tales como cloruro de benzalconio (BAC) los cuales frecuentemente se añaden como conservadores a dichas tienden a unirse a pol ¡electrolitos aniónicos presentes en las formulaciones, resultando en perdida de efectividad antimicrobiana. Los agentes tensioactivos de sarcosinato están compuestos de sarconsinas adiadas. La sarcosina (CH3-NH-CH2-COOH), un aminoácido normalmente encontrado en el pez estrella y en los erizos de mar, químicamente se relaciona con la glicina (NI.2-CH2-COOH), un aminoácido básico en los mamíferos. Los ácidos grasos comunes y sus derivados utilizados en la elaboración de agentes tensioactivos de sarconsinato son ácidos láurico, oleico y mirístico y sus esteres y haliduros. Debido a su suavidad, los agentes tensioactivos de sarcosinatos se han utilizado en champú, enjuagues bucales, limpiadores para la piel, bloqueadores solares, espumas en aerosol para afeitar y otros productos de cuidado personal. Hasta la fecha, las principales aplicaciones de estos tipos de agentes tensioactivos han sido en la industria cosmética. Por ejemplo, la solicitud de patente europea No. 0 194 097 (Schmidt et al.), asignada a Procter & Gamble, menciona lauroil sarcosinato de sodio como el agente tensioactivo aniónico suave utilizado en limpiadores para la piel en aerosol y mousse humectante. La patente de No. 5,520,920 (Castillo, et al.) describe el uso de ciertos sarcosinatos modificados y lactilatos para mejorar la efectividad antimicrobiana de composiciones oftálmicas, particularmente en el caso en donde los conservadores catiónicos se unen de otra manera a poliectrolitos aniónicos. Los sarcosinatos modificados tienen la fórmula: 5 en donde: R1 hidrocarburo de C4-C27 saturado o no saturado; M=H o una sal farmacéuticamente aceptable; y N=1 , 2 ó 3. Los sarcosinatos modificados representativos incluyen aquellos vendidos bajo los nombre comerciales de Hamposyl® tal como lauroil t 10 'sarcosina (Hamposyl® L), oleil sarcosina ((Hamposyl® O), miristoil sarcosina (Hamposyl® M), cocoil sarcosina (Hamposyl® C), estearoil sarcosina (Hamposyl® S), y pelargodoil sarcosina (Hamposyl® P). Los lactilatos representativos incluyen capril lactilato de sodio (pationic®122A). Se desean las soluciones adicionales al problema del problema 15 de unión de conservadores catiónicos-polielectrolitos aniónicos en composiciones farmacéuticas tópicamente administrables. Los agentes tensioactivos de aminoácidos aniónicos diferentes a % los agentes tensioactivos (Hamposyl® se conocen e incluyen, por ejemplo, ¡aquellos agentes tensioactivos vendidos bajo los nombres Amilite™ Y 20 Amisoft™ los nombres registrados (Ajinomoto Co., Inc., Tokyo, Japón). De conformidad a el bosquejo del producto, uno de dichos agentes tensioactivos, Amilite™ GCK-12, se utiliza como un detergente, un agente formador de espuma, un emulsificante, un solubilizante y un agente de dispersión. Los sy- ejernptos de aplicaciones de Amilite™ GCK-12 incluyen cosméticos y para uso en baño (champú para cabello y lavado corporal), lavados faciales (jabón para lavado facial, crema para lavado facial, líquido para lavado facial y removedor de maquillaje), jabones faciales, pasta dental, jabón para baño, limpiadores para lentes de contacto y limpiadores para casa. Los agentes tensioactivos Amisofttm se describen como limpiadores suaves para la piel y para el cabello. Las aplicaciones principales de los agentes tensioactivos Amisofttm incluyen limpiadores faciales y corporales, champús para cabello, barra syndet, productos para el cuidado corporal y dermatológico. k10 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método para mejorar la deficiencia de conservación de composiciones farmacéuticas tópicamente 15 administrables que contienen un po electrolito aniónico y un conservador catiónico. De conformidad con el método de la presente invención, un agente tensioactivo basado en aminoácido aniónico se añade a la composición ? farmacéutica tópicamente administrable. El agente tensioactivo basado en aminoácido aniónico tiene la fórmula: 20 (l) en donde: R hidrocarburo de C8-C27 saturado o ¡nsaturado; &_" Y=H (CH2) NH o (CH2)3NHC(NH2)=N+H2; y M+=H o una sal farmacéuticamente aceptable. Aunque los solicitantes no desean unirse a una teoría particular, se cree que la adición de estos agentes tensioactivos aniónicos a las composiciones resultan en la liberación del conservador catiónico unido a partir del polielectrolito aniónico mediante la formación de un complejo no fijo y reversible de agente tensioactivo-conservador. El complejo agente tensioactivo-conservador tiene efectividad antimicrobiana. Alternativamente, los agente tensioactivo aniónicos de fórmula I pueden poseer ellos mismos actividad antimicrobiana. Sin importar el mecanismo, los agentes tensioactivos aniónicos de la presente invención mejoran la eficiencia de conservación de composiciones farmacéuticas ópticamente administrables. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas tópicamente administrables que contienen uno o más agentes farmacéuticamente activos, un polielectrolito aniónico, un conservador catiónico, y uno o más de los agentes tensioactivos basados en aminoácidos aniónicos de la fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique de otra manera, todas las cantidades de los ingredientes de la composición expresados en términos de porcentaje se expresan como peso/peso. Los agentes tensioactivos basados en aminoácidos aniónicos de la presente invención pueden elaborarse mediante métodos conocidos y, en algunos casos, están comercialmente disponibles. Por ejemplo, Amilite™ GCK-12 está comercialmente disponible a partir de Ajinomoto Co., Inc. (Tokyo, Japón). Amilite ™ GCK-12 se describe por la fórmula I anteriormente en donde R se selecciona para que sea cocoilo, un residuo de ácido graso de aceite de coco; y M+ es K+ (es decir, cocoil glicinato de potasio). Los agentes tensioactivos preferidos de fórmula I ¡ncluyen aquellos en donde R es hidrocarburo de C12-C18 saturado o no saturado; Y es H y M+ se selecciona a partir del grupo que consiste de H+; Na+; K+; y trietanolamina. En general, la cantidad de agente tensioactivo basado en aminoácido aniónico presente en las composiciones de la presente invención es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 %, preferiblemente de 0.01 a aproximadamente 0.2%. para las preparaciones oftálmicas tópicas, la concentración del agente tensioactivo basado en aminoácido aniónico debe ajustarse, usualmente en el intervalo de 0.01-0.1%, para minimizar el malestar al paciente. j"— ** _-fc-_»_.--te_a__ _L ._-____.__ » .afín i-Mili antimicrobianos catiónicos y polielectrolitos aniónicos. Los antimicrobianos catíónicos incluyen compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de bezalconio y policuaternio-1. Los polielectrolitos aniónicos incluyen polímeros 5 mucomiméticos aniónicos, de alto peso molecular (por ejemplo, polímeros carboxivínilicos tales como Carbopol®), polímeros de ácido poliesterensulfónico, resinas de intercambio catiónico (por ejemplo, Amberlite® o Dowex®), y similares. Los polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, !10 tienen un peso molecular entre aproximadamente 50,000 y 6 millones. Los polímeros están caracterizados porque tienen grupos funcionales de ácido carboxílico y preferiblemente contienen entre 2 y 7 átomos de carbono por grupo funcional. Los polímeros aniónicos de alto peso molecular adecuados Son polímeros carboxivínilicos, preferiblemente aquellos denominados 15 carbómeros, por ejemplo Carbopol® (B.F. Goodrich Co., Cleveland, Ohio). Específicamente preferidos son Carbopol ® 934P, Carbopol® 974P y Carbopol ®. Otros polímeros aniónicos de alto peso molecular adecuados, - incluyen: alginatos, carragenanos, gomas naturales (xantán, carayá y tragacanto) y carboximetilcelulosa. Dichos polímeros típicamente se 20 emplearan en una cantidad de aproximadamente 0.05 y aproximadamente 6%, dependiendo de la viscosidad deseada de la composición. Las composiciones líquidas que se pueden añadir generalmente comprenden una cantidad del polímero entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 2%.

La resina de intercambio catiónico se caracterizan ya sea como fuertemente acidas, tales como aquellas que tienen funcionalidad de ácido sulfónico o de ácido sulfúrico, o ácidos débiles, tales como aquellas que tienen funcionalidad de ácido carboxílico. Dichas resinas están fácilmente disponibles, por ejemplo, a partir de Rohm & Haas (Philadelphia, Pennsylvania) bajo el nombre Amberlite ® y a partir de Dow Chemical Co. (Midland, Michigan) bajo el nombre de Dowex®. El tamaño de partícula promedio de las formas comercialmente disponibles de las resinas es de aproximadamente 40 a 150 mieras. El tamaño de partícula de la resina es crítica para las composiciones oftálmicas tópicamente administrables. Por consiguiente, para las composiciones oftálmicas tópicamente administrables, ias partículas de resina comercialmente disponibles se reducen mediante técnicas conocidas, incluyendo molienda de bola, a un tamaño de partícula de aproximadamente 20 µm o menos de tal manera que el tamaño de partícula promedio es de <10 µm, y preferiblemente se reduce a un tamaño de partícula de aproximadamente 10 µm o menos. La resina de intercambio iónico típicamente se utilizan en una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10% Los polímeros mucomiméticos aniónicos y la resina de intercambio catiónico se discuten en mayor detalle en E.U.A. 4,911 ,920 expedida el 27 de marzo de 1990, los contenidos completos de la cual se incorporan en la presente como referencia.

Los polímeros de ácido polietilensulfónico (y sus sales) útiles en las composiciones de la presente invención comprenden las siguientes unidades repetidas: en donde: W = H o CH3; y x = un entero de tal manera que el peso molecular del polímero de ácido poliestirensulfónico es de aproximadamente 10,000 a 1.6 millones. En los polímeros de ácido poliestirensulfónico preferido de fórmula I, W =H y el peso molecular es de entre aproximadamente 500,000 a aproximadamente 1 ,000,000, preferiblemente de aproximadamente 600,000. Si está presente en las composiciones de la presente invención, los polímeros de ácido poliestirensulfónicos de fórmula I comprenden menos que aproximadamente 8%, preferiblemente menos que aproximadamente 5%. El ingrediente o ingredientes activos que pueden incluirse en las composiciones de la presente invención ¡ncluyen todos los agentes oftálmicos, dermatológicos, óticos o nasales que pueden ser aplicados tópicamente. Por ejemplo, dichos agentes oftálmicos ¡ncluyen (pero no se limitan a): agentes anti-glaucoma, tales como bloqueadores beta (por ejemplo, betaxolol y timolol), muscarínicos (por ejemplo, pilocarpina), prostaglandmas, inhibidores _J_É_l.___Í__ _ ?______- ±±??& ?A t_?____ffi&__.^____L_p 1j ^ ¡a de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, metoxolamida y etoxolamida), agonistas y antagonistas dopaminérgicos, y agonistas del receptor alfa adrenérgico, tales como para-amino clonidinas (también conocida como apraclonidina) y brimonidina; anti-infecciosos, tales como 5 cicloproxacina; anti inflamatorios no esteroideos y esteroideos, tales como suprofen, cetorolac, dexametasona, rimexolona y tetrahidrocortisol; proteínas, factores de crecimiento, tales como EGF; y agentes anti-alérgicos, tales como cromolin sódico, emedastina y olopatadina. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir combinaciones de ingredientes activos. Las "10 composiciones oftálmicas más preferidas se administran de manera tópica. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir otros componentes, por ejemplo, amortiguadores farmacéuticamente aceptables, agentes de tonicidad; agentes mejoradores de confort; ayudantes de solubilización; agentes ajustadores de pH; antioxidantes, y agentes 15 estabilizantes. Las composiciones también pueden contener conservadores adicionales (en conjunción con los conservadores catiónicos mencionados anteriormente). Como se apreciará por los expertos en la técnica, las composiciones pueden formularse en varias formas de dosis adecuadas para administración tópica, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, y 20 geles. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar varios aspectos de la presente invención, pero no se pretende que limiten el alcance de la invención en ningún aspecto.

EJEMPLO 1 Ingrediente Concentración (%) Betaxolol HCl 0.28 Amberlita IRP-69 0.25 Carbopol 974P 0.45 Cocoil glicinato* de potasio 0.03 Acido Bórico 0.35 Manitol 4.5 Edetato disódico 0.01 Cloruro de benzalconio 0.01 + 10%xs NaOH y/o HCl q.s. a pH 6.5 Agua Purificada. q.s. a 100 Amilita GCK-12 Preparación: 0.42g de hidrocloruro de betaxolol y 0.375 gramos de amberlita IRP69 se agitaron en -25 mL de agua por -120 minutos. A esta suspención se le añadieron 33.75g de carbopol 974P suspensión de almacenamiento al 2%, 0.525g de ácido bórico, 6.75g de manitol y 0.015g de EDTA disódico, 1.54g de solución de almacenamiento de BAC al 1.07%, y 0.15g de Amilite TCK-12 (cocoil glicinato de potasio al 30%). El pH se ajustó a 6.5 mediante la adición de hidróxido de sodio 5N y ácido clorhídrico 1N y la formulación se llevo a 150g mediante la adición de agua. La formulación se esterilizó al vapor en un horno de autoclave a 121 °C, en ciclo líquido por 60 minutos. f '«^ ¡Étf»' * '1 EJEMPLO 2 Ingrediente Concentración í%) Levobetaxolol* HCl 0.84 Amberlita IRP-69 1.12 Carbopol 974P 0.35 Cocoil gücinato** de potasio 0.03 5 Acido bórico 0.5 Manitol 3.3 Edetato disódico 0.01 Cloruro de benzalconio 0.01 + 10%xs Trometanina q.s. a pH 6.5 Agua Purificada. q.s. a 100 *(S)-betaxolol **Amilita GCK-12 *10 EJEMPLO 3 Ingrediente Concentración í%) Betaxolol HCl 0.28 Amberlita IRP-69 0.25 Carbopol 974P 0.45 Cocoil glicinato* de potasio 0.06 Acido bórico 0.4 15 Manitol 4.5 Edetato disódico 0.01 Cloruro de benzaiconio 0.01 + 10%xs NaOH y/o HCl q.s. a pH 7.2 - Agua Purificada. q.s. a 100 Amilita GCK-12 ?^K ' EJEMPLO 4 Ingrediente Concentración (%) Betaxolol HCl 0.28 Amberlita IRP-69 0.25 Carbopol 974P 0.45 Cocoil glicinato* de potasio 0.03 Acido bórico 0.4 Manitol 4.5 Edetato disódico 0.01 Cloruro de benzalconio 0.01 + 10%xs NaOH y/o HCl q.s. a pH 6.5 Agua Purificada. q.s. a 100 *Amilita GCK-12 EJEMPLO 5 Formulación representativa Ingrediente Concentración (%) Betaxolol HCl 0.28 Brinzolamida 1 Amberlita IRP-69 0.25 Carbopol 974P 0.45 Acido bórico 0.4 Manitol 4.5 Cocoil glicinato* de potasio 0.06 Edetato disódico 0.01 Cloruro de benzalconio 0.01 NaOH y/o HCl q.s. a pH 6.5 Agua Purificada. q.s. a 100 Amilita GCK-12 EJEMPLO COMPARATIVO 7 Ingrediente Concentración (%) Cloruro de benzalconio 0.01 Manitol 5 Agua purificada q.s. a 100 EJEMPLO COMPARATIVO 8 Ingrediente Concentración (%) Cloruro de benzalconio 0.01 # Adido bórico 0.4 Manitol 4.9 Trometamina 0.726 Edetato disódico 0.01 Acjua purificada q.s. a 100 EJEMPLO 6 La efectividad del conservador antimicrobiano se determinó utilizando un ensayo de prueba al organismo de conformidad con los métodos descritos en la Pharmacopeia de los Estados Unidos (USP) y en la Pharmacopoeia Europea (Ph. Eur). Las muestras se inocularon con niveles conocidos de uno o más de los siguientes: Bacterias vegetativas gram-positivas {Staphylococcus aureus ATCC 6538) y gram-negativas {Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y Escherichia coli ATCC 8739), levadura {Candida albicans ATCC 10231) y moho {Aspergillus niger ATCC 16404). Las muestras entonces se ensayaron a intervalos especificados para determinar si el sistema conservador antimicrobiano era capaz de matar o inhibir la propagación de organismos introducidos a propósito dentro de la formulación. La velocidad o nivel de actividad antimicrobiana se determinó de conformidad con los estándares de eficiencia del conservador de USP y/o Ph. Eur para preparaciones oftálmicas. para preparaciones oftálmicas se presentan a continuación: para bacterias: y-% Para hongos: NR = no hay recuperación de organismos NI = no hay incremento en este ni en ninguno de los siguientes tiempos de prueba - = no hay incremento en este tiempo de prueba Los resultados de los ensayos de prueba de microorganismos se muestran en los cuadros 1 y 2 a continuación.

CUADRO 1 CUADRO 2 La invención en sus aspectos más amplios no se limita a los detalles específicos mostrados y descritos anteriormente. El punto de partida puede elaborarse a partir de dichos detalles dentro del alcance de las reivindicaciones anexas sin apartarse de los principios de la invención y sin sacrificar sus ventajas.

Claims

tX^X, 4 *- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
REIVINDICACIONES 5 1.- Un método para mejorar o realzar la eficiencia antimicrobiana de una composición farmacéutica tópicamente administrable que comprende un antimicrobiano catiónico, un polielectrolito aniónico y un ingrediente activo, en donde el método comprende añadir a la composición una cantidad mejoradora de la actividad antimicrobiana de un agente tensioactivo basado 10 en aminoácido aniónico de la fórmula: 15 en donde: hidrocarburo saturado o insaturado; Y= H, (CH2)4NH o (CH2)3NHC(NH2)=N+H2; y M+ = H o una sal farmacéuticamente aceptable. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrocarburo de C12-C18 saturado o no saturado, Y es H; y M+ se selecciona a partir del grupo que consiste de H+; 20 Na+; K+; y trietanolamina.
3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente tensioactivo basado en aminoácido aniónico es cocoil glicinato de potasio.
4.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la cantidad mejoradora de actividad antimicrobiana del jabón de ácido graso/aminoácido es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 %.
5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la cantidad mejoradora de actividad antimicrobiana del jabón de ácido graso/aminoácido es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1%.
6.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polielectrolito aniónico se selecciona a partir del grupo que consiste de: polímeros carboxivinílicos; goma xantán, polímeros de ácido poliestirensulfónico; y resinas de intercambio catiónico.
7.- Él método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la composición farmacéutica tópicamente administrable comprende adicionalmente uno o más ingredientes activos seleccionados a partir del grupo que consiste de agentes oftalmológicos; agentes dermatológicos; agentes óticos; y agentes nasales.
8.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la composición farmacéutica tópicamente administrable comprende un agente oftálmico seleccionado a partir del grupo que consiste de agentes anti-glaucoma; anti-infecciosos; anti-inflamatorios no- esteroidales y esteroidales, proteínas; factores de crecimiento; y agentes antialérgicos. ^-_r
9.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la composición farmacéutica tópicamente ^administra ble comprende adicionalmente uno o más ingredientes seleccionados a partir del grupo que consiste de amortiguadores farmacéuticamente aceptables; agentes de tonicidad; agentes mejoradores de confort; auxiliares en solubilización; agentes para ajustar pH, antioxidantes y agentes estabilizantes.
10.- Una composición farmacéutica tópicamente administrable que comprende un antimicrobiano catiónico, un polielectrolito aniónico, un ingrediente activo, y una cantidad mejoradora de actividad antimicrobiana de un agente tensioactivo basado en aminoácido aniónico de la fórmula: en donde: R=C8-C 4 hidrocarburo saturado o insaturado; Y= H, (CH2)4NH2 o (CH2)3NHC(NH2)=N+H2; y M+ = H o una sal farmacéuticamente aceptable.
11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque R es un hidrocarburo de C12.C18 saturado o no saturado; Y es H; y M+ se selecciona a partir del grupo que consiste de H+; Na+; K+; y trietanolamina.
12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el agente tensioactivo basado en aminoácido aniónico es cocoil glicinato de potasio.
13.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, ß caracterizada además porque la cantidad mejoradora de actividad antimicrobiana del agente tensioactivo basado en aminoácido aniónico es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 %.
14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la cantidad mejoradora de actividad 0 antimicrobiana del agente tensioactivo basado en aminoácido aniónico es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2%.
15.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el polielectrolito aniónico se selecciona a partir del grupo que consiste de: polímeros carboxivínilicos; goma xantán; polímeros 5 de ácido poliestirensulfónico; y resinas de intercambio catiónico.
16.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la composición farmacéutica tópicamente administrable comprende adicionalmente uno o más ingredientes activos seleccionados a partir del grupo que consiste de agentes oftálmicos; agentes dermatológicos; agentes óticos; y agentes nasales.
17.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la composición farmacéutica tópicamente administrable comprende un agente oftálmico seleccionado a partir del grupo f ' y *. insiste de agentes anti-glaucoma; anti-infecciosos; anti-inf lamatorios no esteroidales y esteroidales; proteínas; factores de crecimiento; y agentes antialérgicos.
18.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, 5 caracterizada además porque la composición farmacéutica tópicamente admínistrable comprende adicionalmente uno o más ingredientes seleccionados a partir del grupo que consiste de amortiguadores farmacéuticamente aceptables; agentes de tonicidad; agentes mejoradores de confort; auxiliares de solubilización; agentes para ajustar pH; antioxidantes; y 10 agentes estabilizantes.